HU180945B - Process for preparing pyrimidones - Google Patents

Process for preparing pyrimidones Download PDF

Info

Publication number
HU180945B
HU180945B HU79SI1673A HUSI001673A HU180945B HU 180945 B HU180945 B HU 180945B HU 79SI1673 A HU79SI1673 A HU 79SI1673A HU SI001673 A HUSI001673 A HU SI001673A HU 180945 B HU180945 B HU 180945B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
pyridyl
compound
group
pyrimidone
Prior art date
Application number
HU79SI1673A
Other languages
English (en)
Inventor
Thomas H Brown
Robert J Ife
Original Assignee
Smith Kline French Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smith Kline French Lab filed Critical Smith Kline French Lab
Publication of HU180945B publication Critical patent/HU180945B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/18—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás pirimidonok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A leírásban hisztarnin H2 -receptorokon a Black és munkatársai által meghatározott [Natúré, 236., 385. (1972)] receptorokat értjük, mint olyan hisztarnin receptorokat, amelyeket a mepiramin nem blokkol, a burimamid azonban igen. Azok a vegyületek, amelyek blokkolják a hisztarnin H2-receptorokat, hisztamin H2 -antagonistáknak nevezhetők.
A hisztarnin H2 -receptorok blokkolása a hisztamin olyan biológiai hatásainak gátlása szempontjából értékes, amelyeket az „antihisztaminok” (hisztarnin Hj -antagonisták) nem gátolnak. A hisztamin H2-antagonisták például gátolják a gyomorsav elválasztást, ezenkívül gyulladásgátló szerekként, így például a hisztaminnak a vérnyomásra gyakorolt hatását gátló szerekként is alkalmazhatók.
Néhány fiziológiai állapotban a hisztarnin biológiai hatásai mind a hisztarnin Hí -receptorokon, mind a hisztarnin H2-receptorokon keresztül közvetítődnek, és mindkét típusú receptor blokkolása hasznos. Az ilyen állapotok közé tartozik a hisztamin által közvetített gyulladás, például bőrgyulladás és a hisztarnin Hí - és H2 -receptorok hatásának betudható túlérzékenységi reakciók, például allergiák.
A találmány szerinti eljárással előállítható pirimidon-származékok hisztarnin H2 -antagonisták, amelyek hisztarnin Ht -antagonista hatást is mutatnak.
A 168 863., 175 537, és 175 171. számú magyar, az 1 419 994. számú nagy-britanniai és a 2 326 192. és 2 336 935. számú francia szabadalmi leírásainkban hisztarnin H2 -antagonista és hh - és H2 -antago5 nista hatású olyan 4-pirimidonokat írtunk le, amelyek nitrogéntartalmú heteroarilcsoportot hordozó z-alkil-amino- vagy 2-alkil-tio-alkil-amino-csoporttal rendelkeznek. A találmány szerinti eljárással olyan
4-pirimidon-származékokat állítunk elő, amelyek 10 fu il- vagy tienilcsoportot tartalmazó 2-alkil-amino-,
2-alkil-tio-alkil-amino- vagy 2-alkoxi-alkil-amino-csoporttal rendelkeznek, és ezek a vegyületek hisztarnin H2-antagonista hatása (hatáserősségben és a hatás tartamában) általában felülmúlja az ismert vegyüle15 tek hatását.
A találmány értelmében az I általános képletü pirimidon-származékokat állítjuk elő, ahol a képletben
D hidrogénatomot vagy R’R2NCH2-csoportot jelent, amelyben
R* 1 és R2 azonos vagy eltérő jelentésű és hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot képvisel, vagy pedig R1 és R2 a nitrogénatommal 25 pirrolidino- vagy piperidinocsoportot alkothat,
X oxigén- vagy kénatomot jelent,
A 1—4 szénatomos alkiléncsoportot képvisel és
B jelentése egy — adott esetben egy vagy két, 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi- vagy 30 hidroxilcsoporttal helyettesített — piridil- vagy
-1180945
N-oxido-piridil-csoport, kinoíil-, furil-, tienil-, naftil-, 1,3-benzodioxolil- vagy - adott esetben halogénatommal, di-(l— 4 szénatomos alkil)-aminovagy hidroxilcsoporttal helyettesített - fenilcsoport.
R1 és R2 előnyösen hidrogénatom, metilcsoport vagy R1 és R2 a nitrogénatommal együtt pirrolidino- vagy piperidinocsoportot alkot. Különösen előnyös esetben mind R1, mind R2 metilcsoportot jelent.
X előnyösen oxigénatomot jelent.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeknek egy különösen értékes csoportját alkotják azok, amelyekben B 5-(l,3-benzodioxolil)- vagy 1-naftilcsoportot jelent.
Ha B egy heteroarilcsoportot jelent, akkor ez a csoport előnyösen 2-furil-, 2-tienil-, 2-piridil-, 3-piridil-, <+-piridil- vagy 3-kinolilcsoport, vagy pedig metil-, metoxi- vagy hidroxilcsoporttal helyettesített piridilcsoport, különösen 3-piridil-, 6-metil-3-piridil-,
5,6-dimetil-3-piridil-, 6-metoxi-3-piridil-, 2-metoxi-4-piridil-, 6-hidroxi-3-piridil- és 2-hidroxi-4-piridilcsoport.
Az I általános képletü előnyös vegyületekben A metiléncsoport.
A találmány értelmében úgy állítjuk elő az I általános képletü vegyületeket, hogy egy III általános képletü pirimidon-származékot - amelynek a képletében B1 jelentése azonos B jelentésével vagy B védett származékát jelenti és Q nitro-amino- vagy 1—4 szénatomos alkil-tio-csoportot képvisel — egy II általános képletü aminnal reagáltatunk, amelynek a képletében D és X a fenti jelentésű, majd ha van jelen védőcsoport, eltávolítjuk.
A B csoport védett származéka kifejezés a B csoport olyan prekurzorait foglalja magában, amelyből a B csoport közvetlenül felszabadítható, ilyenek például a nitro-heteroaril-származékok, amelyek amino-heteroaril-származékokká reprodukálhatók. Azokat az I általános képletü vegyületeket, amelyekben B hidroxilcsoporttal helyettesített heteroarilcsoportot, különösen 6-hidroxi-3-piridil- vagy 2-hidroxi-4-piridilcsoportot jelent, a megfelelő olyan I általános képletü vegyületek dezalkilezésével állíthatjuk elő, amelyekben B rövidszénláncú alkoxicsoporttal vagy benziloxicsoporttal helyettesített heteroarilcsoportot elent, és az alkil- és benzilcsoportok védőcsoportokcént használhatók. Ezt a dezalkilezést előnyösen itanolos sósavval vagy hidrogénbromiddal végezzük negnövelt hőmérsékleten, például a reakcióelegy orráspontján. A vicinális hidroxilcsoportok ketálszármazékokként vihetők be.
Q előnyösen metiltiocsoportot, különösen előnyösen pedig nitroaminocsoportot jelent.
Ezt az eljárást megvalósíthatjuk oldószer nélkül, megnövelt hőmérsékleten, például, ha Q metiltiocsoportot jelent, 150 °C hőmérsékleten vagy pedig valamely oldószer jelenlétében, így például piridinten, visszafolyató hűtő alatti forralással. Ha Q nitroaminocsoportot jelent, ezt a reakciót előnyösen lényegében közömbös oldószerben valósíthatjuk meg, például forrásban lévő etanolban, visszafolyató h'ítö alkalmazásával.
A találmány értelmében eljárhatunk úgy is, hogy egy IV általános képletü vegyületet - amelynek a képletében B1 jelentése azonos B jelentésével vagy B védett származékát jelenti - egy V általános képletü vegyülettel reagáltatunk, amelynek a képletében E jelentése hidrogénatom vagy R’R2NCH2-csoport vagy annak egy védett származéka, és Z tiolcsoporttal helyettesíthető csoportot képvisel. -·>
Az V általános képletben L előnyösen hidroxilvagy metoxicsoport, és a reakciót savas körülmények között végezzük, például vizes sósavban vagy hidrogénbromidban; ha E hidrogénatomot és X oxigénatomot jelent, az V általános képletü vegyü- _ letek savas közegben labilisak, és L előnyösen klórvagy brómatom, a reakciót valamely bázis jelenlétében valósítjuk meg, így például etanolban egy egyenértéknyi mennyiségű nátriumetiláttal.
Azokat az I általános képletü vegyületeket, amelyeknek a képletében D R1 R2NCH2 -csoportot jelent, úgy is előállíthatjuk, hogy egy VI általános képletü vegyületet - amelynek a képletében X és B a fenti jelentésű - Mannich-reagenssel reagáltatunk. Ezt a reakciót például formaldehiddel és egy R1 R2 NH általános képletü aminnal vagy valamely di-(rövidszénláncú alkil)(metilén)-ammóniumsóval, például dimetil(metilén)-ammóniumjodiddal végezhetjük. Előnyös esetben mind R1, mind R2 metilcsoportot jelent. Ezt a reakciót, ha X előnyösen kénatomot jelent, előnyösen körülbelül szobahőmérsékleten végezzük dimetil(metilén)-ammóniumkloriddal vagy -jodiddal. Ha X oxigénatomot jelent, a reakciót megvalósíthatjuk formaiinnal (vizes formaldehid-oldattal) ecetsavban vagy paraformaldehiddel etanolban, megnövelt hőmérsékleten, például 100 °C-on.
Azokat az I általános képletü vegyületeket, amelyekben R1 vagy R2 hidrogénatomot jelent, formaldehiddel vagy hangyasawal a megfelelő olyan I általános képletü vegyületekké alakíthatjuk, amelyekben R1 vagy R2 metilcsoportot jelent.
Azokat a II általános képletü aminokat, amelyekben X oxigénatomot jelent, a 857 388 számú belga szabadalmi leírásban ismertetett módon állíthatjuk elő, azokat a II általános képletü aminokat pedig, amelyekben X kénatomot jelent, analóg eljárással vagy pedig a 867 105 számú belga szabadalmi leírásban ismertetett módon, amelyeket a szakember variálhat. Az 5-(dialkilaminometil)-2-(hidroximetil)-tioféneket különösen előnyösen állíthatjuk elő 2-hidroximetil-tiofén és valamely bisz(dialkilamino)-metán, valamint formaldehid reagáltatásával ecetsavban.
Azokat a III általános képletü közbenső termékeket, amelyekben O nitroaminocsoportot jelent, oly módon állíthatjuk elő, hogy nitroguanidint va- “ lamely V általános képletü vegyülettel hozunk reakcióba — ahol a képletben R rövidszénláncú alkilcsoportot vagy aril-(rövidszénláncú)alkilcsoportot jelent - valamely bázis jelenlétében. Ezt a reakciót előnyösen valamely rövidszénláncú alkanolban valósítjuk meg bázisként nátrium-(rövidszénláncú)-alkoxidot alkalmazva, a reakcióelegy forráspontján.
Azok az I általános képletü vegyületek, amelyekben D R’R2NCH2 - általános képletü csoportot jelent, mind hisztamin H2-antagonista, mind hisztamin Hí-antagonista hatást mutatnak, és különösen
-2180945 kedvező a H2 /Ht aktivitás aránya. így például az 1. példa szerinti 2-[2-(5-dimetilaminometil-2-furilmetiltio)-etilamino]- 5-(3-piridilmetil)-4-pirimidon pA2-értéke izolált tengerimalac pitvaron mérve (hisztamin H2-aktivitás) 10-es alapú logaritmikus skálán lég- 5 alább 2,0-val nagyobb, mint a tengerimalac ileumon mért pA2-érték (hisztamin Hí-aktivitás).
Azok az I általános képletű vegyületek, amelyekben D R’R’NCHj - általános képletű csoportot jelent, orális adagolás után jól felszívódnak és orális io adagolás esetén jó hisztamin H2-antagonista hatást mutatnak a hisztaminnal stimulált gyomorsav elválasztás gátlásával mérve Heidenhain fajta törpe kutyán. Ez utóbbi kísérletben az 1. példa szerinti termék, a 2-[2-(5-dimetilaminometil-2-furil-metiltio)- 15 -etilamino]- 5-(3-piridilmetil)-4-pirimidon például legalább kétszer olyan aktív, mint a megfelelő olyan vegyület, amelyben az 5-dimetilaminometil-2-furilcsoportot az 5-metil-4-imidazolilcsoport helyettesíti.
