CS196353B2

CS196353B2 - Způsob přípravy derivátů amidlnsulfinové kyseliny

Info

Publication number: CS196353B2
Application number: CS787899A
Authority: CS
Inventors: Graham J Durant; Charon R Ganellin; Rodney Ch Young
Original assignee: Smith Kline French Lab
Priority date: 1976-03-11
Filing date: 1978-11-30
Publication date: 1980-03-31

Description

Vynález se týká způsobů přípravy derivátů amidlnsulfinové kyseliny, které jsou vhodné pro přípravu farmaceutických výrobků.

• Mnohé fyziologicky aktivní látky vyvolávají své biologické působením vzájemným působením se specifickými látkami, známými jako receptory. Takovou látkou¹, je histamin, který má četné biologické působení. Biologická působení, histaminu, která jsou inhibována látkami zvanými obecně antihistaminika, jako je například mepyramin, difenhydramin a chlorfeniiramin, jsou zprostředkována Hi-receptory a látky s touto aktivitou se zde označují jako Hi-receptorové antagonisty histaminu. Jiná působení histaminu nejsou však inhibována Hi-receptorovými antágonisty histaminu a působení látek tohoto typu jsou inhibována sloučeninou zvanou burinamid a jsou zprostředkovávána receptory zvanými Hz-receptory histaminu. Hz-receptory histaminu jsou tedy definovány jako receptory histaminu, které nejsou blokovány mepyraminem, jsou však inhibovány burlmamidem. Sloučeniny, které blokují Hz-receptory histaminu, jsou označovány jako· antagonisty H2-receptoru histaminu.

Blokování Hz-receptorů histaminu má význam pří inhibici biologického působení histaminu, které není inhibováno· antagonisty

Hi-receptoru histaminu. Antagonisty Hz-receptoru histaminu jsou tudíž užitečné například jako inhibitory sekrece žaludeční kyseliny, j'ako protizánětlivé prostředky a jako látky působící na 'kardiovaskulární systém, například jako inhibitory působení histaminu na krevní tlak. Při ošetřování určitých případů, například zánětů, a při inhibici působení histaminu na krevní tlak, je užitečná kombinace Hi-receptoru a H2-receptoru antagonistů histaminu.

Sloučeniny, připravované způsobem podle vynálezu, mají účinnost jako· antagonisty Hzreceptoru histaminu a může se jich použít za .podmínek, kdy jsou užitečné antagonisty Hz-receptoru histaminu.

Vynález se týká způsobu přípravy derivátů amidincsulfonové kyseliny obecného vzorce I kde znamená R' alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku. Sloučeniny obecného vzorce , I jsowhzyláště vhodné . jako inhibitoryJhlstainínu ?ŠMMůtíí>jící sekreci žaludeční kyseliny. ,... /’ ' '

Sloučeniny obecného vzorce I mohou mít různou tautomerní strukturu a mohou být také označovány jako thiomočovIho-S.S-dioxidy, jak vyplývá z obecných vzorců II a

III. , '·:.'·:'·

SO2H SO2

Z—ΝΉ—O=NR 5± Z—NH—C—NHR , ' (II) (III) kde Z znamená skupinu

Také určitá heterocyklylová skupina, která se může označit symbolem Het, může být v několika tautomerních formách, přičemž je třeba považovat všechny alternativní formy jako· spadající do rozsahu tohoto vynálezu. Sloučeniny obecného, vzorce I mohou být ve formě edičních solí s kyselinami, pro jednoduchost se však pojednává o sloučeninách obecného vzorce I. Hydráty sloučenin obecného vzorce I a farmaceuticky vhodné hydratované soli sloučenin obecného vzorce I spadají rovněž do rozsahu tohoto vynálezu.

Sloučeniny obecného vzorce I se podle vynálezu připravují tak, že se nechá reagovat thiomočovina obecného vzorce IV

HrS-CHrCH^NH-a

Λ» ,

NHR (IV) kde R má význam uvedený u obecného vzorce I, s peroxidem vodíku. S výhodou se tato • reakce provádí v neutrálním prostředí při teplotě —5 až +10 °C v rozpouštědle, jako je například alkohol s 1 až 4 atomy uhlíku.

Thiomočovina obecného vzorce IV je popsána a chráněna například v britských pa. tentových spisech č. 1 307 539, 1 336 169 a

1395 929.

Sloučeniny obecného vzorce I blokují ,H₂-receptory hlstaminu, to znamená, že inhibují biologické působení hlstaminu; které není inhibováno antagoniety Hi-reicep,toru histaminu, jako je mepyramin, je však inhibováno burtmamidem. Například sloučeniny, připravené způsobem podle vynálezu, inhibUjí histaminem stimulovanou sekreci žaludeční kyseliny z promývaného žaludku s umělým vývodem krys anestetizovaných urethanem při intravenózní dávce 0,5 až 256 mikromolů na kg hmotnosti krysy. Aktivita sloučenin, připravených způsobem podle vynálezu, jakožto antagonistů Hz-receptoru hlstaminu se demonstruje také jejich schopností ihhibovat jiné působení histaminu, které není zprostředkováno Hi-receptory histaininu. Například inhibují působení histaminu·. na izolovanou srdeční předsíň morčat,.a na izolovanou dělohu krys.

