NO169841B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutiskaktive (arylfenyl- eller thienylmethyl)-2,2'-bi-1h-imidazoler - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutiskaktive (arylfenyl- eller thienylmethyl)-2,2'-bi-1h-imidazoler Download PDFInfo
- Publication number
- NO169841B NO169841B NO883322A NO883322A NO169841B NO 169841 B NO169841 B NO 169841B NO 883322 A NO883322 A NO 883322A NO 883322 A NO883322 A NO 883322A NO 169841 B NO169841 B NO 169841B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- imidazole
- thienylmethyl
- preparation
- substituted
- solvent
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 title description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims abstract description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 5
- AZUHIVLOSAPWDM-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-imidazol-2-yl)-1h-imidazole Chemical compound C1=CNC(C=2NC=CN=2)=N1 AZUHIVLOSAPWDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 3
- QMQZIXCNLUPEIN-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-2-carbonitrile Chemical class N#CC1=NC=CN1 QMQZIXCNLUPEIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WVGJNIJPNVRHQW-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-imidazol-2-yl)-5-(thiophen-3-ylmethyl)-1h-imidazole Chemical compound C=1NC(C=2NC=CN=2)=NC=1CC=1C=CSC=1 WVGJNIJPNVRHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- CUTQMZGIYBKXCH-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-imidazol-2-yl)-1-(thiophen-3-ylmethyl)imidazole Chemical compound C1=CN=C(C=2NC=CN=2)N1CC=1C=CSC=1 CUTQMZGIYBKXCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 abstract description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 5
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- GDSHWKQQDRFAET-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-imidazol-2-yl)-5-[(4-methoxyphenyl)methyl]-1h-imidazole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC1=CNC(C=2NC=CN=2)=N1 GDSHWKQQDRFAET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- -1 amino-substituted phenyl Chemical group 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- SWCCCVGEPXCKHC-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-imidazol-2-yl)-1-(thiophen-2-ylmethyl)imidazole Chemical compound C1=CN=C(C=2NC=CN=2)N1CC1=CC=CS1 SWCCCVGEPXCKHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ASEGNGALLRMIGT-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-imidazol-2-yl)-1-[(4-methoxyphenyl)methyl]imidazole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1C(C=2NC=CN=2)=NC=C1 ASEGNGALLRMIGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 3
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C=C1 MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWZXZAYZLWRUNJ-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-2-(1h-imidazol-2-yl)imidazole Chemical compound C1=CN=C(C=2NC=CN=2)N1CC1=CC=CC=C1 UWZXZAYZLWRUNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- ZCUJYXPAKHMBAZ-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1h-imidazole Chemical compound C1=CNC(C=2C=CC=CC=2)=N1 ZCUJYXPAKHMBAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KBWHYRUAHXHHFO-UHFFFAOYSA-N 3-(bromomethyl)thiophene Chemical compound BrCC=1C=CSC=1 KBWHYRUAHXHHFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IHEJUYZWPMNCCV-UHFFFAOYSA-N 5-benzyl-2-(1h-imidazol-2-yl)-1h-imidazole Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(N=1)=CNC=1C1=NC=CN1 IHEJUYZWPMNCCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- TVWNTHQOWDGMJU-UHFFFAOYSA-N 1-(thiophen-2-ylmethyl)imidazole Chemical compound C1=CN=CN1CC1=CC=CS1 TVWNTHQOWDGMJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAIQDISTBLXFFG-UHFFFAOYSA-N 1-(thiophen-2-ylmethyl)imidazole-2-carbonitrile Chemical compound N#CC1=NC=CN1CC1=CC=CS1 RAIQDISTBLXFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFPJYWVNXKKMCZ-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1-(thiophen-3-ylmethyl)imidazole Chemical compound C1=CN=C(C=2C=CC=CC=2)N1CC=1C=CSC=1 UFPJYWVNXKKMCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRKZCVGJYKFYIU-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-4,5-bis(thiophen-3-ylmethyl)-1h-imidazole Chemical compound N1=C(C=2C=CC=CC=2)NC(CC2=CSC=C2)=C1CC=1C=CSC=1 WRKZCVGJYKFYIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHAWHUWIUPVHDB-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-5-(thiophen-3-ylmethyl)-1h-imidazole Chemical compound C=1NC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CC=1C=CSC=1 JHAWHUWIUPVHDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N Tyramine Natural products NCCC1=CC=C(O)C=C1 DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- HWZOVUKQEDRKAH-UHFFFAOYSA-N carbononitridic bromide N,N-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound BrC#N.CN(C)C1=CC=CC=N1 HWZOVUKQEDRKAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012351 deprotecting agent Substances 0.000 description 1
- 229910001882 dioxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000011005 laboratory method Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- PPNAOCWZXJOHFK-UHFFFAOYSA-N manganese(2+);oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Mn+2] PPNAOCWZXJOHFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 238000009519 pharmacological trial Methods 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003732 tyramine Drugs 0.000 description 1
- DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-O tyraminium Chemical compound [NH3+]CCC1=CC=C(O)C=C1 DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av nye (arylfenyl eller thienylmethyl)-2,2'-bi-lH-imidazoler.
