PT89119B

PT89119B - Processo para a preparacao de derivados de amidas aciclicas com actividade psicotropica

Info

Publication number: PT89119B
Application number: PT89119A
Authority: PT
Inventors: James Stewart New
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1987-11-30
Filing date: 1988-11-30
Publication date: 1993-04-30
Also published as: FI89915B; KR890008127A; AU605653B2; FI885519A; US4880930A; DK667188A; NO172490C; NO885319L; FI89915C; EP0318933A3; PT89119A; DK667188D0; NO885319D0; FI885519A0; EP0318933A2; AU2640988A; JPH01168677A; NO172490B; NZ226988A; ZA888760B

Description

X representa um grupo alcileno C₂_₃ um modo optimisado que considerado em conjunto com Y forma ura anel penta ou hexagonal; X pode ainda conter hetero-atomo tal como um átomo de oxigénio ou enxofre de modo a constituir uma mor folina, tiazolidina ou um anel relacionado; X po de ainda representar um anel 1,2-benzo; e

Y representa um grupo carbonilo ou metileno; e B representa sistemas heteroaromáticos eventualmen te substituídos.

Estes e os compostos relacionados têm sido descritos como agentes psicotrópicos nas referências seguintes:

compostos de fórmula geral de estrutura I na qual X e Y são escolhidos de modo a que uma imida cíclica# tal como glutarimida# succinimida# ftalimida e outras# se forma tendo sido descritas e reivindicadas nas patentes representativas com as referências seguintes:

Wu# et al., patente de invenção norte americana n2 3.717.634; Temple, et al.. patente de invenção norte americana n® 4.361. e patente de invenção norte americana n£ 4.411.901; e Temple na patente da invenção norte americana ns 4.423.049 descreve /

e reivindica compostos de fórmula geral 2

N-alcileno.0

na qual

R^ e R^ representa cada um, um grupo alquilo ou conjuntamente formam pontes alcilénicas em ou C$; e

B pode representar um grupo piridina, pirimidina eventualmente substituído ou um anel benzisotiazol

Exemplos de anéis de succinimida (formula geral 3) estão descritos na New, et al.. patente de invenção norte americana ne 4.524.206.

O

N-alcileno-N.

N—B

** -4

Outros anéis de imidas cíclicas contendo outros hetero-átomos tais como morfolinodionas, tiazolodinodic^ nas e outras têm sido descritas nas referências representadas por Temple, et al·,, patente de invenção norte americana n² 4.411.901 e patente de invenção norte ameri cana n£ 4.367.335 e por N.ew, et al., patente de invenção norte americana ns 4.619.930.

J

Exemplos de compostos com acção de psicotrópicos em que B representa uma estrutura era anel heterocíclica fundida incluem tienoZ“3,2-c J⁷-piridina e furo/73,2-c .7-piridina que estão descritos e reivindicados por New, et al., na patente de invenção norte americana ns 4.677.104,

Finalmente derivados pirimidinilpiperazinílicos de pirrolidinonas (Y=CIi₂) foram descritos por Yevich, et al., na patente de invenção norte americana ns 4.668.687 como sendo agentes intensificadores da memória e da cognição»

Nenhuma destas referências mencionadas antes descrevem ou sugerem compostos psicotrópicos da presente invenção cujas estruturas incorporam radicais amida acíclicos.

Resumo da invenção

Apresente invenção diz respeito a uma nova série de compostos com actividade sobre o sistema nervoso central caracterizados pela fórmula geral de estrutura I

R

Q

N-(CH₂)₄-H

N-Z (I)

e os seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. Na fórmula geral referida antes, R repre^ senta um grupo alquilo, alcenilo, 0₄_θ ciclo-alqaiimètilO,*e bicicloalqúilmotiioC e biciclo-alquilenoraetil. Estes gru o—y * pos alquilo, alcenilo e cicloalquilmetilo contêm entre 4 a δ átomos de carbono e podem constituir radicais hidrocarbona dos de cadeia linear ou ramificada de acordo com o que as suas estruturas permitem. Qs radicais hidrocarbonados bicícli cos (C_g_g) têm a fórmula geral f: A 7 na qual A representa um grupo metileno ou etileno e a linha a cheio que acompanha

a linha a tracejado representa uma ligação covalente dupla ou simples. A letra Z, na fórmula geral I representa um sistema de anéis heterocíclicos escolhidos entre o grupo constituído por: pirimidina, 1,2-benzísotiazol, tieno-/~3,2-e j/~ -piridina e furo/~3,2-cJ/-piridina. Gs compostos de fórmula geral I são agentes com propriedades psicotrópicas que possu em ainda acção ansiolitica e/ou antipsicótica,

