CN1016173B - 制备新型(芳基或杂芳基甲基)-2，2′-联-1h-咪唑的方法 - Google Patents

制备新型(芳基或杂芳基甲基)-2，2′-联-1h-咪唑的方法

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Abstract

本发明涉及新型的(芳基或杂芳基甲基)-2，2′-1H-联咪唑及其制备方法，该方法包括在回流条件下使适当的α-溴化或α-氯代的、取代或来取代的、甲基化的单芳环化合物与2，2′-联1H-咪唑在-溶剂如乙醇中，并在有-碱如氢氧化钠的存在下进行反应；本发明还涉及具有该化合物的药物组合物和用该化合物治疗高血压的方法。

Description

本发明涉及新型的（芳基或杂芳基甲基）-2，2′-联-1H-咪唑及其制备方法，还涉及所说化合物的药物组合物和用这类化合物治疗高血压的方法。
更准确地说，本发明涉及通式为（Ⅰ）的甲基化的2，2′-联-1H-咪唑、其治疗学上可适用的酸加成盐、以及制备这些化合物的方法。
其中X是2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、2-或4-噻唑基或苯基，且每个所说的基团被任意取代;任意取代在所说的噻吩基、呋喃基或噻唑基上的基团是1个或2个选自下列的基团：氯、氟、溴和1～6个碳原子的低级烷基;任意取代在所说苯基上的基团是1个或2个选自下列的基团：氯、溴、氟、1～6个碳原子的低级烷基、1～6个碳原子的烷氧基、三氟甲基、氨基、巯基和S（O）mR，其中m是0、1或2，且R是1～6个碳原子的低级烷基。
本发明的化合物是多巴胺β羟化酶抑制剂，这类化合物可有效地用作抗高血压剂。本发明也涉及了制备咪唑化合物的方法。
术语“C1～C6低级烷基”指的是含有1～6个碳原子的直链或支链烷基，包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基。术语“C1～C6烷氧基”指-OR1基，其中R1是上述的C1～C6低级烷基。当X是单基取代的基团时，取代基可位于芳环或芳杂环的任意适当位置。当X是双基取代的基团时，取代基可以相同，也可以不同，且它们可位于环的任意适当位置，并彼此以某种方式相对定向。最好，X是未被取代的基团，或者是单基取代的基团。优选的取代基包括氯、氟和甲氧基。X-CH2-部分可以位于咪唑环的1-位或4-位，该两个位置都包括在本发明的范围内。
本发明化合物的说明例包括：
1-（3-噻吩基甲基）-2，2′-联-1H-咪唑;
4-〔（4-甲氧基苯基）甲基〕-2，2′-联-1H-咪唑;
4-（3-噻吩基甲基）-2，2′-联-1H-咪唑;
1-（2-噻吩基甲基）-2，2′-联-1H-咪唑;
1-（2-呋喃基甲基）-2，2′-联-1H-咪唑;
4-（3-呋喃基甲基）-2，2′-联-1H-咪唑;
1-（2-噻唑基甲基）-2，2′-联-1H-咪唑;
4-（4-噻唑基甲基）-2，2′-联-1H-咪唑;
4-〔（3，5-二氯代苯基）甲基〕-2，2′-联-1H-咪唑;
1-（2-氟-5-噻吩基甲基）-2，2′-联-1H-咪唑;
4-（2-氟-4-噻吩基甲基）-2，2′-联-1H-咪唑;
4-（3-氯-5-噻吩基甲基）-2，2′-联-1H-咪唑;
4-（3-氯-5-呋喃基甲基）-2，2′-联-1H-咪唑;
1-（2-甲氧基-4-噻吩基甲基）-2，2′-联-1H-咪唑;
4-（2-甲氧基-5-呋喃基甲基）-2，2′-联-1H-咪唑;
4-（4-氯-2-噻唑基甲基）-2，2′-联-1H-咪唑;和其治疗学上可接受的酸加成盐。
典型的盐是那些与无毒的有机酸或无机酸形成的盐，例如，与下列酸形成的盐：盐酸、氢溴酸、磺酸、硫酸、磷酸、硝酸、马来酸、富马酸、苯甲酸、抗坏血酸、琥珀酸、甲磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、肉桂酸、棕榈酸、衣康酸、苯磺酸和甲苯磺酸。
本发明的联咪唑可容易地按反应图解Ⅰ所述的反应制备：
反应图解Ⅰ
其中X定义如上。