Nærmere bestemt angår oppfinnelsen en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formel I
hvori X er 2- eller 3-thienyl eller fenyl, hvor fenylgruppen eventuelt er substituert med alkoxy med fra 1 til 4 carbonatomer.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er dopamin- p-hydroxylaseinhibitorer, og er som sådanne anvendbare som antihypertensive midler. Oppfinnelsen angår også en fremgangsmåte for fremstilling av imidazolforbindelser.
Illustrative eksempler på forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen og som er foretrukne innbefatter: 4-[(4-methoxyfenyl)methyl]-2,2'-bi-lH-imidazol, 1- (3-thienylmethyl)-2,2' -bi-lH-imid,azol,
1-(2-thienylmethyl)-2,2'-bi-lH-imidazol,
4-(3-thienylmethyl)-2,2'-bi-lH-imidazol,
og de terapeutisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
Analogifremgangsmåten er kjennetegnet ved at
a) en egnet oC-bromert eller oC-klorert, methylert, substituert eller ikke-substituert monoaromatisk ring av
formel
hvori X er som ovenfor definert, omsettes med 2,2'-bi-lH-imidazol i et løsningsmiddel slik som ethanol, og i nærvær av en base slik som natriumhydroxyd under tilbakeløpsbeting-elser, eller b) et egnet substituert 2-cyanoimidazol oppvarmes med 1,2-ethylendiamin og svovel i et løsningsmiddel, etterfulgt av behandling med mangandioxyd i et løsningsmiddel slik som diklormethan.
Biimidazolene ifølge oppfinnelsen kan lett fremstilles ved den reaksjon som er avbildet i reaksjons-skjerna I:
hvori X er som ovenfor definert.
Reaksjonsskjema I illustrerer at biimidazolene av
formel I kan fremstilles ved omsetning av de egnede ot-brom-eller klorforbindelser (III) med 2,2'-bi-lH-imidazole (II) i et løsningsmiddel slik som ethanol (EtOH), og i nærvær av en base slik som natriumhydroxyd (NaOH) under tilbakeløps-betingelser. Biimidazol-utgangsmaterialet (II) kan erholdes ved metoden ifølge Matthews, D.P., Whitten, J.P., og McCarthy, J.R., som angitt i Synthesis, 4,336, (1986).
Nar det ønskede produkt inneholder X som amino-substituert fenyl, vil (III) innbefatte aminogruppen beskyttet av en silylbeskyttende gruppe eller beskyttet som et fthalimid, og den resulterende silylerte forbindelse eller biimidazol-fthalimid vil hensiktsmessig bli avbeskyttet under dannelse av det ønskede sluttprodukt (I). Egnede avbeskyttende midler for den silylbeskyttede forbindelse vil eksempelvis være ethanolisk saltsyre eller natriumfluorid. Fthalimidforbindelsen avbeskyttes ved hjelp
av hydrazin og alkohol.
Eksempel 1-5 illustrerer reaksjonsskjema I.
