CS244423B2 - Method of substituted 1,2-diaminocyclobuten-3,4-dions production - Google Patents
Method of substituted 1,2-diaminocyclobuten-3,4-dions production Download PDFInfo
- Publication number
- CS244423B2 CS244423B2 CS823597A CS359782A CS244423B2 CS 244423 B2 CS244423 B2 CS 244423B2 CS 823597 A CS823597 A CS 823597A CS 359782 A CS359782 A CS 359782A CS 244423 B2 CS244423 B2 CS 244423B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- formula
- compound
- dione
- found
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 21
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 71
- -1 pyrrolidino, methylpyrrolidino Chemical group 0.000 claims description 26
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 7
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 6
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 5
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 2
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract description 4
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 abstract description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 41
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- 239000000047 product Substances 0.000 description 26
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 18
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 18
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 15
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 11
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 8
- RGBVWCQARBEPPW-UHFFFAOYSA-N cyclobut-3-ene-1,2-dione Chemical compound O=C1C=CC1=O RGBVWCQARBEPPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- QHGHEGPNDBXWMK-UHFFFAOYSA-N 3-amino-4-[4-[3-(piperidin-1-ylmethyl)phenoxy]butylamino]cyclobut-3-ene-1,2-dione Chemical compound O=C1C(=O)C(N)=C1NCCCCOC1=CC=CC(CN2CCCCC2)=C1 QHGHEGPNDBXWMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 5
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 description 4
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran-1(3H)-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZBNZTGCAMLMJY-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxycyclobut-3-ene-1,2-dione Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C1=O SZBNZTGCAMLMJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VROGWKSZUMPPBC-UHFFFAOYSA-N 3-(piperidin-1-ylmethyl)benzenethiol Chemical compound SC1=CC=CC(CN2CCCCC2)=C1 VROGWKSZUMPPBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-N 4-oxopentanoic acid Chemical compound CC(=O)CCC(O)=O JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 206010065713 Gastric Fistula Diseases 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 2
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- IBANPSGCPWYCQI-UHFFFAOYSA-N metiamide Chemical compound CNC(=S)NCCSCC1=NC=N[C]1C IBANPSGCPWYCQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950003251 metiamide Drugs 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MGSRCZKZVOBKFT-UHFFFAOYSA-N thymol Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C)C=C1O MGSRCZKZVOBKFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- IZFHEQBZOYJLPK-SSDOTTSWSA-M (R)-dihydrolipoate Chemical compound [O-]C(=O)CCCC[C@@H](S)CCS IZFHEQBZOYJLPK-SSDOTTSWSA-M 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUMLLVFXDHPSFG-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[3-(piperidin-1-ylmethyl)phenyl]sulfanylethyl]isoindole-1,3-dione hydrobromide Chemical compound Br.N1(CCCCC1)CC=1C=C(SCCN2C(C=3C(C2=O)=CC=CC3)=O)C=CC1 TUMLLVFXDHPSFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFYHBZFDKOEUPD-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(piperidin-1-ylmethyl)phenyl]sulfanylethanamine Chemical compound NCCSC1=CC=CC(CN2CCCCC2)=C1 WFYHBZFDKOEUPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005999 2-bromoethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006276 2-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- DYOQBLRQWTZYLB-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-(piperidin-1-ylmethyl)pyridine Chemical compound ClC1=CC=CC(CN2CCCCC2)=N1 DYOQBLRQWTZYLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXZDYRYYNXYPMQ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(Cl)=N1 GXZDYRYYNXYPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093475 2-ethoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- WUACDRFRFTWMHE-UHFFFAOYSA-N 3,4-diaminocyclobut-3-ene-1,2-dione Chemical class NC1=C(N)C(=O)C1=O WUACDRFRFTWMHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXNPWCVHHCLRSZ-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3-(piperidin-1-ylmethyl)phenoxy]propylamino]-4-(prop-2-ynylamino)cyclobut-3-ene-1,2-dione Chemical compound O=C1C(=O)C(NCCCOC=2C=C(CN3CCCCC3)C=CC=2)=C1NCC#C PXNPWCVHHCLRSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEKYWIBCHONDBC-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(piperidin-1-ylmethyl)pyridin-2-yl]oxypropan-1-amine Chemical compound NCCCOC1=CC=CC(CN2CCCCC2)=N1 WEKYWIBCHONDBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLWPTRDPXVZPDI-UHFFFAOYSA-N 3-amino-4-[3-[6-(piperidin-1-ylmethyl)pyridin-2-yl]oxypropylamino]cyclobut-3-ene-1,2-dione Chemical compound O=C1C(=O)C(N)=C1NCCCOC1=CC=CC(CN2CCCCC2)=N1 OLWPTRDPXVZPDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYCNYMHVHURBEH-UHFFFAOYSA-N 3-amino-4-methoxycyclobut-3-ene-1,2-dione Chemical compound COC1=C(N)C(=O)C1=O ZYCNYMHVHURBEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJEAHUFYAKVPDS-UHFFFAOYSA-N 3-amino-4-methylcyclobut-3-ene-1,2-dione Chemical compound CC1=C(N)C(=O)C1=O SJEAHUFYAKVPDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEKWWZCCJDUWLY-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1h-pyrrole Chemical compound CC=1C=CNC=1 FEKWWZCCJDUWLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVYMKTAPCLSXLC-UHFFFAOYSA-N COClO Chemical group COClO JVYMKTAPCLSXLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016717 Fistula Diseases 0.000 description 1
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N Propanolamine Chemical compound NCCCO WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002847 Surgical Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000022914 Testicular regression syndrome Diseases 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005844 Thymol Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000013475 authorization Methods 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000004109 brown FK Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- QDMRCCGQLCIMLG-UHFFFAOYSA-N cyclobutane-1,2-dione Chemical compound O=C1CCC1=O QDMRCCGQLCIMLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910003460 diamond Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 230000003890 fistula Effects 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical group C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940040102 levulinic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229940043200 pentothal Drugs 0.000 description 1
- 125000004894 pentylamino group Chemical group C(CCCC)N* 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROFVJSWBDQUQGW-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-ium;bromide Chemical compound Br.C1CCNCC1 ROFVJSWBDQUQGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- HDOUGSFASVGDCS-UHFFFAOYSA-N pyridin-3-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=CN=C1 HDOUGSFASVGDCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 210000001562 sternum Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000790 thymol Drugs 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004950 trifluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229940124629 β-receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
(54) Způsob výroby substituovaných 1,2-díaminocyklobuten-3,4-dionů
Vynález se týká způsobu výroby substituovaných 1.2-diaminocyklobuten-3,4-diortů, které jsou cennými H~-antagonisty histaminu, inhibují sekreci žaludeční kyseliny a jsou užitečné při léčbě peptických vředů.
Prvním klinicky účinným antagonistem H2-receptQrů byl bnrimamid (Ila). Tato látko ínhibuje žaludeční sekreci živočichů, včetně člověka, velmi Spatně se vSak vstřebává při orálním podání.
Metiamid (lib), který byl dále hodnocen co do účinnosti jako n9-antagonist, Je co do účinnosti silnější než burinamid a je u člověka účinný při orálním podání. Klinická využitelnost této látky je však omezena vzhledem к projevům toxicity (agranulocytc*sa). Cimetidin (líc) je jako H2-antagonist stejně účinný. Jako metiamid, nevyvolává však agrar.ulocytosu a v poslední době se vyskytuje na trhu uukc. natijlcernčoí léčivo.
R
X
CH2ZCH2CHONH-C-NHCH3
Ila; R=H, Z=CH2, | X=S | Buř i mai d |
lib; R=CHy Z=S, | X=S | Me t iamid |
líc; R=CH3, Z=S, | X=NCN | Cimetidin |
Přehled odstavci, je vývoje v oblasti H2-antagonistů, včetn* látek diskutovaných v předcházející!*, možno nalést v práci C. R. Ganellina a spol., Federation Pr^ceedings, 35.
1924 (1976), v práci Druge of the Future, 1, 13 (1976) a v literárních ndknzech citovaných v těchto pracích.
V americkém patentním spisu č. 4 062 863 .jsou popsány H^-antagonisty histaminu obecného vzorce
HET-CH2Z(CH2)2.4H [ —j nhr ve kterém
R znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo zbytek -kCH2; 'CH^-HZT,
Z a Z' nezávisle na sobě znamenají vždy atom síry nebo methylenovou skupinu a
НЕТ а НЕТ' nezávisle na sobě představují vždy imidazolový kruh, popřípadě substituovaný methylovou skupinou nebo bromem, pyridinový kruh, popřípadě substituovaný hydroxyskupinou, methoxyskupinou, chlorem nebo bromem, thiazolový kruh nebo isothiazolový kruh, a jejich farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami.
Americké patentní spisy č. 4 120 968, 4 120 973 a 4 166 857 jsou z výše zmíněného patentu vyloučeny a mají v podstatě stejný obsah.
V publikované britské přihlášce vynálezu č. 2 023 133 jsou popsány H^-antagonisty histaminu obecného vzorce
ve kterém
R] a R2 buá nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, aralkýlovou skupinu, trifluoralkylovou skupinu nebo alkylovou skupinu substituovanou hydroxyskupinu, alkoxyskupinau, aminoskupinou, alkylamlnoskuoinou, dialkylaminoskupinou nebo cykloalkylovou .skupinou, nebo
Rj a R2 společně s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, mohou tvořit pěti- až desetiČlenný alicyklický heterocyklický kruh, který může být nasycený nebo může obsahovat alespoň jednu dvojnou vazbu, který může být substituovaný jednou nebo několika alkylovými skupinami nebo hydroxyskupinou nebo/a který může obsahovat další heteroatom,
Alk představuje přímý nebo rozvětvený alkylenový řetězec s jedním až šesti atomy uhlíku, znamená furanový nebo thiofenový kruh zapojený do molekuly prostřednictvím poloh a 5, přičemž furanový kruh popřípadě nese další substituent R? sousedící se skupinou R^R^N-Alk, neboQ znamená benzenový kruh zapojený do molekuly prostřednictvím poloh 1 a 3 nebo 1 a 4,
M-R představuj· atom halogenu nebo alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou,
i znamená methylenovou skupinu, kyslík, síru nebo л:upinu vuje atom vodíku oebo methylovou -kupinu, &
kde R předstaX n má hodnotu 0, 1 nebo 2, m má hodnotu 2, 3 nebo 4,
R^ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, aralkyloovu skuDinu, hydroxyalkylovou skupinu s nejméně 2 atomy uhlíku, alкоxyalkylovou skupinu nebo arylovou skupinu a
5
R a R nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou nebo alкоxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu, aralkylovou skupinu nebo heteroaralkylovou skupinu, nebo
R* a R^ společně s dusíkovým atomem, na který jsou navázány,i?ohou tvořit pěti- až sedmičlenný nasycený heterocyklický kruh, který může obsahovat další heteroatom nebo skupinu nebo R4 a R5 mohou společně tvořit zbytek ^^.CRgR^, kde Rg znamená arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu a R^ představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu, a jejich fyziologicky upotřebitelné soli a hydráty.
