SE457081B - 1,2-diaminocyklobutan-3,4-dioner, foerfarande foer framstaellning av dessa, mellanprodukt och en farmaceutisk komposition - Google Patents

1,2-diaminocyklobutan-3,4-dioner, foerfarande foer framstaellning av dessa, mellanprodukt och en farmaceutisk komposition

Info

Publication number
SE457081B
SE457081B SE8203092A SE8203092A SE457081B SE 457081 B SE457081 B SE 457081B SE 8203092 A SE8203092 A SE 8203092A SE 8203092 A SE8203092 A SE 8203092A SE 457081 B SE457081 B SE 457081B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
compound
dione
cyclobutene
propylamino
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
SE8203092A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8203092L (sv
Inventor
A A Algieri
R R Crenshaw
Original Assignee
Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Co filed Critical Bristol Myers Co
Publication of SE8203092L publication Critical patent/SE8203092L/sv
Publication of SE457081B publication Critical patent/SE457081B/sv

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms

Description

457 081 En översikt av utvecklingen beträffande H2-antagonister, in- nefattande de ovan angivna, återfinns i C.R. Ganellin et al.: Federation Proceedings gå (1976) 1924, i Drugs of the Future 1 (1976) 13 och i hänvisningarna däri.
Den amerikanska patentskriften 4 062 863 avslöjar histamin- H2-antagonister med formeln \_//° , urT-cuzz (GHz) ZNH NHR vari R är väte, lägre alkyl eller (CH2)2Z'CH2-HBT'; Z och Z' vardera är svavel eller metylen; och HET och HET' vardera är en imidazolring, som eventuellt är substituerad med metyl el- ler brom, en pyridinring, som eventuellt är substituerad med hydroxi, metoxi, klor eller brom, en tiazolring eller en iso- tiazolring, och farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav. Se även de amerikanska patentskrifterna 4 120 968, 4 120 973 och 4 166 857.
Den brittiska publicerade patentansökningen 2 023 133 avslö- jar histamin-H2-antagonister med formeln 3 “\ i l \ 4 s vari R och R oberoende av varandra är väte, alkyl, cyklo- alkyl,lalkenyí, alkynyl, aralkyl, trifluoralkyl eller alkyl substituerad med hydroxi, alkoxi, amíno, alkylamino, dialkyl- amino eller cykloalkyl eller Rl och R2 tillsammans med den kväveatom till vilken de är bundna kan vara en 5- till l0- ledad alicyklisk heterocyklisk ring, som kan vara mättad el- ler innehålla minst en dubbelbindning och som kan vara sub- stituerad med en eller flera alkylgrupper eller en hydroxi- 457 081 grupp och/eller som kan innehålla ytterligare en heteroatom; Alk är en rak eller grenad alkylenkedja med l-6 kolatomer; Q är en furan- eller tiofenring införlivad med molekylen via 2- och 5-ställningarna, varvid furanringen eventuellt uppbär en ytterligare substituent R7 intill RlR2N-Alk-gruppen, eller Q är en bensenring införlivad med molekylen via sina l- och 3- eller 1- och 4-ställningar; R7 är halogen, alkyl (som kan vara substituerad med hydroxi eller alkoxi); X är metylen, syre, svavel eller =N-R6, där R6 är väte eller metyl; n är 0, l eller 2; m är 2, 3 eller 4; R3 är väte, alkyl, alkenyl, aralkyl, hydroxialkyl med minst 2 kolatomer, alkoxialkyl eller aryl och R4 och R5 oberoende av varandra är väte, alkyl, alkyl substituerad med hydroxi eller C _3-alkoxi, alkenyl, aralkyl eller heteroalkyl eller R och R tillsammans med den kväve- atom till vilken de är bundna kan vara en 5- till 7-ledad mättad heterocyklisk ring, som kan innehålla en ytterligare heteroatom eller gruppen =NR6 eller R4 och R5 tillsammans kan vara gruppen =CR8R9, där R8 är aryl eller heteroaryl och R9 är väte eller alkyl; och fysiologiskt godtagbara salter och hydrater däravl Den publicerade europapatentansökningen 30092 avslöjar hista- min-H2-antagonister med formeln R2/N\\\\C=N“-fi'X å““(CH2)m-Y-(CH2)n-NH-R3 HZN “ ' vari Rl och R2 är väte eller eventuellt halogensubstituerad alkyl, cykloalkyl eller cykloalkylalkyl, med det förbehållet att åtminstone den ena av Rl och R2 är halogensubstituerad alkyl, cykloalkyl eller cykloalkylalkyl; X är en fenylring med 1 eller 2 eventuella substituenter eller en 5- eller 6- ledad heterocyklisk aromatisk ring innehållande l, 2 eller 3 heteroatomer valda från O, N och S, varvid den heterocykliska ringen, om så är möjligt, uppbär en eventuell substituent, vil- ka eventuella substituenter är halogen, alkyl, alkoxi, alkyl- tio, trifluormetyl, hydroxi och amino; Y är O, S, en direkt- 457 081 4 bindning, metylen, cis- eller trans-vinylen, sulfínyl eller NR4, där R4 är n eller elkyl; m är 0-4 een n är l-s och 1:3 bl.a. är AB, där A bl.a. är en 3,4-dioxocyklobuten-l,2-diyl- grupp och B bl.a. är gruppen NR7R8, där R7 och R8 bl.a. är väte, alkyl, haloalkyl, alkoxikarbonyl, alkenyl, alkynyl, (primär hydroxi)alkyl eller (primäramino)alkyl eller Ra och R9 tillsammans med den kväveatom till vilken de är bundna kan vara en 5- eller 6-ledad ring, som eventuellt innehåller o eller m9, där 1:9 är u eller elkyl.
Föreliggande uppfinning avser histamin H2-antagonister, som är effektiva inhibitorer av magsyrautsöndring hos djur inklu- sive människa och som är användbara vid behandling av pep- tiskt magsår och andra sjukdomstillstånd orsakade av magsyra- störningar. Föreningarna enligt uppfinningen har formeln A-(CH2)mZ(CH2)nNH N\\R 2 2 vari R1 och R oberoende av varandra är väte eller lägre alkyl och, om R1 är väte, R2 även kan vara allyl, prepar- 91/1, / \\ N (en l. - (CH2)p' eller 2 q där p är ett heltal 1-6 och q är ett heltal 1-6 och var' I l m är ett heltal 0-2, n är ett heltal 2-5, Z är svavel eller syre och A är s 457 081 ~ n°\ f nä; xís wH)~+'%~ mn ~¥-4- RJ 2: \°/ ß Rg/ 2: \s/ RB 8 Rs Éyæn) R \\ R9 2 I eller ~;:fl(Q32)r /I R _ 6 g N R där R6 är väte eller lägre alkyl, r är ett heltal 1-4 och R8 och R9 oberoende av varandra är väte, lägre alkyl, allyl, propargyl, (lägre alkoxi) (lägre alkyl), där den lägre alkoxigruppen befinner sig på ett avstånd av minst 2 kolatomer från kväveatomen, cyklo(lägre alkyl) eller fenyl(lägre alkyl), med det förbehållet att R8 och R9 icke båda kan vara cyklo(lägre alkyl), eller R8 och R9 tillsammans med den kväveatom till vilken de är bundna kan vara pyrrolidino, metylpyrrolidino, piperidino, 1,2,3,6-tetrahydropyridyl, homopiperidino, heptametylen- imino, oktametylenimino eller 3-azabicyklo(3.2.2)-nonan, och ogiítiga, farmaceutiskt godtagbara salter, hydrater eller solvater därav.
Uppfinningen avser även förfaranden för framställning av föreningarna med formeln I, mellanprodukter vid framställ- ningen av föreningarna med formeln I samt farmaceutiska kompositioner för inhibering av magsyrautsöndring.
Inom ramen för föreliggande uppfinning faller alla möjliga tautomera former, geometriska isomerer, optiska isomerer och zwitterjonformer av föreningarna med formeln I liksom bland- ningar därav. I föreliggande sammanhang avser uttrycket "lägre alkyl“ och "lägre alkoxi" rak eller grenkedjiga alkyl- resp. 457 081 alkoxigrupper innehållande 1-6 kolatomer. Företrädesvis inne- håller dessa grupper l-4 kolatomer och i synnerhet l eller 2 kolatomer. Uttrycket "cyk1o(lägre alkyl)" avser i föreliggan- de sammanhang en cykloalkylring med 3-7 kolatomer och företrä- desvis 3-6 kolatomer. Om ej annat anges avser uttrycket “halo- gen" att innefatta klor, fluor, brom och jod. Uttrycket "ogif- tiga, farmaceutiskt godtagbara salter" avser att innefatta salter av föreningarna med formeln I med en godtycklig ogiftig, farmaceutiskt godtagbar syra. Dylika syror är välkända och innefattar klorvätesyra, bromvätesyra, svavelsyra, sulfamsyra, fosforsyra, salpetersyra, maleinsyra, fumarsyra, bärnsten-' syra, oxalsyra, bcnsoesyra, metansulfonsyra, vinsyra, citron- syra, kamfersulfonsyra, levulinsyra och liknande. Salterna framställs medelst inom tekniken kända metoder.
Föreningarna med formeln I kan framställas medelst olika al- ternativa förfaranden, varvid man som utgångsmaterial utnytt- jar en förening med formeln R12 E12 vari Rlz är en lämplig utträdande grupp såsom halogen, fenoxi, substituerad fenoxi, alkoxi eller liknande. Lämpliga utträdan- de grupper är välkända för fackmannen. Företrädesvis är Rlz lägre alkoxi och speciellt metoxi och etoxi.
Föreningarna med formeln I kan framställas utgående från en förening med formeln II medelst olika alternativa förfaranden.
Vissa av de därvid uppträdande mellanprodukterna är i sig nya. 457 081 Reaktionsschema l ____.___.__..__.___._.._ 12 Forening A(CH2)mZ(CH2)nNB2 A(CH2)mZ(CH2)nN R II _ III ' 1 _ RI R\\\ \\\NH //NH Rz/ 122 1 /Rl /R 12 zucnzwmz (cngnwu N\R2 112 A(cH2)mz(cu2)nNH2 Dessa reaktioner utförs i ett inert organiskt lösningsmedel; metanol har visat sig vara ett bekvämt och lättillgängligt lösningsmedel. Reaktionstemperaturen är icke kritisk. De fles- ta utgångsmaterialen är mycket reaktiva och det är föredraget att utföra reaktionen vid en temperatur under rumstemperatur, exempelvis vid 0-l0°C. Med något mindre reaktiva föreningar är det lämpligt att utföra reaktionen vid rumstemperatur.
Ibland är det önskvärt att i efterhand höja temperaturen hos reaktionsblandningen (exempelvis till 50-60°C) för att full- borda reaktionen. 457 081 Reaktionsschema 2 Förening II R \ ns (cxz )nNH2 1 12 /R usmn ) m: nu R 2 n \R2 :v R: us (cnynnnz (nu R x u N/Rl ns(c 2)n H\ \R2 V I *B A(cu2)mx 457 081 1 R A (cnflmz (cH2)nn1 K 2 R cf I reaktionsschema 2 är X en konventionell utträdande grupp såsom floor, klor, brom, jod, -o3sR13, där 1:13 är lägre aikyi (exempelvis metansulfonat), aryl eller substituerad aryl (exempelvis bensensulfonat, p-brombensensulfonat eller p- toluensulfonat), -OSSF, acetoxi eller 2,4-dinitrofenoxi. Ur bekvämlighetssynpunkt och av ekonomiska skäl är det föredra- get att använda en förening, där X är klor. Reaktionsbeting- elserna för framställning av föreningarna med formlerna IV, V och VI är desamma som har angivits i samband med reaktions- schema I ovan. Omsättningen av föreningen med formeln VI med A(CH2)mX kan utföras i ett inert organiskt lösningsmedel, så- som en alkanol, acetonitril, dimetylformamid, dimetylsulfoxid, aceton eller liknande. Det är föredraget att utföra reaktio- nen i en alkanol såsom metanol, etanol eller isopropanol.