Den ovenfor beskrevne fremgangsmåte kan også anvendes for den nye syntese av kjente imidazolforbindelser hvori et lett tilgjengelig 2-substituert imidazol (IV)
(hvori Y kan være alkyl, aryl eller trialkylsilyl, hvori alkylgruppene er rettkjedede eller forgrenede og inneholder opptil ti carbonatomer, og arylgruppene er fenyl eller nafthyl, eventuelt substituert med grupper slik som alkyl med 1 til 6 carbonatomer, halogen eller alkoxy med 1 til 6 carbonatomer) omsettes med den egnede cC-brom eller klor-forbindelse (III), hvori X er som ovenfor definert, i et løsningsmiddel slik som ethanol (EtOH) i nærvær av en base slik som natriumhydroxyd under tilbakeløpsbetingelser, under dannelse av en blanding av 1- og 4- og 4,5-bis-(X-methyl)-lH-imidazoler (V) som kan separeres ved flash-kromatografi. Denne reaksjon er avbildet i reaksjonsskjema II.
hvori X og Y er som ovenfor definert og n er 1 eller 2.
Eksempel 6 illustrerer reaksjonsskjema II.
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
4- [( 4- methoxyfenyl) methyl]- 2, 2'- bi- lH- imidazol ( 1) og 1-[( 4- methoxyfenyl) methyl]- 2, 2'- bi- lH- imidazol ( 2)
2,2<1->lH-biimidazol ble fremstilt ved metoden ifølge Matthews, D.P., Whitten, J.P., og McCarthy, J.R., i Synthesis, 4, 336 (1986). En blanding av 10 g (0,75 mol) biimidazol, 17 ml 5 N natriumhydroxyd og 150 ml ethanol ble kokt under tilbakeløpskjøling i 1 time. Etter at blandingen var avkjølt til romtemperatur ble 8,6 g (0,055 mol) 4-methoxybenzylklorid tilsatt, og reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 24 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og ble filtrert for å fjerne ethvert uomsatt fast 2,2'-biimidazol. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk under dannelse av 14,7 g urent (1) og (2). Rensing ved flash-kromatografi (35% aceton/CH2Cl2 deretter 50% aceton) gav 3,0 g (31%) (1) og 2,0 g (20%) (2).
(1) : smp. 204-205°C (isopropanol); <1>H NMR (DMSO-d6) 3,71
(s, 3), 3,95 (s, 2), 6,77-7,26 (m, 7); MS EI ved 70eV
254(45) (M<+>), 147(100), 121(81). Anal. beregn, for C14H14N4O: C, 66,13; H, 5,55; N, 22,03. Funnet: C, 66,03;
H, 5,65; N, 21,73.
(2) : smp. 138-140°C (toluen/hexan); <l>H NMR (DMS0-d6) 3,75 (s, 3), 5,85 (s, 2), 6,71-7,43 (m, 8); MS (EI ved 70e V) m/z 254(6)(M<+>), 147(3), 121(100).
Eksempel 2
4-( fenylmethyl)- 2, 2'- bi- lH- imidazol ( 3) og
1-( fenvlmethyl)- 2, 2'- bi- lH- imidazol ( 4)
Prosedyren beskrevet i eksempel 1, ble fulgt under anvendelse av benzylbromid i stedet for 4-methoxybenzyl-klorid anvendt i eksempel 1, under dannelse av 16% (3), 23%
(4) og 17% 1,1'-dialkylert biimidazol.
(3) :smp. 208-210°C (isopropanol); iH NMR (DMSO-d6) 3,94 (s, 2), 6,81-7,34 (m, 8); MS (EI ved70 eV) m/z 224 (30) (M<+>) 147(100), 91(33), 77(44). Anal. beregn, for C13H12N4: C, 69,62; H, 5,39. Funnet: C, 69,67; H, 5,54. (4) : smp. 138-140°C (toluen/hexan); <1>h NMR (DMSO-d6) 5,84 (s, 2), 6,99-7,28 (m, 9); MS (EI- ved70eV) m/z 224(13)(M<+>), 147(40), 91(100), 77(9). Anal. beregn, for C13H12N4: C, 69,62; H, 5,39. Funnet C, 70,00; H, 5,49. Det dibenzylerte materiale hadde et smp. 132-134°C; MS [EI ved 70 eV) m/z 314(41)(M<+>), 237(23), 223(60), 91(100).
En alternativ måte for fremstilling av en forbindelse ifølge oppfinnelsen er angitt i eksempel 5.
