PT88121B

PT88121B - Processo para a preparacao de novos (aril ou hetero-aromatico-metil)-2,2'-bi-1h-imidazois e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT88121B
Application number: PT88121A
Authority: PT
Inventors: Jeffrey Paul Whitten; Donald Paul Matthews; James R Maccarthy
Original assignee: Merrell Dow Pharma
Priority date: 1987-07-28
Filing date: 1988-07-27
Publication date: 1995-03-01
Also published as: CN1034718A; FI883499A0; NO169841B; AU605609B2; EP0301456B1; NZ225561A; NO169841C; AU1976588A; DK420588A; DE3887585T2; JPS6440465A; KR890002112A; KR970011301B1; NO883322D0; EP0301456A2; NO883322L; US4839375A; ZA885360B; DE3887585D1; DK420588D0

Description

MERRELL DOW PHARMACEUTICALS INC.

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS (ARIL OU HETER0-AR0MÃTIC0-METIL)-2,2'-BI-1H-IMIDAZÓIS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM

A presente invenção refere-se a (aril ou hetero-aromático-metil)-2,2'-bi-lH-imidazois, a um processo para a sua preparação, a composições farmacêuticas que os contem e a métodos para o tratamento da hipertensão utilizando estes compostos.

Mais especificamente, a presente invenção refere -se a 2,2'-bi-lH-imidazois metilados de fórmula geral (i)

X f χ

-τ' na qual

X representa um grupo 2- ou 3-tienilo, 2 ou 3-furilo, 2- ou 4-tiazolilo ou fenilo sendo cada um deles eventualmente substituído; os referidos grupos tienilo, furilo e tiazolilo têm como substituinte(s) preferidos um ou dois átomos escolhidos entre cloro, flúor ou bromo ou um ou 2 grupos alquilo inferior com um a seis átomos de carbono; e tendo o referido grupo fenilo como substituinte(s) preferido(s) um ou dois átomos escolhidos entre átomos de clorojbromo ou flúor ou um ou 2 grupos alquilo inferior com um a seis átomos de carbono, alcoxi com um a seis átomos de carbono, trifluorrae tilo, amino, sulfidrilo ou grupos de fórmula geral S(o)_mR na qual m representa 0, 1 ou 2 e R represen ta um grupo alquilo inferior com 1 a 6 átomos de carbono;

e aos seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista terapêutico e ainda a um processo para a preparação dos referidos compostos.

Os compostos da presente invenção são inibidores da hidroxilase de dopamina e, como tal, são utilizáveis como agentes anti-hipertensores. A presente invenção também se refere a um processo para a preparação dos compo^ tos de imidazol.

termo alquilo C^-C^ inferior significa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com um a seis átomos de carbono, incluindo grupos metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo e hexilo. A designação alcoxi C^-C^ ^re^— re—se a um grupo de fórmula geral -OR' na qual R’ represen ta um grupo alquilo C^-C^ inferior referido antes. Quando X representa um grupo monosubstituído, o substituinte pode estar localizado em qualquer uma das posições disponíveis no núcleo aromático ou hetero-aromático. Quando X representa um grupo dissubstituído os substituintes podem ser iguais ou diferentes e podem estar localizados em qualquer das posições disponíveis do núcleo e orientados de qualquer manei, ra relativamente um ao outro. De preferencia X representa um grupo insubstituido ou um grupo monossubstituído. Os substituintes preferidos incluem átomos de cloro ou de flúor ou um grupo metoxi. 0 radical de formula geral X—CI^— pode estar localizado em qualquer uma das posições 1 ou 4 do núcleo do imidazol e ambas as posições estão abrangidas pe la presente invenção. Exemplos representativos dos compostos da presente invenção incluem:

