NO151546B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidoner - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidoner Download PDF

Info

Publication number
NO151546B
NO151546B NO790446A NO790446A NO151546B NO 151546 B NO151546 B NO 151546B NO 790446 A NO790446 A NO 790446A NO 790446 A NO790446 A NO 790446A NO 151546 B NO151546 B NO 151546B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
mixture
group
pyrimidone
formula
histamine
Prior art date
Application number
NO790446A
Other languages
English (en)
Other versions
NO790446L (no
NO151546C (no
Inventor
Thomas Henry Brown
Robert John Ife
Original Assignee
Smith Kline French Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smith Kline French Lab filed Critical Smith Kline French Lab
Publication of NO790446L publication Critical patent/NO790446L/no
Publication of NO151546B publication Critical patent/NO151546B/no
Publication of NO151546C publication Critical patent/NO151546C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/18—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av pyrimidonforbindelser.
Med histamin ^-reseptorer skal her forstås reseptorer definert av Black et al (Nature, 236, 385 (1972)) som de histaminreseptorer som ikke blokkeres av mepyramin, men blokkeres av burimamid. Forbindelser som blokkerer histamin i^-reseptorer betegnes som histamin f^-antagonister.
Blokkering av histamin I^-reseptorer er av betydning
ved hemning av de biologiske virkninger av histamin som ikke hemmes av "antihistaminer" (histamin H^-antagonister).
Histamin ^-antagonister er f.eks. aktive som inhibitorer for mavesyresekresjon, som anti-inflammatoriske midler og som midler som virker på hjerte-kar-systemet, f.eks. som inhibitorer for virkningene av histamin på blodtrykk.
For noen av de fysiologiske tilstanders vedkommende formidles de biologiske virkninger av histamin både gjennom histamin H^- og H^-reseptorer, og blokkering av begge typer reseptorer er nyttig. Disse tilstander omfatter betennelse som fremkalles av histamin, f.eks. hudbetennelse, og de overfølsomhets-reaksjoner som skyldes virkningen av histamin på H^- og B.^-reseptorer, f.eks. allergier.
Pyrimidonforbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, er histamin ^-antagonister og har også histamin H^-antagonistvirkning.
Ifølge oppfinnelsen fremstilles pyrimidoner med
formel 1:
eller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav, hvor
12 12
D er hydrogen eller R R NCH--, R og R er hydrogen eller lavere
12
alkyl, eller R og R sammen med nitrogenatornet som de er bundet til, danner en pyrrolidino- eller piperidino-gruppe;
X er oksygen eller svovel;
B er pyridyl eller N-okso-pyridyl, eventuelt substituert med én eller flere lavere alkyl-, lavere alkoksy- eller hydroksygrupper; eller B er furyl, kinolyl, tienyl, en 4- eller 5-(1,3-benzo-dioksolyl)-gruppe eller fenyl som eventuelt er substituert med én eller flere halogen-, hydroksy- eller di-lavere alkylaminogrupper.
Med betegnelsene "lavere alkyl" og "lavere alkoksy" skal her forstås henholdsvis alkyl- og alkoksy-grupper som kan være lineære eller forgrenede og som inneholder 1 til 4 karbonatomer.
1 2
Fortrinnsvis er R og R begge metyl.
Fortrinnsvis er X oksygen.
En særlig verdifull gruppe forbindelser er den hvor B er en 5- (1,3-benzodioksolyl)-gruppe.
B er forøvrig fortrinnsvis 3-pyridyl, 6-metyl-3-pyridyl, 5,6-dimetyl-3-pyridyl, 6-metoksy-3-pyridyl, 2-metoksy-4-pyridyl, 6-hydroksy-3-pyridyl og 2-hydroksy-4-pyridyl.
Forbindelsene med formel 1 er vist og beskrvet som 4-pyrimidonderivater, og disse derivater eksisterer i likevekt med de tilsvarende 6-on-tautomerer. Disse forbindelser eksisterer også i mindre grad som hydroksy-tautomerene, og pyrimidonringen kan således eksistere i de følgende tautomere former:
I henhold til oppfinnelsen fremstilles forbindelsene med formel 1 ved at et pyrimidon med formel 3:
hvor B"<*>" har samme betydning som B eller er et beskyttet derivat derav, og Q er nitroamino eller lavere alkyltio, omsettes ;a) med et amin med formel 2: ;;hvor D og X er som ovenfor angitt, eller ;b) med en forbindelse med formelen GSGH2CH2NH2 hvor G er hydrogen eller en tiol-beskyttende gruppe, hvorefter produktet omsettes med ;en forbindelse med formel 4: ;;hvor D og X er som ovenfor angitt, og L er en gruppe som kan erstattes med en tiol, fortrinnsvis en OH-gruppe; ;og derefter, hvis nødvendig ;i) omdannes en beskyttet hydroksygruppe, fortrinnsvis en alkoksygruppe, til en hydroksygruppe ;ii) forutsatt at B ikke er furyl eller tienyl, omsettes eventuelt et produkt hvor D er hydrogen med et Mannich-reagens for å danne en forbindelse hvor D er R 1 R 2NCH„-, ;1 2 ;iii) eventuelt omsettes et produkt hvor R eller R er hydrogen med formaldehyd og maursyre for å danne en forbindelse ;1 2 ;hvor R eller R er metyl, ;iv) ' et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt dannes. ;Betegnelsen "beskyttet derivat av B" omfatter forløpere for B fra hvilke B kan dannes direkte. Forbindelsene med formel 1 hvor B er en heteroarylgruppe substituert med hydroksy, særlig ;6-hydroksy-3-pyridyl eller 2-hydroksy-4-pyridyl, kan fremstilles ved dealkylering av de tilsvarende forbindelser med formel 1 hvor ;. B er en heteroarylgruppe substituert med lavere alkoksy eller ;benzyloksy, og alkyl- og benzylgruppene kan anvendes som beskyttende grupper. Fortrinnsvis utføres denne dealkylering under ;anvendelse av etanolisk saltsyre eller bromhydrogensyre ved for-høyet temperatur, f.eks. blandingens kokepunkt. Nabostilte hydrok-sylgrupper kan innføres som ketalderivater. ;Fortrinnsvis er Q metyltio, og spesielt foretrukket er ;Q nitroamino. ;Fremgangsmåten a) kan utføres i fravær av et oppløsnings-middel ved forhøyet temperatur, f.eks. når Q er metyltio ved 150°C, eller i nærvær av et oppløsningsmiddel så som i pyridin som koker under tilbakeløpskjøling. Når Q er nitroamino, foretas omsetningen fortrinnsvis i et tilnærmet inert oppløsningsmiddel, f.eks etanol under tilbakeløpskjøling. ;Når G er en tiol-beskyttende gruppe, er den f.eks. 4-metoksybenzyl, etylkarbamoyl eller -SCCB^^N1^ (nvor tiolen er beskyttet som disulfidet). L er f.eks. hydroksy, acyloksy (fortrinnsvis acetoksy, metansulfonyloksy eller p-toluensulfonyl-oksy), lavere alkoksy (fortrinnsvis metoksy), klor, brom eller triarylfosfonium (fortrinnsvis trifenylfosfonium). ;Fortrinnsvis utføres trinn (i) av fremgangsmåten b) under betingelser beskrevet ovenfor for omsetningen med aminet med formel 2 ifølge fremgangsmåten a). I trinn (ii) er L fortrinnsvis hydroksy eller metoksy, og omsetningen utføres under sure betingelser, f.eks. i vandig saltsyre eller bromhydrogensyre; når D er hydrogen og X er oksygen, er forbindelsene med struktur 4 syre-labile, og i trinn (ii) er L fortrinnsvis klor eller brom, og omsetningen utføres i nærvær av en base, f.eks. med én ekvivalent natriumetoksyd i etanol. ;Forbindelsene med formel 1 hvor D er hydrogen, kan ;1 2 ;omdannes til forbindelser med formel 1 hvor R og R er lavere alkyl eller R 1 R 2N danner en pyrrolidino- eller piperidinogruppe, forutsatt at B ikke er en furyl- eller tienylgruppe, ved omsetning med et Mannich reagens, f.eks. formaldehyd og et amin R 1 R 2NH, eller et di(lavere alkyl)-(metylen)ammoniumsalt (f.eks. dimetyl-1 2 (metylen)ammoniumjodid). Fortrinnsvis er R og R begge metyl. Når X er svovel, foretas omsetningen fortrinnsvis ved omtrentlig romtemperatur under anvendelse av dimetyl(metylen)ammoniumklorid eller -jodid. Når X er oksygen, kan denne omsetning utføres under anvendelse av formalin (vandig formaldehyd) i eddiksyre, eller paraformaldehyd i etanol, ved forhøyet temperatur, f.eks. 100°C. 1 2 Forbindelsene med formel 1 hvor R eller R er hydrogen, kan omdannes til den tilsvarende forbindelse med formel 1 hvor R"*" eller R 2 er metyl, ved omsetning med formaldehyd og maursyre.