Eksempel 5
1-( 2- thienylmethyl)- 2, 2'- bi- lH- imidazol ( 9)
Under nitrogen ble en løsning av 6,1 g (0,05 mol) 4-dimethylaminopyridin i 100 ml dimethylformamid avkjølt til 10°C, og 5,3 g (0,05 mol) cyanogenbromid ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 20°C, og et bunnfall av cyanogenbromid-dimethylaminopyridinkompleks ble dannet. Etter avkjøling til 10°C ble 3,3 g (0,02 mol) 1-(2-thienyl-methyl ) -lH-imidazol (som kan fremstilles som beskrevet i tysk patentsøknad 3,228,266 innlevert 29.juli 1982) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer og ble deretter tilsatt 600 ml fortynnet natrium-
carbonat. Produktet ble vasket med vann, ble tørket (natriumsulfat) og konsentrert under redusert trykk under dannelse av 3,7 g uren 1-(2-thienylmethyl)-lH-imidazol-2-carbonitril a som ble renset ved flashkromatografi (5% ethylacetat/diklormethan).
En blanding av 4,7 g (0,025 mol) a, 0,5 g svovel, 20 ml methoxyethanol og 1,7 g (0,029 mol) ethylendiamin ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen i 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet og opprettholdt ved 120°C i 6 timer, hvoretter den ble avkjølt til romtemperatur. Etter tilsetning under omrøring av 300 ml vann ble 5,33 g (92%) av et off-hvitt, fast materiale oppsamlet og omkrystallisert (isopropanol) under dannelse av 4<1>,5'-dihydro-1-(2-thienylmethyl)-2,2'-bi-lH-imidazol b (smp. 101-103°C; Anal. beregn, for: N, 24,12; Funnet: N, 24,20).
En blanding av 3,0 g (0,0129 mol) b, 7,2 g (0,083 mol) aktivert manganoxyd og 200 ml tørt diklormethan ble omrørt ved romtemperatur i 13 dager. Reaksjonsblandingen ble filtrert varm, og det faste materiale ble vasket igjen med varmt diklormethan. Konsentrering under redusert trykk gav 4.0 g urent (9). Rensing ved flashkromatografi (ethyl-acetat) resulterte i 1,26 g(42%) av tittelproduktet (9). Smp. 153-155°C; Anal. beregn, for C-qHjq^S: C, 57,37; H, 4,38; N, 24,33; Funnet: C, 57,25; H, 4,45; N, 24,30.
Eksempel 6
2- fenyl- 4-( 3- thienylmethyl)- lH- imidazol ( 10), 2- fenyl-4, 5- bis-( 3- thienylmethyl)- lH- imidazol ( 11) og 2- fenyl-1-( 3- thienylmethyl)- lH- imidazol ( 12)
En blanding av 7,2 g (0,05 mol) 2-fenylimidazol, 12 ml 5 M NaOH og 100 ml ethanol ble kokt under tilbake-løpskjøling i 1 time. Etter avkjøling til romtemperatur ble 7.1 g (0,04 mol) 3-thienylmethylbromid tilsatt, og reaksjonsblandingen ble gjenoppvarmet til tilbakeløps-kokning. Etter 24 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt og konsentrert under dannelse av 23 g av et brunt residuum. Produktene ble separert ved flashkromatografi (10% aceton/CH2Cl2) under dannelse av 3,1 g (10), 2,6 g (11), 0,3 g (12) og også 3,0 g 2-fenylimidazol.
(10) : smp. 166-168°C; IR. (KBr) 3100 cm-1 br; 1H NMR (DMSO-
d6) 3,90 (s, 2), 6,85-7,96 (m, 9), 12,37 (br s, 1); MS (EI ved70 eV) m/z 240(100)(M<+>), 157(9), 136(62), 97(8). Anal. beregn, f or Ci4Hi2N2S: C, 69,97; H, 5,03; N, 11,66. Funnet: C, 69,83; H, 5,13; N, 11,58.
(11) : smp. 163-165°C; IR (KBr) 3100 cm-1 br; 1H NMR (DMSO-
d6) 3,88 (s, 4), 6,93-7,98 (m, 11), 12,20 (br s, 1); MS
(EI ved 70 eV) m/z 336 (87)M.<+>), 239(50), 97(100). Anal. beregn.for Ci9Hi6N2S2 C, 67,82; H, 4,79; N, 8,32. Funnet: C, 67,60; H, 4,85; N, 8,35. (12): -"-H NMR (DMSO-dg) 5,42 (s, 2), 6,95-7,90 (m, 10); MS (EI ved 70 eV) m/z 240(53)(M.<+>), 157(1), 136(2), 97(100).