实质上，反应图解Ⅰ说明了式Ⅰ的联咪唑可以通过在回流条件下，适当的α-溴代或氯代化合物（Ⅲ）与2，2′-联-1H-咪唑（Ⅱ）在一溶剂例如乙醇中，并在有一碱例如氢氧化钠（NaOH）的存在下进行反应来制备。双咪唑起始物（Ⅱ）可通过Matthews， D.P.，Whitten，J.P.，和Mc    Carthy，J.R.，在Synthesis，4，336（1986）中叙述的方法得到。
当期望产物含有的X是氨基取代的苯基时，（Ⅲ）应包括用甲硅烷基保护基保护的氨基或以苯邻二甲酰亚胺形式被保护的氨基，将得到的甲硅烷基化的化合物或联咪唑-苯邻二甲酰亚胺适当地脱除保护即可得到期望的最终产物（Ⅰ）。对被甲硅烷基保护的化合物，适宜的脱保护剂有：例如乙醇盐酸或氟化钠，苯邻二甲酰亚胺化合物可用肼和醇脱除保护。
实施例1到5是反应图解Ⅰ的说明例。
上述方法也能作为已知咪唑化合物的新合成方法，其中，在回流条件下，使易得的2-取代咪唑（Ⅳ）（式中Y可以是烷基、芳基或三烷基甲硅烷基，该烷基是直链或支链的并可含有至多10个碳原子，芳基是被下列基团例如1～6个碳原子的烷基、卤素或1～6个碳原子的烷氧基任意取代的苯基或萘基）与适宜的α-溴代或氯代化合物（Ⅲ），其中X定义如上，在一溶剂例如乙醇（EtoH）中，并在有一碱例如氢氧化钠的存在下进行反应，得到1-和4-和4，5-联（X-甲基）-1H-咪唑（Ⅴ）的混合物，该混合物可用闪蒸色谱方法分离，该反应用反应图解Ⅱ来描述。
反应图解Ⅱ
Figure 88108463_IMG4
其中x和y定义如上，并且n是1或2。
实施例6是反应图解Ⅱ的说明例。
下列实施例只是对本发明的说明，而不应以任何方式认为它们是对本发明的限制。
实施例1
4-〔（4-甲氧基苯基）甲基〕-2，2′-联-1H-咪唑（1）和1-〔（4-甲氧基苯基）甲基〕-2，2′-联-1H-咪唑（2）
2，2′-1H-双咪唑是用Matthews，D.P.，Whitten，J.P.和Mc Carthy，J.R.在Synthesis，4，336（1986）中描述的方法制备的。将10g（0.75mol）联咪唑，17ml5N的氢氧化钠和150ml乙醇的混合物回流1小时。在混合物冷却到室温后，加入8.6g（0.055mol）4-甲氧苄基氯，并使反应物回流24小时。将混合物冷却到室温，然后过滤除去任何未反应的2，2′-联咪唑固体。在减压下浓缩滤液，得到14.7g粗产物（1）和（2）。用闪蒸色谱法提纯（35%丙酮/CH2Cl2，然后50%丙酮），得到3.0g（31%）的（1）和2.0g（20%）的（2）。
（1）：熔点204～205℃（异丙醇）;1H核磁共振谱（DMSO-d6）：3.71（S，3），3.95（S，2），6.77～7.26（m，7）;质谱（70eV下电子撞击）m/Z：254（45）（M+），147（100），121（81）;元素分析C14H14N4O：计算值：C，66.13;H，5.55;N，22.03。测定值：C，66.03;H，5.65;N，21.73。
（2）：熔点138-140℃（甲苯/己烷）;1H核磁共振谱 （DMSO-d6）：3.75（s，3），5.85（s，2），6.71～7.43（m，8）;质谱（70eV下电子撞击）m/Z：254（6）（M+），147（3），121（100）。
实施例2
4-（苯甲基）-2，2′-联-1H-咪唑（3）和1-（苯甲基）-2，2′-联-1H-咪唑（4）
用实施例1描述的方法，用苄基溴代替实施例1中使用的4-甲氧基苄基氯，得到16%的（3）、23%的（4）和17%的1，1′-二烃基化的联咪唑。
（3）：溶点208～210℃（异丙醇）;1H核磁共振谱（DMSO-d6）：3.94（s，2），6.81～7.34（m，8）;质谱（70eV下电子撞击）m/Z：224（30）（M+），147（100），91（33），77（44）;元素分析C13H12N4：计算值：C，69.62;H，5.39。测定值：C，69.67;H，5.54。