Aminene med formel 2 hvor X er oksygen, kan fremstilles ved metoder beskrevet i belgisk patent 857.388, og aminene med formel 2 hvor X er svovel, kan fremstilles ved analoge metoder og ved metoder beskrevet i belgisk patent 867.105, og variasjoner derav som vil være nærliggende for en fagmann. En særlig metode for fremstilling av 5-(dialkylaminometyl)-2-(hydroksymetyl)tiofener er å omsette 2-hydroksymetyltiofen med et bis(dialkylamino)metan og formaldehyd i eddiksyre.
Mellomproduktene med formel 3 hvor Q er nitroamino kan fremstilles ved omsetning av nitroguanidin med en forbindelse med formel 5
hvor R er lavere alkyl eller aryl-lavere-alkyl, i nærvær av en base. Fortrinnsvis utføres denne omsetning i en lavere alkanol med et natrium-lavere-alkoksyd som base ved reaksjonsblandingens kokepunkt.
1 2
Forbindelsene med formel 1 hvor D er R R NCH^-, viser både histamin ^anta<g>onist- og H^-antagonist-aktivitet og har et særlig fordelaktig forhold mellom H2~aktivitet og -aktivitet. Produktet ifølge eksempel 1 (2-[2-(5-dimetylaminometyl-2-furyl-metyltio) etylamino] -5- (3-pyridylmetyl) -4-pyrimidon) har f.eks. en pA2~verdi for isolert marsvin-forkammer-prøven (histamin In-aktivitet) som er høyere enn pA2~verdien for marsvin-ileum-prøven (histamin H-^-aktivitet) med minst 2,0 (på en log1Q skala).
Forbindelsene med formel 1 hvor D er r<1>r<2>nch2~ absorberes godt efter oral administrering og viser god histamin H2~antagonistaktivitet ved måling av hemningen av histamin-stimulert mavesyresekresjon i en Heidenhain punghund efter oral administrering av forbindelsene. Ved sistnevnte undersøkelse er f.eks. produktet ifølge eksempel 1 (2-[2-(5-dimetylaminometyl-2-furylmetyltio)-etylamino]-5-(3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon) minst to ganger så aktiv som den tilsvarende forbindelse hvor 5-dimetylaminometyl-2-furylgruppen er erstattet med en 5-metyl-4-imidazolyl-gruppe.
Forbindelsene med formel 1 hvor D er hydrogen, er histamin H^-antagonister og histamin -antagonister og har ved marsvin-ileum-prøven for histamin H 1 -antagonistaktivitet pA^^-verdier på over 5. Disse forbindelser adskiller seg fra andre forbindelser som er angitt å være histamin H-^-antagonister, ved at i disse forbindelser er en basisk heteroarylgruppe, en heteroaryl-eller arylgruppe med en basisk substituent eller en isotioureido-gruppe ikke et vesentlig trekk ved strukturen.
Aktiviteten av forbindelsene med formel 1 som histamin H-j-antagonister kan illustreres ved hemningen av histamin-stimulert sekresjon av mavesyre fra de lumen-perfuserte maver hos rotter bedøvet med uretan, i intravenøse doser på mindre enn 16 mikromol pr. kg. Denne metode er beskrevet i Ash og Schild, Brit. J. Pharmac. Chemother. 21_, 427 (1966). Deres aktivitet som histamin ^-antagonister kan også demonstreres ved deres evne til å hemme andre virkninger av histamin, som i henhold til den ovenfor angitte artikkel av Ash og Schild, ikke formidles av histamin H^-reseptorer. F.eks. hemmer de virkningene av histamin på et isolert marsvin-forkammer og en isolert rotte-livmor. De hemmer den basale sekresjon av mavesyre og også den som stimuleres av pentagastrin eller av mat. Ved en vanlig prøve så som måling av blodtrykk hos en bedøvet katt, hemmer de den karutvidende virkning av histamin i intravenøse doser fra 0,5 til 2 56 mikromol pr. kg. Virknings-styrken av disse forbindelser illustreres ved den effektive dose som frembringer 50% hemning av mavesyresekresjon hos en bedøvet rotte og den dose som frembringer 50% hemning av histamin-fremkalt takykardi i et isolert marsvin-forkammer (mindre enn 10 -4 molar). Aktiviteten av forbindelsene med formel 1 som histamin -antagonister kan demonstreres ved hemningen av histamin-stimu-lerte sammentrekninger i en isolert marsvin-ileum. En kombinasjon av H1~ og H2_antagonist-aktivitet er nyttig for behandling av betennelse ved tilstander hvor histamin formidler betennelsen, f.eks. ved hudbetennelser og de tilfeller hvor det forekommer overfølsomhetsreaksjoner, f.eks. allergier, på grunn av virkningen av histamin ved H og H2~reseptorer. Det er fordelaktig å administrere en enkel forbindelse som har histamin - og ^-antagonistaktivitet istedenfor å administrere flere forbindelser med histamin H^-antagonistaktivitet og histamin H2~aktivitet, eftersom vanske-ligheter oppstår på grunn av forskjellig absorpsjonsgrad og fordi farmakokinetiske problemer unngås.
Oppfinnelsen illustreres i de følgende eksempler
hvor alle temperaturer er i °C.
Eksempel 1
(a) (i) Natrium (1,15 g) ble oppløst i metanol (50 ml), og nitroguanidin (4,7 g) ble satt til den avkjølte oppløsning. Blandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 45 minutter, etyl-2-formyl-3- (3-pyridyl)propionat (9,3 g) ble tilsatt porsjonsvis, og blandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 45 timer og inndampet til tørrhet. Vann ble satt til residuet, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Den vandige fase ble regulert til pH 5 med eddiksyre, og det faste stoff som ble utfelt, ble frafiltrert, vasket og tørret for å gi 2-nitroamino-5-(3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon, sm.p. 214,5-216°, i 38% utbytte. (ii) En oppløsning av 2-(5-dimetylaminometyl-2-furyl-metyltio)etylamin (2,25 g, 0,105 mol) og 2-nitroamino-5-(3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon (2,47 g, 0,100 mol) i etanol (12 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 22 timer og inndampet til tørrhet. Residuet ble vasket med vann og behandlet med fortynnet etanolisk hydrogenklorid og tørret. Residuet ble omkrystallisert fra metanol/2-propanol og fra metanol for å gi 2-[2-(5-dimetyl-aminometyl-2-furylmetyltio)etylamino]-5-(3-pyridylmetyl)-4- pyrimidon-trihydroklorid (2,61 g), sm.p. 205-208°. (b) (i) 2-nitroamino-5-(3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon (12,36 g) ble sått til en omrørt blanding av 2-(5-furylmetyltio)etylamin-hydroklorid (10,65 g) og natriumetoksyd (fremstilt fra 1,26 g natrium) i tørr etanol (300 ml), og blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 44 timer og inndampet til tørrhet. Residuet ble utgnidd med vann (kastet) og omkrystallisert fra vandig 2-propanol for å gi 2-[2-(2-furylmetyltio)-etylamino]-5-(3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon, sm.p. 136-139°.
