CS244423B2 - Method of substituted 1,2-diaminocyclobuten-3,4-dions production - Google Patents

Method of substituted 1,2-diaminocyclobuten-3,4-dions production Download PDF

Info

Publication number
CS244423B2
CS244423B2 CS823597A CS359782A CS244423B2 CS 244423 B2 CS244423 B2 CS 244423B2 CS 823597 A CS823597 A CS 823597A CS 359782 A CS359782 A CS 359782A CS 244423 B2 CS244423 B2 CS 244423B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
group
formula
compound
dione
found
Prior art date
Application number
CS823597A
Other languages
English (en)
Inventor
Aldo A Algieri
Ronie R Crenshav
Original Assignee
Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Co filed Critical Bristol Myers Co
Publication of CS244423B2 publication Critical patent/CS244423B2/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

(54) Způsob výroby substituovaných 1,2-díaminocyklobuten-3,4-dionů
Vynález se týká způsobu výroby substituovaných 1.2-diaminocyklobuten-3,4-diortů, které jsou cennými H~-antagonisty histaminu, inhibují sekreci žaludeční kyseliny a jsou užitečné při léčbě peptických vředů.
Prvním klinicky účinným antagonistem H2-receptQrů byl bnrimamid (Ila). Tato látko ínhibuje žaludeční sekreci živočichů, včetně člověka, velmi Spatně se vSak vstřebává při orálním podání.
Metiamid (lib), který byl dále hodnocen co do účinnosti jako n9-antagonist, Je co do účinnosti silnější než burinamid a je u člověka účinný při orálním podání. Klinická využitelnost této látky je však omezena vzhledem к projevům toxicity (agranulocytc*sa). Cimetidin (líc) je jako H2-antagonist stejně účinný. Jako metiamid, nevyvolává však agrar.ulocytosu a v poslední době se vyskytuje na trhu uukc. natijlcernčoí léčivo.
R
X
CH2ZCH2CHONH-C-NHCH3
Ila; R=H, Z=CH2, X=S Buř i mai d
lib; R=CHy Z=S, X=S Me t iamid
líc; R=CH3, Z=S, X=NCN Cimetidin
Přehled odstavci, je vývoje v oblasti H2-antagonistů, včetn* látek diskutovaných v předcházející!*, možno nalést v práci C. R. Ganellina a spol., Federation Pr^ceedings, 35.
1924 (1976), v práci Druge of the Future, 1, 13 (1976) a v literárních ndknzech citovaných v těchto pracích.
V americkém patentním spisu č. 4 062 863 .jsou popsány H^-antagonisty histaminu obecného vzorce
HET-CH2Z(CH2)2.4H [ —j nhr ve kterém
R znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo zbytek -kCH2; 'CH^-HZT,
Z a Z' nezávisle na sobě znamenají vždy atom síry nebo methylenovou skupinu a
НЕТ а НЕТ' nezávisle na sobě představují vždy imidazolový kruh, popřípadě substituovaný methylovou skupinou nebo bromem, pyridinový kruh, popřípadě substituovaný hydroxyskupinou, methoxyskupinou, chlorem nebo bromem, thiazolový kruh nebo isothiazolový kruh, a jejich farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami.
Americké patentní spisy č. 4 120 968, 4 120 973 a 4 166 857 jsou z výše zmíněného patentu vyloučeny a mají v podstatě stejný obsah.
V publikované britské přihlášce vynálezu č. 2 023 133 jsou popsány H^-antagonisty histaminu obecného vzorce
ve kterém
R] a R2 buá nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, aralkýlovou skupinu, trifluoralkylovou skupinu nebo alkylovou skupinu substituovanou hydroxyskupinu, alkoxyskupinau, aminoskupinou, alkylamlnoskuoinou, dialkylaminoskupinou nebo cykloalkylovou .skupinou, nebo
Rj a R2 společně s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, mohou tvořit pěti- až desetiČlenný alicyklický heterocyklický kruh, který může být nasycený nebo může obsahovat alespoň jednu dvojnou vazbu, který může být substituovaný jednou nebo několika alkylovými skupinami nebo hydroxyskupinou nebo/a který může obsahovat další heteroatom,
Alk představuje přímý nebo rozvětvený alkylenový řetězec s jedním až šesti atomy uhlíku, znamená furanový nebo thiofenový kruh zapojený do molekuly prostřednictvím poloh a 5, přičemž furanový kruh popřípadě nese další substituent R? sousedící se skupinou R^R^N-Alk, neboQ znamená benzenový kruh zapojený do molekuly prostřednictvím poloh 1 a 3 nebo 1 a 4,
M-R představuj· atom halogenu nebo alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou,
i znamená methylenovou skupinu, kyslík, síru nebo л:upinu vuje atom vodíku oebo methylovou -kupinu, &
kde R předstaX n má hodnotu 0, 1 nebo 2, m má hodnotu 2, 3 nebo 4,
R^ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, aralkyloovu skuDinu, hydroxyalkylovou skupinu s nejméně 2 atomy uhlíku, alкоxyalkylovou skupinu nebo arylovou skupinu a
5
R a R nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou nebo alкоxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu, aralkylovou skupinu nebo heteroaralkylovou skupinu, nebo
R* a R^ společně s dusíkovým atomem, na který jsou navázány,i?ohou tvořit pěti- až sedmičlenný nasycený heterocyklický kruh, který může obsahovat další heteroatom nebo skupinu nebo R4 a R5 mohou společně tvořit zbytek ^^.CRgR^, kde Rg znamená arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu a R^ představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu, a jejich fyziologicky upotřebitelné soli a hydráty.
Ve zveřejněné evropské přihlášce vynálezu č. 30 092 jsou popsány Hg-aňtagonisty histaminu obecného vzorce
(CH2)Ш-Г-(СН2)П-МН-Н3 ve kterém
R a R znamenají vždy atom vodíku nebo popřípadě halogensubstituovanou alkylovou, cykloalkylovou nebo cykloalkylalkylovou skupinu s tím, že alespoň jeden ze symbolů
2
R a R znamená halogensubstituovanou alkylovou, cykloalkylovou nebo cykloalkylalkylovou skupinu,
X představuje fanylový kruh obsahující popřípadě 1 nebo 2 substituenty, nebo představuje pěti- nebo Šestičlenný hetrocyklický aromatický kruh obsahující 1, 2 nebo 3 hereroatomy vybrané ze skupiny zahrnující kyslík, dusík a síru, přičemž tento heterocyklický kruh tam, kde je to možné může popřípadě obsahovat jeden substituent vybraný ze skupiny zahrnující atomy halogenů, alkylové skupiny, alkoxyskupiny, alkylthioskupiny, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu a aminoskupinu,
Y znamená kyslík, síru, přímou vazbu, methylenovou skupinu, cis- nebo trans-vinylenovou skupinu, sulfinylovou skupinu nebo zbytek NR^, kde R^ představuje vodík nebo alkylovou skupinu, má hodnotu 0 až 4 a n má hodnotu 1 až 5 a představuje mj. zbytek AB, kde A je mj. 3,4-dioxycyklobuten-1,2-diylová skupina a
В znamená mj. zbytek vzorce iCR^R®, kde R? a βθ přsdstavují mj. atom vodíku, alkylovou skupinu, halogenalkýlovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, (primární hydroxy)alkylovou skupinu nebo (primární amino)alkylovou skupinu, net>o R a R® sp°lečně s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, mohou tvořit pěti- nebo šestičlenný kruh obsahující popřípadě kyslík 9 9 nebo skupinu NR7, kde R7 znamená vodík nebo alkylovou skupinu.
Projednávaný vynález popisuje H2-antía?ooisty histeminu, které jsou účinnými inhibitory sekrece žaludeční kyseliny u živočichů, včetně člověka, a které jsou užitečné při léčbě peptických vředů a jiných stavů způsobených nebo znovu vyvolaných žaludeční kyeseoastí* Těmito látkami jsou sloučeniny obecného vzorce I ^(садссн^
(!) ve kterém
R znamená atom vodíku, methylovou skupinu, propylovou skupinu, skupinu -C^CHsCHg, skupinu -CH2C«CH nebo benzylovou skupinu, m je číslo o hodnotě 0 nebo 1, n je číslo o hodnotě 2 nebo 3,
Z představuje síru nebo kyslík a znamená zbytek vzorce
R®
*
nebo
R®
v nichž představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a
Q Q w r7 a R' bua nezávisle na sobě znamenal vždy methylovou skupinu nebo oba tyto symtoly společná tvoří pyrolidinoskupinu, meethlpyrrolidinoskupinu, 1 jZ^é-tetrihydropyidylovou skupinu, hoi^ooiperi^(^inoskup:inu, heptamethyleniminoskupinu, oktemethyleniiiioskupinu nebo 3-azabicltlo[3,2,2inonanový zbytek, jakož 1 jejich netoxické, farmaceuticky upotřebitelné soli, hydráty nebo solváty.
VjyiHez zahrnuje všechny možné tautomeimí formy, geomeerické isomery, optické isomery, c. obojetné ionty sloučenin obecného vzorce I, jakož i směsi těchto forem.
Výrazem netoxické farmaceuticky upotřebitelné soli se označují soli sloučenin obecného vzorce I s libovolrými netoxiclými farmaceuticky přijatelými kyselinami. Mezi tyto kyseliny, které jsou dobře známé, náležejí kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíkové, kyselina sírová, kyselina sulfímová, kyselina fosforečná, kyselina dusičná, kyselina mmaeinová, kyselina fumarová, kyselina jantarová, kysaina šťavelová, kyselina benzoová, kyselina methгuΊsulfdlová, kyselina vinná, kyselina ciironzá, kyselina kafrsulf nová, kyselina levulová apod. Výše zmíněné soli se vyrábějí o sobě známým způsobem.
Předmětem vynálezu je způsob výroby sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I a jejich netoxických, farmaceuticky upotřebitelrých solí, hydrátů nebo solvátů, vyznnauuící se tím, že se sloučenina obecného vzorce II
R* \_/ (II) ve kterém
R znamená odštěpUelmu skupinu, nechá v uvedeném nebo opačném pořadí reagovat se sloučeninou obecného vzorce
a sloučenina obecného vzorce
A(CH2 )BZ(CH2)nNH2 v nichž o
R, A,' a, q a Z mm jí shora uvedený význam, a výsledná sloučenina obecného vzorce I se popřípadě převede na svoji sůl nebo se izoluje ve formě hydrátu nebo solvátu.
Vhodné odštěpíte!.^ skupiny ve významu symbolu R jsou v organické chemii dobře známé.