Azok az I általános képletű vegyületek, amelyek- 20 ben D hidrogénatomot jelent, hisztamin H2-antagonisták és hisztamin H, -antagonisták, tengerimalac ileumon mért hisztamin H]-antagonista aktivitásuk pA2-értéke 5-nél nagyobb. Ezek a vegyületek abban térnek el az egyéb, hisztamin H2-antagonistának ne- 25 vezett vegyületektől, hogy ezekben a vegyületekben a bázikus heteroarilcsoport, bázikus szubsztituenssel rendelkező heteroaril- vagy arilcsoport vagy izotioureidocsoport nem lényeges jellemzője a szerkezetüknek. 30
Az I általános képletű vegyületek hisztamin H2-antagonista aktivitását uretánnal érzéstelenített patkányok átáramoltatott gyomrában a hisztaminnal stimulált gyomorsav elválasztás gátlásával szemléltethetjük, a vegyületeket lópmóVkg adagokban 35 adtuk be intravénásán. Ezt a módszert Ash és Schild írták le a Brit. J. Pharmac. Chemother., 27., 427. (1966) irodalmi helyen. A vegyületek hisztamin H2-antagonista hatását azzal is szemléltethetjük, hogy képesek a hisztamin egyéb olyan hatásait is 40 gátolni, amelyeket Ash és Schild fentiekben megjelölt cikke szerint nem hisztamin Hj -receptorok közvetítenek. így például gátolják a hisztaminnak az izolált tengerimalac pitvarra és izolált patkány méhre gyakorolt hatásait. Gátolják a gyomorsav 45 alapelválasztását és a pentagasztrinnal vagy étellel stimulált gyomorsav elválasztást is. Hagyományos kísérletben, így vérnyomásmérésen alapuló kísérletben érzéstelenített macskán 0,5—256 gmól/kg hatóanyag intravénás beadagolása után gátolják a hisztamin 50 értágító hatását. Ezeknek a vegyületeknek a hatékonyságát az érzéstelenített patkányon a gyomorsavelválasztás 50%-os gátlását kiváltó adag és az izolált tengerimalac pitvaron hisztaminnal indukált tachycardia 50%-os gátlását kiváltó adag (kevesebb, mint 55 10-4 mól) szemlélteti.
Az I általános képletű vegyületek hisztamin H!-antagonista hatását izolált tengerimalac ileum hisztaminnal stimulált összehúzódásainak gátlásával szemléltethetjük, A hisztamin H! - és H2 -antagonista ha- 60 tás kombinációja gyulladás kezelésére alkalmas olyan állapotokban, ahol a hisztamin a gyulladás közvetítője, például bőrgyulladás esetén és olyan esetekben, ahol a hisztamin hatásának köszönhető hiperszenzitív reakciók, például allergiás reakciók ¢5 lépnek fel a H]- és H2-receptorokon. Előnyösebb, ha egyetlen vegyületet adagolunk, amely hisztamin Hj- és H2-antagonista hatást mutat, mint ha kúlön-külön adagolunk hisztamin Hí -antagonista hatást és hisztamin H2-antagonista hatást mutató vegyületeket, ekkor ugyanis elkerüljük azokat a nehézségeket, amelyek a vegyületek eltérő abszorpciós sebességéből és farmakokinetikai jellemzőiből származnak.
Az I általános képletű vegyületekből gyógyászati készítményeket készíthetünk, amelyek valamely gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot és egy I általános képletű vegyületet tartalmaznak, ahol az I általános képletű vegyületek bázis vagy gyógyászati'ag elfogadható savval készített savaddíciós só alakjában lehetnek jelen. Az ilyen addíciós sók közé tartoznak a sósavval, hidrogénbromiddal, hidrogénjodiddal, kénsavval és maleinsawal alkotott sók, amelyeket a szokásos eljárásokkal állíthatunk elő a megfelelő I általános képletű vegyületekből, például úgy, hogy azokat valamely rövidszénláncú alkanolban savval kezeljük vagy pedig ioncserélő gyanták alkalmazásával állítjuk elő a kívánt sót vagy közvetlenül a bázisból vagy egy másik addíciós sóból.
A gyógyászati hordozóanyag szilárd vagy folyékony lehet. A szilárd hordozóanyagok példái a laktez, kukoricakeményítő, burgonyakeményítő, módosított keményítők, dikalciumfoszfát, terra alba, szacharóz, cellulózok, talkum, zselatin, agar, akácia pektin, magnéziumsztearát és sztearinsav. A folyékony hordozóanyagok példái a szirupok, földimogyoróolaj, olívaolaj, alkohol, propilénglikol, polietilénglikolok és víz.
Ha szilárd hordozóanyagot használunk, a készítményt elkészíthetjük tabletta, port vagy pelletet tartalmazó kapszula vagy pedig pilula alakjában. Az. adagolási egységben lévő szilárd hordozóanyag mennyisége általában körülbelül 25 mg és körülbelül 300 mg közötti. Ha folyékony hordozóanyagot alkalmazunk, a készítményt elkészíthetjük szirup, emulzió, steril injektálható folyadék, vizes vagy nem vizes oldat vagy folyékony szuszpenzió alakjában. A készítmény tartalmazhat egyéb adalékanyagokat is, így tartósítószereket, például antioxidánsokat vagy antibakteriális szereket és/vagy ízesítő- vagy színezőanyagokat. A steril folyadékokat kiszerelhetjük ampillákba, több adagot tartalmazó ampullákba vagy adagolási egységeket kiszolgáltató rendszerek alakjában. A készítmény ezenkívül lehet félig szilárd, például krém, paszta, kenőcs vagy gél vagy pedig helyi alkalmazásra szolgáló folyékony vagy aeroszol készítmény. A gyógyászati készítményeket a szokásos eljárásokkal állíthatjuk elő, így őrléssel, keveréssel, szemcsézéssel és préseléssel, porlasztva szárítással, fagyasztva szárítással vagy pedig a kívánt készítménynek megfelelő alkotórészek feloldásával va’y diszpergálásával. A hatóanyag a készítményben a hisztamin H2-receptorok blokkolására alkalmas mennyiségben van jelen. Az adagolási egységek előnyösen körülbelül 50 mg és körülbelül 250 mg közötti hatóanyagmennyiséget tartalmaznak.
A hatóanyagot naponta előnyösen 1-6 alkalommal adagoljuk. A napi adag előnyösen körülbelül 150 mg és körülbelül 1500 mg közötti. Az adagolás módja orális vagy parenterális lehet.
-3180 945
A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi kiviteli példákkal szemléltetjük.
1. példa
a) (i) 1,15 g nátriumot feloldunk 50 ml metanolban, és a lehűtött oldathoz hozzáadunk 4,7 g nitroguanidint. Az elegyet 45 percen át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd részletekben hozzáadunk 9,3 g 2-formil-3-(3-piridil)-propionátot, és az elegyet 45 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd szárazra pároljuk. A maradékhoz vizet adunk, és az elegyet kloroformmal extraháljuk. A vizes fázis pH-ját ecetsavval 5-re beállítjuk, a kivált szilárd anyagot leszűrjük, mossuk és megszárítjuk. Így 2-nitroamino-5-(3-piridilmetil)-4-pirimidont kapunk, amelynek olvadáspontja 214,5-216 °C; kitermelés: 38%.
(ii) 2,25 g (0,105 mól) 2-(5-dimetilaminometil-2-furil-metiltioj-etilamin és 2,47 g (0,100 mól) 2-nitroamino-5-(3-piridilmetil)-4-pirimidon 12 ml etanollal készített oldatát 22 órán keresztül forraljuk viszszafolyató hűtő alkalmazásával, majd szárazra pároljuk. A maradékot vízzel mossuk, híg etanolos sósav-oldattal kezeljük és megszárítjuk. A maradékot metanol és 2-propanol elegyéből. majd metanolból átkristályosítjuk; így 2,61 g 2-[2-(5-dimetilaminometil-2-furilmetiltio)-etilamino]-5- (3-piridilmetil)-4-pirimidon-trihidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 205-208 °C.
b) (i) 10,65 g 2-(5-furilmetiltio)-etilamin-hidroklorid és 1,26 g nátriumból 300 ml száraz etanollal készített nátriumetilát elegyéhez keverés közben hozzáadunk 12,36g 2-nitroamino-5-(3-piridilmetil)-4-pirimidont, és az elegyet 44 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd szárazra pároljuk. A maradékot vízzel trituráljuk (eldobjuk), és vizes 2-propanolból átkristályosítjuk. így 2-[2-(2-furilmetiltio)-etilamino]-5-(3-piridilmetil)-4-pirimidönt kapunk, amelynek olvadáspontja 136—139 C.
(ii) Az így kapott pirimidon 1,71 g-jának, 0,51 g dimetilamin-hidroklorid, 0,5 ml 37 súly/térfogat %-os vizes formaldehid és 10 ml ecetsav elegyét 20 percen át melegítjük 100 °C hőmérsékleten, ezután éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot vízben feloldjuk, és az elegyet vizes nátriumkarbonát-oldattal meglúgosítjuk. A kivált szilárd anyagot leszűrjük, egyesítjük a vizes fázis etilacetátos extraktumának lepárlásával kapott maradékkal, etanolos sósav-oldattal kezeljük és metanolból kristályosítjuk. Ily módon 2-[2-(5-dime· tilaminometil-2-furilmetiltio)-etilaniino]- 5-(3-piridilmetil)-4-pirimidon-trihidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 218-220 °C (bomlás); az a) (ii) eljárásban kapott termékkel készített keverék olvadáspontja nem mutat depressziót.
2. példa (i) 0,689 g nátriumból és 50 ml metanolból készített metanolos nátriummetilát-oldathoz hozzá- adjuk 7,5 g 2-formil-3-[5-(l ,3-benzodioxolil)]- propionsav-etilészter 20 ml metanollal készített oldatát. Az elegyhez keverés közben hozzáadunk 3,12 g nitroguanidint, majd 18 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, ezután pedig bepároljuk. A maradékot 200 ml vízben feloldjuk, és az oldatot kloroformmal extraháljuk. A vizes fázis pH-ját ecetsavval 5-re állítjuk, és a kivált, fehér színű szilárd anyagot leszűrjük. Ily módon 4,08 g 2-nitroamino-5-[5-( l,3-benzodioxolil)-metil]4-pirimidont kapunk, amelynek olvadáspontja 200-202 °C. A termék egy mintája vizes ecetsavból végzett átkristályosítás után 201,5-202,5 °C-on olvad.
(ii) 3,50 g (0,016 mól) 2-(5-dimetilaminometil-2-furilmetiltio)-etilamin, 4,64 g (0,016 mól) 2-nitroamino-5-[5-(l,3-benzodioxolil)-metil]-4-pirimidon és 25 ml száraz etanol elegyét 24 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd szárazra pároljuk. A maradékot feleslegben lévő vizes 2n sósav-oldattal kezeljük, és az elegyet leszűrjük. A szűrletet nátriumhidrogénkarbonát-oldattal kezeljük, ennek hatására gumiszerű anyag válik ki. Ezt a gumiszerű anyagot vízzel mossuk, feleslegben lévő etanolos sósav-oldattal kezeljük, majd szárazra pároljuk. A maradékot etanolból háromszor átkristályosítjuk, így 0,85 g 2-[2-(5-dimetilaminometil-2-furilmetiltio)-etilamino]- 5-(5-(1,3-benzcdioxolil)-metil]-4-pirimidon-dihidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 147-148°C.
3. példa (i) 51,57 g 6-metilpiridin-3-karboxaldehid, 44,30 g malonsav, 6 ml piperidin és 300 ml piridin elegyét 3 órán át 100 °C hőmérsékleten keverjük, majd lehűlni hagyjuk. Ezután az elegyet szárazra pároljuk, a maradékhoz vizet adunk, a szilárd anyagot leszűrjük és etanol-ecetsav elegyből átkristályosítjuk. Ily módon 41,25 g 3-(6-metil-3-piridil)-akrilsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 213,5— -215,5 ’C.
(ii) 50,70 g 3-(6-metil-3-piridil)-akrilsav, 350 ml száraz etanol és 25 ml tömény kénsav elegyét keverés közben 18 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd körülbelül 250 ml etanolt lepárolunk az elegyből. A maradékot jég és vizes ammónia elegyébe öntjük, és az elegyet éterrel extraháijuk. Az éteres extraktumokat vízzel mossuk, és olajszerű anyaggá bepároljuk, amely állás során kristályosodik. Ily módon etil-3-(6-metil-3-piridil)-akrilátot kapunk, amelynek olvadáspontja 36—37 °C.
(iii) 60,36 g etil-3-(6-metü-3-piridil)-akrilátot etanolban, 35 °C hőmérsékleten és 355 kPa nyomáson hidrogénezünk 1,0 g 10%-os, aktív szénre felvitt palládium katalizátorral. Ezután az elegyet leszűrjük, és a szűrletet bepároljuk, így etil-3-(6-metil-3-piridil)-propionátot kapunk olajszerű anyag alakjában.
(iv) 6,88 g nátrium-ból és 200 ml éter sós jégfürdővel hűtött elegyéhez keverés közben 2,5 óra alatt hozzáadunk 57,79 g etil-3-(6-metil-3-pindil)propionátot és 23,71 g etilformiátot. Az elegyet 20 órán át keveijük, majd az étert lepároljuk. A maradékhoz 22,76 g tiokarbamidot és 175 ml etanolt adunk, az elegyet 7 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, és szárazra pároljuk. A maradékhoz 200 ml vizet adunk, és az elegy pH-ját ecetsavval 6-ra állítjuk. A szilárd anyagot leszűrjük, és metanol-ecetsav elegyből átkristályosítjuk. Ily módon 17,24g 5-(6-metil-3-piridilmetil)-2-tiouracilt kapunk, amelynek olvadáspontja 240—241 °C.