Reaktionstemperaturen är icke kritisk; reaktionen kan utföras vid temperaturer från ca OOC till ca ZOOOC. Vid låga tempera- turer är reaktionen långsam medan höga temperaturer normalt leder till mindre rena produkter till följd av sönderdelning och bildningen av biprodukter. Normalt föredras att utföra reaktionen vid rumstemperatur. Omsättningen av föreningen med formeln VI med A(CH2)mX för att framställa föreningen med for- meln I utförs företrädesvis i närvaro av en bas, som under- lättar reaktionen genom att tjänstgöra som syraacceptor. Lämp- liga baser innefattar exempelvis NaOH, KOH, LiOH, trietylamin, dimetylanilin, natriumetoxid och liknande.
Vid en föredragen utföringsform av uppfinningen har förening- arna med formeln I strukturen R6 Re nå* (Guy: -F- (C112 )mz (cxz )nNn rumz 457 081 10 vari R2 är väte, lägre alkyl, allyl, propargyl eller 3-py- ridylmetyl; m är ett heåtal 0-2; n är ett heltal 2-5; Z är svavel eller syre; R är väte eller lägre alkyl; r är ett heltal 1-4; och R och R oberoende av varandra är väte eller lägre alkyl eller R och R tillsammans med den kväveatom till vilken de är bundna kan vara pyrrolidino, metylpyrrolidino, piperídino, l,2,3,6-tetrahydropyridyl, homopiperidíno, heptametylenimino, oktametylenimino eller 3-azabicyklo(3.2.2)nonan; och ogiftiga, farmaceutiskt godtagbara salter, hydrater eller solvater därav.
Enligt en annan föredragen utföringsform av uppfinningen har föreningarna med formeln I strukturen R6 - (cn2)mz (cH2)nNH~__ NHR 2 2 vari R är väte, lägre alkyl, allyl, propargyl eller 3~py- ridylmetyl; m är ett heštal 0-2; n är ett heltal 2-5; Z är svavel eller syre; R är väte eller lägre alkyl; r är från (012): Re/ 0 ett heltal 1-4; och R och R oberoende av varandra är vä- te eller lägre alkyl eller R och R tillsammans med den kväveatom till vilken de är bundna kan vara pyrrolidíno, metylpyrrolidino, piperidino, 1,2,3,6-tetrahydropyridyl, homopiperídino, heptametylenimino, oktametylenimino eller 3-azabicyklo(3.2.2)nonan; och ogiftiga, farmaceutiskt god- tagbara salter, hydrater eller solvater därav.
Enligt ytterligare en föredragen utföringsform av uppfin- ningen har föreningarna med formeln I strukturen RK; (en > 9/ 2 r (en > men > m: man 2 m 2 n f va: 2 457 081 ll vari R2 är väte eller lägre alkyl, allyl, propargyl eller 3-pyridylmetyl; m är ett geltal 0-2; n är ett heltal 2-5; Z är svavel eller syre; R är väte eller lägre alkyl; r är ett heltal 1-4; och R och R oberoende av varandra är väte eller lägre alkyl eller R och R tillsammans med den kväveatom till vilken de är bundna kan vara pyrrolidino, metylpyrrolidino, píperidino, 1,2,3,6-tetrahydropyridyl, homopiperidino, heptametylenimino, oktametylenimino eller- 3-azabicyklo(3.2.2)nonan; och ogiftiga, farmaceutiskt god~ tagbara salter, hydrater eller solvater därav.
En ytterligare föredragen utföringsform av uppfinningen avser föreningar med formeln I med strukturen e Rs R\\ 2 (CH ) (cn2)mz (cHQnNH NHR ef] 2 r \ R n vari R2 är väte eller lägre alkyl, allyl, propargyl eller 3-pyridylmetyl; m är ett geltal 0-2; n är ett heltal 2-5; Z är svavel eller syre; R är väte eller lägre alkyl; r är ett heltal 1-4; och R och R oberoende av varandra är väte eller lägre alkyl eller R och R tillsammans med den kväveatom till vilken de är bundna kan vara pyrrolídino, metypyrrolídino, piperidíno, 1,2,3,6-tetrahydropyridyl, homopiperidino, heptametylenímino, oktametylenimino eller 3-azabicyklo(3.2.2)nonan; och ogiftiga, farmaceutiskt godtagbara salter, hydrater eller solvater därav.
De speciellt föredragna föreningarna med formeln I är ä) l-aminO-2-(3-(3-piperidinometylfenoxi)orooylamino)-cvk1o- buren-3,4-dion och oqiftiga farmaceutiskt codtagbara sal- ter, hydrater och solvater därav; 457 081 b) c) d) e) f) 9) h) i) j) 12 l-amino-2-((2-((5-dimetylaminometyl-2-furyl)metyltío)etyl- amino)cyklobuten-3,4-dion och ogiftiga, farmaceutiskt god-, têgbarä Sälter, hydrater och solvater därav; l-amino-2-(2-((5-dimetylaminometyl-3-tienyl)metyltio)etyl- amino)cyklobuten-3,4-dion och ogíftiga, farmaceutiskt god- tagbara Sfiltêr, hydrater och solvater därav; _ l-amino-2-(2-((5-piperidinometyl-3-tienyl)metyltio)etyl- amino)cyklobuten-3,4-dion och ogiftiga, farmaceutiskt god- tagbara salter, hydrater och solvater därav; l-amino-2-(3-(3-dimetylaminometylfenoxi)propylamino)cyklo- buten-3,4-dion och ogiftiga, farmaceutiskt godtagbara sal- tår, hydrater och solvater därav; l-amíno-2-(3-(3-pyrrolidinometylfenoxi)propylamino)cyklo- buten-3,4-dion och ogiftiga, farmaceutiskt godtagbara sal- ter, hydrater och solvater därav; l-amino-2-(3-(3-(3-metylpyrrolidino)metylfenoxi)propyl- amino)cyklobuten-3,4-dion och ogiftiga, farmaceutiskt god- tagbara salter, hydrater och solvater därav; l-metylamino-2-(3-(3-piperidinometylfenoxi)propylamino)- cyklobuten-3,4-dion och ogiftiga, farmaceutiskt godtag- bara salter, hydrater och solvater därav; 2-(3-(3-piperidinometylfenoxi)propylamino)-l-(2-propynyl- amino)cyklobuten-3,4-dion och ogiftiga, farmaceutiskt god- tagbara salter, hydrater och solvater därav; 2-(3-(3-piperidinometylfenoxi)propylamino)-1-(3-pyridyl)- metylawinocyklobuten-3,4-dion och ogiftiga, farmaceutiskt godtagbara salter, hydrater och solvater därav; 457 081 13 k) l-amino-2-(3-(3-hexametyleniminometylfenoxi)propylamino)- cyklobuten-3,4-dion och ogiftiga, farmaceutiskt godtag- bara salter, hydrater och solvater därav; 1) l-amino-2-(3-(3-piperidinometyltiofenoxi)propylamino)- cyklobuten-3,4-dion och ogiftiga, farmaceutiskt godtag- bara salter, hydrater och solvater därav; m) l-amino-2-(3-(3-heptametyleniminometylfenoxi)propylamino)- cyklobuten-3,4-dion och ogiftiga, farmaceutiskt godtag- bara salter, hydrater och solvater därav; n) l-amino-2-(3-(3~oktametyleniminometylfenoxi)propylamino)- cyklobuten-3,4-dion och ogiftiga, farmaceutiskt godtag- bara salter, hydrater och solvater därav.
Enligt en annan aspekt avser föreliggande uppfinning nya mel- lanprodukter med formeln 12 A- (cu2)mz (cuQnNH _ R ä, vari Rlz är en konventionell utträdande grupp, som utgörs av halogen, fenoxi eller alkoxí; m är ett heltal 0-2; n är ett heltal 2-5; Z är svavel eller syre; och A är s B I na l \. +- rucn) --}- - . (G12), ng/ 2 r \0/ 119/ / R 6 n” Rs R \ >w m2) r \N (CH ) R9 eller / 2 5 ,/ RQ N RS 457 081 14 där Rs är väte (utom i det fall då R6 utgör substituent i eg furylšing) eller lägre alkyl; r är ett heltal 1-4; och R och R oberoende av varandra är väte, lägre alkyl, allyl, propargyl, (lägre alkoxi) (lägre alkyl), vari den lägre alkoxigruppen befinner sig på ett avstånd av minst 2 kolatomer från kväveatomen, cyklo(lägre alk l) ellgr fenyl(lägre alkyl), med det förbehållet ašt R ošh R icke båda kan vara cyklo(lägre alkyl), eller R och R tillsam- mans med den kväveatom till vilken de är bundna kan vara pyrrolidino, metylpyrrolidino, piperidino, l,2,3,6-tetra- hydropyridyl, homopiperidíno, heptametylenimino, oktamety- lenimino eller 3-azabicyklo(3.2.2)nonan. iEn föredragen utföringsform av mellanprodukterna med formeln III avser sådana med strukturen RS 12 8 R Q. (CW: jr- mz (cngnwn _ R R S f? 12 vari R är en konventionell utträdande gruPP: som utgörs av halogen, fenoxi eller lägre alkoxi; m är etš heltal 0-2; n är ett heltal 2-5; Z är svavel eller syre; R är väte eller lägre alkyl; r är ett heltal 1-4; och R och R8 obe- roende av varandra är väte eller lägre alkyl eller R och R tillsammans med den kväveatom till vilken de är bundna kan vara pyrrolidino, metylpyrrolidino, piperidino, 1,2,3,6-tetrahydropyridyl, homopiperidino, heptametylen- imino, oktametylenimino eller 3-azabicyklo(3.2.2)nonan.
Ytterligare en föredragen utföríngsform av mellanproduk- terna med formeln III är sådana med strukturen 457 081 15 e R 12 ägg; - (c1x2)mz(cn2)nNH __ P- R9 2): /¿ \š 0 vari Rlz är en konventionell utträdande grupp, som utgörs av halogen, fenoxi eller lägre alkoxi; m är etš heltal 0-2; n är ett heltal 2-5; Z är svavel eller syre; R är väte eller lägre alkyl; r är ett heltal 1-4; och R och R8 obe- râende av varandra är väte eller lägre alkyl eller R och R tillsammans med den kväveatom till vilken de är bundna kan vara pyrrolidino, metylpyrrolídino, piperidino, 1,2,3,6-tetrahydropyridyl, homopiperidino, heptametylen- imino, oktametylenimino eller 3-azabicyklo(3.2.2)nonan.
En ytterligare föredragen utföringsform av mellanproduk- terna med formeln III är sådana med strukturen 12 ak (en) 9/ 2: cxmzcnwm ° (zmízn “ R” fä 12 vari R är en konventionell utträdande grupp, som utgörs av halogen, fenoxi eller lägre alkoxi; m är etš heltal 0-2; n är ett heltal 2-5; Z är svavel eller syre; R är väte eller lägre alkyl; r är ett heltal 1-4; och R och RB obe- roende av varandra är väte eller lägre alkyl eller R och R tillsammans med den kväveatom till vilken de är bundna kan vara pyrrolidíno, metylpyrrolidino, piperidíno, 1,2,3,6-tetrahydropyridyl, homopiperídino, heptametylen- imino eller 3-azabicyklo(3.2.2)nonan.
Ytterligare en föredragen utföringsform av mellanproduk- terna med formeln III är sådana med strukturen 457 081 16 Pucnyr / (cuzvmucßgnwi __ - N áx vari R12 är en konventionell utträdande grupp, som utgörs av halogen, fenoxi eller lägre alkoxi; m är etš heltal 0-2; n är ett heltal 2-5; Z är svavel eller syre; R är väte eller lägre alkyl; r är ett heltal 1-4; och R och R obe- roende av varandra är väte eller lägre alkyl eller R och R tillsammans med den kväveatom till vilken de är bundna kan vara pyrrolidino, metylpyrrolídíno, piperídíno, l,2,3,6-tetrahydropyrídyl, homopiperídino, heptametylen- ímíno, oktametylenimino eller 3-azabícyklo(3.2.2)nonan.
De mest föredragna mellanprodukterna med formeln III är a) l-metoxi-2-(3-(3-piperidinometylfenoxi)prooylamino)cyklo- buten~3,4-dion. b) l-metoxi-2-(2-(2-((5-dimetylaminometyl-2-furyl)metyltio)- etylamino)cyklobuten-3,4-dion. c) 1-metoxi-2-(2-((5-dimetylaminometyl-3-tienyl)metyltio)- etylamino)cyklobuten-3,4-dion. d) l-metoxi-2-(2-((5-piperídinometyl-3-tienyl)metyltio)etyl- amino)cyklobuten-3,4-dion. e) l-metoxi-2-(3-(3-dimetylaminometylfenoxi)propylamino)- cyklobuten-3,4-dion. f) l-metoxi-2-(3-(3-pyrrolidinometylfenoxi)propylamino)cyklo- buten-3,4-dion. 457 081 17 g) l-metoxi-2-(3-(3-(3-metylpyrrolidino)metylfenoxi)propyl- amino)cyklobuten-3,4-dion. h) l-metoxi-2-(3-(3-hexametyleniminometylfenoxi)propylamino)- cyklobuten-3,4-dion. i) l-metoxi-2-(3-(3-piperidinometyltiofenoxi)propylamino)- cyklobuten-3,4-dion. j) l-metoxi-2-(3-(3-heptametyleniminometylfenoxi)propylamino)- cyklobuten-3,4-dion. k) l-metoxi-2-(3-(3-oktametyleníminometylfenoxi)propylamino)- cyklobuten-3,4-dion.