S Shodou představuje R aíkoxyskupinu s 1 až 5 atomy rulíku, zejména mmehojQrslkipinu nebo ethoxyskupinu.
Způsob podle vynálezu je možno popsat následujícím reakčním nc.hematem:
Schéms sloučenina II
A(CH2)mZ(CH2)nNH2_
(IV)
A(CH2)a2(CH2)nNH2
(I)
Shora popsaná reakce se provádějí v inertním organickém rozpouštědle. Bylo zjištěno, že vhodným a snadno dostupným rozpouštědlem je methanol. Reakční teplota nehraje rozhodující roli. VětSina výchozích látek je dosti reaktivní a proto se dává přednost provádění reakce při teplotě ležící pod teplotou místnosti, například při teplotě 0 až 10 °C. Při práci s poněkud méně reaktivními sloučeninami se reakce účelná provádí při teplotě místnosti. V některých případech je žádoucí následně zvýšit к dokončení reakce teplotu reakční směsi, například na 50 až 60 °C.
Vynález rovněž popisuje nové meziprodukty obecného vzorce III
A-(CHO) Z(CH-) NH km á n
(III)
ve kterém jednotlivé obecné symboly mají shora uvedený význam.
Sloučeniny obecného vzorce II. používané jako výchozí látky při práci způsobem podle vynálezu, Jsou buň známéfnebo se připravují postupy známými v daném oboru (viz například rozsáhlou přehlednou práci, kterou publikoval A. H. Schmidt v Synthesis, str. 961 až 994 (prosinec 1980) a literaturu citovanou v této práci).
К terapeutickému použití se farmakologicky účinné sloučeniny obecného vzorce I normálně aplikují ve formě farmaceutických prostředků obsahujících jako základní složku alespoň jednu z těchto sloučenin ve formě volné báze nebo ve formě netoxické, farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinou, v kombinaci a farmaceuticky upotřebiteným nosičem.
Farmaceutické prostředky je možno aplikovat orálně, parenterálně nebo rektálně ve formě čípků. К těmto aplikacím je možno používat širokou paletu lékových forem. Při použití pevného nosiče může být farmaceutických preparátem tableta, prášek nebo paletky určené jako náplň želatinových kapslí, dále trocheje nebo kosočtverečné pastilky. Při použití kapalného nosiče může být farmaceutickým preparátem sirup, emulze, měkká želatinové kapsle, sterilní roztek pro injekce nebo vodná či nevodná kapalná suspenze. Tyto farmaceutické prostředky se připravují běžnými technikami, tak jak to odpovídá žádané lékové formě.
Dávkování sloučenin podle vynálezu nezávisí pouze na takových faktorech, jako je hmotnost pacienta, ale i na žádáném stupni Inhibice sekrece žaludeční kyseliny a na účinnosti používané sloučeniny. Rozhodnutí o příslušném dávkozání v tom kterém případě je věcí ošetřujícího lékaře. Při níže popsaném testu na psu s Heidenhainovým váčkem má cimetidin při orálním podání hodnotu cca 3,3/umol/kg. Obvyklá dávka orální cimetidinu pro dospělého člověka je 300 mg, přičemž tato dávka se podává čtyřikrát denně. Obvyklé počáteční dávkování sloučenin podle vynálezu pro dospělého Člověka se snadno zjistí z hodnot ED^q při orálním podání, zjištěných při témže testu. Tak pokud hodnota ED^q při orálním podání Činí 0,33/Aimol/kg, pak obvyklá počáteční dávka by měla Činit cca 30 mg, podávaných čtyřikrát denně, apod. Obdobně výpočty je možno provést i pro dávkování při intrávenosním podání. Tyto počáteční dávky (a četnost aplikací v průběhu dne) se pochopitelně mohou měnit přizpůsobením dávkování daným okolnostem a potřebám pacienta. V případě výhodných sloučenin podle vynálezu obsahuje každá jednotková dávkovači forma pro orální podání zhruba 5 mg až 300 mg účinné látky, nejvýhodněji pak zhruba od 10 mg do 100 mg účinné lákty. Účinná složka se s výhodou aplikuje ve stejných dávkách jednou až čtyřikrát denně.
Bylo zjištěno, že antagonisty ^-receptářů histaminu jsou účinnými inhibitory žaludeční sekrece živočichů, včetně lidí Qviz Brimblecombe a spol., J. Int. Med. Res., J, 86 (t975)J. Při klinickém zkoušení cimetidinu, který je antagonistem H2-receptorů histaminu, bylo zjištěno, Že tato látka je účinným terapeutickým činidelm při léčbě peptických vředů (Gray a spol., Lancet, 2, 8 00! /1977/). Dva ze standardních zvířecích modelů pro stanovení inhibiční účinnosti H2-antagonistů histaminu na žaludeční sekreci jsou krysa se žaludeční pištěli a pes s Heidenhainovým váčkem. Hodnoty zjištěné pro některé ze sloučenin podle vynálezu na těchto dvou zvířecích modelech, jsou uvedeny v následujících tabulkách 1 a 2.
Stanovené Žaludeční antisekretorické účinnosti na kryse se žaludeční pištěli
К testu se užívají samci krys (Long Evans), jejichž hmotnost v době zavádění kanyly činí 240 až 260 g. Tvar kanyly z nerezavějící oceli a její zavádění do přední části žaludku v podstatě odpovídají tomu, co popsali Pare a spol. (Laboratory Animal Science, 27. 244 /1977/). Jednotlivé části pištěla se označí a operace se provádí přesně tak, jak je popsáno ve shora uvedené práci . Po operaci se zvířata Individuálně umístí do klecí s pevným dnem pokrytým pilinami a po celou dobu zotavování se nikterak neomezují v příjmu potravy a vody. К testu se zvířata používají nejdříve za 15 dnů po shora zmíněné operaci.
hodin před zahájením testu se zvířata nechají hladovět, neomezují se však v příjmu vody. Bezprostředně před odběrem se kanyla otevře a žaludek se к odstranění zbylého obsahu šetrně promyje 30 až 40 ml teplého solného roztoku nebo destilované vody. Do kanyly se pak namísto šroubového uzávěru zašroubuje katetr a pokusná krysa se umístí do pravoúhlé klece z průhledné plastické hmoty, o rozměrech 40 cm (délka), 15 cm (šířka) a 13 cm (výška). Dno klece je ve středu opatřeno štěrbinou o šířce 1,5 cm a délce 25 cm, kterou z klece visí katetra upevněný v kanyle. Tímto uspořádáním není krysa nijak v pcSybu a může se během celého odběru v kleci pohybowt. Zbbvajjcí část pokusu se provádí způsobem, který popsali Ridlsy a spol. (Research Comm. Chem. Path. 17. 365 /1977/)·
Žaludeční sekrety odebrané během první hodiny po promytí žaludku se odloží, protože mohou být kontaminovány. Při hodnocení účinnosti testované látky při orálním podání se katetr z kanyly vyjme a nahradí se Šroubovým uzávěrem. Žaludeční sondou se aplikuje orálně voda v dávce 2 ml/kg a zvíře se na 45 minut vrátí do klece. Po této době se uzávěr kanyly vyšroubuje a nahradí se katstrem, k němuž je připojena malá nádobka z plastické hmoty k shromažďování žaludečních sekretů. Vzorek se odebírá 2 hodiny (kontrolní sekrece), pak se katetr vyjme a nahradí se šroubovým uzávěrem, žaludeční sondou se orálně podá testovaná látka v objemu 2 ml/kg, po 45 minutách se šroubový uzávěr znovu odstraní a nalhradí se katetrem spojerýfa smalou nádobkou z plastické hmoty a 2 hodiny se odebírá další vzorek. K zjištění účinku testované sloučeniny se tato druhá sekrece porovnává se sekrecí kontrolní.
K hodnocení účinnosti testované sloučeniny čátečního vzorku sekretu, odebíraného 60 minut, podá v objemu 2 ml/kg nosné prostředí používané se odebírá vzorek (kontrolní sekrece), načež se při parsnterálním podání se po odložení pointraperitoneální nebo subkitánní injekci též pro aplikaci testované látky. Dvě hodiny zvířatm intrjperitsteáátí nebo subkutánní injekcí podá testovaná sloučenina v objemu 2 ml/kg a odebere se další dvouhodinový vzorek.
K stanovení úČin^t^E^iti testované látky se pek tato druhá sekrece porovnává se sekrecí kontrol ní.
Odebrané vzorky se odstředí a k stanovení objemu se vnesou do kalibrovaných odstředivkových Za použití autobyrety a pH metru (RadiomeSer) se titrací vzorku o objemu 1 ml na pH 7,0 0,02N hydroxidem sodným zjistí titrovatelná kyselost. Sekrece titrovatelné kyseliny v mikroekkivalentech se vypoččtá tak, že se objem v mililitrech vynásobí kyysSlny v miliekviialettech na litr.
Dosažené výslekdy se vyjadiřijí jako inhibice v procentech oproti konn-role. Sestrojí se křivka závvzlosti na dávce a za pomocí regresní analýzy se iypočísají hodnoty ED^qí Každá dávka se testuje nejméně na 3 krysách a pro sestrojení křivky závvslosti odpovMi na dávce se použžvají nejméně tři různé vysoké dávky.
Stanovení žaludeční antise^^t orlické na psu s Heidenhainoiým váčkem
Před chirurgiklým zákrokem se provedou hsmeaologieké a chemické krevní zkoušky a vyšetří se obecný zdravotní stav vybraných fen. Psi se vakc^l^i^i^i^í preparátem Tissus Vax .5 (DHLP - Pitman-Moors) a na 4 týdny se urníítí do běžných kotců, kde se pozzoruí, zda se u nich případně zřetelně neprojeví zaČínajcí choroba. 24 hodiny před chirurgie ýa zákrokem se psi nechají hladovět, přičemž se nijak neommeují v příjmu vod;/.
Intravenosním podáním natrtam-pentothalu (A^tsb^o^t) v dávce 25 až 30 m^kg ss-vyvolá anestesis, která se dále udržuje mmthoxyfluranem (Pitman-MoorS . Provede se řez ve střední části v průběhu linea alba od spodního konce hrudní kosti až k pupku, který dovoluje dobrý přehled a snadné uzavření operační rány. Žaludek se vyjme do operačního pole, větší zakřivení se fixuje v několika bodech a ve zvolené čáře se založí svorky. Z těla žaludku se vytvoří váček tak, aby bylo možno získat žaludeční šlávu. Oděli aa zhruba 30 % objemu těla žaludku· Z lehkého, biologicky inertního materiálu, jako je nylon nebo Dlrln, sa vyrobí konala, jejíž rozměry a úchyty odpooldaj tomu, co pappsai DeVito a Hurktaa (J. Appp. Ph^siil., u 138 /1959/). Po operaci se psům polévía! antibiotika a auagstika, a zvířata se nechají 2 až 3 méěice zotavovat. N sledu jícm způsobem ae pak provedli pokusy:
Před každým pokusem se psi neech^í přes noc (cca 18 hodin) hladovět, přičemž se neomezuji v přijmu vody, pak ae uiOstí do závěsných popruhů a do véna saphena se jim zavede kanyla k aplikaci testované látky. Za porno i infúzní pumpy (Harvard) se zvířatM kontinuální infúzí (6 m/h) podává htsl^a^ip ve formě volné báze (lOO/U^kg/h) a ch,orfenirtmin-mia.eát (0,25 m/lk/h).
