NO783053L - Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive amidinozulfonsyrederivater - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive amidinozulfonsyrederivater

Info

Publication number
NO783053L
NO783053L NO783053A NO783053A NO783053L NO 783053 L NO783053 L NO 783053L NO 783053 A NO783053 A NO 783053A NO 783053 A NO783053 A NO 783053A NO 783053 L NO783053 L NO 783053L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methyl
het
acid
formula
ethyl
Prior art date
Application number
NO783053A
Other languages
English (en)
Inventor
Zev Tashma
Graham John Duranet
Rodney Christopher Young
Original Assignee
Smith Kline French Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smith Kline French Lab filed Critical Smith Kline French Lab
Publication of NO783053L publication Critical patent/NO783053L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D275/03—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/26—Radicals substituted by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D285/135—Nitrogen atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Denne oppfinnelse angår fremstilling av amidinosulfonsyrederivater.
Mange fysiologisk aktive stoffer utøver sine biologiske virkninger med spesielle punkter som er kjent som reseptorer. Histamin er et slikt stoff og har flere biologiske virkninger.
De av histamins biologiske virkninger som hemmes av midler som vanligvis kalles "antihistaminer", som mepyramin, difenhydramin og klorfeniramin er eksempler, formidles gjennom histamin H^-reseptorer. Andre av histamins biologiske virkninger hemmes imidlertid ikke av "antihistaminer", og virkninger av denne type som hemmes av burimamid, formidles gjennom reseptorer som er betegnet som histamin E^-reseptorer, og som kan defineres som de histamin-reseptorer som ikke blokkeres av mepyramin, men blokkeres av burimamid. Forbindelser som blokkerer histamin ^-reseptorer,
er betegnet som histamin it^-antagonister.
Blokkering av histamin i^-reseptorer er nyttig for å
hemme de av histamins biologiske virkninger som ikke hemmes av "antihistaminer". Histamin I^-antagonister er derfor f.eks.
nyttige som inhibitorer for mavesyresekresjon, som anti-inflammatoriske midler 'og som midler som virker på det kardio-vaskulære system, f.eks. som inhibitorer på virkningene av histamin på blodtrykk.
Ifølge oppfinnelsen fremstilles forbindelser med
formelen:
hvor Het er en nitrogenhold.ig, 5- eller 6-leddet heterocyklisk gruppe, f.eks. en imidazolyl-, pyridyl-, tiazolyl-, isotiazolyl-, oksazolyl-, isoksazolyl-, triazolyl- eller tiadiazolyl-gruppe, eventuelt substituert med en lavere alkyl-, hydroksyl-, lavere alkoksy-, halogen-, trifluormetyl-, hydroksymety1- eller amino-gruppe; Z er svovel eller en metylengruppe; n er 2 eller 3; og R er hydrogen, lavere alkyl eller Het-CH2Z(CH2) .
Forbindelsene med formel I viser aktivitet som
histamin H2~reseptor^antagonister.
Det skal forstås at den struktur som er vist i formel I, bare er en av flere måter å illustrere forbindelsene på, og at andre tautomere former oppnås ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen. Ifølge oppfinnelsen fremstilles også farmasøytisk godtagbare salter av forbindelsene med formel I. Saltene kan være syreaddisjonssalter med uorganiske syrer, f.eks. saltsyre, bromhydrogensyre, jodhydrogensyre eller svovelsyre, eller med organiske syrer så som maleinsyre. Saltene kan alternativt være med metaller eller baser, f.eks. alkalimetallsalter så som natriumsalter.
I beskrivelse og krav skal uttrykket "lavere alkyl" forstås å omfatte en alkylgruppe inneholdende fra 1 til 4 karbon-atomer. I en'foretrukket gruppe forbindelser er Z svovel, og n er 2. Det foretrekkes også at Het er en imidazolylgruppe som eventuelt er substituert med metyl eller halogen; en tiazolyl-gruppe; en isotiazolylgruppe eller en pyridylgruppe som eventuelt er substituert med metyl, hydroksyl eller halogen.
Foretrukne forbindelser med formel I på grunn av deres særlig gode virkning som histamin H2~reseptor-antagonister, er: N-metyl-N<1->[2-(4-metyl-5-imidazolyl-metyltio)etyl]-amidinosulfonsyre og
N-metyl-N'-[2-(3-klorpyrid-2-ylmetyltio)etyl]amidino-sulfonsyre.