1-(3-tienilmetil)-2,2'-bi-ΙΗ-imidazol

4-/ (4-metoxifenil)metil/-2,2'-bi-ΙΗ-imidazol

4-(3-tienilmetil)-2,2'-bi-ΙΗ-imidazol

1—(2-tienilmetil)-2,2’-bi-ΙΗ-imidazol

1-(2-furilmetil)—2,2'-bi-lH-imidazo1

4-( 3-f’urilmetil)-2,2 ' -bi-ΙΗ-imidazol

1-(2-tiazolilmetil)-2,2'-bi-ΙΗ-imidazol

4-(4-tiazolilmetil)-2, 2'-bi-ΙΗ-imidazol

4-/ ( 3-5-didorof enil )metil7~2,2 ' -bi-lH-imidazol

1- ( 2_f luoro-5-tienilmetil )-2,2 '.bi-ΙΗ— imidazol

4-(2-fluoro-4-tienilmetil)-2,2’—bi-ΙΗ-imidazol

4-(3-cloro-5-tienilmetil)-2,2 Uoi-1H-imidazol

- ·* -/\

4- ( 3-cloro-5-furilmetil)-2,2 '-bi-lH-imidazol 1- ( 2-metoxi-4- tienilmetil)-2,2 '-bi-lH-imidazol 4-(2-metoxi-5-f'urilmetil )-2,2 '4jí-1H- imidaz o 1 4- ( 4-cloro-2-tiazolilmetil)-2,2 ’-bi-lH-imidazol β os seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista terapêutico.

Os sais representativos são os que são formados por ácidos orgânicos ou inorgânicos não—tóxicos, tais como p. ex. os sais formados a partir dos seguintes ácidos; ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfónico, ácido sul fúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido benzóico, ácido ascórbico, ácido succínj co, ácido metanossulfónico, ácido acético, ácido propiónico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido málico, ácido mandélico, ácido cinâmico, ácido palmítico, ácido ita cónico, ácido benzenossulfónico e ácido toluenossulfónico.

Os bi-imidazois da presente invenção podem preparar-se facilmente mediante a reacção representada no esquema I:

Esquema reaccional I

em que X tem o significado definido antes. Basicamente o esquema reaccional I representa os bi—imidazois de fórmula ge— ral I que podem ser preparados mediante a reacção de compostos t)ç-bromados ou o(—clorados apropriados, de fórmula geral III, com 2,2'-bi-ΙΗ—imidazol de fórmula geral II no seio de um dissolvente, tal como o etanol (EtOH) na presença de uma base tal como o hidróxido de sódio (NaOH) em condições de refluxo. 0 composto inicial de bi-imidazol, de fórmula geral II, pode obter-se por um método de Matthews, D.P., Whitten, J.P., e McCarthy, J.R., descrito na Sinthesis,

4, 1986, p. 336.

Quando no produto desejado o símbolo X represen ta um grupo fenilo substituído por um grupo amino, o compos to de fórmula geral III deve incluir o grupo amino protegido por um grupo protector sililo ou protegido sob a forma de uma ftalimida e o composto sililado resultante ou a bi-imidazol— ftalimida serão apropriadamente desprotegidos para se obter o produto final desejado, de fórmula geral I. Os agen tes de desprotecção adequados para os compostos com um grupo sililo protector são p. ex., o ácido clorídrico etanólico ou o fluoreto de sódio. Os compostos ftalimídicos serão desprotegidos por meio de hidrazina e álcool.

Os exemplos 1 a 5 são representativos do esquema reaccional I.

processo descrito antes, também pode ser utili zado para uma nova síntese de compostos de imidazol já conhe eidos em que se faz reagir um imidazol bi-substituído facilmente disponível, de fórmula geral IV (na qual Y pode representar um grupo alquilo, arilo ou trialquilsililo, sendo os dois grupos alquilo de cadeia linear ou ramificada e contendo até dez átomos de carbono e em que os grupos arilo repre6 sentam grupos fenilo ou naftilo eventualmente substituídos por o átomo de halogéneo ou grupos alquilo com um a seis átomos de carbono ou alcoxi com um a seis átomos de carbono) com um composto ^-bromado ou ΐγ-clorado apropriado de fórmula geral (ill), na qual X tem os significados definidos antes, no seio de um dissolvente tal como o etanol (EtOH), na presença de uma base tal como o hidróxido de sódio, em condições de refluxo, para se obter prontamente uma mistura de 1-, 4- e U,5-bis-(X -metil)-lH-iraidazois (V) que se podem separar por cromatografia rápida. Esta reacção está representada no esquema reaccional II