(v) 22.66 g 5-(6-metil-3-piridilmetil)-2-tiouracil és 8,0 g nátriumhidroxid 250 ml vízzel készített oldatához keverés közben hozzáadunk 13.79 g metiljodidot, az elegyet 1 órán át melegítjük 70 °C hőmérsékleten, majd éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegy pH-ját ecetsavval 5-re beállítjuk, és az elegyet 50 ml térfogatra bepároljuk. A szilárd anyagot leszűrjük, és etanol-ecetsav elegyből átkristályosítjuk. így 10,16 g 5-(6-metil-3-piridilmetil)-2-metiltio-4-pirimidont kapunk, amelynek olvadáspontja 197—197,5 °C.
(vi) 1,30 g 2-(5-dimetilaminometil-2-furilmetiltio)-etilamin, 1,41 g 5-(6-metil-3-piridilmetil)-2-metiltio-4-pirimidon és 10 ml piridin elegyét 46 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd szárazra pároljuk. A maradékot forró vízzel mossuk, és az olajszerű anyagot feleslegben lévő etanolos sósav-oldattal kezeljük, majd szárazra pároljuk. A maradékos sósavat tartalmazó vizes etanolból átkristályosítjuk, így 2-[2-(5-dimetilaniinometil-2-furil· metiltio)-etilamino]-5- (6-metil-3-piridilmetil)-4-pirimidon-trihidrokioridot kapunk, amelynek olvadáspontja 210-213 °C. A termék egy mintáját sósavat tartalmazó vizes etanolból mégegyszer átkristályositottuk, olvadáspontja 224-227 °C.
4. példa
a) (i) 10 g 2-(dimetilaminometil)-tiofén és 50 ml száraz tetrahidrofurán elegyéhez keverés közben, nitrogén atmoszférában hozzáadunk 50 ml, 1,58 mól n-butillítiumot tartalmazó hexánt, miközben az elegy hőmérsékletét sós jégfürdővel 10 C alatt tartjuk, Ezután az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és további 2 órán át keverjük. Ezt követően az elegyhez 0,5 óra alatt részletekben 4,2 g paraformaldehidet adunk, miközben az elegy hőmérsékletét 30 °C alatt tartjuk. Az elegyet ezután további 0,5 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd a gélt vízbe öntjük. A vizes elegyet éterrel extraháljuk, és az extraktumokat szárazra pároljuk. A maradékhoz sósavat adunk etanolban és száraz étert, és a szilárd anyagot leszűrjük. Így 9,33 g 2-(dimetilaminometil)-5-(hidroximetil)-tiofén-hidrokloridot kapunk. A termék mintája etilacetát és 2-propanol elegyéből végzett átkristályosítás után 134-137 °C-on olvad.
(ii) 4,37 g ciszteamin-hidroklorid 50 ml tömény sósavval készített oldatához keverés és jégfürdővel való hűtés közben cseppenként hozzáadjuk 8,0 g
2-(dimetilaminometil)-5-(hidroximetiI)-tiofén-hidroklorid 50 ml tömény sósavval készített oldatát. Az elegy hőmérsékletét az adagolás folyamán 5 C alatt tartjuk. Az elegyet ezután hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, éjszakán át keveijük, és vízbe öntjük. A vizes elegy pH-ját 2 n nátriumhidroxid-oldattal 12-re állítjuk, és az elegyet 750 ml etilacetát tal extraháljuk. Az extraktumot megszárítjuk és be pároljuk. A kapott olajszerű anyagot száraz éterben feloldjuk, etanolos sósavat adunk hozzá, és a szilárd anyagot leszűrjük. így 8,44 g 2-(5-dimetilaminometil-2-tienilmetiltio)-etilamin-dihidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 190—194 °C.
(iii) 0,304 g nátriumból 60 ml etanollal készített nátriumétilát-oldathoz 2,0 g 2-(5-dimetilaminometil-2-tienilmetiltio)-etiIamin-dihidrokloridot adunk, és as elegyet 2 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A lehűlt elegyet leszűrjük, a szűrIe hez 1,63 g 2-nitroamino-5-(3-piridilmetil)-4-pirimidont adunk, az elegyet 40 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, és szárazra pároljuk. A miradékot vízzel trituráljuk és etilacetátból kristályosítjuk. így 2-[2-(5-dimetilaminometil-2-tienilmetiltio)-etilamino]-5-(3-piridilmetil)-4-pirimidont kapunk, amely higroszkópos, vizes hidrogénbromiddal kezelve és metanolból kristályosítva trihidrobromidot kapunk, amelynek olvadáspontja 233—237 °C.
b) (i) 9,95 g ciszteamin-hidrokloridot feloldunk 50 ml tömény sósavban, és az oldatot 0 °C-ra hú'tjük. Az oldathoz keverés közben 10 g 2-hidroximetil-tiofént adunk cseppenként, miközben az elegy hőmérsékletét 5 °C alatt tartjuk. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, pH-ját tömény vizes nátriumhidroxid-oldattal 10-re állítjuk, és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumokat bepároljuk és a maradékot 760 Hgmm nyomáson 158—164 °Con desztilláljuk. így 2<2-tienilmetiltio)-etilamint kapunk, amelyet hidrokloriddá alakítunk etanolos sósavval és éterrel. A termék olvadáspontja 108— -111 °C.
ii) 0,218 g nátriumból etanollal készített nátriumetilát-oldathoz 2 g 2-(2-tienilmetiltio)-etilamin-hicrokloridot adunk 25 ml etanolban, és az elegyet 0,5 órán át keveijük. Az elegyhez 2,34 g 2-nitroamno-5-(3-piridilmetil)-4-pirimidont adunk, 40 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd szá azra pároljuk. A maradékhoz 50 ml piridint adunk, és az elegyet 24 órán át forraljuk, visszafolyaró hűtő alkalmazásával, majd bepároljuk. A maradékot etanol és etilacetát elegyébó'l kristályosítjuk, és !zilikagél oszlopról 5 : 1 arányú etilacetát-metanol eleggyel eluálva tovább tisztítjuk. 2-Propanolból végzett átkristályosítás után 2-[2-(2-tienilmetiltio)-eti]amino]-5-(3-piridilmetil)-4-pirimidont kapunk, amelynek olvadáspontja 145-148 °C.
(iii) 2-[ 2-(2-Tienilmetiltio)-etilamino]-5-(3-piridilmetd)-4-pirimidont feleslegben levő dimetil(metilén)· -am nóniumjodiddal reagáltatunk dimetilformamidban szobahőmérsékleten, így 2-[2-(5-dimetilaminomet l-2-tienilmetiltio)-etilaminoj- 5-(3-piridilmetil)-4-pirimidont kapunk.
5. példa (i) 12,35 g, az 1. a) (i) eljárásban kapott 2-nitroamir o-5-(3-piridilmetil)-4-pirimidon 300 ml ecetsavval készített oldatához 10,35 g 3-klórperoxibenzoesaval adunk, és az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten, majd 5 órán át 60 °C-on keveijük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni. A szilárd anyagot leszűrjük és úgy tisztítjuk, hogy híg nátriumhidroxid oldattal készített oldatából sósav hozzáadásával
18094 S lecsapjuk. így 2-nitroamino-5-N-oxido-(3-piridilmetil)-4-pirimidont kapunk, amelynek olvadáspontja 271 °C (bomlás).
(ii) 1,84 g az előzőekben kapott N-oxid és 2,14 g 2-( 5 -dimetilaminometil)-2-furilmetiltio)-etilamin elegyét vízturdön melegítjük. 25 ml etanolt adunk hozzá. és az elegyet 30 órán át forraljuk visszafolyató hűtó alkalmazásával, majd szárazra pároljuk. A maradékot vízzel mossuk és az olajszerű anyagot 2-propanolból kristályosítjuk. így 2-[2-(5-dimetilaminometil-2-furilmetiltio)-etilamino]- 5-(3-piridilmetil)-4-pirinüdon-pirid-N-oxidot kapunk, amelynek olvadáspontja 50-55 °C.
6. példa (i) 72 g 50 súly%-os olajos nátriumhidrid száraz dimetoxietánnal készített, kevert elegyéhez cseppenként hozzáadjuk 111 g etilformiát és 108 g 2-butanon elegyét. és a reakcióelegyet éjszakán át állni hagyjuk. Ezután hozzáadunk 800 ml étert, és a 101 g súlyú szilárd anyagot leszűrjük. Ehhez a szilárd anyaghoz hozzáadunk 69.5 g cianoacetamidot, ‘ 7 inl ccetsav és 18 ml víz elegyéhez az elegy meglúgositásáig adagolt piperidinből előállított piperidinacetátot és 130 nü vizet, az elegyet 2 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd lehűlni i hagyjuk. Az elegyet ecetsavval megsavanyítjuk, és a kivált szilárd anyagot vizes etanolból átkristályosítjuk. így 43.5 g 3-ciano-5,6-dimetil-2-hidroxi-piridint kapunk.
(ii) 42 g 3-ciano-5,6-dimetil-2-hidroxi-piridint és 81 g foszforpentakloridot alaposan összekeverünk és 2 órán át 140-160 °C hőmérsékleten melegítjük. A
- foszforilkloridot csökkentett nyomáson végzett desztillációval eltávolítjuk, és a maradékhoz 500 g jég-víz elegyet adunk. Az elegy pH-ját vizes nátriumhidroxid-oldattal 7-re állítjuk, és az elegyet éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat olajszerű anyaggá bepároljuk, amelyet éter és petroléter (forráspont: 60-80 T) elegyéből kristályosítunk. így 25,3 g 2-klór-3-ciano-5,6-dimetil-piridint kapunk, amelynek olvadáspontja 83—87 °C.
(iii) 21.5 g 2-klór-3-ciano-5,6-dimetil-piridin, 24,0 g szemikarbazid-hidroklorid, 42.3 g nátriumacetát, 225 ml víz és 475 ml metanol elegyét 344 kPa nyomáson hidrogénezzük 5 g Raney-nikkel katalizátor jelenlétében. Az elegyet ezután 750 ml vízhez adjuk és leszűrjük. A kiszűrt szilárd anyagot 130 ml vízben szuszpendáljuk, 70 ml tömény sósavat adunk hozzá, az elegyet egy órán át 100 °C hőmérsékleten melegítjük, majd hozzáadunk 120 ml 40 súly%-os formaldehidet, az elegyet további 0,5 órán át melegítjük 100 °C hőmérsékleten és ezután lehűlni hagyjuk. Hozzáadunk 95 g nátriumacetátot és 250 ml vizet, az elegyet éterrel extraháljuk, az extraktumokat 59f-os vizes káliumkarbonát-oldattal mossuk és bepároljuk. így 13,24 g (60%) 2-klór-5,6-dimetil-:3-piridinkarboxaldehidet kapunk, amelynek olvadáspontja 69-70 °C.
(ív) 16,85 g 2-klór-5,6-dimetil-3-piridinkarboxaldehid, 11,45 g malonsav, 10 ml piperidin és 100 ml piridin elegyét 1 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd olajszerű anyaggá bepároljuk.
Ezt az olajszerű anyagot vizes nátriumhidroxid-oldatban feloldjuk, és kloroformmal extraháljuk (a kloroformos fázist eldobjuk). A vizes fázist sósavval megsavanyítjuk és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumokat vízzel mossuk és bepároljuk. így 18,3 g (87%) 3-(2-klór-5,6-dimetil-3-piridil)-akrilsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 150-158°C. Ezt a savat etanol és kénsav segítségével észterezzük, így az etilésztert kapjuk, amelynek olvadáspontja 85—88 °C.
(v) 32,7 g etil-3-(2-klór-5,6-dimetil-3-piridil)-akrilátot 25—30 °C hőmérsékleten és 344 kPa nyomáson hidrogénezünk 500 ml etanolban, 3g 5%-os, aktív szénre felvitt palládium katalizátor jelenlétében. Ezután az elegyet leszűrjük, a szűrletet olajszerű anyaggá bepároljuk, amelyet megosztunk kloroform és 2 n sósav között. A vizes fázist vizes nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk. kloroformmal extraháljuk és a kloroformos extraktumokat bepároljuk. így
21.8 g (80%) 3-(5.6-dimetil-3-piridil)-propionátot kapunk olajszerű anyag alakjában.
(vi> Etil-3-(5.6-dimetil-3-piridil)-propionátot dimeíoxietánban szobahőmérsékleten etilformiáttal és nátriumhidroxiddal reagáltatva 3-(5,6-dimetil-3-piridil)-2-formilpropionátot kapunk, amelynek olvadáspontja 148-149 °C.
(vii) 1.45 g nátriumból készített nátriuminetilát 65 ml száraz metanolos oldatához 6.05 g nitroguanidint adunk, és az elegyet 0,75 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután hozzáadunk 14,3 g 3-(5,6-dimetil-3-piridil)-2-formilpropionátot, az elegyet 40 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, és szárazra pároljuk. A maradékhoz 40 ml vizet adunk, és az elegyet kloroformmal extraháljuk (a kloroformos extraktumot eldobjuk). A vizes fázis pH-ját sósavval 6-ra állítjuk, a kivált szilárd anyagot leszűrjük és dimetilformamid-etanol elegyből átkristályosítjuk. így 5-(5,6-dimetil-3-piridilmetil)-2-nitroamino-4-pirimidont kapunk, amelynek olvadáspontja 212-213 °C.