Ve zveřejněné evropské přihlášce vynálezu č. 30 092 jsou popsány Hg-aňtagonisty histaminu obecného vzorce
(CH2)Ш-Г-(СН2)П-МН-Н3 ve kterém
R a R znamenají vždy atom vodíku nebo popřípadě halogensubstituovanou alkylovou, cykloalkylovou nebo cykloalkylalkylovou skupinu s tím, že alespoň jeden ze symbolů
2
R a R znamená halogensubstituovanou alkylovou, cykloalkylovou nebo cykloalkylalkylovou skupinu,
X představuje fanylový kruh obsahující popřípadě 1 nebo 2 substituenty, nebo představuje pěti- nebo Šestičlenný hetrocyklický aromatický kruh obsahující 1, 2 nebo 3 hereroatomy vybrané ze skupiny zahrnující kyslík, dusík a síru, přičemž tento heterocyklický kruh tam, kde je to možné může popřípadě obsahovat jeden substituent vybraný ze skupiny zahrnující atomy halogenů, alkylové skupiny, alkoxyskupiny, alkylthioskupiny, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu a aminoskupinu,
Y znamená kyslík, síru, přímou vazbu, methylenovou skupinu, cis- nebo trans-vinylenovou skupinu, sulfinylovou skupinu nebo zbytek NR^, kde R^ představuje vodík nebo alkylovou skupinu, má hodnotu 0 až 4 a n má hodnotu 1 až 5 a představuje mj. zbytek AB, kde A je mj. 3,4-dioxycyklobuten-1,2-diylová skupina a
В znamená mj. zbytek vzorce iCR^R®, kde R? a βθ přsdstavují mj. atom vodíku, alkylovou skupinu, halogenalkýlovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, (primární hydroxy)alkylovou skupinu nebo (primární amino)alkylovou skupinu, net>o R a R® sp°lečně s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, mohou tvořit pěti- nebo šestičlenný kruh obsahující popřípadě kyslík 9 9 nebo skupinu NR7, kde R7 znamená vodík nebo alkylovou skupinu.
Projednávaný vynález popisuje H2-antía?ooisty histeminu, které jsou účinnými inhibitory sekrece žaludeční kyseliny u živočichů, včetně člověka, a které jsou užitečné při léčbě peptických vředů a jiných stavů způsobených nebo znovu vyvolaných žaludeční kyeseoastí* Těmito látkami jsou sloučeniny obecného vzorce I ^(садссн^
(!) ve kterém
R znamená atom vodíku, methylovou skupinu, propylovou skupinu, skupinu -C^CHsCHg, skupinu -CH2C«CH nebo benzylovou skupinu, m je číslo o hodnotě 0 nebo 1, n je číslo o hodnotě 2 nebo 3,
Z představuje síru nebo kyslík a znamená zbytek vzorce
R®
*
nebo
R®
v nichž představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a
Q Q w r7 a R' bua nezávisle na sobě znamenal vždy methylovou skupinu nebo oba tyto symtoly společná tvoří pyrolidinoskupinu, meethlpyrrolidinoskupinu, 1 jZ^é-tetrihydropyidylovou skupinu, hoi^ooiperi^(^inoskup:inu, heptamethyleniminoskupinu, oktemethyleniiiioskupinu nebo 3-azabicltlo[3,2,2inonanový zbytek, jakož 1 jejich netoxické, farmaceuticky upotřebitelné soli, hydráty nebo solváty.
VjyiHez zahrnuje všechny možné tautomeimí formy, geomeerické isomery, optické isomery, c. obojetné ionty sloučenin obecného vzorce I, jakož i směsi těchto forem.
Výrazem netoxické farmaceuticky upotřebitelné soli se označují soli sloučenin obecného vzorce I s libovolrými netoxiclými farmaceuticky přijatelými kyselinami. Mezi tyto kyseliny, které jsou dobře známé, náležejí kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíkové, kyselina sírová, kyselina sulfímová, kyselina fosforečná, kyselina dusičná, kyselina mmaeinová, kyselina fumarová, kyselina jantarová, kysaina šťavelová, kyselina benzoová, kyselina methгuΊsulfdlová, kyselina vinná, kyselina ciironzá, kyselina kafrsulf nová, kyselina levulová apod. Výše zmíněné soli se vyrábějí o sobě známým způsobem.
Předmětem vynálezu je způsob výroby sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I a jejich netoxických, farmaceuticky upotřebitelrých solí, hydrátů nebo solvátů, vyznnauuící se tím, že se sloučenina obecného vzorce II
R* \_/ (II) ve kterém
R znamená odštěpUelmu skupinu, nechá v uvedeném nebo opačném pořadí reagovat se sloučeninou obecného vzorce
a sloučenina obecného vzorce
A(CH2 )BZ(CH2)nNH2 v nichž o
R, A,' a, q a Z mm jí shora uvedený význam, a výsledná sloučenina obecného vzorce I se popřípadě převede na svoji sůl nebo se izoluje ve formě hydrátu nebo solvátu.
Vhodné odštěpíte!.^ skupiny ve významu symbolu R jsou v organické chemii dobře známé.
S Shodou představuje R aíkoxyskupinu s 1 až 5 atomy rulíku, zejména mmehojQrslkipinu nebo ethoxyskupinu.
Způsob podle vynálezu je možno popsat následujícím reakčním nc.hematem:
Schéms sloučenina II
A(CH2)mZ(CH2)nNH2_
(IV)
A(CH2)a2(CH2)nNH2
(I)
Shora popsaná reakce se provádějí v inertním organickém rozpouštědle. Bylo zjištěno, že vhodným a snadno dostupným rozpouštědlem je methanol. Reakční teplota nehraje rozhodující roli. VětSina výchozích látek je dosti reaktivní a proto se dává přednost provádění reakce při teplotě ležící pod teplotou místnosti, například při teplotě 0 až 10 °C. Při práci s poněkud méně reaktivními sloučeninami se reakce účelná provádí při teplotě místnosti. V některých případech je žádoucí následně zvýšit к dokončení reakce teplotu reakční směsi, například na 50 až 60 °C.
Vynález rovněž popisuje nové meziprodukty obecného vzorce III
A-(CHO) Z(CH-) NH km á n
(III)
ve kterém jednotlivé obecné symboly mají shora uvedený význam.
Sloučeniny obecného vzorce II. používané jako výchozí látky při práci způsobem podle vynálezu, Jsou buň známéfnebo se připravují postupy známými v daném oboru (viz například rozsáhlou přehlednou práci, kterou publikoval A. H. Schmidt v Synthesis, str. 961 až 994 (prosinec 1980) a literaturu citovanou v této práci).
К terapeutickému použití se farmakologicky účinné sloučeniny obecného vzorce I normálně aplikují ve formě farmaceutických prostředků obsahujících jako základní složku alespoň jednu z těchto sloučenin ve formě volné báze nebo ve formě netoxické, farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinou, v kombinaci a farmaceuticky upotřebiteným nosičem.
Farmaceutické prostředky je možno aplikovat orálně, parenterálně nebo rektálně ve formě čípků. К těmto aplikacím je možno používat širokou paletu lékových forem. Při použití pevného nosiče může být farmaceutických preparátem tableta, prášek nebo paletky určené jako náplň želatinových kapslí, dále trocheje nebo kosočtverečné pastilky. Při použití kapalného nosiče může být farmaceutickým preparátem sirup, emulze, měkká želatinové kapsle, sterilní roztek pro injekce nebo vodná či nevodná kapalná suspenze. Tyto farmaceutické prostředky se připravují běžnými technikami, tak jak to odpovídá žádané lékové formě.
Dávkování sloučenin podle vynálezu nezávisí pouze na takových faktorech, jako je hmotnost pacienta, ale i na žádáném stupni Inhibice sekrece žaludeční kyseliny a na účinnosti používané sloučeniny. Rozhodnutí o příslušném dávkozání v tom kterém případě je věcí ošetřujícího lékaře. Při níže popsaném testu na psu s Heidenhainovým váčkem má cimetidin při orálním podání hodnotu cca 3,3/umol/kg. Obvyklá dávka orální cimetidinu pro dospělého člověka je 300 mg, přičemž tato dávka se podává čtyřikrát denně. Obvyklé počáteční dávkování sloučenin podle vynálezu pro dospělého Člověka se snadno zjistí z hodnot ED^q při orálním podání, zjištěných při témže testu. Tak pokud hodnota ED^q při orálním podání Činí 0,33/Aimol/kg, pak obvyklá počáteční dávka by měla Činit cca 30 mg, podávaných čtyřikrát denně, apod. Obdobně výpočty je možno provést i pro dávkování při intrávenosním podání. Tyto počáteční dávky (a četnost aplikací v průběhu dne) se pochopitelně mohou měnit přizpůsobením dávkování daným okolnostem a potřebám pacienta. V případě výhodných sloučenin podle vynálezu obsahuje každá jednotková dávkovači forma pro orální podání zhruba 5 mg až 300 mg účinné látky, nejvýhodněji pak zhruba od 10 mg do 100 mg účinné lákty. Účinná složka se s výhodou aplikuje ve stejných dávkách jednou až čtyřikrát denně.
Bylo zjištěno, že antagonisty ^-receptářů histaminu jsou účinnými inhibitory žaludeční sekrece živočichů, včetně lidí Qviz Brimblecombe a spol., J. Int. Med. Res., J, 86 (t975)J. Při klinickém zkoušení cimetidinu, který je antagonistem H2-receptorů histaminu, bylo zjištěno, Že tato látka je účinným terapeutickým činidelm při léčbě peptických vředů (Gray a spol., Lancet, 2, 8 00! /1977/). Dva ze standardních zvířecích modelů pro stanovení inhibiční účinnosti H2-antagonistů histaminu na žaludeční sekreci jsou krysa se žaludeční pištěli a pes s Heidenhainovým váčkem. Hodnoty zjištěné pro některé ze sloučenin podle vynálezu na těchto dvou zvířecích modelech, jsou uvedeny v následujících tabulkách 1 a 2.
Stanovené Žaludeční antisekretorické účinnosti na kryse se žaludeční pištěli
К testu se užívají samci krys (Long Evans), jejichž hmotnost v době zavádění kanyly činí 240 až 260 g. Tvar kanyly z nerezavějící oceli a její zavádění do přední části žaludku v podstatě odpovídají tomu, co popsali Pare a spol. (Laboratory Animal Science, 27. 244 /1977/). Jednotlivé části pištěla se označí a operace se provádí přesně tak, jak je popsáno ve shora uvedené práci . Po operaci se zvířata Individuálně umístí do klecí s pevným dnem pokrytým pilinami a po celou dobu zotavování se nikterak neomezují v příjmu potravy a vody. К testu se zvířata používají nejdříve za 15 dnů po shora zmíněné operaci.
hodin před zahájením testu se zvířata nechají hladovět, neomezují se však v příjmu vody. Bezprostředně před odběrem se kanyla otevře a žaludek se к odstranění zbylého obsahu šetrně promyje 30 až 40 ml teplého solného roztoku nebo destilované vody. Do kanyly se pak namísto šroubového uzávěru zašroubuje katetr a pokusná krysa se umístí do pravoúhlé klece z průhledné plastické hmoty, o rozměrech 40 cm (délka), 15 cm (šířka) a 13 cm (výška). Dno klece je ve středu opatřeno štěrbinou o šířce 1,5 cm a délce 25 cm, kterou z klece visí katetra upevněný v kanyle. Tímto uspořádáním není krysa nijak v pcSybu a může se během celého odběru v kleci pohybowt. Zbbvajjcí část pokusu se provádí způsobem, který popsali Ridlsy a spol. (Research Comm. Chem. Path. 17. 365 /1977/)·
Žaludeční sekrety odebrané během první hodiny po promytí žaludku se odloží, protože mohou být kontaminovány. Při hodnocení účinnosti testované látky při orálním podání se katetr z kanyly vyjme a nahradí se Šroubovým uzávěrem. Žaludeční sondou se aplikuje orálně voda v dávce 2 ml/kg a zvíře se na 45 minut vrátí do klece. Po této době se uzávěr kanyly vyšroubuje a nahradí se katstrem, k němuž je připojena malá nádobka z plastické hmoty k shromažďování žaludečních sekretů. Vzorek se odebírá 2 hodiny (kontrolní sekrece), pak se katetr vyjme a nahradí se šroubovým uzávěrem, žaludeční sondou se orálně podá testovaná látka v objemu 2 ml/kg, po 45 minutách se šroubový uzávěr znovu odstraní a nalhradí se katetrem spojerýfa smalou nádobkou z plastické hmoty a 2 hodiny se odebírá další vzorek. K zjištění účinku testované sloučeniny se tato druhá sekrece porovnává se sekrecí kontrolní.
