CZ20012338A3 - Imidazolové sloučeniny - Google Patents

Imidazolové sloučeniny Download PDF

Info

Publication number
CZ20012338A3
CZ20012338A3 CZ20012338A CZ20012338A CZ20012338A3 CZ 20012338 A3 CZ20012338 A3 CZ 20012338A3 CZ 20012338 A CZ20012338 A CZ 20012338A CZ 20012338 A CZ20012338 A CZ 20012338A CZ 20012338 A3 CZ20012338 A3 CZ 20012338A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
chloro
benzyl
methylimidazol
propenamide
nmr
Prior art date
Application number
CZ20012338A
Other languages
English (en)
Inventor
Hiroshi Kayakiri
Yoshito Abe
Hitoshi Hamashima
Hitoshi Sawada
Naoki Ishibashi
Hiroyuki Setoi
Teruo Oku
Noritsugu Yamasaki
Takafumi Imoto
Takahiro Hiramura
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.
Publication of CZ20012338A3 publication Critical patent/CZ20012338A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/91—Nitro radicals
    • C07D233/92—Nitro radicals attached in position 4 or 5
    • C07D233/94—Nitro radicals attached in position 4 or 5 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen or sulfur atoms, attached to other ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Řešení se týká nových imidozolových sloučenin obecného vzorce I, kde jednotlivé substituenty jsou specifikovány a jejich solí. Řešení se také týká farmaceutických přípravků obsahujících imidazolové sloučeniny obecného vzorce I. Imidazolové sloučeniny jsou pro jejich hypoglykemizující účinek vhodné k terapii řady onemocnění. Mají i inhibiční účinek na cGMP-PDE, způsobují uvolnění hladkých svalových vláken, bronchodilataci, vazodilataci a tlumí alergickou reakcí.
(13) Druh dokumentu: A3 (51) Int. Cl.
C07D 233/54 A61P 3/10
C07D 233/64 A61P 43/00
C07D 233/68
C07D 401/06
C07D 405/10
C07D 409/10
A61K 31/4174
A61K 31/4178
• ·
Imidazolové sloučeniny
Oblast techniky
Vynález se týká nových imidazolových sloučenin. Vynález se zvláště týká nových imidazolových sloučenin a jejich solí s hypoglykemickým účinek nebo inhibiční účinek na PDE-V. Vynález se také týká způsobu výroby shora uvedené imidazolové sloučen+ny a jejich soli. Vynález se týká farmaceutických přípravků obsahujících shora uvedenou imidazolovou sloučeninu nebo její sůl jako účinnou látku.
Podstata vynálezu
Podstata současného vynálezu se týká nových imidazolových sloučenin, jejich farmaceuticky vhodných solí a farmaceutických přípravků obsahujících shora uvedenou imidazolovou sloučeninu nebo její farmaceuticky vhodnou sůl jako účinnou látku k profylaxi a/nebo terapii chorob se sníženou glukózovou tolerancí, diabetů (diabetů typu II), těhotenského diabetů, komplikací diabetů (diabetické gangrény, diabetické artropatie, diabetické osteopénie, diabetické glomerulosklerózy, diabetické nefropatie, diabetické dermatopatie, diabetické neuropatie, diabetické katarakty, diabetické retinopatie a podobně), insulin-rezistentních syndromů (abnormality insulinových receptorů, Rabson-Mendenhallova syndromu, trpaslictví, Kobberling-Dunniganova syndromu, Seipova syndromu, Lawrencova syndromu, Cushingova syndromu, akromegalie a podobně), syndromu polycystických ovarií, hyperlipidémie, aterosklerózy, kardiovaskulárních onemocnění (stenokardie, srdečního selhání a podobně), hyperglykémie (způsobená abnormálním metabolismem sacharidů), pankreatitidy, osteoporózy, hyperurikémie, hypertenze, zánětlivých onemocněních střev a kožních • · chorob způsobených anomální diferenciací buněk epidermis.
Imidazolové sloučeniny obecného vzorce I a její soli dále působí inhibičně na cGMP-PDE (především PDE-V) a způsobují uvolnění hladkých svalových vláken, bronchodilataci, vazodilataci, působí inhibičně na hladké svalové buňky, tlumí alergickou reakci, takže je lze použít k terapii a profylaxi angíny pectoris, hypertenze, plicní hypertenze, městnavého srdečního selhání, glomerulopatie (diabetické glomerulosklerózy), ledvinového tubulointersticiálního onemocnění (onemocnění ledvin způsobených FK506, cyklosporinem a podobně), renálního selhání, aterosklerózy, angiostenózy (angiostenózy po perkutánní arterioplastice), chorob periferního vaskulárního systému, mozkové mrtvice, chronického reverzibilního obstrukčního onemocnění (bronchitidy, astmatu včetně chronického astmatu a alergického astmatu), autoimunitních onemocnění, senné rýmy, kopřivky, glaukomu, onemocnění způsobeného oslabenou střevní motilitou (syndromu dráždivého tračníku), impotence (organické impotence, psychické impotence a podobně), nefritidy, kachexie při nádorovém onemocnění, opakované stenózy po PTCA, kachexie (progresivní úbytek hmotnosti způsobený lipolýzou, myolýzou, anémií, otoky, anorexií a podobně) na podkladě chronického onemocnění, nádorového onemocnění, tuberkulózy, nemocí endokrinního systému a AIDS.
Podstata současného vynálezu se týká imidazolové sloučeniny obecného vzorce I:
N H • · · ·
kde:
R1 je aryl nebo heterocyklická skupina substituovaná substituentem vybraným ze skupiny stávající se z:
(1) arylu, (2) heterocyklické skupiny, (3) halogenu, (4) halogen-(nižšího)alkylu, (5) nižší alkylthioskupiny, (6) nitroskupiny, (7) nižšího alkenylu eventuálně substituovaného arylem, (8) nižšího alkinylu eventuálně substituovaného arylem, (9) nižší alkoxyskupiny eventuálně substituované cyklo(nižším)alkylem nebo arylem, (10) aryloxyskupiny a (11) aminoskupinou eventuálně substituované chráněnou karboxyskupinou nebo nižším alkylem,
R2 je nižší alkyl,
R3 je vodík, halogen, nižší alkyl nebo nitroskupina,
R4je (1) nižší alkenyl eventuálně substituovaný arylem nebo heterocyklickou skupinou, (2) aryl eventuálně substituovaný nižším alkenylem, (3) nižší alkyl nebo (4) heterocyklická skupina eventuálně substituovaná halogenem,
A je nižší alkylen a
L je jednoduchá vazba, nižší alkenylen nebo nižší alkylen eventuálně substituovaný arylem nebo heterocykličkou skupinou nebo zbytek -XCH2-, kde X je atom vodíku, NR5 , kde R5 je atom vodíku nebo nižší alkyl nebo atom síry.
« · •ί · • φ · ·
Preferovanými solemi sloučeniny obecného vzorce I podle současného vynálezu jsou odpovídající netoxické soli vhodné pro použití ve farmacii. Příkladem takových solí jsou soli alkalických zemin (sodné a draselné), soli kovů alkalických zemin (vápník a hořčík), soli anorganických zásad (soli amonné), soli organických aminů (triethylaminu, pyridinu, pikolinu, ethanolaminu a triethanolaminu), soli anorganických kyselin (kyseliny chlorovodíkové, bromovodíkové kyseliny, sírové a fosforečné kyseliny), soli organických karboxylových kyselin (kyseliny mravenčí, kyseliny octové, kyseliny trifluoroctové, maleové kyseliny a kyseliny vinné), adiční soli kyseliny sulfonové (methan-sulfonové kyseliny, benzensulfonové kyseliny a ptoluensulfonové kyseliny) a soli nebo adiční soli zásad (zásadité nebo kyselé aminokyseliny - argininu, aspartové kyseliny a glutamové kyseliny).
Sloučeninu obecného vzorce I podle současného vynálezu lze vyrobit podle následující obecné reakce:
Způsob výroby 1:
HO
r4-so2nh2 (III) nebo její sůl nebo reaktivní derivát karboxylové skupiny nebo jejich soli (II)
A -- R1 nebo její sůl (I)
Jednotlivé symboly obecných vzorců jsou shora definovány.
Podrobné vysvětlení použitých termínů:
Nižší znamená 1 až 6 atomů uhlíku, pokud není uvedeno jinak.
Alkyl a alkylová skupina znamená především nevětvený nebo větvený alkyl. Jde především o: methyl, ethyl, 1-propyl, i-propyl, 1 -butyl, i-butyl, t-butyl, sek.butyl, 1-pentyl, i-pentyl, sek.pentyl, t-pentyl, methylbutyl, 1,1-dimethylpropyl, 1-hexyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 1-ethylbutyl, 2-ethylbutyl,
3-ethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl,
1-ethyl-1-methylpropyl, 1-heptyl, 1-methylhexyl, 2-methylhexyl,
3- methylhexyl, 4-methylhexyl, 5-methylhexyl, 1-ethylpentyl, 2-ethylpentyl, 3-ethylpentyl, 4-ethylpentyl, 1,1-dimethylpentyl, 2,2-dimethylpentyl, 3,3-dimethylpentyl, 4,4-dimethylpentyl, 1-propylbutyl, 1-oktyl,
1- methylheptyl, 2-methylheptyl, 3-methylheptyl, 4-methylheptyl, 5-methylheptyl, 6-methylheptyl, 1-ethylhexyl, 2-ethylhexyl, 3-ethylhexyl,
4- ethylhexyl, 5-ethylhexyl, 1,1-dimethylhexyl, 2,2-dimethylhexyl, 3,3-dimethylhexyl, 4,4-dimethylhexyl, 5,5-dimethylhexyl, 1-propylpentyl,
2- propylpentyl.
Mezi těmito sloučeniny preferujeme především alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku.
Alkenyl a alkenylová skupina znamená lineární nebo větvený alkenyl (ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1,3-butadienyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl a podobně).
Preferujeme alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, především preferujeme ethenyl.
Cyklo(nižší)alkyr je cykloalkyl o 3 až 10, především 3 až 7 atomech uhlíku. Jde především o: cyklopropyl, cyklobutyl, cykíópěntyl, cyklohexyl a cykloheptyl, především preferujeme cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl.
Příkladem preferovaného nižšího alkylenu je methylen, ethylen, propylen, butylen, pentylen, hexylen a podobně, preferujeme alkylen mající až 4 atomy uhlíku, zvláště methylen.
Příkladem preferovaného nižšího alkinylu je nevětvený nebo větvený alkinyl (ethinyl, 1-propinyl, 2-propinyl, 1-butinyl, 2-butinyl,
3-butinyl, 1-pentinyl, 2-pentinyl, 3-pentinyl, 4-pentinyl, 2-methyl-3-butibyl, 1,1-dimethyl-2-butinyl, 1-hexinyl, 5-hexinyl a podobně.
Mezi preferované alkinyly patří alkinyly o 2 až 6 atomech uhlíku, mezi které především patří ethinyl.
Preferovanými nižšími alkenyleny jsou nevětvené nebo větvené alkenyleny (ethenylen, 1-propenylen, 2-propenylen, 1-butenylen, 2-butenylen, 3-butenylen, 1-pentenylen, 2-pentenylen, 3-pentenylen, 4-pentenylen, 1-hexenylen, 2-hexenylen, 3-hexenylen, 4-hexenylen, 5-hexenylen, methyl-ethenylen, ethyl-ethenylen, 1-pentyl-ethenylen a podobně), preferujeme alkylen mající až 4 atomy uhlíku, zvláště ethenylen.
Nižší alkoxyskupiny jsou nevětvené nebo větvené řetězce alkyloxyskupiny až o 6 atomech uhlíku. Jde především o skupiny: methoxyskupinu, ethoxyskupinu, 1-propyloxyskupinu, i-propyloxyskupinu, 1-butyloxyskupinu, i-butyloxyskupinu, sek.butyloxyskupinu, t7 butyloxyskupinu, 1-pentyloxyskupinu, i-pentyloxyskupinu, sek.pentyloxyskupinu, t-pentyloxyskupinu, 2-methylbutoxyskupinu, 1 -hexyloxyskupinu, i-hexyloxyskupinu, t-hexyloxyskupinu, sek.hexyloxyskupinu,
2-methylpentyloxyskupinu, 3-methylpentyloxyskupinu, 1-ethylbutyloxyskupinu, 2-ethylbutyloxyskupinu, 1,1-dimethylbutyloxyskupinu, 2,2-dimethylbutyloxyskupinu, 3,3-dimethylbutyloxyskupinu, 1-ethyl-1-methylpropyloxyskupinu a podobně.
Preferujeme alkoxyskupiny mající až 5 atomů uhlíku methoxyskupinu, ethoxyskupinu, 1-propyloxyskupinu, i-propyloxyskupinu, 1-butyloxyskupinu, i-butyloxyskupinu, sek.butyloxyskupinu, t-butyloxyskupinu, 1-pentyloxyskupinu a podobně.
Mezi halogeny patří atomy fluóru, chlóru, brómu a jódu.
Halogen-(nižší)alkyl znamená nevětvený nebo větvený alkyl obsahující až 6 atomů uhlíku, který je substituovaný atomem fluóru, chlóru, brómu nebo jódu. Jde především o nevětvený nebo větvený alkyl obsahující až 6 atomů uhlíku, který je substituovaný atomem fluóru, chlóru nebo brómu. Příkladem je: fluormethyl, difluormethyl, trifluormethyl, chlormethyl, dichlormethyl, trichlormethyl, brom-methyl, dibrommethyl, tribrommethyl, 1 -fluorethyl, 1 -chlorethyl, 1-bromethyl,
2- fluorethyl, 2-chlorethyl, 2-bromethyl, 1,2-difluorethyl, 1,2-dichlorethyl,
1.2- dibromethyl, 2,2,2-trifluorethyl, heptafluorethyl, 1-fluorpropyl,
1- chlorpropyl, 1-brompropyl, 2-fluorpropyl, 2-chlorpropyl, 2-brompropyl,
3- fluorpropyl, 3-chlorpropyl, 3-brompropyl, 1,2-difluorpropyl, 1,2-dichlorpropyl, 1,2-dibrompropyl, 2,3-difluorpropyl, 2,3-dichlorpropyl,
2.3- dibrompropyl, 3,3,3-trifluorpropyl, 2,2,3,3,3-pentafluorpropyl,
2- fluorbutyl, 2-chlorbutyl, 2-brombutyl, 4-fluorbutyl, 4-chlorbutyl,
4- brombutyl, 4,4,4-trifluorbutyl, 2,2,3,3,4,4,4-heptafluorbutyl, perfluorbutyl, 2-fluorpentyl, 2-chlorpentyl, 2-brompentyl, 5-fluorpentyl,
5- chlorpentyl, 5-brompentyl, perfluorpentyl, 2fluorhexyl, 2-chlorhexyl, 2-bromhexyl, 6-fluorhexyl, 6-chlorhexyl, 6-bromhexyl, perfluorhexyl atd.
• · · · ····· · · • · · · · · · ·· ·· · · ···
Nižší alkyithioskupina znamená nevětvený nebo větvený alkylthiořetězec obsahující až 6 atomů uhlíku. Jde především o methylthioskupinu, ethylthioskupinu, n-propylthioskupinu, i-propylthioskupinu, n-butylthioskupinu, i-butylthioskupinu, sek.butylthioskupinu, t-butylthioskupinu, n-pentylthioskupinu, i-pentylthioskupinu, sek.pentyl-thioskupinu, t-pentylthioskupinu, 2-methylbutylthioskupinu, n-hexyl-thioskupinu, i-hexylthioskupinu, t-hexylthioskupinu, sek.hexylthioskupinu, 2-methylpentylthioskupinu, 3-methylpentylthioskupinu, 1-ethylbutylthioskupinu, 2-ethylbutylthioskupinu, 1,1-d i methyl butylthioskupinu, 2,2-dimethylbutylthioskupinu, 3,3-dimethylbutylthioskupinu, 1-ethyl-1-methylpropylthioskupinu a podobně.
Preferujeme alkylthioskupinu obsahující až 4 atomy uhlíku. Jde především o methylthioskupinu, ethylthioskupinu, n-propylthioskupinu, i-propylthioskupinu, n-butylthioskupinu, i-butylthioskupinu, sek.butylthioskupinu, t-butylthioskupinu a podobně.
Termín aryl” a arylová skupina znamená nesubstituovaný aryl nebo alkylem substituovaný aryl. Mezi preferované nesubstituované aryly patří C6 - C10aryly, jako je fenyl, naftyl a pentalenyl. Především preferujeme fenyl a naftyl.
Alkylem substituovaný aryl znamená aryl substituovaný nejméně jedním alkylem. Preferovaným počtem alkylových substituentů je 1 až 4. Arylová skupina alkylem substituovaného arylu je stejná jako u shora uvedeného nesubstituovaného arylu a alkyl“ je shora popsaná skupina, především nižší alkyl.
Specifickým příkladem preferovaného alkylem substituovaného arylu je tolyl, xylyl, mesityl, ethylfenyl, propylfenyl a podobně, především p-tolyl.
Heterocyklická skupina znamená nasycenou nebo nenasycenou, heteromonocyklickou nebo heteropolycyklickou skupinu obsahující nejméně jeden heteroatom (atom kyslíku, síry, dusíku a selenu).
Preferujeme nenasycené heteromonocyklické skupiny, především heterocyklické skupiny popsané v následně uvedených odstavcích (1), (7) a (9), mezi kterými zvláště preferujeme pyridyl, thienyl a furyl.
Heteromonocyklickými skupinami jsou:
(1) Nenasycená tří- až osmičlenná (především pěti- nebo šestičlenná) heteromonocyklická skupina obsahující 1 až 4 atomů dusíku, jako je pyrolyl, pyrolinyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, dihydropyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazolyl (4H-1,2,4-triazolyl, 1H-1,2,3-triazolyl a 2H-1,2,3-triazolyl), tetrazolyl (1H-tetrazolyl a 2H-tetrazolyl).
(2) Nasycená tří- až osmičlenná (především pěti nebo šestičlenná) heteromonocyklická skupina obsahující 1 až 4 atomů dusíku, jako je pyrolidinyl, imidazolidinyl, piperidyl, piperazinyl.
(3) Nenasycená tří- až osmičlenná (především pěti nebo šestičlenná) heteromonocyklická skupina obsahující 1 nebo 2 atomy kyslíku a 1 až 3 atomy dusíku, jako je oxazolyl, izoxazolyl, oxadiazolyl (1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl a 1,2,5-oxadiazolyl).
(4) Nasycená tří- až osmičlenná (především pěti nebo šestičlenná) heteromonocyklická skupina obsahující 1 nebo 2 atomy kyslíku a 1 až 3 atomů dusíku, jako je morfolinyl, sydnonyl a podobně.
(5) Nenasycená tří- až osmičlenná (především pěti nebo šestičlenná) heteromonocyklická skupina obsahující 1 nebo 2 atomy síry a 1 až 3 atomy dusíku, jako je thiazolyl, izothiazolyl, thiadiazolyl (1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl a 1,2,5-thiadiazolyí), dihydrothiazinyl.
(6) Nasycená tří- až osmičlenná (především pěti nebo šestičlenná) heteromonocyklická skupina obsahující 1 nebo 2 atomy síry a 1 až 3 atomů dusíku, jako je thiazoiidinyl.
(7) Nenasycená tří- až osmičlenná (především pěti nebo šestičlenná) heteromonocyklická skupina obsahující 1 nebo 2 atomy síry, jako je thienyl, dihydrodithinyl, dihydrodithionyl.
(8) Nasycená tří- až osmičlenná (především pěti nebo šestičlenná) heteromonocyklická skupina obsahující 1 nebo 2 atomy kyslíku, jako je tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl.
(9) Nenasycená tří- až osmičlenná (především pěti nebo šestičlenná) heteromonocyklická skupina obsahující jeden atom kyslíku, jako je furyl.
(10) Spiroheterocyklická skupina obsahující 1 nebo 2 atomy kyslíku, jako je dioxaspiroundekanyl (1,5-dioxaspiro-[5,5]-undekanyl).
(11) Nenasycená tří- až osmičlenná (především pěti nebo šestičlenná) heteromonocyklická skupina obsahující jeden atom kyslíku a 1 nebo 2 atomy síry, jako je dihydroxathinyl.
Příkladem heteropolycyklické skupiny je:
(12) nasycená nebo nenasycená sedmi- až dvanáctičlenná (především osmi- až desetičlenná) heteropolycyklická (především heterodicyklická) skupina obsahující 1 až 4 atomů dusíku.
Mezi tyto skupiny patří: benzimidazolyl, indolyl, 2,3dihydrobenzimidazolyl, pyrazolopyrimidinyl (pyrazolo[1,5-a]pyrimidinyl), tetrahydropyrazolopyrimidinyl (4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]-pyrimidinyl), imidazopyrazolyl (4H-imidazo[1,2-b]pyrazolyl), dihydroimidazopyrazolyl (2,3-dihydroimidazo[1,2-b]pyrazolyl), imidazopyridyl - imidazo-[1,5-a] (nebo [1,2-a] nebo [3,4-a]) -pyridyl,
1H- (nebo 3H-) imidazo[4,5-b] (nebo [4,5-c]) -pyridyl, pyrolopyridyl -1 H-pyrolo[3,2-b]pyridyl, pyrazolopyridyl - pyrazolo[1,5-a] (nebo [2,3-a]pyridyl, 1H (nebo 2H)-pyrazolo[4,3-b]pyridyl, benzopyrazolyl - 1H- (nebo 2H) -benzo[c]pyrazolyl, dihydrobenzimidazolyl, benzotriazolyl (benzo[d]-[1H-1,2,3]-triazolyl), indolidinyl, izoindolyl (1 H-izoindolyl), — indazolyl - 1H (nebo 2H nebo 3H)-indazolyl, indolinyl, izoindolinyl, purinyl, chinolidinyl (4H-chinolidinyl), izochinolyl, chinolyl, ftaladinyl, naftalidinyl (1,8-naftalidinyl), chinoxalinyl, dihydrochinoxalinyl (1,2-dihydrochinoxalinyl), tetrahydrochinoxalinyl (1,2,3,4-tetrahydro-chinoxalinyl), chinazolinyl, dihydrochinazolinyl (1,4 (nebo 3,4)dihydro-chinazolinyl), tetrahydrochinazolinyl (1,2,3,4-tetrahydro-chinazolinyl), cinnolinyl, pteridinyl, pyrazinopyridazinyl (pyrazino[2,3-d]pyridazinyl), 8-imidazo-triazinyl (imidazo[1,2-b][1,2,4]triazinyi), imidazopyrazinyl (1 H-imidazo[4,5-b]-pyrazinyl), imidazopyrimidin (3H-purin a imidazo[1,5-a] (nebo [3,4a]) -pyrimidin), imidazopyridazinyl (imidazo[2,3-b] (nebo [3,4-b]) -pyridazinyl), 1H-1- (nebo 2) -pyrimidinyl.
(13) Nasycená nebo nenasycená sedmi až dvanáctičlenná (především osmi až desetičlenná) heteropolycyklická (především heterodicyklická) skupina obsahující 1 až 3 atomy kyslíku.
Specifickými příklady jsou: benzofuranyl (benzo[b) (nebo [c]) -furanyl), izobenzofuranyl, furopyridyl, chromenyl (2H-chromenyl), chromanyl, izochromanyl, benzoxepinyl (3-benzoxepinyl), cyklopentapyranyl (cyklopenta[b]pyranyl), furopyranyl (2H-furo[3,2-b]pyranyl).
(14) Nasycená nebo nenasycená sedmi až dvanáctičlenná (především osmi až desetičlenná) heteropolycyklická (především heterodicyklická) skupina obsahující 1 až 3 atomy síry.
Specifickými příklady patří: benzothiofenyl (benzofbjthiofenyl), dihydrodithianaftalenyl (4H-1,3-dithianaftalenyl), dithianaftalenyl (1,4-dithianaftalenyl).
(15) Nasycená nebo nenasycená sedmi až dvanáctičlenná (především osmi až desetičlenná) heteropolycyklická (především heterodicyklická) skupina obsahující 1 až 3 atomy dusíku a 1 nebo 2 atomy kyslíku.
Specifickými příklady jsou: dioxoloimidazolyl (4H-1,3-dioxolo[4,5-d]-imidazolyl, benzoxazinyl (4H-3,1 -benzoxazinyl), pyridooxazinyl (5H-pyrido[2,3-d]-oxazinyl), pyrazoloxazolyl (1H-pyrazolo[4,3-d]-oxazolyl), furopyridyl.
(16) Nasycená nebo nenasycená sedmi až dvanáctičlenná (především osmi až desetičlenná) heteropolycyklická (především heterodicyklická) skupina obsahující 1 až 3 atomy dusíku a 1 nebo 2 atomy síry.
Specifickými příklady jsou: thienoimidazolyl (thieno[2,3-d]-imidazolyl), thienopyridyl, dithiadiazaindanyl (2,3-dithia-1,5-diazaindanyl).
(17) Nasycená nebo nenasycená sedmi až dvanáctičlenná (především osmi až desetičlenná) heteropolycyklická (především heterodicyklická) skupina obsahující 1 až 3 atomy kyslíku a 1 nebo 2 atomy síry.
Specifickým příkladem je thienofuranyl (thieno[2,3-b]-furanyl).
(18) Nasycená nebo nenasycená sedmi- až dvanáctičlenná (především osmi-, devíti-, desetičlenná) heteropolycyklická (především heterodicyklická) skupina obsahující 1 atom dusíku, 1 atom kyslíku a 1 atom síry.
Specifickým příkladem je oxathiolopyrolyl (4H-[1 .Sj-oxathiolo-fSAbjpyrolyl).
(19) Nasycená nebo nenasycená 7 až 12-členná (především-8 až 10-členná) heteropolycyklická (především heterodicyklická) skupina obsahující 1 nebo 2 atomy selenu.
Jde především o benzoselenofenyl (benzo(b) (nebo [c]) selenofenyl).
(20) Nasycená nebo nenasycená sedmi až dvanáctičlenná (především osmi až desetičlenná) heteropolycyklická (především heterodicyklická) skupina obsahující 1 nebo 2 atomy selenu a 1 až 3 atomy dusíku.
Specifickým příkladem je selenopyridyl (seleno-[3,2-b]-pyridyl).
Preferovanou arylovou skupinou” aryloxyskupiny je shora uvedená arylová skupina, kterou je především fenyl.
Termín chráněná karboxyskupina znamená především esterifikovanou karboxyskupinu.
Příkladem preferované esterové skupiny esterifikované karboxyskupiny jsou:
• nižší alkylestery (methylester, ethylester, propylester, izopropylester, butylester, izobutylester, t-butylester, pentylester a hexylester) eventuálně obsahující nejméně jeden vhodný substituent, kterým je například nižší alkanoyloxyl(nižší)alkylester (acetoxymethylester, propionyloxymethylester, butyryloxymethylester, valeryloxymethylester, pivaloyloxymethylester, hexanoyloxymethylester, 1- (nebo 2-) acetoxy-ethylester, 1 - (nebo 2- nebo 3-) -acetoxypropylester, 1 - (nebo • · ··· ······ · · ··· · · · · · · ··· ·· ·· · · ·· · ··
2-, 3- nebo 4-) -acetoxybutylester, 1- (nebo 2-) -propionyloxyethylester, 1- (nebo 2- nebo 3-) -propionyloxypropylester, 1- (nebo 2-) -butyryloxyethylester, 1- (nebo 2-) -izobutyryloxyethylester, 1- (nebo 2-) -pivaloyloxyethylester, 1- (nebo 2-) -hexanoyloxyethylester, izobutyryloxymethylester, 2-ethylbutyryloxymethylester, 3,3-dimethylbutyryoxymethylester, 1 - (nebo 2-) -pentanoyloxyethylester, • nižší alkansulfonyl-(nižší)alkylester - 2-mesylethylester, • mono- (nebo di- nebo tri-) halogen-(nižší)alkylester - 2-jodethylester a 2,2,2-trichlorethylester, • nižší alkoxykarbonyloxy-(nižší)alkyl ester - methoxykarbonyloxymethylester, ethoxykarbonyloxymethylester, 2-methoxykarbonyloxyethylester, 1-ethoxykarbonyloxyethylester a 1-izopropoxykarbonyloxyethyl ester, • fthalidiliden-(nižší)alkylester, • (5-nižší alkyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)-(nižší)alkylester - (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methylester, (5-ethyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methylester a (5-propyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)ethylester, • nižší alkenylester - (vinyiester a alyl-ester), • nižší alkinylester - (ethinylester a propinyl ester), • aryl(nižší)alkylester eventuálně obsahující nejméně jeden vhodný substituent, jako je mono- (nebo di- nebo tri-) -fenyl(nižší)alkylester eventuálně obsahující nejméně jeden vhodný substituent - benzylester, 4-methoxybenzylester, 4-nitrobenzylester, fenylethylester, tritylester, benzhydryiester, bis(methoxyfenyl)methylester,
3,4-dimethoxybenzylester a 4-hydroxy-3,5-di-t-butylbenzylester, • arylester eventuálně obsahující nejméně jeden vhodný substituent fenylester, 4-chlorfenylester, tolylester, t-butylfenylester, xylylester, mesitylester a kumenylester, • cyklo(nižší)alkylester - cyklohexylester, • fthalidylester.
• · ·
Pokud se provede substituce shora uvedenými substituenty, pak počet substituentů je od 1 do 4, pokud není uvedeno jinak.
Podstatou současného vynálezu je sloučeniny obecného vzorce
IA:
(TA)
R2 je methyl,
R3 je chlór,
R4 je (1) nižší alkenyl eventuálně substituovaný arylem, (2) aryl, (3) nižší alkyl nebo (4) heterocyklická skupina eventuálně substituovaná halogenem, R6 je (1) aryl, (2) heterocyklická skupina, (3) bróm, (4) halogen-(nižší)alkyl, (5) nižší alkylthioskupina, (6) nitroskupina, (7) nižší alkenyl substituovaný arylem, (8) nižším alkinyl substituovaný arylem, • · · · · ······ · · ····· ···» • ·· ·· ·· · · ·· ♦ · · (9) nižší alkoxyskupina eventuálně substituovaná cyklo(nižším)alkylem nebo arylem, (10) nižší alkyl eventuálně substituovaný aryloxyskupinou nebo (11) aminoskupina eventuálně substituovaná chráněnou karboxyskupinou nebo nižším alkylem a
L je ethenylen a a sůl této sloučeniny.
Preferujeme sloučeninu obecného vzorce IA, kde:
R4je aryl nebo nižší alkenyl eventuálně substituovaný arylem,
R6 je bróm, nižší alkenyl substituovaný arylem, nižší alkinyl substituovaný arylem nebo nižší alkoxyskupina eventuálně substituovaná cyklo(nižší)alkylem a sůl této sloučeniny.
Preferujeme sloučeninu obecného vzorce I, kde:
R1 je heterocyklická skupina substituovaná substituentem vybraným ze skupiny stávající se z:
(1) arylu, (2) heterocyklické skupiny, (3) halogenu, (4) halogen-(nižšího)alkylu, (5) nižší alkylthioskupiny, (6) nitroskupiny, (7) nižšího alkenylu eventuálně substituovaného arylem, (8) nižšího alkinylu eventuálně substituovaného arylem, (9) nižší alkoxyskupiny eventuálně substituované cyklo(nižší)alkylem nebo arylem, (10) aryloxyskupiny a (11) aminoskupiny eventuálně substituované chráněnou karboxyskupinou nebo nižším alkylem, a její sůl.
Zvláště preferovanými substituovanými skupinami jsou na:
R1 2-chlor-4-(2-furyl)-fenyl, 2-chlor-4-(2-thienyl)-fenyl, 2-chlor-4-(fenylethinyl)fenyl, 4-brom-2-chlorfenyl, 3-chlor-4-bifenylyl, 2-chlor-4-(1-propoxy)-fenyl, 2-chlor-4-(1 -pentyloxy)-fenyl, 2-chlor-4-((cyklopentyl)methyloxy)fenyl, 2-chlor-4-((cyklohexyl)methyl-oxy)fenyl, 4-benzyloxy-2chlorfenyl, 2-chlor-4-(methylthio)fenyl, 2-chlor-4-(trifluor-methyl)fenyl, 2chlor-4-(fenoxymethyl)fenyl, 2-chlor-4-nitrofenyl, 2-chlor-4-((E)-2fenylethenyl)fenyl, 1 -brom-2-naftyl,
R2 methyl,
R3 chlór,
R4 p-tolyl, (E)-2-fenylethenyl, pentyl, fenyl, 5-chlor-2-thienyl, 5-brom-2thienyl,
R6 2-furyl, 2-thienyl, fenylethinyl, bróm, fenyl, 1-propoxyskupina, 1 -pentyloxyskupina, (cyklopentyl)methyloxyskupina, (cyklohexyl)methyloxyskupina, benzyloxyskupina, methylthioskupina, trifluormethyl, fenoxymethyl, nitroskupina, (E)-2-fenylethenyl,
A: methylen, L: ethenylen.
