HU180294B - Process for producing amidinesulfonic acid derivatives - Google Patents

Process for producing amidinesulfonic acid derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU180294B
HU180294B HU78SI1647A HUSI001647A HU180294B HU 180294 B HU180294 B HU 180294B HU 78SI1647 A HU78SI1647 A HU 78SI1647A HU SI001647 A HUSI001647 A HU SI001647A HU 180294 B HU180294 B HU 180294B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
methyl
lower alkyl
het
acid
ethyl
Prior art date
Application number
HU78SI1647A
Other languages
English (en)
Inventor
Zev Tashma
Graham J Durant
Rodney C Young
Original Assignee
Smith Kline French Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smith Kline French Lab filed Critical Smith Kline French Lab
Publication of HU180294B publication Critical patent/HU180294B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D275/03—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/26—Radicals substituted by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D285/135—Nitrogen atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány amidinszulfonsav-származékok előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik.
A találmány kiterjed ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására is.
Egyes fiziológiailag aktív anyagok biológiai hatásukat bizonyos, receptorokként ismert, különleges területekkel való kölcsönhatásuk utján fejtik ki. A hisztamin egy ilyen anyag és összetett biológiai hatásokkal rendelkezik. A hisztamin ilyen biológiai hatásait, amelyeket egyes - szokásosan antihisztamin”-oknak nevezett - anyagok gátolnak és amelyek jellegzetes képviselői a mepiramin, difenhidramin és a klórfeniramin, H,-hisztamin-Xeceptorok közvetitik. A hisztamin más biológiaixhatásait azonban az antlhisztaminok nem gátolják és az ilyen jellegű hatásokat, amelyeket a burimamid gátol, olyan receptorok közvetítik, amelyeket Hp-hlsztamin-receptoroknak neveznek, és amelyeket nem blokkol a mepiramin, de blokkol a burimamid. Az olyan vegyületekre, amelyek blokkolják a H?-hisztamin-receptorokat, mint Ho-hisztamin-antagonistákra hivatkozunk a leírásban flásd Black^et al.. Natúré 2J6,385 /1972/7.
A 2 710326 az. Német Szövetségi Köztársaság—beli nyilvá— nosságrahozatali irat szerint bizonyos amidinhangyaaav és amidinszulfonsav,származékok Ho-hlsztamin antagonisták. Az találtu, hogy meglepő módon az amidinszulfonsavaknak egy másik csoportja is Hp-hisztamin antagonistaként hat.
A H2-nisztamin-receptorok blokkolásának nag^ jelentősége van a hisztamin olyan biológiai hatásainak a gátlásánál, ame-1180294 lyeket az antihisztaminok nem gátolnak. A H?-hlsztamin-antagonisták például azért hasznosak, mert akadályozzák a gyomorsa^kl választ ást, továbbá értékesek, mint gyulladás gátló szerek hatóanyagai, valamint olyan anyagokként, amelyek hatnak a szivér* rendszerre, például gátolják a hlsztamlnnak a vérnyomásra kifejtett hatását.
A találmány tárgya tehát eljárás az uj /1/ általános képletű amldinszulfonsav-származéfcok előállítására, ahol Hét rövidszénláncú alkil-osoporttál vagy halogénatómmal szubsztiüuált imidazolil- vagy piridil-csoport,
Z kénatom, n értéke 2 és
R rövidszénláncú alkil-csoport vagy egy Het-GH?Z/GH?/n-általános képletű csoport. d
Az /1/ általános képletű vegyületek Hp-hisztaminreceptorantagonisták. á
Az /1/ általános képlettel leírt szerkezet a lehetséges ábrázolások egyike és más tautomer formák is a találmány körébe tartoznak. A találmány szerinti eljárás kiterjed az /I/általános képletű vegyületek gyógyszereszetileg elfogadható sóira is. Ezek a sók szervetlen savakkal, például hidrogénkloriddal, hidrogénbromiddal, hidrogénjodiddal vagy kénsavval, továbbá szerves savakkal, például maleinsavval alkotott sók lehetnek. A sók más változat szerint fémekkel vagy bázisokkal,'például alkálifémekkel alkotott sók, igy nátriumsók lehetnek.
A leírásban és az igénypontokban a rövidszénláncú alkilcsoport megjelölés 1-4 szénatomos alkil-csoportokra vonatkozik.