Utgångsmaterialen med formeln II, vilka används vid framställ- ningen av föreningarna enligt föreliggande uppfinning, är an- tingen kända eller kan framställas medelst inom tekniken kända metoder. Vi hänvisar i detta sammanhang till den utförliga sammanfattande artikeln av A.H. Schmidt i Synthesis, sid. 961- 994 (december 1980) och däri angivna hänvisningar.
För terapeutiskt bruk administreras de farmakologiskt aktiva föreningarna med formeln I vanligtvis som en farmaceutisk kom- position, som såsom en eller enda väsentliga aktiva bestånds- del innefattar minst en sådan förening i basformen eller i form av ett ogiftigt, farmaceutiskt godtagbart syraadditions- salt, i förening med en farmaceutiskt godtagbara bärare.
De farmaceutiska kompositionerna kan administreras oralt, parenteralt eller rektalt som suppositorier. En mångfald farmaceutiska beredningsformer kan utnyttjas. Om en fast bära- re används kan således preparatet föreligga i tablettform, införas i en hård gelatinkapsel i pulver-eller pelettform el- ler föreligga i form av en pastill. Om en flytande bärare ut- nyttjas kan preparatet föreligga i form av sirap, emulsion, mjuk gelatinkapsel, steril lösning för injektionsändamål el- ler som en vattenhaltig eller vattenfri flytande suspension. 457 081 18 De farmaceutiska kompositionerna framställs medelst för den önskade preparatformen konventionell teknik.
Doseringen av föreningarna enligt föreliggande uppfinning be- ror icke endast på sådana faktorer som patientens vikt utan även på den grad av magsyrainhibering som önskas och potensen hos den speciella föreningen ifråga. Den speciella dosering som skall utnyttjas i varje särskilt fall avgörs av läkaren.
Vid nedan beskrivna Heidenhain Pouch Dogtest har cimetidin ett oralt EDSO sen av cimetidin till en vuxen människa är 300 mg, tillförd -värde av ca 3,3 umol/kg. Den vanliga orala do- fyra gånger per dag. Den vanliga orala utgångsdoseringen till vuxna människor av föreningarna enligt föreliggande uppfin- ning fastställs lätt med ledning av de vid ovannämnda test erhållna orala ED50-värdena. Om således det orala ED50-värdet är 0,33 pmol/kg är den vanliga orala utgångsdosen ca 30 mg, tillförd fyra gånger per dag, etc. Liknande beräkningar kan göras för intravenösa doseringar. Dessa utgângsdoser (och an- talet per dag administrerade doser) kan naturligtvis varieras genom anpassning av doseringen till de speciella omständighe- ter som gäller för patienten ifråga. Med de föredragna före- ningarna enligt uppfinninmfllinnehåller varje oral doserings- enhet den aktiva beståndsdelen i en mängd av från ca 5 g till ca 300 mg och i synnerhet från ca 10 mg till ca 100 mg. Den aktiva bestândsdelen administreras företrädesvis i lika stora doser l-4 gånger per dag.
Histamin-H2-receptorantagonister har visat sig vara effektiva inhibitorer av magsaftutsöndring hos djur inklusive människa (se Brimblecombe et al.: J. Int. Med. Res. 3 (1975) 86).
Klinisk utvärdering av histamin-H2-receptorantagonisten cime- tidin har visat att föreningen ifråga är ett effektivt tera- peutiskt medel för behandling av peptiskt magsår (se Gray et al.: Lancet l (1977) 800l). Två av djurstandardmodellerna för bestämning av den magsaftutsöndringshämmande aktiviteten hos histamin-H -antagonister är metoden utnyttjande råtta med mag- 2 fistel och Heidenhain Pouch Dog. ED-50-värdena för några av 457 081 19 föreningarna enligt uppfinningen vid dessa två djurförsök återges i tabellerna l och 2 nedan.
Bestämning av den magsaftutsöndringshämmande aktiviteten nå råtta med magfistel Long Evans-råttor av hankön med en vikt av ca 240-260 g vid tidpunkten för införandet av kanylerna användes. Konstruktio- nen och införandet av den rostfria stålkanylen i den främre väggen av magsäcken utfördes i huvudsak såsom beskrivits av Pare et al. (Laboratory Animal Science 27 (1977) 244). Fistel- komponenterna utformades och operationsförfarandet utfördes exakt såsom beskrivits i hänvisningen ovan. Efter operationen hölls djuren individuellt i burar med solid botten med såg- spån och fick tillgång till föda och vatten ad libitum under hela återhämtningsperioden. Djuren användes icke för testända- mål under minst 15 dager efter operationen.
Djuren fick fasta men hade tillgång till vatten ad libitum under 20 timmar före varje försök. Omedelbart före uppsamling öppnades kanylen och magsäcken tvättades försiktigt med 30- 40 ml varm saltlösning eller destillerat vatten i syfte att avlägsna eventuellt kvarvarande innehåll. Katetern skruvades därefter i kanylen i stället för skruvpluggen och råttan in- fördes i en av klar plast tillverkad rektangulär bur med läng- den 40 cm, bredden 15 cm och höjden 13 cm. Burens botten upp- visade en slits med en bredd av ca l,5 cm och en längd av 25 cm, vilken slits löpte i burens mitt för upptagande av kate- tern, som hängde genom slitsen. På detta sätt begränsades icke råttans rörelse utan råttan kunder röra sig fritt i buren un- der uppsamlingsperioderna. Den senare delen av försöket utför- des såsom beskrivits av Ridley et al. (Research Comm. Chem.
Path. Pharm. 17 (1977) 365).
Utsöndrad magsaft, som tillvaratogs under den första timmen efter tvättningen av magsäcken,kasserades eftersom den kunde vara förorenad. För oral utvärdering avlägsnades därefter ka- tetern från kanylen och ersattes med skruvpluggen. Vatten 457 081 20 (2 ml/kg) administrerades oralt via en magsond och djuret återfördes till buren under 45 minuter. Efter denna tidounkt avlägsnades skruvpluggen och ersattes med en kateter, till vilken en liten plastampull hade anslutits för att uppsamla den utsöndrade magsaften. Ett 2-timmars prov uppsamlades (detta representerar kontrollutsöndringen), katetern avlägs- nades och ersattes med skruvpluggen. Testföreningen admini- strerades nu oralt i en volym av 2 ml/kg via magsond. 45 minu- ter senare avlägsnades ånyo skruvpluggen, ersattes med den till en liten plastampull anslutna katetern och ett nytt 2- timmarsprov uttogs. Utsöndringen i det andra provet jämför- des med utsöndringen i kontrollprovet i syfte att bestämma verkningarna av testföreningen.
När testföreningarna utvärderades parenteralt tillfördes test- föreningen genom intraperitoneal eller subkutan injektion i en volym av 2 ml/kg omedelbart efter kasseríng av de första 60 minuternas utsöndring. Ett 2-timmarsprov upptogs (kontroll- utsöndring) och djuren tillfördes testföreningen genom intra- peritoneal eller subkutan injektion i en volym av 2 ml/kg. Ett ytterligare 2-timmarsprov uttogs och utsöndringen vid detta prov jämfördes med utsöndringen under kontrollperioden för att bestämma verkningarna av föreningen.
Proven centrifugerades och infördes i ett graderat centrifug- rör för volymbestämning. Den titrerbara aciditeten uppmättes genom titrering av l ml prov till pH 7,0 med 0,02 N NaOH un- der användning av en autoburett och en elektrometrisk pH-mä- tare (Radiometer). Den titrerbara syramängden i mikroekviva- -enter beräknades genom multiplicering av volymen i milli- liter med syrakoncentrationen i milliekvivalenter per liter.
Resultaten återges nedan som procentuell inhibering i förhål- lande till kontrollproven. Dos-svarskurvor uppritades och ED50 råttor användes på varje doseringsnivå och minst 3 doserings- -värdena beräknades medelst regressionsanalys. Minst 3 nivåer utnyttjades för bestämning av en dos-svarskurva. 457 081 21 Bestämning av den magsaftutsöndringshämmande aktiviteten med hjälp av Heidenhain Pouch Dog Före det kirurgiska ingreppet fastställdes hematologi- och blodkemiprofilerna och en utvärdering gjordes vad gäller det allmänna hälsotillstândet hos utvalda hundar av honkön. Hun- darna vaccinerades med Tissue Vax 5 (DHLP - Pitman-Moore) och hölls i en allmän hundgârd för fyra veckors observation så att begynnande sjukdomar eventuellt framträdde. Hundarna fick fasta med tillgång till vatten ad libitum 24 timmar före det kirurgiska ingreppet.
Anestesi inducerades med natriumpentotal (Abbott) 25-30 mg/kg intravenöst. Därefter upprätthölls anestesin med metoxifluran (Pitman-Moore). Ett linea alba-snitt från bröstbenet till na- Veln gav god friläggning och lätthet att tillsluta. Magsäcken drogs upp i operationsfältet, den stora nlagsäckskrökningen sträcktes i flera punkter och klämmor placerades utmed den valda snitt- linjen. Pungen gjordes av corpus från magsäcken så att nari- etalcellsaft erhölls. Cirka 30% av corpusvolymen resekterades.
Kanylen yar tillverkad av ett lätt biologiskt inert material, eåeem nylon eller nelrln, med almenšien och tillbehör enligt DeVito och Harkins (J. Appl. Physiol. lå (1959) 138 ). Efter det kirurgiska ingreppet medicinerades hundarna med antibio- tika och ett analgetikum. De lämnades ifred 2-3 månader för återhämtning. Försöken utfördes på följande sätt: hundarna fick fasta över natten (ca 18 timmar) med tillgång till vat- ten ad libitum före varje försök. Hundarna placerades i en slunga och en safenös ven kanylerades för läkemedelsadmini- strering. Histamin som bas (100 pg/kg/tim) och klorfeniramin- maleat (0,25 mg/kg/tim) infuserades kontinuerligt (i en volym av 6 ml/tim) med en Harvard infusionspump. 90 minuters infusion tilläts för att hundarna skulle uppnå ett stationärt syrautsöndringstillsâtnd. Vid denna tidpunkt administrerades testföreningen eller normal saltlösning (kon- trollprov) samtidigt med sekretagogen i en volym av 0,5 ml/kg under en tidsrymd av 30 sekunder. När orala undersökningar 457 081 22 skulle utföras administrerades testföreningen via magsond i en volym av 5 ml/kg. Infusion av sekretagogen fortsattes och l5-minutersprov av magsaften uttogs under 4,5 timmar. Varje prov uppmättes till närmaste 0,5 ml och den titrerbara acidi- teten bestämdes genom titrering av ett l ml prov till nH 7,0 med O,2N NaOH under användning av en autoburett och en elektro- neufisk pH-mätare (Radiometer). Den titrerbara syramängden i mikroekvivalenter beräknades genom multíplicering av volymen i ml med syrakoncentrationen i milliekvivalenter per liter.