Preferovanými sloučeninami podle současného vynálezu obecného vzorce I jsou:
(1) (E)-3-(4-chlor-1 -(2-chlor-4-(2-furyl)-benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-N-((4-methylbenzen)sulfonyl)-2-propenamid, (2) (2E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-(2-furyl)benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-N-(((E)-2-fenylethenyl)sulfonyl)-2-propenamid, (3) (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-(2-thienyl)benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-N-((4-methylbenzen)sulfonyl)-2-propenamid, (4) (2E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-(2-thienyl)benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-N-(( (E)-2-fenylethenyl)sulfonyl)-2-propenamid, (5) (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-(fenylethinyl)benzyl)-2-methylimidazoi-5-yl)-N-((4-methylbenzen)sulfonyl)-2-propenamid, (6) (2E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-(fenylethinyl)benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-N-(( (E)-2-fenylethenyl)sulfonyl)-2-propenamid, (7) (E)-3-(1-(4-brom-2-chlorbenzyl)~4-chlor-2-methylimidazol-5-yl)-N-((4-methylbenzen)sulfonyl)-2-propenamid, (8) (E)-3-(1-(4-brom-2-chlorbenzyl)-4-chlor-2-methylimidazol-5-yl)-N-
-(((E)-2-fenylethenyl)sulfonyl)-2-propenamid, ... - (9) (E)-3-[4-chlor-1-(2-chlor-4-fenylbenzyl)-2-methylimidazol5-yl]-N-
-(1 -pentansulfonyl)-2-propenamid, (10) (E)-N-benzen-sulfonyl-3-[4-chlor-1 -(2-chlor-4-fenylbenzyl)-2-methyl-imidazol-5-yl]-2-propenamid, (11) (E)-3-[4-chlor-1-(2-chlor-4-fenylbenzyl)-2-methylimidazol-5-yl]-N-((4-methylbenzen)sulfonyl)-2-propenamid, (12) (E)-3-(4-chlor-1 -(2-chlor-4-fenylbenzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-N-(((E)-2-fenylethenyl)sulfonyl)-2-propenamid, (13) (E)-3-(4-chlor-1 -(2-chlor-4-fenylbenzyl)-2-methylimidazol5-yl)-N-((5-chlor-2-thienyl)sulfonyl)-2-propenamid, (14) (E)-N-((5-brom-2-thienyl)sulfonyl)-3-(4-chlor-1 -(2-chlor-4-fenylbenzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-propenamid, (15) (E)-3-((4-chlor-1 -(2-chlor-4-(1 -propoxy)benzyl-)-2-methylimidazol-5-yl)-N-((4-methylbenzen)suifonyl)-2-propenamid, (16) (E)-3-(4-chlor-1 -(2-chlor-4-(1 -propoxy) benzyl)-2-methylimidazol-5-
-yl)-N-(((E)-2-fenylethenyl)sulfonyl)-2-propenamid, (17) (E)-3-(4-chlor-1 -(2-chlor-4-(1 -pentyloxy)benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-N-((4-methylbenzen)sulfonyl)-2-propenamid, (18) (E)-3-(4-chlor-1 -(2-chlor-4-(1 -pentyloxy)benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-N-(((E)-2-fenylethenyl)sulfonyl)-2-propenamid, (19) (E)-3-(4-chlor-1 -(2-chlor-4-((cyklopentyl)methyloxy)benzyl)-2-
-methylimidazol-5-yl)-N-(1-pentansulfonyl)-2-propenamid, (20) (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-((cyklopentyl)-methyloxy)-benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-N-((4-methylbenzen)-sulfonyl)-2-propenamid, (21) (2E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-((cyklopentyl)-methyloxy)-benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-N-(((E)-2-fenylethenyl)sulfonyl)-2-propenamid, (22) (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-((cyklohexyl)methyloxy)benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-N-((4-methylbenzen)-sulfonyl)-2-propenamid, (23) (2E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-((cyklohexyl)-methyloxy)-benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-N-(((E)-2-fenylethenyl)sulfonyl)-2-propenamid, (24) (E)-3-(1-(4-benzyloxy-2-chlorbenzyl)-4-chlor-2-methylimidazol-5-yl)-N-((4-methylbenzen)sulfonyl)-2-propenamid, (25) (E)-3-(1-(4-benzyloxy-2-chlorbenzyl)-4-chlor-2-methylimidazol-5-yl)-N-(((E)-2-fenylethenyl)-sulfonyl)-2-propenamid, (26) (E)-3-(4-chlor-1 -(2-chlor-4- (methylthio)-benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-N-((4-methylbenzen)sulfonyl)-2-propenamid, (27) (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-(methylthio)benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-N-(((E)-2-fenylethenyl)-sulfonyl)-2-propenamid, (28) (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-(trifluormethyl)-benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-N-((4-methylbenzen)sulfonyl)-2-propenamid, (29) (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-(trifluormethyl)-benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-N-(((E)-2-fenylethenyl)sulfonyl)-2-propenamid, (30) (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-(fenoxymethyl)-benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-N-((4-methylbenzen)sulfonyl)-2-propenamid, (31) (E)-3-(4-chlor-1 -(2-chlor-4-(fenoxymethyl)-benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-N-(((E)-2-fenylethenyl)sulfonyl)-2-propenamid, (32) (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-nitrobenzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-N-((4-methylbenzen) sulfonyl)-2-propenamid, (33) (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-nitrobenzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-N-(((E)-2-fenylethenyl)-sulfonyl)-2-propenamid, (34) (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-((E)-2-fenylethenyl)-benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-N-((4-methylbenzen)-sulfonyl)-2-propenamid, • · » · ♦ ······ · · «··*· ···* • · · ·· ·« · · · · ·♦♦ (35) (E)-3-(4-chlor-1 -(2-chlor-4-((E)-2-fenylethenyl)-benzyl)-2- methyl- imidazol-5-yl)-N-(((E)-2-fenylethenyl)-sulfonyl)-2-propenamid, (36) (E)-3-(1 -(1 -brom-2-naftyl)-4-chlor-2-methylimidazol-5-yl)-N-((4-
-methylbenzen)-sulfonyl)-2-propenamid, (37) (E)-3-(1 -(1 -brom-2-naftyl) -4-chlor-2-methylimidazol-5-yl)-N-(((E)-2-
-fenylethenyl)-sulfonyl)-2-propenamid, (38) (E)-3-(4-chlor-1 -(2-chlor-4-(1 -pentyloxy)-benzyl)-2-methylimidazol-
-5-yl)-N-(1-pentansulfonyl)-2-propenamid, — (39) (E)-3-(4-chlor-1 -(2-chlor-4-(1 -pentyloxy)-benzyl)-2-methylimidazol-
-5-yl)-N-((E)-1 -penten-1 -yl-sulfonyl)-2-propenamid, (40) (E)-N-(1 -butansulfonyl)-3-(4-chlor-1 -(2-chlor-4-(1 -pentyloxy)-
-benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-propenamid, (41) (E)-3-(4-chlor-1 -(2-chlor-4-((E)-2-fenylethenyl)-benzyl)-2-methyl- imidazol-5-yl)-N-(1-pentansulfonyl)-2-propenamid, (42) (E)-(3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-((E)-2-fenylethenyl)-benzyl)-2-methyl- imidazol-5-yl)-N-((E)-1 -penten-1 -yl-sulfonyl)-2-propenamid, (43) (E)-N-(1 -butansulfonyl)-3-(4-chlor-1 -(2-chlor-4-(((E)-2-fenyl- ethenyl)-benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-propenamid, (44) (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-(fenylethinyl)-benzyl)-2-methylimidazol-
-5-yl)-N-(1 -pentansulfonyl)-2-propenamid, (45) (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-(fenylethinyl)-benzyl)-2-methylimidazol-
-5-yl)-N-((E)-1 -penten-1 -yl-sulfonyl)-2-propenamid, (46) (E)-N-(1 -butansulfonyl)-3-(4-chlor-1 -(2-chlor-4-(2-fenylethinyl)-
-benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-propenamid, (47) (E)-3-(4-chlor-1-((3-chlor-5-(trifluormethyl)-pyridin-2-yl)methyl)-2-
-methylimidazol-5-yl)-N-((E)-2-fenylethenylsulfonyl)2-propenamid, (48) (E)-3-(4-chlor-1-((3-chlor-5-(trifluormethyl)-pyridin-2-yl)methyl)-2-
-methylimidazol-5-yl)-N-((4-methylbenzen)sulfonyl)-2-propenamid, (49) (E)-3-(1-(4-(terc.butoxykarbonylamino)-2-chlorbenzyl)-4-chlor-2-
-methylimidazol-5-yl)-N-(1-pentansulfonyl)-2-propenamid, • · • · (50) (E)-3-(1-(4-(terc.butoxykarbonylamino)-2-chlorbenzyl)-4-chlor-2-methylimidazol-5-yl)-N-((E)-1-penten-1-yl-sulfonyl)-2-propenamid, (51) (E)-3-(1-(4-(terc.butoxykarbonylamino)-2-chlorbenzyl)-4-chlor-2-methylimidazol-5-yl)-N-(((E)-2-fenylethenyl)sulfonyl)-2-propenamid, (52) (E)-3-(4-chlor-1 -(2-chlor-4-(1 -pentyloxy)-benzyl)-2-ethylimidazol-5-yl)-N-((E)-2-fenylethensulfonyl)-2-propenamid, (53) (E)-3-(1-(4-brom-2-chlorbenzyl)-4-chlor-2-ethylimidazol-5-yl)-N-((E)-2-fenylethensulfonyl)-2-propenamid, (54) (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-(fenylethinyl)-benzyl)-2-ethylimidazol-5-yl)-N-((E)-2-fenylethensulfonyl)-2-propenamid, (55) (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-(fenylethinyl)-benzyl)-2-ethylimidazol-5-yl)-N-((4-methylbenzen)sulfonyl)-2-propenamid, (56) (E)-N-(1 -butansulfonyí)-3-(4-chlor-1 -(2-chlor-4-(fenylethinyl)-benzyl)-2-ethylimidazol-5-yl)-2-propenamid, (57) (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-(fenylethinyl)benzyl)-2-ethylimidazol-5-yl)-N-(1-pentansulfonyl)-2-propenamid, (58) (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-(fenylethinyl)benzyl)-2-ethylimidazol-5-yl)-N-((E)-1-penten-1-yl-sulfonyl)-2-propenamid, (59) (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-((E)-2-fenylethenyl)-benzyl)-2-ethylimidazol-5-yl)-N-((E)-2-fenylethensulfonyl)-2-propenamid, (60) (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-((E)-2-fenylethenyl)-benzyl)-2-ethylimidazol-5-yl)-N-(4-methylbenzen-sulfonyl)-2-propenamid, (61) (E)-N-(1 -butansulfonyl)-3-(4-chlor-1 -(2-chlor-4-((E)-2-fenylethenyl)-benzyl)-2-ethylimidazol-5-yl)-2-propenamid, (62) (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-((E)-2-fenylethenyl)-benzyl)-2-ethylimidazol-5-yl)-N-(1 -pentansulfonyl)-2-propenamid, (63) (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-((E)-2-fenylethenyl)-benzyl)-2-ethylimidazol-5-yl)-N-((E)-1 -penten-1 -yl-sulfonyl)-2-propenamid, (64) (E)-3-(1-(4-brom-2-chlorbenzyl)-2,4-dimethylimidazol-5-yl)-N-((E)-2-fenylethensulfonyl)-2-propenamid, ·
(65) (E)-3-(4-brom-1 -(2-chlor-4-(1 -pentyloxy)-benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-N-((E)-2-fenylethensulfonyl)-2-propenamid, (66) (E)-3-(1 -(2-chlor-4-(1 -pentyloxy)-benzyl)-4-ethyl-2-methylimidazol-5-yl)-N-((E)-2-fenylethensulfonyl)-2-propenamid, (67) (E)-2-benzyl-3-(1 -(2-chlor-4-(1 -pentyloxy)-benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-N-((E)-2-fenylethensulfonyl)-2-propenamid, (68) (E)-3-(1 -(2-chlor-4-(1 -pentyloxy)-benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-(1 -pentyl)-N-((E)-2-fenylethensulfonyl)-2-propenamid, (69) (E)-3-(1 -(2-chlor-4-(1 -pentyloxy)benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-(3-pyridyl)-methyl-N-((E)-2-fenylethensulfonyl) -2-propenamid, (70) (E)-3-(1 -(2-chlor-4-(1 -pentyloxy)-benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-methyl-N-((E)-2-fenylethensulfonyl)-2-propenamid, (71) (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-(1-pentyloxy)-benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-methyl-N-((E)-2-fenylethensulfonyl)-2-propenamid, (72) 4-chlor-1 -(2-chlor-4-(1 -pentyloxy)benzyl)-2-methyl-5-((E)-2-fenylethensulfonylkarbamoyl)-1H-imidazol, (73) (4-chlor-1 -(2-chlor-4-(1 -pentyloxy)benzyl)-2-methyl-1 H-imidazol-5-yl)-methyl-N-(4-methylbenzen-sulfonyl)karbamát, (74) 4-chlor-1 -(2-chlor-4-(1 -pentyloxy)-benzyl)-5-((3-(4~methylbenzen-sulfonyl)ureido)methyl)-2-methyl-1H-imidazol, (75) 4-chlor-1 -(2-chíor-4-(1 -pentyloxy)-benzyl)-5-((3-(4-methylbenzensulfonyl)-1 -methylureido)methyl)-2-methyl-1 H-imidazol a (76) (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-(fenylethinyl)-benzyl)-2-ethylimidazol-5-yl)-N-((E)-1 -penten-1 -yl)-1 -yl-sulfonyl)-2-propenamid a jejich sodné soli.
Způsob výroby 1:
Sloučenina podle současného vynálezu obecného vzorce I a její sůl se vyrobí reakcí sloučeniny obecného vzorce II nebo jejího derivátu odvozeného reakcí na její karboxyskupině nebo jeho sůl se sloučeninou obecného vzorce III nebo jeho solí.
Příklady preferovaných solí sloučeniny obecného vzorce II, derivátu odvozeného reakcí na její karboxyskupině a sloučeniny obecného vzorce III jsou uvedeny v souvislosti se sloučeninou obecného vzorce I.
Preferovaným derivátem sloučeniny obecného vzorce II odvozeného reakcí na její karboxyskupině je halogenid kyseliny, anhydrid kyseliny včetně intramolekulárního anhydridu kyseliny a smíšeného anhydridu kyseliny, aktivního amidu, aktivního esteru a podobně. Jde především o:
• chlorid kyseliny, • azid kyseliny, • smíšený anhydrid kyseliny (substituované fosforečné kyseliny dialkylfosforečné kyseliny, fenylfosforečné kyseliny, difenylfosforečné kyseliny, dibenzylfosforečné kyseliny a halogenované fosforečné kyseliny), • dialkylfosforitou kyselinu, kyselinu siřičitou, kyselinu thiosírovou, kyselinu sírovou, sulfonovou kyselinu (methan-sulfonovou kyselinu), • alifatické karboxylové kyseliny (kyselinu octovou, propionovou kyselinu, máselnou kyselinu, izomáselnou kyselinu, pivalovou kyselinu, pentanovou kyselinu, izopentanovou kyselinu, 2-ethylmáselnou kyselinu a trichloroctovou kyselinu), • aromatické karboxylové kyseliny (benzoovou kyselinu), symetrický anhydrid kyseliny, aktivní amid imidazolu, 4-substituovaný imidazol, dimethylpyrazol, triazol nebo tetrazol, • aktivní ester dimethyliminomethyl propargylester, trichlorfenylester, fenylazofenylester, kyano methylester, [(CH3)2N+=CH-] p-nitrofenylester, pentachlor-fenylester, fenylthioester, methoxymethylester, ester, vinylester,
2,4-dinitrofenylester, mesylfenylester, p-nitro-fenylthioester, p-kresylthioester, karboxymethylthioester, pyranylester, pyridylester, piperidylester a 8-chinolylthio ester, • estery s N-hydroxysloučeninou - N,N-dimethylhydroxylamin,
1-hydroxy-2-1H-pyridon, N-hydroxysukcinimid a 1-hydroxy-1 H-benzotriazol) a podobně.
Tyto reaktivní deriváty lze vhodně odvodit podle zvolené sloučeniny obecného vzorce II.
Reakce se obvykle provede v rozpouštědle - ve vodě, alkoholu (methanolu a ethanolu), acetonu, dioxanu, acetonitrilu, chloroformu, methylenchloridu, ethylenchloridu, tetrahydrofuranu, ethylacetátu, Ν,Ν-dimethylformamidu a pyridinu nebo v jejich směsi nebo v jakémkoli jiném vhodném rozpouštědle. Vhodná rozpouštědla lze použít samostatně nebo v kombinaci.
Pokud se sloučenina obecného vzorce II v reakci použije ve formě volné kyseliny nebo její soli, pak se reakce provede za přítomnosti obvyklého kondenzačního činidla - N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu, N-cyklohexyl-N'morfolin-ethylkarbodiimidu, N-cyklohexyl-N'-(4-diethylaminocyklohexyl)karbodiimidu, Ν,Ν'-diethylkarbodiimidu, Ν,Ν'-diizopropylkarbodiimidu, N-ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu, N,N'-karbonylbis-(2-methylimidazolu), pentamethylen-keten-N-cyklohexyliminu, difenylketen-N-cyklohexyliminu, ethoxyacetylenu, 1-alkoxy-1-chlorethylenu, trialkylfosfitu, ethylpolylosfátu, izopropylpolyfosfátu, oxychloridu fosforečného (fosforylchloridu), trichloridu fosforečného, difenylfosforylazidu, difenylchlorfosfátu, chloridu difenylfosfinové, thionylchloridu, oxarylchloridu, nižší alkyl halomravenčanu (ethylchlormravenčan a izopropylchlormravenčan), trifenylfosfinu, 2-ethyl-7-hydroxybenz-izoxazoriové soli, intramolekulární soli 2-ethyl-5-(msulfofenyl)-izoxazorium-hydroxidu, 1-(p-chlorbenzen-sulfonyloxy)-6chlor-1H-benzotriazolu, tzv. Vilsmeierova činidla (připraveného reakcí
Ν,Ν-dimethylformamidu s thionylchloridem, fosgenem, trichlormethylchlormravenčanem, oxychloridem fosforečným a podobně).
Reakce se provede za přítomnosti anorganické nebo organické zásady jako je bikarbonát alkalického kovu, tri(nižší)alkylamin, pyridin,
4-dimethylaminopyridin, N-(nižší)alkylmorfolin, N,N-di(nižší)alkylanilin (Ν,Ν-dimethylanilin), N,N-di(nižší)alkylbenzylamin a podobně.
Reakční teplota není zvláště omezena, reakce se provede v podmínkách od chlazení až po zahřívání.
Shora uvedené sloučeniny se přemění na preferované soli obvyklým způsobem. Všechny produkty lze čistit odpovídajícím způsobem čištění organických sloučenin (krystalizací, chromatografií na koloně, chromatografií na tenké vrstvě, vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií a podobně). Sloučeninu lze specifikovat stanovením spektra NMR, hmotnostní spektrometrií, infračervenou spektroskopií, elementární analýzou, určením teploty tání a podobně.
Sloučeniny podle současného vynálezu mohou mít jedno nebo více chirálních center a mohou se proto vyskytovat jako enantiomery a diastereomery. Některé sloučeniny obsahující alkenyl mohou být ve formě cis- nebo trans- izomeru. Podstata současného vynálezu se týká jednotlivých izomerů i jejich směsí.
Podstata současného vynálezu se týká i sloučenin a jejich solí ve formě solvátu. Jde především o hydrát a ethanolsolvát.
Farmaceutické zkoušky
Vlastnosti sloučeniny obecného vzorce I podle současného vynálezu se sledovaly experimentální zkouškou 1.
Zkouška 1
Účinek sloučeniny na snížení hladiny cukru v krvi db/db myší
Zkoumaná sloučenina:
sloučenina A: (E)-3-[4-chlor-1 -(2-chlor-4-fenylbenzyl)-2-methylimidazol-5-yl]-N-((4-methylbenzen)sulfonyl)-2-propenamid (výsledná sloučenina příkladu 11)
Pokusné zvíře:
Zakoupili se myši ženského pohlaví C57BL/KsJ-dbm db+/db+, C57BL/KsJ-dbm +m/+m (Jackson Laboratory). Pokus na zvířatech se provedl po období aklimatizace, které trvalo 2-3 týdny.
Podání účinné látky:
Zkoumaná látka se v třecí misce smísí s práškovou stravou (CE-2, Clea Japan, lne.). V případě podání dávky 100 mg/kg je látka obsažena 0,1%, případě dávky 30 mg/kg je látka obsažena 0,03%, v případě podání dávky 10 mg/kg je obsah zkoumané látky 0,01%. Strava se každé skupině vyměňuje dvakrát týdně. Množství podané stravy a množství zbylé stravy se zaznamenává a množství přijaté potravy se vypočítá určením rozdílu.
Postup zkoušky:
Myši db/db ženského pohlaví se rozdělily do skupin podle hmotnosti, hladiny cukru v krvi a koncentraci triglyceridů v plasmě. Následně se podává 14 dní strava smíchaná se zkoumanou látkou, během níž byly myši staré 8 až 10 týdnů. V den 7 a 14 se ráno odebrala krev z orbitálního venózního plexu za použití heparinizované skleněné • · ··· ······ · · ··· ·· ·· ·· ·· · · · kapilární zkumavky (Chase Heparinized Capillary Tube). Plazmatické frakce se získaly centrifugací vzorků krve. Hodnoty hladiny cukru v krvi, triglyceridů v plazmě a inzulínu v plazmě se zjišťovaly v den 0 a den 14, hodnoty hladiny cukru v krvi a triglyceridů v plazmě se měřily v den 7. Tělesná hmotnost zvířat se měřila v den 0, 7 a 14. Po konečném odběru vzorků krve se myši usmrtily plynným oxidem uhličitým.
Postup měření
Hladina cukru v krvi se stanovila z 10-15 μΙ vzorku plazmy glukózo-oxidační metodou (glucose Cll-Test Wako, Wako Pure Chemicals Co., Ltd.). Koncentrace triglyceridů v plasmě se stanovila z 10-15 μΙ vzorku plazmy metodou s GPO-p-chlorfenolem (triglyceride GTest Wako) nebo metodou GPO-DAOS (triglyceride E-Test Wako). Stanovení se provede ihned po odběru krve. Koncentrace inzulínu v plazmě se stanovila z 20 μΙ vzorku plazmy (skladovatelné -20 °C) a metodou RIA (Phadesef Insulin RIA kit, Kabi Pharmacia).
Výsledky
Procento snížení hladiny cukru v krvi a koncentrace triglyceridů v plazmě po podání zkoumané látky se vypočítalo za použití rozdílu mezi kontrolní skupinou myší db/db a myší +/+ , který byl stanoven jako 100%. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 1.
Tabulka 1
Zkoumaná látka podaná dávka (mg/kg) snížení krevního cukru (%)
Sloučenina A 3,2 63
Sloučeninu obecného vzorce (I) podle současného vynálezu lze pro terapeutické účely použít ve formě farmaceutického přípravku. Tento farmaceutický přípravek obsahuje jakoukoli ze sloučenin obecného vzorce (I) jako účinnou látku v adiční směsi s farmaceuticky vhodným organickým nebo anorganickým základem lékového přípravku, kterým je pevná, polotuhá nebo kapalná látka, vhodná pro podání perorální, parenterální nebo zevní (lokální). Příkladem farmaceutických přípravků obsahujících sloučeninu podle současného vynálezu jsou kapsle, tablety, cukrem potahované tablety, granule, čípky, roztoky, pleťové vody, suspenze, emulze, masti, gely a podobně. V případě potřeby mohou tyto farmaceutické přípravky obsahovat pomocné látky, stabilizátory, vlhčidla, emulzní činidla, pufry a jiné vhodné přísady. Určení terapeutické dávky sloučeniny obecného vzorce I podle současného vynálezu závisí na věku a závažnosti příznaků pacienta. Průměrná jednotlivá dávka je přibližně 0,1 mg, 1 mg, 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg nebo 1000 mg sloučeniny obecného vzorce (I). Obvykle platí, že denní dávky je v rozmezí od 0,1 mg/pacienta až přibližně 1000 mg/pacienta.
Příklady provedení vynálezu
Příklad přípravy 1-1
V 50 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se rozpustí 4,91 g 4,5-dibrom-2-methylimidazolu a při chlazení v ledové lázni se postupně přidá 901 mg 60% hydridu sodného. Po 1 hodině míchání při teplotě místnosti se postupně za chlazení v ledové lázni po kapkách přidá 3,75 g 2-(trimethylsilyl)ethoxymethylchloridu a směs se míchá přes noc při pokojové teplotě. Rozpouštědlo se odpařuje za sníženého tlaku a do vytvořeného zbytku se přidá ethylacetát. Reakční směs se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organický podíl se suší nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpařuje za sníženého tlaku. Vytvořený zbytek se čistí chromatografií na koloně silikagelu při eluci směsí hexanu a ethylacetátu v poměru 3 : 1 za vzniku 7,6 g 4,5-dibrom-2-methyl-1 -((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)imidazolu jako bezbarvého oleje.
1H-NMR (CDCI3): 0,00 (9H, s), 0,92 (2H, t, J = 8Hz), 2,47 (3H, s), 3,55 (2H, t, J = 8Hz), 5,24 (2H, s).
Příklad přípravy 1-2
Ve 250 ml tetrahydrofuranu se rozpustí 29,2 g 4,5-dibrom-2-methyl-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)imidazolu a při teplotě od -55°C do -60°C se po kapkách během 20 minut přidá 58,1 ml 1,63 N roztoku 1 -butyllithia v hexanu. Směs se míchá 30 minut při teplotě 60°C, a následně se postupně po kapkách přidá 58 g Ν,Ν-dimethylformamidu při teplotě od -55 °C do -60 °C. Směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Po přidání nasyceného roztoku chloridu sodného se směs extrahuje ethylacetátem. Organický podíl se suší nad bezvodým sulfátem sodným a rozpouštědlo se odpařuje za sníženého tlaku. Vytvořený zbytek se čistí chromatografií na koloně silikagelu při eluci směsí hexanu a ethylacetátu v poměru 3 : 1 za vzniku 18,5 g 4-brom2-methyl-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-imidazol-5-karbaldehydu jako světle žlutého oleje.
1H-NMR (CDCIs): 0,00 (9H, s), 0,91 (2H, t, J = 8Hz), 2,52 (3H, s), 3,58 (2H, t, J = 8Hz), 5,70 (2H, s), 9,71 (1H, s).
Příklad přípravy 1-3
V 80 ml ethanolu se rozpustí 18,5 g 4-brom-2-methyl-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)imidazol-5-karbaldehydu a do reakčního roztoku se přidá 80 ml 6N kyseliny chlorovodíkové. Směs se 1 hodinu zahřívá pod refluxem. Rozpouštědlo se odpařuje za sníženého tlaku a do vytvořeného zbytku umístěného v ledové lázni se k lehce alkalickému pH přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Vytvořené krystaly jako sraženina se seberou filtrací, promyjí se methanolem a suší se horkem za sníženého tlaku za vzniku 9,17 g 5-brom-2-methylimidazol-4-karbaldehydu jako bílých krystalů.
1H-NMR (CDCI3): 2,45 (3H, s), 9,53 (1H, s).
Příklad přípravy 1-4
V 6 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové se rozpustí 400 mg
5-brom-2-methylimidazol-4-karbaldehydu a směs se 24 hodin zahřívá pod refluxem. Do reakční směsi umístěné v ledové lázni se k lehce alkalickému pH reakční směsi přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs se dvakrát extrahuje ethylacetátem. Organický podíl se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a pak nasyceným roztokem chloridu sodného. Organický podíl se suší nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpařuje za sníženého tlaku. Po přidání hexanu do zbytku se vytvořené krystaly seberou filtrací za vzniku 222 mg 5-chlor-2-methylimidazol-4-karbaldehydu jako žlutých krystalů.
1H-NMR (CDCI3): 2,45 (3H, s), 9,58 (1H, s).
Příklad přípravy 2
Do roztoku 7,59 g 2-chlor-4-jodtoluenu v 76 ml tetrachlormetanu se při teplotě místnosti přidá 5,89 g N-bromsukcinimidu a 281 mg 2,2'-azobis-(4-methoxy-2,4-dimethylvaleronitrilu) (Wako V-70) a směs se
3,5 hodiny míchá při teplotě 55 eC. Reakční směs se nechá zchladit k teplotě místnosti, a následně se přidá 76 ml hexanu. Nerozpustný podíl se oddělí filtrací. Filtrát se zahustí a zbytek se znovu rozpustí v hexanu. Směs se promyje postupně vodou, 5% vodným roztokem thiosulfátu sodného, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a • · · * · ·«··· · · · «·«·· Μ ♦* ·· ··· nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad bezvodým sulfátem horečnatým. Rozpouštědlo se odpařuje za vzniku 8,45 g 2-chlor-4-jodbenzyl-bromidu jako oleje.
1H-NMR (CDCI3) : 4,52 (2H, s), 7,16 (1H, d, J = 8Hz), 7,59 (1H, dd, J = 8a2Hz),7,76 (1H, d, J = 2Hz).
Příklad přípravy 3-1
Do suspenze 213 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladia v 7 ml toluenu se při pokojové teplotě přidá 2,33 g 2-chlor-4-jodtoluenu. Směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti, a následně se přidá roztok 1,35 g fenylborité kyseliny ve 2 ml ethanolu a 9,25 ml 2M vodného roztoku uhličitanu sodného. Směs se 3 hodiny zahřívá pod refluxem. Reakční směs se následně zchladí a organický podíl se oddělí. Vodný podíl se extrahuje 4 ml hexanu. Organické podíly se sloučí, promyjí se 4 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 4 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a suší se nad bezvodým sulfátem hořečnatým. Po filtraci se filtrát zahustí a do 2,11 g zbytku se přidá 10 ml hexanu a 4 g silikagelu. Směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Silikagel se odstraní filtrací a filtrát se zahustí za vzniku 2chlor-4-fenyltoluenu jako 1,86 g (99,4%) světle hnědého oleje.
1H-NMR (CDCI3) : 2,40 (3H, s), 7,23-7,60 (8H, m).
Příklad přípravy 3-2
Podle způsobu shora uvedeného příkladu přípravy 2 se z 3,6 g 2-chlor-4-fenyltoluenu získá 3,22 g 2-chlor-4-fenylbenzyl-bromidu jako bezbarvých krystalů.
1H-NMR (CDCI3): 4,64 (2H, s), 7,35-7,63 (8H, m). Teplota tání 73-74°C.
• · · ·· ·
Příklad přípravy 4-1
Ve 110 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se rozpustí 22,0 g 2-chlor-4-jodtoluenu a do reakční směsi se přidá 49,8 g jodidu měďného, 37,8 g ethylchlordifluoracetátu a 15,2 g fluoridu draselného. Směs se 70 hodin míchá při vnitřní teplotě 116°C. Reakční směs se filtruje přes celit Do filtrátu umístěného v ledové lázni se přidá 11 ml vody a 110 ml diethyletheru a směs se filtruje přes celit Filtrát se oddělí a vodný podíl se znovu extrahuje 110 ml diethyletheru. Organické podíly se sloučí a promyjí 110 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se nad bezvodým síranem sodným a zahustí se za sníženého tlaku. Vznikne 23,0 g 2-chlor-4-trifluormethyltoluenu jako hnědého oleje.
1H-NMR (CDCIg): 2,43 (3H, s), 7,34 (1H, d, J = 8Hz), 7,42 (1H, d, J = 8Hz), 7,60 (1H, s).
Příklad přípravy 4-2
Podle způsobu shora uvedeného příkladu přípravy 2 se z 10,0 g 2-chlor-4-trifluormethyltoluenu získá 6,20 g 2-chlor-4-(trifluormethyl)-benzylbromidu jako světle žlutého oleje.
1H-NMR (CDCIa): 4,59 (2H, s), 7,52 (1H, d, J = 8Hz), 7,57 (1H, d, J = 8Hz), 7,67 (1H, s).
Příklad přípravy 5-1
V 10,0 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se rozpustí 2,00 g 3-chlor-4-methylfenolu a do vytvořené směsi se přidá 2,91 g uhličitanu draselného a 2,62 g 1-propyljodidu. Směs se 20 hodin míchá při teplotě místnosti, a pak se zahustí za sníženého tlaku. Po přidání vody se směs extrahuje ethylacetátem. Organický podíl se promyje postupně vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad bezvodým síranem sodným a zahustí za sníženého tlaku. Vytvořený zbytek se čistí chromatografií na koloně silikagelu při eluci směsí hexanu a ethylacetátu v poměru 5:1. Požadované podíly se zahustí za sníženého tlaku za vzniku 2,18 g 2-chlor-4-(1-propoxy)toluenu jako bezbarvého oleje.
1H-NMR (CDCI3): 1,02 (3H, t, J = 7Hz), 1,72-1,85 (2H, m), 2,29 (3H, s),
3,88 (2H, t, J = 7Hz), 6,71 (1H, dd, J = 8, 2Hz), 6,90 (1H, d, J = 2Hz),
7,09 (1H, d, J = 8Hz).
Příklad přípravy 5-2
Podle způsobu shora uvedeného příkladu přípravy 2 sez 2',14 g 2-chlor-4-(1-propoxy)toluenu získá 2,26 g 2-chlor-4-(1-propoxy)benzylbromidu jako světle žlutého oleje.
H-NMR (CDCIa): 1,03 (3H, t, J = 7Hz), 1,75-1,87 (2H, m), 3,90 (2H, t, J = 7Hz), 4,59 (2H, s), 6,78 (1H, dd, J = 8, 2Hz), 6,93 (1H, d, J = 2Hz),
7,32 (1H, d, J = 8Hz).
Příklad přípravy 6-1
Podle způsobu shora uvedeného příkladu přípravy 5-1 se z 10,0 g 2-chlor-4-methylfenolu získá 16,3 g 2-chlor-4-(1-pentyloxy)toluenu jako světle hnědého oleje.
H-NMR (CDCIa): 0,93 (3H, t, J = 6Hz), 1,40 (4H, m), 1,76 (2H, m), 2,29 (2H, s), 3,90 (2H, t, J = 6 Hz), 6,70 (1H, dd, J = 8, 2Hz), 6,90 (1H, d, J = 2Hz), 7,10 (1H, d, J = 8Hz).
Příklad přípravy 6-2
Podle způsobu shora uvedeného příkladu přípravy 2 se z 16,2 g 2-chlor-4-(1-pentyloxy)toluenu získá 21,9 g 2-chlor-4-(1-pentyloxy)-benzylbromidu jako světle žluté pevné látky.
H-NMR (CDCI3): 0,93 (3H, t, J = 6Hz), 1,40 (4H, m), 1,76 (2H, m), 3,93 (2H, t, J = 6 Hz), 4,58 (2H, s), 6,77 (1H, dd, J = 8, 2Hz), 6,92 (1H, d, J = 2 Hz), 7,32 (1H, d, J = 8 Hz).
• ·
Příklad přípravy 7-1
Do roztoku 1,00 g 3-chlor-4-methylfenolu v 8 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se přidá 1,44 g pevného uhličitanu draselného jako prášku a směs se zahřívá na teplotu 80°C. Do reakční směsi se následně přidá
1,57 g cyklopentylmethyl-methansulfonátu a vytvořená směs se 3 hodiny míchá při teplotě 120°C. Reakční směs se zchladí na teplotu místnosti a po přidání vody se směs třikrát extrahuje hexanem. Organické podíly se sloučí, postupně se promyjí 1N vodným roztokem hydroxidu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad bezvodým sulfátem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpařuje a zbytek se čistí chromatografií na koloně silikagelu při eluci hexanem za vzniku 1,46 g 2-chlor-4-((cyklopentyl)methyloxy)toluenu jako bezbarvého oleje.
1H-NMR (CDCIa): 1,22-1,93 (8H, m), 2,29 (3H, s), 2,34 (1H sept, J = 7Hz), 3,78 (2H, d, J = 7Hz), 6,71 (1H, dd, J = 8 a 2Hz), 6,91 (1H, d, J = 2Hz), 7,09 (1H, d, J = 8Hz).
Příklad přípravy 7-2
Podle způsobu shora uvedeného příkladu přípravy 2 se z 1,45 g 2-chlor-4-((cyklopentyl)methyloxy)toluenu získá 2,06 g 2-chlor-4-((cyklopentyl)methyloxy)benzyl-bromidu jako oleje.
1H-NMR (CDCIs): 1,23-1,92 (8H, m), 2,34 (1H sept, J = 7Hz), 3,81 (2H, d, J = 7Hz), 4,59 (2H, s), 6,78 (1H, dd, J = 9 a 2Hz), 6,93 (1H, d, J = 2Hz), 7,32 (1H, d, J = 9Hz).
Příklad přípravy 8-1
Podle způsobu shora uvedeného příkladu přípravy se z 926 mg 3chlor-4-methylfenolu získá 1,41 g 5-1 (2-chlor-4-((cyklohexyl) methyloxy)toluenu jako bezbarvých krystalů.
1H-NMR (CDCI3) : 0,95-1,40 (5H), 1,64-1,90 (6H), 2,29 (3H, s), 3,70 (2H, d, J = 6 Hz), 6,70 (1H, dd, J = 8, 2Hz), 6,89 (1H, d, J = 2Hz), 7,08 (1H, d, J = 8Hz).
Příklad přípravy 8-2
Podle způsobu shora uvedeného příkladu přípravy 2 se z 1,00 g 2-chlor-4-((cyklohexyl)methyloxy)toluenu získá 1,35 g 2-chlor-4((cyklohexyl)methyloxy)benzyl-bromidu jako světle žluté pevné látky. 1H-NMR (CDCI3): 0,94-1,40 (5H), 1,63-1,94 (6H), 3,73 (2H, d, J = 6 Hz), 4,59 (2H, s), 6,79 (1H, dd, J = 8, 2Hz), 6,93 (1H, d, J = 2Hz), 7,32 (1H, d, J = 8Hz).
Příklad přípravy 9
Do roztoku 3,56 g 4-brom-2-chlorbenzylalkoholu a 3 ml bezvodého triethylaminu v 36 ml bezvodého dichlormethanu umístěného v ledové lázni a v atmosféře dusíku se po kapkách přidá 1,4 ml methansulfonyl chloridu. Směs se 1 hodinu míchá, reakčni směs se promyje vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad bezvodým sulfátem hořečnatým. Filtrát se zahustí za vzniku 4,77 g 4-brom-2-chlor-1-((methansulfonyloxy)methyl)benzenu jako světle hnědé pevné látky.
1H-NMR (CDCI3): 3,03 (3H, s), 5,29 (2H, s), 7,37 (1H, d, J = 8Hz), 7,47(1 H, dd, J = 8, 1Hz), 7,60(1 H, d, J = 1Hz).
Hmotnostní spektrum (ESI) : m/z 298 (IVI-1).
Příklad přípravy 10-1
Do roztoku 1,25 g methyl-4-brom-2-chlorbenzoátu v 10 ml N,N-dimethylformamidu umístěného v ledové lázni se přidá 459 mg thiometoxidu sodného a směs se 2 hodiny míchá. Do reakční směsi se přidá 1N roztok kyseliny chlorovodíkové a vytvořený produkt se třikrát extrahuje diethyletherem. Organické podíly se sloučí, promyjí se postupně vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad bezvodým sulfátem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se čistí chromatografií na koloně silikagelu při elucí směsí hexanu a ethylacetátu v poměru 10:1 za vzniku 835 mg methyl-2-chlor-4-(methylthio)benzoátu jako bezbarvého oleje.
1H-NMR (CDCI3): 2,49 (3H, s), 3,90 (3H, s), 7,11 (1H, d, J = 8Hz), 7,23 (1H, s), 7,78 (1H, d, J = 8Hz).
Příklad přípravy 10-2
Do suspenze 139 mg lithium-aluminum-hydridu v 8 ml tetrahydrofuranu umístěné v ledové lázni se po kapkách přidá 806 mg methyl-2-chlor-4-(methylthio)benzoátu a směs se 1 hodinu míchá. Reakční směs se zředí diethyletherem a po kapkách se přidá 10 ml 1N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Vytvořený produkt se třikrát extrahuje diethyletherem. Organické podíly se sloučí a promyjí postupně nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad bezvodým sulfátem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpařuje za vzniku 725 mg 2-chlor-4-(methylthio)benzylalkoholu jako bezbarvého oleje.
1H-NMR (CDCI3): 1,92 (1H, br t, J = 7Hz), 2,48 (3H, s), 4,73 (2H, d, J =
7Hz), 7,15 (1H, d, J = 8Hz), 7,23 (1H, s), 7,37 (1H, d, J =8Hz).
Příklad přípravy 10-3
Podle způsobu shora uvedeného příkladu přípravy 9 se z 687 mg 2-chlor-4-(methylthio)benzylalkoholu získá 1,02 g 2-chlor-1-((methansulfonyloxy)methyl)-4-(methylthio)benzenu jako bezbarvého oleje. 1H-NMR (CDCI3): 2,48 (3H, s), 3,00 (3H, s), 5,30 (2H, s), 7,15 (1H, dd, J = 8 a 2Hz), 7,26 (1H, d, J = 2Hz), 7,38 (1H, d, J = 8Hz).
Příklad přípravy 11
Podle způsobu shora uvedeného příkladu přípravy 9 se z 2,5 g 2chlor-4-nitrobenzylalkoholu získá 3,56 g 2-chlor-1-((methansulfonyloxy)methyl)-4-nitrobenzenu jako hnědých krystalů.
1H-NMR (CDCI3): 3,12 (3H, s), 5,40 (2H, s), 7,73 (1H, d, J = 8Hz), 8,18 (1H, dd, J = 2,8Hz), 8,79 (1H, d, J = 2Hz).
Příklad přípravy 12-1
Ve 400 ml 12,5% kyseliny sírové se zahříváním k teplotě 70°C homogenně rozpustí 10,01 g 4-amino-2-chlorbenzoové kyseliny. Po zchlazení v ledové lázni se do této suspenze při teplotě do 8°C po kapkách během 5 minut přidá roztok 4,24 g dusitanu sodného ve 12 ml vody. Po 5 minutách se tento roztok postupně vlije do 500 ml vody při teplotě 80°C, přičemž roztok energicky pění a zbarví se do červena. Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě 80 °C. Po zchlazení se vytvořený produkt třikrát extrahuje diethyletherem. Organické podíly se sloučí a promyjí se postupně ředěnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpařuje a po přidání malého množství diizopropyletheru se produkt nechá krystalizovat za vzniku
6,32 g 2-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny jako oranžového prášku.