K hodnocení účinnosti testované sloučeniny čátečního vzorku sekretu, odebíraného 60 minut, podá v objemu 2 ml/kg nosné prostředí používané se odebírá vzorek (kontrolní sekrece), načež se při parsnterálním podání se po odložení pointraperitoneální nebo subkitánní injekci též pro aplikaci testované látky. Dvě hodiny zvířatm intrjperitsteáátí nebo subkutánní injekcí podá testovaná sloučenina v objemu 2 ml/kg a odebere se další dvouhodinový vzorek.
K stanovení úČin^t^E^iti testované látky se pek tato druhá sekrece porovnává se sekrecí kontrol ní.
Odebrané vzorky se odstředí a k stanovení objemu se vnesou do kalibrovaných odstředivkových Za použití autobyrety a pH metru (RadiomeSer) se titrací vzorku o objemu 1 ml na pH 7,0 0,02N hydroxidem sodným zjistí titrovatelná kyselost. Sekrece titrovatelné kyseliny v mikroekkivalentech se vypoččtá tak, že se objem v mililitrech vynásobí kyysSlny v miliekviialettech na litr.
Dosažené výslekdy se vyjadiřijí jako inhibice v procentech oproti konn-role. Sestrojí se křivka závvzlosti na dávce a za pomocí regresní analýzy se iypočísají hodnoty ED^qí Každá dávka se testuje nejméně na 3 krysách a pro sestrojení křivky závvslosti odpovMi na dávce se použžvají nejméně tři různé vysoké dávky.
Stanovení žaludeční antise^^t orlické na psu s Heidenhainoiým váčkem
Před chirurgiklým zákrokem se provedou hsmeaologieké a chemické krevní zkoušky a vyšetří se obecný zdravotní stav vybraných fen. Psi se vakc^l^i^i^i^í preparátem Tissus Vax .5 (DHLP - Pitman-Moors) a na 4 týdny se urníítí do běžných kotců, kde se pozzoruí, zda se u nich případně zřetelně neprojeví zaČínajcí choroba. 24 hodiny před chirurgie ýa zákrokem se psi nechají hladovět, přičemž se nijak neommeují v příjmu vod;/.
Intravenosním podáním natrtam-pentothalu (A^tsb^o^t) v dávce 25 až 30 m^kg ss-vyvolá anestesis, která se dále udržuje mmthoxyfluranem (Pitman-MoorS . Provede se řez ve střední části v průběhu linea alba od spodního konce hrudní kosti až k pupku, který dovoluje dobrý přehled a snadné uzavření operační rány. Žaludek se vyjme do operačního pole, větší zakřivení se fixuje v několika bodech a ve zvolené čáře se založí svorky. Z těla žaludku se vytvoří váček tak, aby bylo možno získat žaludeční šlávu. Oděli aa zhruba 30 % objemu těla žaludku· Z lehkého, biologicky inertního materiálu, jako je nylon nebo Dlrln, sa vyrobí konala, jejíž rozměry a úchyty odpooldaj tomu, co pappsai DeVito a Hurktaa (J. Appp. Ph^siil., u 138 /1959/). Po operaci se psům polévía! antibiotika a auagstika, a zvířata se nechají 2 až 3 méěice zotavovat. N sledu jícm způsobem ae pak provedli pokusy:
Před každým pokusem se psi neech^í přes noc (cca 18 hodin) hladovět, přičemž se neomezuji v přijmu vody, pak ae uiOstí do závěsných popruhů a do véna saphena se jim zavede kanyla k aplikaci testované látky. Za porno i infúzní pumpy (Harvard) se zvířatM kontinuální infúzí (6 m/h) podává htsl^a^ip ve formě volné báze (lOO/U^kg/h) a ch,orfenirtmin-mia.eát (0,25 m/lk/h).
K tomu, aby ee u pat dosáhlo stabilní úrovně sekrece kyssliny, se infúze nechá probíhat 90 mirnit, načež se během 39 sekund podá testovaná látka nebo normální solný roztok (kontrolní pokus) současně s látkou poo^pouujcí selkreei, a to v objemu 0,5 M/kg. Zjiěluj· -li se účinnost při orálním podáni, aplikuje se účinná látka pomooí žaludeční sondy v obje-i mu 5 ml/kg. V infúzi látky napomáhaajci setareci se pak dále polaračuje, přičemž se každých 4,5 hodiny vždy po dobu 15 minut odeebíají vzorky žaludeční ětávy. Objem každého vzorku se zoáří s přesto Η na 0,5 ml a titrací 1 ml vzorku na pH 7,0 0,2N hydroxidem sodným za pomoci autobi^ety a elektrooetrickéac pH mmtru (Radiommeer) se zjistí titoovatelná kyselost. Sekrece titoovatelné kyseliny v oiαrcelαVLvjlenteca se pak vyplitá vynásobením objemu v oilillteeca koncntriací kyseliny v oilioWivjlenteca na litr.
Dosažené výsledky se vy jodu Jí jako inhibice v procentech oproti kontrole. Seesrojí se křivky závislosti odpovMi na dávce a za pomoci regresní an^Lýzy se vypoočtaai hodnoty EQ/q. Každá dávka se testuje na 3 až 5 psech a pro sestrojení křivky závislost,! odpovMi na dávce se p^v^žííre^aií nejméně tři různě vysoké dávky·
Výsledky dosažené shora popsaných testsch jsou shrnuty do následnících tabulek.
Tab^ka 1 ' žaludeční jntitekretcvická účinnost u krysy se žaludeční
Testovaná látka (^umo/kg) (subtatárntí poddán) cimeidin sloučenina z příkladu 1 sloučenina z příkladu 2 sloučenina z příkladu 3 sloučenina z příkladu 9 sloučenina z příkladu 101 sloučenina z příkladu 10j
Poměrná účinnost (cimeeidin * 1) «,0
162 (77 až 328) x) > 4 /V 1 (20 až 204) (21 až 97) (36 až 211)
3,8 (2,3 tf 5,5) x)
0,023 (0,011 až 0,037) x>
< 1 'V 4
0,055 (0,016 až 0,14)
0,08 (0,04 až 0,16)
0,044 (0,019 až 0,09)
Po lcr· tab. 1
Testovaná látka | ^50 (yumol/kg) (subkutánní podání) | Poměrná účinnost (cimetidin = 1) |
sloučenina z příkladu lOm | 0,7 | 5,4 |
(0,36 až 1,4) | (2,1 až 12) | |
sloučenina x příkladu 11 | 0,067 | 50 |
(0,02 až 0,18) | (15 až 169) | |
sloučenina z příkladu 12 | 0,094 | / 44 ' |
(0,046 až 0,17) | (22 až 90) | |
sloučenina z příkladu 14d | 0,031 | 124 |
(0,016 až 0,056) (62 až 243)
Pznámka:
x) údaj· v závorkách představují 95 % nese spolehlivosti
Tabulka 2
Žaludeční antisekretorieká účinnost u psa s Heidenhainovým váčkem
Testovaná látka | И)5о (^<u»ol/kg) | Poměrná účinnost (cimetidin « 1) |
Intrávenosní podání | ||
cimetidin | 2,18 | 1,0 |
(1,48 až 2,95)x> ’ | ||
sloučenina x příkladu 1 | 0,024 | 87 |
(0,019 až 0,029) | (62 až 117)x) | |
sloučenina s příkladu 2 | /\Z 20 | |
sloučenina x příkladu 9 | zv/40 | |
sloučenina z příkladu 101 | > *0 | |
Orální podání | ||
cimetidin | 3,29 | 1,0 |
(1,05 až 5,9) | ||
sloučenina z příkladu 1 | 0,16 | 25 |
(0,10 až 0,22) | (14 až 40) | |
sloučenina z příkladu 9 | Д/20 |
Poznámka:
χ) údaje v závorkách představí 95 % meze spolemivoati
Vynilez ilustrují následující příklady provedení, jtaiž se váak rozsah vynálezu v žádném směru neomeeuje·
Příklad 1 -aoino-2-|j-( 3-piperidínoeeti'hгlf enoxy ^ro^laminojc^lobuten-l^-^on
K roztoku 1,97 g (13,9 mmol) 1,2-dimethoxycyklobuUen-3,4-dionu ve 40 ml mmthiuiolu, ochlazenému ve vodě s ledem na 5 °C se najetaou přidá roztok: 3-(3-piperUdílooethylfβnoχr)p ropy laminu (z dlhydrocHoridu, 4,46 g, 13,9 mwl) (připraven podle zveřejněné britské přihlášky vynálezu 8. 2 023 133) ve 40 i methaolu· Po dvouhodinové reakci při teplotě mstnosti se rozt^ odladí na 5 °C a po dobu 5 minut se do něj uvede nadbytek bezvod^o plynného amoon.aku· Reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě místnooti, načež se zfiltruje, číiž se získá 4,35 g produktu. *
4,20 g (12,2 mooD tohoto produktu se suso·xnUuje ve 30 i 95% vodného ethanolu a k suspenzi se za míchání přidá 6,11 ml (12,2 mmoD 2,ON vodné kyseliny chlorovodíkové. Výsledný roztok se zfULtruje přes ktaoolinu, 17 hodin se chladí na 0°C a vylomený prod'^]^'t se od-
filtuje. -Získá se 4,33 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě hydrochloridu tajícího při 254 až 257 °C. |
Analýza pro C^H^Cl^j |
vypočteno: C 60,08 % H 6,90 % N 11,06% CL 9,33 %; |
nalezeno: C 59,73 % H 6,97 % N 11,14% C19,36%. |
(korigováno na obsah 0,28 % HgO) |
Příkl ad 2 1-anlnío-2/2-|((5di0eeUцrlмinoo·ehyll2-fuгyl)oethylthioJethylanino/cylklobut·n-3»4-Uion
K roztoku 1,92 g (13,5 mooo) 1,2-dioethoxy:ylikotbiuen-3,4-dionu v 50 ml oethuiolu, oclh.a-> zenéo na 5 °C se za míchání během 30 minut přikape roztok 2,89 g (13,5 oao^ 2-[(5-dioet|yaoinnooteyl-22-w?yl)oe fthflthdL o] ehyrlminu [připraven podle postupu popsaného v belgickém patentním spisu č· 857 388j 've 30 ml oethendu. po tříhcráinové reakci při teptatě oístnoosi se výsledný roztok odladí na 5 °C a běheo 5 minut se do něj uvede nadbytek bezvo^to ^ynn^ ho aooonaku. Reakční soěs se 18 hodin míchá p^i teplotě οίΜ^Ι, načež se zfiltruje. Získá se 2,48 g sloréeni^ uvrtané v nrtvu, tající za rozkladu př 227 až 23° °C.