Descrição detalhada da invenção

Os compostos da presente invenção são os compostos que correspondem à fórmula de estrutura geral I, representada e descrita antes. As classes contempladas nos presentes compostos são distinguidas pela sua classificação tera pêutica. A classe 1 consiste em compostos de fórmula geral I em que Z representa o núcleo pirimidínico com predisposi ção ansiolitica e a classe 2 consiste em compostos de fórmula geral I na qual Z representa um núcleo de 1,2-benziso tiazol, tieno/3,2-cJ/-piridina, ou furo/3,2-cJ7-piridina com tendência para acção antipsicótica.

Para ambas as classes de compostos# R pode represen tar um grupo alquilo ou alcenilo com 4 a 8 átomos de carbono dispostos em cadeia linear ou ramificada. R também pode representar grupos cicloalquilmetilicos que contêm de 4 a & átomos de carbono e que podem incorporar grupos de ciclopro pilmetilo a ciclo-heptilmetilo. Finalmente# R pode represen tar um grupo bicicloalquilmetílico ou biciclo-alcenilmetilico que podem ser representados pela fórmula geral seguinte :

na qual A representa um grupo metileno ou etileno e a linha a cheio que acompanha a linha tracejada indica uma ligação simples ou dupla.

Os compostos escolhidos como exemplo das variaçSes estruturais descritas antes exibem propriedades psicotrópicas utilizáveis que são acção antiansiolitica e/ou antipsicótica.

Deve entender-se que# tal como aqui se utiliza# oscompostos que abrangem um aspecto da presente invenção são compreendidos como abrangendo os sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico e os produtos de solvatação assim como a forma de base dos presentes compostos.

Os sais de adiçao de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico da presente invenção são aqueles em que o anião não contribui significativamente para a activi. dade tóxicológica ou farmacológica do sal e, tanto quanto são equivalentes farmacológicos das bases de fórmula geral I. Estas são de um modo geral preferidas para utilização clínica. Em algumas circunstâncias, estas têm propriedades físicas que as tornam mais desejáveis para as composições farmacêuticas tais como a solubilidade, a ausência de higroscopicidade, a compressibilidade no que diz respeito à formação de comprimidos e compatibilidade com outros ingredientes com que podem ser utilizadas para fins farmacêu ticos. Os sais são preparados de um modo rotineiro por mis tura de uma base de fórmula geral X com um ácido selecciona do, de preferência mediante contacto em solução utilizando-se um excesso de um solvente inerte corrèntemente empregado tal como a água, éter, benzeno, álcool, por exemplo etanol acetato de etilo, acetonitrilo, e outros. Os sais também podem ser preparados por metastase,.ou mediante tratamento com uma resina permutadora de ião sob condições em que o anião de um sal da substância de fórmula geral I é substituído por outro anião sob condições que permitem a separação de espéci. es desejáveis tais como mediante precipitação da solução ou extração por um solvente, ou eluição ou retenção numa resina '-9de permuta iónica. Exemplos de ácidos aceitáveis em farmácia destinados à formação de sais das substâncias de fórmula geral I abrangem o ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cio rídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido cítrico, ácido acético, ácido benzóico, ácido cinâmico, ácido mandéli. co, ácido nítrico, ácido mucico, ácido isotiónico, ácido palmítico, ácido heptanóico e outros.

Os compostos de fórmula geral I são preparados mediante uma sequência reaccional de três fases descritas no esquema 1.

.«-10-

A reacçao dos compostos de ácido clorídrico de fór mula geral V com metilamina fornecem as amidas N-metílicas de fórmula geral IV. Os cloretos de ácido de fórmula geral (V) ou estão disponíveis comereialmente ou podem ser preparados facilmente por cloração do ácido carboxílico adequa do de um modo que é conhecido dos técnicos em síntese de química orgânica. A alquilação das amidas N-metílicas de fór mula geral (IV) com 1,4-dibromobutano produz o composto intermédio bromo-amida de fórmula geral III, Estes compostos intermédios de fórmula geral III reagem subsequentemente com uma variedade de piperazinas heteroarílicas de fórmula geral II para fornecerem os produtos desejáveis de fórmula geral I.