Forbindelsene med formel I fremstilles i henhold til oppfinnelsen ved at en forbindelse med formelen:
(hvor L er lavere alkyl, f.eks. metyl, og R' er lavere alkyl eller Het-CH2Z(CH2) ) omsettes med en forbindelse med formelen R 2NH2
(hvor R<2>er Het-CH„Z(CH„) , eller hvis R' er Het-CH~Z(CH„) ,
Z z n z zn hydrogen eller lasere alkyl). Salter av de fremstilte forbindelser med formel I kan fremstilles ved vanlige metoder.
Forbindelsene med formel II kan fremstilles ved kjente metoder. Når Z er en metylengruppe, kan forbindelsene med formel I også fremstilles ved at en av de tilsvarende forbindelser med formelen:
(hvor Het og R har de ovenfor angitte betydninger, og n er som angitt ovenfor) oksyderes med et oksydasjonsmiddel, f.eks. pereddiksyre.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen blokkerer histamin H2~reseptorer, dvs. at de hemmer de biologiske virkninger av histamin som ikke hemmes av "antihistaminer" så som mepyramin,
men som hemmes av burimamid. F.eks. hemmer de histamin-stimulert utskillelse av mavesyre fra lumen-perfuserte maver fra rotter bedøvet med uretan, i intravenøse doser på fra 0,5 til 256 mikromol pr. kg. Deres aktivitet som histamin H2-antagonister vises også
ved deres evne til å hemme andre virkninger av histamin som ikke formidles gjennom histamin H-^-reseptorer. F.eks. hemmer de virkningene av histamin på et isolert marsvin-hjerteforkammer og en isolert rotte-livmor. De hemmer den primære utskillelse av mavesyre og også den utskillelse som stimuleres av pentagastrin eller av mat. De er også funnet å hemme vasodilatorvirkningen av histamin ved måling av blodtrykk hos en bedøvet katt, ved doser fra 0,5 til 256 mikromol pr. kg intravenøst. Aktivitets-nivået for forbindelsene illustreres ved en effektiv dose som frembringer 50% hemning av mavesyresekresjon hos bedøvede rotter og 50% hemning av histamin-fremkalt tachykardi i det isolerte marsvin-forkammer (mindre enn 10 molar).
Forbindelsene med formel I anvendes i nøytral form
eller i form av et farmasøytisk godtagbart salt med en syre eller base, sammen med et farmasøytisk bæremiddel.
Det farmasøytiske bæremiddel kan være fast eller flytende.
Eksempler på faste bæremidler er laktose, terra alba, sukrose,
talk, gelatin, agar, pektin, akasiegummi, magnesiumstearat og stearinsyre. Eksempler på flytende bæremidler er sirup, jordnøttolje, olivenolje og vann.
Hvis et fast bæremiddel anvendes, kan preparatet fremstilles i form av en tablett, kapsel, sukkertøy eller pastill. Mengden av fast bæremiddel i en enhetsdoseform er vanligvis fra'
ca. 25 mg til ca. 300 mg. Hvis et flytende bæremiddel anvendes,
kan preparatet være i form av en sirup, emulsjon, myk gelatin-kapsel, en steril, injiserbar væske som inneholdes f.eks. i en ampulle, eller en vandig eller ikke-vandig flytende suspensjon.
De farmasøytiske preparater fremstilles på vanlige måter som omfatter slike metoder som blanding, granulering og sammenpressing eller oppløsning av bestanddelene, alt efter hva som passer.
Mengden av aktiv bestanddel i hver doseenhet er generelt en mengde som er effektiv til å blokkere histamin H2~reseptorer i det behandlede individ. Fortrinnsvis inneholder hver doseenhet den aktive bestanddel i en mengde på fra ca. 50 til ca. 250 rng.
Den aktive bestanddel administreres fortrinnsvis 1 til
6 ganger daglig. Den daglige dose vil vanligvis være fra
ca. 150 til ca. 1500 mg. Administreringen kan være oral eller parenteral.
Histamin H2~reseptorer kan blokkeres ved at det til
et individ administreres en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk godtagbart salt derav.
Ved behandling av visse tilstander, f.eks. betennelse,
og for å hemme virkningene av histamin på blodtrykk, er en kombinasjon av histamin ^-antagonistene fremstilt ifølge oppfinnelsen rned histamin H-^-antagonister nyttig.
De følgende eksempler, hvor alle temperaturer er i
°C, skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere.