Esquema reaccional II

base;EtOH;refluxo

X-CH₂-Br ou X-CH₂-C1 (III) > (X—CH„) (V)

em que X e Y têm os significados definidos antes e n representa o número inteiro 1 ou 2.

Exemplo 6 é representativo do esquema reaccio nal II.

Os exemplos que se seguem são apresentados para ilustrar a presente invenção, mas não podem ser entendidos como limitativos desta em caso algum.

- 7 Exemplo 1

4-/ ( 4-metoxif enil )meti3.T-2,2 ’-bi-lH-imidazol( 1) e 1-/ 4-metoxifenil)met 11./-2,2 ’ -bi-lH-imidazol (2 ) .

Preparou-se o 2-2'-ΙΗ-bi—imidazol pelo método de Matthews, D.P., Whitten, J.P., e McCarthy, J.R. em Synthesis. 4, (1986) 336. Fez-se o refluxo durante uma hora de uma mistura de 10 g (0,75 mole) de bi-imidazol, ml de hidróxido de sódio 5N e 150 ml de etanol. Após a mistura ter arrefecido ató à temperatura ambiente, adicionou-se 8,6 g (O,O55 mole) de cloreto de 4-metoxibenzilo e manteve-se a reacção em refluxo durante 24 horas. Arrefeceu -se a mistura ató à temperatura ambiente e filtrou-se para eliminar qualquer composto sólido de 2,2'-bi-imidazol que não tivesse reagido. Concentrou-se o filtrado a pressão re duzida para se obter 14,7 g de produto impuro (l) e (2).

A purificação por cromatografia rápida (acetona a 35%/CH₂Cl₂, acetona a 50%) originou 3,θ g (rendimento de 31%) do composto (l) e 2,0 g (rendimento de 20%) do com posto (2).

(1) : P.F. 2O4°-2O5° C (isopropanol); RMN ^{* 1 2}H (DMSO-d₆) 3,71 (s, 3), 3,95 (s, 2), 6,77-7,26 (m, 7)í em EI a 70eV 254(45) (M⁺), 147(100), 121(81). Anal. Calcd. para ^Cl4^Hl4^N4^{O: C}* ⁶⁶»¹³5 ^H» 5,55; N, 22,03. Determ: C, 66,03;

H, 5,65; N, 21,73.

(2) í P.F. 138°-l4O° C (tolueno/hexano); RMN ¹H (DMS0-d₆) 3,75 (s, 3), 5,85 (s, 2), 6,71-7,43 ( m/z 254(6) (M⁺), 147(3), 121(100).

m, 8); EM (EI a 70e V)

Exemplo 2

4-(fenilmetil)-2-2»-bi-lH-imidazol(3) © l-(fenilmetil)-2-2'-bi-lH-imidazol (4)

Utilizou-se o processo descrito no exemplo 1, substituindo—se o cloreto de 4—metoxibenzilo usado no exem pio 1 por brometo de benzilo, para se obter 16$ do composto (3)» 23% do composto (4) e 17$ de bi-imidazol Ι,Ι’-diaJ. quilado.

(3) : P.F. 208°-210°C (isopropanol); RMN ¹H (DMSO-d₆) 3,94 (s, 2), 6,81-7,34 (m, 8); EM (EI a 70 eV) ra/z 224 (30) (M⁺) 147(100), 91(33), 77(44). Anal. Calcd. para C^H^N^: C, 69,62; H, 5,39. Determ: C, 69,67? H, 5,54.