As fases da síntese que constituem este processo representado no esquema 1 são bem conhecidas dos técnicos de química orgânica e os detalhes são facilmente encontrados na literatura química.

Este processo pode ser adaptado com diversas variações afim de se obterem outros compostos abrangidos pela pre sente invenção mas que não estão especificamente descritos. Variações dos métodos para produzir os mesmos compostos de uma forma um pouco diferente são evidentes para os técnicos. Descrever-se-ão alguns exemplos para ilustração específica.

-11As piperazinas heteroarílicas de fórmula geral IX estão descritas por Wu, et al», já referidos, Temple, et al. e New, et al. nas patentes e em certas referências citadas aqui. Estes processos são aplicáveis à preparação de todas as heteroarilpiperazinas requeridas como compostos intermédios para o processo representado no sistema 1,

Os compostos da presente invenção são agentes farmacológicos úteis com propriedades psicotrópicas. A este respeito, eles exibem actividade em doses não tóxicas como agentes ansiolíticos e/ou antipsicóticos. Os compostos de fórmula geral I na qual Z representa um grupo 2-pirxmidinilo também sao activos para anular a catalepsia. Os testes de investigação in vivo que seguem foram utilizados como uma base para determinar o perfil farmacológico dos presen tes compostos.

Teste de comportamento

Referências

Supressão da resposta de ausência condicionada (CAR)

Albert, Pharmaeoliqist, 4, 152(1962)? Wu, et a) J, Med. Chen., 12, 876-881 (1969) •-12 —

Inversão da catalepsia induzida por trifluoperazina

Berkson, Amer. Statist Assoe., 48: 565-599 (1953)

Bloqueamento do comportamento estereotipado induzido pela apomorfina

Janssen, et al., Arznei mittel-Forsch-, 17: 841 (1966).

teste de CAR é geralmente considerado como uma medi da do potencial ansiolitico e/ou antipsicótico de um farmaco. S determinado por avaliação da capacidade do farmaco- paf a ate nuar uma ausência de resposta a um choque eléctrico em ratos em jejum, treinados. A inversão da catalepsia induzida por o neuroleptico no rato é considerada um componente desejável perfil de um composto biológico porque ela pode ser iniciador de uma baixa tendência para induzir efeitos extrapiramidais secundários no ser humano. 0 bloqueamento do comportamento es tereotipado induzido pela apomorfina no rato pode reflectir a actividade antagonista da dopamina e é um indício claramente específico da actividade antipsicótica.

A actividade no teste CAR com um efeito diminutò no' comportamento estereotipado induzido pela apomorfina no rato '-13 —

pode ser considerada corno urna previsão do potencial ansiolí. tico. Para auxiliar na subclassificação da actividade psico trópica e na especificidade dos presentes compostos, utilizou-se a técnica estabelecida in vitro que aproveita a meto dologia de ligaçao cora os receptores do sistema nervoso cen trai. A afinidade de ligação para os sítios dos receptores de 5-HT^ é sugestiva de actividade ansiolítica, cf: Dourish, et al., Trends in Pharmacological Science, 212-214, (1986); Bockaert, et al,, Naunvn-Schmiedeberg*s Arch. Pharmacol.

658: 1-5 (1987).

Os compostos era que Z representa ura grupa pirimidina exibem ligação aos sítios da 5-HT^. Compostos representativos escolhidos nesta subclasse também exibiram uma actividade in vivo num teste de conflito de Vogel modificado que é um método para avaliar os compostos ansioliticos, cf: Vogel, et al., Psychopharmacoloqxa (Berl.) 21, 1-7 (1971).

De acordo com o perfil farmacológico estabelecido pelos testes anteriormente referidos, os compostos representativos de fórmula geral I prometeram um teste potencial tran quilizante de actividade antiansiolitica e/ou antipsicótica, uma vez que são relativamente potentes no teste CAR, com uma oral de valores <100 mg/kg de massa corporal. Considerar do a previsão da Habilidade de efeitos secundários, certos

compostos de fórmula geral I na qual Z representa um núcleo pirimidina mostraram actividade no teste de inversão da catalepsia induzida pela trifluoperazina em virtude de uma com valores<20 mg/kg, per os.

Actividade neste teste sugere que os compostos não possuem potencial para provocar efeitos secundários indese. jáveis associados com a sintomatologia extrapiramidal.

Os perfis farmacológicos estabelecidos pelos testes descritos antes também serviram para classificar os compostos de fórmula geral I como agentes ansiolíticos ou como agentes antipsicóticos.