Eksempel 1
N- metyl- N'-[ 2-( 5- mety1- 4- imidazolylmetyltio) etyl]- amidino- sulfonsyre En oppløsning av 1,43 g (0,0085 mol) av 2-(5-mety1-4-imidazolyl-metyltio)etylamin i tørr acetonitril (150 ml) ble
satt dråpevis under omrøring til en oppløsning av 1,43 g (0,0084 mol) av 1-metyltio-l-metyliminometansulfonat i tørr acetonitril (150 ml) ved 50°, for å danne et mellomprodukt i form av
et hvitt bunnfall. Efter ytterligere oppvarmning ved 70° i 1 time ble blandingen inndampet til tørrhet, oppløst i metanol og absorbert på silikagel. Kromatografi på en kolonne av silika-gél ble foretatt med etylacetat/metanol (20:1), og råproduktet ble omkrystallisert fra isopropanol for å gi tittelforbindelsen, 0,46 g, sm.p. 162,5-163,5°C, som et nesten farveløst, krystallinsk, fast stoff.
(C9H16N403S2 krever: C 37,0, H 5,5, N 19,2, S 21,9%,
funnet: C 36,8, H 5,6, N 19,1, S 21,7%).
Eksempel 2
N- mety1- N'-[ 2-( 3- klorpyrid- 2- ylmetyltio) etyl]- amidino- sulfonsyre En oppløsning av 2-(3-klorpyrid-2-ylmetyltio)etylamin (2,03 g) i tørr acetonitril (150 ml) ble satt dråpevis under omrøring til en oppløsning av 1-metyltio-l-metylimino-metansulfonat (1,69 g) i tørr acetonitril (150 ml) ved 50°. Blandingen ble omrørt ved 60° i 30 minutter og fikk derefter avkjøles. Blandingen ble inndampet til tørrhet, oppløst i metanol og absorbert på silikagel. Kromatografi på en silikagelkolonne ga en viskøs olje som ble oppsamlet ved eluering av kolonnen med en kloroform/metanol blanding og avdampning av oppløsningsmidlet. Den viskøse olje ble ved mikroanalyse og kjernemagnetisk resonansspektroskopi funnet å være tittelforbindelsen.
pyridyl-6-H dublett av dubletter ved 68,48 integral 1,0 proton pyridyl-4-H dublett av dubletter ved 6 7,92 integral 1,0 proton pyridyl-3-H dublett av dubletter ved 67,37 integral 1,0 proton pyridyl-CH^-S singlett ved 64,00 integral 2,0 protoner ^N-CH^-CH^S multiplett ved 63,72 uklar på grunn av oppløsningsmiddel-resonans.
=N-CH_3singlett ved 6 2, 9 7 „.._TT „ , , . , ,r. „ 00 integral 5 protoner NCH2-CH_2S multxplett ved 6 2, 82 y ^
(<C>10<H>14C1N3°3S2krever: c 37,09, H 4,36, N 12,98, S 19,80%,
funnet: C 36,30, H 4,29, N 12,96, S 19,86%)
Eksempel 3
N, N'- bis-[ 2-( 3- klorpyrid- 2- ylmetyltio) etyl]- amidino- sulfonsyre
En oppløsning av 2-(3-klorpyrid-2-yl-metyltio)-
etylamin (4,06 g) i tørr acetonitril (200 ml) ble under omrøring satt dråpevis til en oppløsning av 1-metyltio-l-metylimino-metansulfonat (1,69 g) i tørr acetonitril (150 ml) ved 50°. Blandingen ble omrørt ved 60° i 1 time og fikk derefter avkjøles. Blandingen ble inndampet til tørrhet, oppløst i metanol og absorbert på silikagel. Kromatografi på en kolonne av silikagel ga en viskøs olje som ble oppsamlet ved eluering av kolonnen med en kloroform/metanol blanding og avdampning av oppløsningsmidlet. Den viskøse olje ble ved mikroanalyse og kjernemagnetisk resonansspektroskopi funnet å være tittelforbindelsen.