(4) : P.F. 138°-l4O°C (tolueno/hexano); RMN ¹H (DMSO-d₆)

5,84 (s, 2), 6,99-7,28 (m, 9); EM (EI - a 70eV) m/z 224(13) (M⁺), 147(40), 91(100), 77(9). Anal. Calcd.para C₁₃H₁₂N₄: C, 69,62; H, 5,39. Determ: C, 70,00; H, 5,49.

material dibenzilado tinha P.F. 132°-134° C; EM (EI a 70 eV ) m/z 314(41) (M⁺), 237(23), 223(60), 9l(l00).

Exemplo 3 l-(2-furilmetil)-2,2'-bi-lH-imidazol (5) © 4-(2-furilmetil)-2,2'-bi-lH-imidazol (6)

Repetiu-se o processo descrito no exemplo 1 utilizando-se 2-bromometil-furano em substituição do clore to de 4-metoxibenzilo obtendo-se os compostos (5) β (6) do título.

Exemplo 4 l-(2-tiazolilmetil)-2,2»-bi-lH-imidazol (7) © 4-(2-tiazolilmetil)-2,2'.bi-lH-imidazol (8).

Repetiu-se o processo descrito no exemplo 1

3[~ utilizando-se 2-bromometiltiazol em substituição do cloreto 4-metoxibenzilo do exemplo 1, obtendo-se os compostos (7) θ (8) do título.

De um modo idêntico utilizou-se um tiazol ten do como substituintes átomos de halogéneo ou grupos metil apropriados (bromometilo) no processo referido antes, para se obter o correspondente tiazol halogenado ou substituído por um grupo metilo. Uma via alternativa para a preparação dum composto da presente invenção, está descrita no exemplo 5.

Exemplo 5

1- (2-tienilmetil)-2,2¹-bi-lH-imldazol (9)

Numa atmosfera de azoto, arrefeceu-se ate à temperatura de 10° C uma solução constituída por 6,1 g (0,05 mole) de 4-dimetilaminopiridina em 100 ml de dimetilformamida e,adicionou—se 5,3 g (0,05 mole) de brometo de cianogénio. Aqueceu-se o meio reaccional ate 20° C e o complexo formado pelo brometo de cianogénio e dimetilaminopiri. dina precipitou.

Após arrefecimento para 10° C, adicionou-se 3,3 g (0,02 mole) de l-(2-tienilmetil)-lH-imidazol (que pode ser preparado de acordo com o método indicado no pedido de paten te de invenção alemã 3·228.266 de 29 de Julho de 1982). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante seis horas e em seguida parou-se a reacção por adição de seiscentos mililitros de carbonato de sódio diluído. Lavou— se o produto com água, secou—se sobre sulfato de sódio, con centrou-se a pressão reduzida para se obter 3,7 g, sob a for ma impura, de l-(2-tienilmetil)-lH-imidazol-2-carbonitrilo

a que se purificou por cromatografia rápida (acetato de etilo a 5% /diclorometano).

Agitou-se à temperatura ambiente, durante 15 minutos numa atmosfera de azoto, uma mistura de 4,7 g (0,025 mole) do composto a, 0,5 g d® enxofre, 20 ml de metoxietanol e 1,7 g de etilenodiamina (0,029 mole). Aqueceu-se a mistura reaccional e manteve—se a 120° C durante 6 horas, após o que se arrefeceu até à temperatura ambiente.

Após a adição, sob agitação, de 300 ml de água, recolheram-se 5,33 g dum produto sólido quase branco (rendimento de 92%) que se recristalizou no seio de isopropanol pa ra se obter 4·,5’-dihidro-1-(2-tienilmetil)-2,2·-bi-lH-imida zol b P.F. 101°-103° C; Análise calculada para N 24,12; deter minado: N, 24,20.