Actividade no teste CAR e no bloqueamento do compor tamento estereotipado induzido pela apomorfina constituem uma previsão de actividade antipsicótica. Os compostos que apresentam uma com valores <100 mg/kg de massa corporal nestes testes são agentes psicotrópicos com propriedades anti psicóticas.

Compostos de fórmula geral X, que apresentam act-ividade no teste CAR, mas que não são activos no teste com apomorfina são classificados como ansiolíticos na base da sua ligação com 5-HT. e nos resultados do teste conflito de Voge ,-15-

Efèsta base os compostos de fórmula geral I na qual Z representa um núcleo pirimidina são classificados como agentes psicotrópicos com propriedades ansiolíticas e com um potencial de efeitos secundários baixo e os compostos de fórmula geral I na qual Z representa um grupo 1,2-benzisotiazol, tieno/3,2-c/7-piridina ou furo/7”3,2-g/Γ-piridina são agentes psicotrópicos com propriedades antipsicóticas.

Outro aspecto da presente invenção proporciona um método para tratamento de um animal mamífero com ansiedade ou com psicose que consiste na administração sistémica ao referido animal mamífero de uma quantidade efectiva sob o ponto de vista terapêutico de um composto de fórmula geral I ou de um seu sal de adição de ácido aceitável em farmácia.

A administração, e o regime de dose dos compostos de fórmula geral I é considerada como idêntica à do composto de referência clozapina,. cf: The Merck Index, 10§ edição, (1983). pág 344 e referências ali incluídas. Ainda que a dose ou regime de dose possa em cada caso ser cuidadosamente determina da, utilizando-se um juízo profissional que considera a idade o peso, a condição do doente, a via de administração e a natureza e a gravidade da doença, geralmente, a dose diária po derá estar compreendida entre cerca de 0-,0-5 a cerca de 10 mg/kg, de preferência entre 0,1 e 2 mg/kg, quando administra

da por via parentériea; e de cerca de 1 a cerca de 5Q mg/kg, de preferência de cerca de 2 a cerca de 30 mg/kg guando admi nistrada por via oral. Em alguns casos o efeito terapêutico suficiente pode obter-se com doses inferiores, enquanto que noutros casos são requeridas doses maiores. A administração sistémica refere-se a uma administração oral, rectal ou paren térica (isto é, intramuscular, endovenosa e subcutânea). De um modo geral, sabe-se que quando um composto da presente in venção é administrado por via oral, requere uma quantidade maior do que a que produz o mesmo efeito de uma quantidade idêntica à administrada por via parentériea. De acordo com a. boa prática clínica prefere-se administrar os presentes com postos com uma concentração que produza as efeitos ansioliticos eficazes sem causar efeitos secundários indesejáveis ou nocivos,

Os compostos da presente invenção podem ser administrados para uma acção ansiolítica quer de uma forma terapêutica individual quer em misturas com outros agentes terapêuticos. Para fins terapêuticos são geralmente administrados sob a forma de composições farmacêuticas que compreendem uma quantidade tranquilizante de um composto de fórmula geral I ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e um veículo aceitável em farmácia. As composições farma

W -17 cêuticas que proporcionam desde cerca de 1 até 500 mg de ingrediente activo por dose unitária são as composições preferidas e são preparadas de um modo convencional sob a forma de comprimidos, pastilhas, cápsulas, pós, suspensões aquosas ou oleosas, xaropes, elixires e soluções aquosas.

A natureza da composição farmacêutica utilizada depende, evidentemente, da via de administração aplicada. Por exemplo, as composições orais podem estar sob a forma de comprimidos ou cápsulas e podem conter excipientes convencionais tais como agentes ligantes Cpor exemplo amido); ou agentes humectantes (por exemplo lauril sulfato de sódio). As soluções ou suspensões de um composto de fórmula geral I com veículos farmacêuticos convencionais são utilizados para composições de administração parentérica tais como uma solução aquosa para injecção endovenosa ou uma suspensão oleosa para injecção intramuscular.

Descrição de aspectos específicos

Os compostos que constituem a presente invenção, os séus métodos de preparação e as suas acções biológicas *18

tornar-se-ão mais evidentes após observação dos exemplos que seguem, que sao fornecidos com a finalidade de escla recimento e não são construídos como limitando a presente invenção na sua esfera ou âmbito. Nos exemplos que seguem, utilizados para melhor compreensão de processos sintéticos referidos anteriormente, as temperaturas estão expressas em graus Celsius e os pontos de fusão não foram corrigidos. As características de espectros de ressonância magnética nuclear (NMR) referem-se a vibrações químicas (£) expressas em partes por milhão (ppm) versus o padrão de referência tetraraetilsilano (IMS), A area relativa, referida para as diversas vibrações no espectro de ressonância magnética nuclear protónica, corresponde ao número de átomos de hidrogénio de um tipo funcional particular na molécula.

A natureza das vibrações na sua multiplicidade é referida como singleto largo (bs), singleto Cs), multipleto Cm) ou dubleto (d). As abreviaturas utilizadas são DMSO-d, (deutero —

dimetilsulfóxido), CDCl^ (deuteroclorofórmio) e de qualquer modo convencionais. As descrições do espectro de infravermelho (IR) incluem apenas os números de onda de absorção (cm~^) com um valor de identificação do grupo funcional. As determinações de IR são utilizadas utilizando-se o método de brometo de potássio como diluente (KBr). A análise elementar está referida sob a forma de percentagem do peso.

Os exemplos seguintes descrevem de um modo detalha do a preparação dos compostos de fórmula geral I, III e IV. Será evidente para os técnicos que as modificações quer nos materiais quer nos métodos permitirão a preparação de outros compostos aqui anteriormente referidos» Das descrições ante riores e dos exemplos que se seguem considera-se que um téç nico está apto para utilizar a presente invenção no seu si<g nificado completo.

A. Preparação dos compostos de fórmula geral IV;

Preparação típica dos compostos de fórmula geral IV

Exemplo 1

N,3-dimetilbutanamida (IV-1)

Um excesso de sete vezes superior de uma solução de metilamina aquosa a 40% agitada a temperatura de 1G°C foi tratada gota a gota com uma solução constituída por 38,1 g (0,3 mole) de cloreto de isovalerilo (V) em éter. A mistura foi agitada vigorasamente durante 15 minutos depois de conclu da a adição, a fase orgânica foi isolada, seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada no vácuo para fornecer

20—

g (rendimento 84%) de um óleo amarelo cujos dados espectro cópicos eram consistentes com a estrutura determinada.

Todos os cloretos de ácido utilizados nesta reacção s não estavam comercializados, foram obtidos facilmente a parti de ácidos carboxilicos precursores. Os produtos de acilação f ram utilizados geralmente sem purificação posterior, mas ocasionalmente usou-se a destilação com um refrigerador de bolas para efectuar o isolamento. No quadro 1 apresentam-se os rendimentos dos produtos análogos que foram utilizados como precursores na preparação dos compostos intermédios de fórmula geral III.

21QUABRO I

Preparação de compostos de fórmula geral IV

Exemplo No

s₃c.

H₃G

r-c-nh-cb₃

IV : CR-CH,

ÇH

CH₃CH₂CH~

Rendimento

ÇH₃CCH ) CH-

8	(nPr)₂CH	89
9	et-ch=ch-ch₂-	100
10	R C-CH -CR-CH « ou	60
11	(H₃C)₂C=CH-	98

B. Preparação dos compostos de fórmula geral III

Preparação típica dos compostos de fórmula geral III

Exemplo 12

N-Ç4-bromobutil)-N,3-dimetilbutanamida (111-12)

Uma mistura de 10 g (0,086 mole) do composto _1, 56 g (0,26 mole) de 1,4-dibromobutano e 5,2 g (0,22 mole), de hidre to de sódio a 94% foi submetida a refluxo durante a noite em 400 ml de tetra-hidrofurano. Terminado a reacção a mistura foi partilhada entre clorofórmio e água, A fase orgânica foi isolada, seca com sulfato de magnésio e concentrada no vacuo. A destilação em alto vacuo com um refrigerador de bolas foi utilizada para eliminar o excesso de 1,4-dibromobutano e quan do apropriado, para destilar o produto. O isolamento de 12,4 g (rendimento 57%) da amida de fórmula geral IXI (R-CCH^)₂ CHCH2“)-forneceu um produto de pureza suficiente para ser utilizado na fase reaccional seguinte sem purificação adicional. No quadro 2 apresentam-se os rendimentos dos compostos de fórmula geral III obtidos de um modo semelhante.

QUADRO XX

Preparação dos compostos de fórmula creral III

O CHII ¹ 3

Pv-C-N-(CH₂)₄-Br

XII

Composto ns % rendimento

^H3^C'/yCH-CH₂ k₃c

H-C-C-CH ^J ck₃ ²

14	CH.CH.CH— ^ÍH3	2 9
15	cr	30
16	O-^Ca2	—
17	</}-^CH2-	78
18	(H₃CCH₂) ₂CH-	25
19	(nPr)₂CH-	54
20	Et.-CH=CH-Ca -	75
21	ÇH ₃ H₃C-CH₂-CH-CH ₂-	53
22	(h₃c)₂c=ch-	75

24C, Preparação dos compostos de fórmula geral X

As heteroarilpiperazinas de fórmula geral II são preparadas pelos métodos descritos nas patentes de invenção norte americana n2s 3.717.634, 4,411,901 e 4,677,104; todas estas aqui incorporadas pela referência na descrição contida na presente memória descritiva. Estes compostos de fórmula geral II são necessários para a síntese dos compostos de fórmula geral I que actuam sobre o sistema nervoso central, como a seguir se descreve.

Preparação típica dos compostos de fórmula geral I:

Exemplo 23

cloridrato de N, 3-dimetil-N~/4-/4-(.l, 2-benzisotiazol-3-il)-1—píperazínilZ-butilZ-butanamida Cl-23)

Uma mistura de 3,5 g (0,014 mole) de III-12, 3,1 g (0,014 mole) de 3-(1-piperazinil)-1,2-benzisotiazol (II), e 5,8 g (0,042 mole) de carbonato de potássio foi submetida a refluxo durante 48 horas em (200 ml) de acetonitrilo,

filtrada e concentrada no vacuo. A mistura impura foi submetida a cromatografia rápida (etanol a 4% clorofórmio) e forneceu um produto oleoso ligeiramente corado na quantidade de 2,9 g (rendimento 54%), Dissolveu-se este óleo em etanol, tratou-se com 2 equivalentes de solução etanólica de ácido clorídrico e cristalizou-se com uma mistura a 1:1 de etanol/acetato de etilo para se obterem 3,5 g (rendimento 54%) de material, com o P.F. 144°-145°C.

A análise elementar (C,H, e N), concordou com a fórmula C_2]H.₃₂N₄OS, 2HC1.

Análise espectral:

IKlKBr) 3450,2950,2870,2450,1655,1635,1590,1500, 1430, 1420,1380,1275,960,775,745 cm¹; NMR (Ke^O-dg)

6-0.93 (d, J=6,0Hz, 6 Η), 1,68 (m, 5 Η), 2,20. (m, 2 Η), 2,86 (s), 2,99 (s, 3 H), 3,35 (m, 10 Η.), 4,11 (m, 2 Η).,

7,56	Cm, 2 Η.), 8,16	Cm, 2 Η), 10,50	(br s,	2 H),	11,80
(br s	, 1 H) ppm; ¹³C	NMR (Me₂SO-d₆).	20,3,	22,4,	24,0,
24,9,	33,0, 35,1, 38	,3, 41,3, 46,2,	50,4,	55,2,	121,1,
124,0	, 124,5, 126,9,	128,0, 152,1,	162,2,	171,2,	171,3

PPm —

espectro de ressonância magnético nuclear e de ressonância magnética nuclear C mostraram uma rotação impedida cerca da ligação N-C=O que resultou no número de li;— nhas màis do qie as esperadas.

Os dados para a preparação de outros compostos de fórmula geral I que são preparados de um modo idêntico ao descrito anteriormente apresentam-se nos quadros 3 e 4. A substituição dos materiais a utilizar nestes processos de preparação serão conhecidos dos técnicos.

ç.

CM

CO

Indicação de ciados para a preparação de compostos de fórmula geral fo

tf

CM fo υ

co fo Λ o-fo υ=ο

I fo (0 d

Ή

Ό •ri d

•ri •A h

ol ι

CM *

ro d

d

Ψ) π

cu fo ·*» fl} d

•ri

Ό •ri d

•ri h

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0) •ri fo

EH (0 rM d

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	CM	CO		co
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	CD	O	o	o
	•s	CO	CM	«
	o	fo	K	tf
	D	l>	CM	0
rri	tri	υ	O	CM
Q	Q	tf	tf	fo
fo	fo			CM
CM	CM	CM	ι—I	O
•	•	«	•
ω	CM	to	to	co
O	O	O	O	o
tf	tf	tf	tf	tf
fo	s	fo	fo	fo
CM	CM	CM	tf	CM
ro	ro	ro	ro	ro
fo	ffi_, ·	fo	E	fo
rri	rri	rri	CM	CM
CM	CM	CM	CM	CM
υ	υ	υ	O	υ

•=p

Lf) co tf tf

CM

Lf) tn rri

LD	òv	tf	t
tf	CM	ro	O	tf
rri	CM	rri	rri	σο
1	1	í	1	i
tf		CM	tn	CM
tf	CM	CO	O	Oc
rri	CM	rri	rri

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H g^H fo fo o

o •P o

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N

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N fo

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I

CM fo folto fo o-iy ro fo υ

CM

I

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CM

K CO o fo fo o-_? fo ro o fo fo O-_? fo ro u fo fo υ-υ ro fo υ

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ro fo υ

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CM

CO fo u

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CM m

CM

CD

CM tCM ω

ΓΠ

η) β

	Η			•Η

	ιΗ			•Η
	(0			Ρ
	Ρ			•Η
	Φ			tí
	CB
	(0			ο\|
	Η			I
	Ρ			03
	ε			*
	Μ			ΓΠ
	ο m
	φ			Ρ
	^Γ0			Ρ
				Μ-Ι
	ω			II
	0		Ν	tí
	-Ρ Μ		I a	tí
	0		τ'	·>
Ζ-“*Χ.	a			Φ
0	ε			β
«V	0	ι	J	•Η
ο	0		•s. /	Ό
φ			£	•Η
Ρ	φ		1	Ρ
β	^Γ0		3¹	•Η
Ή			Z-H	tí
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•291—1 indicação de dados para a preparação de compostos de fórmula geral fO

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Í23

Claims

Reivindicações

1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral

N- (CH.) ,-N

N-Z na qual

R representa um grupo alquilo C^_g,alcenilo ou cicloalquil-metilo, ou grupos hidrocarbonados bicíclicos Cg_g ^cc>^{m a} fórmula de estrutura geral na qual A representa um grupo metileno õu etileno e a linha a cheio que acompanha a linha a tracejado representa uma ligaçao covalente simples ou dupla; e

-3;

Z representa um sistema de anel heterocíclico escolhido entre pirimidina, 1,2-benzisotiazol, tieno Z~3,2-c J piridina ou f uro £ 3,2-c._7piridina e dos seus sais de adição com ácido aceitáveis sob o ponto de vist farmacêutico, caracterizado pelo facto:

a) de se fazer reagir um cloreto de ácido de fórmula geral

R - C - Cl

0 V na qual R tem os significados definidos antes, com metilamina, para se obter uma N-metilamida de fórmula geral

R-C-NHCH,

II ^J

0 IV na qual R tem os significados definidos antes;'

b) de se alquilar a N-metilamida assim obtida com 1,4-dibromobutano para se obter uma bromo-amida intermédia de fórmula geral

CH.

R-C-N-(CH H 0
2' 4

Br

III na qual R tem os significados definidos antes; e

c) de se fazer reagir, em seguida, o composto intermédio de fórmula geral III com diversos heteroaril-piperazinas de fórmula geral /-\

HN N-Z \_/

II na qual Z tem os significados definidos, antes.

2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Z representa um grupo pirimidina, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