pyridyl-6-H dublett av dubletter ved 68,45 integral 1,0 proton pyridyl-4-H dublett av dubletter ved 6 7,89 integral 1,0 proton pyridyl-3-H dublett av dubletter ved 6 7,34 integral 1,0 proton pyridyl-CH^-S singlett ved 63,97- integral 2,0 protoner M-CH^-CH^S multiplett ved 63,6 uklar på grunn av oppløsningsmiddel-resonans
Isf-CH^-CH^S multiplett ved 62, 73 integral 2,0 protoner Eksempel 4
Anvendelse av de følgende aminer
(a) 2-(5-etyl-4-imidazolylmetyltio)etylamin
(b) 2-(5-brom-4-imidazolylmetyltio)etylamin
(c) 2-(5-trifluormetyl-4-imidazolyl)metyltio)etylamin (d) 2-(5-hydroksymetyl-4-imidazolyl)metyltio)etylamin (e) 2-(2-pyridylmetyltio)etylamin
(f) 2-(3-metyl-2-pyridylmetyltio)etylamin
(g) 2-(3-hydroksy-2-pyridylmetyltio)etylamin
(h) 2-(2-tiazolylmetyltio)etylamin
(i) 2-(2-(3-isotiazolylmetyltio)etylamin
(j) 2-(4-brom-3-isotiazolylmetyltio)etylamin
(k) 2-(5-amino-2-(1,3,4)-tiadiazolylmetyltio)etylamin (1) 3-(2-imidazolylmetyltio)propylamin
(m) 2-(2-oksazolylmetyltio)etylamin
(n) 2-[(1,2,4)-triazolylmetyltio]etylamin
(0) 2-(3-metoksy-2-pyridylmetyltio)etylamin
(p) 2-(3-isoksazolylmetyltio)etylamin
istedenfor 2-(5-mety1-4-imidazolylmetyltio)etylamin ved fremgangsmåten ifølge eksempel 1, fører til henholdsvis de følgende forbindelser:
(a) N-metyl-N'-[2-(5-ety1-4-imidazolylmetyltio)etyl]amidinosulfonsyre (b) N-metyl-N<1->[2-(5-brom-4-imidazolylmetyltio)etyl]amidinosulfonsyre (c) N-metyl-N<1->[2-(5-trifluormety1-4-imidazolylmetyltio)etyl]-amidinosulfonsyre (d) N-metyl-N'-[2-(5-hydroksymety1-4-imidazolylmetyltio)etyl]-amidinosulfonsyre' (e) N-metyl-N'-[2-(2-pyridylmetyltio)etyl]amidinosulfonsyre (f) N-metyl-N'-[2-(3-mety1-2-pyridylmetyltio)etyl]amidino-sulf onsyre (g) N-metyl-N'-[2-(3-hydroksy-2-pyridylmetyltio)etyl]amidinosulfonsyre (h) N-metyl-N'-[2-(2-tiazolylmetyltio)etyl]amidinosulfonsyre (1) N-metyl-N'-[2-(3-isotiazolylmetyltio)etyl]amidinosulfonsyre (j) N-metyl-N'-[4-brom-3-isotiazolylmetyltio)ety1]amidinosulfonsyre (k) N-metyl-N'-[2-(5-amino-2-(1,3,4)-tiadiazolylmetyltio)etyl]-amidinosulfonsyre (1) N-metyl-N'-[3-(2-imidazolylmetyltio)propyl]amidinosulfonsyre.
(m) N-metyl-N'-[2-(2-oksazolylmetyltio)etyl]amidinosulfonsyre (n) N-metyl-N'-[2-(1,2,4)triazolylmetyltio)etyl]amidinosulfonsyre
(o) N-metyl-N'-[2-(3-metoksy-2-pyridylmetyltio)etyl]amidinosulfonsyre
(p) N-metyl-N'-[2-(3-isoksazolylmetyltio)etyl]amidinosulfonsyre.
Eksempel 5
N- butyl- N'-[ 2-( 5- mety1- 4- imidazolylmetyltio) etyl] amidinosulfonsyre
Anvendelse av 1-metyltio-l-butylaminometansulfonat istedenfor 1-metyltio-l-metyliminometansulfonat ved fremgangsmåten ifølge eksempel 1 gir N-butyl-N'-[2-(5-mety1-4-imidazolylmetyltio)etyl]-amidinosulfonsyre.
Eksempel 6■
N-metyl-N'-[2-(5-mety1-4-imidazolylbutyl)]tiourinstoff eller N-metyl-N1 -[2-(5-metyl-imidazolylpentyl)]tiourinstoff satt til en oppløsning av hydrogenperoksyd i iseddik og omrørt ved omgivelsestemperatur gir henholdsvis N-metyl-N'-[2-(5-mety1-4-imidazoly lbutyl)]amidinosulfonsyre og N-metyl-N'-[2-(5-metyl-4-imidazolylpentyl)]amidinosulfonsyre.