(viii) í,39g 2-(5-dimetilaminometil-2-furilmetiltio)-etilamin, 1,51 g 5-(5,6-dimetil-3-piridilmetil)-2-nitroamino-4-pirimidon és 25 ml etanol elegyét 48 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd szárazra pároljuk. A maradékot vízzel trituráljuk (eldobjuk), etanolos sósavval kezeljük, és háromszor átkristályosítjuk metanol és etanol elegyéből. így 2-[2-(5-dimetilaminometil-2-furilmetiltio)-etilami· no]-5- (5,6-dimetil-3-piridilmetil)-4-pirimidon-trihidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 221— -224 °C.
7. példa (i) 20,8 g nátriumból készített nátriummetilát 285 ml metanollal készített oldatához hozzáadunk 115,53 g 2-klór-4-cianopiridint 850 ml 1 :1 arányú metanol-dioxán elegyben, és a reakcióelegyet 2,5 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd lehűlni hagyjuk. Ezután az elegyet leszűrjük, és a szűrlet térfogatát bepárlással 200 ml-re csökkentjük, majd az elegyhez 400 ml vizet adunk. A kivált szilárd anyagot leszűrjük, így 57,2 g (51%)
2-metoxi-4-cianopiridint kapunk, amelynek olvadáspontja 93-95,5 *C.
-613 (ii) 57,2 g 2-metoxi-4-cianopiridin, 71,24 g szemikarbazid-hidroklorid. 69,86 g nátriumacetát, 1200 ml etanol és 370 ml víz elegyét 344 kPa nyomáson hidrogénezzük 1,0 g Raney-nikkel katalizátor jelenlétében. Az elegyet 450 ml térfogatra bepároljuk, hozzáadunk 900 ml vizet, és éjszakán át 0 °C hőmérsékleten állni hagyjuk. Az elegyet leszűrjük, a szilárd anyagot vízzel mossuk és 950 ml 10%-os sósav-oldatban feloldjuk. 420 ml 36 súly%-os formaldehid-oldatot adunk hozzá, az elegyet 30 percen 1 át melegítjük, majd lehűlni hagyjuk és hozzáadjuk 280 g nátriumacetát 840 ml vízzel készített oldatához. Az elegyet háromszor 500 ml éterrel extraháljuk, az egyesített extraktumokat egymást követően vizes káliumkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, meg- 1 szárítjuk és bepároljuk. így 20,53 g (35%) 2-metoxi-piridin-4-karboxaldehidet kapunk, amelynek olvadáspontja 33—35 °C. A termék egy mintája petroléterből átkristályosítva 33—36 °C-on olvad.
(iii) A 2-metoxipiridin-4 karboxaldehidet a 3. (i)-(iii) példa szerinti módon malonsavval kondenzálva, majd észterezve és hidrogénezve és a terméket etilformiáttal és nátriumhidriddel formilezve etil-2-formil-3-(2-metoxi-4-piridil)-piopionátot kapunk olajszerű anyag alakjában. Ezt a 6. (vii) példa sze- 1 rinti módon nitroguanidinnel és nátriummetiláttal kezelve 59%-os kitermeléssel kapjuk a 2-nitroamino-5 ·( 2-metoxi-4-piridilmetil)-4-pirimidont, amelynek olvadáspontja vizes ecetsavból való átkristályosítás után 194-195,5 °C.
(iv) 2,50 g 2-(5-dimetilaminometil-2-furilmetiltio)-etilamin, 2,77 g 2-nitroamino-5-(2-metoxi-4-piridilmetil)-4-pirimidon és 15 ml etanol elegyét 19 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával és bepároljuk. A maradékot forró vízzel trituráljuk, így 2 - [ 2 -(5-dimetilaminometil-2-furilmetiltio)-etilamino]-5- (2-metoxi-4-piridilmetil)-4-pirimidont kapunk. Az így kapott pirimidon 3,04 g-jának, 20 ml etanolos 2 n sósav és 80 ml etanol elegyét 48 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd szárazra pároljuk. A maradékot metanol és etanol elegyéből átkristályosítjuk, így 2-[2-(5-dimetilaminometil-2-furilmetiltio)-etilamino]-5- (2-hidroxi4-piridilmetil)-4-pirimidon-trihidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 181 — 185 °C.
2-nitroamino-5-(6-metil-3-piridilmetil)-4-pirimidont kapunk, amelynek olvadáspontja 215-216 °C (bomlás).
(iii) 0,52 g 2-nitroamino-5-(6-metil-3-piridilmetil)5 -4 pirimidon és 0,43 g 2-(5-dimetilaminometil-2-furilmetiltio)-etilamin 20 ml piridinnel készített oldatát 20 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó olajszerű aryagot forró propanolban feloldjuk, és az oldatot θ etinolos sósavval megsavanyítjuk. A lehűléskor kikristályosodó szilárd anyagot leszűrjük, így 0,84 g 2-[2-(5-dimetilaininometil-2-furilmetiltio)-etilamino]-5- (6-metil-3-piridilmetil)-4-pirimidon-trihidrokloridct kapunk, amelynek olvadáspontja 232-237 °C'.
5 A termék egy mintája sósavas etanolból végzett át kristályosítás után 236-240 °C-on olvad.
9. példa
Ciszteamint 2-nitroamino-5-(6-metil-3-piridilmetil)-4-pirimidonnal reagáltatunk etanolban való melegítéssel, így 2-[5-(3-piridilmetil)-4-oxo-2-pirimidilaminoj-etil-diszulfidot kapunk. Ezt ditiotreitollal redukálva 2-(2-nierkaptoetilamino)-5-(6-metil-3-piridilmetil)-4-pirimidont kapunk, amelyet hideg, vizes sósavban 5-dimetilaminometil-2-furilmetanollal reagáitatunk. így 2-[2-(5-dimetilaminometil-2-furilmetiltic)-etilamino]-5- (6-metil-3-piridilmetil)-4-pirimidont áll tünk elő.
10. példa
2-(5-Hidroximetil-2-furilmetil)-1 H-izoindol-l,3(2H)-diont hideg sósavban ciszteaminnal reagálta'unk, így 2-[5-(2-aminoetiltiometil-2-furilmetil)-lIl-izoindol-l,3(2H)-diont kapunk, amelyet etanolbaa történő melegítéssel 2-nitroamino-5-(6-metil-3-piridilmetil)-4-pirimidonnal reagáltatunk és a termékről hidrazinnal eltávolítjuk a védő csoportot. így 2-|2-(5-aminometil-2-furilmetiltio)-etilamino]-5(6 metil-3-piridilmetü)-4-pirimidont kapunk.
Ezt az amint formaldehiddel és hangyasavval kezelve állítjuk elő a 3. példa termékét.
8. példa (i) Etil-3-(6-metil-3-piridil)-propionátot 1,2-dimetoxietánban etilformiáttal és nátriumhidriddel formilezünk, így etil-2-formil-3-(6-metil-3-piridil)-propionátot kapunk, amelynek olvadáspontja 142-144 °C.
(ii) 0,161 g nátriumból előállított nátriummetilát 20 ml metanollal készített oldatához hozzáadjuk
1,55 g etil-2-formil-3-(6-metil-3-piridil)-propionát 20 ml metanollal készített oldatát. Ezután 5 perc alatt hozzáadunk 0,729 g szárított nitroguanidint, és az elegyet éjszakán át forraljuk keverés közben, visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml vízben feloldjuk, az oldatot kétszer 25 ml kloroformmal extraháljuk (a kloroformos fázist eldobjuk), és pH-ját ecetsavval
5-re állítjuk. A kivált szilárd anyagot leszűrjük és metanol-ecetsav elegyből átkristályosítjuk, így 0,5 g példa
a) 4,43 g 57%-os, olajos nátrium-hidrid-diszperzió
1,2-dimetoxi-etánnal készített, 5 °C hőmérsékleten ke/ért szuszpenziójához hozzáadjuk 18.01 g etil-3-(l-naftil)-propionát és 8.88 g etil-formiát elegyét, majd a reakeióelegyet egy órán át 5 °C-on keverjük és azután hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Ezután hozzáadunk 300 ml vizet, az elegyet klorofoimmal extraháljuk és a maradék vizes fázis pH-ját sósavval 4-re állítjuk. Az elegyet éterrel extraháljuk és az extraktumokat bepároljuk. így 16,05 g etil-2-fcrmil-3-(l-naftil>propionátot kapunk olajszerű anyag alakjában.
b) 2,22 g nátriumból előállított nátrium-metilát 103 ml metanollal készített oldatához hozzáadunk
9,1 Og nitro-guanidint, és az elegyet 45 percen át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Ezután
t.
-715 hozzáadunk 16.05 g etil-2-formil-3-(l-naftil)-propionátot, az elegyet 20 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával és szárazra pároljuk. A maradékot vízbe öntjük, az elegyet kloroformmal extraháljuk és a visszamaradó vizes fázis pH-ját ecetsavval 5
4-re állítjuk. A kivált szilárd anyagot ecetsavból átkristályosítva 2-nitro-amino-5-(4-naftil-metil)-4-pirimidont kapunk, amelynek olvadáspontja 226— -227 °C.
c) 2,96 g (0.01 mól) 2-nitro-amino-5-(l-naftil-me· 10 til)-4-pirimidon, 2,50g (0.01166 mól) 2-(5-dimetil-amino-metil-2-furil-inetil-tioj-etil-amin és 50 ml etanol elegyét 20 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd szárazra pároljuk. A maradékot forró vízzel mossuk, feleslegben levő etanolos sósav-1·5 -oldattal kezeljük, és sósavas etanolból. majd sósavas 2-propanol-etanol elegyből átkristályositjuk. így
2.33 g 2-[2-(5-dimetil-amino-inetil-2-furil-metil-tio)-etil-aminoj-5- (1 -naftil-metil)-4-pirimidon-dihidrokloridot kapunk, amelynek az olvadáspontja 190— 2o -192°C.
12. példa
2,12 g (7,5 mmól) 2-metil-tio-5-(3-kinolil-metiI)-4-pirimidon, 1,65 (7,7 mmól) 2-(5-dirnetil-amino-metil-2-furil-metil-tio)-etil-amin és 30 ml száraz piridin elegyét 48 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. majd szárazra pároljuk és a maradékot 5 30 órán át 140 °C hőmérsékleten melegítjük. A maradékot etanolos sósav-oldattal kezeljük és vizes 2-propanol-etanol elegyből háromszor átkristályositjuk. így
1.78 g 2-[2-(5-dimetil-amino-metil-2-furil-metil-tio )-etil-amino]-5- (3-kinolil-metil)-4-pirimidon-tri- 35 hidrokloridot kapunk, amelynek az olvadáspontja 228-230 °C.
13. példa 40
i) Etil-3-(2-piridil)-propionátot 1,2-dimetoxi-etánban etil-formiáttal és nátrium-hidriddel reagáltatunk, így etil-2-formil-3-(2-piridil)-propionátot kapunk félig szilárd anyag alakjában. Ezt metanolban nitro- 45 -guanidinnel és nátrium-metiláttal reagáltatjuk. így 2-nitro-amino-5-(2-piridil-metil)-4-pirimidont kapunk, amelynek az olvadáspontja 207,5-218 °C (bomlás).
ii) 2,17 g 2-(5-dimetil-amino-metil-2-furil-metiI-tio)-etil-amin, 1.50 g 2-nitro-amino-5-(2-piridil-me- 50 til)-4-pirimidon és 15 ml száraz piridin elegyét 20 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd szárazra pároljuk. A maradékot vízzel mossuk, így nyers 2-[2-(5-dimetil-amino-metil-2-furil-metil-tio)-etil-amino]-5- (2-piridil-metil)-4-pirimidont ka- 55 púnk, ezt etanolban sósavval kezeljük és 2-propanolból trihidrokloridként kristályosítjuk. így 1,81 g terméket kapunk, amelynek az olvadáspontja 207-210°C.
14. példa
1,71 g 2-(5-dimetil-amino-metil-2-furil-metil-tio)-etil-amin, 1.5 g 5-(4-piridil-metil)-2-metil-tio-4-piri- 65 midőn és piridin elegyét 24 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, ezután szárazra pároljuk és a maradékot vízzel mossuk. így nyers 2 - [ 2 - (5 -dinié til-ami no-me til-2 -furil-metil-tio)-etil-amino]-5- (4-piridil-metil)-4-pirimidont kapunk. Ezt etanolban sósavval kezeljük és 2-propanol-metanol és etanol-metanol elegyből átkristályositjuk. Így 1,29 g trihidrokloridot kapunk, amelynek az olvadáspontja 194-197 °C.