（4）：熔点138～140℃（甲苯/己烷）;1H核磁共振谱（DMSO-d6）：5.84（s，2），6.99～7.28（m，9）;质谱（70eV下电子撞击）m/Z：224（13）（M+），147（40），91（100），77（9）;元素分析C13H12N4：计算值：C，69.62;H，5.39。测定值：C，70.00;H，5.49。二苄基化物有熔点132～134℃;质谱（70eV下电子撞击）m/Z：314（41）（M+），237（23），223（60），91（100）。
实施例3
1-（2-呋喃基甲基）-2，2′-联-1H-咪唑（5）和4-（2-呋喃基甲基）-2，2′-联-1H-咪唑（6）
如果用2-溴甲基呋喃代替实施例1中的4-甲氧基苄基氯来重复实施例1的步骤，则得到的产物是标题化合物（5）和（6）。
实施例4
1-（2-噻唑基甲基）-2，2′-联-1H-咪唑（7）和4-（2-噻唑基甲基）-2，2′-联-1H-咪唑（8）
如果用2-溴甲基噻唑代替实施例1中的4-甲氧基苄基氯来重复实施例1的步骤，则得到的产物是标题化合物（7）和（8）。
相似地，如果在上述步骤中使用适当的卤代或甲基取代的（溴甲基）噻唑，则可得到相应的卤素-或甲基-取代的噻唑产物。
制备本发明化合物的另一方法表示在实施例5中。
实施例5
1-（2-噻吩基甲基）-2，2′-联-1H-咪唑（9）
在氮气氛下，将溶有6.1g（0.05mol）4-二甲基氨基吡啶的100ml二甲基甲酰胺溶液冷却到10℃，然后加入5.3g（0.05mol）的溴化氰。将反应物加热到20℃，形成溴化氰-二甲基氨基吡啶络合物的沉淀。一旦冷却到10℃，就加入3.3g（0.02mol）的1-（2-噻吩基甲基）-1H-咪唑（该物质可用1982，7，29的德国专利申请3228266中描述的方法制备）。将反应物在室温下搅拌6小时，然后用600ml的稀碳酸钠骤冷。该产物用水洗涤，干燥（硫酸钠）并在减压下浓缩，得到3.7g粗的1-（2-噻吩基甲基）-1H-咪唑-2-腈a， 该物质用闪蒸色谱法提纯（5%乙酸乙酯/二氯甲烷）。
在室温氮气氛下，将4.7g（0.025mol）的a、0.5g硫、20ml甲氧乙醇和1.7g（0.029mol）的1，2-乙二胺的混合物搅拌15分钟，然后将反应物加热并保持120℃6小时，然后将其冷却到室温。在搅拌下加入300ml水后，收集到5.33g（92%）灰白色固体，然后重结晶（异丙醇），得到4′，5′-二氢-1-（2-噻吩基甲基）-2，2′-联-1H-咪唑b（熔点101～103℃;元素分析：计算值：N，24.12;测定值：N，24.20）。
在室温下将3.0g（0.0129mol）的b，7.2g（0.083mol）的活性氧化锰和200ml无水二氯甲烷的混合物搅拌13天。将反应物热过滤，并再次用热二氯甲烷洗涤固体。在减压下浓缩，得到4.0g粗产物（9）。用闪蒸色谱法（乙酸乙酯）提纯，得到1.26g（42%）的标题产物（9）。熔点：153～155℃;元素分析C11H10N4S：计算值：C，57.37;H，4.38;N，24.33;测定值：C，57.25;H，4.45;N，24.30。
实施例6
2-苯基-4-（3-噻吩基甲基）-1H-咪唑（10）、2-苯基-4，5-联-（3-噻吩基甲基）-1H-咪唑（11）和2-苯基-1-（3-噻吩基甲基）-1H-咪唑（12）
将7.2g（0.05mol）2-苯基咪唑，12ml5M    NaOH和100ml乙醇的混合物回流1小时。冷却到室温后，加入7.1g（0.04mol）3-噻吩基甲基溴化物，并将反应混 合物再次加热到回流。24小时后，将反应物冷却并浓缩，得到23g棕色粗产物。该产物用闪蒸色谱法（10%丙酮/CH2Cl2）分离得到3.1g（10），2.6g（11），0.3g（12），还有3.0g的2-苯基咪唑。
（10）：熔点166～168℃;红外光谱（KBr）：3100cm-1br;1H核磁共振谱（DMSO-d6）：3.90（s，2），6.85～7.96（m，9），12.37（br，s，1）;质谱（70eV下电子撞击）m/Z：240（100）（M+），157（9），136（62），97（8）。元素分析C14H12N2S：计算值：C，69.97;H，5.03;N，11.66。测定值：C，69.83;H，5.13;N，11.58。