Eksempel 7
N-[ 2-( 5- mety1- 4- imidazolylmetyltio) etyl] amidinosulfonsyre
Anvendelse av 1-metyltioiminometansulfonat istedenfor 1-metyliminometansulfonat ved fremgangsmåten ifølge eksempel 1 gir N-[2-(5-mety1-4-imidazolylmetyltio)etyl]amidinosulfonsyre.

Claims (5)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en farmakologisk aktiv forbindelse med formelen:
hvor Het er en nitrogenholdig, 5- eller 6-leddet heterocyklisk gruppe som eventuelt er substituert med en lavere alkyl-, hydroksy-, lavere alkoksy-, halogen-, trifluormetyl-, hydroksy-metyl- eller amino-gruppe; Z er svovel eller en metylengruppe; n er 2 eller 3, og R er hydrogen, lavere alkyl eller Het-CH2Z(CH2) -,karakterisert vedat (a) en forbindelse med formelen
(hvor L er lavere alkyl og R' er lavere alkyl eller Het-CH Z(CH„) ) omsettes med en forbindelse med formelen R NH2(hvor R er Het-CH2Z(CH2)neller, hvis R' er Het-CH2Z (CH2) , hydrogen eller lavere alkyl), eller (b) en forbindelse med formelen
(hvor Het, R og n har de ovenfor angitte betydninger) omsettes med et oksydasjonsmiddel, og eventuelt omdannes den fremstilte forbindelse med formel I til et salt derav.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1,karakterisert vedat det anvendes et utgangs-materiale hvor Het er en imidazolyl-, pyridyl-, tiazolyl-, isotiazolyl-, oksazolyl-, isoksazolyl-, triazolyl- eller tiadiazoly1-gruppe.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 og 2;karakterisert vedat det som oks-ydas jonsmiddel anvendes pereddiksyre.
4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1,karakterisert vedat man fremstiller N-metyl-N'-[2-(5-mety1-4-imidazolylmetyltio)etyl]amidinosulfonsyre.
5. Fremgangsmåte som angitt i krav 1,karakterisert' ved at man fremstiller N-metyl-N'-[2-(3-klor-4-imidazolylmetyltio)etyl]amidinosulfonsyre.
NO783053A 1977-09-08 1978-09-07 Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive amidinozulfonsyrederivater NO783053L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB3746877 1977-09-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO783053L true NO783053L (no) 1979-03-09

Family

ID=10396713

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO783053A NO783053L (no) 1977-09-08 1978-09-07 Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive amidinozulfonsyrederivater

Country Status (14)

Country Link
US (3) US4210658A (no)
EP (1) EP0009061A1 (no)
JP (1) JPS5452081A (no)
AT (1) AT366666B (no)
AU (1) AU518821B2 (no)
CA (1) CA1111040A (no)
DK (1) DK398078A (no)
FI (1) FI62530C (no)
HU (1) HU180294B (no)
IL (1) IL55539A (no)
IT (1) IT1099492B (no)
NO (1) NO783053L (no)
YU (1) YU213078A (no)
ZA (1) ZA785113B (no)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4210658A (en) * 1977-09-08 1980-07-01 Smith Kline & French Laboratories Limited Amidinosulphonic acid derivatives
US4375547A (en) * 1980-10-02 1983-03-01 Eli Lilly And Company N-Methyl-N'-2-([(2-dimethylaminomethyl)-4-thiazolyl]methylthio)ethyl 2-nitro-1,1-ethenediamine
IE53068B1 (en) * 1981-06-15 1988-05-25 Merck & Co Inc Diamino isothiazole-1-oxides and -1,1-dioxides as gastic secretion inhibitors
AU2222083A (en) * 1982-12-14 1984-06-21 Smith Kline & French Laboratories Limited Pyridine derivatives
US4693850A (en) * 1985-03-15 1987-09-15 Mcneilab, Inc. Methane sulfonic acid derivatives
US4656270A (en) * 1985-03-15 1987-04-07 Mcneilab, Inc. Process for producing guanidines such as linogliride
US4781866A (en) * 1985-03-15 1988-11-01 Mcneilab, Inc. Process for producing amidine sulfonic acid intermediates for guanidines
US4656291A (en) * 1985-03-15 1987-04-07 Mcneilab, Inc. Process for producing amidine sulfonic acids
US4962114A (en) * 1986-01-21 1990-10-09 Yale University 1-alkyl-1-sulfonyl-2-alkoxycarbonylsulfenylhydrazines having antineoplastic activity