• · ··» · · ·· ·· ·· ···
1H-NMR (DMSO-d6): 6,79 (1H, dd, J = 8 a 2Hz), 6,88 (1H, d, J = 2Hz),
7,77 (1H, d, J = 8Hz).
Hmotnostní spektrum (ESI): m/e 171 (M-H)-.
Příklad přípravy 12-2
Do roztoku 695 mg 2-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny v 3,5 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se přidá 1,67 g uhličitanu draselného a 1,73 g benzyl-bromidu a směs se 14 hodin míchá při teplotě místnosti. Do reakční směsi se přidá 1N roztok kyseliny chlorovodíkové a vytvořený produkt se třikrát extrahuje diethyletherem. Organické podíly se sloučí a promyjí postupně vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad bezvodým sulfátem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpařuje a zbytek se nechá krystalizovat ze směsi diizopropyletheru a hexanu za vzniku 1,13 g benzyl-4-benzyloxy-2-chlorbenzoátu jako světle žlutého prášku.
1H-NMR (CDCIs): 5,09 (2H, s), 5,32 (2H, s), 6,87 (1H, dd, J = 8 a 2Hz), 7,05 (1H, d, J = 2Hz), 7,29-7,50 (10H, m), 7,91 (1H, d, J = 8Hz). Hmotnostní spektrum (ESI): m/e 353(M+H)+.
Příklad přípravy 12-3
Do 1,12 g benzyl-4-benzyloxy-2-chlorbenzoátu se přidá 8,8 ml ethanolu, 2,2 ml 1,4-dioxanu a 4,7 ml 1N vodného roztoku hydroxidu sodného a směs se 1,5 hodiny míchá při teplotě 70°C. Rozpouštědlo se odpařuje a vytvořený zbytek se rozpustí ve vodě, a následně se promyje diethyletherem. Vodný podíl se okyselí přidáním 1N roztok kyseliny chlorovodíkové a vytvořená sraženina se sebere filtrací za vzniku 810 mg 4-benzyloxy-2-chlorbenzoové kyseliny jako světle žlutého prášku. 1H-NMR (DMSO-d6) : 5,20 (2H, s), 7,06 (1H, dd, J = 8 a 2Hz), 7,18 (1H, d, J = 2Hz), 7,29-7,50 (5H, m), 7,82 (1H, d, J = 8Hz). Hmotnostní spektrum (ESI): m/e 261 (M-H)-.
Příklad přípravy 12-4
Do roztoku 788 mg 4-benzyloxy-2-chlorbenzoové kyseliny v 7,9 ml tetrahydrofuranu se po kapkách v atmosféře dusíku přidá 0,6 ml 10,0 M borandimethylsulfidového komplexu při teplotě místnosti. Směs se 2,5 hodiny zahřívá pod refluxem. Reakční směs se nechá zchladit k teplotě místnosti a opatrně se po kapkách přidá 1,5 ml 1N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Směs se 30 minut míchá a po přidání vody se vytvořený produkt třikrát extrahuje ethylacetátem. Organické podíly se sloučí, promyjí se postupně nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpařuje za vzniku 778 mg 4-benzyloxy-2-chlorbenzylalkoholu jako bílého prášku.
1H-NMR (CDCh): 1,83 (1H br t, J = 7Hz), 4,70 (2H, d, J = 7Hz), 5,05 (2H, s), 6,88 (1H, dd, J = 8 a 2Hz), 7,01 (1H, d, J = 2Hz), 7,28-7,46 (6H, m).
Příklad přípravy 12-5
Podle způsobu shora uvedeného příkladu přípravy 9 se z 523 mg
4-benzyloxy-2-chlorbenzylalkoholu získá 639 mg 4-benzyloxy-2-chlorbenzylchloridu jako bezbarvého oleje.
1H-NMR (CDCh): 4,67 (2H, s), 5,05 (2H, s), 6,87 (1H, dd, J = 8 a 2Hz), 7,02 (1H, d, J = 2Hz), 7,28-7,44 (6H, m).
Příklad přípravy 13-1
Do roztoku 14,48 g 4-brom-2-chlorbenzylalkoholu v 72 ml N,Ndimethylformamidu umístěného v ledové lázni se přidá 5,34 g imidazolu a 19,8 g terc.butylchlordifenylsilanu a vytvo řená reakční směs se 1 hodinu míchá. Po přidání vody do reakční směsi se vytvořený produkt dvakrát extrahuje hexanem. Organické podíly se sloučí, promyjí se postupně vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného a suší-se- nad bezvodým sulfátem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpařuje a vytvořený zbytek se čistí chromatografií na koloně silikagelu při eluci hexanem za vzniku 29,22 g 4-brom-1-((terc.butyldifenylsiloxy)methyl)-2-chlorbenzenu jako bezbarvého oleje.
1H-NMR (CDCIs) : 1,10 (9H, s), 4,75 (2H, s), 7,32-7,50 (8H, m), 7,55-
7,72 (5H, m).
Příklad přípravy 13-2
Do roztoku 8,65 g 4-brom-1-((terc.butyldifenylsiloxy)methyl)-2chlorbenzenu v 22 ml tetrahydrofuranu se v atmosféře dusíku a při teplotě -75 °C přidá 13,5 ml 1,54 M roztoku 1 -butyllithia v hexanu a vytvořená reakční směs se 15 minut míchá. Směs se nejprve zahřeje na teplotu 10°C a znovu se zchladí na teplotu -75 °C, a následně se během 10 minut po kapkách přidá 2,55 g 1-formylpiperidinu. Reakční směs se 3 hodiny zahřívá k teplotě místnosti. Do reakční směsi se přidá vodný roztok chloridu amonného a vytvořený produkt se dvakrát extrahuje hexanem. Organické podíly se sloučí, promyjí se postupně ředěnou kyselinu chlorovodíkovou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad bezvodým sulfátem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpařuje a vytvořený zbytek se čistí chromatografií na koloně silikagelu při eluci směsí hexanu a ethylacetátu v poměru 40:1 za vzniku 3,26 g
4-((terc.butyldifenylsiloxy)methyl)-3-chlorbenzaldehydu jako světle žlutého oleje.
1H-NMR (CDCI3): 1,14 (9H, s), 4,87 (2H, s), 7,33-7,51 (6H, m), 7,63-
7,75 (4H, m), 7,81 (1H, d, J = 2Hz), 7,84 (1H, dd, J = 8 a 2Hz), 7,97 (1H, d, J = 8Hz), 9,97 (1H, s).
Příklad přípravy 13-3
Do suspenze umístěné v ledové lázni 3,24 g 4-((térc.butyldifenylsiloxy)methyl)-3-chlor-benzaldehydu v 32 ml ethanolu se přidá 149 mg hydroborátu sodného a vytvořená reakční směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zahustí na přibližně poloviční množství. Po přidání vody se vytvořený produkt dvakrát extrahuje diizopropyletherem. Organické podíly se sloučí, promyjí se postupně nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad bezvodým sulfátem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpařuje a vytvořený zbytek se čistí chromatografií na koloně silikagelu při eluci směsí hexanu a ethylacetátu v poměru 5:1 za vzniku 3,08 g 4-((terc.butyldifenylsiloxy)-methyl)-3-chlorbenzylalkoholu jako bezbarvého oleje.
1H-NMR (CDCI3): 1,12 (9H, s), 1,70 (1H brt, J = 5Hz), 4,69 (2H, d, J = 5Hz), 4,83 (2H, s), 7,27-7,50 (8H, m), 7,65-7,78 (5H, m).
Příklad přípravy 13-4
Podle způsobu shora uvedeného příkladu přípravy 9 se z 3,05 g 4-((terc.butyldifenylsiloxy)methyl)-3chlorbenzylalkoholu získá 3,80 g 1-((terc.butyldifenylsiloxy)methyl)-2-chlor-4-((methansulfonyloxy)-methyl)-benzenu jako bezbarvého oleje.
1H-NMR (CDCI3): 1,12 (9H, s), 2,97 (3H, s), 4,83 (2H, s), 5,21 (2H, s), 7,33-7,50 (8H, m), 7,63-7,75 (4H, m), 7,77-7,83 (1H, m).
Příklad přípravy 13-5
Do roztoku 969 mg fenolu v 27 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se přidá 1,92 g pevného uhličitanu draselného jako prášku a směs se 5 minut míchá při teplotě místnosti. Po přidání 3,39 g 1-((terč.butyldifenylsiloxy)methyl)-2-chlor-4-((methansulfonyloxy)methyl)-benzenu se směs 3 hodiny míchá při teplotě 100°C. Reakční směs se nechá zchladit k teplotě místnosti. Po přidání vody se směs dvakrát extrahuje hexanem. Organické podíly se sloučí, promyjí se postupně vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpařuje a vytvořený zbytek se čistí chromatografií na koloně silikagelu při eluci směsí hexanu a ethylacetátu v poměru 50:1 za vzniku 2,65 g 1-((terc.butyldifenylsiloxy)methyl)-2-chlor-4-(fenoxymethyl)benzenu jako bezbarvého oleje.
1H-NMR (CDCIs): 1,12 (9H, s), 4,83 (2H, s), 5,04 (2H, s), 6,93-7,04 (3H, m), 7,25-7,50 (10H, m), 7,65-7,73 (4H, m), 7,73-7,80 (1H, m).
Příklad přípravy 13-6
Do roztoku umístěného v ledové lázni 2,84 g 1-((terc.butyl-difenylsiloxy)methyl)-2-chlor-4-(fenoxymethyl)benzenu ve 14 ml tetrahydrofuranu se přidá 7,0 ml 1,0 M roztoku fluoridu tetrabutylamonného v tetrahydrofuranu a směs se 1,5 hodiny míchá. Po přidání vody se vytvořený produkt dvakrát extrahuje ethylacetátem. Organické podíly se sloučí, promyjí postupně 1N roztokem kyseliny chlorovodíkové, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad bezvodým sulfátem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpařuje a vytvořený zbytek se čistí chromatografií na koloně silikagelu při eluci směsí hexanu a ethylacetátu v poměru 5:1 za vzniku 1,38 g 2-chlor-4-(fenoxymethyl)benzylalkoholu jako bílého prášku.
• ·
H-NMR (CDCIa): 1,92 (1H br t, J = 6 Hz), 4,79 (2H, d, J = 6 Hz), 5,05 (2H, s), 6,88-7,06 (3H, m), 7,23-7,40 (3H, m), 7,42-7,57 (2H, m).
Příklad přípravy 13-7
Podle způsobu shora uvedeného příkladu přípravy 9 se z 1,36 g 2-chlor-4-(fenoxymethyl)benzylalkoholu získá 1,83 g 2-chlor-1-((methan-sulfonyloxy)methyl)-4-(fenoxymethyl)benzenu jako oleje.
H-NMR (CDCIa): 3,03 (3H, s), 5,07 (2H, s), 5,35 (2H, s), 6,91-7,04 (3H, m), 7,25-7,42 (3H, m), 7,44-7,67 (2H, m).
Příklad přípravy 14-1
Podle způsobu shora uvedeného příkladu přípravy 12-4 se z 25,0 g 3-chlor-4-methylbenzoové kyseliny získá 23,0 g 3-chlor-4-methyl-benzylalkoholu jako bezbarvého oleje.
H-NMR (CDCI3): 2,36 (3H, s), 4,65 (2H, s), 7,14 (1H, d, J = 8Hz), 7,23 (1H, d, J = 8Hz), 7,36 (1H, s).
Příklad přípravy 14-2
Do roztoku 2,00 g 3-chlor-4-methylbenzylalkoholu a 8,9 ml triethylaminu v 10 ml dimethylsulfoxidu se za stálého chlazení vodou přidá 4,47 g komplex oxidu sírového a pyridinu. Vytvořená reakční směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti. Směs se vlije do ledové vody a extrahuje se diethyletherem. Organický podíl se promyje 1N roztokem kyseliny chlorovodíkové, nasyceným roztokem chloridu sodného a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a suší se nad síranem hořečnatým. Vytvořený zbytek se zahustí do sucha za sníženého tlaku za vzniku 1,40 g 3-chlor-4-methylbenzaldehydu jako světle žlutého oleje.
1H-NMR (CDCI3): 2,46 (3H, s), 4,65 (2H, s), 7,40 (1H, d, J = 8Hz), 7,68 (1H, d, J = 8Hz), 9,92 (1H, s).
Příklad přípravy 14-3
Podle postupu příkladu přípravy 15-2 , který je následně uveden, se z 1,40 g 3-chlor-4-methylbenzaldehydu a 2,27 g diethylbenzylfosfonátu získá 1,55 g (E)-2-chlor-4-(2-fenylethenyl)-toluenu jako bílého prášku.
1H-NMR (CDCI3): 2,38 (3H, s), 7,00 (1H, d, J = 16 Hz), 7,08 (1H, d, J = 16 Hz), 7,18-7,53 (8H).
Příklad přípravy 14-4
Podle způsobu shora uvedeného příkladu přípravy 2 se z 1,35 g (E)-2-chlor-4-(2-fenylethenyl)toluenu získá 309 mg (E)-2-chlor-4-(2fenyl-ethenyl)benzyl-bromidu jako bílého prášku.
1H-NMR (CDCI3): 4,61 (2H, s), 7,01 (1H, d, J = 16 Hz), 7,14 (1H, d, J = 16 Hz), 7,24-7,57 (8H).
Příklad přípravy 15-1
Do roztoku umístěného v ledové lázni 433 mg 5-chlor-2methylimidazol-4-karbaldehydu ve 4,3 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se přidá 616 mg pevného uhličitanu draselného jako prášku a 1,2 ekv. 2-chlor-4-jodbenzyl-bromidu. Směs se 2,5 hodiny míchá při teplotě místnosti. Po přidání vody a nasyceného roztoku chloridu sodného do reakční směsi se vytvořený produkt dvakrát extrahuje ethylacetátem. Organické podíly se sloučí, promyjí se nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad bezvodým sulfátem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpařuje a zbytek se čistí chromatografií na koloně silikagelu při eluci směsí hexanu a ethylacetátu v poměru 5:1 za vzniku 1,01 g 4-chlor-1-(2
-chlor-4-jodbenzyl)-2-methylimidazol-5-karbaldehydu jako bílého prášku.
1H-NMR (CDCI3): 2,33 (3H, s), 5,56 (2H, s), 6,21 (1H, d, J = 8Hz), 7,50 (1H, dd, J = 8 a 2Hz), 7,78 (1H, d, J = 2Hz), 9,75 (1H, s).
Hmotnostní spektrum (ESI) : m/e 395 (M+H) +.
Příklad přípravy 15-2
Do roztoku 1,01 g 4-chlor-1-(2-chlor-4-jodbenzyl)-2-měthylimidazol-5-karbaldehydu v 10 ml tetrahydrofuranu se přidá 1,27 g methyl-(trifenylfosforanyliden)-acetátu a směs se 4 hodiny zahřívá pod refluxem. Rozpouštědlo se odpařuje a zbytek se čistí chromatografií na koloně silikagelu při eluci směsí hexanu a ethylacetátu v poměru 3.Ί za vzniku 974 mg methyl-(E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-jodbenzyl)-2methylimidazol-5-yl)-2-propenátu jako bílého prášku.
1H-NMR (CDCI3): 2,33 (3H, s), 3,75 (3H, s), 5,15 (2H, s), 6 ,17 (1H, d, J = 8Hz), 6,49 (1H, d, J = 16 Hz), 7,28 (1H, d, J = 16 Hz), 7,53 (1H, dd, J = 8 a 2Hz), 7,81 (1H, d, J = 2Hz).
Hmotnostní spektrum (ESI) : m/e 451(M+H)+.
Příklad přípravy 15-3
Směs 89 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0), 350 mg methyl-(E)-
3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-jodbenzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-propenátu, 135 mg 2-furylborité kyseliny, 321 mg pevného uhličitanu draselného jako prášku a 3,5 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se 4 hodiny míchá v atmosféře dusíku při teplotě 80 °C. Reakční směs se nechá zchladit na teplotu místnosti a přidá se voda. Sraženina se sebere filtrací, rozpustí se v chloroformu, promyje postupně s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpařuje a zbytek se čistí chromatografií na koloně silikagelu při eluci směsí chloroformu a ·· ··· .·.··. · ethylacetátu v poměru 10:1 za vzniku 336 mg methyl-(E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-(2-furyl)-benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-propenátu jako světle žlutého prášku.
1H-NMR (CDCIa): 2,36 (3H, s), 3,74 (3H, s), 5,22 (2H, s), 6,44-6,50 (2H, m), 6,50 (1H, d, J = 16 Hz), 6,68 (1H, d, J = 3Hz), 7,34 (1H, d, J = 16 Hz), 7,43-7,50 (2H, m), 7,76 (1H, d, J = 2Hz).
Hmotnostní spektrum (ESI): m/e 391 (M+H)+.
Příklad přípravy 15-4
Do suspenze 319 mg methyl-(E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-(2-furyl)-benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-propenátu v 1,6 ml 1,4dioxanu se přidá 1,2 ml 1N vodného roztoku hydroxidu sodného a reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě 50°C. Reakční směs se zchladí v ledové lázni, a pak se po kapkách přidá 1,2 ml 1N roztoku kyseliny chlorovodíkové do neutrálního pH směsi. Vytvořený produkt se třikrát extrahuje směsí chloroformu a methanolu v poměru 4:1. Organické podíly se sloučí, promyjí se nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpařuje za vzniku 310 mg (E)-3-(4-chlor-1 -(2-chlor-4-(2-furyl)-benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-propenové kyseliny jako šedo-bílého prášku.
1H-NMR (DMSO-de): 2,34 (3H, s), 5,41 (2H, s), 6,26 (1H, d, J = 16 Hz),
6,58 (1H, d, J = 8Hz), 6,62 (1H, dd, J = 3 a 2Hz), 7,09 (1H, d, J = 3Hz),
7,22 (1H, d, J = 16 Hz), 7,62 (1H, dd, J = 8 a 2Hz), 7,79 (1H, d, J = 2Hz), 7,88 (1H, d, J = 2Hz).
Hmotnostní spektrum (ESI): m/e 375(M-H)-.
Příklad přípravy 16-1
Podle způsobu shora uvedeného příkladu přípravy 15-3 se z 360 mg methyl-(E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-jodbenzyl)-2-methylimidazol-5-yl)
-2-propenátu získá 331 mg methyl-(E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-(2-thienyl)-benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-propenátu jako žlutého oleje. 1H-NMR (CDCI3): 2,36 (3H, s), 3,74 (3H, s), 5,23 (2H, s), 6,47 (1H, d, J = 8Hz), 6,51 (1H, d, J = 16 Hz), 7,07-7,11 (1H, m), 7,29-7,38 (3H, m),
7,41 (1H, dd, J = 2, 8Hz), 7,69 (1H, d, J = 2Hz).
Hmotnostní spektrum (ESI): m/z 407 (M+1).
Příklad přípravy 16-2
Podle způsobu shora uvedeného příkladu přípravy 15-4 se z
281 mg methyl-(E)-3-(4-chlor-1 -(2-chlor-4-(2-thienyl)benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-propenátu získá 231 mg (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-(2-thienyl)-benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-propenové kyseliny jako světle žlutých krystalů.
1H-NMR (DMSO-d6): 2,34 (3H, s), 5,42 (2H, s), 6,27 (1H, d, J = 16 Hz),
6,55 (1H, d, J = 8Hz), 7,12-7,19 (1H, m), 7,25 (1H, d, J = 16 Hz), 7,527,62 (3H, m), 7,87 (1H, d, J = 2Hz).
Hmotnostní spektrum (ESI): m/z 391 (M-1).
Příklad přípravy 17-1
Do směsi 360 mg methyl-(E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-jodbenzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-propenátu, 28 mg dichlorbis-(trifenylfosfin)palladia (II) a 7,6 mg jodidu měďného se v atmosféře dusíku přidá roztok 326 mg fenylacetylenu ve 20 ml diizopropylaminu a vytvořená reakčni směs se 5 hodin zahřívá pod refluxem. Reakčni směs se nechá zchladit. Po přidání vody se směs se dvakrát extrahuje chloroformem. Organické podíly se sloučí, promyjí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad bezvodým sulfátem hořečnatým. Vytvořený zbytek se filtruje za sníženého tlaku a zahustí za vzniku surového produktu. Produkt se umístí na 10 g kolonu silikagelu a čistí se rychlou chromatografií za vzniku 331 mg methyl-(E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-(fenylethinyl)-benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-propenátu jako hnědé amorfní látky získané při eluci směsí hexanu a ethylacetátu v poměru 5:1 - 1-1.
1H-NMR (CDCI3): 2,35 (3H, s), 3,75 (3H, s), 5,23 (2H, s), 6,45 (1H, d, J = 8Hz), 6,50 (1H, d, J = 16 Hz), 7,27-7,40 (5H, m), 7,48-7,56 (2H, m), 7,63 (1H, s).
Hmotnostní spektrum (ESI): m/z 425 (M+1). .. .
Příklad přípravy 17-2
Podle způsobu shora uvedeného příkladu přípravy 15-4 se z 413 mg methyl-(E)-3-(4-chlor-1 -(2-chlor-4-(fenylethinyl)-benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-propenátu získá 283 mg (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-(fenylethinyl)-benzyl)-2-methyl-imidazol-5-yl)-2-propenové kyseliny jako světle okrových krystalů.
1H-NMR (CDCI3): 2,36 (3H, s), 5,23 (2H, s), 6,45 (1H, d, J = 8Hz), 6,48 (1H, d, J = 16 Hz), 7,32-7,41 (5H, m), 7,48-7,55 (2H, m), 7,64 (1H, d, J = 2Hz).
Hmotnostní spektrum (ESI): m/z 409 (M-1).
Příklad přípravy 18-1
Podle způsobu shora uvedeného příkladu přípravy 15-1 se z 200 mg 4-chlor-2-methylimidazol-5-karbaldehydu a 456 mg 4-brom-2-chlor1-((methansulfonyloxy)methyl)benzenu získá 430 mg 1-(4-brom-2chlorbenzyl)-4-chlor-2-methylimidazol-5-karbaldehydu jako světle žlutých krystalů.
1H-NMR (CDCI3): 2,33 (3H, s), 5,56 (2H, s), 6,38 (1H, d, J = 8Hz), 7,31 (1H, dd, J = 8, 2Hz), 7,60 (1H, d, J = 2Hz), 9,75 (1H, s).
Příklad přípravy 18-2
Podle způsobu shora uvedeného příkladu přípravy 15-2 se z 394 mg 1 -(4-brom-2-chlorbenzyl)-4-chlor-2-methylimidazol-5-karbaldehydu a 606 mg methyl-(trifenylfosforanyliden)acetátu získá 372 mg methyl-(E)-3-(1-(4-brom-2-chlorbenzyl)-4-chlor-2-methylimidazol-5-yl)-2-propenátu jako bezbarvých krystalů.
1H-NMR (CDCIg): 2,33 (3H, s), 3,75 (3H, s), 5,16 (2H, s), 6,33 (1H, d, J = 8Hz), 6,50 (1H, d, J = 15Hz), 7,26 (1H, d, J = 2Hz), 7,34 (1H; dď, J = 8, 2Hz), 7,63 (1H, d, J = 2Hz).
Příklad přípravy 18-3
Podle způsobu shora uvedeného příkladu přípravy 15-4 se z 355 mg methyl-(E)-3-(1-(4-brom-2-chlorbenzyl)-4-chlor-2-methylimidazol-5-yl)-2-propenátu získá 338 mg (E)-3-(1-(4-brom-2-chlorbenzyl)-4-chlor-2-methylimidazol-5-yl)-2-propenové kyseliny jako světle žlutých krystalů.
1H-NMR (DMSO-ds): 2,31 (3H, s), 5,38(2H, s), 6,26(1H, d, J = 15Hz), 6,45(1H, d, J = 8Hz), 7,21(1H, d, J = 15Hz), 7,53(1H, dd, J = 8, 2Hz), 7,87(1 H, d, J = 2Hz).
Příklad přípravy 19-1
Podle způsobu shora uvedeného příkladu přípravy 15-1 se z 600 mg 5-chlor-2-methylimidazol-4-karbaldehydu a 1,4 g 2-chlor-4-fenylbenzyl-bromidu získá 1,23 g 4-chlor-1-(2-chlor-4-fenylbenzyl)-2-methylimidazol-5-karbaldehydu jako bezbarvého oleje.
1H-NMR (CDCIa): 2,36 (3H, s), 5,67 (2H, s), 6,56 (1H, d, J = 8Hz), 7,35-7,55 (6H), 7,65 (1H, s), 9,80 (1H, s).
• » «·· *··»· · · • •Φ Φ · · · «· · · φφφ
Příklad přípravy 19-2
Podle způsobu shora uvedeného příkladu přípravy 15-2 se z 1,23 g 4-chlor-1-(2-chlor-4-fenylbenzyl)-2-methylimidazol-5-karbaldehydu získá 1,13 g methyl-(E)-3-[4-chlor-1-(2-chlor-4-fenylbenzyl)-2-methylimidazol-5-yl]-2-propenátu jako bílého prášku.
1H-NMR (CDCI3): 2,37 (3H, s), 3,74 (3H, s), 5,25 (2H, s), 6,46-6,57 (2H), 7,30-7,55 (7H), 7,68 (1H,s).
Příklad přípravy 19-3
Podle způsobu shora uvedeného příkladu přípravy 15-4 se z 1,35 g methyl-(E)-3-[4-chlor-1-(2-chlor-4fenylbenzyl)-2-methylimidazol-5-yl]-2-propenátu získá 1,18 g (E)-3-[4-chlor-1-(2-chlor-4-fenylbenzyl)-2-methylimidazol-5-yl]-2-propenové kyseliny jako bílého prášku. 1H-NMR (DMSO-de): 2,35 (3H, s), 5,45 (2H, s), 6,30 (1H, d, J = 16 Hz),
6,58 (1H, d, J = 8Hz), 7,25 (1H, d, J = 16 Hz), 7,36-7,52 (3H), 7,62 (1H, d, J = 8Hz), 7,69 (2H, d, J = 8Hz), 7,86 (1H, s).
Příklad přípravy 20-1
Podle způsobu shora uvedeného příkladu přípravy 15-1 se z 200 mg 4-chlor-2-methylimidazol-5-karbaldehydu a 474 mg 2-chlor-4-(1propoxy)benzyl-bromidu získá 376 mg 4-chlor-1-(2-chlor-4-(1-propoxy)benzyl)-2-methylimidazol-5-karbaldehydu jako světle žlutých krystalů. 1H-NMR (CDCh): 1,02 (3H, t, J = 7Hz), 1,73-1,85 (2H, m), 2,32 (3H, s), 3,87 (2H, t, J = 7Hz), 5,57 (2H, s), 6,46 (1H, d, J = 8Hz), 6,70 (1H, dd, J = 8, 2Hz), 6,96 (1H, d, J = 2Hz), 9,77 (1H, s).
««« * · *♦ * · · ·· • · · φ · * · · « » «4 · ♦ · ·····« · ·
Příklad přípravy 20-2
Podle způsobu shora uvedeného příkladu přípravy 15-2 se z 356 mg 4-chlor-1 -(2-chlor-4-(1 propoxy)benzyl)-2-methylimidazol-5-karbaldehydu a 546 mg methyl-(trifenylfosforanyliden)-acetátu získá 348 mg methyl-(E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-(1propoxy)benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-propenátu jako bezbarvých krystalů.
1H-NMR (CDCI3): 1,02 (3H, t, J =7Hz), 1,74-1,85 (2H, m), 2,34 (3H, s),
3,75 (3H, s), 3,89 (2H, t, J = 7Hz), 5,15 (2H, s), 6,37 (1H, d, ď = 6Hz), 6,49 (1H, d, J = 15Hz), 6,71 (1H, dd, J = 8, 2Hz), 6,99 (1H, d, J =
2Hz), 7,34(1 H, d, J = 15Hz).
Příklad přípravy 20-3
Podle postupu v shora uvedeného příkladu přípravy 15-4 se z 332 mg methyi-(E)-3-(4-chlor-1 -(2-chlor-4-(1 propoxy)benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-propenátu získá 305 mg (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-(1-propoxy)benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-propenové kyseliny jako bezbarvých krystalů.
1H-NMR (DMSO-de): 0,95 (3H, t, J = 7Hz), 1,64-1,75 (2H, m), 2,32 (3H, s), 3,92 (2H, t, J = 7Hz), 5,31 (2H, s), 6,25 (1H, d, J = 15Hz), 6,44 (1H, d, J = 8Hz), 6,88 (1H, dd, J = 8, 2Hz), 7,13 (1H, d, J = 2Hz), 7,23 (1H, d, J = 15Hz).
Příklad přípravy 21-1
Podle způsobu shora uvedeného příkladu přípravy 15-1 se z 200 mg 5-chlor-2-methylimidazol-4-karbaldehydu a 378 mg 2-chlor-4-(l-pentyloxy)benzyl-bromidu získá 460 mg 4-chlor-1-[2-chlor-4-(1-pentyloxy)-benzyl]-2-methylimidazol-5-karbaldehydu jako světle žlutého oleje.
1H-NMR (CDCI3): 0,93 (3H, t, J = 6 Hz), 1,40 (4H, m), 1,76 (2H, m), • · ·
2,32 (3H, s), 3,90 (2H, t, J = 6 Hz), 5,57 (2H, s), 6,45 (1H, d, J = 8Hz),
6,70 (1H, dd, J = 8, 2Hz), 6,95 (1H, d, J = 2Hz), 9,76 (1H, s).
Příklad přípravy 21-2
Podle způsobu shora uvedeného příkladu přípravy 15-2 se z 439 mg 4-chlor-1 -(2-chlor-4-(1 -pentyloxy)benzyl)-2-methylimidazol-5-karbaldehydu získá 427 mg methyl-(E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-(1-pentyloxy)-benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-propenátu jako mléčně bílé pevné látky.
1H-NMR (CDCI3): 0,93 (3H, t, J = 7Hz), 1,32-1,49 (4H, m), 1,71-1,83 (2H, m), 2,34 (3H, s), 3,75 (3H, s), 3,92 (2H, t, J = 7Hz), 5,15 (2H, s),
6,37 (1H, d, J = 8Hz), 6,49 (1H, d, J = 16 Hz), 6,70 (1H, dd, J = 2, 8Hz),
6,99 (1H, d, J = 2Hz), 7,34 (1H, d, J = 16 Hz).
Hmotnostní spektrum (ESI): m/z 411(M+1).
Příklad přípravy 21-3
Podle způsobu shora uvedeného příkladu přípravy 15-4 se z 403 mg methyl-(E)-3-(4-chlor-1 -(2-chlor-4-(1 -pentyloxy)-benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-propenátu získá 370 mg (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-(1-pentyloxy)benzyl)2-methylimidazol-5-yl)-2-propenové kyseliny jako nažloutlých krystalů.
1H-NMR (CDCh): 0,92 (3H, t, J = 7Hz), 1,30-1,50 (4H, m), 1,70-1,83 (2H, m), 2,36 (3H, s), 3,92 (2H, t, J = 7Hz), 5,16 (2H, s), 6,38 (1H, d, J = 8Hz), 6,47 (1H, d, J = 16 Hz), 6,71 (1H, dd, J = 2, 8Hz), 6,99 (1H, d, J = 2Hz), 7,40 (1H, d, J = 16 Hz).
Hmotnostní spektrum (ESI): m/z 395(M-1).
• · · ···· ·· · · ··· ······ · · □c · · · · ···· ··· ·· ·· · · · · · · ·
Příklad přípravy 22-1
Podle způsobu shora uvedeného příkladu přípravy 15-1 se z 300 mg 5-chlor-2-methylimidazol-4-karbaldehydu a 764 mg 2-chlor-4-((cyklopentyl)methyloxy)benzyl-bromidu získá 608 mg 4-chlor-1-(2-chlor-4-((cyklopentyl)methyloxy)benzyl)-2-methylimidazol-5-karbaldehydu jako bezbarvého oleje.
1H-NMR (CDCI3): 1,22-1,92 (8H, m), 2,32 (3H, s), 2,33 (1H sept, J = 7Hz), 3,78 (2H, d, J = 7Hz), 5,57 (2H, s), 6,45 (1H, d, J = 8Hz),-6,70 (1H, dd, J = 9 a 2Hz), 6,96 (1H, d, J = 2Hz), 9,77 (1H, s).
Hmotnostní spektrum (ESI): m/e 367(M+H)+.
Příklad přípravy 22-2
Podle způsobu shora uvedeného příkladu přípravy 15-2 se z 577 mg 4-chlor-1 -(2-chlor-4-((cyklopentyl)methyloxy)benzyl)-2-methylimidazol-5-karbaldehydu a 788 mg methyl-(trifenylfosforanyliden)acetátu získá 563 mg methyl-(E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-((cyklopentyl)methyloxy)-benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-propenátu jako bílého prášku.
1H-NMR (CDCI3): 1,24-1,92 (8H, m), 2,34 (3H, s), 2,34 (1H sept, J = 7Hz), 3,74 (3H, s), 3,79 (2H, d, J = 7Hz), 5,15 (2H, s), 6,37 (1H, d, J = 8Hz), 6,49 (1H, d, J = 16 Hz), 6,71 (1H, dd, J = 8 a 3Hz), 6,99 (1H, d, J = 3Hz), 7,34 (1H, d, J = 16 Hz).
Hmotnostní spektrum (ESI): m/e 423(M+H)+.
Příklad přípravy 22-3
Podle způsobu shora uvedeného příkladu přípravy 15-4 se z 535 mg methyl-(E)-3-(4-chlor-1 -(2-chlor-4-((cyklopentyl)methyloxy)benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-propenátu získá 532 mg (E)-3-(4-chlor1-(2-chlor-4-((cyklopentyl)methyloxy)benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-propenové kyseliny jako bílého prášku.
1H-NMR (CDCI3): 1,23-1,92 (8H, m), 2,33 (1H sept, J = 7Hz), 2,35 (3H, s), 3,79 (2H, d, J = 7Hz), 5,15 (2H, s), 6,37 (1H, d, J = 8Hz), 6,46 (1H, d, J = 16 Hz), 6,71 (1H, dd, J = 8 a 2Hz), 6,99 (1H, d, J = 2Hz), 7,40 (1H, d, J = 16 Hz).
Hmotnostní spektrum (ESI): m/e 407(M-H)-.
Příklad přípravy 23-1
Podle způsobu shora uvedeného příkladu přípravy 15-1 se z 200 mg 5-chlor-2-methylimidazol-4-karbaldehydu a 659 mg 2-chlor-4-((cyklohexyl)methyloxy)benzyl-bromidu získá 410 mg 4-chlor-1-(2-chlor-4-((cyklohexyl)methyloxy)benzyl)-2-methylimidazol-5-karbaldehydu jako žlutého oleje.
1H-NMR (CDCI3) : 0,95-1,10 (2H, m), 1,15-1,39 (4H, m), 1,62-1,89 (5H, m), 2,32 (3H, s), 3,70 (2H, d, J = 7Hz), 5,57 (2H, s), 6,45 (1H, d, J = 8Hz), 6,69 (1H, dd, J = 2, 8Hz), 6,95 (1H, d , J = 2Hz), 9,76 (1H, s). Hmotnostní spektrum (ESI): m/z 381 (M+1).
Příklad přípravy 23-2
Podle způsobu shora uvedeného příkladu přípravy 15-2 se z 405 mg 4-chlor-1 -(2-chlor-4-((cyklohexyl)methyloxy)benzyl)-2-methylimidazol-5-karbaldehydu získá 419 mg methyl-(E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-((cyklohexyl)methyloxy)benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-propenátu jako žlutého oleje.
1H-NMR (CDCI3): 0,95-1,11 (2H, m), 1,15-1,38 (4H, m), 1,63-1,89 (5H, m), 2,34 (3H, s), 3,71 (2H, d, J = 7Hz), 3,74 (3H, s), 5,15 (2H, s), 6,36 (1H, d, J = 8Hz), 6,49 (1H, d, J = 16 Hz), 6,70 (1H, dd, J = 2, 8Hz), 6,98 (1H, d, J = 2Hz), 7,34 (1H, d, J = 16 Hz).
Hmotnostní spektrum (ESI): m/z 437 (M+1).
Příklad přípravy 23-3
Podle způsobu shora uvedeného příkladu přípravy 15-4 se z 418 mg methyl-(E)-3-(4-chlor-1 -(2-chlor-4-((cyklohexyl)-methyloxy)benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-propenátu získá 375 mg (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-((cyklohexyl)-methyloxy)benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2propenové kyseliny jako nažloutlých krystalů.
1H-NMR (CDCIg): 0,95-1,10 (2H, m), 1,15-1,38 (4H, m), 1,64-1,89 (5H, m), 2,35 (3H, s), 3,71 (2H, d, J = 7Hz), 5,16 (2H, s), 6,33 (1H, d, J = 8Hz), 6,46 (1H, d, J = 16 Hz), 6,70 (1H, dd, J = 2, 8Hz), 7,00 (1H, d, J = 2Hz), 7 ,40 (1H, d, J = 16 Hz).
Hmotnostní spektrum (ESI): m/z 421 (M-1).