15. példa
4,44 g (18,6 mmól) 2-metil-tio-5-(2-tienil-metil)-4-pirimidon. 4,0 g (18,6 mmól) 2-(5-dimetil-amino-metil-2-furil-metil-tio)-etil-amin és 30 ml száraz piridin elegyét 18 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd szárazra pároljuk. A maradékot etanolos sósavval kezeljük és etanolból, majd 2-propanol és metanol elegyéből átkristályositjuk. így
5,77 g 2-[2-(5-dimetil-amino-metil-2-furil-metil-tio)-etil-amino]-5-(2-tienil-metil)-4-pirimidon-dihidrokloridot kapunk, amelynek az olvadáspontja 154 °C (bomlás).
16. példa
2.88 g 2-(5-dimetil-amino-metil-2-furil-metil-tio)etil-arnin, 3,00 g 2-metil-tio-5-(4-klór-benzil)-4-pirinidon és 40 ml piridin elegyét 30 percen át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd szárazra pároljuk. így nyers 2-[2-(5-dimetil-amin-metil-2-furiImetil-tio)-etil-amino]-5- (5-klór-benzil)-4-pirimidont kapunk. Ezt etil-acetátban feloldjuk és híg sósav-oldattal extraháljuk. A savas extraktumok pH-ját 9-re állítjuk és az oldatokat éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat bepároljuk, a maradékot etanolos sósavval kezeljük, bepároljuk és a maradékot 2-propanolból kristályosítjuk. így a hidrokloridot kapjuk, olvadáspontja 131 —135 °C, Ezt a sót dimaleáttá alakítjuk és ezt a 2-propanol és metanol elegyéből kristályosítjuk, olvadáspontja 105-107 °C.
17. példa
a) 15,2g 5-(4-dimetil-amino-benzil)-2-tiouracilt metü-jodiddal metilezünk, így 2-metil-tio-5-(4-dime· til-amino-benzil)-4-pirimidont kapunk, olvadáspontja 213-215 °C etanol és ecetsav elegyéből kristályosítva).
b) 1,71 g 2-(5-dimetil-amino-metil-2-furil-metil-tio)-etil-amin, 1,79 g 2-metil-tio-5-(4-dimetil-ammo-benzil)-4-pirimidon és 12 ml piridin elegyét 48 órán ál forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd szárazra pároljuk. így nyers 2-(2-(5-dimetil-amino-metil-2-furil-metil-tio)-etil-amino]-5- (4-dimetil-amino-benzil)-4-pirimidont kapunk. Ezt 2-propanolban feloldjuk és az oldathoz metanolos maleinsav-oldatot adunk, az elegyet szárazra pároljuk és etanol-metanol elegyből kristályosítjuk. így 2,06 g trimaleát-sót kapunk. A termék mintája etanol-metanol elegyből átkristályosítva 121-124 °C-on olvad.
-8180945
18. példa
a) Etil-3-(2-furil)-propionátot szobahőmérsékleten, 1,2-dimetoxi-etánban 1,0 egyenérték nátrium-hidriddel és 1,1 egyenérték etil-formiáttal reagál- 5 tatunk. Így etil-2-formil-3-(2-furil)-propionátot kapunk olajszerű anyag alakjában, kitermelés: 7,5%.
b) 12,69 g (0,122 mól) nitro-guanidin és 3,09 g (0,134 mól) nátrium-metilát metanollal készített elegyéhez 24,0 g (0,122 mól) etil-2-formil-3-(2-furil)- 10 -propionátot adunk. Az elegyet keverés közben 18 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd szárazra pároljuk. A maradékot vízben feloldjuk, és az oldat pH-ját ecetsawal 4-re állítjuk. A kivált szilárd anyagot leszűrve 17,1 g (59%) 2-nitro- 15 -amino-5-(2-furil-metil)-4-pirimidont kapunk. A termék egy mintája metanol és ecetsav elegyéböl, majd ecetsavból átkristályosítva 183-184 °C-on olvad.
c) 2,0 g (8,4 mmól) 2-nitro-amino-5-(2-furil-metil)-4-pirimidon, 1,81 g (8,45 mmól) 2<5-dimetil- 20 -amino-metil-2-furil-metil-tio)-etil-amin és 30 ml etanol elegyét 18 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd szárazra pároljuk. A maradékot vízzel mossuk, etanolos sósavval kezeljük és etanolból átkristályosítjuk. így 2-[2-(5-dimetil-amino-metil- 25 -2-furil-metil-tio)-etil-amino]-5 - (2-furil-metil)-4-pirimidon-dihidrokloridot kapunk, amelynek az olvadáspontja 187-189 °C.
19. példa
i) 1,80 g (6,5 mmól) 2-nitro-amino-5-(6-metoxi-3-piridil-metil)-4-pirimidon, 1,61 g (7,5 mmól) 2-(5-dimetil-amino-metil-2-furil-metil-tio)-etil-amin és 10 ml 35 etanol elegyét 42 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd szárazra pároljuk. A maradékot fonó vízzel mossuk és 2-propanolból átkristályosítjuk, így 0,89 g 2-[2-(5-dimetil-amino-metil-2-furil-metil-tio)-etil-amino]-5- (6-metoxi-3-piridil-me- 40 til)-4-pirimidont kapunk, amelynek az olvadáspontja 106-107 °C. A termék egy mintája 2-propanolból mégegyszer átkristályosítva 110-113,5 °C-on olvad.
ii) 0,81 g 2-[2-(5-dimetil-amino-metil-2-furil-metil-tio)-etil-amino]-5- (6-metoxi-3-piridil-metil)-4-pirimi- 45 dón és 26 ml 2 n etanolos sósav-oldat elegyét 25 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd szárazra pároljuk. A maradékot etanolból es etanol-metanol elegyből átkristályosítva 0,68 g (69%) 2-[2-(5-dimetil-amino-metil-2-furil-metil-tio)- 59 -etil-amino]-5- (6-hidroxi-3-piridil-metil)-4-pirimidon-trihidrokloridot kapunk, amelynek az olvadáspontja 174-177,5 °C.
20. példa
i) 45,45 g naftalin-2-karboxaldehid, 50 g monoetil-malonát, 4 ml piperidin és 200 ml piridin elegyét keverés közben 7 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd szárazra pároljuk. A maradékot vízzel mossuk és etanolból átkristályosítjuk, így 43,05 g etil-3-(2-naftil)-akrilátot kapunk, amelynek az olvadáspontja 63,5—65 °C. A terméket 344 kPa nyomáson, szénre felvitt palládium katali- 55 zátor jelenlétében szobahőmérsékleten hidrogénnel redukáljuk, így 43,09 g etil-3-(2-naftil)-propionátot kapunk.
ii) 10,57 g, olajos, 57%-os nátrium-hidrid-diszperzió 130 ml 1,2-dimetoxi-etánnal készített 5 °C hőmérsékleten kevert szuszpenziójához 90 perc alatt cseppenként hozzáadjuk 43,09 g etil-3-(2-naftil)-propionát és 21,11 g etil-formiát elegyét. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet egy órán keresztül 5 °C-on keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Ezután vizet adunk hozzá, és az elegyet kloroformmal extraháljuk. A vizes fázis pH-ját sósavval 4-re állítjuk, az elegyet éterrel extraháljuk és az éteres extraktumokat bepároljuk. így 42,21 g etil-2-formil-3-(2-naftil)-propionátot kapunk olajszerű anyag alakjában.
iii) 23,86 g 25 súly%-os vízzel megnedvesített nitro guanidin és 5,72 g nátriumból előállított nátrium-metilát 250 ml metanollal készített oldatához hozzáadunk 42,21 g etil-2-formil-3-(2-naftil)-propionátot, az elegyet 22 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd szárazra pároljuk. A maradékot 500 ml vízben feloldjuk és az elegyet kloroformmal extraháljuk. A vizes oldat pH-ját ecetsawal 4-re állítjuk. Ekkor 26,51 g 2-nitro-amino-5-(2-naftil-metil)-4-pirimidon válik le olajszerű anyag alakjában, amely az állás során kikristályosodik. A nyerstermék olvadáspontja 173-175 °C, a termék egy mintája ecetsavból végzett átkristályosítás után 202-204 8C-on olvad.
iv) 2,37 g (8 mmól) 2-nitro-amino-5-(2-naftil-metil)-4-pirimidon, 2,07 g (9,65 mmól) 2-(5-dimetil-amino-metil-2-furil-metil-tio)-etil-amin és 30 ml etanol elegyét 22 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd szárazra pároljuk. A maradékot vízzel mossuk, etanolos sósavval kezeljük és újra bepároljuk. A maradékot 2-propanolból kétszer átkristályosítjuk, így 1,42 g 2-[2<5-dimetil-amino-metil-2-furil-metil-tio)-etil-amino]-5- (2-naftil-metil)-4-pirimidon-dihidrokloridot kapunk, amelynek az olvadáspontja 169-172 °C.
példa
5,8 g (0,0234 mól) 2-nitro-amino-5-(6-metil-3-piridil metil)-4-pirimidon, 3,88 g (0,0246 mól) 2<2-furil-(netil-tio)-etil-amin és piridin elegyét 20 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd szárazra pároljuk. A maradékot vízzel mossuk és vizes 2-propanolból átkristályosítjuk. így 6,96 g
2-[2-(2-furil-metiI-tio)-etil-amino]-5-(6-metil-3-piridil•metil)-4-pirimidont kapunk, amelynek az olvadáspontja 166—168 °C.
22. példa
2,0 g (7,6 mmól) 2-nitro-amino-5-(6-metil-3-piridil-metil)-4-pirimidon, 1,76 g (7,6 mmól) 2<5-dimetil-amino-metil-2-tienil-metil-tio)-etil-amin és 10 ml etanol elegyét 18 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd szárazra pároljuk, A maradékot vízzel mossuk és szilikagél oszlopon tisztítjuk, az eluálószer etil-acetát és metanol elegye. így
-9180945
0,79 g 2-[2-(5-dimetil-amino-metii-2-tienil-metil-tio)-etil-amino]-5- (6-metil-3-piridil-metil)-4-pirimidont kapunk. A termék egy mintája etil-acetátból átkristályosítva 147—149 °C-on olvad.
23. példa
2,6 g 2-[5-(l-piperidino-metil)-2-furil-metil-tio]-etil-amint és 2.5 g 2-nitro-amino-5-(6-metil-3-piridil•metil)-4-pirimidont 7 órán át forralunk visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 ml vízmentes piridinben, majd az elegyet szárazra pároljuk, A maradékot 0,5 n sósavban feloldjuk és az oldatot etil-acetáttal extraháljuk. A vizes oldat pH-ját vizes nátrium-kar' bonát oldattal 9-re állítjuk és az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot részlegesen bepároljuk, így 1,65 g 2-[2-/5-( 1 -piperidino-metil)-2-furil-metil-tio/-etil-amino]-5- (6-metil-3-piridil-metil)-4-pirimidont kapunk (olvadáspontja 136-138 °C), amely az állás során kikristályosodik.
24. példa
1. 105 g (0,42 mól) 5-(4-metoxi-benzil)-2-tiouracil, 800 ml ecetsav és 400 ml 48 súly%-os vizes hidrogén-bromid-oldat elegyét 3 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd 35 “C-ra le- i hűtjük. Hozzáadunk 120,4g (0,84 mól) metil-jodidot, az elegyet 2 órán keresztül forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd szárazra pároljuk. A maradékhoz 500 ml vizet adunk, elkeverjük, pH-ját nátrium-hidroxiddal 5-re állítjuk és leszűrjük. A kiszűrt szilárd anyagot etanolból kétszer átkristályosítjuk, így 43,1 g (41%) 2-metil-tio-5-(4-hidroxi-benzil)-4-pirimidont kapunk, amelynek az olvadáspontja 243-244 °C.
2. 2,52 g (1176 mmól) 2-(5-dimetil-amino-metil-2-furil-metil-tio)-etil-amin és 2,36 g (9,5 mmól) 2-metil-tio-5-(4-hidroxi-benzil)-4-pirimidon 18 ml piridinnel készített oldatát 24 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd szárazra pároljuk és a maradékot 6 órán át melegítjük 165-170 °C hőmérsékleten. A maradékot forró metanolban feloldjuk és hozzáadunk 2,5 g maleinsavat metanolban. A lehűléskor kikristályozandó szilárd anyagot ' 2-propanol és metanol elegyéből kétszer átkristályosítjuk, így 1,64 g (27%) 2-[2-(5-dimetil-amino-metil-2-furíl-metil-tio)-etil-amino]-5- (4-hidroxi-benzil)-4-pirimidon-dimaleátot kapunk, amelynek az olvadáspontja 147—148,5 °C.