K tomu, aby ee u pat dosáhlo stabilní úrovně sekrece kyssliny, se infúze nechá probíhat 90 mirnit, načež se během 39 sekund podá testovaná látka nebo normální solný roztok (kontrolní pokus) současně s látkou poo^pouujcí selkreei, a to v objemu 0,5 M/kg. Zjiěluj· -li se účinnost při orálním podáni, aplikuje se účinná látka pomooí žaludeční sondy v obje-i mu 5 ml/kg. V infúzi látky napomáhaajci setareci se pak dále polaračuje, přičemž se každých 4,5 hodiny vždy po dobu 15 minut odeebíají vzorky žaludeční ětávy. Objem každého vzorku se zoáří s přesto Η na 0,5 ml a titrací 1 ml vzorku na pH 7,0 0,2N hydroxidem sodným za pomoci autobi^ety a elektrooetrickéac pH mmtru (Radiommeer) se zjistí titoovatelná kyselost. Sekrece titoovatelné kyseliny v oiαrcelαVLvjlenteca se pak vyplitá vynásobením objemu v oilillteeca koncntriací kyseliny v oilioWivjlenteca na litr.
Dosažené výsledky se vy jodu Jí jako inhibice v procentech oproti kontrole. Seesrojí se křivky závislosti odpovMi na dávce a za pomoci regresní an^Lýzy se vypoočtaai hodnoty EQ/q. Každá dávka se testuje na 3 až 5 psech a pro sestrojení křivky závislost,! odpovMi na dávce se p^v^žííre^aií nejméně tři různě vysoké dávky·
Výsledky dosažené shora popsaných testsch jsou shrnuty do následnících tabulek.
Tab^ka 1 ' žaludeční jntitekretcvická účinnost u krysy se žaludeční
Testovaná látka (^umo/kg) (subtatárntí poddán) cimeidin sloučenina z příkladu 1 sloučenina z příkladu 2 sloučenina z příkladu 3 sloučenina z příkladu 9 sloučenina z příkladu 101 sloučenina z příkladu 10j
Poměrná účinnost (cimeeidin * 1) «,0
162 (77 až 328) x) > 4 /V 1 (20 až 204) (21 až 97) (36 až 211)
3,8 (2,3 tf 5,5) x)
0,023 (0,011 až 0,037) x>
< 1 'V 4
0,055 (0,016 až 0,14)
0,08 (0,04 až 0,16)
0,044 (0,019 až 0,09)
Po lcr· tab. 1
Testovaná látka ^50 (yumol/kg) (subkutánní podání) Poměrná účinnost (cimetidin = 1)
sloučenina z příkladu lOm 0,7 5,4
(0,36 až 1,4) (2,1 až 12)
sloučenina x příkladu 11 0,067 50
(0,02 až 0,18) (15 až 169)
sloučenina z příkladu 12 0,094 / 44 '
(0,046 až 0,17) (22 až 90)
sloučenina z příkladu 14d 0,031 124
(0,016 až 0,056) (62 až 243)
Pznámka:
x) údaj· v závorkách představují 95 % nese spolehlivosti
Tabulka 2
Žaludeční antisekretorieká účinnost u psa s Heidenhainovým váčkem
Testovaná látka И)5о (^<u»ol/kg) Poměrná účinnost (cimetidin « 1)
Intrávenosní podání
cimetidin 2,18 1,0
(1,48 až 2,95)x> ’
sloučenina x příkladu 1 0,024 87
(0,019 až 0,029) (62 až 117)x)
sloučenina s příkladu 2 /\Z 20
sloučenina x příkladu 9 zv/40
sloučenina z příkladu 101 > *0
Orální podání
cimetidin 3,29 1,0
(1,05 až 5,9)
sloučenina z příkladu 1 0,16 25
(0,10 až 0,22) (14 až 40)
sloučenina z příkladu 9 Д/20
Poznámka:
χ) údaje v závorkách představí 95 % meze spolemivoati
Vynilez ilustrují následující příklady provedení, jtaiž se váak rozsah vynálezu v žádném směru neomeeuje·
Příklad 1 -aoino-2-|j-( 3-piperidínoeeti'hгlf enoxy ^ro^laminojc^lobuten-l^-^on
K roztoku 1,97 g (13,9 mmol) 1,2-dimethoxycyklobuUen-3,4-dionu ve 40 ml mmthiuiolu, ochlazenému ve vodě s ledem na 5 °C se najetaou přidá roztok: 3-(3-piperUdílooethylfβnoχr)p ropy laminu (z dlhydrocHoridu, 4,46 g, 13,9 mwl) (připraven podle zveřejněné britské přihlášky vynálezu 8. 2 023 133) ve 40 i methaolu· Po dvouhodinové reakci při teplotě mstnosti se rozt^ odladí na 5 °C a po dobu 5 minut se do něj uvede nadbytek bezvod^o plynného amoon.aku· Reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě místnooti, načež se zfiltruje, číiž se získá 4,35 g produktu. *
4,20 g (12,2 mooD tohoto produktu se suso·xnUuje ve 30 i 95% vodného ethanolu a k suspenzi se za míchání přidá 6,11 ml (12,2 mmoD 2,ON vodné kyseliny chlorovodíkové. Výsledný roztok se zfULtruje přes ktaoolinu, 17 hodin se chladí na 0°C a vylomený prod'^]^'t se od-
filtuje. -Získá se 4,33 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě hydrochloridu tajícího při 254 až 257 °C.
Analýza pro C^H^Cl^j
vypočteno: C 60,08 % H 6,90 % N 11,06% CL 9,33 %;
nalezeno: C 59,73 % H 6,97 % N 11,14% C19,36%.
(korigováno na obsah 0,28 % HgO)
Příkl ad 2 1-anlnío-2/2-|((5di0eeUцrlмinoo·ehyll2-fuгyl)oethylthioJethylanino/cylklobut·n-3»4-Uion
K roztoku 1,92 g (13,5 mooo) 1,2-dioethoxy:ylikotbiuen-3,4-dionu v 50 ml oethuiolu, oclh.a-> zenéo na 5 °C se za míchání během 30 minut přikape roztok 2,89 g (13,5 oao^ 2-[(5-dioet|yaoinnooteyl-22-w?yl)oe fthflthdL o] ehyrlminu [připraven podle postupu popsaného v belgickém patentním spisu č· 857 388j 've 30 ml oethendu. po tříhcráinové reakci při teptatě oístnoosi se výsledný roztok odladí na 5 °C a běheo 5 minut se do něj uvede nadbytek bezvo^to ^ynn^ ho aooonaku. Reakční soěs se 18 hodin míchá p^i teplotě οίΜ^Ι, načež se zfiltruje. Získá se 2,48 g sloréeni^ uvrtané v nrtvu, tající za rozkladu př 227 až 23° °C.
Annlytický vzorek se připraví tak, že se produkt přeinstaluje z 95% vodného ethanolu, pata z oothanolu a nakonec se 18 hodin srtí ve vakuu nad kysličníkm fosforečným. Získá se sloučenina uvedená v názvu, ve formě nedrobivé lepivé pevné látky.
NMR spektrum produktu (100 Miz), mttřené v perdeuUerllUmeetylleйfoxiUu, svědčí o přítomnost zhruba 0,2 ool methaNom.
Anlýza pro C^H^NjOoS.O,2 CH^O vypočteno: C 54,01 % H 6,32 % N 13,31 % S 10,15 %?
nalezeno: C 53,72 % H 6,07 % N 14,01 % S 10,51 %.
(korigováno na obsah 0,54 % HgO)
Příklad 3
1~а1П1по-2-/2-[(5-с11те1пу1ат1потее^1-2-1Ь1вгу1)те thylthioje thyiamino/cytí.obuten-3,4-dion
K roztoku 1,27 g (8,94 mimo) 1,2-dimethoxfcyklobuten-3,4-dionu ve 20 ml metthuiolu, ochlazenému oa 5 °C, ae v jediné dávce přidá roztok 2,06 g (0,94 mmol) 2-[(5-dimethylemioommehhl-2-thienyDmettylthioj ethyl aminu [připraven podle postupu popsaného v belgickém patentním spisu 2. 367 10$] ve 20 ml methunolu. Směs se oeché 3,5 hodiny reagovat při teplotě místncmi, pal se ochladí na 5 °C a po dobu 5 minut se do ní uvede nadbytek Uezvodého plynného amoniaku. Reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě mlísncosi, načež se zfiltruje, čímž se získá 2,66 g produktu, který po překrystalování z 95% ethanolu poskytne sloučeninu uvedenou v názvu, tající za rozkladu při 240 až 243 °C.
Aialýza pro vypočteno: C 51,67 » H 5,88 % N 12,91 % S 19,70 nalezeno: C 51,60% H 5,76 % N 12,97 » S 19,69 ».
Příklad 4
2-/2-(( 5-dimmethlι»^iooIlmethll2-f^uryl)mme^hlthio]etlvlímioo/-1 -methylu inocykloUuten-3,4-dion
K roztoku 1,92 g (13,5 mmol) 1,2-dl^m^tho^c^c^Hl^o^t^ut^i^-^-3,4-dionu v 50 ml иИишсо^, ochlazenému na 5 °C, se najednou přidá roztok 2,09 g (13,5 mol) 2-[(5-dimethllamingmeethΊ-2-furllmethylthio]ettyftmiou ve 30 Ol meehirnolu. Po tříhodinové reakci při teplotě místnoti se výsledný roztok ochladí na 5 °C a po dobu 5 minut se do něj uvede nadbytek plynného bezvodého mothylaminu. Reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě оШис^И, odpetřf se za sníženého tlaku, zbytek se trituruje s tcetonitrieem a směs se zfiltruje, čímž se získá 2,9 g surového produktu, který se nanese na 40 g silikagelu (230 až 400 mesh) a rychle se chromatogrtďuje za pouuití směsi mithitiolu a aceto^^Hu s kontinuálně stoupaaící koncentrací methunolu jako elučního činidla. Příslušné frakce se odpead, . odparky se rozpustí v оНЬшоо^, roztok se vyčeří tkti^mím uhim t po filtraci se odp^í téměř .k suchu. Pevný zbytek poskytne po trituraci s acetonitrieem t odfiltrování sloučeninu uvedenou v názvu, tající při 176 až 177,5 °C.