US4952573A (en) * 1988-03-23 1990-08-28 Laboratoirs Alcon S.A. Compounds having GABA like activity, and use of same in tissue irrigating solutions
US5237072A (en) * 1990-02-06 1993-08-17 Allergan, Inc. Method for producing amino-2-imidazoline derivatives
US5130441A (en) * 1990-02-06 1992-07-14 Allergan, Inc. Method for producing amino-2-imidazoline derivatives
EP4196793A1 (en) 2020-08-11 2023-06-21 Université de Strasbourg H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE758146A (fr) * 1969-10-29 1971-04-28 Smith Kline French Lab Derives de l'amidine
US3734924A (en) * 1970-10-14 1973-05-22 Smith Kline French Lab Carboxamidines
US4118496A (en) * 1974-03-12 1978-10-03 Smith Kline & French Laboratories Limited Heterocyclic-methylthioalkyl-amidines
US4090026A (en) * 1974-09-02 1978-05-16 Smith Kline & French Laboratories Limited Certain nitrogen heterocyclic isothiocyanate esters
US4156727A (en) * 1975-07-31 1979-05-29 Smith Kline & French Laboratories Limited Alkoxy pyridine compounds
GB1574214A (en) * 1976-03-11 1980-09-03 Smith Kline French Lab Amidines
US4210658A (en) * 1977-09-08 1980-07-01 Smith Kline & French Laboratories Limited Amidinosulphonic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
JPS5452081A (en) 1979-04-24
ATA652178A (de) 1981-09-15
FI782760A (fi) 1979-03-09
FI62530B (fi) 1982-09-30
IL55539A0 (en) 1978-12-17
YU213078A (en) 1983-01-21
CA1111040A (en) 1981-10-20
HU180294B (en) 1983-02-28
IT7827493A0 (it) 1978-09-08
FI62530C (fi) 1983-01-10
IL55539A (en) 1982-01-31
AT366666B (de) 1982-04-26
EP0009061A1 (en) 1980-04-02
ZA785113B (en) 1979-08-29
US4265896A (en) 1981-05-05
AU518821B2 (en) 1981-10-22
AU3970478A (en) 1980-03-13
US4210658A (en) 1980-07-01
IT1099492B (it) 1985-09-18
US4375472A (en) 1983-03-01
DK398078A (da) 1979-03-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2951675C2 (de) Guanidinothiazolverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittelzubereitungen
KR880000968B1 (ko) 1, 2-디아미노 시클로부텐-3, 4-디온 및 그의 제조방법
US4062863A (en) Pharmacologically active cyclo butenediones
SU1400508A3 (ru) Способ получени производных арилтиазолов
NO783053L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive amidinozulfonsyrederivater
DE2643670C2 (de) 5-Benzyl-4-pyrimidon-Derivate, ihre Salze mit Säuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
CH624941A5 (no)
NO151546B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidoner
US4656176A (en) 2-thiazolyl, oxazolyl, triazolyl and thiadiazolyl alkylamino-3-nitro-heterocyclic compounds
WO1999062892A1 (en) Aminoazole compounds
CA1067501A (en) Process for preparing substituted guanidines
NO143381B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av farmakologisk aktive guanidin- og isotioureaderivater
GB1565647A (en) Pharmacologically active compounds 4-substituted-imidazole-5-methanols
EP0005985B1 (en) 3-nitro pyrrole compounds, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
US3621028A (en) Certain {11 {11 -thiazolinealkanoic acids and esters
US4120968A (en) Heterocyclic alkylaminocyclobutenediones
NO883263L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazol-derivater.
NO772669L (no) Fremgangsm}te for fremstilling av farmakologisk aktive forbindelser
US4093729A (en) N-Oxy and N-amino guanidines
US4539317A (en) 4-Substituted amino-3-[3-alkylindoloamino-2-hydroxypropoxy] thiadiazoles, compositions and pharmaceutical use
US5198457A (en) Treatment of hyperthyroidism with 1,3-dihydro-1[2-(2-thienyl)alkyl]-2H-imidazole-2-thiones
US4584384A (en) Nitro pyrroles
NO148556B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive triazinoner.
CA1068713A (en) Process for preparing substituted guanidines
CA1075703A (en) Process for preparing amidinosulphinic acid derivatives