FI62530B - Foerfarande foer framstaellning av n-(2-(imidazolyl- eller pyridyl-metyltio)-etyl)-amidinosulfonsyraderivat vilka aer aktiva som histamin-h2-receptor-antagonister - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av n-(2-(imidazolyl- eller pyridyl-metyltio)-etyl)-amidinosulfonsyraderivat vilka aer aktiva som histamin-h2-receptor-antagonister Download PDFInfo
- Publication number
- FI62530B FI62530B FI782760A FI782760A FI62530B FI 62530 B FI62530 B FI 62530B FI 782760 A FI782760 A FI 782760A FI 782760 A FI782760 A FI 782760A FI 62530 B FI62530 B FI 62530B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- histamine
- ethyl
- pyridyl
- imidazolyl
- methylthio
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/32—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
- C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
- C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D275/03—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/26—Radicals substituted by sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/01—Five-membered rings
- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
- C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
- C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
- C07D285/135—Nitrogen atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
R3r*l rB] (11.KUULUTUS)ULKAISU , 0 c z n ^Ta lJ utlAggNINGSSKKIFT 62 5 30 (4¾ Patentti ray anne tty 10 Cl 1933 \^£J fatejt -^6^215/32., 233/64, (51) ^Ak. tinka. 401/12 SUOMI·—FINLAND (21) hewtuhekemw—h*wwwe#kntng 7827^0 (22) Hak*mliplM->AMeknln|«d«g 08.09-78 * * (23) Alkupllvt—GlMghatadag 08.09-78 (41) Tilkit lulklMktl — Ulvlt offentHg 09.03.79 A*·"**· ja rekisterihallitu· ________________„ kuuUullilltlin
Patent- och ragirtarstyraleen * ^ Jch «(.IJrli^JuWie·^ 30.09-82 ¢)2)(33)(31) hn*«*ty «uolkei*—Bsjiixl prtorttac 08.09.77
Englanti-England(GB) 37^68/77 (71) Smith Kline & French Laboratories Limited, Mundells, Welwyn Garden City, Hertfordshire, Englanti-England(GB) (72) Zev Tashma, Jerusalem, Israel(IL), Graham John Durant, Welwyn Garden City, Herts, Rodney Christopher Young, Bengeo, Herts, Englanti-England(GB) (7¾) Berggren Oy Ab (5I4) Menetelmä N-/*2-(imidatsolyyli- tai pyridyy 1 i-metyylitiö)etyyli_7--amidinosulfonihappojohdannaisten valmistamiseksi, jotka ovat aktiivisia histamiini-H2-reseptori-antagonisteina - Förfarande för framställning av N-/2-(imidazolyl- eller pyridyl-metyltio)etyl7--amidinosulfonsyraderivat, vilka är aktiva som histamin-H2“recep-tor-antagonister
Tämä keksintö koskee menetelmää amidinosulfonihappojohdannaisten valmistamiseksi, jotka ovat aktiivisia histamiini-^-reseptori-antagonisteina, ja joilla on kaava I
. NR
S'
Het-CH0S(CH-)-NH-C I
Δ Δ Z. v so3h jossa Het on C^_4-alkyylillä tai halogeenilla mahdollisesti substituoitu imidatsolyyli tai pyridyyli ja R on vety, alempi alkyyli tai Het-CH2S(CH2)2"♦
Alkyyli-, aryyli- ja aralkyyliamidinosulfonihappoja on esitetty kirjallisuudessa: Liebigs Ann.Chem. Bd. 722, 1969, W. Walter ja G. Randau, "Thioharnstoff-S-trioxide (Guanylsulfonsäurebetaine)", s. 98-109; Chem.Ber., voi. 102, 1969, W. Walter ja K-P. Reuss, "Darstellung der S.S-Di- und S.S.S - Trioxide trisubstituierter thioharnstoffe und eine neue Methode zur präparativen Gewinnung trisubstituierter Formamidine", s. 2640-2650; Liebigs Ann.Chem., 1975, W. Walter ja Ch. Rohloff, "Darstellung und Strukturunter- 2 62530 suchung der Tetra- und Trialkylthioharnstoff-S,S,S-trioxide", s. 295-304; Liebigs Ann.Chem., 1977, W. Walter ja Ch. Rohloff, "Konfiguration und behinderte Rotation 4-mono- und 4,4-disubs-tituierter Thiosemicarbazon-S,S,S-trioxide", s. 447-462. Näissä julkaisuissa kuvatuilla yhdisteillä ei ole ilmoitettu olevan mitään hyödyllisiä farmaseuttisia ominaisuuksia. Keksinnön mukaisesti valmistetut kaavan I mukaiset amidinosulfonihappojohdan-naiset ovat aktiivisia histamiini-H2-reseptori-antagonisteina.