Aialýza píro C ,5^21^3%2 vypočteno: C 55,71 % H 6,54 % N 12,99 % S 9,91 %; nalezeno: C 55,46 » H 6,39 % N 13,14 % S 10,30 %· (korigováno na obsah 1,86 % H2O)
Příklad 5
2-/2-Γ( 5-dimetlhltminoom thyl-2-thienyl)me ethlthio] ethyl amino/- 1-methllaminocykkobuten-3,4-dion
K roztoku 814 mg (5,73 moml) 1,2^106^01X1^1(10trnuen-3,4-dionu v 15 ml mothaiolu, ochlazenému nt 5 °C, se pMdá rozto1 11,32 g (5,73 mam^ ž-^-dtae^^inomithyV^thieoyl)methflthigJetlllamiou ve 20 ml methitiolu. Směs se nechá 3,5 hodiny reagovat při teplotě míVnoU, pal se ochladí na 5 °C a během 5 minut se do ní uvede nadbytek bezvodého plynného mothylaminu. Reakční směs se 70 ho&n míchá při teplotě Oítnooti t pal se zfiltruje, Čímž se zíslá 1,38 g produktu, který po ^^ekryisttl^ová^^ z etharnolu poskytne sloučeninu uvedenou v názvu, tající při 185 tž 187 °C.
Amlýza pro ^;^21^^ vypočteno: C 53,07 % H 6,23 % N 12,38 % S 18,89 %;
nalezeno: 0 53,18 % H 6,21 % N 12,25 % S 18,94 %.
Příklad 6 l-ernino-2-/ 2-[( 5-dioethzlamnooethyl-4-aethyl-2-thienpl)nethyl thioj ethyl uaino/cyklobuten-3,4-dion
Směs 3,0 g (12,3 Mol) 2-[(5-dimethylamiiemethyh-4-methyh-2-thheneDmethylthhioetlhyLamiinu [ připraven podle postupu popsaného ve zveřejněné britské přihlášce vynálezu Č. č. 2 063 875] a 1,56 g (12,3 rneol) 1 τlшineo2-^ethoзqrcck1o0utene3,4-dioou se v 50 ol oothanolu 18 hodin oíchá při teplotě eísXnosSi, načež se zfiltruje. Získá se 3,72 g produktu, který po překrystalování z 95% vodného ethanolu poskytne 3,1 g sloučeniny uvedené v názvu.
3,1 g (9,13 mol) produktu se suspenduje ve 40 ol ooethanolu a k suspenzi se za oichání přidá 1,52 al 6,ON vodné kyseliny chlorovodíkové. Soěs se zfiltruje a pevný zbytek se překryšteluje z vodného ^^νιο^, číož se získá sloučenina uvedená v názvu, ve foroě hydrochloridu tajícího při 202 až 235 °C.
Anaýza pro c 1^3° vypočteno: C 47,9 % H 5,00 % N 11,18% S 17,06% C19,43 %;
na^eeno: C 47,74 % H 509 % H 11,41% S 17,11 % Cl 9,42 % (korigováno na obsah 0,38 % HgO)
Příklad 7
1-мiineo2-Z2-£(5-piperidiooeetthУ.l·4·aehhhl,-2tthinnfl)e®h^hгlthio]hhhylaeino/cyklobu ten-3,4-dion
Obecný postup popsaný v příkladu 6 se opakuje s tío, že se naoísto t-[(5-dieethyl- * aleineaettyl-44-eUhhУa‘-t-hie]nrl)eehthrlthio]nUyrlвдiou pouuije ekvirnolární ^mostv! 2-Q(5-piperidinoeet^hУ.-4-eehlhrllt-hhieeyl)eehhylthio]θUУllainu (připraven podle postupu popsaného ve zvřejněné britské přihlášce vynálezu č. 2 063 875). Získaný produkt o hmotnnoti 3,64 g (9,6 rniol) se suspenduje v 50 ol ethanolu a k suspenzi se za oí cháni přidá 4,8 ml 2,ON vodné kyseliny chlorovodíkové. Soěs se zfiltruje a pevný produkt se překrystaluje z vodného ethanolu. Získá se sloučenina uvedená v názvu, ve foroě hydrocříLoridu o teplotě tání 150 až 157 °C.
Anlýza pro c^ 8^25^3^3¾*HC1 vypočteno: C 51,97% H 6,30 % N 10,10% S 15,41% Cl 3,52 %;
nalezeno: 0 52,05 % H 6>33 % N 10,37 % S 15,24% Cl 8,16% (korigováno na obsah 1,58 % HgO)
Příklad 8
-leineo2--t3-(3-piperideooeh thy^nno^q)) pro pyloino] cyklobuten-3,4-di on
X suspenzi 17,16 g (0,135 rnol) 1-hiino-2-mehhhřl<C·i1.obuten-3,4-dionu ve 350 ol oethanolu se přidá roztok 3-(3-piperideooeet^yfheno]qr)propylmieu (připraven z dihydrochloridu,
43,37 g, 0,135 ool) ve 250 rnl Srněs se 22 hodiny míchá při teplotě oíít.jnooti, načež ae zfiltruje. Získá se 38,0 g produktu.
3β,0 g (0,111 mol) tohoto produktu se suspenduje ve 375 ml 95% vodného ethanolu a 55,3 al 2,0N vodné iQrseliny chlorovodíkové se к této suspenzi za míchání přidá. Výsledná smée se zfiltruje, čímž se získá 40,5 g . sloučeniny uvedené v názvu, ve formé hydrochloridu. Získaný produkt je identický s produktem pMprvveiým v příkladu 1.
Produkt se dále čistí tak, že se rozpustí ve 30% vodném ethanolu, roztok se zfiltruje přes vrstvu silika^e^ a aktivního Uhí, filtrát se odpíTÍ a pevný zbytek se překrystaluje z vodného ethanolu. Získá se bezbarvý hyúrochhorid sloučeniny uvedené v názvu, tající při 257 až 259 °C.
AnOýza pro CgHgjN^OyHCl vypočteno: C 60,08 » Η6,90» N 11,Q6 » Cl 9,33 nalezeno: C 59,82 » Η7.10» N 10,87 » 019,47».
Příklad 9
1-amino-2-(3-33ddimetyLaníiioomethylfenoxy/propyLsmlno)hyklobuuenn3,4~dion
Směs 1,41 g (6,77 mooo) 3-(3‘HletetlУLrшinretttyffenoзy))propylодieu (připraven podle postupu popsaného v belgickém patentním spisu č 867 106) a 0,86 g (6,77 mooo) 1-aoino-2-oetho:xrcyld>obuuenn3,4-dionu se ve 40 ml mm thymolu 20 hodin míchá při teplotě místnosti a pak sa zfiLtruje, čímž se získá 1,95 g sloučeniny uvedené v názvu.
1,95 g (6,43 mmol) tohoto produktu se suspenduje ve 35 hL ethanolu a k suspenzi se za míchání přidá 3,21 ml 2,ON vodné kyseliny chlorovodíkové. Směs se zfiLtruje a pevný zbytek se přelkrystaluje z vodného ethanolu, čímž se získá hydrocChorid sloučeniny uvdené v názvu, njjtoí při 205 až 207 °C.
Analýza pro C^^Nj^j· HCl vypočteno: C 56,55 » H 6,52 » N 12,37 » CL 10,43 »;
nalezeno: C 56,25 » H 6,56 » N 12,36 » CL 10,27 ».
Příklad 10
OpiOkij· se obecný postup popsaný v příkladu 9 s tím, že ee namísto 3-(3-dioettyleoinom^t^lh^l>f^e^noxy)px^opyL^G^:Lnu použije vždy ekrinolámí rniožasví (a) 3-(3-pyrroidiioootttylfenoxy)propylaminu, (b) 3-(3-/2-eehyLp|^j^jrcLi^l^i^i^n^(^m^eUyriew^c^xy) propylnminu, (c) 3-( 3-/3-meUyLppy:rool Mino pethyL], f eoo :y)) poo pyl aminu, (d) 3·(3-44-otttylpiptridinr) me ttylf enoxy) propyLam inu, (e) 3-( 3-ooofolinooθthflfteoχy)propy laminu, (f) 3-( 3-44tУydoo:yypiperdieoo/mettyLffeoo:y)) propylaminu, (g) 3-(3-4N·ottty0piptrazier4oetlhrlfenoзςy)propylaoieu, (h) 3-(3-/1,2,3,6-terrhyrdro-1’·pyτidyl/metlyofeeoo:y)) propylaminu, (i) 3-( 3-hexaoethyleeioinroetty L.f enoxy) propyLaminu, (j) 3-(3-he pteme tíy1enioinomoethlfenoxy)propy laminu, (k) 4-(3-piperidinomethylfeno3y) butyl minu, (l) 5 - -(3-pi perid inooeetvlf 9noxy)pentylaoinu, (m) 3-( 3ookame 11^10^01^006 thylf enoxy) propyl aoinu, (n) 3-(3-3-lalabicykOo(3,2)íLnín-3-yi/methf1íenoxy)poopylminu a (o) 3-( 3-pyrroi dánoo/rne íyyHnooy)) poopyl minu.
Tímto způsobem se získaj odesedi^c! sloučeniny:
(a) 1-l/inío--(3-/3-pyroolUnin/meííηLleíoo:QrPpoopyl^oino)cyklobuten-·3,4-Uion ve formě hydrochloridu o teplotě tání 152,5 až 195 - °C.
Analýza pro ^8^3^03.^1 vypočteno: C 59,10« H 6,61 % N 11,49« 019,69«;
nelezeno: C 58,,2 « H 6,73 « N 11,61 « Cl 9,41 «.
(korigováno na obsah 0,55 « HgO) (b) 1»i^í!ío-2/>. :3-(2-/1thylpyrrolUdílo)il1thyf1ínooy]oropyll/inoOcyklobujennЗ,9-Uion ve formě hydrodhoridu o teplotě tání 210 až 212 °C.
Analýze pro 019«2^3°3.НС1 vypočteno: C 60,08 « H 6,90 « N11,06 « Cl 9,33 «;
nalezeno: C 59,97 « H 6,92 « N 10,88 « Cl 9,46 ».