Sloučeniny obecného vzorce I, připravené způsobem podle vynálezu, inhibují bazální sekreci žaludeční kyseliny á sekreci stimulovanou pentagastrinem nebo; potravou.

. Kromě toho v běžných zkouškách;' jako je měření krevního tlaku anestetizovaných koček, mohou sloučeniny obecného vzorce I, připravené způsobem, podle vynálezu, inhibovat vasodilatační působení hlstaminu. při intravenéznlm podání v dávce 0,5 až 266 mikromol/kg. .

Míra působení sloučenin obecného vzorce I, připravených způsobem podle vynálezu, se ilustruje účinností dávky způsobující 50% Inhlbicl sekrece, žaludeční kyseliny u anestetizovaných krys a dávky způsobující 50¹% inhibici histaminem navozené tachykardie v izolované srdeční předsíní .morčat (v molární dávce menší než 10”⁴).

Pro terapeutické použití se fármakologicky aktivní sloučeniny, připravené způsobem podle vynálezu, normálně podávají ve formě farmaceutických .přípravků obsahujících jako aktivní složku nebo jako důležitou aktivní složku alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I v neutrální formě nebo ve formě farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou a vhodný farmaceutický nosič této sloučeniny. Takové adiční soli. zahrnují soli chlorovodíkové, bromovodíkové, jodovodíkové, sírové a malelnové kyseliny a mohou se běžně připravovat z odpovídajících sloučenin obecného vzorce I o sobě známým způsobem, například zpracováním ione, xové pryskyřice k vytvoření žádané soli buď 'přímo z neutrální sloučeniny, nebo z jiné adiční soli. .

Vynález se také týká farmaceutických přípravků obsahujících farmaceutický nosič a sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou. Používaný farmaceutický nosič může být pevný nebo kapalný., Jako příklady pevných nosičů’ se uvádějí· laktóza, bílá hlinka terra alba, sacharóza, mastek, želatina, agar, pektin, akacia, stearát hořečnatý, kyselina stearová a podobné látky. Jako příklady kapalných nosičů se uvádějí sirup, poidzemnicový olej, olivový olej, voda a podobné kapaliny.

Může se používat nejrůznějších farmaceutických forem. V případě použiti pevného nosiče mohou být přípravky ve formě tablet, 'tvrdých želatihových kapslí, ve formě prášku nebo ve formě pelet. Množství pevného nosiče může kolísat v širokých mezích, •ss výhodou je však 25 až 300 mg. V případě použití kapalného nosiče může být přípravek ve formě sirupu, emulze,. měkké želá198353 tinové kapsle nebo ve formě sterilní vstři- . kovatelné - kapaliny· obsažené . například v ampuli, ne.bo ve formě vodné nebo nevodné kapalné suspenze.

Farmaceutické přípravky se mohou připravovat běžnými způsoby ..zahrnujícími, míšení, granulaci a lisování nebo rozpouštění složek v závislosti na formě konečného· přípravku. ’ :

Aktivní složka v přípravku je' obsažena v účinném množství k blokování- Hz-receptorů histamínu; Přípravky se podávají orálně nebo parenterálně.

S výhodou každá dávkovači jednotka obsahuje aktivní složku v množství 50 až 250 miligramů.

Aktivní složka se podává s výhodou jednou až šestkrát denně. Denní dávka je s výhodou 150 až 1500 mg.

S výhodou se přípravky vyrábějí v dávkovači formě vhodné pro žádaný způsob podávání například jako tablety, 'kapsle vstřikovaitelného roztoku nebo jako krémy nebo masti pro místní použití.

Vynález objasňují následující příklady praktického provedení; teploty se míní ve stupních Celsia. :

Přikladl

N-methyl-N*- [ 2- (S-meťhyl-4-lmidazolylmethylthío j ethyl ] amidinsulf lnová kyselina

N-methyl-N‘-[2-(5-m'ethyl-4-imida.zolylmethylthio jethyljthiomočovina ’ (2,93' gj se míchá v methanolu (12 ml) za chlazení v ledové lázni. V průběhu 30 minut se po kapkách přidá 30% peroxid vodíku (2,72 g], čímž se získá čirý roztok, 'který se ponechá přes noc při teplotě' 0 °C, čímž se získá bílá krystalická pevná látka, která se odfiltruje a vysuší na N-methyl-N*-[2-(5-methyl-4-imidazolylmethylithio) ethyl ] amidinsulfinovou kyselinu o teplotě tání 120 až 121 °C.