Monien fysiologisesti aktiivisten aineiden biologiset vaikutukset ilmenevät vuorovaikutuksena määrättyjen solun pinnan molekyylien kanssa, jotka tunnetaan nimellä reseptorit. Eräs tällainen aine on histamiini ja sillä on lukuisia biologisia vaikutuksia. Niitä histamiinin biologisia vaikutuksia, joita ehkäisevät lääkeaineet, joita nimitetään yleisesti "antihistamiineiksi", joista tyypillisiä esimerkkejä ovat mepyramiini, difeenihydramiini ja klorofenir-amiini, välittävät histamiini-H^-reseptorit. Toisia histamiinin biologisia vaikutuksia "antihistamiinit" eivät kuitenkaan ehkäise ja tämän tyyppisiä vaikutuksia, joita ehkäisee burimamidi, välittävät reseptorit, joista käytetään nimitystä histamiini-K^-reseptorit, ja jotka voidaan määritellä histamiini-reseptoreiksi, joita mepyramiini ei blokeeraa, mutta joita blokeeraa burimamidi. Yhdisteitä, jotka blokeeraavat histamiini-I^-reseptoreita, sanotaan histamiini-H2-reseptori-antagonisteiksi.
Histamiini-H2-reseptori-antagonistien blokeerauksesta on hyötyä ehkäistäessä histamiinin biologisia vaikutuksia, joita "antihistamiinit" eivät ehkäise. Histamiini-H2-reseptori-antagonistit ovat sen vuoksi käyttökelpoisia, esimerkiksi vatsahapon erittymisen ehkäisijöinä, tulehduksia ehkäisevinä aineina ja aineina, jotka vaikuttavat sydänverisuonisysteemiin, esimerkiksi histamiinin verenpaineeseen kohdistuvien vaikutuksien ehkäisijöinä.
On selvää, että kaavan I kuvaama rakenne on vain eräs useista esitystavoista ja että tämä keksintö kattaa muut tautomeeriset muodot. Tämän keksinnön piiriin sisältyvät myös kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat. Suolat voivat olla happoadditiosuoloja epäorgaanisten happojen, esimerkiksi suolahapon, bromivetyhapon, jodivetyhapon tai rikkihapon kanssa, tai orgaanisten happojen, esimerkiksi maleiinihapon kanssa. Vaihtoeh- 3 62530 toisesti suolat voivat olla metalli- tai emässuoloja, esim. alkalimetallisuoloja kuten natriumsuoloja.
Termillä "alempi alkyyli" tarkoitetaan alkyyliryhmää, jossa on 1-4 hiiliatomia.
Johtuen erityisen mielenkiintoisesta aktiivisuudestaan hista-miini-H2~reseptori-antagonisteina ensisijaisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat: N-metyyli-N'-/2-(5-metyyli-4-imidatsolyyli-metyylitio)etyyli7-amidinosulfonihappo ja N-metyyli-N'-/2-(3-klooripyrid-2-yylimetyylitio)etyyli7amidino- sulfonihappo.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa antamalla yhdisteen, jolla on kaava LS \
^C-SO.H II
R'N
jossa L on alempi alkyyli ja R' on alempi alkyyli tai Het-CI^S (Cf^) 2” / reagoida yhdisteen kanssa, jolla on kaava r2nh2 jossa R2 on Het-CH2S(CH2)2> tai, mikäli R' on Het-CH2S(CH2)2~, R2 on vety tai alempi alkyyli, ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan suolakseen.