Příklad přípravy 24-1
Podle způsobu shora uvedeného příkladu přípravy 15-1 se z 480 mg 5-chlor-2-methylimidazol-4-karbaldehydu a 200 mg 4-benzyloxy-2-chlorbenzyl-chloridu získá 410 mg 1-(4-benzyloxy-2-chlorbenzyl)-4-chlor-2-methylimidazol-5-karbaldehydu jako žlutého oleje.
1H-NMR (CDCIa): 2,32 (3H, s), 5,02 (2H, s), 5,57 (2H, s), 6,47 (1H, d, J = 8Hz), 6,78 (1H, dd, J = 2, 8Hz), 7,05 (1H, d, J = 2Hz), 7,30-7,45 (5H, m), 9,76 (1H,s).
Hmotnostní spektrum (ESI): m/z 375 (M+1).
Příklad přípravy 24-2
Podle způsobu shora uvedeného příkladu přípravy 15-2 se z 389 mg 1-(4-benzyloxy-2-chlorbenzyl)-4-chlor-2-methylimidazol-5karbaldehydu získá 384 mg methyl-(E)-3-(1-(4-benzyloxy-2-chlorbenzyl)-4-chlor-2-methylimidazol-5-yl)-2-propenátu jako bezbarvého oleje.
1H-NMR (CDCI3): 2,33 (3H, s), 3,75 (3H, s), 5,03 (2H, s), 5,15 (2H, s),
6,38 (1H, d, J = 8Hz), 6,50 (1H, d, J = 16 Hz), 6,79 (1H, dd, J = 2, 8Hz),
7,08 (1H, d, J = 2Hz), 7,33 (1H, d, J = 16 Hz), 7,31-7,43 (5H, m).
Hmotnostní spektrum (ESI): m/z 431 (M+1).
Příklad přípravy 24-3
Podle způsobu shora uvedeného příkladu přípravy 15-4 se z 375 mg methyl-(E)-3-(1 -(4-benzyloxy-2-chlorbenzyl)-4-chlor-2-methylimidazol-5-yl)-2-propenátu získá 296 mg (E)-3-(1-(4-benzyloxy-2chlorbenzyl)-4-chlor-2-methylimidazol-5-yl)-2-propenové kyseliny jako žlutých krystalů.
1 H-NMR (CDCIg) : 2,35 (3H, s), 5,03 (2H, s), 5,16 (2H, s), 6,40 (1H, d, J = 8Hz), 6,47 (1H, d, J = 16 Hz), 6,80 (1H, dd, J = 2, 8Hz), 7,09 (1H, d, J = 2Hz), 7,30-7,45 (6H, m).
Hmotnostní spektrum (ESI): m/z 415 (M-1).
Příklad přípravy 25-1
Podle způsobu shora uvedeného příkladu přípravy 15-1 se z 200 mg 5-chlor-2-methylimidazol-4-karbaldehydu a 379 mg 2-chlor-1-((methansulfonyloxy)methyl)-4-(methylthio)-benzenu získá 344 mg
4-chlor-1-(2-chlor-4-(methylthio)benzyl)-2-methylimidazol-5-karbaldehydu jako bezbarvého oleje.
1H-NMR (CDCh): 2,32 (3H, s), 2,46 (3H, s), 5,58 (2H, s), 6,43 (1H, d, J = 8Hz), 7,03(1 H, dd, J = 2, 8Hz), 7,26 (1H překrývá se s CDCI3), 9,76 (1H,s).
Hmotnostní spektrum (ESI) : m/z 315 (M+1).
Příklad přípravy 25-2
Podle způsobu shora uvedeného příkladu přípravy 15-2 se z 336 mg 4-chlor-1 -(2-chlor-4-(methylthio)benzyl)-2-methylimidazol-5-karbaldehydu získá 384 mg methyl-(E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4(methylthio)-benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-propenátu jako žlutého oleje.
1H-NMR (CDCIa): 2,34 (3H, s), 2,47 (3H, s), 3,75 (3H, s), 5,17 (2H, s),
6,36 (1H, d, J = 8Hz), 6,49 (1H, d, J = 16 Hz), 7,04 (1H, dd, J-= 2, 8Hz), 7,30 (1H, d, J = 2Hz), 7,32 (1H , d, J = 16 Hz).
Hmotnostní spektrum (ESI): m/z 371 (M+1).
Příklad přípravy 25-3
Podle způsobu shora uvedeného příkladu přípravy 15-4 se z 374 mg methyl-(E)-3-(4-chlor-1 -(2-chlor-4-(methylthio)-benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-propenátu získá 305 mg (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-(methylthio)benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-propenové kyseliny jako nažloutlých krystalů.
1H-NMR (CDCIa): 2,35 (3H, s), 2,47 (3H, s), 5,18 (2H, s), 6,38 (1H, d, J = 8Hz), 6,47 (1H, d, J = 16 Hz), 7,05 (1H, dd, J = 2, 8Hz), 7,30 (1H, d, J = 2Hz), 7,37 (1H, d, J = 16 Hz).
Hmotnostní spektrum (ESI): m/z 357(M+1).
Příklad přípravy 26-1
Podle způsobu shora uvedeného příkladu přípravy 15-1 se ze 100 mg 5-chlor-2-methylimidazol-4-karbaldehydu a 378 mg 2-chlor-4-(trifluormethyl)benzyl-bromidu získá 189 mg 4-chlor-1-(2-chlor-4-(trifluormethyl)benzyl)-2-methylimidazol-5-karbaldehydu jako světle žluté pevné látky.
1H-NMR (CDCIa): 2,35 (3H, s), 5,65 (2H, s), 6,60 (1H, d, J = 8Hz), 7,45 (1H, d, J = 8Hz), 7,71 (1H, s), 9,76 (1H, s).
Hmotnostní spektrum (ESI): m/e 337(M)+.
Příklad přípravy 26-2
Podle způsobu shora uvedeného příkladu přípravy 15-2 se z 185 mg 4-chlor-1 -(2-chlor-4-(trifluormethyl)-benzyl)-2-methylimidazol-5karbaldehydu získá 207 mg ethyl-(E)-3-[4-chlor-1-(2-chlor-4-(trifluormethyl)benzyl)-2-methylimidazol-5-yl]-2-propenátu jako bezbarvého oleje.
1H-NMR (CDCI3): 1,30 (3H, t, J = 6 Hz), 2,35 (3H, s), 4,20 (2H, q, J = 6 Hz), 5,36 (2H, s), 6,54 (1H, d, J = 16 Hz), 6,59 (1H, d, J = 8Hz), 7,26 (1H, d, J = 16 Hz), 7,48 (1H, d, J = 8Hz), 7,75 (1H, s).
Hmotnostní spektrum (ESI): m/e 408(M+H)+.
Příklad přípravy 26-3
Podle způsobu shora uvedeného příkladu přípravy 15-4 se z 203 mg ethyl-(E)-3-(4-chlor-1 -(2-chlor-4-(trifluormethyl)benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-propenátu získá 144 mg (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-(trifluormethyl)benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-propenové kyseliny jako bezbarvých krystalů.
1H-NMR (CDCIg): 2,36 (3H, s), 5,26 (2H, s), 6,49 (1H, d, J = 16 Hz), 6,60 (1H, d, J = 8Hz), 7,33 (1H, d, J = 16 Hz), 7,49 (1H, d, J = 8Hz),
7,75 (1H,s).
Hmotnostní spektrum (ESI): m/z 379 (M+1).
Příklad přípravy 27-1
Podle způsobu shora uvedeného příkladu přípravy 15-1 se z
216 mg 5-chlor-2-methylimidazol-4-karbaldehydu a 605 mg 2-chlor-1-((methansulfonyloxy)methyl)-4-(fenoxymethyl)benzenu získá 482 mg 4-chlor-1-(2-chlor-4-(fenoxymethyl)benzyl)-2-methylimidazol-5karbaldehydu jako bezbarvého oleje.
1H-NMR (CDCI3): 2,33 (3H, s), 5,01 (2H, s), 5,63 (2H, s), 6,51 (1H, d, J = 8Hz), 6,90-7,03 (3H, m), 7,20-7,35 (3H, m), 7,53 (1H, d, J = 2Hz),
9,77 (1H, s).
Hmotnostní spektrum (ESI): m/e 375(M+H)+.
Příklad přípravy 27-2
Podle způsobu shora uvedeného příkladu přípravy 15-2 se z 475 mg 4-chlor-1 -(2-chlor-4-(fenoxymethyl)benzyl)-2-methylimidazol-5-karbaldehydu a 623 mg methyl-(trifenylfosforanyliden)acetátu získá 413 mg methyl-(E)-3-(4-chlor-1 -(2-chlor-4-(fenoxymethyl)benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-propenátu jako bílého prášku.
1H-NMR (CDCI3): 2,34 (3H, s), 3,74 (3H, s), 5,03 (2H, s), 5,22 (2H, s),
6,47 (1H, d, J = 8Hz), 6,50 (1H, d, J = 16 Hz), 6,91-7,04 (3H, m), 7,21-
7,34 (3H, m), 7,22 (1H, d, J = 16 Hz), 7,57 (1H, d, J = 2Hz).
Hmotnostní spektrum (ESI): m/e 431(M+H)+.
Příklad přípravy 27-3
Podle způsobu shora uvedeného příkladu přípravy 15-4 se z 404 mg methyl-(E)-3-(4-chlor-1 -(2-chlor-4-(fenoxymethyl)benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-propenátu získá 391 mg (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-(fenoxymethyl)benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-propenové kyseliny jako bílého prášku.
1H-NMR (CDCIa): 2,34 (3H, s), 5,01 (2H, s), 5,21 (2H, s), 6,46 (1H, d, J = 16 Hz), 6,47-(1H, d, J = 9Hz), 6,89-7,02 (3H, m), 7,20-7,34 (3H, m),
7,34 (1H, d, J = 16 Hz), 7,55 (1H, d, J = 2Hz).
Hmotnostní spektrum (ESI): m/e 415(M-H)-.
Příklad přípravy 28-1
Podle způsobu shora uvedeného příkladu přípravy 15-1 se z
200 mg 4-chlor-2-methylimidazol-5-karbaldehydu a 404 mg 2-chlor-1-((methansulfonyloxy)methyl)-4-nitrobenzenu získá 304 mg 4-chlor-1-(2-chlor-4-nitrobenzyl)-2-methylimidazol-5-karbaldehydu jako světle žlutých krystalů.
1H-NMR (CDCIg): 2,37 (3H, s), 5,67 (2H, s), 6,67 (1H, d, J = 8Hz), 8,06 (1H, dd, J = 8, 2Hz), 8,34 (1H, d, J = 2Hz), 9,75 (1H, s).
Příklad přípravy 28-2
Podle způsobu shora uvedeného příkladu přípravy 15-2 se z 285 mg 4-chlor-1 -(2-chlor-4-nitrobenzyl)-2-methylimidazol-5-karbaldehydu a 546 mg methyl-(trifenylfosforanyliden)acetátu získá 297 mg methyl-(E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-nitrobenzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-propenátu jako světle žlutých krystalů.
1H-NMR (CDCI3): 2,35 (3H, s), 3,74 (3H, s), 5,29 (2H, s), 6,52 (1H, d, J = 15Hz), 6,65 (1H, d, J = 8Hz), 7,27 (1H, d, J = 2Hz), 8,08 (1H, d, J = 8, 2Hz), 8,36 (1H, d, J = 2Hz).
Příklad přípravy 28-3
Podle způsobu shora uvedeného příkladu přípravy 15-4 se z 275 mg methyl-(E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-nitrobenzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-propenátu získá 233 mg (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-nitrobenzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-propenové kyseliny jako světle oranžových krystalů.
1H-NMR (DMSO-de): 2,32 (3H, s), 5,56 (2H, s), 6,28 (1H, d, J = 15Hz),
6,77 (1H, d, J = 8Hz), 7,22 (1H, d, J = 15Hz), 8,16 (1H, dd, J = 8, 2Hz),
8,41 (1H,d, J = 2Hz).
Příklad přípravy 29-1
Podle způsobu shora uvedeného příkladu přípravy 15-1 se z 209 mg 5-chlor-2-methylimidazol-4-karbaldehydu a 489 mg (E)-2-chlor-4-(2-fenylethenyl)benzyl-bromidu získá 471 mg (E)-4-chlor-1-(2-chlor-4-(2-fenylethenyl)benzyl)-2-methylimidazol-5-karbaldehydu jako oranžových krystalů.
1H-NMR (CDCIa): 2,34 (3H, s), 5,64 (2H, s), 6,50 (1H, d, J = 8Αζ)Γ6,99 (1H, d, J = 16 Hz), 7,10 (1H, d, J = 16 Hz), 7,25-7,42 (4H, m), 7,50 (2H, d, J = 8Hz), 7,58 (2H, s), 9,78 (1H, s).
Hmotnostní spektrum (ESI) : m/z 371 (M+1).
Příklad přípravy 29-2
Podle způsobu shora uvedeného příkladu přípravy 15-2 se získá 433 mg methyl (2E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-((E)-2-fenylethenyl)benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-propenátu jako žluté amorfní látky z 390 mg (E)-4-chlor-1-(2-chlor-4-(2-fenylethenyl)benzyl)-2-methylimidazol-5-karbaldehydu.
1H-NMR (CDCIg): 2,36 (3H, s), 3,74 (3H, s), 5,22 (2H, s), 6,45 (1H, d, J = 8Hz), 6,51 (1H, d, J = 16 Hz), 6,99 (1H, d, J = 16 Hz), 7,12 (1H, d, J = 16 Hz), 7,26-7,41 (5H, m), 7,50 (2H, d, J = 8Hz), 7,60 (1H, s). Hmotnostní spektrum (ESI): m/z 427 (M+1).
Příklad přípravy 29-3
Podle způsobu shora uvedeného příkladu přípravy 15-4 se z 418 mg methyl-(2E)-3-(4-chlor-1 -(2-chlor-4-((E)-2-fenylethenyl)benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-propenátu získá 326 mg (2E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-((E)-2-fenylethenyl)benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-propenové kyseliny jako bezbarvých krystalů.
1H-NMR (DMSO-d6): 2,34 (3H, s), 5,41 (2H, s), 6,26 (1H, d, J = 16 Hz),
6,53 (1H, d, J = 8Hz), 7,18-7,44 (6H, m), 7,51 (1H, d, J = 8Hz), 7,60 (2H, d, J = 8Hz), 7,84 (1H, s).
Příklad přípravy 30-1
Podle způsobu shora uvedeného příkladu přípravy 15-1 se z 200 mg 4-chlor-2-methylimidazol-5-karbaldehydu a 457 mg 1-brom-2-(brommethyl)naftalenu získá 379 mg 1-(1-brom-2-naftyl)-4-chlor-2-methylimidazol-5-karbaldehydu jako světle žlutých krystalů.
1H-NMR (CDCh): 2,32 (3H, s), 5,88 (2H, s), 6,58 (1H, d, J = 8Hz), 7,56 (1H, t, J = 8Hz), 7,65 (1H, t, J = 8Hz), 7,73 (1H, d, J = 8Hz), 7,82 (1H, d, J = 8Hz), 8,35 (1H, d, J = 8Hz), 9,82 (1H, s).
Příklad přípravy 30-2
Podle způsobu shora uvedeného příkladu přípravy 15-2 se z 386 mg 1-(1-brom-2-naftyl)-4-chlor-2-methylimidazol-5-karbaldehydu a 603 mg methyl-(trifenylfosforanyliden)acetátu získá 413 mg methyl-(E)-3-(1 -(1 -brom-2-naftyl)-4-chlor-2-methylimidazol-5-yl)-2-propenátu jako světle žlutých krystalů.
1H-NMR (CDCh): 2,36 (3H, s), 3,70 (3H, s), 5,44 (2H, s), 6,50 (1H, d, J = 8Hz), 6,53 (1H, d, J = 2Hz), 7,37 (1H, d, J = 15Hz), 7,57 (1H, t, J = 8Hz), 7,67 (1H, t, J = 8Hz), 7,75 (1H, d, J = 8Hz), 7,83 (1H, d, J = 8Hz),
8,35 (1H, d, J = 8Hz).
Příklad přípravy 30-3
Podle způsobu shora uvedeného příkladu přípravy 15-4 se z 393 mg methyl-(E)-3-(1 -(1 -brom-2-naftyl)-4-chlor-2-methylimidazol-5-yl)-2-propenátu získá 389 mg (E)-3-(1-(1-brom-2-naftyl)-4-chlor-2-methylimidazol-5-yl)-2-propenové kyseliny jako bezbarvých krystalů.
1H-NMR (DMSO-d6): 2,37 (3H, s), 5,61 (2H, s), 6,24 (1H, d, J = 15Hz),
6,58 (1H, d, J = 8Hz), 7,24 (1H, d, J = 15Hz), 7,65 (1H, t, J = 8Hz), 7,76 (1H, t, J = 8Hz), 7,97 (2H, t, J = 8Hz), 8,29 (1H, d, J = 8Hz).
Příklad přípravy 31-1
Podle shora uvedeného postupu příkladu přípravy 15-1 se z 271 mg 5-chlor-2- methylimidazol-4-karbaldehydu a 474 mg 3-chlor-2-chlormethyl-5-(trifluormethyl)pyridinu získá 440 mg 4-chlor-1-((3-chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl)-methyl)-2-methylimidazol-5-karbaldehydu jako žlutého oleje.
1H-NMR (CDCIg): 2,38 (3H, s), 5,76 (2H, s), 7,97 (1H, s), 8,58 (1H, s), 9,66 (1H, s).
Hmotové spektrum (ESI): m/z 336(M-1).
Příklad přípravy 31-2
Podle shora uvedeného postupu příkladu přípravy 15-2 se ze 430 mg 4-chlor-1 -((3-chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl)methyl)-2-methylimidazol-5-karbaldehydu získá 342 mg methyl-(E)-3-(4-chlor-1-((3-chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl)-methyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-propenátu jako žlutého oleje.
1H-NMR (CDCIa): 2,38 (3H, s), 2,75 (3H, s), 5,39 (2H, s), 6,54 (1H, d, J = 16 Hz), 7,34 (1H, d, J = 16 Hz), 8,00 (1H, s), 8,66 (1H, s).
Hmotové spektrum (ESI): m/z 392(M-1).
Příklad přípravy 31-3
Podle shora uvedeného postupu příkladu přípravy 15-4 se z 335 mg methyl-(E)-3-(4-chlor-1 -((3-chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl)-methyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-propenátu získá 240 mg (E)-3-(464 · : * · :··:*: : :
• · · · » · · · · ·· · ♦ ·
-chlor-1-((3-chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl)-methyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-propenové kyseliny.
1H-NMR (DMSO-d6): 2,28 (3H, s), 5,68 (2H, s), 6,28 (1H, d, J = 16 Hz), 7,26 (1H, d, J = 16 Hz), 8,60 (1H, s), 8,89 (1H, s).
Hmotové spektrum (ESI): m/z 380 (M+1).
Příklad přípravy 32-1
Ze 340 mg 5-chlor-2-methylimidazol-4-karbaldehydu a 1,19 g 4-(N,N-bis-(terc.butoxykarbonyl)amino)-2-chlorbenzylbromidu se získá 844 mg 3-(4-(N,N-bis-(terc.butoxykarbonyl)amino)-2-chlorbenzyl)-5-chlor-2-methylimidazol-4-karbaldehydu jako bílé amorfní látky. 1H-NMR (CDCIg): 1,42 (18H, s), 2,30 (3H, s), 5,65 (2H, s), 6,52 (1H, d, J = 8Hz), 6,99 (1H, dd, J = 8, 2Hz), 7,26 (1H, d, J = 2Hz), 9,76 (1H, s).
Příklad přípravy 32-2
Z 834 mg 3-(4-(N,N-bis-(terc.butoxykarbonyl)amino)-2-chlorbenzyl)-5-chlor-2-methylimidazol4-karbaldehydu se získá 902 mg methyl-(E)-3-(1-(4-(N,N-bis-(terc.butoxykarbonyl)amino)-2-chlorbenzyl)-4-chlor-2-methylimidazol-5-yl)-2-propenátu jako bílé amorfní látky. 1H-NMR (CDCIa): 1,42 (18H, s), 2,34 (3H, s), 3,72 (3H, s), 5,23 (2H, s),
6,45 (1H, d, J = 16 Hz), 6,48 (1H, d, J = 8Hz), 7,01 (1H, dd, J = 8, 2Hz), 7,30 (1H, d, J = 2Hz), 7,33 (1H, d, J = 16 Hz).
Hmotové spektrum (ESI) : m/z 541 (M+1).
Příklad přípravy 32-3
V 8,8 ml dioxanu se rozpustí 882 mg methyl-(E)-3-(1-(4-(N,N-bis-(terc.butoxykarbonyl)amino)-2-chlor-benzyl)-4-chlor-2-methylimidazol-5-yl)-2-propenátu a do vytvořeného roztoku se přidá 5,0 ml 1N vodného ··· ···· »· · : :··:*: : :
• · · · · ·· · · «4 ·»· roztoku hydroxidu sodného. Směs se 5,5 hodiny míchá při teplotě 80°C. Do reakční směsi se přidá 3,0 ml 1N vodného roztoku hydroxidu sodného a směs se 18 hodin míchá při teplotě 80 °C a znovu se přidá 1,0 ml 1N vodného roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě 80 °C a 3 hodiny se zahřívá k varu pod zpětným chladičem, a následně se během chlazení v ledové lázni neutralizuje. Sraženina se sebere filtrací a promyje se vodou za vzniku 452 mg (E)-3-(1-(4-(terc.butoxykarbonyl)-amino)-2-chlorbenzyl)-4-chlor-2-methyl· -imidazol-5-yl)-2-propenové kyseliny jako bílého prášku.
1H-NMR (DMSO-d6): 1,45 (18H, s), 2,31 (3H, s), 5,28 (2H, s), 6,22 (1H, d, J = 16 Hz), 6,46 (1H, d, J = 8Hz), 7,18 (1H, d, J = 16 Hz), 7,28 (1H, dd, J = 8, 2Hz), 7,71 (1H, d, J = 2Hz), 9,64 (1H, s).
Hmotové spektrum (ESI) : m/z 427 (M+1).
Příklad přípravy 33-1
V 10 ml bezvodého ethanolu se rozpustí 1,0 g 2-ethylimidazolu a do roztoku umístěného v ledové lázni se po kapkách přidá 1,2 ml brómu. Reakční směs se 3 hodiny míchá při stejné teplotě a 3 hodiny při teplotě místnosti a nechá se stát přes noc při pokojové teplotě. Po neutralizaci přidáním 5N vodného roztoku hydroxidu sodného, 1,4 g dusitanu sodného a 10 ml vody se směs 10 hodin zahřívá pod refluxem. Reakční směs se rozdělí mezi chloroform a vodu a vodný podíl se dvakrát extrahuje chloroformem. Organické podíly se sloučí, suší se nad síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se zahustí do sucha. Vytvořený zbytek se čistí chromatografií na koloně silikagelu při eluci směsí chloroformu a methanolu v poměru 98:2 za vzniku 1,02 g 4-brom-2-ethylimidazolu jako světle žluté pevné látky.
1H-NMR (CDCI3): 1,32 (3H, t , J = 6 Hz), 2,75 (2H q, J = 6 Hz), 6,89 (1H,s).
Hmotové spektrum (ESI) : m/z 176 (M+1).
Příklad přípravy 33-2
V 244 ml ethanolu se rozpustí 24,4 g 4-brom-2-ethylimidazolu a do vytvořeného roztoku se následně přidá 105 ml 1N vodného roztoku hydroxidu sodného a 15,6 ml 37% formalinu. Směs se míchá při teplotě místnosti 15 hodin. Reakční směs umístěná v ledové lázni se neutralizuje a zahustí do sucha za sníženého tlaku. Vytvořený zbytek se extrahuje směsí chloroformu a methanolu v poměru 4:1 a nerozpustný materiál se oddělí filtrací. Vytvořený zbytek se zahustí do sucha za sníženého tlaku. Vytvořený produkt se čistí chromatografií na koloně silikagelu při eluci gradientem poměrů směsi chloroformu a methanolu od 49:1 do 19:1 za vzniku 18,9 g 4-brom-2-ethyl-5-(hydroxymethyl)-imidazolu jako žlutého prášku.
1H-NMR (DMSO-dg): 1,16 (3H, t, J = 6 Hz), 2,55 (2H q, J = 6 Hz), 4,30 (2H, d, J = 4Hz), 5,14 (1H, t, J = 4Hz).
Příklad přípravy 33-3
Ve 189 ml bezvodého dimethylformamidu se rozpustí 18,9 g 4-brom-2-ethyl-5-(hydroxymethyl)imidazolu a do vytvořeného roztoku se přidá 80,1 g oxidu hořečnatého. Směs se 5 hodin míchá při teplotě místnosti a nechá se přes noc stát. Reakční směs se filtruje přes celit a nerozpustný materiál se promyje chloroformem. Filtrát a promývací kapalina se sloučí a zahustí do sucha za sníženého tlaku. Vytvořený zbytek se promyje vodou za vzniku 12,9 g 5-brom-2-ethylimidazol-4-karbaldehydu jako hnědého prášku.
1H-NMR (CDCI3): 1,37 (3H, t, J = 6 Hz), 2,86 (2H q, J = 6 Hz), 9,58 (1H,
s).
• ·· · * φφ ··t * · » ·»»** e ·
ΦΦΦ φφ ·« «φ ··«»·
Příklad přípravy 33-4
Podle shora uvedeného postupu příkladu přípravy 1-4 se z 12 g
5-brom-2-ethylimidazol-4-karbaldehydu získá 6,6 g 5-chlor-2-ethylimidazol-4-karbaldehydu jako oranžových krystalů.
1H-NMR (DMSO-d6): 1,20 (3H, t, J = 7Hz), 2,66 (2H q, J = 7Hz), 9,59 (1H,s).
Hmotnostní spektrum (ESI): m/z 157 (M-1).
Příklad přípravy 33-5
Podle shora uvedeného postupu příkladu přípravy 15-1 se z 130 mg 5-chlor-2-ethylimidazol-4-karbaldehydu a 335 mg 2-chlor-4-(1-pentyloxy)benzyl-bromidu získá 260 mg 4-chlor-1-(2-chlor-4-(n-pentyloxy)benzyl)-2-ethylimidazol-5-karbaldehydu jako světle žlutého oleje.
1H-NMR (CDCI3): 0,92 (3H, t, J = 7Hz), 1,25 (3H, t, J = 7Hz), 1,30-1,49 (4H, m), 1,70-1,83 (2H, m), 2,59 (2H q, J = 7Hz), 3,90 (2H, t, J = 7Hz), 5,57 (2H, s), 6,43 (1H, d, J = 8Hz), 6,68 (1H, dd, J = 8, 2Hz), 6,95 (1H, d, J = 2Hz), 9,77 (1H, s).
Hmotnostní spektrum (ESI): m/z 369(M-1).
Příklad přípravy 33-6
Podle shora uvedeného postupu příkladu přípravy 15-2 se z 254 mg 4-chlor-1 -(2-chlor-4-(1 -pentyloxy)benzyl)-2-ethylimidazol-5-karbaldehydu a 354 mg methyl-(trifenýlfosforanyliden)acetátu získá 265 mg methyl-(E)-3-(4-chlor-1 -(2-chlor-4-(1 -pentyloxy)benzyl)-2-ethylimidazol-5-yl)-2-propenátu jako žluté pevné látky.
1H-NMR (CDCI3): 0,93 (3H, t, J = 7Hz), 1,27 (3H, t, J = 7Hz), 1,31-1,49 (4H, m), 1,71-1,83 (2H, m), 2,61 (2H q, J = 7Hz), 3,74 (3H, s), 3,90 (2H q, J = 7Hz), 5,16 (2H, s), 6,35 (1H, d, J = 8Hz), 6,49 (1H, d, J = 15Hz),
6,70 (1H, dd, J = 8, 2Hz), 6,98 (1H, d, J = 2Hz), 7,34 (1H, d, J = 15Hz). Hmotnostní spektrum (ESI): m/z 427(M+1).
Příklad přípravy 33-7
Podle shora uvedeného postupu příkladu přípravy 15-4 se z 254 mg methyl-(E)-3-(4-chlor-1 -(2-chlor-4-(1 -pentyloxy)benzyl)-2-ethylimidazol-5-yl)-2-propenátu získá 178 mg (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-(1-pentyloxy)benzyl)-2-ethylimidazol-5-yl)-2-propenové kyseliny jako bezbarvých krystalů.
1H-NMR (DMSO-d6): 0,88 (3H, t, J = 7Hz), 1,14 (3H, t, J = 7Hz), 1,251,44 (4H, m), 1,63-1,75 (2H, m), 2,65 (2H q, J = 7Hz), 3,95 (2H, q, J = 7Hz), 5,31 (2H, s), 6,27 (1H, d, J = 15Hz), 6,40 (1H, d, J = 8Hz), 6,67 (1H, dd, J = 8, 2Hz), 7,13 (1H, d, J = 2Hz), 7,23 (1H, d, J = 15Hz). Hmotnostní spektrum (ESI): m/z 409 (M-1).
Příklad přípravy 34-1
Podle shora uvedeného postupu příkladu přípravy 15-1 se z
1,5 g 5-chlor-2-ethylimidazol-4-karbaldehydu a 3,77 g 4-brom-2-chlorbenzyl-bromidu získá 2,86 g 1-(4-brom-2-chlorbenzyl)-4-chlor-2-ethylimidazol-5-karbaldehydu jako světle žluté pevné látky.
1H-NMR (CDCIg): 1,28 (3H, t, J = 7Hz), 2,58 (2H q, J = 7Hz), 5,56 (2H, s), 6,35 (1H, d, J = 8Hz), 7,31 (1H, dd, J = 8, 1Hz), 7,60 (1H, d, J = 1 Hz), 9,76 (1H, s).
Hmotnostní spektrum (ESI): m/z 363 (M+1).
Příklad přípravy 34-2
Podle shora uvedeného postupu příkladu přípravy 15-2 se z 1,0 g 1-(4-brom-2-chlorbenzyl)-4-chlor-2-ethylimidazol-5-karbaldehydu • · • · • · a 1,39 g methyl-(trifenylfosforanyliden)acetátu získá 1,06 g methyl-(E)-3-(1-(4-brom-2-chlorbenzyl)-4-chlor-2-ethylimidazol-5-yl)-2-propenátu jako bezbarvé pevné látky.
1H-NMR (CDCh): 1,28 (3H, t, J = 7Hz), 2,59 (2H q, J = 7Hz), 3,75 (3H, s), 5,16 (2H, s), 6,32 (1H, d, J = 8Hz), 6,50 (1H, d, J = 15Hz), 7,29 (1H, d, J = 15Hz), 7,34 (1H, dd, J = 8, 1Hz), 7,63 (1H, d, J =1Hz). Hmotnostní spektrum (ESI): m/z 419(M+1).
Příklad přípravy 34-3
Podle shora uvedeného postupu příkladu přípravy 15-4 se z 260 mg methyl-(E)-3-(1 -(4-brom-2-chlorbenzyl)-4-chlor-2-ethylimidazol-5-yl)-2-propenátu získá 228 mg (E)-3-(1-(4-brom-2-chlorbenzyl)-4-chlor-2-ethylimidazol-5-yl)-2-propenové kyseliny jako bezbarvé pevné látky.
1H-NMR (DMSO-d6): 1,14 (3H, t, J = 7Hz), 2,65 (2H q, J = 7Hz), 5,38 (2H, s), 6,36 (1H, d, J = 15Hz), 6,43 (1H, d, J = 8Hz), 7,20 (1H, d, J = 15Hz), 7,52 (1H, dd, J = 8, 1Hz), 7,87 (1H, d, J = 1Hz).
Hmotnostní spektrum (ESI): m/z 403 (M+1).
Příklad přípravy 35-1
Podle shora uvedeného postupu příkladu přípravy 15-1 se z
1,2 g 5-chlor-2-ethylimidazol-4-karbaldehydu a 3,76 g 2-chlor-4-jodbenzyl-bromidu získá 2,68 g 4-chlor-1 -(2-chlor-4-jodbenzyl)-2-ethylimidazol-4-karbaldehydu jako světle žluté pryže.
1H-NMR (CDCI3): 1,28 (3H, t, J = 7Hz), 2,58 (2H q, J = 7Hz), 5,56 (2H, s), 6,20 (1H, d, J = 8Hz), 7,50 (1H, dd, J = 8, 1Hz), 7,78 (1H, d, J = 1 Hz), 9,75 (1H,s).
Hmotnostní spektrum (ESI): m/z 409 (M+1).
• · · · ·« • ···· · · · • · · · · · · ··· · ····· ·
Příklad přípravy 35-2
Podle shora uvedeného postupu příkladu přípravy 15-2 se z 2,65 g 4-chlor-1-(2-chlor-4-jodbenzyl)-2-ethylimidazol-5-karbaldehydu a
3,25 g methyl-(trifenylfosforanyliden)acetátu získá 2,53 g methyl-(E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-jodbenzyl)-2-ethylimidazol-5-yl)-2-propenátu jako světle žlutých krystalů.
1H-NMR (CDCI3): 1,28 (3H, t, J = 7Hz), 2,59 (2H q, J = 7Hz), 3,75 (3H, s), 5,15 (2H, s), 6,16 (1H, d, J = 8Hz), 6,49 (1H, d, J = 15Hz), 7,27-(1 H, d, J = 15Hz), 7,51 (1H, dd, J = 8, 1Hz), 7,81 (1H, d, J = 1Hz).
Hmotnostní spektrum (ESI) : m/z 465 (M+1).
Příklad přípravy 35-3
Podle shora uvedeného postupu příkladu přípravy 17-1 se z 600 mg methyl-(E)-3-(4-chlor-1 -(2-chlor-4-jodbenzyl)-2-ethylimidazol-5-yl)-2-propenátu a 439 mg fenylacetylenu získá 522 mg methyl-(E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-(fenylethinyl)-benzyl)-2-ethylimidazol-5-yl)-2-propenové kyseliny jako šedých krystalů.
1H-NMR (CDCI3) : 1,28 (3H, t, J = 7Hz), 2,62 (2H q, J = 7Hz), 3,75 (3H, s), 5,23 (2H, s), 6,44 (1H, d, J = 8Hz), 6,50 (1H, d, J = 15Hz), 7,28-7,40 (4H, m), 7,47-7,55 (2H, m), 7,63 (1H, d, J = 1Hz).
Hmotnostní spektrum (ESI): m/z 439 (M+1).
Příklad přípravy 35-4
Podle shora uvedeného postupu příkladu přípravy 15-4 se z 500 mg methyl-(E)-3-(4-chlor-1 -(2-chlor-4-(fenylethinyl)benzyl)-2-ethylimidazol-5-yl)-2-propenátu získá 410 mg (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-(fenylacetinyl)benzyl)-2-ethyl-imidazol-5-yl)-2-propenové kyseliny jako šedých krystalů.
1H-NMR (DMSO-de) : 1,15 (3H, t, J = 7Hz), 2,67 (2H q, J = 7Hz), 5,46 (2H, s), 6,27 (1H, d, J = 15Hz), 6,54 (1H, d, J = 8Hz), 7,23 (1H, d, J = 15Hz), 7,40-7,60 (6H, m), 7,79 (1H, d, J = 1Hz).
Hmotnostní spektrum (ESI): m/z 423 (M-1).
Příklad přípravy 36-1
V atmosféře dusíku se při teplotě místnosti míchá suspenze 600 mg methyl-(E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4jodbenzyl)-2-ethylimidazol-5-yl)-2-propenátu, 600 mg octanu palladnatého a 39 mg tri-o-tolylfosfinu v 5,4 ml bezvodého triethylaminu. Po deseti minutách se přidá 672 mg styrenu a reakční směs se zahřívá na teplotu až 100°C. Po 2 hodinách zahřívání se směs zchladí v lázni ledu. Po přidání vody se směs extrahuje chloroformem. Organický podíl se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad bezvodým síranem sodným a filtruje se. Filtrát se zahustí a vytvořený zbytek se umístí na kolonu silikagelu a čistí se rychlou chromatografií při eluci směsí hexanu a ethylacetátu v poměrech 10:1 - 7:1 - 5:1 - 4:1. Získá se 435 mg světle žluté pryže. Tento produkt se nechal krystalizovat z izopropyletheru za vzniku 405 mg methyl-(E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-((E)-2-fenylethenyl)benzyl)-2-ethylimidazol-5-yl)-2-propenátu jako světle žlutých krystalů. 1H-NMR (CDCI3) : 1,29 (3H, t, J = 7Hz), 2,63 (2H q, J = 7Hz), 3,74 (3H, s), 5,23 (2H, s), 6,43 (1H, d, J = 8Hz), 6,51 (1H, d, J = 15Hz), 6,99 (1H, d, J = 15Hz), 7,21 (1H, d, J = 15Hz), 7,24-7,41 (5H, m), 7,51 (2H, d, J = 8Hz), 7,60 (1H, s).
Hmotnostní spektrum (ESI): m/z 441 (M+1).
Příklad přípravy 36-2
Podle shora uvedeného postupu příkladu přípravy 15-4 se ze 400 mg methyl-(E)-3-(4-chlor-1 -(2-chlor-4-((E)-2-fenylethenyl)benzyl)-2-ethylimidazol-5-yl)-2-propenátu získá 363 mg (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-((E)-2-fenylethenyl)benzyl)-2-ethylimidazol-5-yl)-2-propenové
kyseliny jako světle žlutých krystalů.
1H-NMR (DMSO-de): 1,16 (3H, t, J = 7Hz), 2,68 (2H q, J = 7Hz), 5,42 (2H, s), 6,27 (1H, d, J = 15Hz), 6,50 (1H, d, J = 8Hz), 7,28-7,44 (6H, m), 7,52 (1H, dd, J = 8, 1Hz), 7,60 (2H, d, J = 8Hz), 7,83 (1H, d, J = 1Hz).