(ii) En blanding av dette pyrimidon (1,71 g), dimetylamin-hydroklorid (0,51 g), vandig formaldehyd (37% vekt/volum, 0,5 ml) og eddiksyre (10 ml) ble oppvarmet ved 100° i 20 minutter, fikk stå ved romtemperatur natten over og ble inndampet til tørrhet. Residuet ble oppløst i vann, og blandingen ble gjort basisk med vandig natriumkarbonat. Det utfelte, faste stoff ble frafiltrert, blandet med et residuum erholdt ved inndampning av en etylacetat-ekstrakt av den vandige fase, behandlet med etanolisk HC1 og krystallisert fra metanol for å gi 2-[2-(5-dimetylaminometyl-2-furylmetyltio)etylamino]-5-(3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon-trihydroklorid, sm.p. 218-220°C (spaltn.) - blandet smeltepunkt med produktet fra (a)(ii) ovenfor var ikke nedsatt.
Eksempel 2
(i) En oppløsning av etyl-2-formyl-3-(5-(1,3-benzodioksolyl)-propionat (7,5 g) i metanol (20 ml) ble satt til natriummetoksyd i metanol (fremstilt fra 0,689 g natrium og 50 ml metanol). Nitroguanidin (3,12 g) ble satt til denne omrørte blanding. Blandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 18 timer og inndampet til
et residuum. Dette residuum ble oppløst i vann (200 ml), og oppløsningen ble ekstrahert med kloroform. Den vandige fase ble regulert til pH 5 med eddiksyre, og det utfelte, hvite,
faste stoff ble frafiltrert for å gi 2-nitroamino-5-(5-(1,3-benzodioksolyl)metyl)-4-pyrimidon (4,08 g), sm.p. 200-202°.
En prøve omkrystallisert fra vandig eddiksyre hadde sm.p. 201,5-202,5°.
(ii) En blanding av 2-(5-dimetylaminometyl-2-furylmetyltio)-etylamin (3,50 g, 0,016 mol), 2-nitroamino-5-[5-(1,3-benzodioksolyl)-metyl]-4-pyrimidon (4,64 g, 0,016 mol) og tørr etanol (25 ml)
ble kokt under tilbakeløpskjøling i 24 timer og inndampet til tørrhet. Residuet ble behandlet med et overskudd av vandig saltsyre 1 (2N) , og blandingen ble filtrert. Filtratet ble behandlet med natriumhydrogenkarbonatoppløsning som medførte at en gummi ble utskilt. Denne gummi ble vasket med vann og ble behandlet med et overskudd av etanolisk hydrogenklorid og inndampet til tørrhet. Residuet ble omkrystallisert tre ganger fra etanol
for å gi 2-[2-(5-dimetylaminometyl-2-furylmetyltio)etylamino]-5-[5-(1,3-benzodioksolyl)metyl]-4-pyrimidon-dihydroklorid (0,85 g), sm.p. 147-148°.
Eksempel 3
(i) En blanding av 6-metylpyridin-3-karboksaldehyd (51,57 g) , malonsyre (44,30 g), piperidin (6 ml) og pyridin (300 ml) ble omrørt ved 100° i 3 timer og fikk avkjøles.
Blandingen ble inndampet til tørrhet, vann ble satt til residuet, og det faste stoff ble frafiltrert og omkrystallisert fra etanol-eddiksyre for å gi 3-(6-metyl-3-pyridyl)akrylsyre (41,25 g), sm.p. 213,5-215,5°.
(ii) En omrørt blanding av 3-(6-metyl-3-pyridyl)akrylsyre (50,70 g), tørr etanol (350 ml) og konsentrert svovelsyre (25 ml) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 18 timer, og etanol
(ca. 250 ml) ble fjernet ved avdampning. Residuet ble hellet
i is-vandig ammoniakk, og blandingen ble ekstrahert med eter. Eterekstraktene ble vasket med vann og inndampet til en olje
som krystalliserte ved henstand for å gi etyl-3-(6-metyl-3-pyridyl)akrylat, sm.p. 36-37°. (iii) Etyl-3-(6-metyl-3-pyridyl)akrylat (60,36 g) ble hydrogenert i etanol ved 35° og 355 kPa under anvendelse av palladium-på-trekull-katalysator (10%, 1,0 g). Blandingen ble filtrert, og filtratet ble inndampet for å gi etyl-3-(6-metyl-3-pyridyl)propionat som en olje. (iv) Etyl-3-(6-metyl-3-pyridyl)propionat (57,79 g) og etylformiat (2 3,71 g) ble i løpet av 2,5 timer satt til en omrørt blanding av natriumtråd (6,88 g) og eter (200 ml) avkjølt i et is-saltbad. Blandingen ble omrørt i 20 timer, og eteren ble fjernet ved avdampning. Tiourinstoff (22,76 g) og etanol
(175 ml) ble satt til residuet, og blandingen ble oppvarmet
under tilbakeløpskjøling i 7 timer og inndampet til tørrhet.
Vann (200 ml) ble satt til residuet, og blandingen ble regulert til pH 6 med eddiksyre. Det faste stoff ble frafiltrert og omkrystallisert fra metanol/eddiksyre for å gi 5-(6-metyl-3-pyridylmetyl)-2-tiouracil (17,24 g), sm.p. 240-241°. (v) Metyljodid (13,79 g) ble satt til en omrørt oppløsning av 5-(6-metyl-3-pyridylmetyl)-2-tiouracil (22,66 g) og natriumhydroksyd (8,0 g) i vann (250 ml), og blandingen ble oppvarmet ved 70° i 1 time og omrørt ved romtemperatur natten over. Eddiksyre ble tilsatt inntil pH-verdien var 5, og blandingens" volum ble inndampet til 50 ml. Det faste stoff ble frafiltrert og ble omkrystallisert fra etanol-eddiksyré for å' gi 5-(6-metyl-3-pyridylmetyl)-2-metyltio-4-pyrimidon (IO,16 g), sm.p. 197-197,5°. (vi) En blanding av 2-(5-dimetylaminometyl-2-furylmetyltio)-etylamin (1,30 g) , 5- (6-metyl-3-pyridylmetyl)-2-metyltio-4-pyrimidon (1,41 g) og pyridin (10 ml) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 46 timer og inndampet til tørrhet. Residuet ble vasket med varmt vann, og oljen ble behandlet med overskudd av hydrogenklorid i etanol og inndampet til tørrhet. Residuet ble omkrystallisert fra vandig etanol inneholdende HC1 for å gi 2- [2-(5-dimetylaminometyl-2-furylmetyltio)etylaminol-5-(6-metyl-3- pyridylmetyl)-4-pyrimidon-trihydroklorid, sm.p. 210-213°.
En prøve omkrystallisert ytterligere en gang fra vandig etanol inneholdende HC1 hadde sm.p. 224-227°.
Eksempel 4
(a)(i) n-butyllitium i heksan (1,58 molar, 50 ml) ble satt
til en blanding av 2-(dimetylaminometyl)tiofen (10 g) og tørr tetrahydrofuran (50 ml) omrørt under nitrogen og holdt under 10° med et is-salt-bad. Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt i ytterligere 2 timer. Paraformaldehyd (4,2 g)
ble tilsatt porsjonsvis i løpet av 0,5 time, mens temperaturen ble holdt under 30°. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i ytterligere 0,5 time, og gelen ble hellet i vann. Den vandige blanding ble ekstrahert med eter, og ekstraktene ble inndampet til tørrhet. Hydrogenklorid i etanol og tørr eter ble satt til residuet, og det faste stoff ble frafiltrert for å gi 2-(dimetyl-aminometyl) -5-(hydroksymetyl)tiofen-hydroklorid (9,33 g).