Tämän keksinnön yhdisteet blokeeraavat histamiini-Hj-resepto-reita; se on, ne ehkäisevät histamiinin biologisia vaikutuksia, joita eivät ehkäise antihistamiinit kuten mepyramiini, mutta joita ehkäisee burimamidi. Ne ehkäisevät, esimerkiksi, histamiinin stimuloimaa vatsahapon erittymistä uretaanilla nukutettujen rottien lumen-perfusoiduista mahalaukuista annosten ollessa laskimonsisäisesti annettuna 0,5-256 mikromoolia kiloa kohden. Niiden aktiivisuuksia histamiini-H2~antagonisteina osoittaa myös niiden kyky ehkäistä histamiinin muita vaikutuksia, joita histamiini- 4 6 2 5 3 0 H^-reseptorit eivät välitä. Ne ehkäisevät, esimerkiksi, histamiinin vaikutuksia eristetyssä marsun eteisessä ja eristetyssä rotan kohdussa. Ne ehkäisevät vatsahapon peruseritystä ja myös vatsahapon erittymistä, jota on stimuloinut pentagastriini tai ravinto. Niiden on myös todettu ehkäisevän histamiinin verisuonia laajentavaa vaikutusta suoritettaessa verenpainemittauksia nukutetulla kissalla käytettyjen annosten ollessa 0,5-256 mikro-moolia kiloa kohden laskimonsisäisesti annettuna. Yhdisteiden tehokkuutta kuvaa tehoava annos, joka aiheuttaa 50 %:n ehkäisty-misen vatsahapon erittymisessä nukutetulla rotalla ja aiheuttaa 50 %:n ehkäisyvaikutuksen histamiinilla indusoidussa tiheälyön- tisyydessä marsun eteisessä (molaarisuuden ollessa pienempi kuin -4 10 H) .
Farmaseuttiset seokset, jotka sisältävät kaavan I mukaista yhdistettä neutraalissa muodossaan tai farmaseuttisesti hyväksyttävänä suolana hapon tai emäksen kanssa, voivat sisältää farmaseuttista kantajaa.
Farmaseuttinen kantaja voi olla kiinteätä tai nestemäistä. Esimerkkejä kiinteistä kantajista ovat laktoosi, valkea kaoliini, sakkaroosi, talkki, gelatiini, agar, pektiini, akaasia, magne-siumstearaatti ja steariinihappo. Esimerkkejä nestemäisistä kantajista ovat siirappi, maapähkinäöljy, oliiviöljy ja vesi.
Jos käytetään kiinteää kantajaa, seokset voidaan valmistaa tabletin, lääkfenapin tai pastillin muotoiseksi. Annosyksikkömuodossa olevan kiinteän kantajan määrä on yleensä noin 25 mg - noin 300 mg. Jos käytetään nestemäistä kantajaa, seos voi olla siirapin, emulsion, pehmeän gelatiinikapselin, steriilin injektoitavan nesteen muodossa, joka on esimerkiksi ampullissa, tai vesipitoisen tai vedettömän nestemäisen suspension muodossa. Farmaseuttisia seoksia voidaan valmistaa tavanomaisin menetelmin, joita ovat sellaiset menetelmät kuten aineosien sekoittaminen, granulointi ja puristaminen tai liuottaminen sopivalla tavalla haluttuun seos-muotoon. Seokset ovat lähinnä annosyksikön muodossa. Kussakin an-nosyksikössä oleva aktiivisen aineen määrä on yleensä tehoava määrä, joka pystyy blokeeraamaan histamiini-I^-reseptorit hoidon kohteessa. Kukin annosyksikkö sisältää aktiivista aineosaa lähinnä noin 50 mg - noin 250 mg.