(c) 1 -aminno--/3- [3- (3-/eeylpyrrolidino h^/ethH’n^<^3oj ρropolιl0nnlcyklobuUen-3,4dion ve formě hydírr.blor^u o ^ptatě táoí 1184,5 ež 187 QC.
Analýze pro C19H15N3O3.HCI vypočteno: 0 60,08 « H 6,90 » N 11^ 019,33 «;
nalezeno: 0 60,43« H 7,02 « N 1Ц03« Cl 9,31«.
(korigováno na obsah 0,26 « HgO) (d) 1 -loinol2-/3-[3-44-01tírloip1rUdílo)m1thrleenlor]orlpyl1íino/cylkLobujeníЗ,4-dlon, (e) 1 -iminoo2- 3- (3-m/ofolinooe ) orlOyll0inlj cyklotbi ueen3,4-dLon, (f 1 -lminol2-/3-[з-9--rddoo:yfp0petLdi0lo)m1t|rLL1onoor] proprll01no/cyklobuuennЗ ^rtion, (g) 1-ll/inoo22/3-[3-(Nm1thrlplp1гa)Líoo)m1thrlfenooy]oropyll0inolcylkLl1taιUβnnЗ,9-diln, (h) 1-ιζΟιο· 2-/3--3-( 1,2,3,6teelгírdto-11pryriryi)1tírylfolory0poopylmioo/crklobut1o-l^^on tající ze roz^rtu při 213 až 215 °C (l) le/inoo2-33-(--1oam1thrlenmiooo·1thrf1no2ororopyl:lmnoOcyrkobbjtnnЗ,9-dion ve formě h^rodú-or^u o tepta^ tání ЗДО ež 202 °C.
Analýze pro 020^7^03.^1
24442J
IG vypočteno: C 60,98 % H 7,16 % N 10,67 % Cl 9,00 %; nalezeno: C 61,25 % H 7,14 % N 10,55 % Cl 8,61 %.
(korigováno na obsah 0,28 % H^O) ( j) 1-tamino-2-( 3’/3-heptamethylenimi.nomethylfenoxy/propylamino )cyklobuten-3,4-dion s nedefinovatelnou teplotou tání .'postupný rozklad při teplotě zhruba 200 až 240 °C/.
Analýza pro С21Н29М3°3 vypočteno: C 67,90 % H 7,87 % N 11,31 %i nalezeno: C 66,44 % H 7,74 % N 11,33%.
(k) 1-amino-2-(4-/3-piperidinome thylf enoxy/butylamino)cyklobuten-3,4-dion, (l) 1 -omino-2-( 5-/3-piperldinome thylf enoxy/pen tyl amino) cyklobuten-3,4-dion, (m) 1-amino-2-(3-/3-oktamethyleniminomethylfenoxy/propylamino)cyklobuten-3,4dion,
Analýza pro ^22^31^3°3 vypočteno: C 68,54 % H 8,11 % N 10,90 %; nalezeno: C 68,42 % H 8,42 % N11,10%.
(n) 1-amino-2-/3-£3-( 3-azabicyklo[3,2,2] non-3-yl )me thylf enoxy] propylamino/cylobuten-3,4-dion ve formě hydrochloridu tajícího při 162 až 164 °C a (o) 1-amino-2-/3-[3-( 3-pyrrolino )me thy lf onoxy]propylamijio/cyklo buton-3,4-dion.
Příklad 11
1- oethylamino-2-Q3-(3-piperidinomethylfenoxy )propylamino]cyklobuten-3,4-dion
К roztoku 1,42 g (10,0 mmol) 1,2-dimethoxycklobuten-3,4-dionu ve 40 nl methanolu se přidá roztok 3- (3-pi per idinome thylf enoxy) pro pyl aminu (z dihydr o chloridu, 3,21 g, 10,0 mmol) ve 40 ml methanolu· Směs so nechá reagovat nejprve 1 hodinu při teplotě 10 °C, pak 30 minut při teplotě místnosti, načež se ochladí na 5 °C a během 5 minut se do ní uvede nadbytek bezvodého plynného methylaminu. Reakční směs se 17 hodin míchá při teplotě místnosti a pak se zfiltruje, Čímž se získá 2,77 g produktu.
2,77 g tohoto produktu se suspenduje ve 40 ml ethanolu а к suspenzi se za míchání přidá 4,07 ml (8,1 mmol) 2N vodné kyseliny chlorovodíkové, čímž se získá hydrochlorid sloučeniny uvedené v názvu, tající při 194 až 198 °C.
Analýza pro C^qH^^N^O^.HCI vypočteno: C 60,99 % H 7,16 % N 10,67 %; nalezeno: C 60,63 % H 6,96 % N 10,71 %· (korigováno na obsah 1,35 % H^O)
Příklad 12
2- (3-/3-piperidinome thylf enoxy/propylamino)-1-/3-pyridyl/methylaminocyklobuten-3,4-dion
Opakuje se obecný postup popsaný v příkladu 11 s tím, že se namísto methylaminu použije
1,08 g (10,0 mmol) 3-aminomethylpyridinu. Surový produkt se nanese na 65 g silikagelu (230 až
400 mesh) a chromatografuje se za použití směsi methanolu a methylenchloridu s obsahem % hydroxidu amonného, a kontinuálně stoupajícím obsahem methrnolu, jako elučního činidla Přísluáná frakce ee spojí, odpaří se a pevný zbytek se přetarystOluje z DethOTolu. Získá se sloučenina uvedená v názvu, ^jící při 174 až 171^,5 °C.
Analýza pro
vypočteno: C 69,10 % H 6,96 % nalezeno: C 68,80 % H 10^3 % (korigováno na obsah 0,52 % HgO)
N 12,74 %
2-(3-/ЗppipediOinometlУlffonoyProopylιшioo)<-1<-propylaDinocyklobbtenoЗ,4-dloo
Opaloije se obecný postup popsaný v příkladu 11 s tm, že se namísto DethylaDinu použije 4,0 ml (48,7 mmol) propylaminu. Surový produkt se nanese na 60 g - silikegelu (230 ai 400 mesh) a chrlmoaojgrďuje se za ponížii směai met hano lu a mtth^y,^:^<^l^l<^J^:idu se stoupajícím obsahem methanolu jako elučního krystaluje z ос^ЬнооГц.
činidla. Získá se
Příslušná frakce ae spojí, odpehí se a pevný zbytek se přeslou^i^na uvtdtoá v názvu, o teplotě ttoí 158 až 160 °C.
Annaiýza pro C22H31N3C3 vypočteno: 0 68,54 » nalezeno: C 68,11»
H 8,11 %
H 8,25 %
N 10,90 »; N - И121 ».
Př í kl a dinu
Opabije se obecný počije vždy nadbytek oproti malérn^mu oioožsví postup popsaný v příkladu 12 a tím, že se namísto 3-aoinomíthylpoyr(a) ethyl aminu, (b) (c) n-butyleminu, allyaiminu, (d) propiaTi/lamlnu, (e) (f) ^^niz^la^li^u. a
6<-me tty!-3-шiooшettylpзy*idiou <
Zisk jí se následnici sloučeniny:
(a)
1-tthylaDinoo2-(3-3ЗopOtrridi юmβt^yftonαxy/prooylímLoo )cy]tíLltaιtenoЗ ^-dim, (b) 1-toltylammoo22(3-/з.toiotridinloetlhrlftnojyУpropolшniLюjcckkoObtetoЗ,4-dilO, (c) 1-aLlylmiol-2-(3-/0-oiP·di0lmtetУylfoloyrPplopylmlol)cykllbJttn-3,4-dilO o teplotě tání 158 až 159,5 °G.
Analýza pro
vypočteno: C 68,90 » H 7,62 » nalezeno: C 68,81 » H 7,70 »
N 10,96 »;
N 10,72 ».
(d) 2-(3-/3-piperidino methylfenoxy/propylamino)-1-/2-propinylamino/cyklobuten-3,4-dion o teplete tání 158 až 160 °C.
Analýza pro C22H27N3°3 vypočteno: C 69,27 » H 7,13 « К 11,02 ; nalezeno: C 69,26 % H 7,25 % N £0,78 %.
(e) 1 -benzylaaino-2-(3-/3-piperidinomethylf enoxy/propylamino)cyklobuten-3,4-dion-
•hydrochlorid o teplotě tání 136 až 140 °C. Analýza pro C26H31N3°3>HG1
vypočteno: C 66,44 % H 6,86 » К 8,94 % Cl 7,54 %;
nalezeno: C 65,41 % H 7,08 % N 8,83.% Cl 7,67 %.
(f) 1-/6-aethyl-3-pyridyl/aethylamino-2-( 3-/3-piperidinoaethylf enoxy/propylamino )cyklobuten-3,4-dion.
Př í bl ad 15
1-amino-2-(3-/6-piperidinomethyl-2-pyridyloxy/propylamino)cyklobuten-3 ,4-dion
A. 2-chlor-6-piperidinoaethylpynidin
К 50,0 g (0,392 aol) 2-chlor-6-methylpyridinu ve 393 nl tetrachlorethanu se přidá 87,2 g (0,49 aol) N-bromsukcinimidu a 1,0 g benzoylperoxidu. Směs se 22 hodiny níchá za varu pod zpětnýa chladičem, pak a· ochladí na 10 °C a zfiltruje ae· К ochlazenému filtrátu se poaalu přidá 83,5 g (0,98 aol) piperidinu a saěa se 18 hodin aíchá při teplotě aístnosti· Piperidin-hydrobromid se odfiltruje, filtrát se zahustí zhruba na poloviční objea a extrahuje se 65 ml 6H kyseliny chlorovodíkové a 40 al 3N kyseliny chlorovodíkové. Kyselé extrakty se zalkalizují 40% hydnoxidea sodným a produkt se extrahuje aethylenehloridem. Rozpouštědlo ae odpaří a zbytek se podrobí destilaci* Získá se 41 % sloučeniny uvedené v názvu, ve foraě bezvarvého oleje o teplotě varu 101 až 103 °C/60 Pa*
Analýza pro C11H15C1H2 vypočteno: C 62,71 % H 7,18 % N 13,29 % Cl 16,82 «; nalezeno: C 61,71« H 7,31 « К 13,63 « Cl 17,20 «.