En prøve omkrystallisert fra etylacetat/2-propanol hadde
sm.p. 134-137°.
(ii) En oppløsning av 2-(dimetylaminometyl)-5-hydroksymetyl)-tiofen-hydroklorid (8,0 g) i konsentrert saltsyre (50 ml) ble satt dråpevis til en omrørt oppløsning av cysteaminhydroklorid (4,37 g) i konsentrert saltsyre (50 ml) avkjølt i et isbad. Blandingens temperatur ble holdt under 5° ved tilsetningen. Blandingen fikk nå romtemperatur og ble omrørt natten over og hellet i vann. Den vandige blanding ble regulert til pH 12
med 2N natriumhydroksyd og ble ekstrahert med etylacetat (750 ml). Ekstrakten ble tørret og inndampet for å gi en olje som ble oppløst i tørr eter, og hydrogenklorid i etanol ble tilsatt, og det faste stoff ble frafiltrert for å gi 2-[5-dimetylaminometyl-2-tienyl-
metyltio]etylamin-dihydroklorid (8,44 g), sm.p. 190-194°.
(iii) 2-[5-dimetylaminomety1-2-tienylmetyltio]etylamin-dihydroklorid (2,0 g) ble satt til en oppløsning av natriumetoksyd (fremstilt fra 0,304 g natrium) i etanol (60 ml), og blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Den avkjølte blanding ble filtrert, og 2-nitroamino-5-(3-pyridylmetyl)-4- pyrimidon (1,6 3 g) ble satt til filtratet, og det hele ble kokt under tilbakeløpskjøling i 40 timer og inndampet til tørrhet. Residuet ble utgnidd med vann og omkrystallisert fra etylacetat for å gi 2-[2-(5-dimetylaminometyl-2-tienylmetyltio)etylamino]-5- (3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon som var hygroskopisk og ble behandlet med vandig bromhydrogensyre og krystallisert fra metanol som trihydrobromidet, sm.p. 233-237°. (b)(i) Cysteamin-hydroklorid (9,95 g) ble oppløst i konsentrert saltsyre (50 ml), og oppløsningen ble avkjølt til 0°. 2-hydroksymetyltiofen (10 g) ble satt dråpevis til den omrørte oppløsning som ble holdt under 5°. Blandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur, regulert til pH 10 med konsentrert,
vandig natriumhydroksyd og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktene ble inndampet, og residuet ble destillert ved 158-164°/760 mm Hg for å gi 2-(2-tienylmetyltio)etylamin som ble omdannet til hydrokloridet, sm.p. 108-111°, ved behandling med etanolisk HC1 og eter.
(ii) 2-(2-tienylmetyltio)etylamin-hydroklorid (2 g) i
etanol (25 ml) ble satt til en oppløsning av natriumetoksyd (fremstilt fra 0,218 g natrium) i etanol, og blandingen ble
omrørt i 0,5 time." 2-nitroamino-5-(3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon (2,34 g) ble tilsatt, og blandingen ble kokt under tilbakeløps-kjøling i 40 timer og inndampet til tørrhet. Pyridin (50 ml)
ble satt til residuet, og blandingen ble kokt under tilbakeløps-kjøling i 24 timer og inndampet. Residuet ble krystallisert fra etanol/etylacetat og renset ytterligere ved eluering fra en kolonne av silikagel med etylacetat/metanol (5:1) og omkrystal-lisering fra 2-propanol for å gi 2-[2-(2-tienylmetyltio)etylamino]-5-(3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon, sm.p. 145-148°.
(iii) 2-[2-(2-tienylmetyltio)etylamino]-5-(3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon omsettes med et overskudd av dimetyl(metylen)-ammoniumjodid i dimetylformamid ved romtemperatur for å gi
2-[2-(5-dimetylaminometyl-2-tienylmetyitio)etylamino]-5-(3-pyridyl-metyl) -4-pyrimidon.
Eksempel 5
(i) 3-klorperoksybenzoesyre (10,35 g) ble satt til 2-nitroamino-5-(3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon (.12,35 g) (fra eksempel l(a)(i)) i eddiksyre (300 ral), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer og ved 60° i 5 timer og fikk av-kjøles til romtemperatur. Det faste stoff ble frafiltrert og renset ved utfeining fra oppløsning i fortynnet natriumhydroksyd ved tilsetning av saltsyre for å gi 2-nitroamino-5-(3-pyridyl-metyl) -4-pyrimidon-pyrid-N-oksyd, sm.p. 271° (spaltn.). (ii) En blanding av N-oksyd (1,84 g) og 2-(5-dimetylamino-metyl) -2-furylmetyltio) etylamin (2,14 g) ble oppvarmet på vannbad, etanol (25 ml) ble tilsatt, og blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 30 timer og inndampet til tørrhet. Residuet ble vasket med vann, og oljen ble krystallisert fra 2-propanol for å gi 2-[2-(5-dimetylaminometyl-2-furylmetyltio)etylamino]-5-(3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon-pyrid-N-oksyd, sm.p. 50-55°.
Eksempel 6
(i) En blanding av etylformiat (111 g) og 2 butanon (108 g) ble satt dråpevis til en omrørt blanding av natriumhydrid i olje (50% vekt/vekt, 72 g) i tørr dimetoksyetan, og blandingen fikk
stå natten over. Eter (800 ml) ble tilsatt, og det faste stoff (101 g) ble frafiltrert. Cyanoacetamid (69,5 g), piperidinacetat (fremstilt ved tilsetning av piperidin til eddiksyre (7 ml) og
r
vann (18 ml) inntil blandingen var basisk) og vann (400 ml) ble satt til dette faste stoff, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 2 timer og fikk avkjøles. Blandingen ble surgjort med eddiksyre, og det utfelte, faste stoff ble omkrystallisert fra vandig etanol for å gi 3-cyano-5,6-dimetyl-2-hydroksypyridin (43,5 g).
(ii) En intim blanding av 3-cyano-5,6-dimetyl-2-hydroksy-pyridin (42 g) og fosforpentaklorid (81 g) ble oppvarmet ved 140-160° i 2 timer. Fosforylklorid "ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk, og isvann (500 g) ble satt til residuet. Blandingen ble regulert til pH 7 med vandig natriumhydroksyd og ekstrahert med eter. Eterekstraktene ble inndampet til en olje som ble krystallisert fra eter/petroleter (k.p. 60-80°) for å gi 2- klor-3-cyano-5,6-dimetylpyridin (25,3 g), sm.p. 83-87 .
(iii) En blanding av 2-klor-3-cyano-5,6-dimetylpyridin (21,5 g), semikarbazid-hydroklorid (24,0 g), natriumacetat (42,3 g), vann (225 ml) og metanol (475 ml) ble hydrogenert ved 344 kPa ved 50° under anvendelse av Raneynikkel-katalysator (5 g). Blandingen ble satt til vann (750 ml) og filtrert. Det fra-fUtrerte, faste stoff ble suspendert i vann (130 ml), og konsentrert saltsyre (70 ml) ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet ved 100° i 1 time, formalin (40% vekt/vekt, 120 ml)
ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet ved 100° i ytterligere 0,5 time og fikk derefter avkjøles. Natriumacetat (95 g) og vann (250 ml) ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med eter, og ekstraktene ble vasket med 5%ig vandig kaliumkarbonat og inndampet for å gi 2-klor-5,6-dimetyl-3-pyridinkarboksaldehyd (13,24 g,. 60%) , sm.p. 69-70°. (iv) En blanding av 2-klor-5,6-dimetyl-3-pyridinkarboksaldehyd (16,85 g), malonsyre (11,45 g), piperidin (10 ml) og pyridin (100 ml) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 1 time og inndampet til en olje. Denne olje ble oppløst i natriumhydroksyd-oppløsning og ble ekstrahert med kloroform (kastet). Den vandige fase ble surgjort med saltsyre og ble ekstrahert med kloroform. Kloroformekstraktene ble vasket med vann og inndampet for å gi 3- (2-klor-5,6-dimetyl-3-pyridyl)akrylsyre (18,3 g, 87%),
sm.p. 150-158°. Denne syre ble forestret under anvendelse av
etanol og svovelsyre for å gi etylesteren, sm.p. 85-88°.