Annlytický vzorek se připraví tak, že se produkt přeinstaluje z 95% vodného ethanolu, pata z oothanolu a nakonec se 18 hodin srtí ve vakuu nad kysličníkm fosforečným. Získá se sloučenina uvedená v názvu, ve formě nedrobivé lepivé pevné látky.
NMR spektrum produktu (100 Miz), mttřené v perdeuUerllUmeetylleйfoxiUu, svědčí o přítomnost zhruba 0,2 ool methaNom.
Anlýza pro C^H^NjOoS.O,2 CH^O vypočteno: C 54,01 % H 6,32 % N 13,31 % S 10,15 %?
nalezeno: C 53,72 % H 6,07 % N 14,01 % S 10,51 %.
(korigováno na obsah 0,54 % HgO)
Příklad 3
1~а1П1по-2-/2-[(5-с11те1пу1ат1потее^1-2-1Ь1вгу1)те thylthioje thyiamino/cytí.obuten-3,4-dion
K roztoku 1,27 g (8,94 mimo) 1,2-dimethoxfcyklobuten-3,4-dionu ve 20 ml metthuiolu, ochlazenému oa 5 °C, ae v jediné dávce přidá roztok 2,06 g (0,94 mmol) 2-[(5-dimethylemioommehhl-2-thienyDmettylthioj ethyl aminu [připraven podle postupu popsaného v belgickém patentním spisu 2. 367 10$] ve 20 ml methunolu. Směs se oeché 3,5 hodiny reagovat při teplotě místncmi, pal se ochladí na 5 °C a po dobu 5 minut se do ní uvede nadbytek Uezvodého plynného amoniaku. Reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě mlísncosi, načež se zfiltruje, čímž se získá 2,66 g produktu, který po překrystalování z 95% ethanolu poskytne sloučeninu uvedenou v názvu, tající za rozkladu při 240 až 243 °C.
Aialýza pro vypočteno: C 51,67 » H 5,88 % N 12,91 % S 19,70 nalezeno: C 51,60% H 5,76 % N 12,97 » S 19,69 ».
Příklad 4
2-/2-(( 5-dimmethlι»^iooIlmethll2-f^uryl)mme^hlthio]etlvlímioo/-1 -methylu inocykloUuten-3,4-dion
K roztoku 1,92 g (13,5 mmol) 1,2-dl^m^tho^c^c^Hl^o^t^ut^i^-^-3,4-dionu v 50 ml иИишсо^, ochlazenému na 5 °C, se najednou přidá roztok 2,09 g (13,5 mol) 2-[(5-dimethllamingmeethΊ-2-furllmethylthio]ettyftmiou ve 30 Ol meehirnolu. Po tříhodinové reakci při teplotě místnoti se výsledný roztok ochladí na 5 °C a po dobu 5 minut se do něj uvede nadbytek plynného bezvodého mothylaminu. Reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě оШис^И, odpetřf se za sníženého tlaku, zbytek se trituruje s tcetonitrieem a směs se zfiltruje, čímž se získá 2,9 g surového produktu, který se nanese na 40 g silikagelu (230 až 400 mesh) a rychle se chromatogrtďuje za pouuití směsi mithitiolu a aceto^^Hu s kontinuálně stoupaaící koncentrací methunolu jako elučního činidla. Příslušné frakce se odpead, . odparky se rozpustí v оНЬшоо^, roztok se vyčeří tkti^mím uhim t po filtraci se odp^í téměř .k suchu. Pevný zbytek poskytne po trituraci s acetonitrieem t odfiltrování sloučeninu uvedenou v názvu, tající při 176 až 177,5 °C.
Aialýza píro C ,5^21^3%2 vypočteno: C 55,71 % H 6,54 % N 12,99 % S 9,91 %; nalezeno: C 55,46 » H 6,39 % N 13,14 % S 10,30 %· (korigováno na obsah 1,86 % H2O)
Příklad 5
2-/2-Γ( 5-dimetlhltminoom thyl-2-thienyl)me ethlthio] ethyl amino/- 1-methllaminocykkobuten-3,4-dion
K roztoku 814 mg (5,73 moml) 1,2^106^01X1^1(10trnuen-3,4-dionu v 15 ml mothaiolu, ochlazenému nt 5 °C, se pMdá rozto1 11,32 g (5,73 mam^ ž-^-dtae^^inomithyV^thieoyl)methflthigJetlllamiou ve 20 ml methitiolu. Směs se nechá 3,5 hodiny reagovat při teplotě míVnoU, pal se ochladí na 5 °C a během 5 minut se do ní uvede nadbytek bezvodého plynného mothylaminu. Reakční směs se 70 ho&n míchá při teplotě Oítnooti t pal se zfiltruje, Čímž se zíslá 1,38 g produktu, který po ^^ekryisttl^ová^^ z etharnolu poskytne sloučeninu uvedenou v názvu, tající při 185 tž 187 °C.
Amlýza pro ^;^21^^ vypočteno: C 53,07 % H 6,23 % N 12,38 % S 18,89 %;
nalezeno: 0 53,18 % H 6,21 % N 12,25 % S 18,94 %.
Příklad 6 l-ernino-2-/ 2-[( 5-dioethzlamnooethyl-4-aethyl-2-thienpl)nethyl thioj ethyl uaino/cyklobuten-3,4-dion
Směs 3,0 g (12,3 Mol) 2-[(5-dimethylamiiemethyh-4-methyh-2-thheneDmethylthhioetlhyLamiinu [ připraven podle postupu popsaného ve zveřejněné britské přihlášce vynálezu Č. č. 2 063 875] a 1,56 g (12,3 rneol) 1 τlшineo2-^ethoзqrcck1o0utene3,4-dioou se v 50 ol oothanolu 18 hodin oíchá při teplotě eísXnosSi, načež se zfiltruje. Získá se 3,72 g produktu, který po překrystalování z 95% vodného ethanolu poskytne 3,1 g sloučeniny uvedené v názvu.
3,1 g (9,13 mol) produktu se suspenduje ve 40 ol ooethanolu a k suspenzi se za oichání přidá 1,52 al 6,ON vodné kyseliny chlorovodíkové. Soěs se zfiltruje a pevný zbytek se překryšteluje z vodného ^^νιο^, číož se získá sloučenina uvedená v názvu, ve foroě hydrochloridu tajícího při 202 až 235 °C.
Anaýza pro c 1^3° vypočteno: C 47,9 % H 5,00 % N 11,18% S 17,06% C19,43 %;
na^eeno: C 47,74 % H 509 % H 11,41% S 17,11 % Cl 9,42 % (korigováno na obsah 0,38 % HgO)
Příklad 7
1-мiineo2-Z2-£(5-piperidiooeetthУ.l·4·aehhhl,-2tthinnfl)e®h^hгlthio]hhhylaeino/cyklobu ten-3,4-dion
Obecný postup popsaný v příkladu 6 se opakuje s tío, že se naoísto t-[(5-dieethyl- * aleineaettyl-44-eUhhУa‘-t-hie]nrl)eehthrlthio]nUyrlвдiou pouuije ekvirnolární ^mostv! 2-Q(5-piperidinoeet^hУ.-4-eehlhrllt-hhieeyl)eehhylthio]θUУllainu (připraven podle postupu popsaného ve zvřejněné britské přihlášce vynálezu č. 2 063 875). Získaný produkt o hmotnnoti 3,64 g (9,6 rniol) se suspenduje v 50 ol ethanolu a k suspenzi se za oí cháni přidá 4,8 ml 2,ON vodné kyseliny chlorovodíkové. Soěs se zfiltruje a pevný produkt se překrystaluje z vodného ethanolu. Získá se sloučenina uvedená v názvu, ve foroě hydrocříLoridu o teplotě tání 150 až 157 °C.
Anlýza pro c^ 8^25^3^3¾*HC1 vypočteno: C 51,97% H 6,30 % N 10,10% S 15,41% Cl 3,52 %;
nalezeno: 0 52,05 % H 6>33 % N 10,37 % S 15,24% Cl 8,16% (korigováno na obsah 1,58 % HgO)
Příklad 8
-leineo2--t3-(3-piperideooeh thy^nno^q)) pro pyloino] cyklobuten-3,4-di on
X suspenzi 17,16 g (0,135 rnol) 1-hiino-2-mehhhřl<C·i1.obuten-3,4-dionu ve 350 ol oethanolu se přidá roztok 3-(3-piperideooeet^yfheno]qr)propylmieu (připraven z dihydrochloridu,
43,37 g, 0,135 ool) ve 250 rnl Srněs se 22 hodiny míchá při teplotě oíít.jnooti, načež ae zfiltruje. Získá se 38,0 g produktu.
3β,0 g (0,111 mol) tohoto produktu se suspenduje ve 375 ml 95% vodného ethanolu a 55,3 al 2,0N vodné iQrseliny chlorovodíkové se к této suspenzi za míchání přidá. Výsledná smée se zfiltruje, čímž se získá 40,5 g . sloučeniny uvedené v názvu, ve formé hydrochloridu. Získaný produkt je identický s produktem pMprvveiým v příkladu 1.
Produkt se dále čistí tak, že se rozpustí ve 30% vodném ethanolu, roztok se zfiltruje přes vrstvu silika^e^ a aktivního Uhí, filtrát se odpíTÍ a pevný zbytek se překrystaluje z vodného ethanolu. Získá se bezbarvý hyúrochhorid sloučeniny uvedené v názvu, tající při 257 až 259 °C.
AnOýza pro CgHgjN^OyHCl vypočteno: C 60,08 » Η6,90» N 11,Q6 » Cl 9,33 nalezeno: C 59,82 » Η7.10» N 10,87 » 019,47».
Příklad 9
1-amino-2-(3-33ddimetyLaníiioomethylfenoxy/propyLsmlno)hyklobuuenn3,4~dion
Směs 1,41 g (6,77 mooo) 3-(3‘HletetlУLrшinretttyffenoзy))propylодieu (připraven podle postupu popsaného v belgickém patentním spisu č 867 106) a 0,86 g (6,77 mooo) 1-aoino-2-oetho:xrcyld>obuuenn3,4-dionu se ve 40 ml mm thymolu 20 hodin míchá při teplotě místnosti a pak sa zfiLtruje, čímž se získá 1,95 g sloučeniny uvedené v názvu.
1,95 g (6,43 mmol) tohoto produktu se suspenduje ve 35 hL ethanolu a k suspenzi se za míchání přidá 3,21 ml 2,ON vodné kyseliny chlorovodíkové. Směs se zfiLtruje a pevný zbytek se přelkrystaluje z vodného ethanolu, čímž se získá hydrocChorid sloučeniny uvdené v názvu, njjtoí při 205 až 207 °C.
Analýza pro C^^Nj^j· HCl vypočteno: C 56,55 » H 6,52 » N 12,37 » CL 10,43 »;
nalezeno: C 56,25 » H 6,56 » N 12,36 » CL 10,27 ».