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen inhiberer enzymet dopamin-S-hydroxylase (DBH) og er derfor anvendbare ved behandling av hypertensjon. En utførelsesform av oppfinnelsen er således en metode for behandling av hypertensjon i et pattedyr, som omfatter administrering til pattedyret av en effektiv anti-hypertensiv mengde av en forbindelse av formel I. Da DBH er et hovedenzym i den syntetiske bane for norepinefrin (NE), vil nærvær av en inhibitor nedsette mengden av produsert NE, og derved ha en anti-hypertensiv effekt.
De DBH-inhiberende egenskaper av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan lett bestemmes ved velkjente standardprosedyrer. Eksempelvis ble inhibering av DBH bestemt ved en prosedyre hvori den enzymatiske aktivitet ble konstatert i vandig løsning i nærvær av molekylært oxygen, en elektrondonor slik som ascorbat, et substrat slik som tyramin, en inhibitor, og nødvendige co-faktorer for enzymet, ved en pH på 4,5 til 5,5, fortrinnsvis pH 5,0, og ved en temperatur på 20 til 40°C, fortrinnsvis 37°C. Inhibitoren ble utprøvet over et område av konsentrasjoner. Hver reaksjon ble etterfulgt av måling av oxygenopptak som en indikasjon på enzymaktivitet under anvendelse av en polarografisk elektrode og en oxygenmonitor, ved å følge prosedyren ifølge S. May, et al., J. Biol. Chem., 256, 2258
(1981) .
Den DBH-inhiberende aktivitet av forbindelsene ifølge oppfinnelsen er angitt i tabell I.
<*>Den konsentrasjon ved hvilken reaksjonen inhiberes med 50%.
♦♦Fremstilt analogt med eksempel 1 under anvendelse av alkyleringsmidlet 3-thienylmethylbromid.
Basert på denne og andre standard laboratorie-teknikker anvendt for å vurdere DBH-inhibitorer, ved standard toksisitetstester og farmakologiske utprøvninger for å bestemme anti-hypertensiv aktivitet i pattedyr, og ved sammenligning av disse resultater med resultatene for kjente antihypertensive midler, kan den effektive anti-hypertensive dose av forbindelsene ifølge oppfinnelsen lett bestemmes. Generelt kan effektive anti-hypertensive resultater oppnås ved en dose på 5 til 100 ml pr. kg kroppsvekt pr. dag. Selvsagt vil det spesifikke begynnel-ses- og fortsettelsesdoseringssystem for hver pasient variere alt etter art og strenghet av hypertensjonen, som bestemt av legen.
I deres funksjon som terapeutisk anvendbare forbindelser er det fordelaktig å administrere forbindelsene til vertdyret i blanding med en akseptabel og egnet farmasøytisk bærer. Slike preparater kan være i slike former som f.eks. tabletter, kapsler og stikkpiller, eller i væskeformer som f.eks. eliksirer, emulsjoner, spray og injiserbare løsninger. Ved formuleringen av farmasøytiske preparater kan slike substanser anvendes som ikke reagerer med de aktive substanser, slik som f.eks. vann, gelatin, lactose, stivelse, magnesiumstearat, talkum, vegetabilske oljer, benzylalkoholer, gummier, polyalkylenglycoler, petroleumgel og lignende.
Claims (4)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formel I
hvori X ér 2- eller 3-thienyl eller fenyl, hvor fenylgruppen eventuelt er substituert med alkoxy med fra 1 til 4 carbon- atomer ,karakterisert ved at a) en egnet 0C-bromert eller oC-klorert, methylert, substituert eller ikke-substituert monoaromatisk ring av formel hvori X er som ovenfor definert, omsettes med 2,2'-bi-lH-imidazol i et løsningsmiddel slik som ethanol, og i nærvær
av en base slik som natriumhydroxyd under tilbakeløpsbeting-elser, eller b) et egnet substituert 2-cyanoimidazol oppvarmes med 1,2-ethylendiamin og svovel i et løsningsmiddel, etterfulgt av behandling med mangandioxyd i et løsningsmiddel slik som diklormethan.