(v) Etyl-3-(2-klor-5,6-dimetyl-3-pyridyi)akrylat
(32,7 g) i etanol (500 ml) ble hydrogenert ved 25-30° og 344 kPa under anvendelse av palladium-på-trekull-katalysator (5%, 3 g). Blandingen ble filtrert, og filtratet ble inndampet til en olje som ble fordelt mellom kloroform og 2N saltsyre. Den vandige fase ble gjort basisk med vandig natriumhydroksyd, ekstrahert med kloroform, og kloroformekstraktene ble inndampet for å gi etyl-3-(5,6-dimetyl-3-pyridyi)propionat (21,8 g, 80%) som en olje.
(vi) Omsetning av etyl-3-(5,6-dimetyl-3-pyridyl)propionat med etylformiat og natriumhydrid i dimetoksyetan ved romtemperatur ga 3-(5,6-dimetyl-3-pyridyl)-2-formylpropionat, sm.p. 148-149°. (vii) Nitroguanidin (6,05 g) ble satt til en oppløsning av natriummetoksyd (fremstilt fra 1,45 g natrium) i tørr metanol (65 ml), og blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 0,75 time. 3-(5,6-dimetyl-3-pyridyl)-2-formylpropionat (14,3 g) ble tilsatt, og blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 40 timer og inndampet til tørrhet. Vann (40 ml) ble satt til residuet, og blandingen ble ekstrahert med kloroform (kastet). Den vandige fase ble regulert til pH 6 med saltsyre, og det ut-skilte, faste stoff ble frafiltrert og omkrystallisert fra dimetylformamid-etanol for å gi 5-(5,6-dimetyl-3-pyridylmetyl)-2-nitroamino-4-pyrimidon, sm.p. 212-213°. (viii) En blanding av 2-(5-dimetylaminometyl)-2-furylmetyltio)-etylamin (1,39 g), 5-(5,6-dimetyl-3-pyridylmetyl)-2-nitroamino-4-pyrimidon (1,51 g) og etanol (25 ml) ble kokt under tilbakeløps-kjøling i 48 timer og inndampet til tørrhet. Residuet ble utgnidd med vann (kastet), behandlet med etanolisk HC1 og omkrystallisert tre ganger fra metanol/etanol for å gi 2-[2-(5-dimetylaminometyl-2-furylmetyltio)etylamino]-5-(5,6-dimetyl-3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon-trihydroklorid, sm.p. 221-224°.
Eksempel 7
(i) 2-klor-4-cyanopyridin (115,53 g) i metanol/dioksan (1:1, 850 ml) ble satt til en oppløsning av natrium-metoksyd (fremstilt fra 20,8 g natrium) i metanol (285 ml), og blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2,5 timer og fikk avkjøles. Blandingen ble filtrert, og filtratets volum ble redusert ved inndampning til 200 ml, og vann (400 ml) ble tilsatt. Det utfelte faste stoff ble frafiltrert for å gi 2-metoksy-4-cyanopyridin (57,2 g, 51%), sm.p. 93-95,5°. (ii) En blanding av 2-metoksy-4-cyanopyridin (57,2 g), semikarbazid-hydroklorid (71,24 g), natriumacetat (69,86 g), etanol (1200 ml) og vann (370 ml) ble hydrogenert ved 344 kPa under anvendelse av Raney-nikkel-katalysator (1,0 g). Blandingen ble inndampet til et volum på 450 ml, vann (900 ml) ble tilsatt, og blandingen fikk stå ved 0° natten over. Blandingen ble filtrert, og det faste stoff ble vasket med vann og oppløst i 10%ig saltsyre (950 ml). Formaldehydoppløsning (36% vekt/volum, (420 ml) ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet i 30 minutter, ble avkjølt, og ble satt til en oppløsning av natriumacetat (2 80 g) i vann (840 ml). Blandingen ble ekstrahert med eter (3 x 500 ml), og de samlede ekstrakter ble suksessivt vasket med vandig kaliumkarbonat og vann, og ble tørret og inndampet for å gi 2-metoksy-pyridin-4-karboksaldehyd (20,53 g, 35%), sm.p. 33-35°. En prøve omkrystallisert fra petroleter hadde sm.p. 33-36 . (iii) Kondensering av 2-metoksypyridin-4-karboksaldehyd med malonsyre med påfølgende forestring og hydrogenering i henhold til fremgangsmåten ifølge eksempel 3 (i)-(iii) og formylering av produktet med etylformiat og natriumhydrid ga etyl-2-formyl-3-(2-metoksy-4-pyridyl)-propionat som en olje, og behandling av denne forbindelse med nitroguanidin og natriummetoksyd ved fremgangsmåten ifølge eksempel 6 (vii) ga 2-nitroamino-5-(2-metoksy-4-pyridylmetyl)-4-pyrimidon i 59% utbytte, sm.p. 19 4-195,5° (fra vandig eddiksyre). (iv) En blanding av 2-(5-dimetylaminometyl-2-furylmetyl-tio) etylamin (2,50 g), 2-nitroamino-5^(2-metoksy-4-pyridylmetyl)-4-pyrimidon (2,77 g) og etanol (15 ml) ble kokt under tilbakeløps-kjøling i 19 timer og inndampet. Residuet ble utgnidd med varmt vann for å gi 2-[2-(5-dimetylaminometyl-2-furylmetyltio)-etylamino]-5-(2-metoksy-4-pyridylmetyl)-4-pyrimidon. En blanding av dette pyrimidon (3,04 g), 2N hydrogenklorid i etanol (20 ml)
og etanol (80 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 48 timer og inndatnpet til tørrhet. Residuet blé omkrystallisert fra metanol/etanol for å gi 2-[2-(5-dimetylaminomety1-2-furylmetyl-tio) etylamino]-5-(2-hydroksy-4-pyridylmetyl)-4-pyrimidon-trihydroklorid, sm.p. 181-185°.
Eksempel 8
(i) Etyl-3-(6-metyl-3-pyridyl)propionat ble formylert med etylformiat og natriumhydrid i 1,2-dimetoksyetan for å gi etyl-2-formyl-3-(6-metyl-3-pyridyl)propionat, sm.p. 142-144°. (ii) En oppløsning av etyi-2-formy1-3-(6-metyl-3-pyridyl)-propionat (1,55 g) i metanol (20 ml) ble satt til en oppløsning av natriummetoksyd (fra 0.161 g natrium) i metanol (20 ml). Tørret nitroguanidin (0,729 g) ble tilsatt i løpet av 5 minutter, og blandingen ble omrørt og kokt under tilbakeløpskjøling natten over og inndampet til tørrhet. Residuet ble oppløst i vann
(50 ml), og oppløsningen bie ekstrahert med kloroform (2 x 25 ml, kastet) og surgjort til pH 5 med eddiksyre. Det utfelte faste
stoff ble frafiltrert og omkrystallsert fra metanol-eddiksyre for å gi 2-nitroamino-5-(6-metyl-3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon (0,5 g), sm.p. 215-216° (spaltn.) (iii) En oppløsning av 2-nitroainino-r>~ (6-metyl-3-pyridylmetyl) - 4- pyrimidon (0,52 g) og 2-(5-dimetylaminometyl-2-furylmetyltio)-etylamin (0,43 g) i pyridin (20 ml) ble kokt under tilbakeløps-kjøling i 20 timer og inndampet til tørrhet. Den gjenværende olje ble oppløst i varm propanol, og oppløsningen ble surgjort med etanolisk hydrogenklorid. Det faste stoff som ble utkrystallisert ved avkjøling, ble frafiltrert for å gi 2-[2-(5-dimetylaminometyl-2- furylmetyltio)-etylamino]-5-(6-mety1-3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon-trihydroklorid (0,84 g), sm.p. 232-237°. En prøve omkrystallisert fra etanol inneholdende hydrogenklorid hadde sm.p. 236-240°.