Příklad 10
OpiOkij· se obecný postup popsaný v příkladu 9 s tím, že ee namísto 3-(3-dioettyleoinom^t^lh^l>f^e^noxy)px^opyL^G^:Lnu použije vždy ekrinolámí rniožasví (a) 3-(3-pyrroidiioootttylfenoxy)propylaminu, (b) 3-(3-/2-eehyLp|^j^jrcLi^l^i^i^n^(^m^eUyriew^c^xy) propylnminu, (c) 3-( 3-/3-meUyLppy:rool Mino pethyL], f eoo :y)) poo pyl aminu, (d) 3·(3-44-otttylpiptridinr) me ttylf enoxy) propyLam inu, (e) 3-( 3-ooofolinooθthflfteoχy)propy laminu, (f) 3-( 3-44tУydoo:yypiperdieoo/mettyLffeoo:y)) propylaminu, (g) 3-(3-4N·ottty0piptrazier4oetlhrlfenoзςy)propylaoieu, (h) 3-(3-/1,2,3,6-terrhyrdro-1’·pyτidyl/metlyofeeoo:y)) propylaminu, (i) 3-( 3-hexaoethyleeioinroetty L.f enoxy) propyLaminu, (j) 3-(3-he pteme tíy1enioinomoethlfenoxy)propy laminu, (k) 4-(3-piperidinomethylfeno3y) butyl minu, (l) 5 - -(3-pi perid inooeetvlf 9noxy)pentylaoinu, (m) 3-( 3ookame 11^10^01^006 thylf enoxy) propyl aoinu, (n) 3-(3-3-lalabicykOo(3,2)íLnín-3-yi/methf1íenoxy)poopylminu a (o) 3-( 3-pyrroi dánoo/rne íyyHnooy)) poopyl minu.
Tímto způsobem se získaj odesedi^c! sloučeniny:
(a) 1-l/inío--(3-/3-pyroolUnin/meííηLleíoo:QrPpoopyl^oino)cyklobuten-·3,4-Uion ve formě hydrochloridu o teplotě tání 152,5 až 195 - °C.
Analýza pro ^8^3^03.^1 vypočteno: C 59,10« H 6,61 % N 11,49« 019,69«;
nelezeno: C 58,,2 « H 6,73 « N 11,61 « Cl 9,41 «.
(korigováno na obsah 0,55 « HgO) (b) 1»i^í!ío-2/>. :3-(2-/1thylpyrrolUdílo)il1thyf1ínooy]oropyll/inoOcyklobujennЗ,9-Uion ve formě hydrodhoridu o teplotě tání 210 až 212 °C.
Analýze pro 019«2^3°3.НС1 vypočteno: C 60,08 « H 6,90 « N11,06 « Cl 9,33 «;
nalezeno: C 59,97 « H 6,92 « N 10,88 « Cl 9,46 ».
(c) 1 -aminno--/3- [3- (3-/eeylpyrrolidino h^/ethH’n^<^3oj ρropolιl0nnlcyklobuUen-3,4dion ve formě hydírr.blor^u o ^ptatě táoí 1184,5 ež 187 QC.
Analýze pro C19H15N3O3.HCI vypočteno: 0 60,08 « H 6,90 » N 11^ 019,33 «;
nalezeno: 0 60,43« H 7,02 « N 1Ц03« Cl 9,31«.
(korigováno na obsah 0,26 « HgO) (d) 1 -loinol2-/3-[3-44-01tírloip1rUdílo)m1thrleenlor]orlpyl1íino/cylkLobujeníЗ,4-dlon, (e) 1 -iminoo2- 3- (3-m/ofolinooe ) orlOyll0inlj cyklotbi ueen3,4-dLon, (f 1 -lminol2-/3-[з-9--rddoo:yfp0petLdi0lo)m1t|rLL1onoor] proprll01no/cyklobuuennЗ ^rtion, (g) 1-ll/inoo22/3-[3-(Nm1thrlplp1гa)Líoo)m1thrlfenooy]oropyll0inolcylkLl1taιUβnnЗ,9-diln, (h) 1-ιζΟιο· 2-/3--3-( 1,2,3,6teelгírdto-11pryriryi)1tírylfolory0poopylmioo/crklobut1o-l^^on tající ze roz^rtu při 213 až 215 °C (l) le/inoo2-33-(--1oam1thrlenmiooo·1thrf1no2ororopyl:lmnoOcyrkobbjtnnЗ,9-dion ve formě h^rodú-or^u o tepta^ tání ЗДО ež 202 °C.
Analýze pro 020^7^03.^1
24442J
IG vypočteno: C 60,98 % H 7,16 % N 10,67 % Cl 9,00 %; nalezeno: C 61,25 % H 7,14 % N 10,55 % Cl 8,61 %.
(korigováno na obsah 0,28 % H^O) ( j) 1-tamino-2-( 3’/3-heptamethylenimi.nomethylfenoxy/propylamino )cyklobuten-3,4-dion s nedefinovatelnou teplotou tání .'postupný rozklad při teplotě zhruba 200 až 240 °C/.
Analýza pro С21Н29М3°3 vypočteno: C 67,90 % H 7,87 % N 11,31 %i nalezeno: C 66,44 % H 7,74 % N 11,33%.
(k) 1-amino-2-(4-/3-piperidinome thylf enoxy/butylamino)cyklobuten-3,4-dion, (l) 1 -omino-2-( 5-/3-piperldinome thylf enoxy/pen tyl amino) cyklobuten-3,4-dion, (m) 1-amino-2-(3-/3-oktamethyleniminomethylfenoxy/propylamino)cyklobuten-3,4dion,
Analýza pro ^22^31^3°3 vypočteno: C 68,54 % H 8,11 % N 10,90 %; nalezeno: C 68,42 % H 8,42 % N11,10%.
(n) 1-amino-2-/3-£3-( 3-azabicyklo[3,2,2] non-3-yl )me thylf enoxy] propylamino/cylobuten-3,4-dion ve formě hydrochloridu tajícího při 162 až 164 °C a (o) 1-amino-2-/3-[3-( 3-pyrrolino )me thy lf onoxy]propylamijio/cyklo buton-3,4-dion.
Příklad 11
1- oethylamino-2-Q3-(3-piperidinomethylfenoxy )propylamino]cyklobuten-3,4-dion
К roztoku 1,42 g (10,0 mmol) 1,2-dimethoxycklobuten-3,4-dionu ve 40 nl methanolu se přidá roztok 3- (3-pi per idinome thylf enoxy) pro pyl aminu (z dihydr o chloridu, 3,21 g, 10,0 mmol) ve 40 ml methanolu· Směs so nechá reagovat nejprve 1 hodinu při teplotě 10 °C, pak 30 minut při teplotě místnosti, načež se ochladí na 5 °C a během 5 minut se do ní uvede nadbytek bezvodého plynného methylaminu. Reakční směs se 17 hodin míchá při teplotě místnosti a pak se zfiltruje, Čímž se získá 2,77 g produktu.
2,77 g tohoto produktu se suspenduje ve 40 ml ethanolu а к suspenzi se za míchání přidá 4,07 ml (8,1 mmol) 2N vodné kyseliny chlorovodíkové, čímž se získá hydrochlorid sloučeniny uvedené v názvu, tající při 194 až 198 °C.
Analýza pro C^qH^^N^O^.HCI vypočteno: C 60,99 % H 7,16 % N 10,67 %; nalezeno: C 60,63 % H 6,96 % N 10,71 %· (korigováno na obsah 1,35 % H^O)
Příklad 12
2- (3-/3-piperidinome thylf enoxy/propylamino)-1-/3-pyridyl/methylaminocyklobuten-3,4-dion
Opakuje se obecný postup popsaný v příkladu 11 s tím, že se namísto methylaminu použije
1,08 g (10,0 mmol) 3-aminomethylpyridinu. Surový produkt se nanese na 65 g silikagelu (230 až
400 mesh) a chromatografuje se za použití směsi methanolu a methylenchloridu s obsahem % hydroxidu amonného, a kontinuálně stoupajícím obsahem methrnolu, jako elučního činidla Přísluáná frakce ee spojí, odpaří se a pevný zbytek se přetarystOluje z DethOTolu. Získá se sloučenina uvedená v názvu, ^jící při 174 až 171^,5 °C.
Analýza pro
vypočteno: C 69,10 % H 6,96 % nalezeno: C 68,80 % H 10^3 % (korigováno na obsah 0,52 % HgO)
N 12,74 %
2-(3-/ЗppipediOinometlУlffonoyProopylιшioo)<-1<-propylaDinocyklobbtenoЗ,4-dloo
Opaloije se obecný postup popsaný v příkladu 11 s tm, že se namísto DethylaDinu použije 4,0 ml (48,7 mmol) propylaminu. Surový produkt se nanese na 60 g - silikegelu (230 ai 400 mesh) a chrlmoaojgrďuje se za ponížii směai met hano lu a mtth^y,^:^<^l^l<^J^:idu se stoupajícím obsahem methanolu jako elučního krystaluje z ос^ЬнооГц.
činidla. Získá se
Příslušná frakce ae spojí, odpehí se a pevný zbytek se přeslou^i^na uvtdtoá v názvu, o teplotě ttoí 158 až 160 °C.
Annaiýza pro C22H31N3C3 vypočteno: 0 68,54 » nalezeno: C 68,11»
H 8,11 %
H 8,25 %
N 10,90 »; N - И121 ».
Př í kl a dinu
Opabije se obecný počije vždy nadbytek oproti malérn^mu oioožsví postup popsaný v příkladu 12 a tím, že se namísto 3-aoinomíthylpoyr(a) ethyl aminu, (b) (c) n-butyleminu, allyaiminu, (d) propiaTi/lamlnu, (e) (f) ^^niz^la^li^u. a
6<-me tty!-3-шiooшettylpзy*idiou <
Zisk jí se následnici sloučeniny:
(a)
1-tthylaDinoo2-(3-3ЗopOtrridi юmβt^yftonαxy/prooylímLoo )cy]tíLltaιtenoЗ ^-dim, (b) 1-toltylammoo22(3-/з.toiotridinloetlhrlftnojyУpropolшniLюjcckkoObtetoЗ,4-dilO, (c) 1-aLlylmiol-2-(3-/0-oiP·di0lmtetУylfoloyrPplopylmlol)cykllbJttn-3,4-dilO o teplotě tání 158 až 159,5 °G.
Analýza pro
vypočteno: C 68,90 » H 7,62 » nalezeno: C 68,81 » H 7,70 »
N 10,96 »;
N 10,72 ».
(d) 2-(3-/3-piperidino methylfenoxy/propylamino)-1-/2-propinylamino/cyklobuten-3,4-dion o teplete tání 158 až 160 °C.
Analýza pro C22H27N3°3 vypočteno: C 69,27 » H 7,13 « К 11,02 ; nalezeno: C 69,26 % H 7,25 % N £0,78 %.
(e) 1 -benzylaaino-2-(3-/3-piperidinomethylf enoxy/propylamino)cyklobuten-3,4-dion-
•hydrochlorid o teplotě tání 136 až 140 °C. Analýza pro C26H31N3°3>HG1 | |||
vypočteno: C 66,44 % | H 6,86 » | К 8,94 % | Cl 7,54 %; |
nalezeno: C 65,41 % | H 7,08 % | N 8,83.% | Cl 7,67 %. |
(f) 1-/6-aethyl-3-pyridyl/aethylamino-2-( 3-/3-piperidinoaethylf enoxy/propylamino )cyklobuten-3,4-dion.