Hmotnostní spektrum (ESI): m/z 425 (M-1).
Příklad přípravy 37-1
Podle shora uvedeného postupu příkladu přípravy 33-2 se z
2,6 g 2,4-dimethylimidazolu získá 4,74 g 2,4-dimethyl-5-(hydroxymethyl)imidazolu jako světle žlutého oleje.
1 H-NMR (DMSO-d6): 2,20 (3H, s), 2,50 (3H, s), 4,41 (2H, s).
Příklad přípravy 37-2
Podle shora uvedeného postupu příkladu přípravy 33-3 se z 4,10 g 2,4-dimethyl-5-(hydroxymethyl)imidazolu získají 3,00 g surového čištěného produktu 2,4-dimethyl-imidazol-5-karbaldehydu jako žluté pevné látky.
Hmotnostní spektrum (ESI): m/z 123 (M-H).
Příklad přípravy 37-3
Podle shora uvedeného postupu příkladu přípravy 15-1 se z 587 mg 2,4-dimethylimidazol-5-karbaldehydu a 1,70 g 4-brom-2-chlorbenzylmethan-sulfonátu získá 481 mg 1-(4-brom-2-chlorbenzyl)-2,4-dimethyl-1H-imidazol-5-karbaldehydu jako světle žlutých krystalů a 587 mg 1 -(4-brom-2-chlorbenzyl)-2,5-dimethyl-1 H-imidazol-4-karbaldehydu jako světle žlutého oleje.
1-(4-brom-2-chlorbenzyl)-2,4-dimethyI-1H-imidazol-5:karbaldehyd: 1H-NMR (CDCI3): 2,31 (3H, s), 2,52 (3H, s), 5,54 (2H, s), 6,31 (1H, d, J = 8Hz), 7,27 (1H, dd, J = 8, 2Hz), 7,58 (1H, d, J = 2Hz), 9,75 (1H, s).
1-(4-brom-2-chiorbenzyl)-2,5-dimethyi-1H-imidazol-4-karbaldehyd: 1H-NMR(CDCI3): 2,33 (3H, s), 2,43 (3H, s), 5,07 (2H, s), 6,23 (1H, d, J = 8Hz), 7,34 (1H, dd, J = 8, 2Hz), 7,63 (1H, d, J = 2Hz), 9,75 (1H, s).
Příklad přípravy 37-4
Podle shora uvedeného postupu příkladu přípravy 15-2 se z 453 mg 1 -(4-brom-2-chlorbenzyl)-2,4-dimethyl-1 H-imidazol-5-karbaldehydu a 1,25 g methyl-(trifenylfosforanyliden)acetátu získá 554 mg surového čištěného methyl-(E)-3-(1-(4-brom-2-chlorbenzyl)-2,4-dimethyl-imidazol-5-yl)-2-propenátu jako bezbarvých krystalů.
1H-NMR (CDCI3): 2,32 (3H, s), 2,42 (3H, s), 3,73 (3H, s), 5,12 (2H, s), 5,89 (1H, d, J = 16 Hz), 6,29 (1H, d, J = 8Hz), 7,30 (1H, dd, J = 8, 2Hz), 7,37-7,70 (2H, m).
Příklad přípravy 37-5
Podle shora uvedeného postupu příkladu přípravy 15-4 se z 554 mg methyl-(E)-3-(1 -(4-brom-2-chlorbenzyl)-2,4-dimethylimidazol-5-yl)-2-propenátu získá 158 mg (E)-3-(1-(4-brom-2-chlorbenzyl)-2,4-dimethylimidazol-5-yl)-2-propenové kyseliny jako bezbarvých krystalů. 1H-NMR (DMSO-de): 2,26 (3H, s), 2,28 (3H, s), 5,28 (2H, s), 5,75 (1H, d, J = 14Hz), 6,32 (1H, d, J = 8Hz), 7,27 (1H, d, J = 14Hz), 7,52 (1H, dd, J = 8, 2Hz), 7,85 (1H, d, J = 2Hz).
• · · · · · • · · · · · ··· · ·····
Příklad přípravy 38-1
Podle shora uvedeného postupu příkladu přípravy 15-1 se z 5,00 g 4-brom-2-methylimidazol-5-karbaldehydu a 9,26 g 2-chlor-4-(1-pentyloxy)benzylbromidu získá 9,11 g 4-brom-1-(2-chlor-4-(1-pentyloxy)-benzyl)-2-methyl-1H-imidazol-5-karbaldehydu jako světle žlutého oleje.
1H-NMR (CDCIa): 0,92 (3H, t, J = 7Hz), 1,30-1,45 (4H, m), 1,70-1,80 (2H, m), 2,33 (3H, s), 3,90 (2H, t, J = 7Hz), 5,58 (2H, s), 6,44 (1Ή7 d, J = 8Hz), 6,70 (1H, dd, J = 8, 2Hz), 6,95 (1H, d, J = 2Hz), 9,71 (1H, s).
Příklad přípravy 38-2
Podle shora uvedeného postupu příkladu přípravy 15-2 se z 479 mg 4-brom-1 -(2-chlor-4-(1 -pentyloxy)benzyl)-2-methyl-1 H-imidazol-5karbaldehydu a 481 mg methyl(trifenylfosforanyliden)acetátu získá 488 mg methyl-(E)-3-(4-brom-1-(2-chlor-4-(1-pentyloxy)benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-propenátu jako bezbarvých krystalů.
1H-NMR (CDCI3): 0,93 (3H, t, J = 7Hz), 1,33-1,45 (4H, m), 1,72-1,80 (2H, m), 2,35 (3H, s), 3,75 (3H s ), 3,92 (2H, t, J = 7Hz), 5,17 (2H, s),
6,36 (1H, d, J = 8Hz), 6,52 (1H, d, J = 15Hz), 6,71 (1H, dd, J = 8, 2Hz), 6,99 (1H, d, J = 2Hz), 7,35 (1H, d, J = 15Hz).
Příklad přípravy 38-3
Podle shora uvedeného postupu příkladu přípravy 15-4 se z 462 mg methyl-(E)-3-(4-brom-1-(2-chlor-4-(1-pentyloxy)benzyl)-2-methyl-imidazol-5-yl)-2-propenátu získá 447 mg (E)-3-(4-brom-1-(2-chlor-4-(1-pentyloxy)benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-propenové kyseliny jako bezbarvého prášku.
1H-NMR (DMSO-d6): 0,88 (3H, t, J = 7Hz), 1,25-1,42 (4H, m), 1,62-1,72 (2H, m), 2,33 (3H, s), 3,96 (2H, t, J = 7Hz), 5,31 (2H, s), 6,29 (1H, d, J = 15Hz), 6,42 (1H, d, J = 8Hz), 6,88 (1H, dd, J =8, 2Hz), 7,13 (1H, d, J = 2Hz), 7,22 (1H, d, J = 15Hz)
Příklad přípravy 39-1
V 10 ml 1,4-dioxanu se uvede do suspenze 180 mg chloridu lithného a do vytvořené suspenze se přidá 707 mg 4-brom-1-(2-chlor-4-(1-pentyloxy)benzyl)-2-methyl-1 H-imidazol-5-karbaldehydu, 617 mg vinyltributylcínu a 102 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladia (0). Směs se 12 hodin zahřívá pod refluxem. Po přidání vody do reakční směsi se směs extrahuje ethylacetátem. Organický podíl se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad bezvodým síranem sodným a zahustí za sníženého tlaku. Vytvořený zbytek se umístí na kolonu silikagelu a čistí se chromatografií při eluci směsí hexanu a ethylacetátu v poměru 5:1. Podíl obsahující požadovanou sloučeninu se zahustí za sníženého tlaku za vzniku 538 mg 1-(2-chlor-4-(1-pentyloxy)benzyl)-4-ethenyl-2-methyl-1H-imidazol-5-karbaldehydu jako světle žluté pryže. 1H-NMR (CDCI3): 0,92 (3H, t, J = 7Hz), 1,30-1,47 (4H, m), 1,70-1,80 (2H, m), 2,34 (3H, s), 3,90 (2H, t, J = 7Hz), 5,54 (1H, dd, J = 8, 2Hz),
5,56 (2H, s), 6,26 (1H, dd, J = 15, 2Hz), 6,40 (1H, d, J = 8Hz), 6,67 (1H, dd, J = 8, 2Hz), 6,95-7,05 (2H, m), 9,90 (1H, s).
Příklad přípravy 39-2
V 6 ml 1,4-dioxanu se rozpustí 575 mg 1-(2-chlor-4-(1-pentyloxy)benzyl)-4-ethenyl-2-methyl-1 H-imidazol-5-karbaldehydu a do reakční směsi se přidá 50 mg palladia na aktivním uhlí. Směs se 1,5 hodiny míchá v atmosféře vodíku. Reakční směs se filtruje přes celit. Po přidání vody do filtrátu se směs extrahuje ethylacetátem. Organický podíl se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad bezvodým síranem sodným, a zahustí se za sníženého tlaku. Vytvořený umístí na kolonu silikagelu a čistí se chromatografií při eluci směsí chloroformu a ethylacetátu v poměru 2:1. Podíl obsahující požadovanou sloučeninu se zahustí za sníženého tlaku za vzniku 283 mg 1-(2-chlor-4-(1-pentyloxy)benzyl)-4-ethyl-2-methyl-1H-imidazol-5-karbaldehydu jako tmavě hnědého oleje.
1H-NMR (CDCI3): 0,92 (3H, t, J = 7Hz), 1,35 (3H, t, J = 7Hz), 1,33-1,48 (4H, m), 1,72-1,80 (2H, m), 2,31 (3H, s), 1,87 (2H q, J = 7Hz), 3,90 (2H, t, J = 7Hz), 5,55 (2H, s), 6,38 (1H, d, J = 8Hz), 6,67 (1H, dd,-J--= 8, 2Hz), 6,94 (1H, d, J = 2Hz), 9,77 (1H, s).
Příklad přípravy 39-3
Podle shora uvedeného postupu příkladu přípravy 15-2 se z 265 mg 1 -(2-chlor-4-(1 -pentyloxy)benzyl)-4-ethyl-2-methyl-1 H-imidazol-5-karbaldehydu a 940 mg methyl-(trifenylfosforanyliden)acetátu získá 273 mg methyl-(E)-3-(1-(2-chlor-4-(1-pentyloxy)benzyl)-4-ethyl-2-methylimidazol-5-yl)-2-propenátu jako světle žlutých krystalů.
1H-NMR (CDCIa): 0,93 (3H, t, J = 7Hz), 1,31 (3H, t, J = 7Hz), 1,32-1,47 (4H, m), 1,70-1,81 (2H, m), 2,34 (3H, s), 2,75 (2H q, J = 7Hz), 3,73 (3H, s), 3,91 (2H, t, J = 7Hz), 5,14 (2H, s), 5,86 (1H, d, J = 15Hz),
6,32 (1H, d, J = 8Hz), 6,68 (1H, dd, J = 8, 2Hz), 6,98 (1H, d, J = 2Hz),
7,45 (1H, d, J = 15Hz).
Příklad přípravy 39-4
Podle shora uvedeného postupu příkladu přípravy 15-4 se z 253 mg methyl-(E)-3-(1-(2-chlor-4-(1-pentyloxy)benzyl)-4-ethyl-2-methylimidazol-5-yl)-2-propenátu získá 222 mg (E)-3-(1-(2-chlor-4-(1-pentyloxy)benzyl)-4-ethyl-2-methylimidazol-5-yl)-2-propenové kyseliny jako bezbarvého prášku.
1H-NMR (DMSO-d6): 0,88 (3H, t, J = 7Hz), 1,19 (3H, t, J = 7Hz), 1,2877
1,42 (4H, m), 1,63-1,73 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,62 (2H q, J = 7Hz), 3,95 (2H, t, J = 7Hz), 5,21 (2H, s), 5,72 (1H, d, J = 15Hz), 6,28 (1H, d, J = 8Hz), 6,87 (1H, dd, J = 8, 2Hz), 7,12 (1H, d, J = 2Hz), 7,29 (1H, d, J = 15 Hz)
Příklad přípravy 40-1
Ve směsi 20 ml methanolu a 20 ml 1,4-dioxanu se rozpustí .4^00 g 4-brom-1 -(2-chlor-4-(1 -pentyloxy)benzyl)-2-methyl-1 H-imidazol-5-karbaldehydu a do vytvořené reakční směsi se přidá 400 mg palladia na aktivním uhlí a 1,08 g octanu draselného. Reakční směs se 3 hodiny míchá v atmosféře vodíku. Reakční směs se filtruje přes celit a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Po přidání vody do vytvořeného zbytku se produkt extrahuje ethylacetátem. Organický podíl se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad bezvodým sulfátem hořečnatým a zahustí se za sníženého tlaku. Vytvořený zbytek se umístí na kolonu silikagelu a čistí se chromatografií při eluci směsí hexanu a ethylacetátu v poměru 1:2. Podíl obsahující požadovanou sloučeninu se zahustí za sníženého tlaku za vzniku 3,10 g 1-(2-chlor-4-(1-pentyloxy)benzyl)-2methyl-1H-imidazol-5-karbaldehydu jako světle žlutého oleje.
1H-NMR (CDCh): 0,92 (3H, t, J = 7Hz), 1,33-1,47 (4H, m), 1,72-1,82 (2H, m), 2,35 (3H, s), 3,90 (2H, t, J = 7Hz), 5,59 (2H, s), 6,37 (1H, d, J = 8Hz), 6,67 (1H, dd, J = 8, 2Hz), 6,95 (1H, d, J = 2Hz), 7,78 (1H, s),
9,68 (1H, s).
Příklad přípravy 40-2
Podle shora uvedeného postupu příkladu přípravy 42-1, který je následně uveden, se z 500 mg 1-(2-chlor-4-(1-pentyloxy)benzyl)-2-methyl-1H-imidazol-5-karbaldehydu a 361 mg ethyl-3-fenylpropionátu jako výchozích sloučenin získá surový čištěný ethyl-2-benzyl-3-(1-(278 ··· · ····· · · • · · · · · ♦ • · ·· · · ··· jako výchozích sloučenin získá surový čištěný ethyl-2-benzyl-3-(1-(2-chlor-4-(1-pentyloxy)benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-3-hydroxypropanát jako hnědý olej.
Příklad přípravy 40-3
Podle shora uvedeného postupu příkladu přípravy 42-2 , který je následně uveden, se ze surového čištěného produktu ethyl-2-benzyl-3-(1-(2-chlor-4-(1-pentyloxy)benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-3-hydroxypropanátu získá 405 mg ethyl-(E)-2-benzyl-3-(1-(2-chlor-4-(1-pentyloxy)benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-propenátu jako světle žlutého oleje.
1H-NMR (CDCI3): 0,93 (3H, t, J = 7Hz), 1,19 (3H, t, J = 7Hz), 1,32-1,47 (4H, m), 1,70-1,82 (2H, m), 2,36 (3H, s), 3,92 (2H, t, J = 7Hz), 3,97 (2H, s), 4,14 (2H q, J = 7Hz), 5,17 (2H, s), 6,32 (1H, d, J = 8Hz),
6,69 (1H, dd, J = 8, 2Hz), 6,98 (1H, d, J = 2Hz), 7,13-7,28 (6H, m),
7,46 (1H,s).
Příklad přípravy 40-4
Podle shora uvedeného postupu příkladu přípravy 15-4 se z 385 mg ethyl-(E)-2-benzyl-3-(1-(2-chlor-4-(1-pentyloxy)benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-propenátu získá 308 mg (E)-2-benzyl-3-(1-(2-chlor-4-(1-pentyloxy)benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-propenové kyseliny jako světle žlutého prášku.
1H-NMR (DMSO-de): 0,88 (3H, t, J = 7Hz), 1,27-1,43 (4H, m), 1,65-1,74 (2H, m), 2,29 (3H, s), 3,86 (2H, s), 3,96 (2H, t, J = 7Hz), 5,26 (2H, s), 6,31 (1H, d, J = 8Hz), 6,85 (1H, dd, J = 8, 2Hz), 7,07-7,30 (7H, m),
7,43 (1H,s).
Příklad přípravy 41-1
Podle shora uvedeného postupu příkladu přípravy 42-1 se z 500 mg 1-(2-chlor-4-(1-pentyloxy)benzyl)-2-methyl-1 H-imidazol-5-karbaldehydu a 321 mg ethyl-n-heptanátu získá surový čištěný ethyl-3-(1-(2-chlor-4-(1-pentyloxy)benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-3-hydroxy-2-(l-pentyl)-propanát jako hnědý olej.
Příklad přípravy 41-2
Podle shora uvedeného postupu příkladu přípravy 42-2 se ze surového čištěného produktu ethyl-3-(1-(2-chlor-4-(1-pentyloxy)benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-3-hydroxy-2-(1-pentyl)propanátu získá 425 mg ethyl-(E)-3-(1-(2-chlor-4-(1-pentyloxy)benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-(1-pentyl)-2-propenátu jako světle žlutého oleje.
1H-NMR (CDCI3): 0,87-0,94 (6H, m), 1,27 (3H, t, J = 7Hz), 1,32-1,55 (10H, m), 1,72-1,82 (2H, m), 2,37 (3H, s), 2,54 (2H, t, J = 7Hz), 3,90 (2H, t, J = 7Hz), 4,18 (2H q, J = 7Hz), 5,14 (2H, s), 6,31 (1H, d, J = 8Hz), 6,67 (1H, dd, J = 8, 2Hz), 6,96 (1H, d, J = 2Hz), 7,19 (1H, s), 7,31 (1H, s).
Příklad přípravy 41-3
Podle shora uvedeného postupu příkladu přípravy 15-4 se z 405 mg ethyl-(E)-3-(1 -(2-chlor-4-(1 -pentyloxy)benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-(1-pentyl)-2-propenátu získá 305 mg (E)-3-(1-(2-chlor-4-(1-pentyloxy)benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-(1-pentyl)-2-propenové kyseliny jako světle žlutého prášku.
1H-NMR (DMSO-d6): 0,85-0,87 (6H, m), 1,20-1,38 (10H, m), 1,62-1,72 (2H, m), 2,30 (3H, s), 2,42 (2H, t, J = 7Hz), 3,94 (2H, t, J = 7Hz), 5,21 (2H 2s s), 6,28 (1H, d, J = 8Hz), 6,85 (1H, dd, J = 8, 2Hz), 7,10 (1H, d, J = 2Hz), 7,13 (1H, s), 7,22 (1H, s).
• · · · · ·
Příklad přípravy 42-1
Ve 3 ml tetrahydrofuranu se rozpustí 237 mg diizopropylaminu a v atmosféře dusíku se během chlazení v lázni směsi suchého ledu a acetonu do vytvořeného roztoku přidá 1,53 ml 1,53M roztoku n-butyllithia v hexanu. Směs se míchá v ledové vodní lázni a během chlazení v lázni suchého ledu a acetonu se přidá roztok 335 mg methyl-3-(3-pyridyl)propionátu v 1 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá vlázni suchého ledu a acetonu 1 hodinu, a následně se přidá roztok 500 mg 1 -(2-chlor-4-(1 -pentyloxy)benzyl)-2-methyl-1 H-imidazol-5-karbaldehydu v 1 ml tetrahydrofuranu. Směs se 1 hodinu míchá v lázni suchého ledu a acetonu, a následně se přidá nasycený vodný roztok chloridu amonného. Směs se extrahuje ethylacetátem a organický podíl se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se přidáním bezvodého sulfátu hořečnatého a zahustí se za sníženého tlaku za vzniku surového čištěného methyl-3-(1-(2-chlor-4-(1-pentyloxy)benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-3-hydroxy-2-(3-pyridylmethyl)-propanátu jako hnědého oleje.
Příklad přípravy 42-2
Surový čištěný methyl-3-(1-(2-chlor-4-(1-pentyloxy)-benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-3-hydroxy-2-(3-pyridylmethyl)-propanát se rozpustí v 8 ml dichlormethanu a do reakčního roztoku se přidá 0,88 ml anhydridu kyseliny octové a 76 mg 4-dimethylaminopyridinu. Směs se 14 hodin míchá při teplotě místnosti a po přidání nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného se směs následně 15 minut míchá. Reakční směs se extrahuje ethylacetátem a organický podíl se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad bezvodým síranem sodným a zahustí za sníženého tlaku. Vytvořený zbytek se rozpustí v 8 ml toluenu a přidá se 0,58 ml 1,8-diaza-bicyklo[5,4,0]undec-7-enu.
Směs se 4 hodiny zahřívá v olejové lázni k teplotě 100°C. Po přidání nasyceného vodného roztoku chloridu amonného se směs následně extrahuje ethylacetátem. Organický podíl se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad bezvodým síranem sodným a zahustí za sníženého tlaku. Vytvořený zbytek se umístí na kolonu silikagelu a čistí se chromatografií při eluci směsí chloroformu a methanolu v poměru 100:1. Podíl obsahující požadovanou sloučeninu se zahustí za sníženého tlaku za vzniku 713 mg methyl-(E)-3-(1 -(2_-q.hj.or-4-(1-pentyloxy)benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-(3-pyridylmethyl)-2-propenátu jako světle žlutého oleje.
1H-NMR (CDCh): 0,93 (3H, t, J = 7Hz), 1,32-1,48 (4H, m), 1,72-1,82 (2H, m), 2,36 (3H, s), 3,70 (3H, s), 3,92 (2H, t, J = 7Hz), 3,98 (2H, s),
5.18 (2H, s), 6,30 (1H, d, J = 8Hz), 6,69 (1H, dd, J = 8, 2Hz), 6,98 (1H, d, J = 2Hz), 7,18 (1H, dd, J = 8, 5Hz), 7,24 (1H, s), 7,44 (1H, d, J = 8Hz), 7,51 (1H, s), 8,44-8,46 (2H, m).
Příklad přípravy 42-3
Podle shora uvedeného postupu příkladu přípravy 15-4 se z 695 mg methyl-(E)-3-(1-(2-chlor-4-(1-pentyloxy)benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-(3-pyridylmethyl)-2-propenátu získá 502 mg (E)-3-(1-(2-chlor-4-(1-pentyloxy)benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-(3-pyridylmethyl)-2-propenové kyseliny jako hnědého prášku.
1H-NMR (DMSO-d6): 0,88 (3H, t, J = 7Hz), 1,27-1,44 (4H, m), 1,65-1,74 (2H, m), 2,31 (3H, s), 3,87 (2H, s), 3,96 (2H, t, J = 7Hz), 5,27 (2H, s),
6,32 (1H, d, J = 8Hz), 6,34 (1H, dd, J = 8, 2Hz), 7,12 (1H, d, J = 2Hz),
7.19 (1H, s), 7,27 (1H, dd, J = 8, 5Hz), 7,41-7,44 (2H, m), 8,36-8,40 (2H, m).
·· · · 9 9 · · · • · · · · · · ··· ·· ···· ·· · • · · ♦ 9 9 9 9 9 9 · ·
9 9 9 ·· 9 9 9 9 9
Příklad přípravy 43-1
Podle shora uvedeného postupu příkladu přípravy 42-1 se z 441 mg 1-(2-chlor-4-(1-pentyloxy)benzyl)-2-methyl-1H-imidazol-5karbaldehydu a 190 mg ethyl-n-propionátu získá surový čištěný ethyl-3(1-(2-chlor-4-(1-pentyloxy)benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-3-hydroxy-2-methylpropanát jako hnědý olej.
Příklad přípravy 43-2
Podle shora uvedeného postupu příkladu přípravy 42-2 se ze surového čištěného ethyl-3-(1 -(2-chlor-4-(1 -pentyloxy)benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-3-hydroxy-2-methylpropanátu získá 449 mg ethy!-(E)-3-(1-(2-chlor-4-(1-pentyloxy)benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-methyl-2-propenátu jako světle žlutého oleje.
1H-NMR (CDCI3): 0,92 (3H, t, J = 7Hz), 1,28 (3H, t, J = 7Hz), 1,33-1,47 (4H, m), 1,72-1,81 (2H, m), 2,12 (3H, s), 2,38 (3H, s), 3,90 (2H, t, J = 7Hz), 4,18 (2H q, J = 7Hz), 5,15 (2H, s), 6,30 (1H, d, J = 2Hz), 6,67 (1H, dd, J = 8, 2Hz), 6,96 (1H, d, J = 2Hz), 7,26 (1H, s), 7,34 (1H, s).
Příklad přípravy 43-3
Podle shora uvedeného postupu příkladu přípravy 15-4 se z 432 mg ethyl-(E)-3-(1 -(2-chlor-4-(1 -pentyloxy)benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-methyl-2-propenátu získá 253 mg (E)-3-(1-(2-chlor-4-(1-pentyl-oxy)benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-methyl-2-propenové kyseliny jako bezbarvých krystalů.
1H-NMR (DMSO-d6): 1,09 (3H, t, J = 7Hz), 1,47-1,64 (4H, m), 1,85-1,95 (2H, m), 2,21 (3H, s), 2,52 (3H, s), 4,16 (2H, t, J = 7Hz), 5,44 (2H, s),
6,48 (1H, d, J = 8Hz), 7,06 (1H, dd, J = 8, 2Hz), 7,32 (1H, d, J = 2Hz),
7,41 (1H,s),7,53 (1H,s).
• ·
Příklad přípravy 44-1
Podle shora uvedeného postupu příkladu přípravy 42-1 se z 441 mg 4-chlor-1 -(2-chlor-4-(1 -pentyloxy)benzyl)-2-methyl-1 H-imidazol-5-karbaldehydu a 400 mg ethyl-n-propionátu získá surový čištěný ethyl-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-(1-pentyloxy)benzyl)-2-methyl-imidazol-5-yl)-3-hydroxy-2-methylpropanát jako hnědý olej.

Claims (10)

  1. Podle shora uvedeného postupu příkladu přípravy 42-2 se ze surového čištěného ethyl-3-(4-chlor-1 -(2-chlor-4-(1 -pentyl-oxy)benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-3-hydroxy-2-methylpropanátu získá 261 mg ethyl-(E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-(1-pentyloxy)benzyl)-2-methyl-imidazol-5-yl)-2-methyl-2-propenátu jako světle žlutého oleje.
    1H-NMR (CDCI3): 0,92 (3H, t, J = 7Hz), 1,30 (3H, t, J = 7Hz), 1,32-1,47 (4H, m), 1,70-1,80 (2H, m), 1,97 (3H, s), 2,31 (3H, s), 3,92 (2H, t, J = 7Hz), 4,21 (2H q, J = 7Hz), 5,02 (2H, s), 6,42 (1H, d, J = 8Hz),
    6,72 (1H, dd, J = 8, 2Hz), 6,95 (1H, d, J = 2Hz), 7,06 (1H, s).
    Příklad přípravy 44-3
    Podle shora uvedeného postupu příkladu přípravy 15-4 se z 250 mg ethyl-(E)-3-(4-chlor-1 -(2-chlor-4-(1 -pentyloxy)benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-methyl-2-propenátu získá 140 mg (E)-3-(4-chlor-1-(2chlor-4-(1-pentyloxy)benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-methyl-2-propenové kyseliny jako bezbarvých krystalů.
    1H-NMR (DMSO-d6): 0,88 (3H, t, J = 7Hz), 1,25-1,40 (4H, m), 1,62-1,72 (2H, m), 1,76 (3H, s), 2,27 (3H, s), 3,95 (2H, t, J = 7Hz), 5,12 (2H, s), 6,52 (1H, d, J = 8Hz), 6,86 (1H, dd, J = 8, 2Hz), 7,01 (1H, s), 7,06 (1H, d, J = 2Hz).
    *· ·< · · *· • « » · · · · » • · ·*·· ·· 9 ··· · · · ♦ · · »
    Příklad přípravy 45
    V 8 ml t-butanolu se rozpustí 400 mg 4-chlor-1-(2-chlor-4-(1-pentyloxy)benzyl)-2-methyl-1 H-imidazol-5-karbaldehydu a do reakční směsi se přidá 355 mg 2-methyl-2-butenu a 2 ml vodného roztoku 135 mg dihydrogenfosfátu sodného. Do této reakční směsi se během 2 minut přidá 356 mg chloritanu sodného a směs se 24 hodin míchá při teplotě místnosti. Do směsi umístěné v ledové lázni se kpH 4 přidá 1N roztok kyseliny chlorovodíkové. Po přidání 20 ml vody se vytvořené'krystaly seberou filtrací. Krystaly se suší zahříváním za sníženého tlaku za vzniku 387 mg bezbarvých krystalů 4-chlor-1-(2-chlor-4-(1-pentyloxy)benzyl)-2-methyl-1 H-imidazol-5-karboxylové kyseliny. 1H-NMR (DMSO-d6): 0,88 (3H, t, J = 7Hz), 1,27-1,42 (4H, m), 1,65-1,75 (2H, m), 2,25 (3H, s), 3,95 (2H, t, J = 7Hz), 5,51 (2H, s), 6,32 (1H, d, J = 8Hz), 6,86 (1H, dd, J = 8, 2Hz), 7,09 (1H, d, J = 2Hz).
    Příklad přípravy 46
    V 10 ml ethanolu se rozpustí 1,05 g 4-chlor-1-(2-chlor-4-(1-pentyloxy)benzyl)-2-methyl-1H-imidazol-5-karbaldehydu a do vytvořeného reakčního roztoku umístěného v ledové lázni se přidá 168 mg hydroborátu sodného. Směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti. Po přidání vody do reakční směsi se směs extrahuje ethylacetátem. Organický podíl se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad bezvodým síranem sodným a zahustí se za sníženého tlaku. Do vytvořeného zbytku se přidá 10 ml hexanu a vytvořené krystaly se seberou filtrací a suší zahříváním za sníženého tlaku za vzniku 786 mg 4-chlor-1-(2-chlor-4-(1-pentyloxy)-benzyl)-5-hydroxymethyl-2-methyl-
    -1 H-imidazolu jako bezbarvých krystalů.
    1H-NMR (CDCI3): 0,93 (3H, t, J = 7Hz), 1,30-1,48 (4H, m), 1,72-1,85 (2H, m), 2,26 (3H, s), 3,91 (2H, t, J = 7Hz), 4,50 (2H, s), 5,18 (2H, s),
    6,40 (1H, d, J = 8Hz), 6,70 (1H, dd, J = 8, 2Hz), 6,96 (1H, d, J = 2Hz).
    • ·
    Příklad přípravy 47-1
    Podle shora uvedeného postupu příkladu přípravy 9 se z 611 mg 4-chlor-1 -(2-chlor-4-(1 -pentyloxy)benzyl)-5-hydroxymethyl-2-methyl-1 H-imidazolu získá 707 mg 4-chlor-5-chlormethyl-1-(2-chlor-4-(1-pentyl-oxy)benzyl)-2-methyl-1H-imidazolu jako hnědého oleje.
    1H-NMR (CDCIs): 0,93 (3H, t, J = 7Hz), 1,32-1,48 (4H, m), 1,73-1,82 (2H, m), 2,33 (3H, s), 3,92 (2H, t, J = 7Hz), 4,48 (2H, s), 5,17 (2H, s),
    6,46 (1H, d, J = 8Hz), 6,73 (1H, dd, J = 8, 2Hz), 6,97 (1H, d, J ~‘2Hz).
    Příklad přípravy 47-2
    Do směsi 28% vodného roztoku 6 ml amoniaku a 6 ml acetonitrilu umístěné v ledové lázni se postupně přidá roztok 340 mg 4-chlor-5-chlormethyl-1 -(2-chlor-4-(1 -pentyloxy)benzyl)-2-methyl-1 H-imidazolu v 3 mi acetonitrilu. Reakčni směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Po přidání nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného se směs extrahuje ethylacetatem. Organický podíl se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad bezvodým síranem sodným a zahustí se za sníženého tlaku. Vytvořený zbytek se umístí na kolonu silikagelu a čistí se chromatografií při eluci směsí chloroformu a methanolu v poměru 100:1. Podíl obsahující požadovanou sloučeninu se zahustí za sníženého tlaku za vzniku 82 mg 5-aminomethyl-4-chlor-1 -(2-chlor-4-(1 -pentyloxy)benzyl)-2-methyl-1 H-imidazolu jako světle hnědého oleje.
    1H-NMR (CDCI3) : 0,93 (3H, t, J = 7Hz), 1,32-1,48 (4H, m), 1,73-1,83 (2H, m), 2,26 (3H, s), 3,70 (2H, s), 3,91 (2H, t, J = 7Hz), 5,19 (2H, s),
    6,37 (1H, d, J = 8Hz), 6,70 (1H, dd, J = 8, 2Hz), 6,96 (1H, d, J = 2Hz).
    * · · » e · > **@ <*· « · · t ··*>« *· • * Φ · · · · ·' •»· · · * Φ ·» · · · · ·
    Příklad přípravy 48
    Podle shora uvedeného postupu příkladu přípravy 47-2 se z 340 mg 4-chlor-5-chlormethyl-1-(2-chlor-4-(1-pentyloxy)benzyl)-2methyl-1H-imidazolu získá 85 mg 5-(N-methylamino)-methyl-4-chlor-1-(2-chlor-4-(1-pentyloxy)benzyl)-2-methyl-1H-imidazolu jako světle hnědého oleje.
    1H-NMR (CDCI3) : 0,93 (3H, t, J = 7Hz), 1,30-1,45 (4H, m), 1,72-1,82 (2H, m), 2,25 (3H, s), 2,36 (3H, s), 3,56 (2H, s), 3,91 (2H, t, ď- 7Hz),
    5,19 (2H, s), 6,36 (1H, d, J = 8Hz), 6,69 (1H, dd, J = 8, 2Hz), 6,95 (1H, d, J = 2Hz).
    Příklad přípravy 49-1
    Ve 2,25 I Ν,Ν-dimethylformamidu se rozpustí 451,3 g 4,5-dibrom-2-ethylimidazolu, a následně se přidá 368 g uhličitanu draselného. Do reakční směsi umístěné v ledové lázni se postupně po kapkách přidá 200 g (chlormethyl)methyletheru a směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se vlije do ledem chlazeného nasyceného roztoku chloridu sodného a směs se extrahuje ethylacetátem. Organický podíl se promyje postupně vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad bezvodým sulfátem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpařuje za sníženého tlaku. Do vytvořeného zbytku se přidá hexan, směs se zahřívá a nechá se zchladit. Vytvořené krystaly jako sraženina se seberou filtrací a suší zahříváním za sníženého tlaku za vzniku 461,7 g 4,5-dibrom-2-ethyl-1-(methoxymethyl)imidazolu jako hnědých krystalů. 1H-NMR (CDCI3): 1,33 (3H, t, J = 7Hz), 2,77 (2H q, J = 7Hz), 3,34 (3H, s), 5,23 (2H, s).
    87.
    Příklad přípravy 49-2
    V 2,3 I tetrahydrofuranu se rozpustí 461,1 g 4,5-dibrom-2-ethyl-1-(methoxymethyl)-imidazolu a postupně se do vytvořeného roztoku při teplotě -60 °C po kapkách přidá 1,084 I 1,57M roztoku n-butyllitha v hexanu. Reakční směs se 30 minut míchá při teplotě -60°C a při teplotě -60 °C se po kapkách přidá 599 ml N,N-dimethylformamidu. Směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a vlije do ledové vody. Reakční směs se extrahuje ethylacetátem a organický podíl se promyje postupně vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpařuje za sníženého tlaku za vzniku 366,2 g 4-brom-2-ethyl-1-(methoxymethyl)imidazol-5-karboxyaldehydu jako hnědého oleje.
    1H-NMR (CDCI3): 1,37 (3H, t, J = 7Hz), 1,80 (2H q, J = 7Hz), 3,35 (3H, s), 5,69 (2H, s),9,72 (1H,s).
    Příklad přípravy 49-3
    V 1,8 I 35% koncentrované kyseliny chlorovodíkové se rozpustí 365 g 4-brom-2-ethyl-1-(methoxymethyl)-imidazol-5-karbaldehydu a směs se 20 hodin zahřívá na teplotu 90°C. Rozpouštědlo se odpařuje za sníženého tlaku a do vytvořeného zbytku umístěného v ledové lázni se k alkalickému pH směsi přidá hydrogenuhličitan sodný. Směs se extrahuje chlorformem a organický podíl se suší nad bezvodým sulfátem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpařuje za sníženého tlaku a do vytvořeného zbytku se přidá diizopropylether. Směs se zahřívá a nechá zchladit. Vytvořené krystaly jako sraženina se seberou filtrací a suší zahříváním za sníženého tlaku za vzniku 211,5 g 4-chlor-2-ethylimidazol-5-karbaldehydu jako hnědých krystalů.
    1H-NMR (CDCI3): 1,37 (3H, t, J = 7Hz), 1,85 (2H q, J = 7Hz), 9,63 (1H, s), 11,30 (1H, brs).
    Příklad 1
    Do suspenze 155 mg (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-(2-furyl)benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-propenové kyseliny v 0,8 ml N,N-dimethylformamidu se při pokojové teplotě přidá 101 mg 1,1’-karbonyldiimidazolu a směs se 1 hodinu míchá. Do této směsi se přidá 106 mg (4-methylbenzen)sulfonamidu a 96 mg 1,8-diazabicyklo[5,4,0]-7-undecenu a směs se 5 hodin míchá při teplotě 50°C. Reakční směs se zchladí v ledové lázni a do neutrálního roztoku se po kapkách přidá 1,7 ml 1N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Po přidání 4 ml vody se sraženina sebere filtrací. Tento surový produkt se nechá krystalizovat ze směsi acetonu a vody za vzniku 152 mg (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-(2-furyl)-benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-N-((4-methylbenzen)sulfonyl)-2-propenamidu jako světle žlutého prášku.