Eksempel 9
En blanding av 2-[2-(2-furylmetyltio)etylamino]-5-(6-metyl-3-pyridylmetyl) -4-pyrimidon (33 g) , diiuetylammonium-klorid (9,86 g) og eddiksyre (220 ml) ble omrørt ved 50°. Formaldehydoppløsning (37% vandig, 9,81 g) ble tilsatt langsomt
i løpet av 10 minutter, og en eksoterm reaksjon fant sted, og blandingen ble oppvarmet ved 80° i 0,5 time. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, formaldehydoppløsning (9,81 g) og dimetylammoniumklorid (9,86 g) ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet ved 80° i 0,5 time og inndampet til tørrhet. Vann ble satt til residuet, og blandingen ble regulert til pH 9 med vandig natriumkarbonat og ekstrahert med diklormetan. Den organiske ekstrakt ble inndampet til tørrhet for å gi 2-[2-(5-dimetylaminometyl-2-furylmetyltio)etylamino]-5-(6-mety1-3-pyridyl-metyl)-4-pyrimidon som ble behandlet med hydrogenklorid i etanol og krystallisert fra 1-propanol-etanol for å gi trihydrokloridet (15,1 g), sm.p. 232-234°.
Eksempel 10
(i) En blanding av cysteamin (1,54 g), 2-nitroamino-5-(6-metyl-3- pyridylmetyl)-4-pyrimidon (5,22 g) og tørt pyridin (150 ml)
ble oppvarmet under en atmosfære av nitrogen ved 100° i 16 timer og derefter oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 6 timer. Denne avkjølte blandingen ble filtrert for å gi 2-(2-merkaptoetylamino)-5- (6-metyl-3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon (2,6 g), sm.p. 180-185°.
(ii) 5-dimetylaminometyl-2-furylmetanol (3,10 g) ble satt dråpevis i løpet av 15 minutter til en omrørt oppløsning av 2-(2-merkaptoetylamino)-5-(6-metyl-3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon (11,08 g) i konsentrert saltsyre (75 ml) holdt ved -5°. Konsentrert saltsyre (25 ml) ble tilsatt, og blandingen fikk stå i 18 timer ved 0° og ble inndampet til tørrhet. Residuet ble oppløst i propanol inneholdende hydrogenklorid, og 2-[2-(5-dimetylaminometyl-2-furylmetyltio)-etylamino]-5-(6-metyl-3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon-trihydroklorid (6,72 g), sm.p. 218-225°
(spaltn.) krystalliserte ut ved avkjøling.
Marsvin- atriumtest (Måling av histamin H2~antagonist aktivitet)
Ved marsvin-atrium-testen sikres en spontant slående, isolert del av høyre atrium fra marsvin under spenning (300 mg) mellom en forankring og en transduser i et 15 ml vevsbad ned-senket i McEwens-oppløsning med konstant luftning ved en temperatur på 37°C. Utgangssignalet fra transduseren forsterkes. Signalet overføres derefter til en skriver. Utmålte mengder av histamin settes til vevsbadet slik at histaminkonsentrasjonen øker trinnvis inntil bankerytmen når et maksimum. Vevsbadet skylles og fylles med frisk McEwens-oppløsning inneholdende prøveforbindelsen. Oppløsningen får stå i kontakt med vevet i 60 minutter, og utmålte mengder histamin tilsettes igjen inntil maksimal rytme registreres. Forsøket gjentas med økende konsen-trasjoner av prøveforbindelsen, og den histamindose som gir 50% av den maksimale takt, registreres. Et doseforhold (DR)
ble beregnet ved å sammenligne de histaminkonsentrasjoner som var nødvendige for å frembringe 50% maksimal reaksjon i fravær og i nærvær av prøveforbindelsen. En grafisk fremstilling av log DR-1 mot log D (konsentrasjonen av prøveforbindelsen)
settes opp, og skjæringspunktet med log DR-1 ordinaten tas som et mål for aktiviteten (pA^-verdien).
Mavesyresekresjonstest med Heidenhain-pu nghund (måling av
histamin H2~antagonist-aktivitet
Heidenhain punghunder klargjøres ved følgende metode.
Buken hos en hannbeagle (14-16 kg) åpnes, og mavesekken blott-legges. Blodkar bindes opp, og det foretas innsnitt to steder på den store kurvatur slik at et stykke av mavens fundus kan skjæres vekk fra hovedmavesekken for å danne pungen. Innsnitt-linjene syes sammen for å muliggjøre normal fordøyelse. En kanyle av rustfritt stål innføres i pungen, og den ende som ikke er i pungen, stikker ut gjennom et
stikksår i bukveggen for å tillate uttømming av mavesaft under innvirkning av tyngdekraften. Endelig lukkes buken med en kontinuerlig søm. Hundene er klare for forsøksbruk ca. 3 uker efter operasjonen. Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen undersøkes i Heidenhain punghunder ved følgende metode. Hundene får sulte i ca. 20 timer før forsøket og anbringes derefter i Pavlov-stativer. En polyten-kanyle innføres i en benvene, og saltvann infuseres i ca. 1 time. Det foretas en kontroll ved at det ikke er noen basal syresekresjon. Histamin (20 mikromol/time) eller pentagastrin (8 ng/kg/time) infuseres kontinuerlig istedenfor . saltvannet. En platåverdi for syresekresjonen nåes efter 1,5 til 2 timer, og prøveforbindelsen administreres intravenøst eller oralt (i en hard gelatin-kapsel). Mavesaft oppsamles ved drenering under innvirkning av tyngdekraften inn i "Perspex"
(polymetylmetakrylat) rør festet til mavekanylen. Normalt oppsamles prøver i perioder på 15 minutter. Prøvenes volum måles,
og porsjoner av disse titreres til pH 7,4 med 0,1N natriumhydroksyd. Syresekresjonen uttrykkes som produktet av volum og syrekonsentrasjon.
Forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse er sammenlignet med de kjente forbindelser som adskiller seg fra de foreliggende forbindelser ved at dimetylaminometylfuranylgruppen er erstattet med 4-metyl-5-imidazolyl-gruppen.
.I begge tilfeller er aktiviteten av forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen mer enn den dobbelte av aktiviteten av den kjente forbindelse. Dette var ikke å vente. (2) Varigheten av hemningen av histamin-stimulert syresekresjon i en Heidenhain punghund, som ble forårsaket av forbindelsen ifølge foreliggende eksempel 3, var betydelig lengre enn med forbindelsen ifølge eksempel 16a i norsk patent 146.396. 3 timer efter intra-venøs injeksjon av doser av forbindelsen ifølge eksempel 3 på 0,25 og 0,5 ymol/kg, ble histamin-reaksjonen fortsatt hemmet med henholdsvis 41 og 6 8% efter topp-hemninger på henholdsvis 68 og 96% ca. 60 minutter efter injeksjonen. Forbindelsen ifølge eksempel 16a i norsk patent 146.396 i en mengde på 0,5 ymol/kg forårsaket topp-hemning av histaminstimulert syresekresjon på ca. 86% efter injeksjonen, men efter 3 timer var det bare 15% hemning.