（11）：熔点163～165℃;红外光谱（KBr）：3100cm-1br;1H核磁共振谱（DMSO-d6）：3.88（s，4），6.93～7.98（m，11），12.20（br，s，1）;质谱（70eV下电子撞击）m/Z：336（87）（M+），239（50），97（100）。元素分析C19H16N2S2：计算值：C，67.82;H，4.79;N，8.32。测定值：C，67.60;H，4.85;N，8.35。
（12）：1H核磁共振谱（DMSO-d6）：5.42（s，2），6.95～7.90（m，10）;质谱（70eV下电子撞击）m/Z：240（53）（M+），157（1），136（2），97（100）。
本发明的化合物能够抑制酶多巴胺β-羟化酶（DBH），因此可用于治疗高血压。本发明的一个具体内容是治疗哺乳动物高血压的 方法，该方法包括将有效抗高血压量的Ⅰ式化合物施用于所说的哺乳动物。由于DBH是在去甲肾上腺素（NE）合成途径中的主要酶，抑制剂的存在将降低NE的产生量，因此会有抗高血压效果。
本发明化合物的DBH抑制特性可以容易地用标准的或众所周知的方法测定。例如，DBH的抑制作用可以用下面的方法确定，在水溶液中，在有分子氧、电子给体例如抗坏血酸、被酶作用物例如酪胺、抑制剂和对酶必要的辅助因子的存在下，在PH值为4.5～5.5，最好为5.0，温度为20°～40℃，最好为37℃的条件下，确定酶的活性。该抑制剂可在一浓度范围内被检定。每一反应完成后，用极谱电极和氧监测器，按照S.May等人，在J.Biol.Chem.，256，2258（1981）中描述的方法测量氧的吸收，来表示酶活性。本发明化合物的DBH抑制活性表示在表Ⅰ中。
表Ⅰ
DBH抑制活性
化合物 IC＊ 50
1-（3-噻吩基甲基）-2，2′-联-29.0μm+/-6.0μM
1H-咪唑
4-（3-噻吩基甲基）-2，2′-联-8.8μm+/-1.8μM
1H-咪唑
1-（2-噻吩基甲基）-2，2′-联-65.5μm+/-4.3μM
1H-咪唑
＊反应被抑制50%的浓度。
因此，基于这个或其它的用于评价DBH抑制剂的标准实验室技术，可通过标准毒性试验和药理学试验来测定对哺乳动物的抗高血压 活性，并通过将这些结果与已知抗高血压剂的结果相比较，可容易地确定本发明化合物的抗高血压有效剂量。一般地，以每天每Kg体重约5～100mg的剂量即可达到有效的抗高血压结果。当然，对于每一个患者具体的初始和连续用药剂量范围将根据护理诊断医师测定的高血压的性质和严重程度而改变。
对于起有效治疗作用的化合物，以它们和可接受的适宜的药物载体的混合物形式施药给主体动物是有利的。这样的制剂可以有如下形式：如片剂、丸剂和栓剂，或液体形式：例如酏剂、乳剂、喷雾液和注射液等。在药物制剂的配方中，可以使用那些不与活性物起反应的物质，例如水、明胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑面、植物油、苄醇、树胶、聚二醇、矿脂（凡士林）等等。

Claims (1)

1、一种制备下式化合物的方法，
Figure 88108463_IMG1
其中X是甲氧基苯基、2-噻吩基、2-呋喃基、2-噻唑基或苯基；X-CH2-部分位于咪唑环的1-位或4-位；该方法包括在回流条件下使适宜的α-溴代或α-氯代的甲基化的、取代或未取代的通式如下单芳环化合物
X-CH2-Br或X-CH2-Cl
其中X定义如上，与2，2′-联-1H-咪唑在一溶剂如乙醇中，并在有一碱例如氢氧化钠的存在下进行反应。
CN88108463A 1987-07-28 1988-07-27 制备新型(芳基或杂芳基甲基)-2，2′-联-1h-咪唑的方法 Expired CN1016173B (zh)

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US078,352 1987-07-28

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