2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 4-[( 4-methoxyf enyl )methy l3-2, 2 1 -bi-lH-imidazol, karakterisert ved at tilsvarende utgangs-materialer anvendes.
3. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 1-(3-thienylmethyl)-2,2'-bi-lH-imidazol,
karakterisert ved at tilsvarende utgangs-materialer anvendes.
4. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av l-(2-thienylimethyl)-2,2,-bi-lH-imidazol,
karakterisert ved at tilsvarende utgangs-materialer anvendes. 5- Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 4-(3-thienylmethyl)-2,2'-bi-lH-imidazol,
karakterisert ved at tilsvarende utgangs-materialer anvendes.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/078,352 US4839375A (en) | 1987-07-28 | 1987-07-28 | (Aryl or heteroaromatic methyl)-2,2'-bi-1H-imidazoles and their use as anti-hypertensive agents |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO883322D0 NO883322D0 (no) | 1988-07-27 |
| NO883322L NO883322L (no) | 1989-01-30 |
| NO169841B true NO169841B (no) | 1992-05-04 |
| NO169841C NO169841C (no) | 1992-08-12 |
Family
ID=22143494
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO883322A NO169841C (no) | 1987-07-28 | 1988-07-27 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutiskaktive (arylfenyl- eller thienylmethyl)-2,2'-bi-1h-imidazoler |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4839375A (no) |
| EP (1) | EP0301456B1 (no) |
| JP (1) | JP2750578B2 (no) |
| KR (1) | KR970011301B1 (no) |
| CN (1) | CN1016173B (no) |
| AT (1) | ATE101151T1 (no) |
| AU (1) | AU605609B2 (no) |
| CA (1) | CA1338786C (no) |
| DE (1) | DE3887585T2 (no) |
| DK (1) | DK420588A (no) |
| ES (1) | ES2063008T3 (no) |
| FI (1) | FI883499A (no) |
| HU (1) | HU202861B (no) |
| IL (1) | IL87217A (no) |
| NO (1) | NO169841C (no) |
| NZ (1) | NZ225561A (no) |
| PH (1) | PH26551A (no) |
| PT (1) | PT88121B (no) |
| ZA (1) | ZA885360B (no) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69931837T2 (de) * | 1998-03-20 | 2006-11-09 | China Petrochemical Corp. | Hydroentschwefelung von Kohlenwasserstoffölen |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4670563A (en) * | 1984-06-20 | 1987-06-02 | Sanofi | Imidazolides as intermediates for the synthesis of cytotoxic conjugates |
| PH22526A (en) * | 1985-11-25 | 1988-10-17 | Merrell Dow Pharma | 2-2' bi-ih-imidazoles |
| JP2581556B2 (ja) * | 1986-05-06 | 1997-02-12 | メレルダウファーマスーティカルズ インコーポレーテッド | 新規なドパミンベ−タヒドロキシラ−ゼ抑制剤 |
-
1987
- 1987-07-28 US US07/078,352 patent/US4839375A/en not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-07-22 CA CA000572886A patent/CA1338786C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-07-22 JP JP63181996A patent/JP2750578B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1988-07-22 ZA ZA885360A patent/ZA885360B/xx unknown
- 1988-07-22 AU AU19765/88A patent/AU605609B2/en not_active Ceased
- 1988-07-25 ES ES88111954T patent/ES2063008T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-25 EP EP88111954A patent/EP0301456B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-25 FI FI883499A patent/FI883499A/fi not_active Application Discontinuation
- 1988-07-25 DE DE3887585T patent/DE3887585T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-07-25 AT AT88111954T patent/ATE101151T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-07-26 NZ NZ225561A patent/NZ225561A/en unknown
- 1988-07-26 IL IL87217A patent/IL87217A/xx unknown
- 1988-07-27 NO NO883322A patent/NO169841C/no unknown
- 1988-07-27 CN CN88108463A patent/CN1016173B/zh not_active Expired