Oral administrering av forbindelsen ifølge eksempel 3 i doser på 0,625 og 1,25 ymol/kg gir en topp-hemning på ca. 67 og 90%,
mens forbindelsen ifølge eksempel 16a i patent 146.396 gir topp-hemning på 40% ved en dose på 2,5 ymol/kg.
(3) Ved sammenligning av forbindelsen ifølge foreliggende eksempel
1 med forbindelsen ifølge eksempel 6 i norsk patent 146.396, gir forbindelsen ifølge eksempel 6 efter intravenøs injeksjon i en dose på 0,25 ymol/kg en topp-hemning på ca. 89%. 3 timer efter administrering er hemningen ca. 54%, Forbindelsen ifølge eksempel 6 (norsk patent 146.396) gir en topp-hemning på 76% ved en intravenøs dose på 0,5 ymol/kg, og 3 timer efter administreringen-er det bare tilbake 17% hemning. (4) Ved sammenligning av forbindelsen ifølge foreliggende eksempel 2 med forbindelsen ifølge eksempel 15 i patent 145.792-, gir forbindelsen ifølge eksempel 2 efter intravenøs injeksjon i en dose på 1,0 ymol/kg en topp-hemning på ca. 82%. 3 timer efter administreringen er hemningen ca. 40%. Forbindelsen ifølge eksempel 15 (norsk patent 145.792) gir efter intravenøs injeksjon i en dose på 0,5 ymol/kg en topp-hemning på ca, 64%, som 3 timer efter administreringen har sunket til under 10%.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av et terapeutisk aktivt pyrimidon med formel 1:
    eller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav, hvor 12 12 D er hydrogen eller R R NCH^-, R og R er hydrogen eller lavere alkyl, eller R og R sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, danner en pyrrolidino- eller piperidino-gruppe;
    X er oksygen eller svovel;
    B er pyridyl eller N-okso-pyridyl, eventuelt substituert med én eller flere lavere alkyl-, lavere alkoksy- eller hydroksygrupper; eller B er furyl, kinolyl, tienyl, en 4- eller 5-(1,3-benzo-dioksolyl) -gruppe eller fenyl som eventuelt er substituert med én eller flere halogen-, hydroksy- eller di-lavere alkylaminogrupper,
    karakterisert ved at et pyrimidon med formel. 3:
    hvor B"*" har samme betydning som B eller er et beskyttet derivat derav, og Q er nitroamino eller lavere alkyltio, omsettes med et amin med formel 2:
    hvor D og X er som ovenfor angitt, eller med en forbindelse med formelen GSC^d^NI^ hvor G er hydrogen eller en tiol-beskyttende gruppe, hvorefter .produktet omsettes med en forbindelse med formel 4:
    hvor D og X er som ovenfor angitt, og L er en gruppe som kan erstattes med en tiol, fortrinnsvis en OH-gruppe;
    og derefter, hvis nødvendig i) omdannes en beskyttet hydroksygruppe, fortrinnsvis en alkoksygruppe, til en hydroksygruppe ii) forutsatt at B ikke er furyl eller tienyl, omsettes eventuelt et produkt hvor D er hydrogen med et Mannich-reagens 1 2
    for å danne en forbindelse hvor D er R R NCH„-, 1 2 iii) eventuelt omsettes et produkt hvor R eller R er hydrogen med formaldehyd og maursyre for å danne en forbindelse 1 2
    hvor R eller R er metyl, iv) et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt dannes.
NO790446A 1978-02-13 1979-02-12 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidoner NO151546C (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB574078 1978-02-13
GB2283478 1978-05-25
GB7844259 1978-11-13

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO790446L NO790446L (no) 1979-08-14
NO151546B true NO151546B (no) 1985-01-14
NO151546C NO151546C (no) 1985-05-02

Family

ID=27254696

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO790446A NO151546C (no) 1978-02-13 1979-02-12 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidoner

Country Status (31)

Country Link
US (2) US4234588A (no)
EP (1) EP0003677B1 (no)
JP (1) JPS54115385A (no)
AR (1) AR223476A1 (no)
AT (1) AT372087B (no)
AU (1) AU531757B2 (no)
BG (1) BG34906A3 (no)
CA (1) CA1147335A (no)
DD (1) DD142052A5 (no)
DE (1) DE2961289D1 (no)
DK (1) DK54879A (no)
EG (1) EG13747A (no)
ES (1) ES477667A1 (no)
FI (1) FI66000C (no)
HK (1) HK15487A (no)
HU (1) HU180945B (no)
IE (1) IE48313B1 (no)
IL (1) IL56611A (no)
IN (1) IN151188B (no)
IT (1) IT1119272B (no)
MX (1) MX5926E (no)
MY (1) MY8500590A (no)
NO (1) NO151546C (no)
NZ (1) NZ189592A (no)
PH (2) PH18073A (no)
PL (1) PL118708B1 (no)
PT (1) PT69203A (no)
RO (1) RO83454A (no)
SG (1) SG61782G (no)
SU (1) SU999971A3 (no)
YU (1) YU29279A (no)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL57415A (en) * 1978-05-30 1984-08-31 Smith Kline French Lab Nitropyrrole compounds,process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
US4584384A (en) * 1978-05-30 1986-04-22 Smith Kline & French Laboratories Limited Nitro pyrroles
PT69886A (en) * 1978-07-15 1979-08-01 Smith Kline French Lab Process for preparing isoureas and isothioureas
ZA793443B (en) * 1978-07-26 1980-12-31 Glaxo Group Ltd Heterocyclic derivatives
YU53681A (en) * 1980-03-08 1983-12-31 Smith Kline French Lab Process for obtaining 5-dimethylamino-methyl-2-furane methanol
CA1155842A (en) * 1980-03-29 1983-10-25 Thomas H. Brown Compounds
ZW21281A1 (en) * 1980-10-01 1981-11-18 Smith Kline French Lab Amine derivatives
US4439609A (en) * 1980-10-01 1984-03-27 Smith Kline & French Laboratories Limited Pyridines
US4352933A (en) * 1981-02-06 1982-10-05 Smithkline Beckman Corporation Chemical methods and intermediates for preparing substituted pyrimidinones
US4439437A (en) * 1981-04-28 1984-03-27 Smith Kline & French Laboratories Limited 2-[2-Thiazolyl or 2-guanidino-4-thiazolyl methylthioethyl(or butyl)amino]-3-(hydroxy or carboxy)pyridines, compositions containing same and method of use
ZA823149B (en) * 1981-05-27 1983-03-30 Smithkline Beckman Corp Chemical process
IE53193B1 (en) * 1981-07-14 1988-08-17 Smithkline Beckman Corp Preparation of lower alkyl 2-formyl-3-(6-methyl-3-pyridinyl)-propionates
WO1983002113A1 (en) * 1981-12-17 1983-06-23 Yuki, Hiroshi Propenylamine derivatives and drug containing same
CA1211111A (en) * 1982-02-15 1986-09-09 Isao Yanagisawa Process for preparing novel pyrimidone compounds
US4808589A (en) * 1982-02-20 1989-02-28 Smith Kline & French Laboratories Limited Pyrimidone derivatives
DE3362182D1 (en) * 1982-07-20 1986-03-27 Smith Kline French Lab A process for the preparation of 2-(2-((5-dimethyl-aminomethyl)furan-2-ylmethylthio)ethylamino)-5-(6-methylpyrid-3-ylmethyl)pyrimid-4-one
ATE21901T1 (de) * 1982-07-30 1986-09-15 Smith Kline French Lab Aminopyrimidinone und ihre herstellung.