J
3. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Z representa um grupo 1,2-benzisotiazol, tieno / 3,2-ç7 piridina ou furo / 3,2-cJ7 piridina, caracterizado pelo facto de se utilizarem- compostos iniciais correspondentemente substituídos.
4.- Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de 2,2,N-dimetil-N-/~4-/4-(2-pirimidinil)-1-piperaziniiJ-butil.V^-butanamida, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
5. - Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de 3,3,N-trimetil-N~Z 4-/’ 4-(2-pirimidinil)-1-piperazinil_/“ -butil._7-butanamida, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
6. - Processo de acordo com a reivindicação 3, para a preparação de 3,3,N-trimetil-M-/”4-/ 4-(1,2-benzisotiazol-3-il)-1-pipera- zinil 7-butil_7-butanamida, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
7.- Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de N-metil-N-/4_/3í2-pirimidinil)-1-piperazinil /-butil /-ciclopentanocarboxamida, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
8.- Processo de acordo com a reivindicação 3, para a preparação de N-/ 4-/. 4-(1,2-benzisotiazol-3-il)-1-piperazinil_/-butil/ -N-metilciclopentanocarboxamida, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
9.- Processo de acordo com a reivindicação 3, para a prepare ção de N, 3-dimetil-N-Z’* 4-/ 4- (1,2-benzisotiazol-3-il) -1-piperazinil.y-butil_y-butanamida, caracterizado pelo facto de se. utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
10.- Processo de acordo com a reivindicação 3, para a preparação de Ν,3-dimetil-N-/ 4-/ 4-(furo/ 3,2-c / piridina-4-il)-1-piperazinil_/-butil_/-butanamida, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
11.- Processo do acordo com a reivindicação 3, para a preparação de N-/ 4-/ 4-(1,2-benzisotiazol-3-i 1) -l-piperazinil_./-buti 1-N-metilciclohexanoacetamida, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
12.- Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de N-/ 4-/ 4-(2-pirimidinil)-1-piperazinil /-butil /-N-metilciclohexanoacetamida, caracterizado pelo facto dc se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
13,- Processo de acordo com a reivindicação 3, para a preparação de N-3-dimetil-N-/ 4-/ 4-(tieno / 3,2 cV~piridina-4-il)-1-piperazinil /-butil /-butanamida, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
14.- Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de N,3-dimetil-N-/ 4-/ 4-(2-pirimidinil/-l~pip£razinil/^-kutil/-butanamida, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
15. - Processo de acordo com a reivindicação 3, para a preparação de N-metil-N-/ '4-/. 4-(tieno / 3,2-c /-piridina-4-il)-1-piperazinil /-butil./-ciclopentano, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
16. - Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação dc N-metil-N-/ 4-/ 4— (2-pirimidini1-1-piperazinil _/-butil..7

-biciclo / 2,2,1// heptano-2-acetamida, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substitui dos.
17.- rocesso de acordo com a reivindicação 3, para a preparação de N-/ 4-/ 4-(l,2-benzisotiazol-3-il)-l-piperazinil_,7-butil//· -N-metilbiciclo/”2,2,1_/ heptano-2-acetamida, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
18, - Processo de acordo com a reivindicação 3, para a preparação de N-/~4-/ 4-(l,2-benzisotiazol-3-il)-l-piperazinil/7-butil·) -2-etil-N-metilbutanamida, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
19. - Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de 2-etil-N-metil-N-/ 4-/ 4-(2-pirimidinil)-1-piperazinil.; butil_/-butanamida, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
20.- Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de (E)-N-metil-N-/ 4-/ 4-(2-pirimidinil)-1-piperazinilJ-butily-3-hexenamida, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

-3'
21.- Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de N, 2-dimetil-N-/ 4-/‘ 4-(2-pirimidinil) -.l-piperazinil_y-butil_/-propanamida, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
22.- Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de N-metil-2-propil-N-/7 4-/4-(2-pirimidinil)-1-piperazinil _/-butil _7-pentanamida, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
23.- Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de N, 3-dimetil-N-/' 4··£ 4-(2-pirimidinil)-l-piperazinil._7-butil y-pentanamidà, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
24. - Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de N,3-dimetil-N-/” 4-/ 4-(2-pirimidinil)-l-piperazinil._/-butil_/-2-butanamida, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
25. - Processo de acordo com a reivindicação 3, para a preparação de N-/’ 4~Z 4-(1,2-benzisotiazol-3-il)-l-piperazinil_/-butily-N,3-dimetil-pentanamida, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

-3f
26.- Processo de acordo con a reivindicação 3, para a preparação de N~/ 4-/ 4-(l,2-benzisotiazol-3-il)-l-piperazinil_7-bu_ til,/-N-metil-3-hexenamida, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos,

Lisboa, 30 de Novembro de 1988 O Agente Oficia! da Propriedade Industrial

Processo para a preparação de derivados de amidas acídicas com actividade psicotrópica

Descreve-se. uma série de derivados de amidas acídicas com actividade psicotrópica de fórmula gerai / \ I

N-(CH.-).-N / 4. 4- >

N-Z cujo processo de. preparação consista em se fazer reagir um cloreto de ácido com metilamina para se obter uma N-metilamida. que.em seguida se submete a uma reacção de alquilação com 1,4-dibromobutano para se obter um composto intermédio, bromo-amida,. que se faz reagir em seguida com- diversos derivados de heteroarílpiperazina para se obter um composto de. fórmula geral I referido antes ou um dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

Os compostos assim obtidos são utilizáveis como agentes anti- ;

psicóticos e/ou ansiolíticos.