5 62530
Aktiivista ainetta annetaan ensisijaisesti kerran - kuusi kertaa päivässä. Päivittäinen annosohje on tavallisesti noin 150 mg -noin 1500 mg. Antotienä voi olla anto suun kautta tai parente-raalisesti.
Tiettyjä tiloja, esimerkiksi tulehdusta hoidettaessa, ja pyrittäessä ehkäisemään histamiinin vaikutus verenpaineeseen, keksinnön mukaisia histamiini-H2-antagonisteja on edullista antaa histamii-ni-H^-antagonistien yhteydessä.
Keksintöä valaistaan seuraavin esimerkein, joissa kaikki lämpötilat ovat Celsius-asteita.
Esimerkki 1 N-metyyli-N'-/2-(5-metyyli-4-imidatsolyylimetyylitio)etyyli?" amidinosulfonihappo
Liuos, jossa oli 1,43 g (0,0085 moolia) 2-(5-metyyli-4-imidatsolyy-limetyylitio)etyyliamiinia kuivassa asetonitriilissä (150 ml) lisättiin tiputtamalla, sekoittaen, liuokseen, jossa oli 1,43 g (0,0084 moolia) l-metyylitio-l-metyyli-dminometaanisulfonaattia kuivassa asetonitriilissä (150 ml) 50°C:ssa, jolloin muodostui heti valkea saostuma. Kun seosta oli lämmitetty edelleen tunnin ajan 70°:ssa, se haihdutettiin kuiviin, liuotettiin metanoliin ja absorboitiin silikageelille. Kromatografiointi silikageeliko-lonnissa suoritettiin etyyliasetaatti/metanoli-seoksella (20:1), ja raakatuote kiteytettiin uudelleen isopropanolista, jolloin saa-tiinotsikon yhdistettä, 0,46 g, sp. 162,5-163,5°, miltei värittömänä kiteisenä kiinteänä aineena.
(SaatU5 C 36,8; H 5,6; N 19,1; S 21,7 %, C9H16N4°3S2 edellyttää: C 37,0; H 5,5; N 19,2; S 21,9 %).
Esimerkki 2 N-metyyli-N'-^2-(3-klooripyrid-2-yylimetyylitio)etyyli?-amidinosulfonihappo
Liuos, jossa oli 2- (3-k.looripyrid-2-yylimetyylitio) etyyliamiinia 6 62530 (2,03 g) kuivassa asetonitriilissä (150 ml) lisättiin tiputtamalla, sekoittaen, liuokseen, jossa oli 1-metyylitio-l-metyyli-iminome-taanisulfonaattia (1,69 g) kuivassa asetonitriilissä (150 ml) 50°:ssa. Seosta sekoitettiin 60°:ssa 30 minuuttia ja sen annettiin sitten jäähtyä. Seos haihdutettiin kuiviin, liuotettiin metanoliin ja absorboitiin silikageelille. Kromatografoitaessa silikageelikolonnissa saatiin viskoosista öljyä, joka koottiin eluoimalla kolonni kloro-formi/metanoli-seoksella ja haihduttamalla liuotin pois. Viskoosisen öljyn todettiin mikroanalyysin avulla ja ydinmagneettista resonans-sispektroskopiaa käyttäen olevan otsikon yhdistettä.
pyridyyli-6-H dublettien dubletti kohdalla δ 8,48 integraali 1,0 protonit pyridyyli-4-H dublettien dubletti kohdalla δ 7,92 integraali 1,0 protonit pyridyyli-3-H dublettien dubletti kohdalla δ 7,37 integraali 1,0 protonit pyridyyli-CI^S singeltti kohdalla δ 4,00 integraali 2,0 protonit > N-CH^-CI^S multipletti kohdalla δ 3,72 liuotinresonans- sin hämärtämä =N-CHU singletti kohdalla δ 2,97 ! . . . . _ NCH-p-CHoS multipletti kohdalla δ 2,82 ) protonia (Saatu: C 36,30; H 4,29; N 12,96; S 19,86 % C10H14C1N3°3S2 edellyttää: C 37,09; H 4,36; N 12,98; S 19,80 %.