25. példa
2,76 g (12 mmól) 2-(5-dimetil-amino-metil-2-tienil-metil-tio)-etil-amin és 2,77 g (10 mmól) 2-nitro-amino-5-(2-metoxi-4-piridil-metil)-4-pirimidon 15 ml etanollal készített oldatát 19 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd szárazra pároljuk. Hozzáadunk 15 ml piridint, az elegyet 4 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd szárazra pároljuk és a maradékot vízzel mossuk. így 3,95 g 2-[2-(5-dimetil-amino-metil-2-tienil10
-metil-tio)-etil-amino]-5- (2-metoxi-4-piridil-metil)4-pirimidont kapunk gumiszerű anyag alakjában. Ezt 75 ml 1,5 n etanolos sósav-oldattal 27 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután szárazra pároljuk és a maradékot kétszer átkristályosítjuk metanol és éter elegyéből. Így 3,08 g (63%) 2-[2-(5-dimetil-amino-metil-2-tienil-metil-tio)-etil-amino]-5-(2-hidroxi-4-piridil-metil)-4-pirimidont kapunk, amelynek az olvadáspontja 147-150 °C.
26. példa
a) 40,01 g 3-ciano-4,6-dimetil-piridint, 500 ml 100%-os hangyasavat és 10 g Raney-nikkelt másfél órán át melegítünk 80 °C hőmérsékleten, nitrogén atmoszférában, majd az elegyet lehűlni hagyjuk. A Raney-nikkelt kiszűrjük és a szűrletet 25-35 °C-on bepároljuk. A maradékot 30 ml desztillált vízzel kezeljük, majd szilárd nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk és éterrel extraháljuk. így 29,78 g 4,6-dimetil-piridin-3-karboxaldehidet kapunk, amelynek forráspontja 0,3 Hgmm nyomáson 55-60 °C. A 2,4-dinitro-fenilhidrazon-származék olvadáspontja 277— —279 °C (dimetil-formamiddal való átkristályosítás után).
b) 29,53 g 4,6-dimetil-piridin-3-karboxaldehidet, 29,4 g monoetil-malonátot, 238 ml piridint és 22,3 ml piperidint 3 órán át forralunk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd az elegyet szárazra pároljuk. A maradékot éterben feloldjuk és az éteres oldatot bepároljuk. Így 34,6 g etil-3-(4,6-dimetil-3-piridil)-akrilátot kapunk olajszerű anyag alakjában.
c) 20,12 g etil-3-(4,6-dimetil-3-piridil)-akrilátot 2,9 g 10%-os szénre felvitt palládium katalizátorral 2000 torr nyomáson hidrogénezünk 435 ml etanolban; a redukció során az elegy hőmérséklete 40 °C-ra emelkedik. Ezután a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. így 20,46 g súlyú olajszerű anyagot kapunk, amelyet ledesztillálunk. így 16,64 g etil-3-(4,6-dimetil-3-piridil)-propionátot kapunk, forráspontja 0,75 Hgmm nyomáson 118— -120 °C.
d) 9,94 g etil-3-(4,6-dimetil-3-piridil)-propionátot 24 ml etil-formiáttal formilezünk.
így 6,0 g etil-2-formil-3-(4,6-dimetil-3-piridil)-propionátot kapunk. A termék egy mintája toluolból átkristályosítva 155—158 °C-on olvad.
e) 6,0 g etil-2-formil-3-(4,6-dimetil-3-piridil)-propionátot, 3,55 g 25% vizet tartalmazó nitro-guanidint, 5,41 g vízmentes nátrium-karbonátot és 40 ml n-propanolt éjszakán át forralunk visszafolyató hűtő alkalmazásával, a keletkezett oldatot 170 ml vízbe öntjük és kétszer, 50-50 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A vizes oldat pH-ját, ecetsavval 5-re állítjuk. Fehérszínű szilárd anyag válik le, ezt összegyűjtjük, vízzel mossuk és megszárítjuk. így 4,32 g 2-nitro-amino-5-(4,6-dimetil-3-piridil-metil)-4-pirimidont kapunk. A termék egy mintája vizes dimetil-formamidból átkristályosítva 251—252 °C-on olvad (bomlás).
f) 1,11 g 2-nitro-amino-5-(4,6-dimetil-3-piridil-metil)-4-pirimidont és 1,07 g 2-(5-dimetil-amino-metil-2-furil-metil-tio)-etil-amint 40 órán át forralunk visszafolyató hűtő alkalmazásával 15 ml abszolút etanolban, majd az elegyet szárazra pároljuk. A ma-10180945 radékot a 6. példa (viii) lépésében leírt módon feldolgozva 0,62 g 2-[2-(5-dimetil-amino-metil-2-furil-metil-tio)-etil-amino]-5 - (4,6-dimetil-3-piridil-metil)-4-pirimidont kapunk trihidroklorid alakjában, olvadáspontja 225—226 °C. 5
27. példa
14,75 g (0,094 mól) 2-(furán-2-il-metil-tio)-etil- 10 -amin és 27,25 g (0,094 mól) 2-nitro-amino-5-[5-(l,3-benzodioxolil)-metil]-4-pirimidon 60 ml piridinnel készített oldatát 2 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, nitrogén atmoszférában. Ezután a piridint vákuumban ledesztilláljuk és 15 a halvány krémszínű szilárd anyagot 2-propanol és víz elegyéböl átkristályosítjuk. így 34,3 g 2-[2-(fur á n - 2 -il-metil-tio)-etil-amino-5 - [ 5 -(1,3-benzodioxolil)-metil]-4-pirimidont kapunk (94%) fehérszínű szilárd anyag alakjában, olvadáspontja 108-110 °C, 20 További átkristályosítás után 30,8 g (85%) terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 109-110 °C.
28. példa 25
350 g (0,91 mól) 2-[2-(furán-2-il-metil-tio)-etil•amino]-5- [5-(l,3-benzodioxolil)-metil]-4-pirimidont
4,5 liter jégecetben nitrogén atmoszférában, jégfürdővel való hűtés közben keverünk, miközben 30 290 g (2,73 mól) bisz-(dimetil-amino)-metánt adunk hozzá olyan sebességgel, hogy az oldat hőmérséklete ne emelkedjen 20 °C fölé. Ezután a reakcióelegyet
3—4 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd az oldószert bepároljuk és a maradékhoz annyi 35 nátrium-hidroxidot adunk, hogy pH-ja 10 legyen. A terméket etil-acetáttal extraháljuk és az egyesített extraktumokat bepároljuk. így vörösbarna színű, gumiszerű anyagot kapunk. Ezt 1,5 liter forró etanolban feloldjuk és 10 percig 4 g derítő szénnel kezel- 40 jük. Ezután az oldatot leszűijük és a forró oldathoz keverés közben lassan annyi etanolos sósavat adunk, hogy a keletkező vörösszínű oldat erősen savas legyen. Az oldatot éjszakán át lassan lehűlni hagyjuk. A fehérszínű, kristályos terméket leszűrjük, így 45
422,6 g (90%) 2-[2-(5-dimetil-amino-metil-2-furanil-metil-tio)-etil-amino]-5- [5-(l ,3-benzodioxolil)-metil]-4-pirimidon-dihidrokloridot kapunk, amelynek az olvadáspontja 153-156 °C. A termék egy mintája metanol és etanol elegyéböl átkristályosítva 195 50 °C-on olvad, feltételezésünk szerint ez ugyanannak a terméknek egy másik polimorf alakja.
29. példa 55
2,00 g 2-(5-metil-amino-metil-2-furil-metil-tio)-etil-amin-dihidroklorid, 1,82 g 2-nitro-amino-5-(6-metil-3-piridil-metil)-4-piriniidon, 0,335 g nátriumból előállított nátrium-e tilát és 20 ml etanol elegyét 1 órán 60 át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd szárazra pároljuk. A maradékhoz 15 ml piridint adunk, az elegyet 18 órán keresztül forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd szárazra pároljuk, így nyers 2-[2-(5-metil-amino-metil-2-furil-metil-tio)- 65 e i il-amino]-5- (6-metil-3 -piridil-metil)-4-pirimidont kapunk, amelyet úgy tisztítunk, hogy etanolban sósavval kezeljük és etanolból, majd etanol és metanol elegyéböl átkristályosítjuk. így a trihidrokloricot kapjuk (0,22 g), amelynek az olvadáspontja 198-201 C.
30. példa
3,0 g 2-[2-(2-furil-metil-tio)-etil-amino]-5- (6-metil-3-piridil-metil)-4-pirimidon, 1,79 g pirrolidin, 0/5 g 37%-os vizes formaldehid és 10 ml ecetsav elegyét, 2,5 órán át gőzfürdőn melegítjük, ezután vízzel felhígítjuk, pH-ját nátrium-hidrogén-karbonáttal 8—9-re állítjuk és az elegyet etil-acetáttal extrahájuk. A szerves extraktumokat szárazra pároljuk és etil-acetátból kristályosítjuk. így 1,64 g 2-[2-(5-pirrolidino-metil-2-furil-metil-tio)-etíl-amino]-5- (6-metil-3-piridil-metil)-4-pirimidont kapunk, amelynek az olvadáspontja 114-116 °C.
példa
38,9 g 2-[2-(2-furil-metil-tio)-etil-amino]-5- (6-metil-3-piridil-metil)-4-pirimidon 975 ml ecetsavval készített, kevert oldatához 20 perc alatt cseppenként hozzáadunk 68,4 g bisz-(dimetil-amino)-metánt, és az elegyet 7 órán keresztül szobahőmérsékleten kepeijük. Ezután 50°C-ra felmelegítjük és 7 óra alatt részletekben hozzáadunk 52,58 g bisz-(dimetil-anüno)-metánt. Ezután az elegyet körülbelül 50 °C on bepároljuk. A maradékhoz 194 ml vizet adunk, és az elegy pH-ját vizes nátrium-karbonát-oldaltal 9—10-re állítjuk, majd az elegyet etil-acetáttal exlraháljuk. Az etil-acetátos extraktumokat szárazra páioljuk. A maradékhoz etanolos sósavat adunk, és a keletkező szilárd anyagot etanol és 2-propanol elegyéböl átkristályosítjuk. így 2-[2-(5-dimetil-amino metil-2-furil-metil-tio)-etil-amino]-5- (6-metil-3-piridl-metil)-4-pirimidon-trihidrokloridot kapunk. Ezt metanol és éter elegyéböl átkristályosítva 37 g (65%) terméket kapunk, amelynek az olvadáspontja 225-228 °C.
32. példa g 2-[2-(2-furil-metil-tio)-etil-amino]-5- (6-metil-3-piridil-metil)-4-pirimidon, 9,86 g dimetil-ammónium-klorid és 220 ml ecetsav elegyét 50 °C hőmérsékleten keverjük. 10 perc alatt lassan hozzáadunk 9,81 g 37%-os vizes formaldehid-oldatot. Exoterm reakció játszódik le, az elegyet 0,5 órán át 80 °C-on melegítjük. Ezután szobahőmérsékleten hűljük, hozzáadunk 9,81 g formaldehid-oldatot és 9,86 g dimetil-ammónium-kloridot, az elegyet 0,5 órán keresztül 80 °C hőmérsékleten melegítjük, ma,d szárazra pároljuk. A maradékhoz vizet adunk, az elegy pH-ját vizes nátrium-karbonát-oldattal 9-re állítjuk és az elegyet diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumokat szárazra pároljuk, így 2 - [ 2 - (5-dime til-amino-me til-2 -furil-metil-tio)-etil-amino]-5- (6-metil-3-piridil-metil)-4-pirimidont kapunk.
-11180945
Ezt etanolban hidrogén-kloriddal kezeljük és 1-propanol-etanol elegyből kristályosítjuk. így a trihidrokloridot kapjuk (15,1 g), amelynek az olvadáspontja 232-234 °C.
33. példa
i) 1,54 g ciszteamin, 5,22 g 2-nitro-amino-5-(6-metil-3-piridil-metil)-4-pirimidon és 150 ml vízmen- 10 tes piridin elegyét nitrogén atmoszférában 16 órán át 100°C-on melegítjük, majd 6 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A lehűlt elegyet leszűrve 2,6 g 2-(2-merkapto-etil-amino)-5-(6-metil-3-piridil-metil)-4-pirimidont kapunk, amelynek az ol- 15 vadáspontja 180-185 °C.
ii) 11,08 g 2-(2-merkapto-etil-amino)-5-(6-metil-3-piridil-metil)-4-pirimidon 75 ml tömény sósavval készített és —5 °C-on tartott oldatához keverés közben 15 perc alatt cseppenként hozzáadunk 20 3,10 g 5-dimetil-amino-metil-2-furil-metanolt. Ezután az elegyhez 25 ml tömény sósavat adunk, és az elegyet 18 órán át 0 °C-on állni hagyjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot sósavas propanolban feloldjuk, lehűtéskor 6,72 2-[2-(5-dimetil-amino-me- 25 t il · 2 -furil-metil-tio)-etil-amino]-5 - (6-metil-3-piridil-metil)-4-pirimidon-trihidroklorid kristályosodik ki, olvadáspontja: 218-225 °C (bomlás).