B. N-(3-/6-piperidinoaethyl-2-pyridyloxy/propyl)formamidu
К suspenzi 50% natriumhydridu v minerálním oleji (7,96 g, 0,166 mol) ve 180 al suchého diaethylforaaaidu se přidá 12,84 g (0,171 aol) 3-aminopropanolu, směs se zahřeje na 80 až 83 °C a přikape ae к ní roztok 34,0 g (0,161 aol) 2-chlor-6-piperidinomethylpyridinu, připraveného ve stupni A, ve 180 al auchého diaethylformanidu· Po skončeném přikapávání se teplota na 3 hodiny zvýší na 125 až 128 °C a pak ae směs nechá ještě 17 hodin reagovat při teplotě aístnosti. Vysrážené soli se odfiltrují a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Olejovitý zbytek se rozpustí v methylenchloridu, roztok se promyje vodou, vysuší se a rozpouštědlo ae odpaří. Odparek ae znovu rozpustí v acetonitrilu a extrahuje ae petroletherea. Po odpaření rozpouštědla se surový olejovitý materiál vyčistí rychlou chromatografií na 270 g silikagelu za použití saěsi methanolu a methylenchloridu s kontinuálně stoupajícím obsahem methanolu jako elučního činidla. Zíaká se sloučenina uvedená v názvu, ve formě žlutého oleje. Výtěžek produktu činí 21,63 (48,4%).
C. 3—(6-piperidinomethyl-2-pyridyloxy)propylamin
K roztoku 18,63 g (0,332 mol) 85% hydroxidu draselného v peletkách, ve 180 ml methanolu se přidá 19,6 g (70,7 mol) N-(3-/6ppPeeridinomethyl-2ppyridyooyyPpoppyl)formMÍdu připraveného ve stupni B a výsledný roztok se 20 hodin mírné vař pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odppaí ve vakuu a zbytek se částečně vplslti novým rozputěnm zhruba ve 180 mL 20% _ methanolu v mettydencChoridu a prolitm vrstvou 38 g silikagelu. SiLikagel se promyje jeětě d^JLŠí^mL 120 ml elučního činidla a spojené filtráty ee odypaí na jantarová zbarvený olejovitý zbytek. Finální vyčištění ee provede rychlou ctatщnoaooraafí na 120 g silkksgelu (230 až 400 mesh) za pouuití směsi methanolu a móethP.encřh.oridu s obsahem 0,5 % hydroxidu amorrného, obs^^jící kontinuálně stouppjící množ tví meehiuinou, jako elučního činidla. Ve výtěžku 63 % se získá sloučenina uvedená v názvu, ve formě žlutého oleje.
D. 1 -ímino-2-(3-/6-pi perii nooBe thyl^-pyri iylooy/propyljmrno) cpklobuten-3,
Směs 2,5 g (10 mamo) 3‘-(6-pPperidnnэoethdl-2-ppridyUo:y))propyl1midu, připraveného ve stupni C, a 1,27 g (10 οοο^ 1-amino-2-mee^юnodyPiL)UbUtn-3,4-dionu ve 35 ml mmthianolu se 18 hodin míchá při teplotě místno^i a pak se zfiltruje, čímž se získá 2,71 g produktu.
2,71 g (7,87 m^m) tohoto produktu se suspenduje ve 35 ml absolutního ethanolu a k suspenzi se za míchání přidá 7,87 ml 6,ON vodné kyseliny chlorovodíkové. Směs se nechá 64 hodinp stát při ^plo^ 0 °C pak se sůl od^lUruje a pře krystaluje se z-vota^o ethanolu. Získá se tydroohí-orii slou^in^ uvedená v názvu, ^jící při 255 až 258 °C.
Analýza pro Ο^^Ν^-^ηΟΙ vypočteno: C 56,77 % H 6,61 % N 14,71 % Cl 9,31 %;
nalezeno: C 56,71 % H 6,80 % N 14,41 % Cl 9,98 %.
Příklad 16
L-amino-2-(3-66irimeUpLaιminumetthd.-2-pytiiploop/prupplamino) cyliLnbuUen-3 ^-dion
Opakuje se obecný postup popsaný v příkladu 15 s tím, že se namísto piperLULnu používaného ve Stupni A pouužje nadbytek bezvodého iimethylaminu. Produkt o ητου™^! 2,26 g (7,43 mnoo) se suspenduue ve 40 ml 95% ethanolu a k suspenzi se za míchání přidá 7,43 ml 2,ON v^dnálysslinp chlorovodíkové. Zbytek po odppaření většiny rozpouštědla se tritrn*uje s rsopropplalkoholeo a pak se pře krystaluje z vodného ethanolu. Získá se hydíroccihorid slou^п!пр uveuené v názv^ taj^ za roztí^u při 230 až 234 °C.
Analýza pro Cj^HggN^Oo.HCl
vypočteno: nalezeno: : C 52,87 % H H 6,21 % 5,98 % N 16,44 % N 16,64 % cl 10,40 %; Cl 10,88 %.
C 51,52%
P říkl ad 17
-aoinou2-(2-/ЗppPpθriddnooethylthUfednoop/etl'yrlιmidu) cylkLobuten^ ^-dion
A. o-diethiubenzocCh.orid
Směs 20,8 g (67,9 mnmo) m-dithi o benzoové kyseliny (připravena postupem popsaným v J. Chem. Soo., London, 119. 1792 /1921/) a 200 ml thLodylchLuriiu se 4 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se zfiltruje a nadbytek thrudplchluriiu se odpaří ve vakuu.
B. ÚL thLo-b.s-3,3'-N, N-di( pi poridino) benzedkarbnomiU
Roztok surového pro^ktu ze sta^ě A ve 100 ml tetrshyUrul^lradu se při ^plo^ 3 °C
24442J přikape к roztoku 25,1 g (0,29 mol) piperidinu v 500 ml tetrahydrofuranu. Saša ae 76 hodin míchá při teplotě místnosti a pak se vylije do 1 500 ml cca 2N kyseliny chlorovodíkové.
Po 1 hodině se produkt extrahuje etherem, etherický extrakt se postupně promyje vodou, IN vodným louhem sodným a znovu vodou, a rozpouštědlo se odpaří. Jako zbytek se získá 26,4 g sloučeniny uvedené v názvu.
C. 3-(piperidinomethyl)thiofenol
К suspenzi 45,3 g (1,19 mol) lithiunaluminiumhydridu ve 2 200 ml etheru se pod dusíkem přikape roztok 141,5 g (0,32 mol) dithio-bis-3,3'-N,N-di(piperidino)benzenkarboxamidu (připraven ve stupni B) ve 2 200 ml etheru a směs ae 20 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se rozloží přidáním nasyceného roztoku síranu sodného* zfiltruje se, filtrační koláč se rozmíchá s 3 000 ml vody a přidá se к němu roztok 550 g (2,62 mol) monohydrátu kyseliny citrónové v 550 ml vody. Hodnota pH roztoku se 12N kyselinou chlorovodíkovou upraví zhruba na hodnotu 2 a pak koncentrovaným hydroxidem amonným zhruba na hodnotu 8· Z výsledného roztoku se důkladnou extrakcí etherem získá 120 g produktu.
Vzorek získané sloučeniny uvedené v názvu taje po překrystalování z isopropylalkoholu při 121 až 12J °C.
Hmotnostní spekrum: 206 (M*).
Analýza pro C12H17HS
vypočteno: C 69,56 % H 8,21 % N 6,76 « S 15,46 %·,
nalezeno: C 69,02 C H 8,03 ·% M 6,67 % S 15,06«.
D. N-/2-^3-(plp.ridinoBethyl) thlofenoxjřJ.thyl/ftaliaid
Směs 2,07 g (10 mmol) 3-(piperidinomethyl)thiofenolu (připraven ve stupni C) a 2,41 g (9,5 mmol) N-(2-bromethyl)f±alimidu v 10 ml suchého dimethylformamidu se 84 hodiny.míchá při teplotě místnosti, načež se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku· Surový olejovitý zbytek se rychle chromatografuje na 100 g silikagelu (230 až 400 mesh) za použití 2,5% methanolu v methylenchloridu s obsahem 0,2 % hydroxidu amonného jako elučního činidla· Příslušné frakce se spojí a odpaří se na olejovitý odparek, který pod etherem zkryataluje. Po překrystalování z acetonitrilu se získá 1,2 g hydrobromidu sloučeniny uvedené v názvu, tajícího při 180 až 181,5 °C.
Analýza pro C22H24M2°2SeaBr vypočteno: 0 57*26 % H 5,46 % N6,07% Br 17,32 % S 6,95 %;
nalezeno: 0 56,98 % H 5,43 % N6,30% Br 17,51 % S 7,10 %.
Ε. 2-( 3-piperidinome thylthiof enoxy )ethylamin
К suspenzi 5,17 g (11,2 mmol) N-/2-[3-(piperidinomethyl)thiofenoxyQethyl/ftalimid-hydrobromidu (připraven ve stupni D) ve 200 ml 95% ethanolu se přidá 1,79 g (56,0 mmol) bezvodého hydrazinu, směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti a pak se zfiltruje. Filtrát se odpaří a polo.tuhý odparek se rozmíchá s několika podíly etheru. Po odpaření rozpouštědla se získá 2,8 g sloučeniny uvedené v názvu* ve formě žlutého oleje.
F. 1-amino-2-(2-/3-piperidinomethylthiofenoxy/ethylamino)cyklobuten-3*4-dion
К suspenzi 0,515 g (4,05 mmol) 1-amino-2-methylcyklobuten-3,4-dionu ve 100 ml methanolu se přidá 1,4 g (4,05 mmol) surového aminu připraveného ve stupni E, ve 40 ml aethanolu. Směs se 20 hodin míchá při teplotě místnosti a pak se zfiltruje, čímž se získá 0,8136 g produktu·
Druhý podíl produktu se získá ze zahuštěných maéčrých louhů. Oba .podíly se spojí a po překrystalování z mmthuiolu se z nich získá 0,786 g (56 %) sloučeniny uvedené v názvu, tající za rozUato při
228 až 230 °C.
Aiuilýza proCjgHjjNjOjS vypočteno: C 62,58 % nalezeno: C 62,17%
H 6,71 %
H 6,36 %
N 12,16% N 12,59 %
S 9,28 %; S 9,60 %.
1-amnoo22(3-/3-piperidinometlhrlthiofeno2qr/prppylamino)ccklobbten-3,4-íion
A. N-/3-[3·(pipeгíd0ooitthzl)thioftoo:χlpro)pllftaliiií
Opidkuje se obecný postup popsaný ve stupni D příkladu 17 s tím, že se namísto N-(2-broi·tthl)ftalmliít pou^je ek^:Lm^oi^]^i^:í mrnožtví N-(3-bromppoopl)fttlϋít. Po ctaromíttorraii se produkt přefrystaluje z itopropylalkoholt, čímž se získá sloučen lna uvedená v názvu, ve formě h^rotaomita ^jícího při
188 až 192 °C.
Analýza pro C23H2gN^^2S(H^]r vypočteno: C 58,10% H 5,72 % nalezeno: C 57,79 % H 5,41 %
N 5,89 %
N 5,73 %
Br 16,81 %;
Br 16,80 %.