Agitou-se durante 13 dias à temperatura ambiente uma mistura de 3,θ g (0,0129 mole) do composto b, 7,2 g (O,O83 mole) de óxido de manganês activado e 200 ml de diclarometa no anidro . Filtrou-se a mistura reaccional a quente e lavaram—

-se os produtos sólidos ainda com diclorometano quente. Concentrou-se a pressão reduzida para se obter 4,0 g do produto impuro (9). A purificação por cromatografia rápida (acetato de etilo) originou em 1,26 g (rendimento de 42%) do composto (9) do título. P.F. 153°-155° C; Análise calculada para ^Cll^H10^Na4^{Ss C}» ⁵⁷*³⁷» ^H» ^N» ²4,33; Determinado: C,

57,25; H, 4,45; N, 24,30.

Exemplo 6

2—fenil—4—(3-tienilmetil)-lH-imidazol (10).

2-fenil-4,5-bis-(3-tienilmetil)-lH-imidazol (ll) e

2-fenil-l-(3-tienilmetil)-lH-imidazol (12).

Fez-se, durante uma hora, o refluxo de uma mis tura de 7,2 g (0,05 mole) de 2-fenilimidazol, 12 ml de NaOH 5M e 100 ml de etanol. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, adicionaram-se 7,1 g (0,04 mole) de brometo de 3-tienilmetilo e submeteu-se novamente a mistura reaccional a refluxo. Após 24 horas arrefeceu-se a mistura reaccional e concentrou-se para se obter 23 g de um resíduo castanho. Separaram-se os produtos por cromatografia rápida (acetona a 10$/cloreto de metileno) para se obter 3,1 g do composto (lO), 2,6 g do composto (ll) e 0,3 g do composto (12) e ainda 3,0 g de 2-fenilimidazol.

(10) : P.F. l66°-l68°C; IV (KBr) 3100 cm¹ r largo RMN ^ΧΗ (DMSO-d₆) 3,90 (s, 2), 6,85-7,96 (ra, 9), 12,37 (r largo s,

l); EM (EI a 70 eV) m/z 24θ(ΐθθ) (M⁺), 157(9), 136(62), 97(8). Anal. Calcd.para C_l2+H₁₂N₂S: C, 69,97; H, 5,03; N, 11,66. Determ: C, 69,83; H, 5,13; N, 11,58.

(11) : P.F. l63°-l65°C; IV (KBr) 3100 cm¹ r largo; RMN ^XH (DMSO-dó) 3,88 (3, 4), 6,93-7,98 (m, ll), 12,20 (r largo,s,l); EM (EI a 70 eV) m/z 336 (87) (M.⁺), 239(50), 97<100). Anal. Calcd.para ^C19^H16^N2^S2 ^C» ⁶?»⁸²5 ^H» 4,79; N, 8,32. Determ: C, 67,60; H, 4,85; N, 8,35.

(12) : RMN Si (DMSO-d₆) 5,42 (s, 2), 6,95-7,90 (m, 10); EM (EI a 70 eV) m/z 240(53) (M.⁺), 157(l), 136(2), 97(ΐθθ).

Os compostos da presente invenção inibem a enzima dopamina β-hidroxilase (DBH) e portanto são úteis para o tratamento da hipertensão. Um dos objectivos da presente in venção consiste num método para o tratamento da hipertensão num mamífero que abrange a administração ao referido mamífero de uma quantidade anti—hipertensiva eficaz de um composto de fórmula geral I. Uma vez que a DBH constitui a principal enzi ma para o esquema de síntese da norepinefrina (NE), a presen ça de um inibidor deverá diminuir a quantidade de NE produzi da e portanto produzirá um efeito anti-hipertensor.

As propriedades inibidoras da DBH dos compostos da presente invenção são facilmente verificáveis por métodos convencionais bem conhecidos. Por exemplo, a inibição da DBH foi determinada por um processo em que a actividade enzimátjí ca foi determinada em solução aquosa na presença de oxigénio molecular, um dador de electrão, tal como o ascorbato, um substrato tal como tiramina, um inibidor e os co-factores ne cessários para a enzima a um pH compreendido entre 4,5 θ 5,5, de preferencia a um pH 5,θ θ ^a uma temperatura compreendida entre 20° C e 40° C, de preferência a 37° C. Ensaiou-se o ini. bidor numa vasta gama de concentrações. Cada reacção foi seguida da absorção de oxigénio mensurável como indicador da ac tividade da enzima, utilizando-se um eléctrodo polarográfico e um monitor de oxigénio, seguindo-se o método de S. May, et al., J. Biol. Chem.¹¹. 256, 1981, Ρ· 2258. A actividade inibidora de DBH, dos compostos da presente invenção, está indi. cada no quadro I.