Př í bl ad 15
1-amino-2-(3-/6-piperidinomethyl-2-pyridyloxy/propylamino)cyklobuten-3 ,4-dion
A. 2-chlor-6-piperidinoaethylpynidin
К 50,0 g (0,392 aol) 2-chlor-6-methylpyridinu ve 393 nl tetrachlorethanu se přidá 87,2 g (0,49 aol) N-bromsukcinimidu a 1,0 g benzoylperoxidu. Směs se 22 hodiny níchá za varu pod zpětnýa chladičem, pak a· ochladí na 10 °C a zfiltruje ae· К ochlazenému filtrátu se poaalu přidá 83,5 g (0,98 aol) piperidinu a saěa se 18 hodin aíchá při teplotě aístnosti· Piperidin-hydrobromid se odfiltruje, filtrát se zahustí zhruba na poloviční objea a extrahuje se 65 ml 6H kyseliny chlorovodíkové a 40 al 3N kyseliny chlorovodíkové. Kyselé extrakty se zalkalizují 40% hydnoxidea sodným a produkt se extrahuje aethylenehloridem. Rozpouštědlo ae odpaří a zbytek se podrobí destilaci* Získá se 41 % sloučeniny uvedené v názvu, ve foraě bezvarvého oleje o teplotě varu 101 až 103 °C/60 Pa*
Analýza pro C11H15C1H2 vypočteno: C 62,71 % H 7,18 % N 13,29 % Cl 16,82 «; nalezeno: C 61,71« H 7,31 « К 13,63 « Cl 17,20 «.
B. N-(3-/6-piperidinoaethyl-2-pyridyloxy/propyl)formamidu
К suspenzi 50% natriumhydridu v minerálním oleji (7,96 g, 0,166 mol) ve 180 al suchého diaethylforaaaidu se přidá 12,84 g (0,171 aol) 3-aminopropanolu, směs se zahřeje na 80 až 83 °C a přikape ae к ní roztok 34,0 g (0,161 aol) 2-chlor-6-piperidinomethylpyridinu, připraveného ve stupni A, ve 180 al auchého diaethylformanidu· Po skončeném přikapávání se teplota na 3 hodiny zvýší na 125 až 128 °C a pak ae směs nechá ještě 17 hodin reagovat při teplotě aístnosti. Vysrážené soli se odfiltrují a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Olejovitý zbytek se rozpustí v methylenchloridu, roztok se promyje vodou, vysuší se a rozpouštědlo ae odpaří. Odparek ae znovu rozpustí v acetonitrilu a extrahuje ae petroletherea. Po odpaření rozpouštědla se surový olejovitý materiál vyčistí rychlou chromatografií na 270 g silikagelu za použití saěsi methanolu a methylenchloridu s kontinuálně stoupajícím obsahem methanolu jako elučního činidla. Zíaká se sloučenina uvedená v názvu, ve formě žlutého oleje. Výtěžek produktu činí 21,63 (48,4%).
C. 3—(6-piperidinomethyl-2-pyridyloxy)propylamin
K roztoku 18,63 g (0,332 mol) 85% hydroxidu draselného v peletkách, ve 180 ml methanolu se přidá 19,6 g (70,7 mol) N-(3-/6ppPeeridinomethyl-2ppyridyooyyPpoppyl)formMÍdu připraveného ve stupni B a výsledný roztok se 20 hodin mírné vař pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odppaí ve vakuu a zbytek se částečně vplslti novým rozputěnm zhruba ve 180 mL 20% _ methanolu v mettydencChoridu a prolitm vrstvou 38 g silikagelu. SiLikagel se promyje jeětě d^JLŠí^mL 120 ml elučního činidla a spojené filtráty ee odypaí na jantarová zbarvený olejovitý zbytek. Finální vyčištění ee provede rychlou ctatщnoaooraafí na 120 g silkksgelu (230 až 400 mesh) za pouuití směsi methanolu a móethP.encřh.oridu s obsahem 0,5 % hydroxidu amorrného, obs^^jící kontinuálně stouppjící množ tví meehiuinou, jako elučního činidla. Ve výtěžku 63 % se získá sloučenina uvedená v názvu, ve formě žlutého oleje.
D. 1 -ímino-2-(3-/6-pi perii nooBe thyl^-pyri iylooy/propyljmrno) cpklobuten-3,
Směs 2,5 g (10 mamo) 3‘-(6-pPperidnnэoethdl-2-ppridyUo:y))propyl1midu, připraveného ve stupni C, a 1,27 g (10 οοο^ 1-amino-2-mee^юnodyPiL)UbUtn-3,4-dionu ve 35 ml mmthianolu se 18 hodin míchá při teplotě místno^i a pak se zfiltruje, čímž se získá 2,71 g produktu.
2,71 g (7,87 m^m) tohoto produktu se suspenduje ve 35 ml absolutního ethanolu a k suspenzi se za míchání přidá 7,87 ml 6,ON vodné kyseliny chlorovodíkové. Směs se nechá 64 hodinp stát při ^plo^ 0 °C pak se sůl od^lUruje a pře krystaluje se z-vota^o ethanolu. Získá se tydroohí-orii slou^in^ uvedená v názvu, ^jící při 255 až 258 °C.
Analýza pro Ο^^Ν^-^ηΟΙ vypočteno: C 56,77 % H 6,61 % N 14,71 % Cl 9,31 %;
nalezeno: C 56,71 % H 6,80 % N 14,41 % Cl 9,98 %.
Příklad 16
L-amino-2-(3-66irimeUpLaιminumetthd.-2-pytiiploop/prupplamino) cyliLnbuUen-3 ^-dion
Opakuje se obecný postup popsaný v příkladu 15 s tím, že se namísto piperLULnu používaného ve Stupni A pouužje nadbytek bezvodého iimethylaminu. Produkt o ητου™^! 2,26 g (7,43 mnoo) se suspenduue ve 40 ml 95% ethanolu a k suspenzi se za míchání přidá 7,43 ml 2,ON v^dnálysslinp chlorovodíkové. Zbytek po odppaření většiny rozpouštědla se tritrn*uje s rsopropplalkoholeo a pak se pře krystaluje z vodného ethanolu. Získá se hydíroccihorid slou^п!пр uveuené v názv^ taj^ za roztí^u při 230 až 234 °C.
Analýza pro Cj^HggN^Oo.HCl
vypočteno: nalezeno: | : C 52,87 % | H H | 6,21 % 5,98 % | N 16,44 % N 16,64 % | cl 10,40 %; Cl 10,88 %. | |||||
C | 51,52% | |||||||||
P říkl | ad | 17 |
-aoinou2-(2-/ЗppPpθriddnooethylthUfednoop/etl'yrlιmidu) cylkLobuten^ ^-dion
A. o-diethiubenzocCh.orid
Směs 20,8 g (67,9 mnmo) m-dithi o benzoové kyseliny (připravena postupem popsaným v J. Chem. Soo., London, 119. 1792 /1921/) a 200 ml thLodylchLuriiu se 4 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se zfiltruje a nadbytek thrudplchluriiu se odpaří ve vakuu.
B. ÚL thLo-b.s-3,3'-N, N-di( pi poridino) benzedkarbnomiU
Roztok surového pro^ktu ze sta^ě A ve 100 ml tetrshyUrul^lradu se při ^plo^ 3 °C
24442J přikape к roztoku 25,1 g (0,29 mol) piperidinu v 500 ml tetrahydrofuranu. Saša ae 76 hodin míchá při teplotě místnosti a pak se vylije do 1 500 ml cca 2N kyseliny chlorovodíkové.
Po 1 hodině se produkt extrahuje etherem, etherický extrakt se postupně promyje vodou, IN vodným louhem sodným a znovu vodou, a rozpouštědlo se odpaří. Jako zbytek se získá 26,4 g sloučeniny uvedené v názvu.
C. 3-(piperidinomethyl)thiofenol
К suspenzi 45,3 g (1,19 mol) lithiunaluminiumhydridu ve 2 200 ml etheru se pod dusíkem přikape roztok 141,5 g (0,32 mol) dithio-bis-3,3'-N,N-di(piperidino)benzenkarboxamidu (připraven ve stupni B) ve 2 200 ml etheru a směs ae 20 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se rozloží přidáním nasyceného roztoku síranu sodného* zfiltruje se, filtrační koláč se rozmíchá s 3 000 ml vody a přidá se к němu roztok 550 g (2,62 mol) monohydrátu kyseliny citrónové v 550 ml vody. Hodnota pH roztoku se 12N kyselinou chlorovodíkovou upraví zhruba na hodnotu 2 a pak koncentrovaným hydroxidem amonným zhruba na hodnotu 8· Z výsledného roztoku se důkladnou extrakcí etherem získá 120 g produktu.
Vzorek získané sloučeniny uvedené v názvu taje po překrystalování z isopropylalkoholu při 121 až 12J °C.
Hmotnostní spekrum: 206 | (M*). | |||
Analýza pro | C12H17HS | |||
vypočteno: | C 69,56 % | H 8,21 % | N 6,76 « | S 15,46 %·, |
nalezeno: | C 69,02 C | H 8,03 ·% | M 6,67 % | S 15,06«. |
D. N-/2-^3-(plp.ridinoBethyl) thlofenoxjřJ.thyl/ftaliaid
Směs 2,07 g (10 mmol) 3-(piperidinomethyl)thiofenolu (připraven ve stupni C) a 2,41 g (9,5 mmol) N-(2-bromethyl)f±alimidu v 10 ml suchého dimethylformamidu se 84 hodiny.míchá při teplotě místnosti, načež se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku· Surový olejovitý zbytek se rychle chromatografuje na 100 g silikagelu (230 až 400 mesh) za použití 2,5% methanolu v methylenchloridu s obsahem 0,2 % hydroxidu amonného jako elučního činidla· Příslušné frakce se spojí a odpaří se na olejovitý odparek, který pod etherem zkryataluje. Po překrystalování z acetonitrilu se získá 1,2 g hydrobromidu sloučeniny uvedené v názvu, tajícího při 180 až 181,5 °C.
Analýza pro C22H24M2°2SeaBr vypočteno: 0 57*26 % H 5,46 % N6,07% Br 17,32 % S 6,95 %;
nalezeno: 0 56,98 % H 5,43 % N6,30% Br 17,51 % S 7,10 %.
Ε. 2-( 3-piperidinome thylthiof enoxy )ethylamin
К suspenzi 5,17 g (11,2 mmol) N-/2-[3-(piperidinomethyl)thiofenoxyQethyl/ftalimid-hydrobromidu (připraven ve stupni D) ve 200 ml 95% ethanolu se přidá 1,79 g (56,0 mmol) bezvodého hydrazinu, směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti a pak se zfiltruje. Filtrát se odpaří a polo.tuhý odparek se rozmíchá s několika podíly etheru. Po odpaření rozpouštědla se získá 2,8 g sloučeniny uvedené v názvu* ve formě žlutého oleje.
F. 1-amino-2-(2-/3-piperidinomethylthiofenoxy/ethylamino)cyklobuten-3*4-dion
К suspenzi 0,515 g (4,05 mmol) 1-amino-2-methylcyklobuten-3,4-dionu ve 100 ml methanolu se přidá 1,4 g (4,05 mmol) surového aminu připraveného ve stupni E, ve 40 ml aethanolu. Směs se 20 hodin míchá při teplotě místnosti a pak se zfiltruje, čímž se získá 0,8136 g produktu·
Druhý podíl produktu se získá ze zahuštěných maéčrých louhů. Oba .podíly se spojí a po překrystalování z mmthuiolu se z nich získá 0,786 g (56 %) sloučeniny uvedené v názvu, tající za rozUato při
228 až 230 °C.
Aiuilýza proCjgHjjNjOjS vypočteno: C 62,58 % nalezeno: C 62,17%
H 6,71 %
H 6,36 %
N 12,16% N 12,59 %
S 9,28 %; S 9,60 %.