- 1988-07-27 HU HU884001A patent/HU202861B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-07-27 DK DK420588A patent/DK420588A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-07-27 KR KR1019880009455A patent/KR970011301B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-07-27 PT PT88121A patent/PT88121B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-07-28 PH PH37306A patent/PH26551A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1034718A (zh) | 1989-08-16 |
| FI883499A0 (fi) | 1988-07-25 |
| PT88121B (pt) | 1995-03-01 |
| AU605609B2 (en) | 1991-01-17 |
| EP0301456B1 (en) | 1994-02-02 |
| NZ225561A (en) | 1990-12-21 |
| NO169841C (no) | 1992-08-12 |
| AU1976588A (en) | 1989-02-02 |
| DK420588A (da) | 1989-01-29 |
| DE3887585T2 (de) | 1994-05-26 |
| JPS6440465A (en) | 1989-02-10 |
| KR890002112A (ko) | 1989-04-08 |
| KR970011301B1 (ko) | 1997-07-09 |
| NO883322D0 (no) | 1988-07-27 |
| EP0301456A2 (en) | 1989-02-01 |
| NO883322L (no) | 1989-01-30 |
| US4839375A (en) | 1989-06-13 |
| ZA885360B (en) | 1989-03-29 |
| DE3887585D1 (de) | 1994-03-17 |
| DK420588D0 (da) | 1988-07-27 |
| EP0301456A3 (en) | 1990-12-05 |
| ATE101151T1 (de) | 1994-02-15 |
| PT88121A (pt) | 1989-07-31 |
| CN1016173B (zh) | 1992-04-08 |
| IL87217A0 (en) | 1988-12-30 |
| HUT53900A (en) | 1990-12-28 |
| JP2750578B2 (ja) | 1998-05-13 |
| CA1338786C (en) | 1996-12-10 |
| HU202861B (en) | 1991-04-29 |
| IL87217A (en) | 1992-07-15 |
| PH26551A (en) | 1992-08-19 |
| FI883499A (fi) | 1989-01-29 |
| ES2063008T3 (es) | 1995-01-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102450671B1 (ko) | 리신 특이적 데메틸라제-1의 저해제 | |
| WO1996018628A1 (en) | Alkyl substituted piperadinyl and piperazinyl anti-aids compounds | |
| JPH11514361A (ja) | Ｈ＋−ＡＴＰａｓｅとしての複素環式化合物 | |
| WO2011082098A1 (en) | Lysine and arginine methyltransferase inhibitors for treating cancer | |
| JPS61293984A (ja) | 活性化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 | |
| CA2683622A1 (en) | 2-morpholin-4-yl-pyrimidines as pi3k inhibitors | |
| BRPI0709101A2 (pt) | derivados de triazolona e medicamento e agente terapêutico e/ou profilático compreendendo os mesmos | |
| AU709611B2 (en) | Histamine h3 receptor ligands | |
| CZ20012338A3 (cs) | Imidazolové sloučeniny | |
| Shatsauskas et al. | Synthesis of benzo [c][1, 7] naphthyridine derivatives | |
| HUT76484A (en) | Novel tetrasubstituted imidazole derivatives, method for preparing same, and pharmaceutical compositions containing same | |
| AU8464798A (en) | Hydantoin derivatives having an inhibitory activity for farnesyl transferase | |
| US4882343A (en) | Biarylalkylimidazole derivatives as anti-depressants | |
| EP1899321B1 (en) | Heteroaryl-substituted amides comprising a saturated linker group, and their use as pharmaceuticals | |
| Bogdanov et al. | Features of Reactions of Some 1-Arylaminomethylisatins with Girard’s Reagent T | |
| WO2019134087A1 (zh) | 同时抑制lsd1和hdac靶点的化合物及其应用 | |
| IE57863B1 (en) | 3-carbonyl-1-aminoalkyl-1h-indoles useful as analgesics and preparation thereof | |
| NO169841B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutiskaktive (arylfenyl- eller thienylmethyl)-2,2'-bi-1h-imidazoler | |
| HRP20050239A2 (en) | 2 thio-substituted imidazole derivates and their use in pharmacy | |
| US4550118A (en) | Heterocyclic compounds | |
| US5521177A (en) | Benzimidazoles, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them | |
| US4929744A (en) | Process for preparing heteroaromatic methyl)-2,2'-bi-1H-imidazoles | |
| US5017591A (en) | Thiazolyl methyl)-2-2'-Bi-1H-imidazoles and use as hypertensive agents | |
| Gómez-SanJuan et al. | CN Bond forming reactions in the synthesis of substituted 2-aminoimidazole derivatives | |
| PH26028A (en) | A process for preparing (aryl or heteroaromatic methyl)-2,2'-bi-1H-imidazoles |