Resultaten anges som den procentuella inhiberingen i förhål- lande till kontrollavläsningarna. Dos-svarskurvor uppritades och ED50-värdena beräknades medelst regressionsanalys. 3-5 hundar användes på varje dosnívå och minst 3 dosnivåer utnytt- jades för bestämning av en dos-svarskurva. 457 081 23 TABELL 1 Magsyrautsöndringshämmande aktivitet hos råttor med magfistei Förening ED50 subk. Potensförhâ11ande (pmo1/kg) (cimetidin = 1,0) Cimetidin 3,8 * 1,0 (2,3-5,5) Förening en1. ex. 1 . 0,023 162 X 1 (0,011-0, 37) (77-328) Förening en1. ex. 2 1 <1 >4 Förening en1. ex. 3 1 'V4 n>1 Förening en1. ex. 9 ¿ 0,055 61 L (0,016-0,14) (20-204) Förening en1. ex. 10i 0,08 48 (0,04-0,16) (21-97) Förening en1. ex. 10j 0,044 88 (0,019-0,09) (36-211) Förening en1. ex. 10m 0,7 5,4 (0,36-1,4) (2,1-12) Förening en1. ex. 11 0,067 50 (0,02-0,18) (15-169) Förening en1. ex. 12 0,094 44 (0,046-0,17) (22-90) Förening en1. ex. 146 0,031 124 (0,016-0,055) (62-243) x Siffrorna inom parentes är det 95%-iga konfidensinterva11et 457 081 24 TABELL 2 Magsaftutsöndringshämmande aktivitet hos Heidenhain Pouch Dog Förening ED50 Potensförhållande (pmol/kg) (cimetidin = l,O) (INTRAVENOST) Cimetidin 2,l8 X l,0 (l,48-2,95) Förening enl. ex. l 0,024 87 X (0,0l9-0,029) (62-ll7) Förening enl. ex. 2 “=20 Förening enl. ex. 9 'v40 Förening enl. ex. lüi >40 (oRALT) Cimetidin 3,29 1,0 (l,05-5,19) Förening enl. ex. l 0,l6 25 (0,lO-0,22) (l4-40) Förening enl. ex. 9 N20 X Siffrorna inom parentes är det 95%-iga konfidensintervallet 457 Û81 25 Uppfinningen åskâdliggörs närmare medelst följande utförings- exempel, vari temperaturangivelserna avser Celsiusgrader.
Den använda beteckningen "Celite" är varunamnet för en av Johns-Manville Products Corporation saluförd diatomacêjord.
Exempel 1 l-amino-2-(3-(3-piperidinometylfenoxi)prooylamino)cyklobuten- 3,4-dion En lösning av 4,46 g (l3,9 mmol) 3-(3-piperidinometylfenoxi)- propylamin (frân dihydrokloriden; framställd enligt den publi- cerade brittiska patentansökningen 2 023 133) i 40 ml metanol sattes i en portion till en lösning av 1,97 g (l3,9 mmol) l,2-dimetoxicyklobuten-3,4-dion i 40 ml metanol, som hade kylts till 50 i is-vattenbad. Efter 2 timmar vid omgivningens temperatur kyldes lösningen till 50 och ett överskott av vat- tenfri ammoniak fick bubbla genom lösningen under 5 minuter.
Blandningen omrördes vid omgivningens temperatur under 18 tim- mar och filtrerades därefter för erhållande av 4,35 g produkt. 4,20 g produkt (l2,2 mmol) suspenderades i 40 ml 95%-ig vat- tenhaltig etanol och 6,11 ml (l2,2 mmol) av en 2,0N vatten- lösning av HC1 tillsattes under omröring. Lösningen filtrera- des genom Celite, kyldes vid Oo under 17 timmar och filtrera- des därefter för erhållande av 4,33 g av den i rubriken angiv- na föreningen som hydrokloridsaltet med smältpunkten 254-2570.
Analvs Beräknat för Cl9H26C1N3O3: C 60,03 H 6,90 N 11,06 Cl 9,33 Funnet (korr. för 0,28% H2O): C 59,73 H 6,97 N 11,14 Cl 9,36 Exempel 2 l-amíno-2-(2-((5-dimetylaminometyl-2-furyl)metyltio)etyl- amino)cyk1obuten-3,4-dion En lösning av 2,89 g (l3,5 mmol) 2-((5-dimetylaminometyl-2- 457 081 26 furyl)metyltio)etylamin (framställd medelst förfarandet enligt den belgiska patentskriften 857 388) i 30 ml metanol sattes droppvis under 30 minuter till en kyld (50) omrörd lösning av 1,92 g (l3,5 mmol) l,2-dimetoxicyklobuten-3,4-dion i 50 ml metanol. Efter 3 timmar vid omgivningens temperatur kyldes lösningen till 50 och ett överskott av vattenfri ammoniak fick bubbla genom lösningen under 5 minuter. Blandningen om- rördes vid omgivningens temperatur under 18 timmar och filtre- rades därefter för erhållande av 2,48 g av den i rubriken an- givna föreningen med smältpunkten 227-2300 (sönderdelning).
Ett analytiskt prov framställdes genom omkristallisation ur en 95%-ig vattenlösning av etanol och därefter ur metanol och torkades i vakuum över fosforpentoxid under 18 timmar för er- hållande av den i rubriken angivna föreningen som ett icke- sprött klibbigt fast material; NMR-spektrum (100 MHz) i dö- dimetylsulfoxid visade närvaron av ca 0,2 mol metanol.
Analys Beräknat för Cl4Hl9N303S°0,2 CH4O: C 54,01 H 6,32 Q 13,31 S 10,15 ' Funnet (korr för 0,54% H2O): C 53,72 H 6,07 N 14,01 S l0,5l Exempel 3 l-amino-2-(2-((5-dimetylaminometyl-2-tienyl)metyltio)etyl- amino)cyklobuten-3,4-dion En lösning av 2,06 g (8,94 mmol) 2-((5-dimetylaminometyl-2- tienyl)metyltio)etylamin (framställd enligt den belgiska patentskriften 867 105) i 20 ml metanol sattes i en portion till en kall (50) lösning av 1,27 g (8,94 mmol) l,2-dimetoxi- cyklobuten-3,4-dion i 20 ml metanol. Efter 3,5 timmar vid om- givningens temperatur kyldes lösningen till 50 och ett över- skott av vattenfri ammoniak fick bubbla genom lösningen under 5 minuter. Blandningen omrördes 18 timmar vid omgivningens temperatur och filtrerades därefter för erhållande av 2,66 g produkt. Omkristallisation ur en 95%-ig vattenlösning av 457 081 27 etanol gav den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 240-2430 (sönderdelning).
Analys Beräknat för Cl4Hl9N302S2: C 51,67 H 5,88 N 12,91 S 19,70 Funnet: C 51,60 H 5,76 N 12,97 S 19,69 Exemnel 4 2-(2-((5-dimetylaminometyl-2-furyl)metyltio)etylamino)-1- metylaminocyklobuten-3,4-dion En lösning av 2,89 g (l3,5 mmol) 2-((5-dimety1aminometyl-2- furyl)metyltio)etylamin i 30 ml metanol sattes i en portion till en kyld (50) lösning av 1,92 g (l3,5 mmol) l,2-dimetoxi- cyklobuten-3,4-dion i 50 ml metanol. Efter 3 timmar vid om- givningens temperatur kyldes lösningen till 50 och ett över- skott av vattenfri metylamin fick bubbla genom lösningen un- der 5 minuter. Blandningen omrördes 18 timmar vid omgivningens temperatur, indunstades under reducerat tryck och triturera- des därefter med acetonitril och filtrerades för erhållande av 2,9 g råprodukt. Produkten applicerades på 40 g silikagel (0,038-0,062 mm) och kromatograferades medelst snabbkromato- grafi under användning av gradienteluering med metanol-aceto- nitril. De lämpliga fraktionerna ifråga indunstades, kombine- rades därefter i metanol, behandlades med träkol, filtrera- des och indunstades till näranog torrhet. Det fasta materia- let triturerades med acetonitril och filtrerades för erhållan- de av den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 176-177,5°.
Analvs Beräknat för C15H2lN3O3S: C 55,71 H 6,54 N 12,99 S 9,91 Funnet (korr. för 1,86% H2O): C 55,46 H 6,39 N 13,14 S 10,30 457 081 28 Exemgel 5 2-(2-((5-dimetylaminometyl-2-tienyl)metyltio)etylamino)-l- metylaminocyklobuten-3,4-dion En lösning av 1,32 g (5,73 mmol) 2-((5-dimetylaminometyl-2- tienyl)metyltio)etylamin i 20 ml metanol sattes till en kall (50) lösning av 814 mg (5,73 mmol) l,2-dimetoxicyklobuten-3,4- dion i 15 ml metanol. Efter 3,5 timmar vid omgivningens tem- peratur kyldes lösningen till 50 och ett överskott av vatten- fri metylamin fick bubbla genom lösningen under 5 minuter.- Blandningen ömrördes 70 timmar vid omgivningens temperatur och filtrerades därefter för erhållande av 1,38 g produkt.
Omkristallisation ur etanol gav den i rubriken angivna före- ningen med smältpunkten 185-1870.
Analys Beräknat för Cl5H2lN3O2S2: C 53,07 H 6,23 N 12,38 S 18,89 Funnet: C 53,18 H 6,21 N 12,25 S 18,94 Exemgel 6 l-amino-2-(2-((5-dimetylaminometyl-4-metyl-2-tienyl)metyltio)- etylamino)cyklobuten-3,4-dion En blandning av 3,0 g (l2,3 mmol) 2-((5-dimetylaminometyl-4- metyl-2-tienyl)mety1tio)etylamin (framställd medelst det för- farande som beskrivs i den publicerade brittiska patentansök- ningen 2 063 875) och 1,56 g (l2,3 mmol) l-amino-2-metoxi- cyklobuten-3,4-dion i 50 ml metanol omrördes 18 timmar vid omgivningens temperatur och filtrerades därefter för erhållan- de av 3,72 g produkt. Omkristallisation ur en 95%-ig vatten- lösning av etanol gav 3,l g av den i rubriken angivna före- ningen.
Produkten (3,1 g; 9,13 mmol) suspenderades i 40 ml metanol och 1,52 ml av en 6,0N vattenlösning av HCl tillsattes under omröring. Blandningen filtrerades och det fasta materialet omkristalliserades ur en vattenlösning av metanol för erhållan- 457 081 29 de av<à¶1irubriken angivna föreningen som dess hydrokloridsalt med smältpunkten 202-2050.
Analys Beräknat för Cl5H2lN3O2S2HCl: C 47,93 H 5,90 N ll,l8 S 17,06 Cl 9,43 Funnet (korr. för 0,38% H20) C 47,74 H 5,79 N ll,4l S 17,21 Cl 9,42 Exemgel 7 _ 1-amino~2-(2#((5-piperidinometyl-4-metyl-2-tienyl)metyltio)- etylamino)cyklobuten-3,4-dion Det allmänna förfarandet enligt exempel 6 upprepades med undantag av att den däri använda 2-((5-dimetylaminometyl-4- metyl-2-tienyl)metyltio)etylaminen ersattes med en ekvimolär mängd 2-((5-piperidinometyl-4-metyl-2~tienyl)metyltio)etyl- amin (framställd medelst det i den publicerade brittiska pa- tentskriften 2 063 875 beskrivna förfarandet). Prodükten (3,64 g; 9,6 mmol) suspenderades i 50 ml etanol och 4,8 ml av en 2,0N vattenlösninq av HCI tillsattes under omröring.
Blandningen filtrerades och det fasta materialet omkristalli- serades ur en vattenlösning av etanol för erhållande av den i rubriken angivna föreningen som dess hydrokloridsalt med smältpunkten 150-l57°.
Analys Beräknat för Cl8H25N3O3S2HCl: C 51,97 H 6,30 N 10,10 S 15,41 Cl 8,52 Funnet (korr. för 1,58% H20): C 52,05 H 6,33 N 10,37 S 15,24 Cl 8,16 Exempel 8 l-amino-2-(3-(3-piperidinometylfenoxi)urooylamino)cyklobuten- 3,4-dion En lösning av 43,37 g (O,l35 mol) 3-(3-piperidinometylfenoxi)- propylamin (från dihydrokloriden) i 250 ml metanol sattes till 457 081 30 en suspension av 17,16 g (O,l35 mol) l-amino-2-metoxicyk1obuten- 3,4-dion i 3S0rM.meuæxfl och omrördes vid omgivningens tempera- tur. Efter 22 timmar filtrerades blandningen för erhållande av 38,0 g produkt.
Produkten (38,0 g; 0,111 mol) suspenderades i 375 ml av en 95%-ig vattenlösning av etanol och 55,3 ml av en 2,0N vatten- lösning av HCl tillsattes under omröring. Blandningen filtre- rades för erhållande av 40,5 g av den i rubriken angivna före- ningen som dess hydrokloridsalt, som var identiskt med den _enligt exempel l framställda produkten.
Produkten renades ytterligare genom upplösning i en 30%-ig vattenlösning av etanol och filtrering genom en dyna av sili- kagel och kol, indunstning och omkristallisation av det fasta materialet ur en vattenlösning av etanol för erhållande av ett färglöst hydrokloridsalt av den i rubriken angivna före- ningen med smältpunkten 257-2590.