B. , 3-( 3-piperidioomettíltWLofenoxy) propylamin K roztota 58^ g (0,12 oo1c N-/3-Q(-piPterídooomttíyl)thiofeooxyJproppl/:ft·limid-íydrobromidu, připraveného postupem podle stupně A, v 1 650 ml 95% ethanolu se přidá 26,9 g (0,54 mol) h^razin-tydr^u a reatóní směs se 4,5 hodiny zahuřívá na 45 °C Výtltdná směs se zředí 500 m. etheru, zfiltruje se a filtrát se odpaaí k suchu. Získá se 14,1 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě jantarově zbarveného oleje. Vzorek produktu poskytne destilací bezbarvý olejovitý maťtelá!
tepLotě varu 154 až 155 °C/20 Pa.
Anaýaa pro C13H34M2S vypočteno: nalezeno:
C 68,13 % C 67,37 %
H 9,15 %
H 9,07 %
N 10,59 %;
N 10,94 %.
C. 1 -aoioo-2-[3((3ЗppptrrioilnoиetíkrtíL0.otoook)ppoopytιoiooJckllobuten-3,4-íioo
K roztoku 2,50 g (9,5 mmmo) surového aminu, připravenému ve stupni B, v 75 ml methanolu se přidá 1,20 g (9,5 ramo) 1-βllino-2-metholχkiyilobbtenoЗ,4-dioou a směs se 16 hodin míchá při teplotě místnost. Po odfiltrování vylo učené sraženiny se získá 2,82 g surového produktu.
směs se nechá 16 vodného ethanolu až 237»5 °C.
2,82 g (7,84 mnmo) tohoto surového produktu k suspenzi se za míchání přidá 4,0 m 2,ON vodné nutách se přidá 40 m acetonu a talováním vyloučené sraženiny z uvedené v názvu, taj^í při 236
Anaýza pro C-HCl se suspenduje ve 30 ml 95% ethanol a kyseliny chlorovodíkové. Zhruba po 15 mihodin stát při teplotě místnoU. Překrysse získá 1,64 g bydIr)chíoridu sloučeniny vypočteno: C 57,64 % Η 6,62 % N10,61% S8,10% 018,95%;
nalezeno: C 57,72 % H 6,56 % N 10,66 % S 8,49 % Cl 8,88 %.
Příklad 19
1-aaino-2-/2-Q( 5-diaethylaa inoaethyl-3-thienyl Jmethyl thio ]ethylamino/cyklobuten-3,4-dion
Sada 2,11 g (8,68 moI) 2-L(5-diaethylaainoaethyl-3-thienyl)methylthiojethylaainu, připraveného podle postupu popsaného ve zveřejněné evropské přihláěce vynálezu č. 27 744, a 1,10 g (8,68 mol) 1-aaino-2-methoxycyklobuten-3,4-dionu v methanolu se 18 hodin míchá při teplotě aíatnosti a pak se zfiltruje. Surový produkt poskytne po překrystalování z 2-aethoxyethanolu 1,30 g sloučeniny uvedené v názvu, ve foraě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 234 až 236 °C.
Analýza pro C14H19K3°21 * * * S2 vypočteno: 0 51,66 % H 5,88 % N 12,91 % S 19,71 % nalezeno: 051,53% H 5,64 % N12,62% S 19,91 %.
Příklad 20
-aaino-2-/2-í. ( 5-piperidinome thyl-3-thienyl)ae thyl-thioj e thylamino/cyklo buten-3,4-dion
Opakuje se obecný postup popsaný v příkladu 19 s tím, že se namísto 2-=(5-dimethylaminomethyl-3-tnienylJmethylthio]ethylaminu použije ekvimolární množství 2-í(5-piperidinomethyl-3-thienyl)-methylthio]ethylaminu připraveného postupem popsaným ve zveřejněné evropské přihlášce vynálezu č. 27 744. Surový pevný produkt poskytne po překrystalování z 2-methoxyethanolu 1,27 g sloučeniny uvedené v názvu, tající při 236 až 238 °C.
Analýza pro ci7H23M3°2S2
vypočteno: C 55,86 % H 6,34 % N 11,50 « S 17,54 %
nalezeno: C 55,59 » H 6,23 % H 11,75 » S 17,62».
P ř í к 1 a d 21
-aaino-2-(3-/5-Úlnethylaainoae thyl-3-thienyloxy/pr opyl amino )cyklobuten-3,4-dion
Ekvimolární saěs 4-(3-/aaino/propoxy)-N,N-diaethyl-2-thiofenaethanaainu, připraveného podle postupu popsaného ve zveřejněné evropské přihláěce vynálezu č. 27 744, a l-aaino-2-aethoxycyklobuten-3,4-dionu se nechá reagovat obecným postupem popsaným v příkladu 19, za vzniku sloučeniny uvedené v názvu.

Claims (2)

  1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU
    I. Zptlsob výroby substituovcuiých 1,2-disminocyklobuten-3,4-dionů obecného vzorce I
    A-(CH2)BZ(CH2)nNH < R
    O O (I) ve kterém R znamená atom vodíku, methylovou skupinu, propylovou skupinu, skupinu -C^CH^C^ skupinu -C^C-CH nebo benzylovou skupinu,
    3 je číslo o hodnotě 0 nebo 1, Q je číslo o hodnotě 2 nebo 3, Z představuje síru nebo kyslík a A znamená zbytek vzorce R6 п^«снг-^-
    v nichž
    R8 a R9 bud nezávisle na sobě znamenají vždy methylovou skupinu nebo oba'.tyto symboly společně tvoří pyrrolidinoskupinu, mt^lh^l^I^py^i^(^^Li^dj^n^oskup:Lnu, 1 jS^jó-tetratydropyridylovou skupinu, homooipeerdinoskupinu, heptamethylnniminoskupinu, oktamethylnaimiaoskupinu nebo 3-azabicyklo(3,2,2)ooninoový zbytek a
    R6 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a Jejich netoxických, farmaceuticky upo0řnbitnloých solí, hydrátů nebo solvátů, vysmačující se tím, že sloučenina obecného vzorce II
    Rl2 R12 ,L_ \ ve kterém 0 0 (II)
    1 2
    R znamená odětěpitelnou skupinu, s výhodou aíkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, nechá v uvedeném nebo opačném pořadí reagovat se sloučeninou obecného vzorce a sloučeninou obecného vzorce
    A( CH2)xaZ(CH2)I1NH 2 v nichž
    R , A, m, д a Z mají shora uvedený význam, a výsledná sloučenina obecného vzorce I se popřípadě převede na svoji sůl nebo se izoluje ve formě hydrátu či solvátu.
  2. 2. Způsob podle bodu 1,
    A к výrobě sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém
    Z, д a tj mají význam jako v bodu 1 a představuje zbytek vzorce
    R6
    R6 nebo v nichž
    R8 a R9 buň nezávisle na sobě znamenají vždy methylovou skupinu nebo oba tyto symboly společně tvoří pyrrolidinoskupinu, methylpyrrolidinoskupinu, homopiperidinoskupinu, heptamethyleniminoskupinu nebo oktamethyleniminoskupinu a R6 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
    a jejch netoxických, farmaceuticky upotřebitelných solí, hydrátů nebo solvátů, vyznačující se tím, Že se jako výchozí látky použijí sloučeniny obecných vzorců II, R a А(СН2)ЩZ(CH2)nNH2, v nichž R12 má význam jako v bodu 1 a zbývající obecné symboly mají v tomto bodu uvedený výzirun.