GB8304593D0 (en) * 1983-02-18 1983-03-23 Beecham Group Plc Amidines
GB8311443D0 (en) * 1983-04-27 1983-06-02 Smith Kline French Lab Chemical compounds
GB8318638D0 (en) * 1983-07-09 1983-08-10 Smith Kline French Lab Chemical compounds
GB8319874D0 (en) * 1983-07-23 1983-08-24 Smith Kline French Lab Compounds
GB8320505D0 (en) * 1983-07-29 1983-09-01 Smith Kline French Lab Chemical compounds
US4772704A (en) * 1983-09-21 1988-09-20 Bristol-Myers Company 2,5-disubstituted-4(3H)-pyrimidones having histamine H2 -receptor antagonist activity
GB8328240D0 (en) * 1983-10-21 1983-11-23 Smith Kline French Lab Chemical process
GB8421427D0 (en) * 1984-08-23 1984-09-26 Smith Kline French Lab Chemical compounds
US4598067A (en) * 1984-10-16 1986-07-01 Biomeasure, Inc. Antiulcer compounds
US4785003A (en) * 1984-10-16 1988-11-15 Biomeasure, Inc. N-disubstituted glycine and B-amino-propionic acid derivatives having anti-ulcer activity
CH665838A5 (de) * 1985-06-20 1988-06-15 Lonza Ag 3-hydroxy-3-(2-methyl-5-pyridyl)-propionsaeurealkylester, ihre herstellung und verwendung.
US4912101A (en) * 1987-03-13 1990-03-27 Fujirebio Kabushiki Kaisha 4-aminomethyl-pyridyl-2-oxy derivatives having anti-ulcer activity
EA009027B1 (ru) * 2002-12-16 2007-10-26 Мицубиси Фарма Корпорейшн Производные 3-замещенного-4-пиримидона
US20230349922A1 (en) 2020-08-11 2023-11-02 Université De Strasbourg H2 Blockers Targeting Liver Macrophages for the Prevention and Treatment of Liver Disease and Cancer

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3980781A (en) * 1966-03-31 1976-09-14 Imperial Chemical Industries Limited Fungicidal composition and method containing 2-amino-pyrimidines
GB1223686A (en) * 1967-02-24 1971-03-03 Ici Ltd Salts of pyrimidine derivatives and the use thereof as fungicides
GB1419994A (en) * 1973-05-03 1976-01-07 Smith Kline French Lab Heterocyclicalkylaminotheterocyclic compounds methods for their preparation and compositions comprising them
US4145546A (en) * 1975-10-02 1979-03-20 Smith Kline & French Laboratories Limited 4-Pyrimidone compounds
IN146736B (no) * 1975-10-02 1979-08-25 Smith Kline French Lab
US4154834A (en) * 1975-12-29 1979-05-15 Smith Kline & French Laboratories Limited Substituted isocytosines having histamine H2 -antagonist activity
MW5076A1 (en) * 1975-12-29 1978-02-08 Smith Kline French Lab Pharmacologicalle active compounds
GB1565966A (en) * 1976-08-04 1980-04-23 Allen & Hanburys Ltd Aminoalkyl furan derivatives
GB1601459A (en) * 1977-05-17 1981-10-28 Allen & Hanburys Ltd Aminoalkyl thiophene derivatives
IL57005A (en) * 1978-04-11 1983-11-30 Smith Kline French Lab Process for the preparation of 2-amino pyrimid-4-one derivatives and novel 2-nitroaminopyrimid-4-ones as intermediates therefor
PT69886A (en) * 1978-07-15 1979-08-01 Smith Kline French Lab Process for preparing isoureas and isothioureas
ZA793443B (en) * 1978-07-26 1980-12-31 Glaxo Group Ltd Heterocyclic derivatives
PT75074B (en) * 1981-06-27 1986-02-26 Smith Kline French Lab Process for preparing certain pyrimidone derivatives and compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
AR223476A1 (es) 1981-08-31
ES477667A1 (es) 1979-10-16
IT1119272B (it) 1986-03-10
SU999971A3 (ru) 1983-02-23
IL56611A0 (en) 1979-05-31
PH17517A (en) 1984-09-13
PL213374A1 (no) 1980-02-25
HU180945B (en) 1983-05-30
SG61782G (en) 1984-04-19
HK15487A (en) 1987-02-27
IL56611A (en) 1984-10-31
CA1147335A (en) 1983-05-31
US4649141A (en) 1987-03-10
ATA104779A (de) 1983-01-15
AU4399479A (en) 1979-08-23
FI790435A (fi) 1979-08-14
IT7967299A0 (it) 1979-02-12
PH18073A (en) 1985-03-18
NO790446L (no) 1979-08-14
US4234588A (en) 1980-11-18
FI66000B (fi) 1984-04-30
AT372087B (de) 1983-08-25
DK54879A (da) 1979-08-14
PT69203A (en) 1979-03-01
BG34906A3 (en) 1983-12-15
IE790254L (en) 1979-08-13
RO83454A (ro) 1984-02-21
EP0003677A2 (en) 1979-08-22
EP0003677A3 (en) 1979-09-05
IE48313B1 (en) 1984-12-12
AU531757B2 (en) 1983-09-08
JPS54115385A (en) 1979-09-07
YU29279A (en) 1983-01-21
MX5926E (es) 1984-08-29
MY8500590A (en) 1985-12-31
DE2961289D1 (en) 1982-01-14
PL118708B1 (en) 1981-10-31
NZ189592A (en) 1982-03-09
IN151188B (no) 1983-03-05
EP0003677B1 (en) 1981-11-11
DD142052A5 (de) 1980-06-04
EG13747A (en) 1982-06-30
FI66000C (fi) 1984-08-10
NO151546C (no) 1985-05-02
JPS6246547B2 (no) 1987-10-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO151546B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidoner
KR880000968B1 (ko) 1, 2-디아미노 시클로부텐-3, 4-디온 및 그의 제조방법
EP0161841B1 (en) 2-(n-substituteguanidino)-4-hetero-arylthiazole antiulcer agents
NO813326L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmasoeytisk aktive pyrimidonderivater.
FI62668B (fi) Foerfarande foer framstaellning av h1- och h2-histaminantagonistiska 2-amino-4-pyrimidonderivat
NO157175B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive aroylimidazoloner.
NO783053L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive amidinozulfonsyrederivater
US4522943A (en) Chemical compounds
US4551466A (en) Pyridyl-2-oxy-propyl-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamines
NO159932B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av substituerte imidazolyl-tiazol-derivater.
NO811065L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av visse pyrimidonderivater
NO792337L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av pyrimidinforbindelser
US4526973A (en) Chemical compounds
US4395553A (en) Chemical compounds
US4503051A (en) Substituted 3-cyclobutene-1,2-diones, pharmaceutical compositions thereof and methods of use
US4738977A (en) 2-pyridylacetic acid derivatives, pharmaceutical composition containing the same and their use in treating ulcers
NO834438L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidinon-derivater
NO152214B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-cyano-n`-(2-((4-metyl-5-imidazolyl)-metyltio)etyl-n&#34;-alknylguanidiner
US4539316A (en) Pyridine derivatives of 1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones
EP0359505A1 (en) Dopamine-beta hydroxylase inhibitors
KR900001198B1 (ko) 히스타민 h₂-섭수체 길항 작용을 가진 2,5-디치환-4(3h)-피리미돈류 및 그 제조방법
US4607105A (en) 3-cyclobutene-1,2-dione intermediates
US4788184A (en) Substituted 3-cyclobutene-1,2-diones as anti-ulcer agents
US4894372A (en) Pyridine compounds which have useful histamine-H2 antagonist activity
KR830000313B1 (ko) 피리미돈의 제조방법