Analys Beräknat för Cl9H25N3O3HCl: C 60,08 H 6,90 N 11,06 Cl 9,33 Funnet: C 59,82 H 7,10 N 10,87 Cl 9,47 Exempel 9 l-amino-2-(3-(3-dimetylaminometylfenoxi)nronylamino)cyklo- buten-3,4-dion En blandning av 1,41 g (6,77 mmol) 3-(3-dimetylaminometyl- fenoxi)propylamin (framställd medelst det i den belgiska patentskriften 867 106 beskrivna förfarandet) och 0,86 g (6,77 mmol) l-amino-2-metoxicyklobuten-3,4-dion i 40 ml meta- nol omrördes 20 timmar vid omgivningens temperatur och filtre- rades därefter för erhållande av 1,95 g av den i rubriken an- givna föreningen. Produkten (l,95 g; 6,43 mmol) suspenderades i 35 ml etanol och 3,21 ml av en 2,0N vattenlösning av HCl tillsattes under omröring. Blandningen filtrerades och det 457 081 31 fasta materialet omkristalliserades ur en vattenlösninq av eta- nol för erhållande av hydrokloridsaltet av den i rubriken angiv- na föreningen med smältpunkten 205-2070.
Analys Beräknat för Cl6H2lN3O3HCl: C 56,55 H 6,52 N 12,37 Cl 10,43 Funnet: C 56,25 H 6,56 N 12,36 Cl 10,27 Exemgel 10 _ Det allmänna förfarandet enligt exempel 9 upprepades med un- dantag av att den däri använda 3-(3-dimetylaminometylfenoxi)- propylaminen ersattes med en ekvimolär mängd av (a) 3-(3-pyrrolidinometylfenoxi)propylamin, (b) 3-(3-(2-metylpyrrolidino)metylfenoxi)propylamin, (C) 3-(3-(3-metylpyrrolidino)metylfenoxi)propylamin, (d) 3-(3-(4-metylpiperidino)metylfenoxi)propylamin, (e) 3-(3-morfolinometylfenoxi)propylamin, (f) 3-(3-(4~hydroxipineridino)metylfenoxi)propylamin, (9) 3-(3-(N-metylpiperazino)metylfenoxi)propylamin, (h) 3-(3-(1,2,3,6-tetrahydro-l~pyridyl)metylfenoxi)propylamin, (i) 3-(3-hexametyleniminometylfenoxi)propylamin, (j) 3-(3-heptametyleniminometylfenoxi)propylamin, (k) 4-(3-piperídinometylfenoxi)butylamin, (1) 5-(3-piperidinometylfenoxi)pentylamin, (m) 3-(3-ektametyleniminometylfenøxi)propylamin, (n) 3-(3-(3-azabicyklo(3.2.2)non-3-yl)metylfenoxi)pronylamin resp., (o) 3-(3-(3-pyrrolino)metylfenoxi)propylamin varvid man erhöll (a) l-amino-2-(3-(3-pyrrolidinometylfenoxi)propylamino)cyklo- buten~3,4-dion som sitt hydrokloridsalt med smältpunkten 192,5-1950. 457 081 32 Analys Beräknat för Cl8H23N3O3HCl: C 59,10 H 6,61 N 11,49 Cl 9,69 Funnet (korr. för 0,55% H2O): C 58,92 H 6,73 N 11,61 Cl 9,41 (b) l-amino-2-3-(3-(2-metylpyrrolidino)metylfenoxi)propyl- aminocyklobuten-3,4-dion som sitt hydrokloridsalt, smält- punkt 210-2120.
Analys - Beräknat för Cl9H25N3O3HCl: C 60,08 H 6,90 N ll,06 Cl 9,33 Funnet: C 59,97 H 6,92 N 10,88 Cl 9,46 (c) l-amino-2-(3-(3-(3~metylpyrrolidino)metylfenoxi)propyl- amíno)cyklobuten-3,4-dion som sitt hydrokloridsalt, smält- punkt 184,5-1s7°.
Analys Beräknat för Cl9H25N3O3HCl: C 60,08 H 6,90 N ll,06 Cl 9,33 Funnet (korr. för 0,26% H2O): C 60,43 H 7,02 N ll,03 Cl 9,31 (d) l-amino-2-(3-(3-(4-metylpiperidino)metylfenoxi)propyl- amino)cyklobuten-3,4-dion, (e) l-amino-2-(3-(3-morfolinometylfenoxi)propylamino)cyklo- buten-3,4-dion, (f) l-amino-2-(3-(3-(4-hydroxipiperidíno)metylfenoxi)propyl- amino)cyklobuten-3,4-dion, (g) l-amino-2-(3~(3-(N-metylpiperazino)metylfenoxi)propyl- amino)cyklobuten~3,4~dion, (h) l-amDxr2-(343-(l,2,3,6~tetrahydro-l-pyridyl)metylfenoxi)- propylamino)cyklobuten~3,4-dion, smältpunkt 213-2150 (sönderdelninq), (i) l-amino-2-(3-(3-hexametyleniminometylfenoxi)propylamino)- cyklobuten-3,4-dion som sitt hydrokloridsalt, smältpunkt zoo-2o2°. 457 081 33 Analys Beräknat för C2OH27N3O3HCl: C 60,98 H 7,16 N 10,67 Cl 9,00 Funnet (korr. för 0,28% H2O): C 61,25 H 7,14 N 10,55 Cl 8,61 (j) 1-amino-2-(3-(3-heptametyleniminometylfenoxi)propylamino)- cyklobuten-3,4-dion, odefinierad smältpunkt, gradvis sönderdelning ~ 2oo-24o°.
Analys Beräknat för C2lH29N3O3: C 67,90 H 7,87 N 11,31 Funnet: C 66,44 H 7,74 N 11,33 (k) l-amino-2-(4-(3-piperidinometylfenoxi)butylaminO)cyklo- buten~3,4-dion, (1) 1-amino-2-(5-(3-piperidinometylfenoxi)pentylamino)cyklo- buten-3,4-dion, ' (m) 1-amino-2-(3-(3-oktametyleniminometylfenoxi)propylamino)- cyklobuten-3,4-dion, odefinierad smältpunkt.
Analys Beräknat för C22H3lN3O3: C 68,54 H 8,11 N 10,90 Funnet: C 68,42 H 8,42 N 11,10 (n) 1-amino-2-(3-(3-(3-azabicyk1o(3.2.2)non-3-yl)metylfenoxi)- prøpylamino)cyklobuten-3,4-dion som sitt hydrokloridsalt, smältpunkt 162-166” resp. (o) 1-amíno-2-(3-(3-(3-pyrrolino)mety1fenoxi)propy1amino)- cyklobuten-3,4-dion.
Exemgel ll 1-mety1amino~2-(3-(3-pineridinometylfenoxi)oropylamino)cyklo- buten-3,4-dion En lösning av 3,21 g (10,0 mmol) 3-(3-piperidinometylfenoxi)- propylamin (frân dihydrokloriden) i 40 ml metanol sattes till 457 081 34 en lösning av 1,42 g (l0,0 mmol) l,2-dimetoxicyklobuten-3,4- dion i 40 ml metanol. Efter l timme vid 100 och 30 minuter vid omgivningens temperatur kyldes lösningen till So och ett överskott av metylamin fick bubbla genom lösningen under 5 minuter. Blandningen omrördes 17 timmar vid omgivningens tem- peratur och filtrerades därefter för erhållande av 2,77 g produkt.
Produkten (2,77 g) suspenderades i 40 ml etanol och 4,07 ml (8,1 mmol) av en 2N vattenlösning av HCl tillsattes under om- röring för tillhandahållande av hydrokloridsaltet av den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 194-1980.
Analvs Beräknat för C2OH27N3O3'HCl: C 60,99 H 7,16 N l0,67 Funnet (korr. för l,35% H20) C 60,63 H 6,96 N 10,71 Exempel 12 2-(3-(3-piperidinometylfenoxi)oropylamino)-l-(3-pyridyl)- metylaminocyklobuten-3,4-dion Det allmänna förfarandet enligt exempel ll upprepades med un- dantag av att den däri använda metylaminen ersattes med l,08 g (l0,0 mmol) 3-aminometylpyridin. Råprodukten applicerades på 65 g silikagel (230-400 mesh) och kromatograferades medelst snabbkromatografi under användning av gradienteluering med metanol-metylenklorid innehållande 1% NH4OH. De lämpliga fraktionerna ifråga kombinerades och índunstades och den fas- ta återstodencnkristaüiserades ur metanol för erhållande av den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten l74-178,50.
Analys Beräknat för C25H30N4O3: C 69,10 H 6,96 N 12,89 Funnet (korr. för 0,52% H2O): C 68,80 H 7,03 N l2,74 457 081 35 Exemgel 13 2-(3-(3-piperidinometylfenoxi)Dropylamino)-l-pronylamino- cyklobuten-3,4-dion u Det allmänna förfarandet enligt exempel ll upprepades med undantag av att den däri använda metylaminen ersattes med 4,0 ml (48,7 mmol) propylamin. Råprodukten applicerades på 60 g silikagel (230-400 mesh) och kromatograferades medelst snabbkromatografi under användning av gradienteluering med_ metanol-metylenklorid. De lämpliga fraktionerna ifråga kom- binerades och den fasta återstoden omkristalliserades ur metanol för erhållande av den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 158-1so°.
Analys Beräknat för C22H3lN3O3: C 68,54 H 8,11 N 10,90 Funnet: C 68,11 H 8,25 N ll,2l Exemgel 14 Det allmänna förfarandet enligt exempel 12 upprepades med undantag av att den däri använda 3-aminometylpyridinen er- sattes med en ur molär synpunkt överskottsmängd av (a) etylamin, (b) n-butylamin, (c) allylamin, (d) propargylamin, (e) bensylamin resp. (f) 6-metyl-3-aminometylpyridín varvid man erhöll (a) 1-etylamino-2-(3-(3-piperidinometylfenoxi)propylamino)~ cyklobuten-3,4-dion, (b) l-butylamino-2-(3-(3-piperidinometylfenoxi)propylamino)- cyklobuten-3,4-dion, 457 081 36 (c) l-allylamino-2-(3-(3-piperidinometylfenoxi)propylamino)- cyklobuten-sA-aion, smälcpunkt 15s-1s9,s°.
Analys Beräknat för C22H29N3O3: C 68,90 H 7,62 N 10,96 Funnet: C 68,81 H 7,70 N 10,72 (d) 2-(3-(3-piperidinometylfenoxi)propylamino)-l-(2-propynyl- amino)cyklobuten-3,4-dion, smältpunkt 158-1600.
Analys Beräknat för C22H27N3O C 69,27 H 7,13 N ll,02 32 Funnet: C 69,26 H 7,25 N 10,78 (e) l-bensylamino-2-(3-(3-piperidinometylfenoxi)propylamino)- cyklobuten-3,4-dion-hydroklorid, smältpunkt 136-1400.
Analys Beräknat för C26H3lN3O3HCl: C 66,44 H 6,86 N 8,94 Cl 7,54 Funnet: C 65,41 H 7,08 N 8,83 Cl 7,67 resp. (f) l-(6-metyl-3-pyridyl)metylamino-2-(3-(3-piperidinometyl- fenoxi)propylamino)cyklobuten-3,4-dion.
Exemgel 15 l-amino-2-(3-(6~øiperidinometyl-2-nyridyloxi)nronylamino)- cyklobuten-3,4-dion A. 2-kloro-6-piperidinometylpyridin Till 50,0 g (0,392 mol) 2-klor-6-metylpyridin i 393 ml kol- tetraklorid sattes 87,2 g (0,49 mol) N-bromsuccinimid och 1,0 g bensoylperoxid. Blandningen omrördes under återflöde 457 081 37 22 timmar, kyldes till 100 och filtrerades. Det kylda filtra- tet behandlades därefter långsamt med 83,5 g (0,98 mol) piperi- din och omrördes vid omgivningens temperatur 18 timmar. Efter avlägsnande av piperidinhydrobromiden genom filtrering koncen- trerades filtratet till ca halva volymen och extraherades med 65 ml 6N HCl och 40 ml 3N HCl. Syraextrakten alkaliserades med 40%-ig natriumhydroxid och produkten extraherades med me- tylenklorid. Lösningsmedlet avdrevs och återstoden destille- rades för erhållande av 41% av den i rubriken angivna före- ningen som en färglös olja med kokpunkten 101-1030/0,45 mm_Hg.
Analys Beräknat för CllHl5C1N2: C 62,71 H 7,18; 13,29 Cl 16,82 Punnet: C 61,71 H 7,31; 13,63 C1 17,20 B. N-(3-(6-piperidinometyl-2-pyridyloxi)orooyl)formamid 12,84 g (0,l7l mol) 3-aminopropanol sattes till en suspension av 50% natriumhydrid i mineralolja (7,96 g; 0,166 mol) i 180 ml torr DMF och blandningen uppvärmdes till 80-830. En lösning av 34,0 g (0,l6l mol) 2-klor-6-piperidinometylpyri- din (framställd i steg A) i 180 ml torr DMF tillsattes dropp- vis och efter fullbordad tillsats höjdes temperaturen till 125-1280 under 3 timmar, följt av 17 timmar vid omgivningens temperatur. De utfällda salterna avlägsnades genom filtrering och lösningsmedlet avdrevs i vakuum. Den oljiga återstoden upplöstes i metylenklorid, tvättades med vatten och torkades och lösningsmedlet avdrevs. Denna återstod återupplöstes i acetonitril och extraherades med Skelly B. Efter avlägsnande av lösningsmedlet renades råoljan genom snabbkromatografi på 270 g silikagel (230-400 mesh) under användning av gradient- eluering med metanol-metylenklorid och indunstning gav den i rubriken angivna produkten som en gul olja i en mängd av 21,63 g (48,4%).