1-amnoo22(3-/3-piperidinometlhrlthiofeno2qr/prppylamino)ccklobbten-3,4-íion
A. N-/3-[3·(pipeгíd0ooitthzl)thioftoo:χlpro)pllftaliiií
Opidkuje se obecný postup popsaný ve stupni D příkladu 17 s tím, že se namísto N-(2-broi·tthl)ftalmliít pou^je ek^:Lm^oi^]^i^:í mrnožtví N-(3-bromppoopl)fttlϋít. Po ctaromíttorraii se produkt přefrystaluje z itopropylalkoholt, čímž se získá sloučen lna uvedená v názvu, ve formě h^rotaomita ^jícího při
188 až 192 °C.
Analýza pro C23H2gN^^2S(H^]r vypočteno: C 58,10% H 5,72 % nalezeno: C 57,79 % H 5,41 %
N 5,89 %
N 5,73 %
Br 16,81 %;
Br 16,80 %.
B. , 3-( 3-piperidioomettíltWLofenoxy) propylamin K roztota 58^ g (0,12 oo1c N-/3-Q(-piPterídooomttíyl)thiofeooxyJproppl/:ft·limid-íydrobromidu, připraveného postupem podle stupně A, v 1 650 ml 95% ethanolu se přidá 26,9 g (0,54 mol) h^razin-tydr^u a reatóní směs se 4,5 hodiny zahuřívá na 45 °C Výtltdná směs se zředí 500 m. etheru, zfiltruje se a filtrát se odpaaí k suchu. Získá se 14,1 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě jantarově zbarveného oleje. Vzorek produktu poskytne destilací bezbarvý olejovitý maťtelá!
tepLotě varu 154 až 155 °C/20 Pa.
Anaýaa pro C13H34M2S vypočteno: nalezeno:
C 68,13 % C 67,37 %
H 9,15 %
H 9,07 %
N 10,59 %;
N 10,94 %.
C. 1 -aoioo-2-[3((3ЗppptrrioilnoиetíkrtíL0.otoook)ppoopytιoiooJckllobuten-3,4-íioo
K roztoku 2,50 g (9,5 mmmo) surového aminu, připravenému ve stupni B, v 75 ml methanolu se přidá 1,20 g (9,5 ramo) 1-βllino-2-metholχkiyilobbtenoЗ,4-dioou a směs se 16 hodin míchá při teplotě místnost. Po odfiltrování vylo učené sraženiny se získá 2,82 g surového produktu.
směs se nechá 16 vodného ethanolu až 237»5 °C.
2,82 g (7,84 mnmo) tohoto surového produktu k suspenzi se za míchání přidá 4,0 m 2,ON vodné nutách se přidá 40 m acetonu a talováním vyloučené sraženiny z uvedené v názvu, taj^í při 236
Anaýza pro C-HCl se suspenduje ve 30 ml 95% ethanol a kyseliny chlorovodíkové. Zhruba po 15 mihodin stát při teplotě místnoU. Překrysse získá 1,64 g bydIr)chíoridu sloučeniny vypočteno: C 57,64 % Η 6,62 % N10,61% S8,10% 018,95%;
nalezeno: C 57,72 % H 6,56 % N 10,66 % S 8,49 % Cl 8,88 %.
Příklad 19
1-aaino-2-/2-Q( 5-diaethylaa inoaethyl-3-thienyl Jmethyl thio ]ethylamino/cyklobuten-3,4-dion
Sada 2,11 g (8,68 moI) 2-L(5-diaethylaainoaethyl-3-thienyl)methylthiojethylaainu, připraveného podle postupu popsaného ve zveřejněné evropské přihláěce vynálezu č. 27 744, a 1,10 g (8,68 mol) 1-aaino-2-methoxycyklobuten-3,4-dionu v methanolu se 18 hodin míchá při teplotě aíatnosti a pak se zfiltruje. Surový produkt poskytne po překrystalování z 2-aethoxyethanolu 1,30 g sloučeniny uvedené v názvu, ve foraě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 234 až 236 °C.
Analýza pro C14H19K3°21 * * * S2 vypočteno: 0 51,66 % H 5,88 % N 12,91 % S 19,71 % nalezeno: 051,53% H 5,64 % N12,62% S 19,91 %.
Příklad 20
-aaino-2-/2-í. ( 5-piperidinome thyl-3-thienyl)ae thyl-thioj e thylamino/cyklo buten-3,4-dion
Opakuje se obecný postup popsaný v příkladu 19 s tím, že se namísto 2-=(5-dimethylaminomethyl-3-tnienylJmethylthio]ethylaminu použije ekvimolární množství 2-í(5-piperidinomethyl-3-thienyl)-methylthio]ethylaminu připraveného postupem popsaným ve zveřejněné evropské přihlášce vynálezu č. 27 744. Surový pevný produkt poskytne po překrystalování z 2-methoxyethanolu 1,27 g sloučeniny uvedené v názvu, tající při 236 až 238 °C.
Analýza pro ci7H23M3°2S2 | |||
vypočteno: | C 55,86 % H 6,34 % | N 11,50 « | S 17,54 % |
nalezeno: | C 55,59 » H 6,23 % | H 11,75 » | S 17,62». |
P ř í к 1 a | d 21 |
-aaino-2-(3-/5-Úlnethylaainoae thyl-3-thienyloxy/pr opyl amino )cyklobuten-3,4-dion
Ekvimolární saěs 4-(3-/aaino/propoxy)-N,N-diaethyl-2-thiofenaethanaainu, připraveného podle postupu popsaného ve zveřejněné evropské přihláěce vynálezu č. 27 744, a l-aaino-2-aethoxycyklobuten-3,4-dionu se nechá reagovat obecným postupem popsaným v příkladu 19, za vzniku sloučeniny uvedené v názvu.
Claims (2)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZUI. Zptlsob výroby substituovcuiých 1,2-disminocyklobuten-3,4-dionů obecného vzorce IA-(CH2)BZ(CH2)nNH < RO O (I) ve kterém R znamená atom vodíku, methylovou skupinu, propylovou skupinu, skupinu -C^CH^C^ skupinu -C^C-CH nebo benzylovou skupinu,
3 je číslo o hodnotě 0 nebo 1, Q je číslo o hodnotě 2 nebo 3, Z představuje síru nebo kyslík a A znamená zbytek vzorce R6 п^«снг-^- v nichžR8 a R9 bud nezávisle na sobě znamenají vždy methylovou skupinu nebo oba'.tyto symboly společně tvoří pyrrolidinoskupinu, mt^lh^l^I^py^i^(^^Li^dj^n^oskup:Lnu, 1 jS^jó-tetratydropyridylovou skupinu, homooipeerdinoskupinu, heptamethylnniminoskupinu, oktamethylnaimiaoskupinu nebo 3-azabicyklo(3,2,2)ooninoový zbytek aR6 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a Jejich netoxických, farmaceuticky upo0řnbitnloých solí, hydrátů nebo solvátů, vysmačující se tím, že sloučenina obecného vzorce IIRl2 R12 ,L_ \ ve kterém 0 0 (II)1 2R znamená odětěpitelnou skupinu, s výhodou aíkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, nechá v uvedeném nebo opačném pořadí reagovat se sloučeninou obecného vzorce a sloučeninou obecného vzorceA( CH2)xaZ(CH2)I1NH 2 v nichžR , A, m, д a Z mají shora uvedený význam, a výsledná sloučenina obecného vzorce I se popřípadě převede na svoji sůl nebo se izoluje ve formě hydrátu či solvátu. - 2. Způsob podle bodu 1,A к výrobě sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterémZ, д a tj mají význam jako v bodu 1 a představuje zbytek vzorceR6R6 nebo v nichž
R8 a R9 buň nezávisle na sobě znamenají vždy methylovou skupinu nebo oba tyto symboly společně tvoří pyrrolidinoskupinu, methylpyrrolidinoskupinu, homopiperidinoskupinu, heptamethyleniminoskupinu nebo oktamethyleniminoskupinu a R6 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a jejch netoxických, farmaceuticky upotřebitelných solí, hydrátů nebo solvátů, vyznačující se tím, Že se jako výchozí látky použijí sloučeniny obecných vzorců II, R a А(СН2)ЩZ(CH2)nNH2, v nichž R12 má význam jako v bodu 1 a zbývající obecné symboly mají v tomto bodu uvedený výzirun.Severografia, n. p., MOSTCena 2,40 Kčs
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/264,533 US4390701A (en) | 1981-05-18 | 1981-05-18 | 1-Amino-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino]cyclobutene-3,4-dione |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS244423B2 true CS244423B2 (en) | 1986-07-17 |
Family
ID=23006472
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS823597A CS244423B2 (en) | 1981-05-18 | 1982-05-17 | Method of substituted 1,2-diaminocyclobuten-3,4-dions production |
Country Status (37)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4390701A (cs) |
JP (2) | JPS57193427A (cs) |
KR (1) | KR880000968B1 (cs) |
AT (1) | AT384805B (cs) |
AU (1) | AU541843B2 (cs) |
BE (1) | BE893236A (cs) |
CA (1) | CA1190224A (cs) |
CH (2) | CH653989A5 (cs) |
CS (1) | CS244423B2 (cs) |
CY (1) | CY1446A (cs) |
DD (1) | DD202426A5 (cs) |
DE (2) | DE3218584A1 (cs) |
DK (1) | DK159146C (cs) |
ES (1) | ES8306709A1 (cs) |
FI (1) | FI78695C (cs) |
FR (2) | FR2505835B1 (cs) |
GB (1) | GB2098988B (cs) |
GR (1) | GR75493B (cs) |
HK (2) | HK83288A (cs) |
HU (2) | HU194802B (cs) |
IE (1) | IE53274B1 (cs) |
IL (1) | IL65803A (cs) |
IT (1) | IT1210686B (cs) |
KE (1) | KE3829A (cs) |
LU (1) | LU84157A1 (cs) |
MY (1) | MY8800118A (cs) |
NL (1) | NL189405C (cs) |
NO (1) | NO158419C (cs) |
NZ (1) | NZ200586A (cs) |
OA (1) | OA07103A (cs) |
PT (1) | PT74923B (cs) |
SE (1) | SE457081B (cs) |
SG (1) | SG38388G (cs) |
SU (1) | SU1375127A3 (cs) |
YU (2) | YU43077B (cs) |
ZA (1) | ZA823328B (cs) |
ZW (1) | ZW9782A1 (cs) |
Families Citing this family (36)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AR228941A1 (es) * | 1978-04-26 | 1983-05-13 | Glaxo Group Ltd | Procedimiento para preparar nuevos derivados de 3,5-diamino-1,2,4-triazol que son activos contra receptores histaminicos |
US4788184A (en) * | 1981-05-18 | 1988-11-29 | Bristol-Myers Company | Substituted 3-cyclobutene-1,2-diones as anti-ulcer agents |
US4847264A (en) * | 1982-07-21 | 1989-07-11 | Rorer Pharmaceutical Corporation | Bicyclic nitrogen heterocyclic ethers and thioethers, and their pharmaceutical uses |
US4466970A (en) * | 1982-10-02 | 1984-08-21 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Dioxocyclobutene compounds |
AU2222083A (en) * | 1982-12-14 | 1984-06-21 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Pyridine derivatives |
US4588719A (en) * | 1984-04-27 | 1986-05-13 | William H. Rorer, Inc. | Bicyclic benzenoid aminoalkylene ethers and thioethers, pharmaceutical compositions and use |
DE3326545A1 (de) * | 1983-07-22 | 1985-01-31 | Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg | Propan-2-ol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
DE3404786A1 (de) * | 1984-02-10 | 1985-08-14 | Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg | Neue alkanolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltendes arzneimittel |
DE3408327A1 (de) * | 1984-03-07 | 1985-09-12 | Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg | Diaminderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
JPS60255756A (ja) * | 1984-06-01 | 1985-12-17 | Ikeda Mohandou:Kk | アミノアルキルフエノキシ誘導体 |
FR2571723B1 (fr) * | 1984-10-12 | 1988-08-26 | Lipha | Derives de thieno et furo-(2,3-c) pyrroles, procedes de preparation et medicaments les contenant |
US4598067A (en) * | 1984-10-16 | 1986-07-01 | Biomeasure, Inc. | Antiulcer compounds |
US4785003A (en) * | 1984-10-16 | 1988-11-15 | Biomeasure, Inc. | N-disubstituted glycine and B-amino-propionic acid derivatives having anti-ulcer activity |