Esimerkki 3 N,N1-bis-/2-(3-klooripyrid-2-yylimetyylitio)etyylj^amidlnosulfoni-happo
Liuos, jossa oli 2-(3-klooripyrid-2-yylimetyylitio)etyyliamiinia (4,06 g) kuivassa asetonitriilissä (200 ml) lisättiin tiputtamalla, sekoittaen, liuokseen, jossa oli 1-metyylitio-l-metyyli-iminome-taanisulfonaattia (1,69 g) kuivassa asetonitriilissä (150 ml) 50°:ssa. Seosta sekoitettiin 60°:ssa tunnin ajan ja sen annettiin sitten jäähtyä. Seos haihdutettiin kuiviin, liuotettiin metanoliin ja absorboitiin silikageelille. Kromatografoimalla silikageelikolonnis-ta saatiin viskoosista öljyä, joka koottiin talteen eluoimalla kolonni kloroformi/metanoli-seoksella ja haihduttamalla liuotin pois. Viskoosinen öljy todettiin mikroanalyysin ja ydinmagneettisen reso-nanssispektroskooppisen analyysin perusteella otsikon yhdisteeksi.
7 62530 pyridyyli-6-H dublettien dubletti kohdalla δ 8,45 integraali 1,0 protonit pyridyyli-4-H dublettien dubletti kohdalla δ 7,89 integraali 1,0 protonit pyridyyli-3-H dublettien dubletti kohdalla δ 7,34 integraali 1,0 protonit pyridyyli-CH2“£> singletti kohdalla δ 3,97 integraali 2,0 protonit N-CH^-CH-S multipletti kohdalla δ 3,6 liuotinresonans- 1 sin hämärtämä N-CH--CH-S multipletti kohdalla δ 2,73 integraali 2,0 protonit
Claims (3)
1. Menetelmä amidinosulfonihappojohdannaisten valmistamiseksi, jotka ovat aktiivisia histamiini-H2-reseptori-antagonisteina, ja joilla on kaava I . NR Het-CH2S(CH2)2NH-C I ^so3h jossa Het on C^_^-alkyylillä tai halogeenilla mahdollisesti substituoitu imidatsolyyli tai pyridyyli ja R on vety, alempi alkyyli tai Het-CH2S(CH2)2-, tunnettu siitä, että annetaan yhdisteen, jolla on kaava LS C-SO-jH II R'N^ jossa L on alempi alkyyli ja R' on alempi alkyyli tai Het-CH2S(CH2)2~, reagoida yhdisteen kanssa, jolla on kaava r2nh2 jossa R2 on Het-CH2S(CH2)2~ tai, mikäli R' on Het-CH2S(CH2)2-/ R2 on vety tai alempi alkyyli, ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan suolakseen.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistettu yhdiste on N-metyyli-N'-^2-(5-metyyli- 4-imidatsolyylimetyylitio)-etyyli7amidinosulfonihappo.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistettu yhdiste on N-metyyli-N'-^2-(3-klooripyrid- 2-yylimetyylitio)etyyli7amidinosulfonihappo.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB3746877 | 1977-09-08 | ||
| GB3746877 | 1977-09-08 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI782760A FI782760A (fi) | 1979-03-09 |
| FI62530B true FI62530B (fi) | 1982-09-30 |
| FI62530C FI62530C (fi) | 1983-01-10 |
Family
ID=10396713
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI782760A FI62530C (fi) | 1977-09-08 | 1978-09-08 | Foerfarande foer framstaellning av n-(2-(imidazolyl- eller pyridyl-metyltio)-etyl)-amidinosulfonsyraderivat vilka aer aktiva som histamin-h2-receptor-antagonister |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US4210658A (fi) |
| EP (1) | EP0009061A1 (fi) |
| JP (1) | JPS5452081A (fi) |
| AT (1) | AT366666B (fi) |
| AU (1) | AU518821B2 (fi) |
| CA (1) | CA1111040A (fi) |
| DK (1) | DK398078A (fi) |
| FI (1) | FI62530C (fi) |
| HU (1) | HU180294B (fi) |
| IL (1) | IL55539A (fi) |
| IT (1) | IT1099492B (fi) |
| NO (1) | NO783053L (fi) |
| YU (1) | YU213078A (fi) |
| ZA (1) | ZA785113B (fi) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4210658A (en) * | 1977-09-08 | 1980-07-01 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Amidinosulphonic acid derivatives |