34. példa
375,4 g (1 mól) 2{2-(2-furil-metil-tio)-etil-amino]-5- (6-metil-3-piridil-metil)-4-pirimidon, 410 ml (3 mól) bisz-(dimetil-amino)-metán és 1,8 liter diklór- 35 -metán elegyét keverés közben, 8-13 °C hőmérsékleten száraz sósavgázt vezetünk keresztül addig, amíg a reakcióelegy pH-ja 3,0 körüli nem lesz (3,75 óra). Ezután az elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. 40
Az elegyhez 5 súly/térfogat %-os vizes nátriumkarbonát-oldatot adunk és így pH-ját 6,75-re állítjuk. Az elegyet néhány percen át keverjük, majd a szerves fázist elválasztjuk és 1,5 liter 0,7 mólos sósav-oldatba öntjük. A savas fázist elválasztjuk. A 45 szerves fázist 1,2 liter 0,7 mólos sósav-oldattal újra extraháljuk. Az egyesített savas extraktumokat 6,75 pH-értéken (340 ml 5%-os vizes nátrium-karbonát oldatot alkalmazva 1,1 liter diklór-metánnal újra extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, és 0,7 liter 50 0,7 mólos sósav-oldattal extraháljuk. A vizes fázist elválasztjuk. A szerves fázist 500 ml 0,7 mólos sósav-oldattal újra extraháljuk. A vizes extraktumot egyesítjük a másik savas oldatokkal. Ezt az extrahálást kétszer megismételjük. A savas vizes extraktu- 55 mókát egyesítjük, pH-jukat 920 ml 5 mólos nátrium-hidroxid-oldattal 9,0-9,5-re állítjuk és a terméket háromszor, 1-1 liter forró (50—60°C-os) etil-acetáttal extraháljuk 9,0-9,5 pH-értéken. Az etil-acetátos extraktumokat egyesítjük és két egyenlő részre 60 osztjuk.
A) Az etil-acetátos extraktum egyik részét olajjá betöményítjük és hozzáadunk 2 liter etil-acetátot. A forró etü-acetátos elegyet leszűrjük és éjszakán át állni hagyjuk. A lehűlés után 125 g (60%) 2-(2-(5-di- ¢5 metil-amir.o-metil-2-furil-metil-tio)-etil-amino]-5(6-metil-3-piridil-metil)-4-pirimidon válik ki szabad bázis alakjában, olvadáspontja 120—122 °C.
Elemzési eredmények C21H27N5O2S összegképletre:
számított: C =61,01%, H 6,58%,
N =16,94%, S 7,76%,
talált: C =61,10%, H 6,59%,
N =16,88%, S 7,46%.
B) Az etil-acetátos extraktum fennmaradó részét összekeverjük 2 liter n-propanollal. Hozzáadunk 150 ml tömény sósavat. Az oldószert (körülbelül 2,5 liter) azeotrop desztillációval eltávolítjuk. A visszamaradó forró elegyet lehűtjük, így 190g (72%) kívánt trihidroklorid-só válik ki, olvadáspont 227— -229 °C.
35. példa
Gyógyászati készítményt állítunk elő az alábbi alkotórészekből:
2-[-(5-dimetil-amino-metil-2-furil-me til-tio)-etil-amino ]-5 -(6-metil-3-piridilmetil)-4-pirimidon-trihidroklorid szacharóz keményítő talkum sztearinsav
150 mg mg mg mg mg
Az alkotórészeket megszitáljuk, összekeveijük és kemény zselatinkapszulába töltjük.
A többi I általános képletü vegyületből hasonló módon eljárva állíthatunk elő gyógyászati készítményt. Ezeket a gyógyászati készítményeket a fentiekben megadott dózisokban adhatjuk be a hisztamin H2 -receptorok blokkolása céljából.

Claims (16)

  1. Szabadalmi igénypontok:
    1. Eljárás az I általános képletü pirimidin-származékok és sóik előállítására, amelyeknek képletében
    D halogénatomot vagy R1R2NCH2-csoportot jelent, amelyben R1 és R2 azonos vagy eltérő jelentésű és hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot képvisel vagy pedig R1 és R2 a nitrogénatommal pirrolidino- vagy piperidinocsoportot alkothat,
    X oxigén- vagy kénatomot jelent,
    A 1-4 szénatomos alkiléncsoportot képvisel és
    B jelentése egy — adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi- vagy hidroxilcsoporttal helyettesített - piridil- vagy N-oxido-piridil-csoport, kinolil-, furil-, tienil-, naftil-, 1-3-benzodioxolil- vagy - adott esetben halogénatommal, di-(l—4 szénatomos alkil)-aminovagy hidroxilcsoporttal helyettesített - fenilcsoport,
    -12180945 :6 azzal jellemezve, hogy
    a) egy III általános képletü pirimidon-származékot — amelynek képletében B1 jelentése azonos B jelentésével vagy B védett származékát jelenti, A a már megadott jelentésű és Q nitro-amino- vagy 1-4 szénatomos alkil-tio-csoportot képvisel - egy II általános képletü aminnal reagáltatunk, amelynek a képletében D és X a fenti jelentésű, majd az adott esetben jelenlévő védőcsoportot, eltávolítjuk, vagy
    b) egy IV általános képletü vegyületet — amelynek a képletében B1 jelentése azonos B jelentésével vagy B védett származékát jelenti — egy V általános képletü vegyülettel reagáltatunk, amelynek a képletében E jelentése hidrogénatom vagy R1 R2 NCH2 csoport vagy annak egy védett származéka, és L valamely tiolcsoporttal helyettesíthető csoportot, előnyösen hidroxilcsoportot képvisel, vagy
    c) olyan vegyületek előállítása céljából, amelyeknek a képletében D R1 R2NCH2-csoportot jelent, egy VI általános képletü vegyületet - amelynek képletében X és B a fenti jelentésű - Mannich reagenssel reakcióba viszünk, és kívánt esetben a kapott vegyületet sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1979. II. 09.)
  2. 2. Eljárás az olyan I általános képletü vegyületek és sóik előállítására, amelyeknek a képletében
    D R1 R2NCH2-csoportot jelent. amelyben
    R1 és R2 azonos vagy eltérő jelentésű és hidrogénatomot jelent vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoportot képvisel vagy R1 és R2 a nitrogénatommal pirrolidino vagy piperidino-csoportot alkothat,
    X oxigénatomot jelent,
    A 1-4 szénatomos alkiléncsoportot képvisel és
    B jelentése egy - adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szén atomos alkoxi- vagy hidroxilcsoporttal helyettesített - piridil- vagy N-oxido-piridil-csoport, kinolil-, furil-, tienil-, naftil-, 1,3-benzodioxolil- vagy — adott esetben halogénatommal, di-(l—4 szénatomos alkil)-aminovagy hidroxilcsoporttal helyettesített - fenilcsoport, azzal jellemezve, hogy egy III általános képletü pirimidon-származékot - amelynek a képletében B1 jelentése azonos B jelentésével, A jelentése a tárgyi kör szerinti és Q 1-4 szénatomos alkil-tio-csoportot képvisel — egy II általános képletü aminnal reagáltatunk - amelynek a képletében D és X a tárgyi körben megadott jelentésű - és kívánt esetben a kapott vegyületet sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1978.
    II. 13.)
  3. 3. Eljárás az olyan I általános képletü vegyületek és sóik előállítására, amelyeknek a képletében
    D R1 R2 NCH2 -csoportot jelent, amelyben
    R1 és R2 azonos vagy eltérő jelentésű és hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot képvisel vagy R1 és R2 a nitrogénatommal pirrolidino- vagy piperidinocsoportot alkothat,
    X oxigénatomot jelent,
    A 1-4 szénatomos alkiléncsoportot képvisel és
    E jelentése egy — adott esetben egy vagy két 1—4 szénatomos alkil-, 1 —4 szénatomos alkoxi- vagy hidroxilcsoporttal helyettesített - piridil- vagy N-oxido-piridil-csoport, kinolil-, furil-, tienil-, naftil-, 1,3-benzodioxolil- vagy - adott esetben halogénatommal, di-(l-4 szénatomos alkil)-aminovagy hidroxilcsoporttal helyettesített - fenilcsoport, azzal jellemezve, hogy egy III általános képletü pirinüdon-származékot — amelynek a képletében B1 jelentése azonos B jelentésével. A jelentése a tárgyi kör szerinti és Q nitro-amino-vagy 1-4 szénatomos alkil-tio-csoportot jelent — egy II általános képletü aminnal reagáltatunk - amelynek a képletében D és X a tárgyi körben megadott jelentésű - és kívánt esetben a kapott vegyületet sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1978. V. 25.)
  4. 4. Eljárás az olyan I általános képletü vegyületek és sóik előállítására, amelyeknek a képletében
    I» R1 R2NCH2-csoportot jelent, amelyben
    R1 és R2 azonos vagy eltérő jelentésű és hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot képvisel vagy R' és R2 a nitrogénatommal pirrolidino- vagy piperidinocsoportot alkothat,
    X oxigén- vagy kénatomot jelent,
    A 1-4 szénatomos alkiléncsoportot képvisel és
    B jelentése egy - adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi- vagy hidroxil-csoporttal helyettesített — piridil- vagy N-oxido-piridil-csoport, kinolil-, furil·, tienil-, naftil-, 1,3-benzodioxolil- vagy - adott esetben halogénatommal, di-(l—4 szénatomos alkil)-aminovagy hidroxilcsoporttal helyettesített — fenilcsoport, azzal jellemezve, hogy egy III általános képletü pirimidon-származékot - amelynek a képletében B1 jelentése azonos B jelentésével, A jelentése a tárgyi kor szerinti és Q nitro-amino- vagy 1-4 szénatomos alkil-tio-csoportot jelent — egy II általános képletü aminnal reagáltatunk — amelynek a képletében D és X a tárgyi körben megadott jelentésű — és kívánt esetben a kapott vegyületet sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1978. XI. 13.)
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás foganaté sítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyag ként olyan IV általános képletü vegyületet alkalmazunk, amelynek a képletében B1 jelentése azonos B jelentésével. (Elsőbbsége: 1979. II. 09.)
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás foganatosít; si módja, azzal jellemezve, hogy Mannich-reageris ként formaldehidet és dimetil-amint alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1979. II. 09.)
  7. 7. Bármelyik megelőző igénypont szerinti elja.á? foganatosítási módja, az olyan I általános képletü vegyületek vagy sóik előállítására, amelyeknek a képletében D dimetil-amino-metil-csoportot és X oxigénatomot jelent és A és B a fenti jelentésű, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbség’: 1979.
    II. 09.)
  8. 8. Bármelyik megelőző igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, olyan I általános képletü ve-
    -13180945 gyilletek és sóik előállítására, amelyeknek a képletében A metiléncsoportot és B egy - adott esetben 1 -4 szénatomos alkil- vagy 1 -4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített - piridilgyűrűt jelent és D és X jelentése a fenti, azzal jellemezve, hogy megfe- 5 lclően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1979. II. 09.)
  9. 9. Bármelyik megelőző igénypont szerinti eljárás foganatositási módja 2-[2-(5-dimetil-amino-metil-2-furl nictil-tio)-etil-amino]-5- (6-metil-3-piridil-metil)- 10 -4-pirimidon előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1979. II. 09.)
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja olyan I általános képletü vegyület előállítá- 15 sára. amelynek a képletében B hidroxilcsoporttal helyettesített 1.3-benzodioxolil-. piridil- vagy N-oxidopiridil, kinolil-. furil-. tienil-. naftil-csoportot, jelent. azzal jellemezve, hogy egy olyan I általános képletü vegyületet, amelynek a képletében B 1-4 20 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített 1.3-benzodioxolil-. piridil-. N-oxidopiridil. kinolil·, furil-, tienil-, naftil-csoportot képvisel, savas hidrolízisnek vetünk alá. (Elsőbbsége: 1979. II. 09.)
  11. 11. Az 1. vagy 10. igénypont szerinti eljárás 25 foganatositási módja, olyan 1 általános képletü vegyület előállítására, amelynek a képletében B 6-hidroxi-3-piridil- vagy 2-hidroxi4-piridü-csoportot jelent, azzal jellemezve, hogy egy olyan 1 általános képletü vegyületet, amelynek a képletében B 6-(1-4 szén- 30 atomos alkoxi)-3-piridil- vagy 2-(1-4 szénatomos alkoxi)-4-piridil-csoportot jelent, savas hidrolízisnek vetünk alá. (Elsőbbsége: 1979. II. 09.)
  12. 12. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás foganatosítási módja olyan I általános képletü vegyület elő- 35 állítására, amelynek a képletében D hidrogénatomot,
    A metiléncsoportot, X oxigénatomot és B egy - adott esetben 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített - piridilcsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy kiindulási 40 anyagként olyan II és III általános képletü vegyületeket alkalmazunk, amelyeknek a képletében D, X a tárgyi körben és B1 és Q az 1. igénypontban megadott jelentésű. (Elsőbbsége: 1979. II. 09.)
  13. 13. Eljárás hisztamin H2-antagonista hatású, hatóanyagként az 1. igénypont szerinti eljárással előállított I általános képletü vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóját tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1 általános képletü vegyületet vagy sóját — amelynek a képletében D, X, A és B az
    1. igénypontban megadott jelentésű - gyógyászatilag elfogadható hígítószerrel vagy hordozóanyaggal és/vagy egyéb szokásos segédanyaggal gyógyászati készítménnyé elkészítjük. (Elsőbbsége: 1979. II. 09.)