Actividade Composto	Quadro I
inibidora da DBH	«50«
1-(3-tienilmetil)-		29,0 ^iM + / - 6, O^iM
—2,2'—bi-lH-imidazol
4-(3-tienilmetil)-		8,8 yiM + /-1,8jjM
—2,2'-bi-lH-imidazol
1-(2-tienilmetil)—		65,5 +/-4,3\|iM
-2,2'-bi-lH-imidazol

* Concentração à qual a reacção é inibida em 5θ$·

Com base nesta e noutras técnicas laboratoriais normalizadas, utilizadas para avaliar os inibidores de DBH, através de ensaios de toxicidade padrão e ensaios farmacológi cos para a determinação da actividade anti-hipertensiva nos mamíferos e por comparação destes resultados com os resultados obtidos com agentes antihipertensores conhecidos, a dose antihipertensora eficaz dos compostos da presente invenção pô^ de ser facilmente determinada. De um modo geral, pode obter-se um resultado antihipertensor eficaz com uma dose de cerca de 5 ^a cerca de 100 mg por quilograma de massa corporal por dia. Evidentemente que a dose específica inicial e a dose de continuação do tratamento para cada doente, variará de acordo com a natureza e gravidade da hipertensão determinada pelo diagnóstico clínico.

Na sua actividade como compostos utilizados do ponto de vista terapêutico, é vantajoso administrar os compos tos a um animal hospedeiro misturados com veículos farmacêuti cos apropriados e aceitáveis. Tais preparações podem estar sob a forma de, p. ex., comprimidos, cápsulas e supositórios ou sob formas líquidas como p. ex. elixires, emulsões, aerossóis e soluções injectáveis. Na composição destas preparações farmacêuticas essas substâncias podem utilizar-se desde que não reajam com as substâncias activas, como p. ex. água, gela tina, lactose, amidos, estearato de magnésio, talco, óleos ve getais, álcoois benzílicos, gomas, polialquileno-glicois, geleias de petróleo e produtos similares.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1,- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral

X na qual

X representa um grupo 2- ou 3-tienilo,
2-ou 3-furilo, 2- ou 4-tiazolilo ou fenilo, tendo cada um dos referidos grupos tienilo, furilo ou tiazolilo facultativamente, como substituinte(s), um ou dois áto mos de cloro, flúor ou bromo ou um ou dois grupos al-15quilo inferior com 1 a 6 átomos de carbono e tendo o referido grupo fenilo facultativamente, como substituinte (s), 1 ou dois átomos de cloro, bromo ou flúor,

1 ou 2 grupos alquilo inferior com 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono, trifluorometilo, amino, sulfidrilo ou grupos de fórmula geral

SÍOÍ^R, na qual m representa zero, 1 ou 2 e R representa um grupo alquilo inferior com 1 a 6 átomos de carbono, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto monoaromãtico metilado oí -bromado ou c< -clorado apropriado, eventualmente substituído, de fórmula geral

X - CH₂ —Br ou X w-CH₂-C1 em que X tem os significados definidos antes, com 2,2'-bi-lH-imidazol no seio de um dissolvente tal como o etanol, na presença de uma base, tal como o hidróxido de sódio, sob condições de refluxo.