    1H-NMR (CDCI3): 2,34 (3H, s), 2,40 (3H, s), 5,17 (2H, s), 6,38 (1H, d, J = 8Hz), 6,49 (1H, dd, J = 3 a 2Hz), 6,53 (1H, d, J = 16 Hz), 6,68 (1H, d, J = 3Hz), 7,31 (2H, d, J = 8Hz), 7,35 (1H, d, J = 16 Hz), 7,43 (1H, dd, J = 8 a 2Hz), 7,49 (1H, d, J = 2Hz), 7,74 (1H, d, J = 2Hz),
    7,92 (2H, d, J = 8Hz).
    Hmotnostní spektrum(ESI) : m/e 528(M-H)-. Teplota tání 242-243°C.
    Příklad 2
    Podle postupu příkladu 1 se z 148 mg (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-(2-furyl)benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-propenové kyseliny a 108 mg (E)-(2-fenylethen)sulfonamidu získá 159 mg (2E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-(2-furyl)benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-N-(((E)-2-fenylethenyl)-sulfonyl)-2-propenamidu jako světle žlutého prášku.
    1H-NMR (DMSO-d6): 2,31 (3H, s), 5,39 (2H, s), 6,55 (1H, d, J = 8Hz), 6,61 (1H, dd, J = 3 a 2Hz), 6,69 (1H, d, J = 16 Hz), 7,06 (1H, d, J = 3Hz), 7,26 (1H, d, J = 16 Hz), 7,35-7,50 (4H, m), 7,56 (1H, d, J =
    89.
    16 Hz), 7,59 (1H, dd, J = 8 a 2Hz), 7,67-7,77 (2H, m), 7,78 (1H, d, J = 2Hz), 7,86 (1H, d, J = 2Hz), 12,07 (1H, brs).
    Hmotnostní spektrum (ESI): m/e 540 (M-H)-. Teplota tání 227-228°C.
    Příklad 3
    Podle postupu příkladu 1 se z 100 mg (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-(2-thienyl)benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-propenové kyseliny a 65 mg (4-methylbenzen)sulfonamidu získá 80 mg (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-(2-thienyl) benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-N-((4-methylbenzen)-sulfonyl)-2-propenamidu jako bezbarvých krystalů.
    1H-NMR (CDCI3): 2,34 (3H, s), 2,40 (3H, s), 5,16 (2H, s), 6,37 (1H, d, J = 8Hz), 6,54 (1H, d, J = 16 Hz), 7,06-7,11 (1H, m), 7,26-7,40 (6H, m), 7,65 (1H, d, J = 2Hz), 7,92 (2H, d, J = 8Hz).
    Hmotnostní spektrum (ESI): m/z 544 (M-1).
    Teplota tání 235-237 °C.
    Příklad 4
    Podle postupu příkladu 1 se z 100 mg (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-(2-thienyl)benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-propenové kyseliny a 70 mg (E)-(2-fenylethen)sulfonamidu získá 105 mg (2E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-(2-thienyl)benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-N-(((E)-2-fenylethenyl)-sulfonyl)-2-propenamidu jako bezbarvých krystalů.
    1H-NMR (DMSO-d6): 2,32 (3H, s), 5,39 (2H, s), 6,52 (1H, d, J = 8Hz),
    6,69 (1H, d, J=16 Hz), 7,11-7,17 (1H, m), 7,26 (1H, d, J = 16 Hz), 7,36-7,49 (4H, m), 7,50-7,63 (4H, m), 7,72 (2H, dd, J = 2, 8Hz), 7,84 (1H, d, J = 2Hz).
    Hmotnostní spektrum (ESI) : m/z 556 (M-1).
    Teplota tání 246-248 °C.
    Příklad 5
    Podle postupu příkladu 1 se z 130 mg (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-(fenylethinyl)benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-propenové kyseliny a 81 mg (4-methylbenzen)sulfonamidu získá 123 mg (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-(fenylethinyl)benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-N-((4-methylbenzen)-sulfonyl)-2-propenamidu jako nažloutlých krystalů. 1H-NMR (CDCI3): 2,32 (3H, s), 2,41 (3H, s), 5,17 (2H, s), 6,34 (1H, d, J = 8Hz), 6,56 (1H, d, J = 16 Hz), 7,27-7,40 (7H, m), 7,48-7,55 (2H, m), 7,60 (1H, d, J = 2Hz), 7,93 (2H, d, J = 8Hz).
    Hmotnostní spektrum (ESI): m/z 562 (M-1).
    Teplota tání 239-241 °C.
    Příklad 6
    Podle postupu příkladu 1 se z 130 mg (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-(fenylethinyl)benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-propenové kyseliny a 87 mg (E)-(2-fenylethen)sulfonamidu získá 101 mg (2E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-(fenylethinyl)benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-N-(((E)-2-fenylethenyl)-sulfonyl)-2-propenamidu jako světle okrových krystalů. 1H-NMR (CDCI3); 2,34 (3H, s), 5,20 (2H, s), 6,39 (1H, d, J = 8Hz), 6,61 (1H, d, J = 16 Hz), 7,05 (1H, d, J = 16 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 2, 8Hz), 7,33-7,44 (7H, m), 7,46-7,55 (4H, m), 7,60 (1H, d, J = 2Hz), 7,71 (1H, d, J = 16 Hz).
    Hmotnostní spektrum (ESI): m/z 574 (M-1). Teplota tání 220-222 eC.
    Příklad 7
    Podle postupu příkladu 1 se ze 150 mg (E)-3-(1-(4-brom-2-chlorbenzyl)-4-chlor-2-methylimidazol-5-yl)-2-propenové kyseliny a
    91.
    99 mg (4-methylbenzen)sulfonamidu získá 162 mg (E)-3-(1-(4-brom-2-chlorbenzyl)-4-chlor-2-methylimidazol-5-yl)-N-((4-methylbenzen)-sulfonyl)-2-propenamidu jako bezbarvých krystalů.
    1H-NMR (CDCIs): 2,31 (3H, s), 2,43 (3H, s), 5,10 (2H, s), 6,23 (1H, d, J = 8Hz), 6,58 (1H, d, J = 15Hz), 7,25-7,33 (4H, m), 7,58 (1H, d, J = 2Hz), 7,92 (2H, d, J = 8Hz).
    Hmotnostní spektrum (ESI): m/z 542(M-H)-. Teplota tání 233-235°C.
    Příklad 8
    Podle postupu příkladu 1 se z 168 mg (E)-3-(1-(4-brom-2-chlorbenzyl)-4-chlor-2-methylimidazol-5-yl)-2-propenové kyseliny a 118 mg (E)-(2-fenylethen)sulfonamidu získá 172 mg (E)-3-(1-(4-brom-2-chlorbenzyl)-4-chlor-2-methylimidazol-5-yl)-N-(((E)-2-fenylethenyl)-sulfonyl)-2-propenamidu jako bezbarvých krystalů.
    1H-NMR (CDCI3 - CD3OD): 2,32 (3H, s), 5,15 (2H, s), 6,28 (1H, d, J = 8Hz), 6,70 (1H, d, J = 15Hz), 7,08 (1H, d, J = 15Hz), 7,31-7,42 (5H, m), 7,49-7,53 (2H, m), 7,62 (1H, d, J = 2Hz), 7,69 (1H, d, J = 15Hz). Hmotnostní spektrum (ESI): m/z 554(M-H)-.
    Teplota tání 250-251 °C.
    Příklad 9
    Podle postupu příkladu 1 se z 150 mg (E)-3-[4-chlor-1-(2-chlor-4-fenylbenzyl)-2-methylimidazol-5-yl]-2-propenové kyseliny získá 134 mg (E)-3-[4-chlor-1-(2-chlor-4-fenylbenzyl)-2-methylimidazol-5-yl]-N-(1-pentansulfonyl)-2-propenamidu jako bezbarvých krystalů.
    1H-NIVIR (CDCh): 0,87 (3H, t, J = 8Hz), 1,24-1,45 (4H, m), 1,75-1,89 (2H, m), 2,40 (3H, s), 3,38-3,47 (2H, m), 5,26 (2H, s), 6,50 (1H, d, J = 8Hz), 6,57 (1H, d, J = 15Hz), 7,35-7,58 (7H, m), 7,68 (1H, d, J = 2Hz),
    8,18 (1H br s).
    Hmotnostní spektrum (ESI): m/z 520 (M+1).
    Teplota tání 203-204 °C.
    Příklad 10
    Podle postupu příkladu 1 se ze 150 mg (E)-3-[4-chlor-1-(2-chlor-4-fenylbenzyl)-2-methylimidazol-5-yl]-2-propenové kyseliny získá,. 141 mg (E)-N-benzen-sulfonyl-3-[4-chlor-1-(2-chlor-4-fenylbenzyl)-2-methylimidazol-5-yl]-2-propenamidu jako bezbarvých krystalů.
    1H-NMR (CDCI3): 2,36 (3H, s), 5,20 (2H, s), 6,43 (1H, d, J = 8Hz), 6,57 (1H, d, J = 15Hz), 7,31-7,55 (9H, m), 7,59 (1H, d, J = 8Hz), 7,64 (1H, d, J = 2Hz), 8,05 (2H, d, J = 8Hz), 8,54 (1H br s).
    Hmotnostní spektrum (ESI): m /z 526(M+1).
    Teplota tání 245-247°C.
    Příklad 11
    Podle postupu příkladu 1 se z 150 mg (E)-3-[4-chlor-1-(2-chlor-4fenylbenzyl)-2-methylimidazol-5-yl]-2-propenové kyseliny získá 137 mg (E)-3-[4-chlor-1-(2-chlor-4-fenylbenzyl)-2-methylimidazol-5-yl]-N-((4-methylbenzen)sulfonyl)-2-propenamidu jako bezbarvých krystalů. 1H-NMR (CDCI3): 2,35 (3H, s), 2,40 (3H, s), 5,19 (2H, s), 6,43 (1H, d, J = 8Hz), 6,57 (1H, d, J = 15Hz), 7,24-7,55 (8H, m), 7,65 (1H, d, J = 1 Hz), 7,92 (2H, d, J = 8Hz), 8,41 (1H br s). Hmotnostní spektrum (ESI): m/z 540(M+1).
    Teplota tání 229-232 °C.
    Příklad 12
    Podle postupu příkladu 1 se z 150 mg (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-fenylbenzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-propenové kyseliny a 106 mg (E)-(2-fenylethen)sulfonamidu získá 132 mg (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-fenylbenzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-N-(((E)-2-fenylethenyl)sulfonyl)-2-propenamidu jako bezbarvých krystalů.
    1H-NMR (CDCIa): 2,37 (3H, s), 5,22 (2H, s), 6,47 (1H, d, J = 8Hz), 6,57 (1H, d, J = 15Hz), 7,03 (1H, d, J = 15Hz), 7,37-7,54 (12H, m)/7,65 (1H, s), 7,71 (1H, d, J = 15Hz).
    Hmotnostní spektrum (ESI): m/z 554 (M+H)+. Teplota tání 240-241 °C.
    Příklad 13
    Podle postupu příkladu 1 se získá 126 mg (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-fenylbenzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-N-((5-chlor-2-thienyl)-sulfonyl)-2-propenamidu jako bezbarvých krystalů ze 150 mg (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-fenylbenzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-propenové kyseliny a 115 mg 5-chlorthiofen-2-sulfonamidu.
    1H-NMR (CDCIs): 2,37 (3H, s), 5,21 (2H, s), 6,46 (1H, d, J = 8Hz), 6,60 (1H, d, J = 15Hz), 6,90 (1H, d, J = 4Hz), 7,37-7,53 (7H, m), 7,64-7,66 (2H, m).
    Hmotnostní spektrum (ESI): m/z 566 (M+H) +. Teplota tání 229-233 °C.
    Příklad 14
    Podle postupu příkladu 1 se z 150 mg (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-fenylbenzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-propenové kyseliny a 141 mg 5-bromthiofen-2-sulfonamidu získá 155 mg (E)-N-((5-brom-2-thienyl)-sulfonyl)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-fenylbenzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-294.
    -propenamidu jako bezbarvých krystalů.
    1H-NMR(CDCI3): 2,37 (3H, s), 5,21 (2H, s), 6,46 (1H, d, J = 8Hz), 6,59 (1H, d, J = 15Hz), 7,04 (1H, d, J = 4Hz), 7,36-7,55 (7H, m), 7,61 (1H, d, J = 4Hz), 7,66 (1H, d, J = 2Hz).
    Hmotnostní spektrum (ESI): m/ z 612 (M+H) +.
    Teplota tání 234-235 °C.
    Příklad 15
    Podle postupu příkladu 1 se z 145 mg (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-(1-propoxy)benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-propenové kyseliny a 96 mg (4-methylbenzen)sulfonamidu získá 155 mg (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-(1-propoxy)benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-N-((4-methylbenzen)sulfonyl)-2-propenamidu jako bezbarvých krystalů.
    1H-NMR (CDCI3-CD3OD): 1,02 (3H, t, J = 7Hz), 1,73-1,85 (2H, m), 2,30 (3H, s), 2,41 (3H, s), 3,88 (2H, t, J = 7Hz), 5,10 (2H, s), 6,27 (1H, d, J = 8Hz), 6,64 (1H, d, J = 15Hz), 6,68 (1H, dd, J = 8, 2Hz), 6,97 (1H, d, J = 2Hz), 7,27-7,33 (3H, m), 7,92 (2H, d, J = 8Hz).
    Hmotnostní spektrum (ESI) : m/z 520 (M-H) -.
    Teplota tání 226-228°C.
    Příklad 16
    Podle postupu příkladu 1 se z 143 mg (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-(1-propoxy)benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-propenové kyseliny a 106 mg (E)-(2-fenylethen)sulfonanliidu získá 164 mg (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-(1-propoxy)-benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-N-(((E)-2-fenylethenyl)sulfonyl)-2-propenamidu jako bezbarvých krystalů. 1H-NMR (CDCI3-CD3OD): 1,02 (3H, t, J = 7Hz), 1,73-1,85 (2H, m),
  2. 2,32 (3H, s), 3,88 (2H, t, J = 7Hz), 5,15 (2H, s), 6,33 (1H, d, J = 8Hz),
    6,69 (1H, d, J = 15Hz), 6,70 (1H, dd, J = 8, 2Hz), 6,98 (1H, d, J = 2Hz),
    7,09 (1H, d, J = 15Hz), 7,35-7,42 (4H, m), 7,50-7,54 (2H, m), 7,68 (1H, d, J = 15Hz).
    Hmotnostní spektrum (ESI): m/z 532 (M-H) -.
    Teplota tání 199-201°C.
    Příklad 17
    Podle postupu příkladu 1 se z 100 mg (E)-3-(4-chlor-1-(2-c.hLor-4-(1-pentyloxy)benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-propenové kyseliny a 65 mg (4-methylbenzen)sulfonamidu získá 60 mg (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-(1-pentyloxy)benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-N-((4-methylbenzen)-sulfonyl)-2-propenamidu jako bezbarvých krystalů.
    1H-NMR (CDCI3): 0,93 (3H, t, J = 7Hz), 1,30-1,50 (4H, m), 1,70-1,84 (2H, m), 2,32 (3H, s), 2,42 (3H, s), 3,90 (2H, t, J = 7Hz), 5,09 (2H, s), 6,27 (1H, d, J = 8Hz), 6,53 (1H, d, J = 16 Hz), 6,67 (1H, dd, J = 2, 8Hz), 6,96 (1H, d, J = 2Hz), 7,28-7,39 (3H, m), 7,93 (2H, d, J = 8Hz). Hmotnostní spektrum (ESI): m/z 548 (M-1).
    Teplota tání 195-197°C.
    Příklad 18
    Podle postupu příkladu 1 se z 100 mg (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-(1-pentyloxy)benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-propenové kyseliny a 69 mg (E)-(2-fenylethen)-sulfonamidu získá 84 mg (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-(1-pentyloxy)benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-N-(((E)-2-fenylethenyl)-sulfonyl)-2-propenamidu jako bezbarvých krystalů. 1H-NMR (CDCI3): 0,92 (3H, t, J = 7Hz), 1,30-1,49 (4H, m), 1,69-1,72 (2H, m), 2,34 (3H, s), 3,90 (2H, t, J = 7Hz), 5,13 (2H, s), 6,32 (1H, d, J = 8Hz), 6,56 (1H, d, J = 16 Hz), 6,68 (1H, dd, J = 2, 8Hz), 6,96 (1H, d, J = 2Hz), 7,06 (1H, d, J = 16 Hz), 7,35-7,56 (6H, m), 7,72 (1H, d, J = 16 Hz).
    ··· · ····· • · · ♦ ·· ··
    Hmotnostní spektrum (ESI): m/z 560(M-1).
    Teplota tání 196-199 °C.
    Příklad 19
    Podle postupu příkladu 1 se z 164 mg (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-((cyklopentyl)methyloxy)benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-propenové kyseliny a 90 mg 1-pentansulfonamidu získá 82 mg (E)-3-(4-chlot1-(2-chlor-4-((cyklopentyl)methyloxy)benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-N-(1-pentansulfonyl)-2-propenamidu jako bílého prášku.
    1H-NMR (CDCI3): 0,90 (3H, t, J = 7Hz), 1,25-1,92 (14H, m), 2,34 (1H sept, J = 7Hz), 2,37 (3H, s), 3,38-3,50 (2H, m), 3,80 (2H, d, J = 7Hz),
    5,16 (2H, s), 6,34 (1H, d, J = 8Hz), 6,51 (1H, d, J = 15Hz), 6,72 (1H, dd, J = 8 a 2Hz), 7,00 (1H, d, J = 2Hz), 7,44 (1H, d, J = 16 Hz).
    Hmotnostní spektrum (ESI): m/e 540 (M-H)-.
    Teplota tání 177-178 °C.
    Příklad 20
    Podle postupu příkladu 1 se z 163 mg (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-((cyklopentyl)methyloxy)benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-propenové kyseliny a 106 mg (4-methylbenzen)sulfonamidu získá 135 mg (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-((cyklopentyl)methyloxy)benzyl)-2-methyl-imidazol-5-yl)-N-((4-methylbenzen)sulfonyl)-2-propenamidu jako bílého prášku. 1H-NMR (CDCI3): 1,25-1,92 (8H, m), 2,32 (3H, s), 2,33 (1H sept, J = 7Hz), 2,42 (3H, s), 3,78 (2H, d, J = 7Hz), 5,09 (2H, s), 6,27 (1H, d, J = 8Hz), 6,52 (1H, d, J = 16 Hz), 6,68 (1H, dd, J = 8 a 2Hz), 6,97 (1H, d, J = 2Hz), 7,32 (2H, d, J = 8Hz), 7,34 (1H, d, J = 16 Hz), 7,94 (2H, d, J = 8Hz).
    Hmotnostní spektrum (ESI): m/e 560(M-H)-.
    Teplota tání 217-218 °C.
    Příklad 21
    Podle postupu příkladu 1 se z 164 mg (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-((cyklopentyl)methyloxy)benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-propenové kyseliny a 99 mg (E)-(2-fenylethen)sulfonamidu získá 128 mg (2E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-((cyklopentyl)methyloxy)benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-N-(((E)-2-fenylethenyl)sulfonyl)-2-propenamidu jako bílého prášku. 1H-NMR (CDCh): 1,23-1,92 (8H, m), 2,32 (1H sept, J = 7Hz), 2,33 (3H, s), 3,77 (2H, d, J = 7Hz), 5,12 (ZH, s), 6,32 (1H, d, J = 8Hz), 6,60 (1H, d, J = 16 Hz), 6,68 (1H, dd, J = 8 a 2Hz), 6,96 (1H, d, J = 2Hz), 7,08 (1H, d, J = 16 Hz), 7,33-7,56 (5H, m), 7,40 (1H, d, J = 16 Hz), 7,70 (1H, d, J = 16 Hz).
    Hmotnostní spektrum (ESI): m/e 572 (M-H) Teplota tání 200-201 °C.
    Příklad 22
    Podle postupu příkladu 1 se z 85 mg (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-((cyklohexyl)methyloxy)benzyl)-2-methylimidazoi-5-yl)-2-propenové kyseliny a 52 mg (4-methylbenzen) sulfonamidu získá 61 mg (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-((cyklohexyl)methyloxy)benzyl)-2-methyl-imidazol-5-yl)-N-((4-methylbenzen)sulfonyl)-2-propenamidu jako bezbarvých krystalů.
    1H-NMR (CDCI3): 0,95-1,89 (11H, m), 2,32 (3H, s), 2,42 (3H, s),
  3. 3,70 (2H, d, J = 7Hz), 5,10 (2H, s), 6,22 (1H, d, J = 8Hz), 6,50 (1H, d, J = 16 Hz), 6,67 (1H, dd, J = 2, 8Hz), 6,97 (1H, d, J = 2Hz), 7,30-7,38 (3H, m), 7,94 (2H, d, J = 8Hz).
    Hmotnostní spektrum (ESI) : m/z 574 (M-1).
    Teplota tání 214-216 °C.
    Příklad 23
    Podle postupu příkladu 1 se z 85 mg (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-((cyklohexyl)methyloxy)benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-propenové kyseliny a 55 mg (E)-(2-fenylethen)sulfonamidu získá 63 mg (2E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-((cyklohexyl)methyloxy)benzyl)-2-methylimid-azol-5-yl)-N-(((E)-2-fenylethenyl)sulfonyl)-2-propenamidu jako bezbarvých krystalů.
    1H-NMR (CDCh): 0,95-1,37 (6H, m), 1,65-1,88 (5H, m), 2,35 (3H, s),
    3,70 (2H, d, J = 7Hz), 5,13 (2H, s), 6,31 (1H, d, J = 8Hz), 6,54 (1H, d, J = 16 Hz), 6,68 (1H, dd, J = 2, 8Hz), 6,98 (1H, d, J = 2Hz), 7,06 (1H, d, J = 16 Hz), 7,37-7,45 (4H, m), 7,49-7,54 (2H, m), 7,72 (1H, d, J = 16 Hz).
    Hmotnostní spektrum (ESI): m/z 586 (M-1).
    Teplota tání 210-212 °C.
    Příklad 24
    Podle postupu příkladu 1 se z 90 mg (E)-3-(1-(4-benzyloxy-2-chlorbenzyl)-4-chlor-2-methylimidazol-5-yl)-2-propenové kyseliny a 55 mg (4-methylbenzen)sulfonamidu získá 83 mg (E)-3-(1-(4-benzyloxy-2-chlorbenzyl)-4-chlor-2-methylimidazol-5-yl)-N-((4-methylbenzen)-sulfonyl)-2-propenamidu jako bezbarvých krystalů.
    1H-NMR (CDCI3): 2,32 (3H, s), 2,42 (3H, s), 5,03 (2H, s), 5,10 (2H, s),
    6,29 (1H, d, J = 8Hz), 6,51 (1H, d, J = 16 Hz), 6,75 (1H, dd, J = 2, 8Hz), 7,06 (1H, d, J = 2Hz), 7,29-7,44 (8H, m), 7,95 (2H, d, J = 8Hz). Hmotnostní spektrum (ESI): m/z 568 (M-1).
    Teplota tání 226-228°C.
    Příklad 25
    Podle postupu příkladu 1 se z 90 mg (E)-3-(1-(4-benzyloxy-2-chlorbenzyl)-4-chlor-2-methylimidazol-5-yl)-2-propenové kyseliny a * < ·· »· 4 · • · · · 9 ·«« • ι»· ······ * · • * · · · · · · ··· * · « * ·· 4· ·>·
    59 mg (E)-(2-fenylethen)sulfonamidu získá 73 mg (E)-3-(1-(4-benzyloxy-2-chlorbenzyl)-4-chlor-2-methylimidazol-5-yl)-N-(((E)-2-fenylethenyl)-sulfonyl)-2-propenamidu jako bezbarvých krystalů. 1H-NMR (CDCh): 2,34 (3H, s), 5,02 (2H, s), 5,14 (2H, s), 6,34 (1H, d, J = 8Hz), 6,56 (1H, d, J = 16 Hz), 6,77 (1H, dd, J = 2, 8Hz), 7,02-7,10 (2H, m), 7,31-7,55 (11H, m), 7,73 (1H, d, J= 16 Hz).
    Hmotnostní spektrum (ESI) : m/z 580 (M-1).
    Teplota tání 225-227 °C.
    Příklad 26
    Podle postupu příkladu 1 se z 90 mg (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor4-(methylthio)benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-propenové kyseliny a 65 mg (4-methylbenzen)sulfonamidu získá 83 mg (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-(methylthio)benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-N-((4methylbenzen)-sulfonyl)-2-propenamidu jako bezbarvých krystalů. 1H-NMR (CDCh): 2,32 (3H, s), 2,42 (3H, s), 2,47 (3H, s), 5,11 (2H, s),
    6,26 (1H, d, J = 8Hz), 6,52 (1H, d, J = 16 Hz), 7,00 (1H, dd, J = 2, 8Hz), 7,26-7,36 (4H, m), 7,94 (2H, d, J = 8Hz).
    Hmotnostní spektrum (ESI): m/z 508 (M-1).
    Teplota tání 228-230°C.
    Příklad 27
    Podle postupu příkladu 1 se z 90 mg (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-(methylthio)benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-propenové kyseliny a 69 mg (E)-(2-fenylethen)-sulfonamidu získá 97 mg (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-(methylthio)benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-N-(((E)-2-fenyl-ethenyl)sulfonyl)-2-propenamidu jako bezbarvých krystalů.
    1H-NMR (CDCh): 2,34 (3H, s), 2,46 (3H, s), 5,15 (2H, s), 6,31 (1H, d, J = 8Hz), 6,57 (1H, d, J = 16 Hz), 7,00 (1H, d, J = 2Hz), 7,05 (1H, d, J = 16 Hz), 7,29 (1H, d, J = 2Hz), 7,35-7,45 (4H, m), 7,49-7,55 (2H, m),
    10Q:.
    7,72 (1H, d, J = 16 Hz).
    Hmotnostní spektrum (ESI): m/z 520 (M-1).
    Teplota tání 237-238 °C.
    Přiklad 28
    Podle postupu příkladu 1 se z 30 mg (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-(trifluormethyl)benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-propenové kyseliny a 20 mg (4-methylbenzen)sulfonamidu získá 14 mg (E)-3-(4-čhlor-1-(2-chlor-4-(trifluormethyl)benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-N-((4-methylbenzen)-sulfonyl)-2-propenamidu jako nažloutlých krystalů. 1H-NMR (CDCI3): 2,33 (3H, s), 2,42 (3H, s), 5,20 (2H, s), 6,48 (1H, d, J = 8Hz), 6,60 (1H, d, J = 16 Hz), 7,23-7,35 (3H, m), 7,44 (1H, d, J = 8Hz), 7,72 (1H, s), 7,92 (2H, d, J = 8Hz).
    Hmotnostní spektrum (ESI): m/z 530 (M-1).
    Teplota tání 223-225 °C.
    Příklad 29
    Podle postupu příkladu 1 se z 100 mg (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-(trifluormethyl)benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-propenové kyseliny a 72 mg (E)-(2-fenylethen)sulfonamidu získá 90 mg (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-(trifluormethyl)benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-N-(((E)-2-fenyl-ethenyl)sulfonyl)-2-propenamidu jako bezbarvých krystalů. 1H-NMR (DMSO-d6): 2,30 (3H, s), 5,48 (2H, s), 6,63-6,75 (2H, m), 7,24 (1H, d, J = 16 Hz), 7,37-7,51 (4H, m), 7,57 (1H, d, J = 16 Hz), 7,66 (1H, d, J = 8Hz), 7,73 (2H, d, J = 8Hz), 7,99 (1H, s).
    Hmotnostní spektrum (ESI): m/z 542(M-1).
    Teplota tání 261-263°C.
    • ·
    101
    Příklad 30
    Podle postupu příkladu 1 se z 191 mg (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-(fenoxymethyl)benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-propenové kyseliny a 118 mg (4-methylbenzen)-sulfonamidu získá 207 mg (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-(fenoxymethyl)benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-N-((4-methylbenzen)sulfonyl)-2-propenamidu jako bílého prášku.
    1H-NMR (CDCI3): 2,32 (3H, s), 2,42 (3H, s), 5,02 (2H, s), 5,16 (2H, s),
    6.38 (1H, d, J = 8Hz), 6,54 (1H, d, J = 15Hz), 6,89-7,04 (3H, m),_7,18-
    7.38 (6H, m), 7,54 (1H, d, J = 2Hz), 7,93 (2H, d, J = 8Hz).
    Hmotnostní spektrum (ESI): m/e 568(M-H)-.
    Teplota tání 236-237 °C.
    Příklad 31
    Podle postupu příkladu 1 se z 189 mg (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-(fenoxymethyl)benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-propenové kyseliny a 128 mg (E)-(2-fenylethen)sulfonamidu získá 219 mg (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-(fenoxymethyl)benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-N-(((E)-2-fenylethenyl)sulfonyl)-2-propenamidu jako bílého prášku.
    1H-NMR (CDCI3): 2,30 (3H, s), 5,07 (2H, s), 5,39 (2H, s), 6,50 (1H, d, J = 8Hz), 6,70 (1H, d, J = 16 Hz), 6,88-7,02 (3H, m), 7,22 (1H, d, J = 16 Hz), 7,26-7,48 (7H, m), 7,56 (1H, d, J = 16 Hz), 7,62 (1H, d, J = 2Hz), 7,68-7,80 (2H, m), 12,08 (1H, brs).
    Hmotnostní spektrum (ESI): m/e 580(M-H)-.
    Teplota tání 202-203 °C.
    Příklad 32
    Podle postupu příkladu 1 se ze 105 mg (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-nitrobenzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-propenové kyseliny a 76 mg (4-methylbenzen)sulfonamidu získá 63 mg (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-nitrobenzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-N-((4-methylbenzen)sulfonyl)-2102 • · · · · · · • · ·· · · ··· ··· · ····· · ♦ • · · · · · · • · · · ·· ···
    -propenamidu jako světle žlutých krystalů.
    1H-NMR (CDCI3-CD3OD): 2,32 (3H, s), 2,41 (3H, s), 5,24 (2H, s), 6,55 (1H, d, J = 8Hz), 6,68 (1H, d, J = 15Hz), 7,22 (1H, d, J = 15Hz),
    7,30 (2H, d, J = 8Hz), 7,90 (2H, d, J = 8Hz), 8,03 (1H, dd, J = 8, 2Hz),
    8,33 (1H, d, J = 2Hz).
    Hmotnostní spektrum (ESI): m/z 507(M-H)-. Teplota tání 241-243 °C.
    Příklad 33
    Podle postupu příkladu 1 se ze 105 mg (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-nitrobenzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-propenové kyseliny a 81 mg (E)-(2-fenylethen)sulfonamidu získá 78 mg (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-nitrobenzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-N-(((E)-2-fenylethenyl)-sulfonyl)-2-propenamidu jako světle žlutých krystalů.
    1H-NMR (CDCI3-CD3OD): 2,34 (3H, s), 5,29 (2H, s), 6,59 (1H, d, J = 8Hz), 6,73 (1H, d, J = 15Hz), 7,06 (1H,d, J = 15Hz), 7,30 (1H, t, J = 8Hz), 7,37-7,45 (3H, m), 7,50-7,52 (2H, m), 7,68 (1H, d, J = 18Hz), 8,05 (1H, dd, J = 8, 2Hz), 8,34 (1H, d, J = 2Hz).
    Hmotnostní spektrum (ESI): m/z 519(M-H)-. Teplota tání 199-201 °C.
    Příklad 34
    Podle postupu příkladu 1 se z 150 mg (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-((E)-2-fenylethenyl)benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-propenové kyseliny a 93 mg (4-methylbenzen)-sulfonamidu získá 81 mg (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-((E)-2-fenylethenyl)benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-N-((4-methylbenzen)-sulfonyl)-2-propenamidu nažloutlých krystalů. 1H-NMR (CDCIs): 2,33 (3H, s), 2,39 (3H, s), 5,15 (2H, s), 6,35 (1H, d, J = 8Hz), 6,54 (1H, d, J = 16 Hz), 6,97 (1H, d, J = 16 Hz), 7,08 (1H, d, J = 16 Hz), 7,21-7,41 (7H, m), 7,50 (2H, d, J = 8Hz), 7,55 (1H, d, J = 2Hz),
    103 • · · · · ·
    7,92 (1H, d, J = 8Hz).
    Hmotnostní spektrum (ESI) : m/z 564 (M-1).
    Teplota tání 237-239 °C.
    Příklad 35
    Podle postupu příkladu 1 se ze 150 mg (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-((E)-2-fenylethenyl)benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-propenové kyseliny a 100 mg (E)-(2-fenylethen)sulfonamidu získá 86 mg (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-((E)-2-fenylethenyl)benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-N-(((E)-2-fenylethenyl)sulfonyl)-2-propenamidu jako bezbarvých krystalů. 1H-NMR (CDCI3): 2,36 (3H, s), 5,20 (2H, s), 6,40 (1H, d, J = 8Hz),
    6,58 (1H, d, J = 16 Hz), 6,96 (1H, d, J = 16 Hz), 7,04 (1H, d, J = 16 Hz), 7,08 (1H, d, J = 16 Hz), 7,26-7,54 (12H, m), 7,58 (1H, d, J = 2Hz),
    7,70 (1H, d, J = 16 Hz).
    Hmotnostní spektrum (ESI): m/z 576 (M-1). Teplota tání 230-232 °C.
    Příklad 36
    Podle postupu příkladu 1 se ze 175 mg (E)-3-(1-(1-brom-2-naftyl)-4-chlor-2-methylimidazol-5-yl)-2-propenové kyseliny a 111 mg -(4-methylbenzen)sulfonamidu získá 182 mg (E)-3-(1-(1-brom-2-naftyl)-4-chlor-2-methylimidazol-5-yl)-N-((4-methylbenzen)sulfonyl)-2-propenamidu jako bezbarvých krystalů.
    1H-NMR (CDCI3): 2,30 (3H, s), 2,38 (3H, s), 5,33 (2H, s), 6,42 (1H,d,
    J = 8Hz), 6,52 (1H, d, J = 15Hz), 7,23-7,26 (2H, m), 7,37 (1H,d,
    J = 15Hz), 7,57 (1H, t, J = 8Hz), 7,65 (1H, d, J = 8Hz), 7,70 (1H,d,
    J = 8Hz), 7,80 (1H, d, J = 8Hz), 7,88 (2H, d, J = 8Hz), 8,31 (1H,d,
    J = 8Hz), 8,69 (1H brs).
    Hmotnostní spektrum (ESI): m/z 558 (M-H) -. Teplota tání 260-262 °C.
    104
    Příklad 37
    Podle postupu příkladu 1 se ze 175 mg (E)-3-(1-(1-brom-2-naftyl)-4-chlor-2-methylimidazol-5-yl)-2-propenové kyseliny a 119 mg (E)-(2-fenylethen)sulfonamidu získá 188 mg (E)-3-(1-(1-brom-2-naftyl)-4-chlor-2-methylimidazol-5-yl)-N-(((E)-2-fenylethenyl)sulfonyl)-2-propenamidu jako bezbarvých krystalů.
    1H-NMR(DMSO-d6): 2,33 (3H, s), 5,59 (2H, s), 6,56 (1H, d, J = 8Hz),
    6,70 (1H, d, J = 15Hz), 7,27 (1H, d, J = 15Hz), 7,37-7,48 (4H, m),
    7,53 (1H, d, J = 15Hz), 7,64 (1H, t, J = 8Hz), 7,69-7,75 (3H, m),
    7,94 (2H, t, J = 8Hz), 8,26 (1H, d, J = 8Hz).
    Hmotnostní spektrum (ESI) : m/z 570 (M-H)-.
    Teplota tání 264-265°C.
    Příklad 38
    Podle postupu příkladu 1 se z 150 mg (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-(1-pentyloxy)-benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-propenové kyseliny a 86 mg 1-pentansulfonamidu získá 135 mg (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-(1-pentyloxy)benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-N-(1-pentan-sulfonyl)-2-propenamidu jako bezbarvých krystalů.
    Teplota tání 175-176°C.
    1H-NMR (CDCIa): 0,89 (3H, t, J = 6 Hz), 0,93 (3H, t, J = 6 Hz), 1,25-1,48 (8H), 1,70-1,88 (4H), 2,36 (3H, s), 3,45 (2H, t, J = 6 Hz), 3,92 (2H, t, J = 6 Hz), 5,15 (2H, s), 6,35 (1H, d, J = 8Hz), 6,52 (1H, d, J = 16 Hz), 6,71 (dd, J = 8, 2Hz), 6,99 (1H, d, J = 2Hz), 7,44 (1H, d, J = 16 Hz), 8,03 (1H, br s).
    Hmotové spektrum (ESI) : m/z 529 (M-1).
    Příklad 39
    105
    V 1,5 ml N,N-dimethylformamidu se rozpustí 150 mg (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-(1-pentyloxy)benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-propenové kyseliny a do reakční směsi se přidá karbonyldiimidazol. Směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti. Do reakční směsi se přidá 97 mg sodné soli (E)-1-penten-1-yl-sulfonamidu a směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti a nechá se 1 den stát. Reakční směs se zředí 1,5 ml vody a pH směsi umístěné v ledové lázni se upraví na hodnotu pH 4 přidáním 1N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Vytvořený prášek jako sraženina se sebere filtrací a promyje se vodou. Vytvořený produkt jako bílý prášek se uvede do suspenze v 0,75 ml ethanolu, která se zahřívá a 30 minut míchá při teplotě místnosti. Sraženina se sebere filtrací, promyje ethanolem a při teplotě 80 °C se rozpustí v 0,75 ml N,N-dimethylformamidu. Po přidání 0,25 ml vody při stejné teplotě se směs 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Vytvořené krystaly se seberou filtrací, promyjí se směsí N,N-dimethylformamidu a vody v poměru 1:1, a pak vodou za vzniku 160 mg (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-(1-pentyloxy)-benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-N-((E)-1-penten-1-yl-sulfonyl)-2-propenamidu jako bezbarvých krystalů.