    Severografia, n. p., MOST
    Cena 2,40 Kčs
CS823597A 1981-05-18 1982-05-17 Method of substituted 1,2-diaminocyclobuten-3,4-dions production CS244423B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/264,533 US4390701A (en) 1981-05-18 1981-05-18 1-Amino-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino]cyclobutene-3,4-dione

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS244423B2 true CS244423B2 (en) 1986-07-17

Family

ID=23006472

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS823597A CS244423B2 (en) 1981-05-18 1982-05-17 Method of substituted 1,2-diaminocyclobuten-3,4-dions production

Country Status (37)

Country Link
US (1) US4390701A (cs)
JP (2) JPS57193427A (cs)
KR (1) KR880000968B1 (cs)
AT (1) AT384805B (cs)
AU (1) AU541843B2 (cs)
BE (1) BE893236A (cs)
CA (1) CA1190224A (cs)
CH (2) CH653989A5 (cs)
CS (1) CS244423B2 (cs)
CY (1) CY1446A (cs)
DD (1) DD202426A5 (cs)
DE (2) DE3218584A1 (cs)
DK (1) DK159146C (cs)
ES (1) ES8306709A1 (cs)
FI (1) FI78695C (cs)
FR (2) FR2505835B1 (cs)
GB (1) GB2098988B (cs)
GR (1) GR75493B (cs)
HK (2) HK83288A (cs)
HU (2) HU194802B (cs)
IE (1) IE53274B1 (cs)
IL (1) IL65803A (cs)
IT (1) IT1210686B (cs)
KE (1) KE3829A (cs)
LU (1) LU84157A1 (cs)
MY (1) MY8800118A (cs)
NL (1) NL189405C (cs)
NO (1) NO158419C (cs)
NZ (1) NZ200586A (cs)
OA (1) OA07103A (cs)
PT (1) PT74923B (cs)
SE (1) SE457081B (cs)
SG (1) SG38388G (cs)
SU (1) SU1375127A3 (cs)
YU (2) YU43077B (cs)
ZA (1) ZA823328B (cs)
ZW (1) ZW9782A1 (cs)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR228941A1 (es) * 1978-04-26 1983-05-13 Glaxo Group Ltd Procedimiento para preparar nuevos derivados de 3,5-diamino-1,2,4-triazol que son activos contra receptores histaminicos
US4788184A (en) * 1981-05-18 1988-11-29 Bristol-Myers Company Substituted 3-cyclobutene-1,2-diones as anti-ulcer agents
US4847264A (en) * 1982-07-21 1989-07-11 Rorer Pharmaceutical Corporation Bicyclic nitrogen heterocyclic ethers and thioethers, and their pharmaceutical uses
US4466970A (en) * 1982-10-02 1984-08-21 Smith Kline & French Laboratories Limited Dioxocyclobutene compounds
AU2222083A (en) * 1982-12-14 1984-06-21 Smith Kline & French Laboratories Limited Pyridine derivatives
US4588719A (en) * 1984-04-27 1986-05-13 William H. Rorer, Inc. Bicyclic benzenoid aminoalkylene ethers and thioethers, pharmaceutical compositions and use
DE3326545A1 (de) * 1983-07-22 1985-01-31 Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg Propan-2-ol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3404786A1 (de) * 1984-02-10 1985-08-14 Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg Neue alkanolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltendes arzneimittel
DE3408327A1 (de) * 1984-03-07 1985-09-12 Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg Diaminderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
JPS60255756A (ja) * 1984-06-01 1985-12-17 Ikeda Mohandou:Kk アミノアルキルフエノキシ誘導体
FR2571723B1 (fr) * 1984-10-12 1988-08-26 Lipha Derives de thieno et furo-(2,3-c) pyrroles, procedes de preparation et medicaments les contenant
US4598067A (en) * 1984-10-16 1986-07-01 Biomeasure, Inc. Antiulcer compounds
US4785003A (en) * 1984-10-16 1988-11-15 Biomeasure, Inc. N-disubstituted glycine and B-amino-propionic acid derivatives having anti-ulcer activity
US4595757A (en) * 1984-12-13 1986-06-17 American Home Products Corporation N-alkylated benzo- and hetero-fused antisecretory agents
EP0226653B1 (de) * 1985-12-20 1989-02-22 LITEF GmbH Verfahren zur Kurswinkelbestimmung mittels und zur automatischen Kalibration eines in einem Luftfahrzeug fest montierten Dreiachsen-Magnetometers
US4927968A (en) * 1987-05-14 1990-05-22 Bristol-Myers Company Chemical intermediates and process
US4927970A (en) * 1987-05-14 1990-05-22 Bristol-Myers Company Substituted 3-cyclobutene-1,2-dione intermediates
US5112866A (en) * 1988-09-06 1992-05-12 Ortho Pharmaceutical Corporation Ethanesulfonamide derivatives
US5168103A (en) * 1991-01-22 1992-12-01 American Home Products Corporation [[2-(amino-3,4-dioxo-1-cyclobuten-1-yl) amino]alkyl]-acid derivatives
WO1994020489A1 (en) * 1993-03-09 1994-09-15 Sankyo Company, Limited Thienyloxybutenyl derivative
US5354763A (en) * 1993-11-17 1994-10-11 American Home Products Corporation Substituted N-heteroaryl and N-aryl-1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones
US5506252A (en) * 1993-11-17 1996-04-09 American Home Products Corporation Substituted N-heteroaryl and N-aryl-1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones
US5466712A (en) * 1994-11-04 1995-11-14 American Home Products Corporation Substituted n-aryl-1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones
US5464867A (en) * 1994-11-16 1995-11-07 American Home Products Corporation Diaminocyclobutene-3,4-diones
US5872139A (en) * 1996-06-17 1999-02-16 American Home Products Corporation Heterocyclymethylamino derivatives of cyclobutene-3,4-diones
US5750574A (en) * 1996-07-17 1998-05-12 American Home Products Corporation Fluorinated N-arylmethylamino derivatives of cyclobutene-3,4-diones
US5780505A (en) * 1996-07-17 1998-07-14 American Home Products Corporation Substituted N-arylmethylamino derivatives of cyclobutene-3, 4-diones
US5763474A (en) * 1996-07-17 1998-06-09 American Home Products Corporation Substituted N-arylmethylamino derivatives of cyclobutene-3,4-diones
US5846999A (en) * 1996-07-17 1998-12-08 American Home Products Corporation Substituted N-arylmethylamino derivatives of cyclobutene-3,4-diones
US5840764A (en) * 1997-01-30 1998-11-24 American Home Products Corporation Substituted hydroxy-anilino derivatives of cyclobutene-3,4-diones
US6376555B1 (en) 1998-12-04 2002-04-23 American Home Products Corporation 4-substituted-3-substituted-amino-cyclobut-3-ene-1,2-diones and analogs thereof as novel potassium channel openers
TW200514775A (en) * 2003-10-22 2005-05-01 Wyeth Corp Methods for the preparation of {2-[(8,9)-dioxo-2,6-diaza-bicyclo[5.2.0]-non-1(7)-en-2-yl]ethyl} phosphonic acid and esters thereof
CN103242210B (zh) * 2012-02-09 2014-09-24 北京艾百诺科技有限公司 含有取代方酸的乙酸妙林酯及其应用
EP4196793A1 (en) 2020-08-11 2023-06-21 Université de Strasbourg H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer
JP7577981B2 (ja) * 2020-11-27 2024-11-06 セイコーエプソン株式会社 可塑化装置、射出成形装置および三次元造形装置
CN116947756B (zh) * 2023-08-02 2025-02-07 中国药科大学 环丁烯二酮基喹啉类化合物及其制备方法、药物组合物和应用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3346583A (en) * 1967-10-10 Disubstituted-a-phenethylamines
GB1563090A (en) * 1975-07-31 1980-03-19 Smith Kline French Lab Cyclobutene-diones
GB1565966A (en) * 1976-08-04 1980-04-23 Allen & Hanburys Ltd Aminoalkyl furan derivatives
GB2001624B (en) 1977-04-20 1982-03-03 Ici Ltd Guanidine derivatives processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
GB1601459A (en) * 1977-05-17 1981-10-28 Allen & Hanburys Ltd Aminoalkyl thiophene derivatives
GB1604674A (en) * 1977-05-17 1981-12-16 Allen & Hanburys Ltd Aminoalkyl-benzene derivatives
GB2023133B (en) 1978-04-26 1982-09-08 Glaxo Group Ltd Heterocyclic derivatives
DE2963363D1 (en) * 1978-05-24 1982-09-09 Ici Plc Antisecretory thiadiazole derivatives, processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
US4242351A (en) * 1979-05-07 1980-12-30 Imperial Chemical Industries Limited Antisecretory oxadiazoles and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
FI821698A0 (fi) 1982-05-13
DE3218584C2 (cs) 1989-11-02
SG38388G (en) 1989-01-27
ZW9782A1 (en) 1982-12-15
DD202426A5 (de) 1983-09-14
YU104382A (en) 1985-04-30
AU541843B2 (en) 1985-01-24
SU1375127A3 (ru) 1988-02-15
PT74923B (en) 1986-11-13
PT74923A (en) 1982-06-01
DK159146B (da) 1990-09-10
HUT38613A (en) 1986-06-30
YU212784A (en) 1985-08-31
FI78695C (fi) 1989-09-11
IT8248435A0 (it) 1982-05-17
HK84688A (en) 1988-10-28
FR2513250B1 (fr) 1986-03-07
US4390701A (en) 1983-06-28
CH649527A5 (de) 1985-05-31
YU43077B (en) 1989-02-28
NO158419C (no) 1988-09-07
KR830009773A (ko) 1983-12-23
CA1190224A (en) 1985-07-09
NZ200586A (en) 1985-09-13
HK83288A (en) 1988-10-21
MY8800118A (en) 1988-12-31
JPS57193427A (en) 1982-11-27
NO158419B (no) 1988-05-30
AU8362082A (en) 1982-11-25
HU194802B (en) 1988-03-28
JPH0478628B2 (cs) 1992-12-11
NL8201999A (nl) 1982-12-16
CY1446A (en) 1989-03-10
GR75493B (cs) 1984-07-24
LU84157A1 (fr) 1983-04-13
FR2505835A1 (fr) 1982-11-19
AT384805B (de) 1988-01-11
ZA823328B (en) 1983-03-30
JPH0251425B2 (cs) 1990-11-07
FR2505835B1 (fr) 1985-11-15
KE3829A (en) 1988-12-02
KR880000968B1 (ko) 1988-06-07
OA07103A (fr) 1987-01-31
GB2098988B (en) 1985-07-24
DE3249715C2 (cs) 1991-07-11
NL189405C (nl) 1993-04-01
IE53274B1 (en) 1988-09-28
IL65803A (en) 1988-02-29
CH653989A5 (de) 1986-01-31
IL65803A0 (en) 1982-08-31
DK219382A (da) 1982-11-19
SE457081B (sv) 1988-11-28
IT1210686B (it) 1989-09-20
BE893236A (fr) 1982-11-18
ES512279A0 (es) 1983-06-01
JPH0236159A (ja) 1990-02-06
ES8306709A1 (es) 1983-06-01
NO821586L (no) 1982-11-19
SE8203092L (sv) 1982-11-19
FI78695B (fi) 1989-05-31
DK159146C (da) 1991-02-18
FR2513250A1 (fr) 1983-03-25
IE821169L (en) 1982-11-18
GB2098988A (en) 1982-12-01
ATA197282A (de) 1987-06-15
DE3218584A1 (de) 1982-12-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS244423B2 (en) Method of substituted 1,2-diaminocyclobuten-3,4-dions production
SU1400508A3 (ru) Способ получени производных арилтиазолов
RU2186763C2 (ru) Амидные производные или их соли
NO170883B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 2-amino-5-hydroksy-4-metylpyrimidin-derivater
EP0390654B1 (en) Aminobenzenesulfonic acid derivative
WO1999062892A1 (en) Aminoazole compounds
CS249544B2 (en) Method of new imidazolylphenylamidines production
JPH0794417B2 (ja) Ｎ−アミノブチル−ｎ−フェニルアリールアミド誘導体
CA2244745A1 (en) Histamine h3 receptor ligands
US4522943A (en) Chemical compounds
US4526973A (en) Chemical compounds
EP0099122B1 (en) Compositions comprising pepstatin and an histamine h2-receptor antagonist having an enhanced antiulcer activity
US4503051A (en) Substituted 3-cyclobutene-1,2-diones, pharmaceutical compositions thereof and methods of use
US5124325A (en) Therapeutic agents of metabolic bone disease
US4539316A (en) Pyridine derivatives of 1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones
US4546188A (en) Substituted 1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones
JPH0680041B2 (ja) ２−ピリジル酢酸誘導体、その製法およびそれを含む医薬
HU188742B (en) Process for producing substituted 3,4-diamni-1,2,5-thiadiazoles and pharmaceutical compositions of hystamine-h2-receptor antagonistic aczivity containing them as active agents
US4788184A (en) Substituted 3-cyclobutene-1,2-diones as anti-ulcer agents
JPH07603B2 (ja) イソキノリンスルホンアミド誘導体
CS249147B2 (en) Method of 2,5-disubstituted 4(3h)-pyrimidones&#39; production
CY1448A (en) Chemical intermediates derived from cyclobutene
JPH0688974B2 (ja) ２−ピリジルアセタミド誘導体、その製法および用途
EP0336561A1 (en) 2-Pyridylacetic acid derivatives, preparations thereof, and compositions containing them
PT88121B (pt) Processo para a preparacao de novos (aril ou hetero-aromatico-metil)-2,2&#39;-bi-1h-imidazois e de composicoes farmaceuticas que os contem