C. 3-(6-piperidinometyl-2-nyridyloxi)prooylamin 19,6 g (70,7 mmol) N-(3-(6-piperidinomety1-2-pyridyloxi)propyl)- 457 081 38 formamid (framställd enligt steg B) sattes till en lösning av 85%-iga kaliumhydroxidpelleter (l8,63 g; 0,332 mol) upplösta i 180 ml metanol, och lösningen âterloppskokades försiktigt under 20 timmar. Lösningsmedlet avdrevs i vakuum och återsto- den renades partiellt geonom återupplösning i ca 180 ml 20% metanol-metylenklorid, varefter lösningen fick passera en dyna av 38 g silikagel. Kiseldioxiden tvättades med ytterli- gare 120 ml elueringsmedel och de kombinerade filtraten in- dunstades till en bärnstensfärgad olja. Slutlig rening åstad- koms genom snabbkromatografi på 120 g silikagel (230-400 mesh) under användning av gradienteluering med metanol-mety- lenklorid innehållande 0,5% NH4OH. Den i rubriken angivna föreningen erhölls som en gul olja i ett utbyte av 63%.
D. l-amino-2-(3-(6-oiperidinometyl-2-nyridyloxi)oroDylamino)- cyklobuten-3,4-dion En blandning av 2,5 g (10 mmol) 3-(6-piperidinometyl-2-pyri- dyloxi)propylamin (framställd i steg C) och l,27 g (10 mmol) l-amino-2-metoxicyklobuten-3,4-dion i 35 ml metanol omrördes vid omgivningens temperatur under 18 timmar och filtrerades för erhållande av 2,71 g produkt.
Produkten (2,7l g; 7,87 mmol) suspenderades i 35 ml absolut etanol och 7,87 ml av en 6,0N vattenlösning av HCl tillsattes under omröring. Efter 64 timmar vid Oo tillvaratogs saltet genom filtrering och omkristalliserades ur en vattenlösning av etanol för erhållande av hydrokloridsaltet av den i rub- riken angivna föreningen med smältpunkten 255~258O.
Analys Beräknat för Cl8H24N4O3HCl: C 56,77 H 6,61 N l4,7l Cl 9,31 Funnet: C 56,71 H 6,80 N 14,41 Cl 9,98 Exemnel l6 l-amino-2-(3-(6-dimetylaminometyl-2-oyridyloxi)oronylamino)- cvklobuten-3,4-dion 457 081 39 Det allmänna förfarandet enligt exempel 15 uporepades med un- dantag av att den i steg A använda piperidinen ersattes med ett överskott vattenfri dimetylamin. Produkten (2,26 g; 7,43 mmol) suspenderades i 40 ml av en 95%-ig lösning av etanol och 7,43 ml av en 2,0N vattenlösning av HCl tillsattes under omröring. Efter avdrivning av större delen av lösningsmedlet triturerades återstoden under isopropylalkohol och omkristal- liserades ur en vattenlösning av etanol för erhållande av hydrokloridsaltet av den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 230-2340 (sönderdelning).
Analys Beräknat för Cl5H20N4O3HC1: C 52,87 H 6,21 N 16,44 Cl 10.40 Funnet: C 51,52 H 5,98 N 16,64 Cl lO,88 Exemgel 17 l-amino-2-(2-(3-pioeridinometyltiofenoxi)etylamino)cyklo- buten-3,4-dion A. m-ditiobensovlklorid En blandning av 20,8 g (67,9 mmol) m-ditiobensoesyra (fram- ställd medelst det förfarande som är beskrivet i J. Chem. Soc., London llg (1921) 1792) och 200 ml tionylklorid âterloppskoka- des 4 timmar och filtrerades och överskottet SOCl2 avlägsnades i vakuum.
B. Ditio~bis-3,3'-N,N-di(piperidino)bensenkarboxamid Råprodukten från steg A, upplöst i 100 ml tetrahydrofuran, sattes droppvis vid 30 till en lösning av 25,1 g (0,29 mol) piperidin i 500 ml tetrahydrofuran. Blandningen omrördes vid omgivningens temperatur 76 timmar och hälldes i l500 ml ut- spädd HCl (ca 2N). Efter l timme extraherades produkten med eter och tvättades i tur och ordning med vatten, en lN vatten- lösning av NaOH och vatten. Lösningsmedlet avdrevs för erhål- 457 081 40 lande av 26,4 g av den i rubriken angivna föreningen.
C. 3-(piperidinometyl)tiofenol Till en suspension av 45,3 g (l,l9 mol) litiumaluminiumhydrid i 2200 ml eter sattes droppvis under kväve en lösning av 141,5 g (0,32 mol) ditio-bis-3,3'-N,N-di(piperidino)bensenkarboxa- mid (framställd i steg B) i 2200 ml eter och blandningen om- rördes 20 timmar vid omgivningens temperatur. Blandningen sön- derdelades genom tillsats av en mättad natriumsulfatlösning och filtrerades. Filterkakan omrördes med 3000 ml vatten och en lösning av 550 g (2,62 mol) citronsyramonohydrat i 550 ml vatten tillsattes. Lösningens pH-värde inställdes på ca 2 med l2N HCl och därefter på pH 8 med koncentrerad ammonium- hydroxid. Lösningen extraherades till utarmning med eter för erhållande av 120 g produkt.
En alikvot av den i rubriken angivna föreningen omkristallise- rades ur isopropylalkohol; smältpunkt 121-1230; masspektrum 206 (mf).
Analys Beräknat för Cl2Hl7NS: C 69,56 H 8,21 N 6,76 S 15,46 Funnet: C 69,02 H 8,03 N 6,67 S 15,06 D. N-(2-(3-(oiperidinometyl)tiofenoxi)etyl)ftalimid En blandning av 2,07 g (10 mmol) 3-(piperidinometyl)tiofenol (framställd i steg C) och 2,41 g (9,5 mmol) N~(2-bromety1)- ftalimid i 10 ml torr DMF omrördes 84 timmar vid omgivningens temperatur. Lösningsmedlet avdrevs under reducerat tryck och råoljan snabbkromatograferades på 100 g silikagel (230-400 mesh) under användning av 2,5% metanol i metylenklorid med 0,2% ammoniumhydroxid som elueringsmedel. De lämpliga fraktionerna ifråga kombinerades och indunstades för erhållande av en olja, som kristalliserade under eter. Omkristallisation ur aceto- nitril gav 1,2 g av hydrobromidsaltet av den i rubriken angiv- na föreningen med smäitpunkten iso-181,s°. 41 Anals 457 081 Beräknat för c n N o snar; c sv 26 n s 46 N s 07 22 24 2 2 sr 15,32 s å,9s ' Funnet: C 56,98 H 5,43 N 6,30 Br 17,51 S 7,10 E. 2-(3-piperidinometyltiofenoxi)etylamin 1,79 g (56,0 mmol) vattenfri hydrazin sattes till en suspen- sion av 5,17 g (ll,2 mmol) N-(2-(3-(piperidinometyl)tiofenoxi)- etyl)ftalimid-hydrobromid (framställd i steg D) i 200 ml 95%- ig etanol, omrördes vid omgivningens temperatur 18 timmar och filtrerades. Filtratet indunstades och den halvfasta återsto- den omrördes med flera portioner eter. Avdrivning av lösnings- medlet gav 2,8 g av den i rubriken angivna föreningen som en gul olja.
F. l-amino-2-(2-(3-piperidinometyltiofenoxi)etylamino)cyklo- buten-3,4-dion 1,4 g (4,05 mmol) av den i steg E framställda råaminen i 40 ml metanol sattes till en suspension av 0,515 g (4,05 mmol) l-amino-2-metoxicyklobuten-3,4-dion i 100 ml metanol. Bland- ningen omrördes 20 timmar vid omgivningens temperatur och filt- rerades därefter för erhållande av 0,8l36 g produkt. En andra sats erhölls från den koncentrerade moderluten och de kombine- rade satserna omkristalliserades ur metanol för erhållande av 0,786 g (56%) av den i rubriken angivna föreningen med smält- punkten 228-2300 (sönderdelning).
Analys Beräknat för Cl8H23N3O2S: C 62,58 H 6,71 N 12,16 S 9,28 Funnet: C 62,17 H 6,36 N 12,59 S 9,60 Exemgel 18 l-amino-2-(3-(3-píperidinometyltiofenoxi)orooylamino)cyklo- buten-3,4-dion A. N-(3-(3~(piperidinometyl)tiofenoxi)prooyl)ftalimid 457 081 42 Det allmänna förfarandet enligt exempel 17, steg D, upprepa- des med undantag av att den däri använda N-(2-brometyl)ftali- miden ersattes med en ekvimolär mängd N-(3-brompropyl)ftalimid.
Den kromatograferade produkten omkristalliserades ur isopropyl- alkohol för erhållande av den i rubriken angivna föreningen som hydrokloridsaltet med smältpunkten 188-1920.
Analys Beräknat för C23H26N2O2SHBr: C 58,10 H 5,72 N 5,89 Br 16,81 Funnet: C 57,79 H 5,41 N 5,73 Br l6,80 B. 3-(3-piperidinometyltiofenoxi)pronylamin Till en lösning av 58,0 g (0,l2 mol) N-(3-(3-(piperidino- metyl)tiofenoxi)propyl)ftalimid-hydrobromid (framställd i steg A) i 1650 ml 95%-ig etanol sattes 26,9 g (0,54 mol) hydrazinhydrat och reaktionsblandningen uppvärmdes 4,5 timmar vid 450. Blandningen späddes med 500 ml eter och filtrerades och filtratet indunstades till torrhet för erhållande av l4,l g av den i rubriken angivna föreningen som en bärnstensfärgad olja. En alikvot destillerades till en färglös olja med kok- punkuen 1s4-1ss°/o,1s mm ng.
Analys Beräknat för Cl5H24N2S: C 68,13 H 9,15 N 10,59 Funnet: C 67,37 H 9,07 N l0,94 C. l-amino-2-(3-(3-piperidinometyltiofenoxi)nronylamino)- cyklobuten-3,4-dion 1,20 g (9,5 mmol) l-amino-2-metoxicyklobuten-3,4-dion sattes till en lösning av 2,50 g (9,5 mmol) av den i steg B fram- ställda råaminen i 75 ml metanol och blandningen omrördes vid omgivningens temperatur 16 timmar. Fällningen filtrera- des för erhållande av 2,82 g råprodukt. 457 081 43 Råprodukten (2,82 g; 7,84 mmol) suspenderades i 30 ml 95%-ig etanol och 4,0 ml av en 2,0N vattenlösning av HCl tillsattes under omröring. Efter ca 15 minuter tillsattes 40 ml aceton och blandningen fick stå 16 timmar vid omgivningens tempera- tur. Fällningen omkristalliserades ur en vattenlösning av etanol för erhållande av 1,64 g av hydrokloridsaltet av den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 236-237,50.
Analys Beräknat för Cl9H25N 0 'HC1: C 57,64 H 6,62 N 10,61 3 3 S 8,10 Cl 8,95 Funnet: C 57,72 H 6,56 N 10,66 S 8,49 Cl 8,88 Exemgel 19 l-amino-2~(2~((5-dimetylaminometyl-3-tienyl)metyltio)ety_- amino)cyklobuten-3,4-dion En blandning av 2,11 g (8,68 mmol) 2-((5-dimetylaminometyl- 3-tieny1)metyltio)etylamin (framställd medelst det i den pub- licerade europapatentansökningen 27 744 beskrivna förfarandet) och l,l0 g (8,68 mmol) l-amino-2-metoxicyklobuten-3,4-dion i metanol omrördes 18 timmar vid omgivningens temperatur och filtrerades. Råprodukten omkristalliserades ur 2-metoxietanol för erhållande av 1,30 g av den i rubriken angivna föreningen som ett färglöst fast material med smältpunkten 234-2360.
Analys Beräknat för Cl4Hl9N302S2: C 51,66 H 5,88 N 12,91 S 19,71 Funnet: C 51,53 H 5,64 N 12,62 S 19,91 Exemgel 20 l-amino-2-(2-((5-oiperidinometyl-3-tienyl)metyltio)etylamino)- cvklobuten-3,4-dion Det allmänna förfarandet enligt exempel l9 upprepades med 457 081 44 undantag av att den däri använda 2-((5-dimetylaminometyl-3- tienyl)metyltio)etylaminen ersattes med en ekvimolär mängd 2-((5-piperidinometyl-3-tienyl)metyltio)etylamin (framställd medelst det i den publicerade eurcpapatentansökningen 27744 beskrivna förfarandet). Den fasta râprodukten omkrístallise- rades ur 2~metoxietanol för erhållande av 1,27 g av den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 236-2380.
Analys Beräknat för Cl7H23N3O2S2: C 55,86 H 6,34 N 11,50 S 17,54 Funnet: C 55,59 H 6,23 N 11,75 S 17,62 Exemnel 21 l-amino-2-(3-(S-dimetylaminomety1-3-tienyloxi)pronylamino)- cyklobuten-3,4-dion En ekvimolär blandning av 4-(3-(amino)propoxi)-N,N-dimctyl- 2-tiofenmetanamin (framställd medelst det i den publicerade europapatentansökningen 27744 beskrivna förfarandet) och l-amino-2-metoxicyklobuten-3,4-dion omsattes enligt det all- männa förfarandet enligt exempel 19 för erhållande av den i rubriken angivna föreningen.