    1H-NMR (CDCIs): 0,92 (3H, t, J = 6 Hz), 0,94 (3H, t, J = 6 Hz), 1,30-1,60 (6H), 1,78 (2H, m), 2,25 (2H, q, J = 6 Hz), 2,35 (3H, s), 3,92 (2H, t, J = 6 Hz), 5,15 (2H, s), 6,33 (1H, d, J = 8Hz), 6,49 (1H, d, J = 16 Hz),
    6,54 (1H, d, J = 16 Hz), 6,70 (dd, J = 8, 2Hz), 6,99 (1H, d, J = 2Hz), 7,04 (1H, dt, J = 16, 6 Hz), 7,41 (1H, d, J =16 Hz), 8,00 (1H, brs). Hmotové spektrum (ESI): m/z 528(M-1).
    Příklad 40
    Podle postupu příkladu 1 se z 150 mg (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-(1-pentyloxy)benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-propenové kyseliny a 78 mg 1-butansulfonamidu získá 132 mg (E)-N-(1-butansulfonyl)-3-(4-chlor-1 -(2-chlor-4-(1 -pentyloxy)benzyl)-2106 • ····· · · • · tf · * • · · · · · ·
    -methylimidazol-5-yl)-2-propenamidu jako bezbarvých krystalů.
    Teplota tání 182-183 °C 1H-NMR (CDCI3): 0,93 (3H, t, J = 6 Hz), 0,94 (3H, t, J = 6Hz), 1,30-1,53 (6H), 1,70-1,87 (4H), 2,36 (3H, s), 3,45 (2H, t, J = 6Hz), 3,92 (2H, t, J = 6Hz), 5,15 (2H, s), 6,35 (1H, d, J = 8Hz), 6,54 (1H, d, J = 16 Hz),
    6,71 (1H, dd, J = 8, 2Hz), 6,99 (1H, d, J = 2Hz), 7,44 (1H, d, J = 16 Hz),
    8,17 (1H, br s).
    Hmotové spektrum (ESI): m/z 515(M-1).
    Příklad 41
    Podle postupu příkladu 1 se z 140 mg (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-((E)-2-fenylethenyl)benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-propenové kyseliny a 77 mg 1-pentansulfonamidu získá 116 mg (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-((E)-2-fenylethenyl)benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-N-(1-pentansulfonyl)-2-propenamidu jako bezbarvých krystalů.
    1H-NMR (CDCI3): 0,87 (3H, t, J = 7Hz), 1,24-1,45 (4H, m), 1,75-1,88 (2H, m), 2,38 (3H, s), 3,39-3,46 (2H, m), 5,22 (2H, s), 6,42 (1H, d, J = 8Hz), 6,54 (1H, d, J = 16 Hz), 7,00 (1H, d, J = 16 Hz), 7,12 (1H, d, J = 16 Hz), 7,27-7,54 (7H, m), 7,60 (1H, d, J = 1Hz).
    Hmotové spektrum (ESI): m/z 544 (M-1). Teplota tání 215-216 °C.
    Příklad 42
    Podle postupu příkladu 1 se z 150 mg (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-((E)-(2-fenylethenyl))benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-(E)-2-propenové kyseliny a 81 mg (E)-1-penten-1-yl-sulfonamidu získá 117 mg (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-((E)-2-fenylethenyl)benzyl)-2-methyl-imidazol-5-yl)-N-((E)-1 -penten-1 -yl-sulfonyl)-2-propenamidu jako bezbarvých krystalů.
    • · · · · · • · · · · ·
    107 1H-NMR (CDCIs): 0,92 (3H, t, J = 7Hz), 1,43-1,57 (2H, m), 2,14-2,30 (2H, m), 2,37 (3H, s), 5,21 (2H, s), 6,40 (1H, d, J = 8Hz), 6,48 (1H, d,
    J = 16 Hz), 6,57 (1H, d, J = 16 Hz), 6,95-7,15 (3H, m), 7,26-7,55 (7H,
    m), 7,60 (1H, d, J = 1Hz).
    Hmotové spektrum (ESI): m/z 542 (M-1). Teplota tání 226-228 °C.
    Příklad 43
    Podle postupu příkladu 1 se z 150 mg (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-((E)-2-fenylethenyl)benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-propenové kyseliny a 75 mg 1-butansulfonamidu získá 148 mg (E)-N-(l-butan-sulfonyl)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-((E)-2-fenylethenyl)-benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-propenamidu jako bezbarvých krystalů.
    Teplota tání 213-214°C.
    1H-NMR (CDCI3): 0,92 (3H, t, J = 6 Hz), 1,44 (2H, m), 1,80 (2H, m),
    2,48 (3H, s), 3,44 (2H, t, J = 6 Hz), 5,22 (2H, s), 6,42 (1H, d, J = 8Hz),
    6,59 (1H, d, J = 16 Hz), 7,00 (1H, d, J = 16 Hz), 7,11 (1H, d, J = 16 Hz), 7,25-7,55 (7H), 7,60 (1H, d, J = 2Hz), 8,40 (1H, br s).
    Hmotové spektrum (ESI): m/z 531 (M-1).
    Příklad 44
    Podle postupu příkladu 1 se z 135 mg (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-(fenylethinyl)benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-propenové kyseliny a 74 mg 1-pentansulfonamidu získá 100 mg (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-(fenylethinyl)benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-N-(1-pentan-sulfonyl)-2-propenamidu jako bezbarvých krystalů.
    1H-NNIR(CDCI3): 0,89 (3H, t, J = 7Hz), 1,25-1,47 (4H, m), 1,75-1,90 (2H, m), 2,38 (3H, s), 3,40-3,47 (2H, m), 5,23 (2H, s), 6,42 (1H, d, J = 8Hz), 6,55 (1H, d, J = 16 Hz), 7,31-7,40 (3H, m), 7,42 (1H, d,
    108
    J = 16Hz), 7,48-7,55 (2H, m), 7,63 (1H, d, J = 1Hz), 7,87 (1H, s).
    Hmotové spektrum (ESI): m/z 542(M-1).
    Teplota tání 207-209 °C.
    Příklad 45
    Podle postupu příkladu 1 se z 125 mg (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-(fenylethinyl)benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-propenové kyseliny a 68 mg (E)-1 -penten-1 -yl-sulfonamidu získá 84 mg (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-(fenylethinyl)benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-N-((E)-1-penten-1-yl-sulfonyl)-2-propenamidu jako bezbarvých krystalů. 1H-NMR (CDCIs): 0,93 (3H, t, J = 7Hz), 1,45-1,57 (2H, m), 2,20-2,30 (2H, m), 2,36 (3H, s), 5,22 (2H, s), 6,40 (1H, d, J = 8Hz), 6,48 (1H, d, J = 16 Hz), 6,57 (1H, d, J = 16 Hz), 6,98-7,10 (1H, m), 7,30-7,43 (4H, m), 7,48-7,55 (2H, m), 7,63 (1H, d, J = 1Hz), 7,87 (1H, s). Hmotové spektrum (ESI): m/z 540 (M-1).
    Teplota tání 207-210°C.
    Příklad 46
    Podle postupu příkladu 1 se z 87 mg (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-(2-fenylethinyl)benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-propenové kyseliny a 44 mg 1-butansulfonamidu získá 79 mg (E)-N-(1-butansulfonyl)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-(2-fenylethinyl)benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-propenamidu jako bezbarvých krystalů.
    Teplota tání 217-218°C.
    1H-NMR (CDCI3): 0,94 (3H, t, J = 6 Hz), 1,45 (2H, m), 1,80 (2H, m),
    2,47 (3H, s), 3,44 (2H, t, J = 6 Hz), 5,23 (2H, s), 6 ,42 (1H, d, J = 8Hz),
    6,56 (1H, d, J = 16 Hz), 7,30-7,55 (7H), 7,62 (1H, d, J = 2Hz), 8,14 (1H, br s).
    Hmotové spektrum (ESI) : m/z 529 (M-1).
    109
    Příklad 47
    Podle postupu příkladu 1 se z 120 mg (E)-3-(4-chlor-1-((3-chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl)methyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-propenové kyseliny a 87 mg (E)-(2-fenylethen)-sulfonamidu získá 60 mg (E)-3-(4-chlor-1-((3-chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl)methyl)-2-methylimidazol-5-yl)-N-((E)-2-fenylethenylsulfonyl)-2-propenamidu jako světle žlutých krystalů.
    1H-NMR (DMSO-d6): 2,26 (3H, s), 5,65 (2H, s), 6,66 (1H, d, J = 16 Hz),
    7,27 (1H, d, J = 16 Hz), 7,38-7,48 (4H, m), 7,57 (1H, d, J = 16 Hz), 7,70-7,78 (2H, m), 8,56 (1H, d, J = 1Hz), 8,85 (1H, s).
    Hmotové spektrum (ESI) : m/z 545 (M+1).
    Teplota tání 249-252°C.
    Příklad 48
    Podle postupu příkladu 1 se z 100 mg (E)-3-(4-chlor-1-((3-chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl)methyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-propenové kyseliny a 68 mg (4-methylbenzen)sulfonamidu získá 38 mg (E)-3-(4-chlor-1-((3chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl)methyl)-2-methylimidazol-5-yl)-N-((4-methylbenzen)sulfonyl)-2-propenamidu jako světle žlutých krystalů.
    1H-NMR (CDCh): 2,34 (3H, s), 2,42 (3H, s), 5,33 (2H, s), 5,62 (1H, d, J = 16 Hz), 7,26-7,36 (3H, m), 7,94 (2H, d, J = 8Hz), 8,60 (2H, s). Hmotové spektrum (ESI): m/z 533(M+1).
    Teplota tání 239-241 °C.
    Příklad 49
    Podle postupu příkladu 1 se z 150 mg (E)-3-(1-(4-(terc.butoxykarbonylamino)-2-chlorbenzyl)-4-chlor-2-methylimidazol-5
    110 • ··· ······ · · ···· ···· • · ·· ·» · · ···
    -yl)-2-propenové kyseliny a 80 mg 1-pentansulfonamidu získá 64 mg (E)-3-(1-(4-(terc.butoxykarbonylamino)-2-chlorbenzyl)-4-chlor-2-methyl-imidazol-5-yl)-N-(1 -pentansulfonyl)-2-propenamidu jako bezbarvých krystalů.
    1H-NMR (CDCI3): 0,89 (3H, t, J = 7Hz), 1,28-1,46 (4H, m), 1,51 (9H, s), 1,75-1,89 (2H, m), 2,36 (3H, s), 3,40-3,48 (2H, m), 5,16 (2H, s), 6,35 (1H, d, J = 8Hz), 6,50 (1H, d, J = 16 Hz), 6,55 (1H, s), 7,03 (1H, dd, J= 1, 8Hz), 7,43 (1H, d, J = 16 Hz).
    Hmotové spektrum (ESI): m/z 557(M-1). Teplota tání 202-204 °C.
    Příklad 50
    Podle postupu příkladu 1 se ze 130 mg (E)-3-(1-(4-(terc.butoxykarbonylamino)-2-chlorbenzyl)-4-chlor-2-methylimidazol-5-yl)-2-propenové kyseliny a 68 mg (E)-1-penten-1-yl-sulfonamidu získá 59 mg (E)-3-(1 -(4-(terc.butoxykarbonylamino)-2-chlorbenzyl)-4-chlor-2-methylimidazol-5-yl)-N-((E)-1 -penten-1 -yl-sulfonyl)-2-propenamidu jako bezbarvých krystalů.
    1H-NMR (DMSO-d6): 0,84 (3H, t, J = 7Hz), 1,35-1,49 (2H, m), 1,46 (9H, s), 2,15-2,25 (2H, m), 2,31 (3H, s), 5,30 (2H, s), 6,47 (1H, d, J = 8Hz), 6,65 (1H, d, J = 16 Hz), 6,67 (1H, d, J = 16 Hz), 6,75-6,86 (1H, m), 7,24 (1H, d, J = 16 Hz), 7,29 (1H, dd, J = I, 8Hz), 7,71 (1H, s). Hmotové spektrum (ESI): m/z 555(M-1).
    Teplota tání 209-210 °C.
    Příklad 51
    Podle postupu příkladu 1 se z 200 mg (E)-3-(1-(4-(terc.butoxykarbonylamino)-2-chlorbenzyl)-4-chlor-2-methylimidazol-5-yl)-2-propenové kyseliny a 129 mg (E)-(2-fenylethen)sulfonamidu získá 81 mg (E)-3-(1 -(4-(terc.butoxykarbonylamino)-2-chlorbenzyl)-4-chlor-2111
    -methylimidazol-5-yl)-N-(((E)-2-fenylethenyl)sulfonyl)-2-propenamidu jako světle žlutého prášku.
    1H-NMR (DMSO-de): 1,46 (9H, s), 2,29 (3H, s), 5,29 (2H, s), 6,46 (1H, d, J = 8Hz), 6,68 (1H, d, J = 16 Hz), 7,20-7,30 (2H, m), 7,39-7,50 (4H, m), 7,58 (1H, d, J = 16 Hz), 7,67-7,80 (2H, m).
    Hmotové spektrum (ESI): m/z 589 (M-1).
    Příklad 52
    Podle postupu příkladu 1 se z 160 mg (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-(1-pentyloxy)benzyl)-2-ethylimidazol-5-yl)-2-propenové kyseliny a 107 mg (E)-2-fenylethensulfonamidu získá 139 mg (E)-3-(4-chlor-1 -(2-chlor-4-(n-pentyloxy)benzyl)-2-ethylimidazol-5-yl)-N-((E)-2-fenylethensulfonyl)-2-propenamidu jako bezbarvých krystalů.
    Teplota tání 174-175°C.
    1H-NMR (CDCI3): 0,92 (3H, t, J = 7Hz), 1,26 (3H, t, J = 7Hz),1,31-1,48 (4H, m), 1,69-1,82 (2H, m), 2,61 (2H q, J = 7Hz), 3,90 (2H q, J = 7Hz), 5,14 (2H, s), 6,30 (1H, d, J = 8Hz), 6,56 (1H, d, J = 15Hz), 6,67 (1H, dd, J = 8, 2Hz), 6,97 (1H, d, J = 2Hz), 7,06 (1H, d, J = 15Hz), 7,36-7,55 (6H, m), 7,72 (1H, d, J = 15Hz).
    Příklad 53
    Podle postupu příkladu 1 se z 200 mg (E)-3-(1-(4-brom-2-chlorbenzyl)-4-chlor-2-ethylimidazol-5-yl)-2-propenové kyseliny a 136 mg (E)-2-fenylethensulfonamidu získá 175 mg (E)-3-(1-(4-brom-2-chlorbenzyl)-4-chlor-2-ethylimidazol-5-yl)-N-((E)-2-fenylethensulfonyl)-2-propenamid jako bezbarvých krystalů.
    Teplota tání 209-210°C.
    1H-NMR (CDCIa): 1,27 (3H, t, J = 7Hz), 2,59 (2H q, J = 7Hz), 5,14 (2H, s), 6,28 (1H, d, J = 8Hz), 6,62 (1H, d, J = 15Hz), 7,05 (1H, d,
    112
    J = 15Hz), 7,24-7,55 (6H, m), 7,60 (1H, d, J = 1Hz), 7,72 (1H, d,
    J = 15Hz), 8,34 (1H, s).
    Hmotnostní spektrum (ESI): m/z 568(M-1).
    Příklad 54
    Podle postupu příkladu 1 se z 170 mg (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-(fenylethinyl)benzyl)-2-ethylimidazol-5-yl)-2-propenové kyseliny a 109 mg (E)-2-fenylethensulfonamidu získá 120 mg (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-(fenylethínyl)benzyl)-2-ethylimidazol-5-yl)-N-((E)-2-fenylethen-sulfonyl)-2-propenamidu jako světle žlutých krystalů.
    Teplota tání 233-234°C.
    1H-NMR (CDCI3): 1,27 (3H, t, J = 7Hz), 2,61 (2H q, J = 7Hz), 5,21 (2H, s), 6,38 (1H, d, J = 8Hz), 6,60 (1H, d, J = 15Hz), 7,05 (1H, d, J = 15Hz), 7,30 (1H, dd, J = 8, 1Hz), 7,43-7,55 (11H, m), 7,59 (1H, d, J = 1Hz), 7,71 (1H, d, J =15Hz).
    Hmotnostní spektrum (ESI) : m/z 588 (M-1).
    Příklad 55
    Podle postupu příkladu 1 se ze 170 mg (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor4-(fenylethinyl)benzyl)-2-ethylimidazol-5-yl)-2-propenové kyseliny a 103 mg 4-(methylbenzen)sulfonamidu získá 161 mg (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-(fenylethinyl)benzyl)-2-ethylimidazol-5-yl)-N-((4-methylbenzen)sulfonyl)-2-propenamidu jako bezbarvých krystalů.
    Teplota tání 250-252 °C.
    1H-NMR (CDCI3): 1,26 (3H, t, J = 7Hz), 2,58 (2H q, J = 7Hz), 5,17 (2H, s), 6,33 (1H, d, J = 8Hz), 6,56 (1H, d, J = 15Hz), 7,25-7,40 (7H, m), 7,48-7,55 (2H, m), 7,58 (1H, d, J = 1Hz), 7,92 (1H, d, J = 8Hz),
    8,41 (1H, brs).
    Hmotnostní spektrum (ESI): m/z 576 (M-1).
    113
    Příklad 56
    Podle postupu příkladu 1 se z 130 mg (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-(fenylethinyl)benzyl)-2-ethylimidazol-5-yl)-2-propenové kyseliny a 63 mg 1-butansulfonamidu získá 107 mg (E)-N-(1-butansulfonyl)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-(fenylethinyl)-benzyl)2-ethylimidazol-5-yl)-2-propenamidu jako bezbarvých krystalů.
    1H-NMR (CDCI3) : 0,93 (3H, t, J = 7Hz), 1,29 (3H, t, J = 7Hz), 1,38-1,53 (2H, m), 1,75-1,86 (2H, m), 2,63 (2H, d, J = 7Hz), 3,40-3,49 (2H, m), 5,24 (2H, s), 6,41 (1H, d, J = 8Hz), 6,56 (1H, d, J = 16 Hz), 7,30-7,40 (4H, m), 7,43 (1H, d, J = 16 Hz), 7,47-7,55 (2H, m), 7,63 (1H, d, J=1Hz).
    Hmotové spektrum (ESI) : m/z 542 (M-1).
    Teplota tání 165-167°C.
    Příklad 57
    Podle postupu příkladu 1 se z 130 mg (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-(fenylethinyl)-benzyl)-2-ethylimidazol-5-yl)-2-propenové kyseliny a 69 mg 1-pentansulfonamidu získá 93 mg (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-(fenylethinyl)benzyl)-2-ethylimidazol-5-yl)-N-(1-pentansulfonyl)-2-propenamidu jako bezbarvých krystalů.
    1H-NMR (CDCI3): 0,88 (3H, t, J =7Hz), 1,29 (3H, t, J = 7Hz), 1,24-1,46 (4H, m), 1,75-1,88 (2H, m), 2,63 (2H, d, J = 7Hz), 3,38-3,47 (2H, m), 5,24 (2H, s), 6,40 (1H, d, J = 8Hz), 6,56 (1H, d, J = 16 Hz), 7,30-7,40 (4H, m), 7,43 (1H, d, J = 16Hz), 7,48-7,55 (2H, m), 7,62 (1H, d, J = 1Hz).
    Hmotové spektrum (ESI): m/z 556 (M-1).
    Teplota tání 161-163°C.
    114 ··· · ····· · · • · · · · · · • · · · ·· ···
    Příklad 58
    Podle postupu příkladu 39 se získá 106 mg (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-(fenylethinyl)benzyl)-2-ethylimidazol-5-yl)-N-((E)-1-penten-1-yl-sulfonyl)-2-propenamidu jako bezbarvých krystalů z 130 mg (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-(fenylethinyl)benzyl)-2-ethylimidazol-5-yl)-2-propenové kyseliny a 78 mg sodné soli (E)-1-penten-1-yl-sulfonamidu. 1H-NMR (CDCIs): 0,93 (3H, t, J = 7Hz), 1,28 (3H, t, J = 7Hz), 1,45-1,55 (2H, m), 2,19-2,30 (2H, m), 2,62 (2H, d, J = 7Hz), 5,22 (2H, s),
    6,40 (1H, d, J = 8Hz), 6,48 (1H, d, J = 16 Hz), 6,58 (1H, d, J = 16 Hz), 6,98-7,10 (1H, m), 7,29-7,45 (5H, m), 7,47-7,56 (2H, m), 7,62 (1H, d, J = 1Hz).
    Hmotové spektrum (ESI): m/z 554 (M-1). Teplota tání 173-175°C.
    Příklad 59
    Podle postupu příkladu 1 se z 170 mg (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-((E)-2-fenylethenyl)benzyl)-2-ethylimidazol-5-yl)-2-propenové kyseliny a 109 mg (E)-2-fenylethensulfonamidu získá 180 mg (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-((E)-2-fenylethenyl)benzyl)-2-ethylimidazol-5-yl)-N-((E)-2-fenylethensulfonyl)-2-propenamidu jako bezbarvých krystalů. Teplota tání 218-220°C.
    1H-NMR (CDCI3-CD3OD): 1,25 (3H, t, J = 7Hz), 2,62 (2H q, J = 7Hz),
    5,22 (2H, s), 6,38 (1H, d, J = 8Hz), 6,90 (1H, d, J = 15Hz), 6,98 (1H, d, J = 15Hz), 7,04-7,14 (2H, m), 7,24-7,44 (7H, m), 7,46-7,53 (4H, m), 7,58 (1H, d, J = 1Hz), 7,68 (1H, d, J = 15Hz).
    Hmotnostní spektrum (ESI) : m/z 425 (M-1).
    • · ··· · · · · · · · · · • · · · · · · · · * . Λ r- ·· ··· ···♦·♦ · * 115 ·..· ..·
    Příklad 60
    Podle postupu příkladu 1 se ze 170 mg (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-((E)-2-fenylethenyl)benzyl)-2-ethylimidazol-5-yl)-2-propenové kyseliny a 102 mg 4-(methylbenzen)sulfonamidu získá 153 mg (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-((E)-2-fenylethenyl)benzyl)-2-ethylimidazol-5-yl)-N-(4-methylbenzen-sulfonyl)-2-propenamidu jako bezbarvých krystalů. Teplota tání 250-252’0 1H-NMR (CDCI3): 1,24 (3H, t, J = 7Hz), 2,60 (2H q, J = 7Hz),'5,16 (2H, s), 6,34 (1H, d, J = 8Hz), 6,54 (1H, d, J = 15Hz), 6,96 (1H, d, J = 15Hz), 7,19 (1H, d, J = 15Hz), 7,21-7,41 (7H, m), 7,50 (2H, d, J = 8Hz),
    7,56 (1H, s), 7,92 (2H, d, J = 8Hz), 8,47 (1H br s).
    Hmotnostní spektrum (ESI): m/z 580(M-1).
    Příklad 61
    Podle postupu příkladu 1 se z 150 mg (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-((E)-2-fenylethenyl)benzyl)-2-ethylimidazol-5-yl)-2-propenové kyseliny a 72 mg 1-butansulfonamidu získá 146 mg (E)-N-(1-butansulfonyl)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-((E)-2-fenylethenyl)benzyl)-2-ethylimidazol-5-yl)-2-propenamidu jako bezbarvých krystalů.
    1H-NMR (CDCI3): 0,92 (3H, t, J = 7 Hz), 1,30 (3H, t, J = 7Hz), 1,33-1,55 (2H, m), 1,74-1,85 (2H, m), 2,65 (2H, d, ,J=7Hz), 3,39-3,48 (2H, m),
    5,23 (2H, s), 6,41 (1H, d, J = 8Hz), 6,55 (1H, d, J = 16 Hz), 6,99 (1H, d, J = 16 Hz), 7,11 (1H, d, J = 16 Hz), 7,27-7,62 (8H, m).
    Hmotové spektrum (ESI): m/z 544 (M-1). Teplota tání 210-213’C.
    Příklad 62
    Podle postupu příkladu 1 se z 150 mg (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-((E)-2-fenylethenyl)benzyl)-2-ethylimidazol-5-yl)-2-propenové
    116 ··· ······ · · • · · · · · · • · ·· ·· ♦ · · kyseliny a 80 mg 1-pentansulfonamidu získá 138 mg (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-((E)-2-fenylethenyl)benzyl)-2-ethylimidazol-5-yl)-N-(1-pentansulfonyl)-2-propenamidu jako bezbarvých krystalů.
    1H-NMR (CDCI3): 0,87 (3H, t, J = 7Hz), 1,23-1,45 (4H, m), 1,30 (3H, t, J = 7Hz), 1,75-1,88 (2H, m), 2,65 (2H, d, J = 7Hz), 3,38-3,46 (2H, m),
    5,23 (2H, s), 6,40 (1H, d, J = 8Hz), 6,55 (1H, d, J = 16 Hz), 6,98 (1H, d, J = 16 Hz), 7,11 (1H, d, J = 16 Hz), 7,26-7,66 (8H, m).
    Hmotové spektrum (ESI): m/z 558(M-1). Teplota tání 197-200 °C.
    Příklad 63
    Podle postupu příkladu 1 se z 150 mg (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-((E)-2-fenylethenyl)benzyl)-2-ethylimidazol-5-yl)-2-propenové kyseliny a 79 mg (E)-1-penten-1-yl-sulfonamidu získá 109 mg (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-((E)-2-fenylethenyl)benzyl)-2-ethylimidazol-5-yl)-N-((E)-1-penten-1-yl-sulfonyl)-2-propenamidu jako bezbarvých krystalů. 1H-NMR (CDCI3): 0,92 (3H, t, J = 7Hz), 1,29 (3H, t, J = 7Hz), 1,43-1,56 (2H, m), 2,18-2,28 (2H, m), 2,63 (2H, d, J = 7Hz), 5,21 (2H, s),
    6,40 (1H, d, J = 8Hz), 6,48 (1H, d, J = 16 Hz), 6,57 (1H, d, J = 16 Hz), 6,95-7,15 (3H, m), 7,25-7,61 (8H, m).
    Hmotové spektrum (ESI): m/z 556(M-1). Teplota tání 197-200°C.
    Příklad 64
    Podle postupu příkladu 1 se z 140 mg (E)-3-(1-(4-brom-2-chlorbenzyl)-2,4-dimethylimidazol-5-yl)-2-propenové kyseliny a 104 mg (E)-2-fenylethensulfonamidu získá 150 mg (E)-3-(1-(4-brom-2-chlorbenzyl)-2,4-dimethylimidazol-5-yl)-N-((E)-2-fenylethensulfonyl)-2-propenamidu jako bezbarvého prášku.
    117 • · · 1H-NMR (CDCI3-CD3OD): 2,29 (3H, s), 2,40 (3H, s), 5,12 (2H, s), 6,04 (1H, d, J = 15Hz), 6,23 (1H, d, J = 8Hz), 7,08 (1H, d, J = 15Hz),
    7,28 (1H, dd, J = 8, 2Hz), 7,45-7,53 (6H, m), 7,61 (1H, d, J = 2Hz), 7,67 (1H, d, J = 16 Hz)
    Hmotnostní spektrum (ESI): m/z 534(M-H)+. Teplota tání 251-253’C.
    Příklad 65
    Podle postupu příkladu 1 se z 200 mg (E)-3-(4-brom-1-(2-chlor-4-(1 -pentyloxy)benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-propenové kyseliny a 124 mg (E)-2-fenylethensulfonamidu získá 218 mg (E)-3-(4-brom-1-(2-chlor-4-(1-pentyloxy)benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-N-((E)-2-fenylethensulfonyl)-2-propenamidu jako bezbarvých krystalů.
    1H-NMR (CDCI3): 0,92 (3H, t, J = 7Hz), 1,32-1,47 (4H, m), 1,72-1,81 (2H, m), 2,35 (3H, s), 3,90 (2H, t, J = 7Hz), 5,14 (2H, s), 6,32 (1H, d, J = 8Hz), 6,63 (1H, d, J = 15Hz), 6,68 (1H, dd, J = 8, 2Hz), 6,97 (1H, d, J = 2Hz), 7,06 (1H, d, J = 15Hz), 7,42-7,45 (4H, m), 7,50-7,53 (2H, m),
    7,72 (1H, d, J = 15Hz)
    Hmotnostní spektrum (ESI): m/z 606 (M-H)-. Teplota tání 208-209°C.
    Příklad 66
    Podle postupu příkladu 1 se z 150 mg (E)-3-(1-(2-chlor-4-(1-pentyloxy)benzyl)-4-ethyl-2-methylimidazol-5-yl)-2-propenové kyseliny a 105 mg (E)-2-fenylethensulfonamidu získá 102 mg (E)-3-(1-(2-chlor-4-(1-pentyloxy)benzyl)-4-ethyl-2-methylimidazol-5-yl)-N-((E)-2-fenylethensulfonyl)-2-propenamidu jako bezbarvého prášku.
    1H-NMR (CDCI3): 0,92 (3H, t, J = 7Hz), 1,26 (3H, t, J = 7Hz), 1,32-1,45 (4H, m), 1,70-1,80 (2H, m), 2,33 (3H, s), 2,72 (2H q, J = 7Hz), 3,89
    118 (2H, t, J = 7Hz), 5,11 (2H, s), 5,84 (1H, d, J = 15Hz), 6,30 (1H, d, J = 8Hz), 6,67 (1H, dd, J = 8, 2Hz), 6,96 (1H, d, J = 2H.z), 7,06 (1H, d, J = 15Hz), 7,36-7,44 (3H, m), 7,46-7,59 (3H, m), 7,68 (1H, d, J = 15Hz). Hmotnostní spektrum (ESI): m/z 554 (M-H)-.
    Příklad 67
    Podle postupu příkladu 1 se z 200 mg (E)-2-benzyl-3-(1-(2-chlor-4-(1 -pentyloxy)benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-propenové kyseliny a 121 mg (E)-2-fenylethensulfonamidu získá 138 mg (E)-2-benzyl-3-(1-(2-chlor-4-(1-pentyloxy)benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-N-((E)-2-fenylethensulfonyl)-2-propenamidu jako bezbarvých krystalů.
    1H-NMR (CDCI3): 0,93 (3H, t, J = 7Hz), 1,32-1,47 (4H, m), 1,72-1,82 (2H, m), 2,35 (3H, s), 3,90 (2H, t, J = 7Hz), 3,96 (2H, s), 5,15 (2H, s),
    6,30 (1H, d, J = 8Hz), 6,67 (1H, dd, J = 8, 2Hz), 6,92-6,98 (2H, m), 7,12 (2H, d, J = 8Hz), 7,20-7,32 (5H, m), 7,35-7,45 (5H, m), 7,58 (1H, d, J = 8 Hz).
    Hmotnostní spektrum (ESI): m/z 616 (M-H)-. Teplota tání 171-172°C.
    Příklad 68
    Podle postupu příkladu 1 se z 200 mg (E)-3-(1-(2-chlor-4-(1-pentyloxy)-benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-(1-pentyl)-2-propenové kyseliny a 127 mg (E)-2-fenylethensulfonamidu získá 123 mg (E)-3-(1 -(2-chlor-4-(1-pentyloxy)-benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-(1-pentyl)-N-((E)-2-fenylethensulfonyl)-2-propenamidu jako bezbarvých krystalů. 1H-NMR (CDCI3): 0,88 (3H, t, J = 7Hz), 0,92 (3H, t, J = 7Hz), 1,25-1,55 (10H, m), 1,70-1,80 (2H, m), 2,37 (3H, s), 2,48 (2H, t, J = 7Hz), 3,89 (2H, t, J = 7Hz), 5,12 (2H, s), 6,32 (1H, d, J = 8Hz), 6,67 (1H, dd, J = 8, 2Hz), 6,95-6,97 (2H, m), 7,12 (1H, d, J = 15Hz), 7,27 (1H, d, J =
    119
    9Hz), 7,37-7,47 (3H, m), 7,50-7,53 (2H, m), 7,72 (1H, d, J = 15Hz)
    Hmotnostní spektrum (ESI) : m/z 596 (M-H)-.
    Teplota tání 168-169°C.
    Příklad 69
    Podle postupu příkladu 1 se z 230 mg (E)-3-(1-(2-chlor-4-(1-pentyloxy)benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-(3-pyridyl)methyl-2-propenové kyseliny a 139 mg (E)-2-fenylethensulfonamidu získá 139 mg (E)-3-(1 -(2-chlor-4-(1 -pentyloxy)benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-((3-pyridyl)-methyl)-N-((E)-2-fenylethensulfonyl)-2-propenamidu jako bezbarvých krystalů.
    1H-NMR (CDCh): 0,94 (3H, t, J = 7Hz), 1,32-1,48 (4H, m), 1,72-1,82 (2H, m), 2,38 (3H, s), 3,86 (2H, t, J = 7Hz), 3,97 (2H, s), 5,00 (2H, s),
    6,37 (1H, d, J = 8Hz), 6,61 (1H, d, J = 8, 2Hz), 6,92 (1H, d, J = 2Hz),
    6,95 (1H, s), 6,98 (1H, d, J = 15Hz), 7,18-7,27 (2H, m), 7,32-7,45 (5H, m), 7,56-7,63 (2H, m), 8,09 (1H, s), 8,48 (1H, d, J = 5Hz). Hmotnostní spektrum (ESI): m/z 617 (M-H)- .
    Teplota tání 156-158°C.
    Příklad 70
    Podle postupu příkladu 1 se z 200 mg (E)-3-(1-(2-chlor-4-(1-pentyloxy)benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-methyl-2-propenové kyseliny a 146 mg (E)-2-fenylethensulfonamidu získá 183 mg (E)-3-(1-(2-chlor-4-(1-pentyloxy)benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-methyl-N-((E)-2-fenyl-ethensulfonyl)-2-propenamidu jako bezbarvých krystalů. 1H-NMR (CDCh): 0,92 (3H, t, J = 7Hz), 1,30-1,47 (4H, m), 1,71-1,80 (2H, m), 2,12 (3H, s), 2,36 (3H, s), 3,89 (2H, t, J = 7Hz), 5,13 (2H, s),
    6,29 (1H, d, J = 8Hz), 6,66 (1H, dd, J = 8, 2Hz), 7,08-7,15 (2H, m),
    7,33 (1H, s), 7,36-7,47 (3H, m), 7,49-7,53 (2H, m), 7,70 (1H, d,
    120
    J = 15Hz).
    Hmotnostní spektrum (ESI) : m/z 540 (M-H)-.
    Teplota tání 143-145 °C.
    Příklad 71
    Podle postupu příkladu 1 se z 120 mg (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-(1-pentyloxy)benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-methyl-2-propenové kyseliny a 80 mg (E)-2-fenylethensulfonamidu získá 90 mg (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-(1-pentyloxy)benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-methyl-N-((E)-2-fenylethensulfonyl)-2-propenamidu jako bezbarvých krystalů.
    1H-NMR (CDCI3): 0,93 (3H, t, J = 7Hz), 1,32-1,48 (4H, m), 1,72-1,82 (2H, m), 1,99 (3H, s), 2,31 (3H, s), 3,91 (2H, t, J = 7Hz), 5,00 (2H, s),
    6,40 (1H, d, J = 2Hz), 6,70 (1H, dd, J = 8, 2Hz), 6,92-6,94 (2H, m), 7,11 (1H, d, J = 15Hz), 7,38-7,45 (3H, m), 7,52-7,55 (2H, m), 7,73 (1H, d, J = 15Hz), 8,32 (1H, br s).
    Hmotnostní spektrum (ESI) : m/z 574 (M-H)-. Teplota tání 156-157°C.
    Příklad 72
    Podle postupu příkladu 1 se z 200 mg 4-chlor-1-(2-chlor-4-(1 -pentyloxy)benzyl)-2-methyl-1 H-imidazol-5-karboxylové kyseliny a 148 mg (E)-2-fenylethensulfonamidu získá 108 mg 4-chlor-1-(2-chlor-4-(1-pentyloxy)benzyl)-2-methyl-5-((E)-2-fenylethensulfonylkarbamoyl)-1 H-imidazolu jako bezbarvých krystalů.
    1 H-NMR (CDCI3): 0,91 (3H, t, J = 7Hz), 1,28-1,37 (4H, m), 1,60-1,70 (2H, m), 2,02 (3H, s), 3,62 (2H, t, J = 7Hz), 5,32 (2H, s), 6,32 (1H, d, J = 8Hz), 6,44 (1H, d, J = 8Hz), 6,58-6,64 (2H, m), 7,05-7,20 (6H, m).
    • « • · • » • »
    Hmotnostní spektrum (ESI): m/z 534(M-H)-.
    Teplota tání 107-110°C.
    Příklad 73
    V 1,5 ml 1,4-dioxanu se rozpustí 150 mg 4-chlor-1-(2-chlor-4-(1-pentyloxy)benzyl)-5-hydroxymethyl-2-methyl-1 H-imidazolu a do reakčni směsi se následně přidá 99 mg p-toluensulfonylizokyanátu při teplotě místnosti. Reakčni směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu a zahustí se za sníženého tlaku. Do vytvořeného zbytku se přidá 5 ml ethanolu a filtrací se seberou vytvořené krystaly, které se rozpustí ve 2 ml ethylacetátu. V olejové lázni o teplotě 70°C se do směsi přidá 13 ml hexanu. Směs se nechá zchladit a vytvořené krystaly jako sraženina se seberou filtrací. Krystaly se suší zahříváním za sníženého tlaku za vzniku 176 mg (4-chlor-1-(2-chlor-4-(1-pentyloxy)benzyl)-2-methyl-1H-imidazol-5-yl)-methyl-N-(4-methylbenzen-sulfonyl)karbamátu jako bezbarvých krystalů.
    1H-NMR (CDCI3): 0,93 (3H, t, J = 7Hz), 1,32-1,50 (4H, m), 1,73-1,83 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,45 (3H, s), 3,93 (2H, t, J = 7Hz), 4,93 (2H, s), 5,02 (2H, s), 6,31 (1H, d, J = 8Hz), 6,68 (1H, dd, J = 8, 2Hz), 6,94 (1H, d, J = 2Hz), 7,32 (2H, d, J = 8Hz), 7,95 (2H, d, J = 8Hz). Hmotnostní spektrum (ESI): m/z 552(M-H)-.
    Teplota tání 109-111°C.
    Příklad 74
    Podle postupu příkladu 73 se ze 70 mg 5-aminomethyl-4-chlor-1-(2-chlor-4-(1-pentyloxy)benzyl)-2-methyl-1 H-imidazolu a 43 mg p-toluensulfonyl-izokyanátu získá 41 mg 4-chlor-1-(2-chlor-4-(1-pentyloxy)benzyl)-5-((3-(4-methylbenzen-sulfonyl)ureidomethyl)-2-methyl-1 H-imidazolu jako bezbarvých krystalů.
    • · • · 1H-NMR (CDCI3): 0,92 (3H, t, J = 7Hz), 1,30-1,47 (4H, m), 1,70-1,80 (2H m), 2,34 (3H, s), 2,43 (3H, s), 3,90 (2H, t, J = 7Hz), 4,24 (2H, d, J = 7Hz), 5,06 (2H, s), 6,25 (1H, d, J = 8Hz), 6,65-6,68 (2H, m), 6,93 (1H, d, J = 2Hz), 7,28 (2H, d, J = 8Hz), 7,68 (2H, d, J = 8Hz).
    Hmotnostní spektrum (ESI): m/z 551 (M-H)-. Teplota tání 165-166°C.
    Příklad 75
    Podle postupu příkladu 73 se ze 70 mg 5-(N-methylamino)methyl-4-chlor-1 -(2-chlor-4-(1 -pentyloxy)benzyl)-2-methyl-1 H-imidazolu a 41 mg p-toluensulfonyl-izokyanátu získá 60 mg 4-chlor-1-(2-chlor-4-(1-pentyloxy)-benzyl)-5-((3-(4-methylbenzen-sulfonyl)-1-methylureido)methyl)-2-methyl-1H-imidazolu jako bezbarvého prášku. 1H-NMR (CDCIs): 0,93 (3H, t, J = 7Hz), 1,30-1,48 (4H, m), 1,72-1,82 (2H, m), 2,09 (3H, s), 2,38 (3H, s), 2,72 (3H, s), 3,88 (2H, t, J = 7Hz),
  4. 4,41 (2H, s), 4,99 (2H, s), 6,15 (1H, d, J = 8Hz), 6,61 (1H, dd, J = 8, 2Hz), 6,82 (1H, d, J = 2Hz), 7,13 (2H, d, J = 8Hz), 7,70 (2H, d, J = 8Hz). Hmotnostní spektrum (ESI): m/z 565 (M-H).
    Příklad 76
    V 7 ml ethanolu se uvede do suspenze 853 mg (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-(fenylethenyl)benzyl)-2-ethylimidazol-5-yl)-N-((E)-1-penten-1-yl)sulfonyl-2-propenamidu a do suspenze se přidá 1,53 ml 1N vodného roztoku hydroxidu sodného. Rozpouštědlo se odpařuje za sníženého tlaku. Do vytvořeného zbytku se přidá 17 ml ethylacetátu a směs se zahřívá a horká se filtruje. Filtrát se nechá zchladit, sraženina jako prášek se sebere filtrací a suší zahříváním za sníženého tlaku za vzniku 737 mg sodné soli (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-(fenylethinyl)benzyl)-2-ethylimidazol-5-yl)-N-((E)-1-penten-1yl)sulfonyl)-2123
    444 • ·· ·» *4·· «44 4 4 ·* 4 <4
    544 4 · * ·44
    4 · 4·· * 4 4 V · 4· * 4 4 4 4 ΦΦΦ
    44« «4 »« ··4·
    -propenamidu jako bezbarvého prášku.
    IR (KBr): 2958, 2227, 2202, 1635, 1552, 1498, 1460, 1383, 1335, 1296, 1263, 1238, 1101,1066, 1049, 966, 866, 839 cm’1.
    1H-NMR (DESO-d6): 0,85 (3H, t, J = 7Hz), 1,13 (3H, t, J = 7Hz), 1,30-
    1,43 (2H, m), 2,02 (2H q, J = 7Hz), 2,57 (2H q, J = 7Hz), 5,34 (2H, s), 6,20-6,30 (2H, m), 6,47 (1H, d, J = 7Hz), 6,55 (1H, d, J = 15Hz),
    6,93 (1H, d, J = 15Hz), 7,41-7,45 (3H, m), 7,48 (1H, dd, J = 8, 2Hz), 7,54-7,58 (2H, m), 7,78 (1H, d, J = 2Hz).
    Hmotnostní spektrum (ESI) : m/z 554 (M-H)-.
    Průmyslové využití
    Shora uvedené imidazolové sloučeniny a jejich farmaceuticky vhodné soli podle současného vynálezu jsou vhodné k výrobě farmaceutických přípravků, které díky jejich účinku na snížení glykémie, lze použít k profylaxi a terapii chorob se sníženou glukózovou tolerancí, diabetů (diabetes typu II), těhotenského diabetů, komplikací diabetů (diabetické gangrény, diabetické artropatie, diabetické osteopénie, diabetické glomerulosklerózy, diabetické nefropatie, diabetické dermatopatie, diabetické neuropatie, diabetické katarakty, diabetické retinopatie a podobně), insulin-rezistentních syndromů (abnormality insulinových receptorů, Rabson-Mendenhallova syndromu, trpaslictví, Kobberling-Dunniganova syndromu, Seipova syndrom, Lawrencova syndromu, Cushingova syndromu, akromegalie a podobně), syndromu polycystických ovarií, hyperlipidémie, aterosklerózy, kardiovaskulárních onemocnění (stenokardie, srdečního selhání a podobně), hyperglykémie (způsobené abnormálním metabolismem sacharidů), pankreatitidy, osteoporózy, hyperurikémie, hypertenze, zánětlivých onemocněních střev a kožních chorob způsobených anomální diferenciací buněk epidermis.
    124
    Imidazolové sloučeniny obecného vzorce I a její soli dále působí inhibičně na cGMP-PDE (především PDE-V) a způsobují uvolnění hladkých svalových vláken, bronchodilataci, vazodilataci a mají inhibiční účinek na hladké svalové buňky, supresivní účinek na alergickouu reakci, takže je lze použít k terapii a profylaxi angíny pectoris, hypertenze, plicní hypertenze, městnavého srdečního selhání, glomerulopatie (diabetické glomerulosklerózy), ledvinových tubulointersticiálních onemocnění (onemocnění ledvin způsobená FK506, cyklosporinem a podobně), renálního selhání, aterosklerózy, angiostenózy (angiostenózy po perkutánní arterioplastice), chorob periferního vaskulárního systému, mozkové mrtvice, chronického reverzibilního obstrukčního onemocnění (bronchitidy, astmatu včetně chronické astmatu a alergického astmatu), autoimunitního onemocnění, senné rýmy, kopřivky, glaukomu, onemocnění způsobených oslabenou střevní motilitou (syndromu dráždivého tračníku), impotence (organické impotence, psychické impotence a podobně), nefritidy, kachexie při nádorovém onemocnění, stenózy po PTCA, kachexie (tj. progresivní úbytek hmotnosti způsobený lipolýzou, myolýzou, anémií, otoky, anorexií atd.) způsobené chronickým onemocněním, rakovinou, tuberkulózou, nemocemi endokrinního systému a AIDS.
    Kombinace sloučeniny obecného vzorce I podle současného vynálezu nebo jejich farmaceuticky vhodných solí a retinoidu jsou vhodné k terapii chorobných stavů způsobených neřízenou proliferací nádorových buněk, včetně nádorů, opakovaných stenóz a aterosklerózy.
    Předmětná přihláška se zakládá na přihláškách č. 10-367362 a 11-228838 podané v Japonsku 24. prosince 1998, respektive 12. srpna 1999.
    • « • ·
    125
    PATENTOVÉ' N'AROKY
    1. Imidazolová sloučenina obecného vzorce I:
    R3 (I) kde:
    R1 je aryl nebo heterocyklické skupina substituovaná substituentem vybraným ze skupiny stávající se z:
    (1) arylu, (2) heterocyklické skupiny, (3) halogenu, (4) halogen-(nižšího)alkylu, (5) nižší alkylthioskupiny, (6) nitroskupiny, (7) nižšího alkenylu eventuálně substituovaného arylem, (8) nižšího alkinylu eventuálně substituovaného arylem, (9) nižší alkoxyskupiny eventuálně substituovaného cyklo(nižší)alkylem nebo arylem, (10) aryloxyskupiny a (11) aminoskupiny eventuálně substituovanou chráněnou karboxyskupinou nebo nižším alkylem,
    126
    R2 je nižší alkyl,
    R3 je vodík, halogen, nižší alkyl nebo nitroskupina,
    R4 je (1) nižší alkenyl eventuálně substituovaný arylem nebo heterocyklickou skupinou, (2) aryl eventuálně substituovaný nižším alkenylem, (3) nižší alkyl nebo (4) heterocyklická skupina eventuálně substituovaná halogenem,
    A je nižší alkylen a
    L je jednoduchá vazba, nižší alkenylen nebo nižší alkylen eventuálně substituovaný arylem nebo heterocyklickou skupinou, nebo zbytek -XCH2-, kde X je atom kyslíku, NR5 , kde R5 je atom vodíku nebo nižší alkyl, nebo atom síry nebo její sůl.
    2. Imidazolová sloučenina obecného vzorce IA:
    (IA)
    R2 je methyl
    R3 je chlór,
    127
    R4 je (1) nižší alkenyl eventuálně substituovaný arylem, (2) aryl, (3) nižší alkyl nebo (4) heterocyklická skupina eventuálně substituovaná halogenem,
    R6je (1) aryl, (2) heterocyklická skupina, (3) bróm, (4) halogen-(nižší)alkyl, (5) nižší alkylthioskupina, (6) nitroskupina, (7) nižší alkenyl substituovaný arylem, (8) nižším alkinyl substituovaný arylem, (9) nižší alkoxyskupina eventuálně substituovaná cyklo(nižším)alkylem nebo arylem, (10) nižší alkyl eventuálně substituovaný aryloxyskupinou nebo (11) aminoskupina eventuálně substituovaná chráněnou karboxyskupinou nebo nižším alkylem a
    L je ethenylen a a sůl této sloučeniny.
    3. Imidazolová sloučenina obecného vzorce IA podle nároku 2, kde: R4 je aryl nebo nižší alkenyl eventuálně substituovaný arylem, R6 je bróm, nižší alkenyl substituovaný arylem, nižší alkinyl substituovaný arylem nebo nižší alkoxyskupina eventuálně substituovaná cyklo(nižší)alkylem nebo její sůl.
    128
    4. Imidazolová sloučenina podle nároku 1, kde:
    R1 je heterocyklická skupina substituovaná substituentem vybraným ze skupiny stávající se z:
    (1) arylu, (2) heterocyklické skupiny, (3) halogenu, (4) halogen-(nižšího)alkylu (5) nižší alkylthioskupiny, (6) nitroskupiny, (7) nižšího alkenylu eventuálně substituovaného arylem, (8) nižšího alkinylu eventuálně substituovaného arylem, (9) nižší alkoxyskupiny eventuálně substituovaného cyklo(nižším)alkylem nebo arylem, (10) aryloxyskupiny a (11) aminoskupiny eventuálně substituované chráněnou karboxyskupinou nebo nižším alkylem, nebo její sůl.
  5. 5. Imidazolová sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kterou je :
    (1) (E)-3~(4-chlor-1 -(2-chlor-4-(2-furyl)-benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-N-((4-methylbenzen)sulfonyl)-2-propenamid, (2) (2E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-(2-furyl)benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-
    -N-(((E)-2-fenylethenyl)sulfonyl)-2-propenamid, (3) (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-(2-thienyl)benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-N-((4-methylbenzen)sulfonyl)-2-propenamid, (4) (2E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-(2-thienyl)benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-N-(((E)-2-fenylethenyl)sulfonyl)-2-propenamid, (5) (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-(fenylethinyl)benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-N-((4-methylbenzen)sulfonyl)-2-propenamid, (6) (2E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-(fenylethinyl)benzyl)-2-methylimidazol-
    -5-yl)-N-(((E)-2-fenylethenyl)sulfonyl)-2-propenamid,
    129 (7) (E)-3-(1-(4-brom-2-chlorbenzyl)-4-chlor-2-methylimidazol-5-yl)-N-((4-methylbenzen)sulfonyl)-2-propenamid, (8) (E)-3-(1-(4-brom-2-chlorbenzyl)-4-chlor-2-methylimidazol-5-yl)-N-(((E)-2-fenylethenyl)sulfonyl)-2-propenamid, (9) (E)-3-[4-chlor-1 -(2-chlor-4-fenylbenzyl)-2-methylimidazol5-yl]-N-(1 -pentansulfonyl)-2-propenamid, (10) (E)-N-benzen-sulfonyl-3-[4-chlor-1 -(2-chlor-4-fenylbenzyl)-2-methylimidazol-5-yl]-2-propenamid, (11) (E)-3-[4-chlor-1 -(2-chlor-4-fenylbenzyl)-2-methylimidazol-5-yl]-N-((4-methylbenzen)sulfonyl)-2-propenamid, (12) (E)-3-(4-chlor-1 -(2-chlor-4-fenylbenzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-N-(((E)-2-fenylethenyl)sulfonyl)-2-propenamid, (13) (E)-3-(4-chlor-1 -(2-chlor-4-fenylbenzyl)-2-methylimidazol5-yl)-N-((5-chlor-2-thienyl)sulfonyl)-2-propenamid, (14) (E)-N-((5-brom-2-thienyl)sulfonyl)-3-(4-chlor-1 -(2-chlor-4-fenylbenzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-propenamid, (15) (E)-3-((4-chlor-1 -(2-chlor-4-(1 -propoxy)benzyl-)-2-methylimidazol-5-yl)-N-((4-methylbenzen)sulfonyl)-2-propenamid, (16) (E)-3-(4-chlor-1 -(2-chlor-4-(1 -propoxy) benzyl)-2-methyiimidazol-5-
    -yl)-N-(((E)-2-fenylethenyl)sulfonyl)-2-propenamid, (17) (E)-3-(4-chlor-1 -(2-chlor-4-(1 -pentyloxy)benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-N-((4-methylbenzen)sulfonyl)-2-propenamid, (18) (E)-3-(4-chlor-1 -(2-chlor-4-(1 -pentyloxy)benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-N-(((E)-2-fenylethenyl)sulfonyl)-2-propenamid, (19) (E)-3-(4-chlor-1 -(2-chlor-4-((cyklopentyl)methyloxy)benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-N-(1-pentansulfonyl)-2-propenamid, (20) (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-((cyklopentyl)-rnethyloxy)-benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-N-((4-methylbenzen)-sulfonyl)-2-propenamid, (21) (2E)-3-(4-chlor-1 -(2-chlor-4-((cyklopentyl)-methyloxy)-benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-N-(((E)-2-fenylethenyl)sulfonyl)-2-propenamid, • · • · (22) (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-((cyklohexyl)methyloxy)benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-N-((4-methylbenzen)-sulfonyl)-2-propenamid, (23) (2E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-((cyklohexyl)-methyloxy)-benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-N-(((E)-2-fenylethenyl)sulfonyl)-2-propenamid, (24) (E)-3-(1-(4-benzyloxy-2-chlorbenzyl)-4-chlor-2-methylimidazol-5-yl)-N-((4-methylbenzen)sulfonyl)-2-propenamid, (25) (E)-3-(1-(4-benzyloxy-2-chlorbenzyl)-4-chlor-2-methylimidazol-5-yl)-N-(((E)-2-fenylethenyl)-sulfonyl)-2-propenamid, (26) (E)-3-(4-chlor-1 -(2-chlor-4- (methylthio)-benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-N-((4-methylbenzen)sulfonyl)-2-propenamid, (27) (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-(methylthio)benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-N-(((E)-2-fenylethenyl)-sulfonyl)-2-propenamid, (28) (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-(trifluormethyl)-benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-N-((4-methylbenzen)sulfonyl)-2-propenamid, (29) (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-(trifluormethyl)-benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-N-(((E)-2-fenylethenyl)sulfonyl)-2-propenamid, (30) (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-(fenoxymethyl)-benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-N-((4-methylbenzen)sulfonyl)-2-propenamid, (31) (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-(fenoxymethyl)-benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-N-(((E)-2-fenylethenyl)sulfonyl)-2-propenamid, (32) (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-nitrobenzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-N-((4-methylbenzen) sulfonyl)-2-propenamid, (33) (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-nitrobenzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-N-(((E)-2-fenylethenyl)-sulfonyl)-2-propenamid, (34) (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-((E)-2-fenylethenyl)-benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-N-((4-methylbenzen)-sulfonyl)-2-propenamid, (35) (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-((E)-2-fenylethenyl)-benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-N-(((E)-2-fenylethenyl)-sulfonyl)-2-propenamid, (36) (E)-3-(1 -(1 -brom-2-naftyl)-4-chlor-2-methylimidazol-5-yl)-N-((4-
    -methylbenzen)-sulfonyl)-2-propenamid,
    131 (37) (E)-3-(1 -(1 -brom-2-naftyl) -4-chlor-2-methylimidazol-5-yl)-N-(((E)-2-fenylethenyl)-sulfonyl)-2-propenamid, (38) (E)-3-(4-chlor-1 -(2-chlor-4-(1 -pentyloxy)-benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-N-(1-pentansulfonyl)-2-propenamid, (39) (E)-3-(4-chlor-1 -(2-chlor-4-(1 -pentyloxy)-benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-N-((E)-1-penten-1-yl-sulfonyl)-2-propenamid, (40) (E)-N-(1 -butansulfonyl)-3-(4-chlor-1 -(2-chlor-4-(1 -pentyloxy)-benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-propenamid, (41) (E)-3-(4-chlor-1 -(2-chlor-4-((E)-2-fenylethenyl)-benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-N-(1-pentansulfonyl)-2-propenamid, (42) (E)-(3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-((E)-2-fenylethenyl)-benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-N-((E)-1 -penten-1 -yl-sulfonyl)-2-propenamid, (43) (E)-N-(1 -butansulfonyl)-3-(4-chlor-1 -(2-chlor-4-(((E)-2-fenylethenyl)-benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-propenamid, (44) (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-(fenylethinyl)-benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-N-(1-pentansulfonyl)-2-propenamid, (45) (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-(fenylethinyl)-benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-N-((E)-1-penten-1-yl-sulfonyl)-2-propenamid, (46) (E)-N-(1 -butansulfonyl)-3-(4-chlor-1 -(2-chlor-4-(2-fenylethinyl)-benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-propenamid, (47) (E)-3-(4-chlor-1-((3-chlor-5-(trifluormethyl)-pyridin-2-yl)methyl)-2-methylimidazol-5-yl)-N-((E)-2-fenylethenylsulfonyl)2-propenamid, (48) (E)-3-(4-chlor-1-((3-chlor-5-(trifluormethyl)-pyridin-2-yl)methyl)-2-methylimidazol-5-yl)-N-((4-methylbenzen)sulfonyl)-2-propenamid, (49) (E)-3-(1-(4-(terc.butoxykarbonylamino)-2-chlorbenzyl)-4-chlor-2-methylimidazol-5-yl)-N-(1-pentansulfonyl)-2-propenamid, (50) (E)-3-(1-(4-(terc.butoxykarbonylamino)-2-chlorbenzyl)-4-chlor-2-methylimidazol-5-yl)-N-((E)-1-penten-1-yl-sulfonyl)-2-propenamid, (51) (E)-3-(1 -(4-(terc.butoxykarbonylamino)-2-chlorbenzyl)-4-chlor-2-methylimidazol-5-yl)-N-(((E)-2-fenylethenyl)sulfonyl)-2-propenamid,
    132 (52) (E)-3-(4-chlor-1 -(2-chlor-4-(1 -pentyloxy)-benzyl)-2-ethylimidazol-5-yl)-N-((E)-2-fenylethensulfonyl)-2-propenamid, (53) (E)-3-(1-(4-brom-2-chlorbenzyl)-4-chlor-2-ethylimidazol-5-yl)-N-((E)-2-fenylethensulfonyl)-2-propenamid, (54) (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-(fenylethinyl)-benzyl)-2-ethylimidazol-5-yl)-N-((E)-2-fenylethensulfonyl)-2-propenamid, (55) (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-(fenylethinyl)-benzyl)-2-ethylimidazol-5-yl)-N-((4-methylbenzen)sulfonyl)-2-propenamid, (56) (E)-N-(1 -butansulfonyl)-3-(4-chlor-1 -(2-chlor-4-(fenylethinyl)-benzyl)-2-ethylimidazol-5-yl)-2-propenamid, (57) (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-(fenylethinyl)benzyl)-2-ethylimidazol-5-yl)-N-(1-pentansulfonyl)-2-propenamid, (58) (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-(fenylethinyl)benzyl)-2-ethylimidazol-5-yl)-N-((E)-1-penten-1-yl-sulfonyl)-2-propenamid, (59) (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-((E)-2-fenylethenyl)-benzyl)-2-ethylimidazol-5-yl)-N-((E)-2-fenylethensulfonyl)-2-propenamid, (60) (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-((E)-2-fenylethenyl)-benzyl)-2-ethylimidazol-5-yl)-N-(4-methylbenzen-sulfonyl)-2-propenamid, (61) (E)-N-(1 -butansulfonyl)-3-(4-chlor-1 -(2-chlor-4-((E)-2-fenylethenyl)-benzyl)-2-ethylimidazol-5-yl)-2-propenamid, (62) (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-((E)-2-fenylethenyl)-benzyl)-2-ethylimidazol-5-yl)-N-(1-pentansulfonyl)-2-propenamid, (63) (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-((E)-2-fenylethenyl)-benzyl)-2-ethylimidazol-5-yl)-N-((E)-1-penten-1-yl-sulfonyl)-2-propenamid, (64) (E)-3-(1-(4-brom-2-chlorbenzyl)-2,4-dimethylimidazol-5-yl)-N-((E)-2-fenylethensulfonyl)-2-propenamid, (65) (E)-3-(4-brom-1 -(2-chlor-4-(1 -pentyloxy)-benzyl)-2-methylimidazol-
    -5-yl)-N-((E)-2-fenylethensulfonyl)-2-propenamid, (66) (E)-3-(1 -(2-chlor-4-(1 -pentyloxy)-benzyl)-4-ethyl-2-methylimidazol-
    -5-yl)-N-((E)-2-fenylethensulfonyl)-2-propenamid,
    133 ·· ··· ·····<» · · ··· ·· · <>·· ··· ·· ·· · · · · · · · (67) (E)-2-benzyl-3-(1 -(2-chlor-4-(1 -pentyloxy)-benzyl)-2-methylimid- azol-5-yl)-N-((E)-2-fenylethensulfonyl)-2-propenamid, (68) (E)-3-(1 -(2-chlor-4-(1 -pentyloxy)-benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-
    -(1-pentyl)-N-((E)-2-fenylethensulfonyl)-2-propenamid, (69) (E)-3-(1 -(2-chlor-4-(1 -pentyloxy)benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-
    -(3-pyridyl)-methyl-N-((E)-2-fenylethensulfonyl)-2-propenamid, (70) (E)-3-(1 -(2-chlor-4-(1 -pentyloxy)-benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-2-
    -methyl-N-((E)-2-fenylethensulfonyl)-2-propenamid, (71) (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-(1-pentyloxy)-benzyl)-2-methylimidazol-
    -5-yl)-2-methyl-N-((E)-2-fenylethensulfonyl)-2-propenamid, (72) 4-chlor-1 -(2-chlor-4-(1 -pentyloxy)benzyl)-2-methyl-5-((E)-2-fenylethensulfonylkarbamoyl)-1H-imidazol, (73) (4-chlor-1 -(2-chlor-4-(1 -pentyloxy)benzyl)-2-methyl-1 H-imidazol-5-
    -yl)-methyl-N-(4-methylbenzen-sulfonyl)karbamát, (74) 4-chlor-1 -(2-chlor-4-(1 -pentyloxy)-benzyl)-5-((3-(4-methylbenzen-
    -sulfonyl)ureido)methyl)-2-methyl-1H-imidazol, (75) 4-ch lor-1 -(2-chlor-4-(1 -pentyloxy)-benzyl)-5-((3-(4-methylbenzen- sulfonyl)-1 -methylureido)methyl)-2-methyl-1 H-imidazol a (76) (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-(fenylethinyl)-benzyl)-2-ethylimidazol-5-
    -yl)-N-((E)-1 -penten-1 -yl)-1 -yl-sulfonyl)-2-propenamid a jejich sodné soli.
  6. 6. Imidazolová sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kterou je:
    (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-(fenylethinyl)benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)-N-((4-methylbenzen)sulfonyl)-2-propanamid, (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-(1-pentyloxy)benzyl)-2-methylimidazol-5-yl)·
    -N-(((E)-2-fenylethenyl)sulfonyl)-2-propanamid, (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-(fenylethinyl)benzyl)-2-ethylimidazol-5-yl)-N-((4-methylbenzen)sulfonyl)-2-propenamid, (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-(fenylethinyl)benzyl)-2-ethylimidazol-5-yl)-N-(1 -pentansulfonyl)-2-propenamid nebo
    134 (E)-3-(4-chlor-1-(2-chlor-4-(fenylethinyl)-benzyl)-2-ethylimidazol-5-yl)-N-((E)-1 -penten-1 -yl-sulfonyl)-2-propenamid nebo její sůl.
  7. 7. Farmaceutický přípravek vyznačující se tím, že obsahuje imidazolovou sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo její farmaceuticky vhodnou sůl.
  8. 8. Použití farmaceutického přípravku obsahujícího imidazolovou sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo její farmaceuticky vhodnou sůl k profylaxi a terapii snížené glukózové tolerance, diabetů, těhotenského diabetů, komplikací diabetů, insulin-rezistentních syndromů, syndromu polycystických ovarií, hyperlipidémie, aterosklerózy, kardiovaskulárních onemocnění, hyperglykémie, pankreatitidy, osteoporózy, hyperurikémie, hypertenze, zánětlivých onemocněních střev a kožních chorob způsobených anomální diferenciací buněk epidermis, angíny pectoris, plicní hypertenze, městnavého srdečního selhání, glomerulopatií, tubulointersticiálních onemocnění, renálního selhání, ledvinových onemocnění periferního vaskulárního systému, mozkové mrtvice, chronického reverzibilního obstrukčního onemocnění, autoimunitního onemocnění, senné rýmy, kopřivky, glaukomu, onemocnění způsobených oslabenou střevní motilitou, impotence, nefritidy, kachexie při nádorovém onemocnění, opakované stenózy po PTCA nebo kachexie.
  9. 9. Použití imidazolové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 nebo její farmaceuticky vhodné soli pro výrobu farmaceutických přípravků podávaných k profylaxi a/nebo terapii snížené glukózové tolerance, diabetů, těhotenského diabetů, komplikací diabetů, insulinrezistentních syndromů, syndromu polycystických ovarií, hyperlipidémie, aterosklerózy, kardiovaskulárních onemocnění, hyperglykémie, ··· · · ·· · 4· · · • · » ···· « ♦ • · · · · · ····(» ·
    135 pankreatitidy, osteoporózy, hyperurikémie, hypertenze, zánětlivých onemocněních střev a kožních chorob způsobených anomální diferenciací buněk epidermis, angíny pectoris, plicní hypertenze, městnavého srdečního selhání, glomerulopatií, ledvinových tubulointersticiálních onemocnění, renálního selhání, onemocnění periferního vaskulárního systému, mozkové mrtvice, chronického reverzibilního obstrukčního onemocnění, autoimunitního onemocnění, senné rýmy, kopřivky, glaukomu, onemocnění způsobených oslabenou střevní motilitou, impotence, nefritidy, kachexie při nádorovém onemocnění, opakované stenózy po PTCA nebo kachexie.
  10. 10. Způsob prevence a/nebo terapie snížené glukózové tolerance, diabetů, těhotenského diabetů, komplikací diabetů, insulin-rezistentních syndromů, syndromu polycystických ovarií, hyperlipidémie, aterosklerózy, kardiovaskulárních onemocnění, hyperglykémie, pankreatitidy, osteoporózy, hyperurikémie, hypertenze, zánětlivých onemocněních střev a kožních chorob způsobených anomální diferenciací buněk epidermis, angíny pectoris, plicní hypertenze, městnavého srdečního selhání, glomerulopatií, ledvinových tubulointersticiálních onemocnění, renálního selhání, onemocnění periferního vaskulárního systému, mozkové mrtvice, chronického reverzibilního obstrukčního onemocnění, autoimunitního onemocnění, senné rýmy, kopřivky, glaukomu, onemocnění způsobených oslabenou střevní motilitou, impotence, nefritidy, kachexie při nádorovém onemocnění, opakované stenózy po PTCA nebo kachexie vyznačující se tím, že se podává imidazolová sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 nebo její farmaceuticky vhodná sůl.
CZ20012338A 1998-12-24 1999-12-20 Imidazolové sloučeniny CZ20012338A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP36736298 1998-12-24
JP22883899 1999-08-12

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20012338A3 true CZ20012338A3 (cs) 2001-12-12

Family

ID=26528483

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20012338A CZ20012338A3 (cs) 1998-12-24 1999-12-20 Imidazolové sloučeniny

Country Status (19)

Country Link
US (1) US7060721B1 (cs)
EP (1) EP1142879B1 (cs)
KR (1) KR20010094731A (cs)
CN (1) CN1170822C (cs)
AR (1) AR022019A1 (cs)
AT (1) ATE375332T1 (cs)
AU (1) AU758325C (cs)
BR (1) BR9917112A (cs)
CA (1) CA2356838A1 (cs)
CZ (1) CZ20012338A3 (cs)
DE (1) DE69937307T2 (cs)
ES (1) ES2292262T3 (cs)
HK (1) HK1043791A1 (cs)
HU (1) HUP0104657A3 (cs)
IL (1) IL143802A0 (cs)
RU (1) RU2238937C2 (cs)
TR (1) TR200101865T2 (cs)
TW (1) TWI239330B (cs)
WO (1) WO2000039097A1 (cs)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0009037D0 (en) * 2000-04-13 2000-05-31 Novartis Ag Organic compounds
US20030181461A1 (en) * 2002-01-25 2003-09-25 Lautt Wilfred Wayne Use of phosphodiesterase antagonists to treat insulin resistance
AU2012200214B2 (en) * 2004-05-14 2013-10-24 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
ES2249992B1 (es) * 2004-09-13 2007-03-01 Ferrer Internacional, S.A. Un procedimiento para fabricar compuestos enantiomericos del imidazol.
KR20080033524A (ko) * 2005-08-10 2008-04-16 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 당뇨병 치료제
CN101426770A (zh) * 2006-04-21 2009-05-06 阿斯利康(瑞典)有限公司 用作edg-1拮抗剂的咪唑衍生物
TW200838501A (en) * 2007-02-02 2008-10-01 Theravance Inc Dual-acting antihypertensive agents
TW200838515A (en) * 2007-02-09 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Fused ring compound
TWI448284B (zh) * 2007-04-24 2014-08-11 Theravance Inc 雙效抗高血壓劑
TWI406850B (zh) * 2007-06-05 2013-09-01 Theravance Inc 雙效苯并咪唑抗高血壓劑
KR100868898B1 (ko) * 2007-07-30 2008-11-14 한국기계연구원 적층형 ｐｚｔ를 이용한 압전펌프
JP2010538071A (ja) 2007-09-07 2010-12-09 セラヴァンス， インコーポレーテッド 二重作用性降圧剤
JP2011506459A (ja) 2007-12-11 2011-03-03 セラヴァンス， インコーポレーテッド 抗高血圧剤としての二重作用性ベンゾイミダゾール誘導体およびその使用
JP2011518884A (ja) 2008-04-29 2011-06-30 セラヴァンス， インコーポレーテッド 二重活性抗高血圧剤
US8124636B2 (en) * 2008-04-30 2012-02-28 Hoffmann-La Roche Inc. Imidazolidinone derivatives as 11B-HSD1 inhibitors
EP2334651A2 (en) 2008-07-24 2011-06-22 Theravance, Inc. Dual-acting antihypertensive agents
KR20120016651A (ko) * 2009-05-15 2012-02-24 사노피 Ｔａｆｉａ의 억제제로서 유용한 화합물의 제조방법
JP5833000B2 (ja) 2009-07-07 2015-12-16 セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー 二重に作用するピラゾール抗高血圧症薬
US8372984B2 (en) 2009-07-22 2013-02-12 Theravance, Inc. Dual-acting oxazole antihypertensive agents
WO2011090929A1 (en) 2010-01-19 2011-07-28 Theravance, Inc. Dual-acting thiophene, pyrrole, thiazole and furan antihypertensive agents
US11939322B2 (en) 2018-09-04 2024-03-26 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Method for producing tetracyclic compound

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5215994A (en) 1990-09-25 1993-06-01 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Angiotenin II antagonizing heterocyclic derivatives
TW235963B (cs) 1992-01-16 1994-12-11 Shionogi & Co
EA002357B1 (ru) 1995-12-28 2002-04-25 Фудзисава Фармасьютикал Ко., Лтд. Производные бензимидазола
WO1999000359A1 (fr) 1997-06-27 1999-01-07 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de noyau aromatique
CN1268942A (zh) 1997-06-27 2000-10-04 藤泽药品工业株式会社 磺酰胺化合物及其药物用途

Also Published As

Publication number Publication date
CN1335837A (zh) 2002-02-13
ES2292262T3 (es) 2008-03-01
HUP0104657A2 (hu) 2002-05-29
WO2000039097A1 (fr) 2000-07-06
RU2238937C2 (ru) 2004-10-27
ATE375332T1 (de) 2007-10-15
HUP0104657A3 (en) 2002-07-29
AR022019A1 (es) 2002-09-04
CA2356838A1 (en) 2000-07-06
HK1043791A1 (en) 2002-09-27
AU758325B2 (en) 2003-03-20
AU1690500A (en) 2000-07-31
IL143802A0 (en) 2002-04-21
US7060721B1 (en) 2006-06-13
EP1142879A4 (en) 2002-02-06
BR9917112A (pt) 2002-01-29
EP1142879B1 (en) 2007-10-10
DE69937307D1 (de) 2007-11-22
TR200101865T2 (tr) 2001-12-21
KR20010094731A (ko) 2001-11-01
DE69937307T2 (de) 2008-02-07
CN1170822C (zh) 2004-10-13
TWI239330B (en) 2005-09-11
AU758325C (en) 2004-10-07
EP1142879A1 (en) 2001-10-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20012338A3 (cs) Imidazolové sloučeniny
JP6308504B2 (ja) タンパク質キナーゼ阻害薬
EP2984091B1 (en) Dihydropyrido pyrimidine compounds as autotaxin inhibitors
EP2948147B1 (en) N-substituted-5-substituted phthalamic acids as sortilin inhibitors
AU2014262622A1 (en) Benzimidazole derivatives as bromodomain inhibitors
BR112014030940B1 (pt) Benzimidazóis que modulam tnf-alfa e composição farmacêutica compreendendo os mesmos
AU2014241152A1 (en) Benzimidazolone derivatives as bromodomain inhibitors
KR101866706B1 (ko) 1-알킬-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일 화합물과 sgrm 조절인자로서의 용도
AU2012259234A1 (en) Novel imidazole derivatives useful for the treatment of arthritis
EP0569013A1 (en) Quinoline compounds as angiotensin II antagonists
JPH11514361A (ja) Ｈ＋−ＡＴＰａｓｅとしての複素環式化合物
JPH04145079A (ja) インドール誘導体およびその用途
AU2006298164A1 (en) Novel fused pyrrole derivative
TW202140467A (zh) 小分子干擾素基因刺激因子(sting)拮抗劑
JP2017525727A (ja) プロテインキナーゼ阻害剤
JPH0739391B2 (ja) Ｎ−含有複素環化合物
CZ20011981A3 (cs) Sulfonamidové sloučeniny
JPS6110584A (ja) イミダゾイソキノリン化合物およびその製造方法
JP2010138072A (ja) 新規な縮合ピロール誘導体
ZA200106040B (en) Imidazole compounds and medicinal use thereof.
CN116023368A (zh) Crbn免疫调节剂
CN118159535A (zh) 小分子sting拮抗剂
EP0602246A1 (en) Isoindazole compound
MXPA01006279A (en) Imidazole compounds and medicinal use thereof
BR112016022715B1 (pt) Piridinonas antifibróticas