| US4375547A (en) * | 1980-10-02 | 1983-03-01 | Eli Lilly And Company | N-Methyl-N'-2-([(2-dimethylaminomethyl)-4-thiazolyl]methylthio)ethyl 2-nitro-1,1-ethenediamine |
| IE53068B1 (en) * | 1981-06-15 | 1988-05-25 | Merck & Co Inc | Diamino isothiazole-1-oxides and -1,1-dioxides as gastic secretion inhibitors |
| AU2222083A (en) * | 1982-12-14 | 1984-06-21 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Pyridine derivatives |
| US4693850A (en) * | 1985-03-15 | 1987-09-15 | Mcneilab, Inc. | Methane sulfonic acid derivatives |
| US4656270A (en) * | 1985-03-15 | 1987-04-07 | Mcneilab, Inc. | Process for producing guanidines such as linogliride |
| US4781866A (en) * | 1985-03-15 | 1988-11-01 | Mcneilab, Inc. | Process for producing amidine sulfonic acid intermediates for guanidines |
| US4656291A (en) * | 1985-03-15 | 1987-04-07 | Mcneilab, Inc. | Process for producing amidine sulfonic acids |
| US4962114A (en) * | 1986-01-21 | 1990-10-09 | Yale University | 1-alkyl-1-sulfonyl-2-alkoxycarbonylsulfenylhydrazines having antineoplastic activity |
| US4952573A (en) * | 1988-03-23 | 1990-08-28 | Laboratoirs Alcon S.A. | Compounds having GABA like activity, and use of same in tissue irrigating solutions |
| US5237072A (en) * | 1990-02-06 | 1993-08-17 | Allergan, Inc. | Method for producing amino-2-imidazoline derivatives |
| US5130441A (en) * | 1990-02-06 | 1992-07-14 | Allergan, Inc. | Method for producing amino-2-imidazoline derivatives |
| EP4196793A1 (en) | 2020-08-11 | 2023-06-21 | Université de Strasbourg | H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE758146A (fr) * | 1969-10-29 | 1971-04-28 | Smith Kline French Lab | Derives de l'amidine |
| US3734924A (en) * | 1970-10-14 | 1973-05-22 | Smith Kline French Lab | Carboxamidines |
| US4118496A (en) * | 1974-03-12 | 1978-10-03 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Heterocyclic-methylthioalkyl-amidines |
| US4090026A (en) * | 1974-09-02 | 1978-05-16 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Certain nitrogen heterocyclic isothiocyanate esters |
| US4156727A (en) * | 1975-07-31 | 1979-05-29 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Alkoxy pyridine compounds |
| GB1574214A (en) * | 1976-03-11 | 1980-09-03 | Smith Kline French Lab | Amidines |
| US4210658A (en) * | 1977-09-08 | 1980-07-01 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Amidinosulphonic acid derivatives |
-
1978
- 1978-09-06 US US05/940,063 patent/US4210658A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-09-07 NO NO783053A patent/NO783053L/no unknown
- 1978-09-07 CA CA310,844A patent/CA1111040A/en not_active Expired
- 1978-09-07 HU HU78SI1647A patent/HU180294B/hu unknown
- 1978-09-08 AU AU39704/78A patent/AU518821B2/en not_active Expired
- 1978-09-08 IT IT27493/78A patent/IT1099492B/it active
- 1978-09-08 AT AT0652178A patent/AT366666B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-09-08 EP EP78300359A patent/EP0009061A1/en not_active Withdrawn
- 1978-09-08 FI FI782760A patent/FI62530C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-09-08 YU YU02130/78A patent/YU213078A/xx unknown
- 1978-09-08 DK DK398078A patent/DK398078A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-09-08 JP JP11121478A patent/JPS5452081A/ja active Pending
- 1978-09-08 ZA ZA00785113A patent/ZA785113B/xx unknown