Claims (33)

10 15 20 25 30 457 081 PATENTKRAV
1. Föreningar med formeln p... (çnæmz (cflfnlill N\ 2 f? »b _ vari R1 och R2 oberoende av varandra är väte eller lägre alkyl och, om R1 är väte, R2 även kan vara allyl, propar- gylf 1,/ eller \\ N (ca: - Q (CHQP- där p är ett heltal 1-6 och q är ett heltal 1-6, och vari m är ett heltal O-2, n är ett heltal 2-5, Z är svavel eller syre och A är RB RS R\:N ) Rñ\ ~\\ CH _ R9 ( 2 I eller 9/N(C32)r R u \ 10 15 20 25 30 35 457 081 40 där R6 och R8 och R9 är väte eller lägre alkyl, r är ett heltal 1-4 oberoende av varandra är väte, lägre alkyl, allyl, propargyl, (lägre alkoxi) (lägre alkyl), där den lägre alkoxigruppen befinner sig på ett avstånd av minst 2 kolatomer från kväveatomen, cyklo(lägre alkyl) eller fenyl(lägre alkyl), med det förbehållet att R8 och R9 icke båda kan vara cyklo(lägre alkyl), eller R8 och R9 tillsammans med den kväveatom till vilken de är bundna kan vara pyrrolidino, metylpyrrolidino, piperidino, 1,2,3,6-tetrahydropyridyl, homopiperidino, heptametylen-' imino, oktametylenimino eller 3-azabicyklo(3.2.2)-nonan, och ogiftiga, farmaceutiskt godtagbara salter, hydrater eller solvater därav.
2. Föreningar enligt krav 1 med formeln Rs m >-+ ng/ ca: I k\ :Ü-(cx2)mz(cx2)nna ___ uuxz 69 R8 R9>mm2 r--Ik-oj-(Cfiflmucxfnwx __ nun RE\N (cH2), Ra/ (cn?)mz(ca2)nNH Nan f i fw 10 15 20 25 30 35 H1 457 081 och R6 (cxfimz (cnflnnn ___ mm “Ä Re/Ifcñfir \ u <9 *b vari R2 är väte, lägre alkyl, allyl, propargyl eller 3-pyridylmetyl, m är ett heltal 0-2, n är ett heltal 2-5, Z är svavel eller syre, R6 är väte eller lägre - alkyl, r är ett heltal 1-4 och R8 och R9 oberoende av varandra är väte eller lägre alkyl eller tillsammans med den kväveatom till vilken de är bundna kan vara pyrrolidino, metylpyrrolidino, piperidino, 1,2,3,6- -tetrahydropyridyl, homopiperidino, heptametylenimino, oktametylenimino eller 3-azabicykloid.2.2)nonan, och ogiftiga, farmaceutiskt godtagbara salter, hydrater och solvater därav.
3. Föreningen 1-amino-2-(3-(3-piperidinometylfenoxi)- propylamino)cyklobuten-3,4-dion och ogiftiga, farmaceu- tiskt godtagbara salter, företrädesvis hydrokloriden, hydrater och solvater därav enligt krav 1.
4. Föreningen 1-amino-2-(2((5-dimetylaminometyl-2- -furyl)metyltio)etylamino)cyklobuten-3,4-dion och ogif- tiga, farmaceutiskt godtagbara salter, hydrater och sol- vater därav enligt krav 1.
5. Föreningen 1-amino-2-(2-((5-dimetylaminometyl-3-tienyl)- metyltio)etylamino)cyklobuten-3,4-dion och ogíftiga, farma- ceutiskt godtagbara salter, hydrater och solvater därav enligt krav 1.
6. Föreningen 1-amino-2-(2-((5-piperidinometyl-3-tienyl)- metyltio)etylamino)cyklobuten-3,4-dion och ogiftiga, farma- ceutiskt godtagbara salter, hydrater och solvater därav enligt krav 1. 10 15 20 25 30 35 457 081 m,
7. Föreningen 1-amino-2-(3-(3-dimetylaminometylfenoxi)- 1 propylamino)cyklobuten-3,4-dion och ogiftiga, farmaceu- tiskt godtagbara salter, hydrater och solvater därav enligt krav 1.
8. Föreningen 1-amino-2-(3-(3-pyrrolidinometylfenoxi)- propylamino)cyklobuten-3,4-dion och ogiftiga, farmaceu- tiskt godtagbara salter, hydrater och solvater därav enligt krav 1.
9. Föreningen 1-amino-2-(3-(3-(3-metylpyrrolidino)- metylfenoxi)propylamino)cyklobuten-3,4-dion och ogiftiga, farmaceutiskt godtagbara salter, hydrater och solvater därav enligt krav 1.
10. Föreningen 1-metylamino-2-(3-(3-piperidinometyl- fenoxi)propylamino)cyklobuten-3,4-dion och ogiftiga, farmaceutiskt godtagbara salter, hydrater och solvater därav enligt krav 1.
11. Föreningen 2-(3-(3-piperidinometylfenoxi)propyl- amino)-1-(2-propynylamino)cyklobuten-3,4-dion och ogif- tiga, farmaceutiskt godtagbara salter, hydrater och sol- vater därav enligt krav 1.
12. Föreningen 2-(3-(3-piperidinometylfenoxi)propyl- amino)-1-(3-pyridyl)metylaminocyklobuten-3,4-dion och ogiftiga, farmaceutiskt godtagbara salter, hydrater och solvater därav enligt krav 1.
13. Föreningen 1-amino-2-(3-(3-hexametyleniminometyl- fenoxi)propylamino)cyklobuten-3,4-dion och ogiftiga, farmaceutiskt godtagbara salter, hydrater och solvater därav enligt krav 1.
14. Föreningen 1-amino-2-(3-(3-piperidinometyltio- fenoxi)propylamino)cyklobuten-3,4-dion och ogiftiga, 10 15 20 25 30 35 46 457 081 farmaceutiskt godtagbara salter, hydrater och solvater därav enligt krav 1.
15. Föreningen 1-amino-2-(3-(3-heptametyleniminometyl- fenoxi)propylamino)cyklobuten-3,4-dion och ogiftiga, farmaceutiskt godtagbara salter, hydrater och solvater därav enligt krav 1.
16. Föreningen 1-amino-2-(3-(3-oktametyleniminometyl- fenoxi)propylamino)cyklobuten-3,4~dion och ogiftiga, _ farmaceutiskt godtagbara salter, hydrater och solvater därav enligt krav 1.
17. Föreningar med formeln 12 A-(cxflmzmflynwn R J är en konventionell utträdande grupp, som ut~ vari R12 görs av halogen, fenoxi eller alkoxi, m är ett heltal 0-2, n är ett heltal 2-5, Z är svavel eller syre och A är 5 6 *l ns ' 38 l \ N __+_. _.|__.. (CH l _"I_ '+_' o (C112 g RJ 2 f \o/ av \S/ 6 - R8 8 R R \ 9 (cH2)r \\ (CB ) R eller 9/N 2 I /I 5 R N 457 081 Sb där R6 är väte (utom i det fall då R6 utgör substituent i en furylring) eller lägre alkyl, r är ett heltal 1-4 och R8 och R9 oberoende av varandra är väte, lägre alkyl, allyl, propargyl, (lägre alkoxi) (lägre alkyl), där den lägre alkoxigruppen befinner sig på ett avstånd av minst 2 kolatomer från kväveatomen, cyklo(lägre alkyl) eller feny1(1ägrc alkyl), med det förbehållet att R8 och R9 icke båda kan vara cyklo(lägre alkyl), eller R8 och R9 tillsammans med den kväveatom till vilken de är bundna kan vara pyrrolidino, metylpyrrolidino, piperidino, 1,2,3,6-tetrahydropyridyl, homopiperidino, heptametylen~ imino, oktametylenimino eller 3-azabicyklo(3.2.2)nonan.
18. Föreningar enligt krav 17 med formeln ---w Rx, Rg/ r /ír j- (cu2)mz(cn2)nNn __ nu s s n ng (CH 7 '_ I (en ) men ) m; 12 9/ 2 r T 2 m 2 n ~ R R \o) v? Rx. (mig: H9/ (ca ) z(cfl ) m: 4:12 2 m 2 n 6 *i .äs 10 15 20 25 30 35 sl 457 Û81 och RS n” \ ;;p(cu2)r /I (cH2)mz(cH2)nNH __. “ á i vari R12 är en konventionell utträdande grupp, som “l2 R utgörs av halogen, fenoxi eller lägre alkoxi, m är _ ett heltal 0-2, n är ett heltal 2-5, Z är svavel eller syre, R6 är väte eller lägre alkyl, r är ett heltal 1-4 och R8 och R9 oberoende av varandra är väte eller lägre alkyl eller tillsammans med den kväveatom till vilken de är bundna kan vara pyrrolidino, metylpyrrolidino, piperidino, 1,2,3,6-tetrahydropyridyl, homopiperidino, heptametylen- ímino, oktametylenimino eller 3-azabicyklo(3.2.2)nonan.
19. Föreningen 1-metoxi-2-(3-(3-piperidinometylfenoxi)- propylamino)cyklobuten-3,4-dion enligt krav 18.
20. Föreningen 1-metoxi-2-(2-((5-dimetylaminometyl-2- -furyl)metyltio)etylamino)cyklobuten-3,4-dion enligt krav 18.
21. Föreningen 1-metoxi-2-(2-((5-dimetylaminometyl-3- -tienyl)metyltio)etylamino)cyklobuten-3,4-dion enligt krav 18.
22. Föreningen 1-metoxi-2-(2-((5-piperidinometyl-3- -tienyl)metyltio)etylamino)cyk1obuten-3,4-dion enligt krav 18.
23. Föreningen 1-metoxi-2-(3-(3-dimetylaminometylfenoxi)- propylamino)cyklobuten-3,4-dion enligt krav 18.
24. Föreningen 1-metoxi-2-(3-(3-pyrrolidinometylfenoxi)- propylamino)cyklobuten-3,4-dion enligt krav 18. 10 15 20 25 30 35 457 081 SL
25. Föreningen 1-metoxi-2-(3-(3-(3-metylpyrrolidino)- metylfenoxi)propylamino)cyklobuten-3,4-dion enligt krav 18.
26. Föreningen 1-metoxi-2-(3-(3-hexametyleniminometyl- fenoxi)propylamino)cyklobuten-3,4-dion enligt krav 18.
27. Föreningen 1-metoxi-2-(3-(3-piperidinometyltio- fenoxi)propylamino)cyklobuten-3,4-dion enligt krav 18.
28. Föreningen 1-metoxi-2-(3-(3-heptametylenimino- metylfenoxi)propylamino)cyklobuten-3,4-dion enligt krav 18.
29. Föreningen 1-metoxi-2~(3-(3-oktametyleniminometyl- fenoxi)propylamino)cyklobuten-3,4-dion enligt krav 18.
30. Komposition för inhibering av magsyrautsöndring innefattande en effektiv utsöndringshämmande mängd av minst en förening enligt krav 1 och en farmaceutiskt godtagbar bärare.
31. Komposition för behandling av ett tillstånd för- medlat via histamin-H2-receptorer innefattande minst en förening enligt krav 1 i en mängd som är effektiv för att inhibera nämnda histamin-H2-receptorer och en farmaceutiskt godtagbar bärare.
32. Komposition enligt krav 30 eller 31, k ä n n e - t e c k n a d därav, att föreningen enligt krav 1 är 1-amino-2-(3-(3-piperidinometylfenoxi)propylamino)cyklo- buten-3,4-dion eller ett ogiftigt, farmaceutiskt godtag- bart salt, hydrat eller solvat därav. 10 15 20 25 30 35 ss 457 081
33. Förfarande för framställning av föreningar med formeln I enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t därav, att man omsätter en förening med formeln R12 R12 \. f \o vari R12 är en utträdande grupp, (a) i godtycklig ordning med en förening med formeln Rl \\\NH 122/ och en förening med formeln A(CH2)mZ(CH2)nNH2 vari R1, R2, A, m, Z och n har i krav 1 angivna betydelser, för framställning av en förening med formeln I, eller (b) i godtycklig ordning med en förening med formeln HS(CH2)nNH2 och med en förening med formeln Rl\ NH 1:2/ vari R1, R2 och n har i kravet 1 angivna betydelser, för framställning av en förening med formeln 10 15 457 081 SL, HS(CH2)nNH N vari R1, R2 och n har i kravet 1 angivna betydelser, och därefter omsätter föreningen med formeln VI med en för- ening med formeln A(CH2)mX vari A och m har i kravet 1 angivna betydelser och X är en utträdande grupp, för framställning av en förening med formeln I.
SE8203092A 1981-05-18 1982-05-17 1,2-diaminocyklobutan-3,4-dioner, foerfarande foer framstaellning av dessa, mellanprodukt och en farmaceutisk komposition SE457081B (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/264,533 US4390701A (en) 1981-05-18 1981-05-18 1-Amino-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino]cyclobutene-3,4-dione