2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o grupo de fórmula geral X-CH₂~ estã ligado ao átomo em posição 1 do bi-imidazol, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
3.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o grupo de fórmula geral X-Cl·^- está ligado ao átomo em posição 4 do bi-imidazol, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
4.- Processo de acordo com a reivindicação 2, para a pre. paração de compostos de fórmula geral I na qual X representa um grupo 2- ou 3-tienilo; 2- ou 3-furilo ou 2- ou 4-tiazolilo,cada um deles eventualmente substituído, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
5. - Processo de acordo com a reivindicação 3, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual X representa um grupo 2- ou 3-tienilo, 2- ou 3-furilo, ou 2- ou 4-tiazolilo, eventualmente substituídos, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
6. - Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual X representa um grupo fenilo ou fenilo eventualmente substituído, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
7. - Processo de acordo com a reivindicação 3, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual X representa um grupo fenilo ou fenilo eventualmente substituído, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemen te substituídos.
8. - Processo de acordo com a reivindicação 4, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual X está substituído por um átomo de cloro ou de flúor ou por um grupo metoxi, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
9. - Processo de acordo com a reivindicação 5, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual X está substituído por um átomo de cloro ou de flúor ou por um grupo metoxi, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
10.- Processo de acordo com a reivindicação 6, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual está substituído por um átomo de cloro ou de flúor ou por um grupo metoxi, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
11,- Processo de acordo com a reivindicação 3, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual X está substituído por um átomo de cloro ou de flúor ou por um grupo metoxi, / -18 caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais corres pondentemente substituídos.
12.- Processo de acordo com a reivindicação 11, para a preparação do caracterizado pondentemente

4-/ (4-metoxi-fenil)-metil J-2,2’-bi-lH-imidazol pelo facto de se utilizar compostos iniciais corressubstituídos.
13.- Processo de acordo com a reivindicação 4, para a preparação do 1-(3-tienil-metil)-2,2 *-bi-lH-imidazol, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
14,- Processo de acordo com a reivindicação 4, para a preparação do 1-(2-tienil-metil)-2,2'-bi-lH-imidazol, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
15.- Processo de acordo com a reivindicação 5, para a preparação do 4-(3-tienil-metil)-2,2'-bi-lH-imidazol, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
16.- Processo para a preparaçao de compostos de fõrmula geral

Η V na qual

X representa um grupo 2- ou 3-tienilo, 2- ou 3-furilo,

2- ou 4-tiazolilo ou fenilo, tendo cada um dos referidos grupos tienilo, furilo e tiazolilo facultativamente, como substituinte(s) um ou dois átomos de cloro, bromo ou flúor ou 1 ou 2 grupos alquilo inferior com 1 a 6 átomos de carbono, e tendo o referido grupo fenilo facultativamente, como substituinte(s), 1 ou 2 átomos de cloro, bromo ou flúor, 1 ou 2 grupos alquilo inferior com 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi com 1 a

6 átomos de carbono, trifluorometilo, amino, sulfidrilo ou grupos de fórmula geral S(O)_mR, na qual m representa zero, 1 ou 2 e R representa um grupo alquilo inferior com 1 a 6 átomos de carbono;

n representa 1 ou 2; e

Y representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 até 10 átomos de carbono, arilo escolhido entre fenilo ou naftilo,facultativamente substituídos, tendo como substituinte(s) 1 a 3 átomos ou grupos escolhidos entre cloro, bromo, flúor, alquilo com 1 a 6 átomos de carbono e alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono; ou trialquilsililo, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um imidazol 2-substituído de fórmula geral ^N

----H na qual Y tem o significado definido antes, com um composto monoaromãtico metilado apropriado -bromado ou clorado, eventualmente substituído, de formula geral X-CH₂-Br ou X-CH₂~C1 em que X tém os significados definidos antes, no seio de um dissolvente tal como o etanol e na presença de uma base tal como o hidróxido de sódio, sob condições de refluxo.
17.- Processo para a preparação de composições farmacêuticas, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade eficaz de um composto de fórmula geral I, como ingrediente activo preparado pelo processo de acordo com as reivindicações l,ou de um seu sal aceitável do ponto de vista terapêutico, com um ou mais veículos aceitáveis em farmácia,