Pro· C9H1&N4O2S2 vypočteno:

39,1 % C, 5,8 % H, 23,2 % S, 20,3 % N, nalezeno:

39,0 % C, 5,8 % H, 22,8 % S, 20,0 % N. Příklad 2

Použitím následujících thiomočovin

N-methyl-N*- [2-(5-ethyl-4-imidazolyl/methylthioj ethyl],thiomočovina,

N-methyl-N*-[2-(5-brom-4-imidazolyl/methylthio jethyljthiomočovina,

N-methyl-N*- [ 2-(-5-trif luormethy 1-4-imidazolyl/.methy lthio j ethyl ] thiomočovina,

N-methyl-N.*- [ 2- (5-hydroxyinethyl-4-imidazoly /methylthiojethyl]thiomočovina; · ·

N-methyl-N*- [ 2- (2-pyridylmethylthio ]- . ethyl]thiomočovina,

N-methyl-N*- [ 2- (3-methýl-2-pyr.idylmethyl-' thio]ethyl]thiomočovina, :·.· ;

N-methyl-N*-[2-(3-hydroxy-2-pyridyl- . .., ·· methylíhio jethyljthiomočovina,

N-methyl-N.*;] 2- (2-thiazolylmethy.íťhio ].-;' ; .' ethyl ] thiomočovina,

N-methyl-N*-[ 2- (3-isothiazolylmeťhylthió ]-,:, ethyl] thiomočovina,

N-methyl-NUf 2-(4-brom-3.dsothiazplyl-. ...

methylíhio jethyljthiomočovina, N-methyl-N*- [2- (3-isooxaazolylniethyltMo ] ethyl] thiomočovina,

N-methyl-N*-[’2- (5_:amino-2-/l,3,4/thia- diazolylmethylthiojěthýljfhíomočovina, N-methyl-N‘-[2-(2‘imlda,zolyl/etbylthiop ' ethyl ] thiomočovina,

N-methyl-N‘-[ 3-(2-imidazolylthio),propyl]thiomočovina,

N-methyl-N*-[ (2-pyridylthioj propyl] thiomočovina,

N-methyl-N*-[ 3- (2-thiazolylthio j propyl ] . thiomočovina,

N-methyl-N*- [ 3- (2-oxazolylthio ]propyl ] thiomočovina,

N-methyl-N⁴-] 3- (’5-amino-2-/l,3,4/ítiiadiazolylthiojpropyljthiomočovina, N-methyl-N*-[ 2-(4-imidazolylmethO’xy}- λ

- ethyl]thiomočovina,

N-methyl-N‘-[3-(4-imidazolylmeth oxy]propyl] thiomočovina místo N-methyl-N*- [ 2- (5-methyl-4-imidazolylthiojethyljthio,močoviny při způsobu podle příkladu 1 se získá odpovídající amidinsulfinová kyselina. >

Příklad 3

Použitím následujících thiomočovin

N-methyl-N*- [ 4- (4-imídazolyl Jbutyl] thiomočovina,

N-butyl-N‘- [ 4- (4-lmidazolyl) butyl ]thio,močovina,

N-methyl-N*- [ 4- (5-br om-4-imidazolyl ] butyl] thiomočovina,

N-methyl-N*- [ 4- (5-methyl-4-ímidazolyl) butyl] thiomočovina,

N-methyl-N*- [5- (4-imídazolyl) pentyl] thiomočovina,

N-methyl-N*- [ 4- (2-pyridy 1 ] butyl ] thiomočoviná,

N-methyl-N*-[ 4-] 2-thiazolyl) butyl] thiomočovina,

N-methyl-N.‘-[4-(3-/1,2,4/tříazolyl] butyl].

thiomočovina místo· N-methyl-N*-['2-(5-mefhyl-4-imidazolylmethylthio]ethyl]thiomočoviny při způsobu popsaném' v .příkladu 1 se získá odpovídající amidinsulfinová kyselina.

Příklad 4

Použitím následujících thiomočovin

N- [2- (4-lmidazolylmethy lthio ] e thyl ] thiomočovina,

N- (2- (S-methyl-á-imidázolylmethylthid) ethyl] thiomočovina,

N- [ 4- (4-imi dazoly1) butyl ].thiomočovina místo N-methyl-Ň‘- [ 2- (5-methyl-4-imidazolylmethylthio )ethyl Jthiomočovlny při způsobu popsaném v příkladu 1, se získají odpovídající amidinsulfinové 'kyseliny.

P ř í k 1 a d 5

Použitím následujících thiomočovin

N,N‘-bis- [ 2-(^l5-methyl-4-imidazolylmethylthio jethyl jthiomočovina,

N- [2- (2-pyridy lmethy líhlo) ethyl ]-N‘- [ 2,-(5-methy 1-4-imidazoly lmethylthio jethyl j thiomočovina,

N,N‘-bis- [ 4- (4-imidazolyl j butyl ] thiomočovina místo N-meťhy 1-N‘- [ 2- (5-methyl-4-imidazolylmethylthlo) ethyl ] thiomqčoviny při způsobu, popsaném v příkladu 1, se získá jí odpovídající amidinsulfinové kyseliny.

PŘEDMĚT

Claims

PŘEDMĚT

VYNALEZU / Způsob přípravy derivátů amidinsulfinové kyseliny kyseliny obecného vzorce I čený tím, že se nechá ireagovát sloučenina obecného vzorce II η' ' (I)

H (II)

NHR kde R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, vyžnakde R má shora uvedený význam, s peroxidem vodíku.

. Severografia,.; n. p.

závod “ 7, Most