. Értékes Hn-hisztaminreceptor-antagonista hatásuk miatt különösen a következő /1/ általános képletnek megfelelő vegyületeket nevezzük meg:
N-metll-N’- 2-/4-m.etil-5~imidazolil-iaetiltio/etil7 amidinszulfonsav és
N-metil-N,-/2-/3-klórpirid-2-ilmetiltlo/etil7 amidin-szulfonsav.
Az /1/ általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, ho^y valamely /11/ általános képletű vegyületet, ahol L rövidszenláncu alkil-csoport, előnyösen metil-csoport, és R’ rövidszénláncu alkil-csoport vagy Het-GH^Z/GH^A-altalános képletű csoport, egy RnUL, általános képletű vegyülettel, ahol R egy Het-CH-Z/CH^/n-általános képletű csoport, vagy ha R’ egy Het-dI2Z/GH2/n általános képletű csoport, akkor hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkil-csoport, reagáltatunk. Az /1/ általános képletnek megfelelő vegyületek sült ismert módszerekkel készíthetjük.
A /11/ általános képletű vegyületeket ismert módszerekkel állithatjuk elő. ....._ ______ __________,,, ·.......
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek blokkolják a H?-hisztamin-receptorokat, azaz ezek a vegyületek gátolják a hisztamin olyan biológiai hatásait, amelyeket az antihisztaminok, így a mepiramin, nem gátol, de a burimamid gátol. Ezek a vegyületek például gátolják a hisztamin által stimulált gyomorsavnak uretánnal elkábitott patkányok átöblitett gyomorüregéből való kiválasztását 0,5-256 mikromól/kg-os adagoknál intravénás beadás esetén. E vegyületek H2-hisztamin-an-2180.294 tagonista hatását az is mutatja, hogy képesek gátolni a hiszta* iáin egyéb olyan hatásait, amelyeket a Η,-hisztamin-receptorok nem közvetítenek. így például gátolják ^hisztaminnak Izolált tengerlmalac-azivpltvarra éa izolált patkány-uterusra kifejteti hatását. E hatóanyagok gátolják a gyomorsav alapvető kiválasztását és a pentagasztrin vagy a táplálék által stimulált szekréciót is. Azt találtuk, hogy ezek a vegyületek gátolják a hisitamin értágltó hatását az elkábitott macska vérnyomásának a mérésénél 0,5-256 mlkromól/kg-os adagok intravénás beadása esetéü. E hatóanyagok aktivitását a gyomor sav kiválaszt ás 50 %-os gátlá-? sa mutatja elkábitott patkányoknál és a hisztaminnal kiváltott’ tachycardia ugyancsak 50 %-os gátlása szemlélteti izolált tengerimalac-szivpitvaron /10“4 mólnál kisebb/.
A találmány kiterjed gyógyszerészeti készítmények előálli?· tására is, amelyek valamely /1/ képletű hatóanyagot tartalmaznak, igy ennek semleges formáját, valamint gyógyszerészetileg elfogadható savval vagy bázissal alkotott sóját foglalják magukban valamely gyógyszer ászétileg elfogadható vivőanyaggal együtt.
A gyógyszerészeti vivőanyag szilárd vagy folyékony léhét. Szilárd vivoanyagok például a laktóz, terxa alba, szukxóz. talkum, zselatin, agar, pektln, arabgumi, magnéziumaztearát es a szteaxlnsav. Folyékony vivőanyagok például a szirup, földimogyoróolaj, olívaolaj és a viz.
Abban az esetben, ha szilárd vivőanyagot használunk, a készítményeket tabletták, kapszulák, pilulák vagy pasztillák formájában állíthatjuk elő. A szilárd vivőanyag mennyisége az egységadagban általában 25 mg és J00 mg között változik. Abban az esetben, ha folyékony vivőanyagot használunk, a készítmény szirup, emulzió, lágy-zselatinkapszula, ampullákba töltött steril befecskendezhető folyadék, továbbá vizes vagy nem-vizes folyadékkal készített azuszpenzió lehet. A gyógyszerészeti készítményeket hagyományos módszerekkel, igy keveréssel, granulálás-3 sál és sajtolással állíthatjuk elő vagy .a hatóanyagokat oldjuk a kívánt készítmény előállításához.
A találmány szerinti készítményeket előnyösen egységadagok formájában állítjuk elő. A hatóanyag olyan mennyiségben van jelen az egyes egységadagokban, amely képes blokkolni a Hn-hisztamin-receptorokat a kezelt egyénnél. Az egyes egységadagok e-’ lönyösen 50-250 mg mennyiségben tartalmazzak a hatóanyagot.
A hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítményt naponta
1-6 alkalommal adjuk be. A napi adag általában 150 mg-tól 1500 mg-ig terjed hatóanyagban mérve. A beadás orálisan vagy parenterálisan történik.
A Hp-hlsztamin-receptorok blokkolása úgy történik, hogy az /1/ általános képletnek megfelelő vegyületet vagy ennek gyógyszerészetileg elfogadható sóját adjuk be a betegnek gyógy* szer készítmény alakjában. z
Bizonyos esetekben, például gyulladás vagp a'hisjztjaminnak a vérnyomásra kifejtett hatása gátlásánál a találmány szerinti Hn-hlsztamin-antagonistáknak H,-hisztamin-antagonistákkal való kombinációja előnyös és használatos.
A találmány szerinti eljárást a következőkben kiviteli példákon la bemutatjuk, ahol a hóméra ékletért ékeket Celsius-fokoké bán adjuk meg.
-3180.294
1. példa
N-metIl-Ν’-'2-/5-metll-4-imidazolllmetiltio/etll amldinszulfonsav
1,45 g /0,0085 mól/ 2-/5-metil-4-lmldazolilmetiltlo/etil^ amin IbO ml száraz acetonitrillel készített oldatát keverés közben 50-on cseppenként hozzáadjuk 1,45 g /0,0084 mól/ 1-metiltio-l-metiliminometúnszulfonát 150 ml száraz acetonitrillel készült oldatához. Ekkor fehér csapadék válik ki. Az elegyet 70 C°-on 1 óra hosszat melegítjük, szárazra sztrlppeljük, a maradékot metanolban oldjuk és szilikagélen abszorbeáljuk, majd szíllkagél.oszlopön kromatografáljuk. az eluálást pedig 20:1 arányú etilacetát-metanol-eleggyel végezzük. A nyersterméket izopropanolból átkrlstályositjuk és igy 0,46 g cimszerintl vegyületet kapunk, amely 162,5-165,5 -on olvad. A termék csaknem szín· télén kristályos anyag.
Ahallzis C^H16N40jS2 képletre Talált: C 56,8; H 5,6; N 19,1; S 21,7 %
Számított: C 57,0; H 5,5; N 19,2; S 21,9 %
2. példa
N-metil-Ν’- 2-/5-klórpir id-2-llmetiltio/etil^-amldinszulfonsav
2,05 g 2-/5-klórpirid-2-i]metiltio/etilamin 150 ml száraz acetonitrillel készített oldatát keverés közben 50-on cseppenként hozzáadjuk 1,69 8 1-metiltio-l-metillminometánszulfonát 150 ml száraz acetonitrillel készített oldatához. Az elegyet 60 -on 50 percig keverjük és utána lehűlni hagyjuk, majd szárazra sztrippeljük. A maradékot metanolban oldjuk es szilikagélen abszorbeáljuk, utána pedig szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. Tlymódon viszkózus olajat kapunk. Az eluálást kloroform—metanol— -eleggyel végezzük. Az oldószer lepárlása után kapott viszkózus olajat mikroanalizissel és mágneses magrezonanciás spektroszkópiával vizsgáljuk, amelyek azt igazoljak, hogy a kapott termék a cimszerintl vegyület.