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE8203092L SE8203092L (sv) 1982-11-19
SE457081B true SE457081B (sv) 1988-11-28

Family

ID=23006472

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8203092A SE457081B (sv) 1981-05-18 1982-05-17 1,2-diaminocyklobutan-3,4-dioner, foerfarande foer framstaellning av dessa, mellanprodukt och en farmaceutisk komposition

Country Status (37)

Country Link
US (1) US4390701A (sv)
JP (2) JPS57193427A (sv)
KR (1) KR880000968B1 (sv)
AT (1) AT384805B (sv)
AU (1) AU541843B2 (sv)
BE (1) BE893236A (sv)
CA (1) CA1190224A (sv)
CH (2) CH653989A5 (sv)
CS (1) CS244423B2 (sv)
CY (1) CY1446A (sv)
DD (1) DD202426A5 (sv)
DE (2) DE3249715C2 (sv)
DK (1) DK159146C (sv)
ES (1) ES512279A0 (sv)
FI (1) FI78695C (sv)
FR (2) FR2505835B1 (sv)
GB (1) GB2098988B (sv)
GR (1) GR75493B (sv)
HK (2) HK83288A (sv)
HU (2) HUT38613A (sv)
IE (1) IE53274B1 (sv)
IL (1) IL65803A (sv)
IT (1) IT1210686B (sv)
KE (1) KE3829A (sv)
LU (1) LU84157A1 (sv)
MY (1) MY8800118A (sv)
NL (1) NL189405C (sv)
NO (1) NO158419C (sv)
NZ (1) NZ200586A (sv)
OA (1) OA07103A (sv)
PT (1) PT74923B (sv)
SE (1) SE457081B (sv)
SG (1) SG38388G (sv)
SU (1) SU1375127A3 (sv)
YU (2) YU43077B (sv)
ZA (1) ZA823328B (sv)
ZW (1) ZW9782A1 (sv)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR228941A1 (es) * 1978-04-26 1983-05-13 Glaxo Group Ltd Procedimiento para preparar nuevos derivados de 3,5-diamino-1,2,4-triazol que son activos contra receptores histaminicos
US4788184A (en) * 1981-05-18 1988-11-29 Bristol-Myers Company Substituted 3-cyclobutene-1,2-diones as anti-ulcer agents
US4847264A (en) * 1982-07-21 1989-07-11 Rorer Pharmaceutical Corporation Bicyclic nitrogen heterocyclic ethers and thioethers, and their pharmaceutical uses
US4521625A (en) * 1982-10-02 1985-06-04 Smith Kline & French Laboratories Limited Dioxocyclobutene compounds
AU2222083A (en) * 1982-12-14 1984-06-21 Smith Kline & French Laboratories Limited Pyridine derivatives
US4588719A (en) * 1984-04-27 1986-05-13 William H. Rorer, Inc. Bicyclic benzenoid aminoalkylene ethers and thioethers, pharmaceutical compositions and use
DE3326545A1 (de) * 1983-07-22 1985-01-31 Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg Propan-2-ol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3404786A1 (de) * 1984-02-10 1985-08-14 Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg Neue alkanolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltendes arzneimittel
DE3408327A1 (de) * 1984-03-07 1985-09-12 Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg Diaminderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
JPS60255756A (ja) * 1984-06-01 1985-12-17 Ikeda Mohandou:Kk アミノアルキルフエノキシ誘導体
FR2571723B1 (fr) * 1984-10-12 1988-08-26 Lipha Derives de thieno et furo-(2,3-c) pyrroles, procedes de preparation et medicaments les contenant
US4785003A (en) * 1984-10-16 1988-11-15 Biomeasure, Inc. N-disubstituted glycine and B-amino-propionic acid derivatives having anti-ulcer activity
US4598067A (en) * 1984-10-16 1986-07-01 Biomeasure, Inc. Antiulcer compounds
US4595757A (en) * 1984-12-13 1986-06-17 American Home Products Corporation N-alkylated benzo- and hetero-fused antisecretory agents
EP0226653B1 (de) * 1985-12-20 1989-02-22 LITEF GmbH Verfahren zur Kurswinkelbestimmung mittels und zur automatischen Kalibration eines in einem Luftfahrzeug fest montierten Dreiachsen-Magnetometers
US4927970A (en) * 1987-05-14 1990-05-22 Bristol-Myers Company Substituted 3-cyclobutene-1,2-dione intermediates
US4927968A (en) * 1987-05-14 1990-05-22 Bristol-Myers Company Chemical intermediates and process
US5112866A (en) * 1988-09-06 1992-05-12 Ortho Pharmaceutical Corporation Ethanesulfonamide derivatives
US5168103A (en) * 1991-01-22 1992-12-01 American Home Products Corporation [[2-(amino-3,4-dioxo-1-cyclobuten-1-yl) amino]alkyl]-acid derivatives
AU6156894A (en) * 1993-03-09 1994-09-26 Sankyo Company Limited Thienyloxybutenyl derivative
US5506252A (en) * 1993-11-17 1996-04-09 American Home Products Corporation Substituted N-heteroaryl and N-aryl-1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones
US5354763A (en) * 1993-11-17 1994-10-11 American Home Products Corporation Substituted N-heteroaryl and N-aryl-1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones
US5466712A (en) * 1994-11-04 1995-11-14 American Home Products Corporation Substituted n-aryl-1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones
US5464867A (en) * 1994-11-16 1995-11-07 American Home Products Corporation Diaminocyclobutene-3,4-diones
US5872139A (en) * 1996-06-17 1999-02-16 American Home Products Corporation Heterocyclymethylamino derivatives of cyclobutene-3,4-diones
US5750574A (en) * 1996-07-17 1998-05-12 American Home Products Corporation Fluorinated N-arylmethylamino derivatives of cyclobutene-3,4-diones
US5780505A (en) * 1996-07-17 1998-07-14 American Home Products Corporation Substituted N-arylmethylamino derivatives of cyclobutene-3, 4-diones
US5846999A (en) * 1996-07-17 1998-12-08 American Home Products Corporation Substituted N-arylmethylamino derivatives of cyclobutene-3,4-diones
US5763474A (en) * 1996-07-17 1998-06-09 American Home Products Corporation Substituted N-arylmethylamino derivatives of cyclobutene-3,4-diones
US5840764A (en) * 1997-01-30 1998-11-24 American Home Products Corporation Substituted hydroxy-anilino derivatives of cyclobutene-3,4-diones
US6376555B1 (en) 1998-12-04 2002-04-23 American Home Products Corporation 4-substituted-3-substituted-amino-cyclobut-3-ene-1,2-diones and analogs thereof as novel potassium channel openers
GT200400213A (es) * 2003-10-22 2007-09-05 Metodos para la preparacion del acido {2-[(8,9)-dioxo-2,6-diaza-biciclo[5.2.0]-non-1(7)-en-2-il]etil} fosfonico y esteres del mismo
CN103242210B (zh) * 2012-02-09 2014-09-24 北京艾百诺科技有限公司 含有取代方酸的乙酸妙林酯及其应用
EP4196793A1 (en) 2020-08-11 2023-06-21 Université de Strasbourg H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer
JP2022085553A (ja) * 2020-11-27 2022-06-08 セイコーエプソン株式会社 可塑化装置、射出成形装置および三次元造形装置

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3346583A (en) * 1967-10-10 Disubstituted-a-phenethylamines
GB1563090A (en) * 1975-07-31 1980-03-19 Smith Kline French Lab Cyclobutene-diones
GB1565966A (en) * 1976-08-04 1980-04-23 Allen & Hanburys Ltd Aminoalkyl furan derivatives
GB2001624B (en) 1977-04-20 1982-03-03 Ici Ltd Guanidine derivatives processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
GB1604674A (en) * 1977-05-17 1981-12-16 Allen & Hanburys Ltd Aminoalkyl-benzene derivatives
GB1601459A (en) * 1977-05-17 1981-10-28 Allen & Hanburys Ltd Aminoalkyl thiophene derivatives
GB2023133B (en) 1978-04-26 1982-09-08 Glaxo Group Ltd Heterocyclic derivatives
ATE1353T1 (de) * 1978-05-24 1982-08-15 Imperial Chemical Industries Plc Anti-sekretion thiadiazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen.
US4242351A (en) * 1979-05-07 1980-12-30 Imperial Chemical Industries Limited Antisecretory oxadiazoles and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
CY1446A (en) 1989-03-10
JPH0236159A (ja) 1990-02-06
GB2098988B (en) 1985-07-24
IT1210686B (it) 1989-09-20
IE53274B1 (en) 1988-09-28
GR75493B (sv) 1984-07-24
GB2098988A (en) 1982-12-01
CS244423B2 (en) 1986-07-17
JPS57193427A (en) 1982-11-27
LU84157A1 (fr) 1983-04-13
FI821698A0 (fi) 1982-05-13
NO158419B (no) 1988-05-30
JPH0478628B2 (sv) 1992-12-11
HK84688A (en) 1988-10-28
BE893236A (fr) 1982-11-18
CH653989A5 (de) 1986-01-31
AU8362082A (en) 1982-11-25
HU194802B (en) 1988-03-28
FR2505835A1 (fr) 1982-11-19
NZ200586A (en) 1985-09-13
KR880000968B1 (ko) 1988-06-07
SE8203092L (sv) 1982-11-19
DK159146B (da) 1990-09-10
NL8201999A (nl) 1982-12-16
HUT38613A (en) 1986-06-30
ATA197282A (de) 1987-06-15
AT384805B (de) 1988-01-11
DK159146C (da) 1991-02-18
ZA823328B (en) 1983-03-30
FR2513250B1 (fr) 1986-03-07
US4390701A (en) 1983-06-28
YU212784A (en) 1985-08-31
CH649527A5 (de) 1985-05-31
NL189405C (nl) 1993-04-01
FI78695B (fi) 1989-05-31
DE3249715C2 (sv) 1991-07-11
IE821169L (en) 1982-11-18
YU104382A (en) 1985-04-30
OA07103A (fr) 1987-01-31
IT8248435A0 (it) 1982-05-17
HK83288A (en) 1988-10-21
DE3218584A1 (de) 1982-12-23
DK219382A (da) 1982-11-19
DD202426A5 (de) 1983-09-14
ES8306709A1 (es) 1983-06-01
JPH0251425B2 (sv) 1990-11-07
ZW9782A1 (en) 1982-12-15
AU541843B2 (en) 1985-01-24
KE3829A (en) 1988-12-02
NO821586L (no) 1982-11-19
PT74923B (en) 1986-11-13
ES512279A0 (es) 1983-06-01
MY8800118A (en) 1988-12-31
FI78695C (sv) 1989-09-11
KR830009773A (ko) 1983-12-23
PT74923A (en) 1982-06-01
IL65803A0 (en) 1982-08-31
NO158419C (no) 1988-09-07
SG38388G (en) 1989-01-27
CA1190224A (en) 1985-07-09
IL65803A (en) 1988-02-29
FR2513250A1 (fr) 1983-03-25
FR2505835B1 (fr) 1985-11-15
YU43077B (en) 1989-02-28
DE3218584C2 (sv) 1989-11-02
SU1375127A3 (ru) 1988-02-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE457081B (sv) 1,2-diaminocyklobutan-3,4-dioner, foerfarande foer framstaellning av dessa, mellanprodukt och en farmaceutisk komposition
US4522943A (en) Chemical compounds
HU180294B (en) Process for producing amidinesulfonic acid derivatives
US4526973A (en) Chemical compounds
EP0099122B1 (en) Compositions comprising pepstatin and an histamine h2-receptor antagonist having an enhanced antiulcer activity
US4395553A (en) Chemical compounds
EP0452926B1 (en) 5-aryl-4-alkyl-3H-1,2,4-triazole-3-thiones useful as memory enhancers
US4503051A (en) Substituted 3-cyclobutene-1,2-diones, pharmaceutical compositions thereof and methods of use
US4539316A (en) Pyridine derivatives of 1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones
CS200543B2 (en) Method of producing novel derivatives of pyrido-2,3-b-1,5-benzothiazepine
CS219885B2 (en) Method of making the n-lallyl-2-pyrolidylmethyl/-2,3-dimethoxy-5-sulphamoylbenzamide
US4546188A (en) Substituted 1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones
US3962252A (en) 10-imidoylacridans
US4607105A (en) 3-cyclobutene-1,2-dione intermediates
US4788184A (en) Substituted 3-cyclobutene-1,2-diones as anti-ulcer agents
IE45144B1 (en) Aminoalkyl esters of carbamimidothioic acid and compositions having immunosuppressant activity
US4772704A (en) 2,5-disubstituted-4(3H)-pyrimidones having histamine H2 -receptor antagonist activity
US3888852A (en) 10-imidoylphenoxazines
US3389136A (en) 10-(3-dimethylaminopropyl)-3-azapheno-thiazine and derivatives thereof
KR100556559B1 (ko) 2-(4-(4-(4,5-디클로로-2-메틸이미다졸-1-일)부틸)-1-피페라지닐)-5-플루오로피리미딘, 이것의 제조 방법 및 이것의치료적 용도
GB2147899A (en) Chemical intermediates derived from cyclobutene
DE3121137A1 (de) Neue pyridazino(4,5-b)indole, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen, zwischenprodukte und deren herstellung&#34;
CA1216238A (en) Pharmaceutical methods and compositions
JPS6187653A (ja) エテン誘導体
JPS6125035B2 (sv)

Legal Events

Date Code Title Description
NAL Patent in force

Ref document number: 8203092-5

Format of ref document f/p: F

NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8203092-5

Format of ref document f/p: F