- 1978-09-08 IL IL55539A patent/IL55539A/xx unknown
-
1979
- 1979-11-05 US US06/090,949 patent/US4265896A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-11-24 US US06/209,449 patent/US4375472A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5452081A (en) | 1979-04-24 |
| NO783053L (no) | 1979-03-09 |
| ATA652178A (de) | 1981-09-15 |
| FI782760A (fi) | 1979-03-09 |
| IL55539A0 (en) | 1978-12-17 |
| YU213078A (en) | 1983-01-21 |
| CA1111040A (en) | 1981-10-20 |
| HU180294B (en) | 1983-02-28 |
| IT7827493A0 (it) | 1978-09-08 |
| FI62530C (fi) | 1983-01-10 |
| IL55539A (en) | 1982-01-31 |
| AT366666B (de) | 1982-04-26 |
| EP0009061A1 (en) | 1980-04-02 |
| ZA785113B (en) | 1979-08-29 |
| US4265896A (en) | 1981-05-05 |
| AU518821B2 (en) | 1981-10-22 |
| AU3970478A (en) | 1980-03-13 |
| US4210658A (en) | 1980-07-01 |
| IT1099492B (it) | 1985-09-18 |
| US4375472A (en) | 1983-03-01 |
| DK398078A (da) | 1979-03-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI62530B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av n-(2-(imidazolyl- eller pyridyl-metyltio)-etyl)-amidinosulfonsyraderivat vilka aer aktiva som histamin-h2-receptor-antagonister | |
| US3876647A (en) | Certain n-cyanoguanidines | |
| FI68820B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara amnotiazoler | |
| US4062863A (en) | Pharmacologically active cyclo butenediones | |
| FI81096C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-(n-substituerad guanidino)-4-heteroaryltiazolfoereningar. | |
| Manley et al. | Structure-activity studies of potassium channel opening in pinacidil-type cyanoguanidines, nitroethenediamines, thioureas, and ureas | |
| SE416049B (sv) | Forfarande for framstellning av 1,1-diaminoctylenderivat, som kan anvendas for hemning av vissa histaminverkningar | |
| DK145541B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af urinstofderivater indeholdende en imidazolylgruppe | |
| US9802956B2 (en) | Spiroquinoxaline derivatives as inhibitors of non-apoptotic regulated cell-death | |
| FI94632B (fi) | Menetelmä valmistaa farmaseuttisesti arvokasta imidatsoliinijohdannaista | |
| KR20140019336A (ko) | Trpm8 수용체 길항제들 | |
| US4301165A (en) | Pharmacologically active compounds | |
| KR100763211B1 (ko) | 신규한 ｄｎａ-절단 항종양제 | |
| CA1067501A (en) | Process for preparing substituted guanidines | |
| US4070472A (en) | Guanidino, thioureido, isothioureido and nitrovinylamino derivatives of pyridine | |
| US3920822A (en) | Inhibition of histamine activity with cyanoguanidines | |
| US4282234A (en) | Certain heterocyclic-methylthioalkyl guanidine derivatives | |
| US4107319A (en) | Pharmacologically active compounds | |
| US4307106A (en) | Aminothiazoles | |
| IL43079A (en) | 2-amino-1,4-dihydropyridines,their production and pharmaceutical compositions containing them | |
| GB1565647A (en) | Pharmacologically active compounds 4-substituted-imidazole-5-methanols | |
| PL126531B1 (en) | Method for producing new n-substituted derivatives of aziridine-2-carboxylic acid | |
| IE46950B1 (en) | Bisamidines as histamine h2-antagonists | |
| US4137319A (en) | Guanidino, thioureido, isothioureido and nitrovinylamino derivatives of pyridine | |
| US3299081A (en) | Chemical processes for preparing nu-substituted amidines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SMITH KLINE & FRENCH LABORATORIES LTD |