plridll-6-Η dublett >'' 8,48 integrál 1,0 proton piridil-4-Η dublett c’ 7,92 integrál 1,0 proton piridil-5-Η dublett 7,57 integrál 1,0 proton pirldil-CH2-S >' n-ch2-ch2s = N-CHj nch2-ch2s Analízis
Talált: Számított:
slnglett cT 4,00 integrál 2,0 multiplett / 5,?2 homályos slnglett oy 2,97 integrál multiplett oP 2,82 integrál g1OH14C1n5o5S2 képletre
56,50; H 4,29; N 12,96 C 37.09: H 4.36: N 12.98 proton proton proton
5» példa
N,N’-blaz-/2-/5-klórpirld-2-ilmet iltio/etiljamldlns z ulfonsav
-4180.294
4,06 g 2-/3-klóipirld-2-llmetiltio/etllamln 200 ml száraz acetonitxillel készített oldatát keverés közben 50°-on hozzáadjuk 1,69 β 1-metiltio-l-metillmlnometánszulfonát 150 ml száraz acetonitrliléi készült oldatához. Az elegyet 60 -on 1 óra hoszszat keverjük és utána lehűlni hagyjuk, majd szárazra pároljuk, A maradékot metanolban oldjuk és szilikagéllel abszorbeáljuk, majd szilikagél-oszlopon krómatográfáijuk. Ilymódon viszkózus olajat kapunk, amelyet kloroform-metanol-eleggyel eluálunk és az oldószert lepároljuk. A viszkózus olajat mikroanalizissel és mágneses magrezonanciás spektroszkópiával vizsgáljuk, amely azt bizonyltja, piridil-6-Η piridil-4-ΙΙ piridil-3-ΙΙ plridil-CII2-S N-CI^-CIl’s N-CH2-CH2S hogy a termék a clmszerinti vegyület. dublett 8,45 Integrál 1,0 proton dublett >’7,89 Integrál 1,0 proton dublett 7,34 integrál 1,0 proton singlett 3,97 integrál 2,0 proton multiplett / 3,6 homályos multiplett Γ 2,73 integrál 2,0 proton
4. példa
A következő aminokat a/ 2-/5-etil-4-imidazolilmetiltio/-etilamin, b/ 2-/5-bróm-4-imidazolilmetlltio/-etilamin,
0/ 2~/5-trifluormetil-4-imidazolilmetiltio/-etilamin, d/ 2-/3-metil-2-piridilmet11tio/-etilamin alkalmazzuk 2-/5-metil-4-imidazolilmetiltio/-etÍlamin helyett és az 1. példában megadott módon járunk el, igy a következő vegyületeket állítjuk elős a/ N-metil-N*-/2-/5--etil-4-imidazolilmetlltio/-etil J-amidinszulfonsav, ' ' b/ N-me 111-N *-72-/5-bróm-4-imi daz öliÍme t i11 i o/-e t ilj -am i di nszulfonsav,
0/ N-metil-N*-r2-/5-trifluormetil-4-imidazolilmetiltio/-etil; -ami dins z ulf ons av , d/ N-me til-N*-A2-/3-metÍl-2-pir idilmet ilt io/-etiy-amidin-s zulfonsav
5. példa
N-butil-N*-/2-/5-metll-4-imidazolilmetiltio/-etilJ-amldln-szulfonsav Az 1. példában használt 1-metiltio-l-metillminometánszulfonátot l-metiltio-l-butilaminometánszulfonáttal helyettesítjük és Így N-butll-N,-/2-/5-nietil-4-imidazolilmetlltio/-etiL7amidinszulfonsavat kapunk.
6. pöiau - N- /2-/5-me til-4-imidaz olilmet iltio/-et 117-ami dins z ulf onsav
Az 1. példában használt l-metiliininometánszCilfonát,ot 1metiltloimlnometánszulfonáttal helyettesítjük és igy N-/2-/5-metil-4-imldazolilmetiltio/-etilJ“amidinszulfonsavat kapunk.
-5180.294
7. példa
Alkotók Mennyiség
N-meti 1-N 2-/5-met 11-4—Imi.daz oll lmet ilt 1 o/etll/-amidlnszulfonsav 150mg szukróz 75mg keményítő 25mg talkum 2mg sztearinsav 2mg
Az alkotóanyagokat szitáljuk, keverjük és keményzselatlnkapsaulákba töltjük.
8. példa
Alkotók
N-metil-N*-/2-/3-klórpir 1d-2-1Ímetiltlo/etlly-amidlnszulfonsav laktóz
Mennyis ég
200 mg
100 mg
Az alkotóanyagokat szitáljuk, keverjük és keményzselatinkapszulákba töltjük.
A 7* és 8. példákban leirt módon más /1/ általános képletnek megfelelő vegyületeket is alkalmazhatunk gyógyszerészeti készítmények előállításánál hatóanyagként. Az ilymódon előállított gyógyszerkészítményeket az előzőekben megadott adagokban adhatjuk be a betegeknek Hg-hisztamin-receptorok blokkolására.

Claims (5)

  1. - Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás /1/ általános képletű amldinszulfonsav-száxma- zékok előállítására, ahol
    Hét rövidszénláncú alkil-csoporttal vagy halogénatommal szubsztituált imidazolil- vagy piridil-csoport,
    Z kénatom, n értéke 2 és
    R rövidszénláncú alkil-csoport vegy egy Het-CH2Z/CH2/n-általános képletű osoport, azzal jellemezve, hogy valamely /11/ általános képletű vegyületet, ahol L rövidszénláncú alkilcsoport és R» rövidszénláncú alkil-csoport vagy Het-CH2Z/CH2/náltalános képletű csoport ahol Hét, Z és n jelentése a fenti, egy r2nH2 általános képletű vegyülettel, ahol R2 egy Het-CIUZ /GH2/n-általános képletű csoport, vagy ha R» egy Het-GH2Z/CH2/n -általános képletű csoport, akkor hidrogénatom vagy rövidszénláncu alkilcsoport, reagáltatunk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy olyan kiindulási anyagokat használunk, ahol Hét jelentése imidazolil- vagy piridil-csoport.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja N-metil-N,-í2-/5-metil-4-imidazolilmetiltio/-etil,' -amidinszulfonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagikként 2-/5-metil-;l—imidazolilmetiltlo/-etilamint és l-raetiltio-1-metillminometánszulfonátot használunk.
    180.294
  4. 4. Az 1. Igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja N-metll-N’-^-ZJ-klór-^-lmldazolllmetlltlo/-etil ’-amldlnszulfotsav előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagokként
    2-/3-klór-4-lmidazolllmetlltio/-etilamint és 1-metiltio-l-meti|.imlnometánszulfonátot alkalmazunk.
  5. 5. Eljárás gyógyszerészeti készítmények előállítására, afczal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított /1/ általános képletű vegyületet - ahol Hét, Z, n és R jelentése az 1. igénypontban megadott - a gyógyszerkészítés ben ' szokásos hordozóanyaggal és adott esetben csúsztató—, izesitőstb. anyagokkal együtt gyógyszerészeti készítménnyé feldolgozunk.
HU78SI1647A 1977-09-08 1978-09-07 Process for producing amidinesulfonic acid derivatives HU180294B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB3746877 1977-09-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU180294B true HU180294B (en) 1983-02-28

Family

ID=10396713

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU78SI1647A HU180294B (en) 1977-09-08 1978-09-07 Process for producing amidinesulfonic acid derivatives

Country Status (14)

Country Link
US (3) US4210658A (hu)
EP (1) EP0009061A1 (hu)
JP (1) JPS5452081A (hu)
AT (1) AT366666B (hu)
AU (1) AU518821B2 (hu)
CA (1) CA1111040A (hu)
DK (1) DK398078A (hu)
FI (1) FI62530C (hu)
HU (1) HU180294B (hu)
IL (1) IL55539A (hu)
IT (1) IT1099492B (hu)
NO (1) NO783053L (hu)
YU (1) YU213078A (hu)
ZA (1) ZA785113B (hu)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4210658A (en) * 1977-09-08 1980-07-01 Smith Kline & French Laboratories Limited Amidinosulphonic acid derivatives
US4375547A (en) * 1980-10-02 1983-03-01 Eli Lilly And Company N-Methyl-N'-2-([(2-dimethylaminomethyl)-4-thiazolyl]methylthio)ethyl 2-nitro-1,1-ethenediamine
IE53068B1 (en) * 1981-06-15 1988-05-25 Merck & Co Inc Diamino isothiazole-1-oxides and -1,1-dioxides as gastic secretion inhibitors
AU2222083A (en) * 1982-12-14 1984-06-21 Smith Kline & French Laboratories Limited Pyridine derivatives
US4693850A (en) * 1985-03-15 1987-09-15 Mcneilab, Inc. Methane sulfonic acid derivatives
US4656270A (en) * 1985-03-15 1987-04-07 Mcneilab, Inc. Process for producing guanidines such as linogliride
US4781866A (en) * 1985-03-15 1988-11-01 Mcneilab, Inc. Process for producing amidine sulfonic acid intermediates for guanidines
US4656291A (en) * 1985-03-15 1987-04-07 Mcneilab, Inc. Process for producing amidine sulfonic acids
US4962114A (en) * 1986-01-21 1990-10-09 Yale University 1-alkyl-1-sulfonyl-2-alkoxycarbonylsulfenylhydrazines having antineoplastic activity
US4952573A (en) * 1988-03-23 1990-08-28 Laboratoirs Alcon S.A. Compounds having GABA like activity, and use of same in tissue irrigating solutions
US5237072A (en) * 1990-02-06 1993-08-17 Allergan, Inc. Method for producing amino-2-imidazoline derivatives
US5130441A (en) * 1990-02-06 1992-07-14 Allergan, Inc. Method for producing amino-2-imidazoline derivatives
EP4196793A1 (en) 2020-08-11 2023-06-21 Université de Strasbourg H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE758146A (fr) * 1969-10-29 1971-04-28 Smith Kline French Lab Derives de l'amidine
US3734924A (en) * 1970-10-14 1973-05-22 Smith Kline French Lab Carboxamidines
US4118496A (en) * 1974-03-12 1978-10-03 Smith Kline & French Laboratories Limited Heterocyclic-methylthioalkyl-amidines
US4090026A (en) * 1974-09-02 1978-05-16 Smith Kline & French Laboratories Limited Certain nitrogen heterocyclic isothiocyanate esters
US4154838A (en) * 1975-07-31 1979-05-15 Smith Kline & French Laboratories Limited Alkoxy pyridine
GB1574214A (en) * 1976-03-11 1980-09-03 Smith Kline French Lab Amidines
US4210658A (en) * 1977-09-08 1980-07-01 Smith Kline & French Laboratories Limited Amidinosulphonic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
IL55539A0 (en) 1978-12-17
FI782760A (fi) 1979-03-09
US4375472A (en) 1983-03-01
US4210658A (en) 1980-07-01
IL55539A (en) 1982-01-31
FI62530B (fi) 1982-09-30
AT366666B (de) 1982-04-26
DK398078A (da) 1979-03-09
ATA652178A (de) 1981-09-15
US4265896A (en) 1981-05-05
AU3970478A (en) 1980-03-13
YU213078A (en) 1983-01-21
EP0009061A1 (en) 1980-04-02
JPS5452081A (en) 1979-04-24
NO783053L (no) 1979-03-09
IT1099492B (it) 1985-09-18
ZA785113B (en) 1979-08-29
IT7827493A0 (it) 1978-09-08
FI62530C (fi) 1983-01-10
CA1111040A (en) 1981-10-20
AU518821B2 (en) 1981-10-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4390701A (en) 1-Amino-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino]cyclobutene-3,4-dione
SU1400508A3 (ru) Способ получени производных арилтиазолов
DE2643670C2 (de) 5-Benzyl-4-pyrimidon-Derivate, ihre Salze mit Säuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
HU180294B (en) Process for producing amidinesulfonic acid derivatives
SE416049B (sv) Forfarande for framstellning av 1,1-diaminoctylenderivat, som kan anvendas for hemning av vissa histaminverkningar
HU230832B1 (hu) (R)-2-aril-propionsav-omega-aminoalkilamidok mint polimorf magvú és egymagvú sejtek kemotaxisának inhibitorai
JPS5946221B2 (ja) 複素環化合物の製法
DE2634429A1 (de) Cyclobutendion- und -dithionderivate, ihre salze mit saeuren, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
KR20110067029A (ko) 안드로겐 수용체 조절제로서 신규의 이미다졸리딘 화합물
JPS5830314B2 (ja) グアニジン化合物の製法
HU181960B (en) Process for producing substituted imidazolylmethylthio-compounds
US3818070A (en) Carbaliphatic-oxy aminophenylamidines
CA1067501A (en) Process for preparing substituted guanidines
PT89119B (pt) Processo para a preparacao de derivados de amidas aciclicas com actividade psicotropica
CS196352B2 (en) Process for preparing derivatives of amidinformic acid
HU176328B (en) Process for preparing isothiocarbamide derivatives
NO772669L (no) Fremgangsm}te for fremstilling av farmakologisk aktive forbindelser
EP0189307A2 (en) Antihistamine-H2 alkyne thiadiazole derivatives
IE45144B1 (en) Aminoalkyl esters of carbamimidothioic acid and compositions having immunosuppressant activity
US4126670A (en) Method of stimulating histamine H2 -receptors
PT79400B (en) Chemical compounds
CH648296A5 (it) Tioestere di alfa-mercaptopropionilglicina con l'acido p-isobutilfenilpropionico, procedimento per la sua preparazione e composizione farmaceutica.
CS196353B2 (cs) Způsob přípravy derivátů amidlnsulfinové kyseliny
CZ229595A3 (en) Bicyclic oxazole and thiazole substituted ethers
HU193992B (en) Process for preparing substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazole derivatives and pharmaceutical compositions containing such active ingredients