US4595757A (en) * | 1984-12-13 | 1986-06-17 | American Home Products Corporation | N-alkylated benzo- and hetero-fused antisecretory agents |
EP0226653B1 (de) * | 1985-12-20 | 1989-02-22 | LITEF GmbH | Verfahren zur Kurswinkelbestimmung mittels und zur automatischen Kalibration eines in einem Luftfahrzeug fest montierten Dreiachsen-Magnetometers |
US4927968A (en) * | 1987-05-14 | 1990-05-22 | Bristol-Myers Company | Chemical intermediates and process |
US4927970A (en) * | 1987-05-14 | 1990-05-22 | Bristol-Myers Company | Substituted 3-cyclobutene-1,2-dione intermediates |
US5112866A (en) * | 1988-09-06 | 1992-05-12 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Ethanesulfonamide derivatives |
US5168103A (en) * | 1991-01-22 | 1992-12-01 | American Home Products Corporation | [[2-(amino-3,4-dioxo-1-cyclobuten-1-yl) amino]alkyl]-acid derivatives |
WO1994020489A1 (en) * | 1993-03-09 | 1994-09-15 | Sankyo Company, Limited | Thienyloxybutenyl derivative |
US5354763A (en) * | 1993-11-17 | 1994-10-11 | American Home Products Corporation | Substituted N-heteroaryl and N-aryl-1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones |
US5506252A (en) * | 1993-11-17 | 1996-04-09 | American Home Products Corporation | Substituted N-heteroaryl and N-aryl-1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones |
US5466712A (en) * | 1994-11-04 | 1995-11-14 | American Home Products Corporation | Substituted n-aryl-1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones |
US5464867A (en) * | 1994-11-16 | 1995-11-07 | American Home Products Corporation | Diaminocyclobutene-3,4-diones |
US5872139A (en) * | 1996-06-17 | 1999-02-16 | American Home Products Corporation | Heterocyclymethylamino derivatives of cyclobutene-3,4-diones |
US5750574A (en) * | 1996-07-17 | 1998-05-12 | American Home Products Corporation | Fluorinated N-arylmethylamino derivatives of cyclobutene-3,4-diones |
US5780505A (en) * | 1996-07-17 | 1998-07-14 | American Home Products Corporation | Substituted N-arylmethylamino derivatives of cyclobutene-3, 4-diones |
US5763474A (en) * | 1996-07-17 | 1998-06-09 | American Home Products Corporation | Substituted N-arylmethylamino derivatives of cyclobutene-3,4-diones |
US5846999A (en) * | 1996-07-17 | 1998-12-08 | American Home Products Corporation | Substituted N-arylmethylamino derivatives of cyclobutene-3,4-diones |
US5840764A (en) * | 1997-01-30 | 1998-11-24 | American Home Products Corporation | Substituted hydroxy-anilino derivatives of cyclobutene-3,4-diones |
US6376555B1 (en) | 1998-12-04 | 2002-04-23 | American Home Products Corporation | 4-substituted-3-substituted-amino-cyclobut-3-ene-1,2-diones and analogs thereof as novel potassium channel openers |
TW200514775A (en) * | 2003-10-22 | 2005-05-01 | Wyeth Corp | Methods for the preparation of {2-[(8,9)-dioxo-2,6-diaza-bicyclo[5.2.0]-non-1(7)-en-2-yl]ethyl} phosphonic acid and esters thereof |
CN103242210B (zh) * | 2012-02-09 | 2014-09-24 | 北京艾百诺科技有限公司 | 含有取代方酸的乙酸妙林酯及其应用 |
EP4196793A1 (en) | 2020-08-11 | 2023-06-21 | Université de Strasbourg | H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer |
JP7577981B2 (ja) * | 2020-11-27 | 2024-11-06 | セイコーエプソン株式会社 | 可塑化装置、射出成形装置および三次元造形装置 |
CN116947756B (zh) * | 2023-08-02 | 2025-02-07 | 中国药科大学 | 环丁烯二酮基喹啉类化合物及其制备方法、药物组合物和应用 |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3346583A (en) * | 1967-10-10 | Disubstituted-a-phenethylamines | ||
GB1563090A (en) * | 1975-07-31 | 1980-03-19 | Smith Kline French Lab | Cyclobutene-diones |
GB1565966A (en) * | 1976-08-04 | 1980-04-23 | Allen & Hanburys Ltd | Aminoalkyl furan derivatives |
GB2001624B (en) | 1977-04-20 | 1982-03-03 | Ici Ltd | Guanidine derivatives processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them |
GB1601459A (en) * | 1977-05-17 | 1981-10-28 | Allen & Hanburys Ltd | Aminoalkyl thiophene derivatives |
GB1604674A (en) * | 1977-05-17 | 1981-12-16 | Allen & Hanburys Ltd | Aminoalkyl-benzene derivatives |
GB2023133B (en) | 1978-04-26 | 1982-09-08 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic derivatives |
DE2963363D1 (en) * | 1978-05-24 | 1982-09-09 | Ici Plc | Antisecretory thiadiazole derivatives, processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them |
US4242351A (en) * | 1979-05-07 | 1980-12-30 | Imperial Chemical Industries Limited | Antisecretory oxadiazoles and pharmaceutical compositions containing them |
-
1981
- 1981-05-18 US US06/264,533 patent/US4390701A/en not_active Expired - Lifetime
-
1982
- 1982-05-12 NZ NZ200586A patent/NZ200586A/xx unknown
- 1982-05-12 GR GR68132A patent/GR75493B/el unknown
- 1982-05-12 AU AU83620/82A patent/AU541843B2/en not_active Ceased
- 1982-05-13 NO NO821586A patent/NO158419C/no unknown
- 1982-05-13 FI FI821698A patent/FI78695C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-05-13 ZA ZA823328A patent/ZA823328B/xx unknown
- 1982-05-13 ZW ZW97/82A patent/ZW9782A1/xx unknown
- 1982-05-13 NL NLAANVRAGE8201999,A patent/NL189405C/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-05-14 DK DK219382A patent/DK159146C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-05-14 CA CA000402937A patent/CA1190224A/en not_active Expired
- 1982-05-17 HU HU821554A patent/HU194802B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-05-17 SE SE8203092A patent/SE457081B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-05-17 IT IT8248435A patent/IT1210686B/it active
- 1982-05-17 SU SU823458456A patent/SU1375127A3/ru active
- 1982-05-17 DE DE19823218584 patent/DE3218584A1/de active Granted
- 1982-05-17 CS CS823597A patent/CS244423B2/cs unknown
- 1982-05-17 YU YU1043/82A patent/YU43077B/xx unknown
- 1982-05-17 HU HU854029A patent/HUT38613A/hu unknown
- 1982-05-17 FR FR8208554A patent/FR2505835B1/fr not_active Expired
- 1982-05-17 IE IE1169/82A patent/IE53274B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-05-17 ES ES512279A patent/ES8306709A1/es not_active Expired
- 1982-05-17 IL IL65803A patent/IL65803A/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-05-17 DE DE3249715A patent/DE3249715C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1982-05-17 GB GB8214351A patent/GB2098988B/en not_active Expired
- 1982-05-18 KR KR8202158A patent/KR880000968B1/ko not_active Expired
- 1982-05-18 CH CH5564/84A patent/CH653989A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-05-18 OA OA57692A patent/OA07103A/xx unknown
- 1982-05-18 PT PT74923A patent/PT74923B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-05-18 AT AT0197282A patent/AT384805B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-05-18 DD DD82239961A patent/DD202426A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-05-18 CH CH3096/82A patent/CH649527A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-05-18 BE BE0/208130A patent/BE893236A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-05-18 JP JP57082580A patent/JPS57193427A/ja active Granted
- 1982-05-18 LU LU84157A patent/LU84157A1/fr unknown
- 1982-10-25 FR FR8217801A patent/FR2513250B1/fr not_active Expired
-
1984
- 1984-12-14 YU YU02127/84A patent/YU212784A/xx unknown
-
1988
- 1988-06-16 SG SG383/88A patent/SG38388G/en unknown
- 1988-09-12 KE KE3829A patent/KE3829A/xx unknown
- 1988-10-13 HK HK832/88A patent/HK83288A/xx unknown
- 1988-10-20 HK HK846/88A patent/HK84688A/xx unknown
- 1988-12-30 MY MY118/88A patent/MY8800118A/xx unknown
-
1989
- 1989-03-10 CY CY1446A patent/CY1446A/en unknown
- 1989-06-13 JP JP1148544A patent/JPH0236159A/ja active Granted
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CS244423B2 (en) | Method of substituted 1,2-diaminocyclobuten-3,4-dions production | |
SU1400508A3 (ru) | Способ получени производных арилтиазолов | |
RU2186763C2 (ru) | Амидные производные или их соли | |
NO170883B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 2-amino-5-hydroksy-4-metylpyrimidin-derivater | |
EP0390654B1 (en) | Aminobenzenesulfonic acid derivative | |
WO1999062892A1 (en) | Aminoazole compounds | |
CS249544B2 (en) | Method of new imidazolylphenylamidines production | |
JPH0794417B2 (ja) | N−アミノブチル−n−フェニルアリールアミド誘導体 | |
CA2244745A1 (en) | Histamine h3 receptor ligands | |
US4522943A (en) | Chemical compounds | |
US4526973A (en) | Chemical compounds | |
EP0099122B1 (en) | Compositions comprising pepstatin and an histamine h2-receptor antagonist having an enhanced antiulcer activity | |
US4503051A (en) | Substituted 3-cyclobutene-1,2-diones, pharmaceutical compositions thereof and methods of use | |
US5124325A (en) | Therapeutic agents of metabolic bone disease | |
US4539316A (en) | Pyridine derivatives of 1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones | |
US4546188A (en) | Substituted 1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones | |
JPH0680041B2 (ja) | 2−ピリジル酢酸誘導体、その製法およびそれを含む医薬 | |
HU188742B (en) | Process for producing substituted 3,4-diamni-1,2,5-thiadiazoles and pharmaceutical compositions of hystamine-h2-receptor antagonistic aczivity containing them as active agents | |
US4788184A (en) | Substituted 3-cyclobutene-1,2-diones as anti-ulcer agents | |
JPH07603B2 (ja) | イソキノリンスルホンアミド誘導体 | |
CS249147B2 (en) | Method of 2,5-disubstituted 4(3h)-pyrimidones' production | |
CY1448A (en) | Chemical intermediates derived from cyclobutene | |
JPH0688974B2 (ja) | 2−ピリジルアセタミド誘導体、その製法および用途 | |
EP0336561A1 (en) | 2-Pyridylacetic acid derivatives, preparations thereof, and compositions containing them | |
PT88121B (pt) | Processo para a preparacao de novos (aril ou hetero-aromatico-metil)-2,2'-bi-1h-imidazois e de composicoes farmaceuticas que os contem |