  14. 14. Eljárás hisztamin H2-antagonista hatású, hatóanyagként a 2. igénypont szerinti eljárással előállított I általános képletü vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóját tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1 általános képletü vegyületet vagy sóját - amelynek a képletében D, X, A és B a 2. igénypontban megadott jelentésű - gyógyászatilag elfogadható hígítószerrel vagy hordozóanyaggal és/vagy egyéb szokásos segédanyaggal gyógyászati készítménnyé elkészítjük. (Elsőbbsége: 1978. II. 13.)
  15. 15. Eljárás hisztamin H2-antagonista hatású, hatóanyagként a 3. igénypont szerinti eljárással előállított I általános képletü vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóját tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1 általános képletü vegyületet vagy sóját - amelynek a képletében D, X, A és B a
    3. igénypontban megadott jelentésű - gyógyászatilag elfogadható hígítószerrel vagy hordozóanyaggal és/vagy egyéb szokásos segédanyaggal gyógyászati készítménnyé elkészítjük. (Elsőbbsége: 1978. V. 25.)
  16. 16. Eljárás hisztamin H2-antagonista hatású, hatóanyagként a 4. igénypont szerinti eljárással előállított I általános képletü vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóját tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az I általános képletü vegyületet vagy sóját — amelynek a képletében D, X, A és B a 4. igénypontban megadott jelentésű - gyógyászatilag elfogadható hígítószerrel vagy hordozóanyaggal és/vagy egyéb szokásos segédanyaggal gyógyászati készítménnyé elkészítjük. (Elsőbbsége: 1978. XI. 13.)
HU79SI1673A 1978-02-13 1979-02-09 Process for preparing pyrimidones HU180945B (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB574078 1978-02-13
GB2283478 1978-05-25
GB7844259 1978-11-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU180945B true HU180945B (en) 1983-05-30

Family

ID=27254696

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU79SI1673A HU180945B (en) 1978-02-13 1979-02-09 Process for preparing pyrimidones

Country Status (31)

Country Link
US (2) US4234588A (hu)
EP (1) EP0003677B1 (hu)
JP (1) JPS54115385A (hu)
AR (1) AR223476A1 (hu)
AT (1) AT372087B (hu)
AU (1) AU531757B2 (hu)
BG (1) BG34906A3 (hu)
CA (1) CA1147335A (hu)
DD (1) DD142052A5 (hu)
DE (1) DE2961289D1 (hu)
DK (1) DK54879A (hu)
EG (1) EG13747A (hu)
ES (1) ES477667A1 (hu)
FI (1) FI66000C (hu)
HK (1) HK15487A (hu)
HU (1) HU180945B (hu)
IE (1) IE48313B1 (hu)
IL (1) IL56611A (hu)
IN (1) IN151188B (hu)
IT (1) IT1119272B (hu)
MX (1) MX5926E (hu)
MY (1) MY8500590A (hu)
NO (1) NO151546C (hu)
NZ (1) NZ189592A (hu)
PH (2) PH18073A (hu)
PL (1) PL118708B1 (hu)
PT (1) PT69203A (hu)
RO (1) RO83454A (hu)
SG (1) SG61782G (hu)
SU (1) SU999971A3 (hu)
YU (1) YU29279A (hu)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL57415A (en) * 1978-05-30 1984-08-31 Smith Kline French Lab Nitropyrrole compounds,process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
US4584384A (en) * 1978-05-30 1986-04-22 Smith Kline & French Laboratories Limited Nitro pyrroles
PT69886A (en) * 1978-07-15 1979-08-01 Smith Kline French Lab Process for preparing isoureas and isothioureas
ZA793443B (en) * 1978-07-26 1980-12-31 Glaxo Group Ltd Heterocyclic derivatives
YU53681A (en) * 1980-03-08 1983-12-31 Smith Kline French Lab Process for obtaining 5-dimethylamino-methyl-2-furane methanol
CA1155842A (en) * 1980-03-29 1983-10-25 Thomas H. Brown Compounds
ZW21281A1 (en) * 1980-10-01 1981-11-18 Smith Kline French Lab Amine derivatives
US4439609A (en) * 1980-10-01 1984-03-27 Smith Kline & French Laboratories Limited Pyridines
US4352933A (en) * 1981-02-06 1982-10-05 Smithkline Beckman Corporation Chemical methods and intermediates for preparing substituted pyrimidinones
US4439437A (en) * 1981-04-28 1984-03-27 Smith Kline & French Laboratories Limited 2-[2-Thiazolyl or 2-guanidino-4-thiazolyl methylthioethyl(or butyl)amino]-3-(hydroxy or carboxy)pyridines, compositions containing same and method of use
ZA823149B (en) * 1981-05-27 1983-03-30 Smithkline Beckman Corp Chemical process
IE53193B1 (en) * 1981-07-14 1988-08-17 Smithkline Beckman Corp Preparation of lower alkyl 2-formyl-3-(6-methyl-3-pyridinyl)-propionates
WO1983002113A1 (en) * 1981-12-17 1983-06-23 Yuki, Hiroshi Propenylamine derivatives and drug containing same
CA1211111A (en) * 1982-02-15 1986-09-09 Isao Yanagisawa Process for preparing novel pyrimidone compounds
US4808589A (en) * 1982-02-20 1989-02-28 Smith Kline & French Laboratories Limited Pyrimidone derivatives
DE3362182D1 (en) * 1982-07-20 1986-03-27 Smith Kline French Lab A process for the preparation of 2-(2-((5-dimethyl-aminomethyl)furan-2-ylmethylthio)ethylamino)-5-(6-methylpyrid-3-ylmethyl)pyrimid-4-one
ATE21901T1 (de) * 1982-07-30 1986-09-15 Smith Kline French Lab Aminopyrimidinone und ihre herstellung.
GB8304593D0 (en) * 1983-02-18 1983-03-23 Beecham Group Plc Amidines
GB8311443D0 (en) * 1983-04-27 1983-06-02 Smith Kline French Lab Chemical compounds
GB8318638D0 (en) * 1983-07-09 1983-08-10 Smith Kline French Lab Chemical compounds
GB8319874D0 (en) * 1983-07-23 1983-08-24 Smith Kline French Lab Compounds
GB8320505D0 (en) * 1983-07-29 1983-09-01 Smith Kline French Lab Chemical compounds
US4772704A (en) * 1983-09-21 1988-09-20 Bristol-Myers Company 2,5-disubstituted-4(3H)-pyrimidones having histamine H2 -receptor antagonist activity
GB8328240D0 (en) * 1983-10-21 1983-11-23 Smith Kline French Lab Chemical process
GB8421427D0 (en) * 1984-08-23 1984-09-26 Smith Kline French Lab Chemical compounds
US4598067A (en) * 1984-10-16 1986-07-01 Biomeasure, Inc. Antiulcer compounds
US4785003A (en) * 1984-10-16 1988-11-15 Biomeasure, Inc. N-disubstituted glycine and B-amino-propionic acid derivatives having anti-ulcer activity
CH665838A5 (de) * 1985-06-20 1988-06-15 Lonza Ag 3-hydroxy-3-(2-methyl-5-pyridyl)-propionsaeurealkylester, ihre herstellung und verwendung.
US4912101A (en) * 1987-03-13 1990-03-27 Fujirebio Kabushiki Kaisha 4-aminomethyl-pyridyl-2-oxy derivatives having anti-ulcer activity
EA009027B1 (ru) * 2002-12-16 2007-10-26 Мицубиси Фарма Корпорейшн Производные 3-замещенного-4-пиримидона
US20230349922A1 (en) 2020-08-11 2023-11-02 Université De Strasbourg H2 Blockers Targeting Liver Macrophages for the Prevention and Treatment of Liver Disease and Cancer

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3980781A (en) * 1966-03-31 1976-09-14 Imperial Chemical Industries Limited Fungicidal composition and method containing 2-amino-pyrimidines
GB1223686A (en) * 1967-02-24 1971-03-03 Ici Ltd Salts of pyrimidine derivatives and the use thereof as fungicides
GB1419994A (en) * 1973-05-03 1976-01-07 Smith Kline French Lab Heterocyclicalkylaminotheterocyclic compounds methods for their preparation and compositions comprising them
US4145546A (en) * 1975-10-02 1979-03-20 Smith Kline & French Laboratories Limited 4-Pyrimidone compounds
IN146736B (hu) * 1975-10-02 1979-08-25 Smith Kline French Lab
US4154834A (en) * 1975-12-29 1979-05-15 Smith Kline & French Laboratories Limited Substituted isocytosines having histamine H2 -antagonist activity
MW5076A1 (en) * 1975-12-29 1978-02-08 Smith Kline French Lab Pharmacologicalle active compounds
GB1565966A (en) * 1976-08-04 1980-04-23 Allen & Hanburys Ltd Aminoalkyl furan derivatives
GB1601459A (en) * 1977-05-17 1981-10-28 Allen & Hanburys Ltd Aminoalkyl thiophene derivatives
IL57005A (en) * 1978-04-11 1983-11-30 Smith Kline French Lab Process for the preparation of 2-amino pyrimid-4-one derivatives and novel 2-nitroaminopyrimid-4-ones as intermediates therefor
PT69886A (en) * 1978-07-15 1979-08-01 Smith Kline French Lab Process for preparing isoureas and isothioureas
ZA793443B (en) * 1978-07-26 1980-12-31 Glaxo Group Ltd Heterocyclic derivatives
PT75074B (en) * 1981-06-27 1986-02-26 Smith Kline French Lab Process for preparing certain pyrimidone derivatives and compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
AR223476A1 (es) 1981-08-31
ES477667A1 (es) 1979-10-16
IT1119272B (it) 1986-03-10
SU999971A3 (ru) 1983-02-23
IL56611A0 (en) 1979-05-31
PH17517A (en) 1984-09-13
PL213374A1 (hu) 1980-02-25
SG61782G (en) 1984-04-19
HK15487A (en) 1987-02-27
IL56611A (en) 1984-10-31
CA1147335A (en) 1983-05-31
US4649141A (en) 1987-03-10
ATA104779A (de) 1983-01-15
AU4399479A (en) 1979-08-23
FI790435A (fi) 1979-08-14
IT7967299A0 (it) 1979-02-12
PH18073A (en) 1985-03-18
NO790446L (no) 1979-08-14
US4234588A (en) 1980-11-18
FI66000B (fi) 1984-04-30
AT372087B (de) 1983-08-25
DK54879A (da) 1979-08-14
PT69203A (en) 1979-03-01
BG34906A3 (en) 1983-12-15
IE790254L (en) 1979-08-13
RO83454A (ro) 1984-02-21
EP0003677A2 (en) 1979-08-22
EP0003677A3 (en) 1979-09-05
IE48313B1 (en) 1984-12-12
AU531757B2 (en) 1983-09-08
JPS54115385A (en) 1979-09-07
YU29279A (en) 1983-01-21
MX5926E (es) 1984-08-29
MY8500590A (en) 1985-12-31
DE2961289D1 (en) 1982-01-14
PL118708B1 (en) 1981-10-31
NZ189592A (en) 1982-03-09
IN151188B (hu) 1983-03-05
EP0003677B1 (en) 1981-11-11
NO151546B (no) 1985-01-14
DD142052A5 (de) 1980-06-04
EG13747A (en) 1982-06-30
FI66000C (fi) 1984-08-10
NO151546C (no) 1985-05-02
JPS6246547B2 (hu) 1987-10-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU180945B (en) Process for preparing pyrimidones
US3818014A (en) 2-quinolyl-4(5)-trifluoromethylimidazoles
EP0049173B1 (en) Pyrimidone derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical derivatives containing them
JPS6129355B2 (hu)
EP0112704B1 (en) Pyridine derivatives
EP0068833B1 (en) Pyrimidinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4255428A (en) 5-(Hydroxypyridylalkyl)-4-pyrimidones
DD149217A5 (de) Verfahren zur herstellung von pyrimidonderivaten
EP0244201B1 (en) 3-hydroxypyridines
EP0039989B1 (en) Pyrimidone derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4639519A (en) 2-substituted alkylaminopyrimidones useful as H2 -antagonists and antiinflamatory agents
EP0094080B1 (de) Pyrido(2,1-b)chinazolinderivate
US4539207A (en) Pyrimidine compounds
EP0083186B1 (en) Thiazole derivatives as h2-receptor antagonists
EP0198633A2 (en) Pyridine derivatives
EP0017680B1 (en) Pyrimidone derivatives, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
KR830000313B1 (ko) 피리미돈의 제조방법
EP0206623B1 (en) Pyridine derivatives
EP0201198B1 (en) Pyridine derivatives
NZ206853A (en) Pyridine-pyrimidinone derivatives and pharmaceutical compositions thereof
HU180946B (hu) Eljárás pirimidőn -származékok előállítására
IE48000B1 (en) Pyridyl compounds
DD142881A5 (de) Verfahren zur herstellung von pyrimidonen
IE47815B1 (en) Pyrimidone derivatives,process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
GB2076807A (en) 4,5-Dihydro-6(pyridinyl)-3(2H)- pyridazinones

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee