HU202861B - Process for producing new 1- and 4-substituted 2:2'-bi-1h-imidazol derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components - Google Patents

Process for producing new 1- and 4-substituted 2:2'-bi-1h-imidazol derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components Download PDF

Info

Publication number
HU202861B
HU202861B HU884001A HU400188A HU202861B HU 202861 B HU202861 B HU 202861B HU 884001 A HU884001 A HU 884001A HU 400188 A HU400188 A HU 400188A HU 202861 B HU202861 B HU 202861B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
substituted
preparation
formula
imidazole
compound
Prior art date
Application number
HU884001A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT53900A (en
Inventor
Donald Paul Matthews
James R Mccarthy
Jeffrey P Whitten
Original Assignee
Merrell Dow Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merrell Dow Pharma filed Critical Merrell Dow Pharma
Publication of HUT53900A publication Critical patent/HUT53900A/hu
Publication of HU202861B publication Critical patent/HU202861B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletű szubszütuált-2^’-bi-1 H-imidazolil-származékok, valamint az azokat hatóanyagként tartalmazó, magas vérnyomás kezelésére alkalmas gyógyszeikészítmények előállítására.
A találmány tárgya közelebbről eljárás (I) általános képletű 2,2’-bi-lH-imidazol-származékok, ahol X jelentése adott esetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy tienil-csoport, és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a dopamin B-hidroxiláz inhibitorai, így vérnyomáscsökkentő szélként alkalmazhatók.
Az X jelentése előnyösen szubsztituálatlan csoport, a szubsztituált fenilcsoport esetén pedig előnyös szubsztituens a metoxicsoport.
Az X-CHj- molekularész az imidazolgyűrű
1- vagy 4-es pozíciójában helyezkedhet el - a találmány oltalmi köre mindkét vegyület előállítására kiterjed.
Példák a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületekre:
4-[(4-metoxi-fenil)-metil]-2,2’-bi-lH-imidazol, l-(2-tienil-metil)-2,2’-bi-lH-imidazol és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik.
Ilyen sók például a nem toxikus, szerves vagy szervetlen savakkal - mint sósav, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav, salétromsav, maleinsav, fumársav, benzoesav, aszkorbinsav, borostyánkősav, metán-szulfonsav, ecetsav, propionsav, borkősav, citromsav, tejsav, mandulasav, fahéjsav, palmitinsav, benzol-szulfonsav, toluol-szulfonsav - képzett sók.
Az (I) általános képletű vegyületek az 1. reakcióvázlat szerinti módon - ahol X jelentése a fenti - állíthatók elő.
Az 1. reakcióvázlat azt mutatja, hogy az (I) általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő (ΠΙ) általános képletű α-bróm- vagy klór-származékot valamely oldószerben (például etanolban) valamely bázis, például nátrium-hidroxid jelenlétében visszafolyási körülmények között a (H) képletű 2,2’-bi-lH-imidazollal reagáltatjuk. A biimidazol kiindulási anyagot a Matthews, D. P., Whitten, J. P. és McCarthy, J. R. által leírt módon [Synthesis, 4,336 (1986)] állítjuk elő.
Az 1-2. példák az 1. reakcióvázlat illusztrálására szolgálnak.
A 3. példa a 2. reakcióvázlat illusztrálására szolgál.
Az alábbi példák a találmány szerinti eljárás szemléltetésére szolgálnak, annak oltalmi körét semmiféle módon nem korlátozzák.
1. példa
4-l(4-metoxi-fenil)-metill-22' -bi-lH-imidazol (1) és l-l(4-metoxi-fenil)-metil/-2,2’ -bi-lH-imidazol (2)
A 2,2’-bi-lH-imidazolt Matthews, D. P., Whitten, J. P. és McCharty módszerével [Synthesis, 4,336 (1986)] állítjuk elő. 10 g (0,75 mól) biimidazol, 17 ml 5n nátrium-hidroxid és 150 ml etanol keverékét 1 órán át visszafolyási hőmérsékleten forraljuk. A keveréket szobahőmérsékletre hűtjük, majd 8,6 g (0,055 mól) 4-metoxi-benzil-kloridot adunk hozzá, és 24 órán át visszafolyási hőmérsékleten melegítjük. Ezután a keveréket szobahőmérsékletre hűtjük, és a reakcióból visszamaradt szilárd 2,2’-biimidazolt szűréssel eltávolítjuk belő2 le. A szűrletet csökkentett nyomáson bepárolva 14,7 g nyers (1) és (2) anyagot kapunk. Ezt szilikagél-oszlopon kromatografálva, eluálószerként 35%-os, majd 50%-os aceton/CH2Cl2-nal eluálva tisztítjuk, így 3,0 g (31%) (1) és 2,0 g (20%) (2) vegyületet kapunk.
(1) Op.: 204-205 ’C (izopropanol); Ή-NMR (DMSO<L): 3 7i (S, 3), 3,95 (s, 2), 6,77-7,26 (m, 7); MS El 70 eV-nál 254(45) (M+), 147(100), 121(81). Elamanalízis eredmények a C14H14N4O képlet alapján: számított: C: 66,13, H: 5,55, N: 22,03;
mért: C: 66,03, H: 5,65, N: 21,73.
(2) Op.: (toluol/hexán elegyben): 138-140’C; Ή-NMR (DMSO-dí): 3,75 (s, 3), 5,85 (s, 2), 6,71-7,43 (m, 8); MS (El 70 eV-nál): m/z 254(6) (M+), 147(3), 121(100).
2. példa
4-(Fenil-metil)-2,2'-bi-lH-imidazol (3) és l-(fenil-metil(-2(2’-bi-lH-imidazol(4)
Az 1. példában leírt módon járunk el, csak az ott használt 4-metoxi-benzolt benzil-bromiddal helyettesítjük, így 16% (3) vegyületet, 23% (4) vegyülett és 17%
1,1 ’-dialkilezett-biimidazlolt kapunk.
(3) Op.: 208-210 ’C (izopropanol); Ή-NMR (DMSOde): 3,94 (s, 2), 6,81-7,34 (m, 8); MS (El 80 eV-nál): m/z 224(30) (M+), 147(100), 91(33), 77(44). Flemanaiízis eredmények a Ci3H12N4 képlet alapján: számított C: 69,62, H: 5,39;
mért: C: 69,67, H: 5,54.
(4) Op.: 138-140 ’C (toluol/hexán); Ή-NMR (DMSO(U: 5,84 (s, 2), 6,99-7,28 (m, 9); MS (El 70 eV-nál): m/z 224(13) (M+), 147(40), 91(100), 77(9). Elemanalízis eredmények a C13H12N4 képlet alapján: számított: C: 69,62, H: 5,39, mért C: 70,00, H: 5,39.
A dibenzil-származék op.-ja 132-134 ’C; MS (El 70 eV-nál): m/z 314(41) (M+), 237(23), 223(60), 91(100).
A találmány szerinti eljárással előállítható az l-(2-tienil-metil)-2,2’-bi-lH-imidazol is, melynek olvadáspontja 153-155 ’C (szilikagél-oszlopon, kromatográfiás tisztítás után etil-acetátos eluálószert használva).
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a domapin-3-hidroxiláz (DBH) enzimet inhibeálják, ezért a magas vérnyomás kezelésére használhatók. A találmány egyik megvalósítási módja a magas vérnyomás kezeiére oly módon, hogy az emlősnek az (I) általános képletű vegyületet hatóanyagként tartalmazó készítményből vérnyomáscsökkentő szerként hatásos menynyiséget adunk be. Minthogy a DBH a norefinefrin (NE) szintézisének egyik főenzime, egy inhibitor jelenléte csökkentheti a termelt NE mennyiségét, így vérnyomáscsökkentő hatást fejt ki.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek DBH-inhibitor tulajdonságai hagyományos és jól ismert módszerekkel mérhetők. Mi például úgy határoztuk meg a DBH-inhibiciőt, hogy vizes oldatban, pH = 4,5 és
5,5 között, előnyösen pH = 5,0-nál, 20-40 ’C-os, előnyösen 37 ’C-os hőmérsékleten, molekuláris oxigén, valamely elektiondonor, például egy aszkorbát, valamely szubsztrát, például tiramin, egy inhibitor, valamint az enzim működéséhez szükséges kofaktorok jelenlétében mértük az enzimatikus aktivitást. Az inhibitort a vegyületnek egy bizonyos koncentráció-tartományában vizsgáltuk. Mindegyik reakció után mértük az oxigénfelvételt, mint az enzim aktivitásának mutatóját A mé-23
HU 202861 Β rést polarográf-elektróddal és egy oxigén-monitorral, S. May és munkatársai [J. Bioi. Chem., 256,2258 (1981)] módszerével végeztük. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek inhibitor aktivitása az I. táblázatban látható.
1. táblázat
DBH inhibitor aktivitás
Vegyület IC»
l-(3-tienil-metil)-2,2’-bi-lH- -imidazd 29,0 M+/-6,0 M
4-(3-üenil-metil)-23’-bi-lH- -imidazol 8,8 M+/-1,8 M
l-(2-tienil-metil)-2,2’-bi-lH- -imidazol 653M+/-43M
'=Az a koncentráció, melynél a reakció inhibeálása
50%-os.
Tehát ezen és más, a DBH inhibitorok értékelésére szokásosan alkalmazott laboratóriumi eljárásokkal, a hagyományos toxicitás-vizsgálatokkal és az emlősökben kifejtett vérnyomáscsökkentő hatás meghatározására szolgáló farmakológiai vizsgálatokkal a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek vérnyomáscsökkentő szélként hatásos dózisa könnyen meghatározható. Számottevő vérnyomáscsökkentő hatás általában körülbelül 5-10 mg/testtömeg-kg napi dózissal érhető el. Természetesen a pontos kezdeti és napi dózis függ a magas vérnyomás jellegétől és súlyosságától, amit a kezelő orvos határoz meg.
Gyógyszerkészítmények alakjában a találmány szerinti eljárással dóállított vegyületeket valamely alkalmas, gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal elkeverve adjuk be a betegnek. E készítmények lehetnek példáid tabletták, kapszulák, végbélkúpok vagy folyékony alakúak, például kenőcsök, emulziók vagy injektálható folyadékok.
A gyógyszerkészítményekben olyan anyagokat kell alkalmazni, melyek a hatóanyagokkal nem lépnek reakcióba, mint például víz, zselatin, laktóz, keményítik, magnézium-sztearát, talkum, növényi olajok, benzü-alkohol, mézgák, poli(alkilén-glikolok), vazelin stb.

Claims (8)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű 1- és 4-szubsztituált-2,2’-bi-lH-imidazol-származékok, ahol X jelentése adott esetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport vagy tienil-csoport, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy megfelelő, a-bróm vagy a-klór-metilezett, szubsztituált vagy szubsztituálatlan, monoaromás, X-CHj-Br vagy X-CH2-CI képletű vegyületet, ahol X jelentése a fenti, valamely oldószerben, például etanolban, valamely bázis, például nátrium-hidroxid jelenlétében visszafolyatási reakció körülmények között 23’-bi-lH-imidazollal reagáltatunk, majd kívánt esetben az 1-szubsztituált és a 4-szubsztítuált terméket kromatográfiás módszerrel elkülönítjük.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, ahol az X-CHz- csoport a biimidazol 1-es pozíciójában helyezkedik el, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk, majd az 1-szubsztituált terméket kromatográfiás módszerrel elkülönítjük.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti djárás olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, ahol az X-CHy- csoport a biimidazol 4-es pozíciójában helyezkedik el, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk, majd a 2-szubsztiluált terméket kromatográfiás módszerrel elkülönítjük.
  4. 4. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, ahol
    X jelentése 2-tienio-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  5. 5. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, ahol
    X jelentése adott esetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  6. 6. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, ahol
    X jelentése adott esetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-(4-metoxi-fenil)-metil-2,2’-bi- lH-imidazol előállítására, azzaljellemezve, hogy kiindulási anyagként 2,2’-bi-lH-imidazolt al· kalmazunk.
  8. 8. Eljárás vérnyomáscsökkentő hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (1) általános képletű hatóanyagot, ahol X jelentése az 1. igénypontban megadott, a gyógyszeriparban szokásos hordozóés/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
HU884001A 1987-07-28 1988-07-27 Process for producing new 1- and 4-substituted 2:2'-bi-1h-imidazol derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components HU202861B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/078,352 US4839375A (en) 1987-07-28 1987-07-28 (Aryl or heteroaromatic methyl)-2,2'-bi-1H-imidazoles and their use as anti-hypertensive agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT53900A HUT53900A (en) 1990-12-28
HU202861B true HU202861B (en) 1991-04-29

Family

ID=22143494

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU884001A HU202861B (en) 1987-07-28 1988-07-27 Process for producing new 1- and 4-substituted 2:2'-bi-1h-imidazol derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4839375A (hu)
EP (1) EP0301456B1 (hu)
JP (1) JP2750578B2 (hu)
KR (1) KR970011301B1 (hu)
CN (1) CN1016173B (hu)
AT (1) ATE101151T1 (hu)
AU (1) AU605609B2 (hu)
CA (1) CA1338786C (hu)
DE (1) DE3887585T2 (hu)
DK (1) DK420588A (hu)
ES (1) ES2063008T3 (hu)
FI (1) FI883499A (hu)
HU (1) HU202861B (hu)
IL (1) IL87217A (hu)
NO (1) NO169841C (hu)
NZ (1) NZ225561A (hu)
PH (1) PH26551A (hu)
PT (1) PT88121B (hu)
ZA (1) ZA885360B (hu)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69931837T2 (de) * 1998-03-20 2006-11-09 China Petrochemical Corp. Hydroentschwefelung von Kohlenwasserstoffölen

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4670563A (en) * 1984-06-20 1987-06-02 Sanofi Imidazolides as intermediates for the synthesis of cytotoxic conjugates
PH22526A (en) * 1985-11-25 1988-10-17 Merrell Dow Pharma 2-2' bi-ih-imidazoles
JP2581556B2 (ja) * 1986-05-06 1997-02-12 メレルダウファーマスーティカルズ インコーポレーテッド 新規なドパミンベ−タヒドロキシラ−ゼ抑制剤

Also Published As

Publication number Publication date
CN1034718A (zh) 1989-08-16
FI883499A0 (fi) 1988-07-25
NO169841B (no) 1992-05-04
PT88121B (pt) 1995-03-01
AU605609B2 (en) 1991-01-17
EP0301456B1 (en) 1994-02-02
NZ225561A (en) 1990-12-21
NO169841C (no) 1992-08-12
AU1976588A (en) 1989-02-02
DK420588A (da) 1989-01-29
DE3887585T2 (de) 1994-05-26
JPS6440465A (en) 1989-02-10
KR890002112A (ko) 1989-04-08
KR970011301B1 (ko) 1997-07-09
NO883322D0 (no) 1988-07-27
EP0301456A2 (en) 1989-02-01
NO883322L (no) 1989-01-30
US4839375A (en) 1989-06-13
ZA885360B (en) 1989-03-29
DE3887585D1 (de) 1994-03-17
DK420588D0 (da) 1988-07-27
EP0301456A3 (en) 1990-12-05
ATE101151T1 (de) 1994-02-15
PT88121A (pt) 1989-07-31
CN1016173B (zh) 1992-04-08
IL87217A0 (en) 1988-12-30
HUT53900A (en) 1990-12-28
JP2750578B2 (ja) 1998-05-13
CA1338786C (en) 1996-12-10
IL87217A (en) 1992-07-15
PH26551A (en) 1992-08-19
FI883499A (fi) 1989-01-29
ES2063008T3 (es) 1995-01-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5489591A (en) S-triazine derivative and remedy for estrogen-dependent disease containing said derivative as effective component
EP0456835B1 (en) Quinazoline-3-alkanoic acid derivative, salt thereof, and production thereof
SK155095A3 (en) Substituted 1h-imidazoles
HU206709B (en) Process for producing new 3-/4-/1-substituted-4-piperazinyl/-butyl/-4-thiazolidinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them
CZ126899A3 (cs) Deriváty kyseliny piperidinketokarbonové, jejich použití a léčebný přípravek
EP0455789B1 (en) Method of preventing or limiting reperfusion damage
FR2465732A1 (fr) Nouveaux derives de carbostyrile, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
HU215109B (hu) Eljárás új, benzimidazolszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
US4940711A (en) Antihypertensive N-piperazinylalkanoylanilides
CA1213279A (en) Thiomethylpyridine derivatives, process for the production thereof and medicaments containing them
HU180264B (en) Process for producing 6-aryl-piridasin-3-one derivatives
US4616017A (en) Aminohydroxypropoxy substituted aryl compounds
US4539318A (en) Tertiary aminohydroxypropoxy substituted thiadiazoles, pharmaceutical compositions and use
HU202861B (en) Process for producing new 1- and 4-substituted 2:2&#39;-bi-1h-imidazol derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
KR20010011698A (ko) 라스 변이세포의 성장을 억제하는 티오우레아 유도체 또는 이들의 무독성염
FR2665160A1 (fr) Nouveaux derives de 1-diphenylmethylpiperazine, leur preparation et leur application en tant que medicaments.
US6075044A (en) Heterocyclic derivatives as inhibitors of purine salvage phosphoribosyltransferases
HU203736B (en) Process for producing new thiouracil-derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4112092A (en) 1-Naphthylmethyl-4-(thiazolyl-2)-piperazines
US4576954A (en) Anti-rheumatic 5-(substituted amino)-1,2-dithiol-3-one compounds and their use
US5414006A (en) Arylalkoxythiocoumarins, the preparation thereof and therapeutic compositions containing these
US5494923A (en) Method of ameliorating cerebral circulation
CA2293480A1 (en) 2-aminoalkylaminoquinolines as dopamine d4 ligands
US4929744A (en) Process for preparing heteroaromatic methyl)-2,2&#39;-bi-1H-imidazoles
HU197895B (en) Process for producing 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee