JPH0739391B2 - Ｎ−含有複素環化合物 - Google Patents

Ｎ−含有複素環化合物

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JPH0739391B2
JPH0739391B2 JP61297227A JP29722786A JPH0739391B2 JP H0739391 B2 JPH0739391 B2 JP H0739391B2 JP 61297227 A JP61297227 A JP 61297227A JP 29722786 A JP29722786 A JP 29722786A JP H0739391 B2 JPH0739391 B2 JP H0739391B2
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    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ この発明は、脳血管疾患の治療に有用な新規なＮ−含有
複素環化合物に関するものであり、医療の分野で利用さ
れる。
［問題点を解決するための手段］ この発明の目的化合物であるＮ−含有複素環化合物は、
次の一般式［Ｉ］で示される。
［式中、R1はヒドロキシ、ハロゲンもしくは複素環式基
で置換されていてもよい低級アルキル基、カルボキシ
基、エステル化されたカルボキシ基、複素環置換（低
級）アルキルもしくは低級アルキルアミノ（低級）アル
キルで置換されていてもよいカルバモイル基、低級アル
キルで置換されていてもよいＮ−含有複素環カルボニル
基、または低級アルキルアミノ（低級）アルキルで置換
されていてもよいウレイド基、 R3は、水素原子またはハロゲン原子； R2がニトロで置換されているフェニル基で、 Ｘが＝Ｎ−または を意味する、ここでR4は低級アルキル基またはハロ（低
級）アルキル基であるかまたはR1と一緒になってオキソ
および低級アルキルアミノ（低級）アルキルで置換され
ていてもよいＮ−含有複素環式基を形成する；または R2は低級アルキル基で、 Ｘが を意味する、ここでR4はニトロで置換されているフェニ
ル基を意味する］ この発明の目的化合物［Ｉ］またはその塩は、次の製造
法によって製造することができる。
［式中、R5およびR6はそれぞれ水素原子、低級アルキル
アミノ（低級）アルキル基または複素環置換（低級）ア
ルキル基であるかまたはR5とR6はそれらが結合する窒素
原子と一緒になって、低級アルキルで置換されていても
よいＮ−含有複素環式基を形成し、 R7およびR8はそれぞれ水素原子または低級アルキルアミ
ノ（低級）アルキル基、 R9とR10はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、
複素環式基を形成し、 R11は低級アルキルアミノ（低級）アルキル基、 ▲Ｒ1 a▼はエステル化されたカルボキシ基、 ▲Ｒ1 b▼はカルボキシ基またはエステル化されたカルボ
キシ基、 ▲Ｒ1 c▼は低級アルキルアミノ（低級）アルキルで置換
されていてもよいウレイド基、 ▲Ｒ1 d▼はヒドロキシ、ハロゲンもしくは複素環式基で
置換されていてもよい低級アルキル基、カルボキシ基、
エステル化されたカルボキシ基、複素環置換（低級）ア
ルキルもしくは低級アルキルアミノ（低級）アルキルで
置換されていてもよいカルバモイル基、低級アルキルで
置換されていてもよいＮ−含有複素環カルボニル基、ま
たは低級アルキルアミノ（低級）アルキルで置換されて
いてもよいウレイド基、 ▲Ｒ2 a▼はニトロで置換されているフェニル基、 ▲Ｒ4 a▼は低級アルキル基、 Ａは低級アルキレン基、 Ｑはハロゲン原子、 Ｘ′は＝Ｎ−または であり、ここで▲Ｒ4 b▼は低級アルキル基、ハロ（低
級）アルキル基またはニトロで置換されているフェニル
基、 Ｙは脱離基であり、 R1、R2、R3、R4およびＸはそれぞれ前と同じ意味であ
る］ この明細書で述べる種々の定義の詳細およびそれらの好
ましい例を以下に説明する。
この明細書で使用する「低級」とは、特に断りのない限
り、炭素原子１〜６個を有する基を意味するものとす
る。
好適な「低級アルキル基」の例としては、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第
三級ブチル、ペンチル、ヘキシル等が挙げられる。
「ヒドロキシで置換されている低級アルキル基」の好ま
しい例としては、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチ
ル、ヒドロキシプロピル等が挙げられる。
好適な「ハロゲン原子」の例としては、ふっ素、塩素、
臭素および沃素が挙げられる。
「ハロゲンで置換されている低級アルキル基」の好まし
い例としては、クロロメチル、ジフルオロメチル、ブロ
モメチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル等が挙
げられる。
好適な「複素環式基」の例としては、例えばピペリジ
ル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、
ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オ
キサゾリジニルのような飽和５〜６員、Ｎ−、またはＮ
−およびＳ−、またはＮ−およびＯ−含有複素環式基等
が挙げられそれらは前述の低級アルキル等で置換されて
いてもよい。
「複素環式基で置換されている低級アルキル基」の好ま
しい例としては、モルホリノメチル、モルホリノエチ
ル、チオモルホリノメチル、チオモルホリノエチル、ピ
ペラジニルメチル、メチル置換ピペラジニルメチル等が
挙げられる。
「エステル化されたカルボキシ基」におけるエステル部
分の好適な例としては、低級アルキルエステル［例え
ば、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステ
ル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、第三級ブ
チルエステル、ペンチルエステル、ヘキシルエステル
等］、モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキ
ルエステル［例えば、ヨードエチルエステル、ジクロロ
エチルエステル、トリクロロエチルエステル、トリフル
オロメチルエステル等］、ヒドロキシ（低級）アルキル
エステル［例えば、ヒドロキシメチルエステル、ヒドロ
キシエチルエステル、ヒドロキシプロピルエステル、ヒ
ドロキシブチルエステル等］、アル（低級）アルキルエ
ステル［例えばベンジルエステル、４−ニトロベンジル
エステル、トリチルエステル等］、アルケニルエステル
［例えば、ビニルエステル、アリルエステル等］などが
挙げられる。
「エステル化されたカルボキシ基」の好ましい例として
は、低級アルコキシカルボニル［例えばメトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イ
ソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、第三級
ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキ
シルオキシカルボニル等］などが挙げられる。
好適な「複素環置換（低級）アルキル基」の例としては
前述の「複素環式基で置換されている低級アルキル基」
等が挙げられる。
「複素環置換（低級）アルキルで置換されているカルバ
モイル基」の好ましい例としては、モルホリノメチルカ
ルバモイル、モルホリノエチルカルバモイル、チオモル
ホリノメチルカルバモイル、チオモルホリノエチルカル
バモイル、メチル置換ピペラジニルエチルカルバモイル
等が挙げられる。
好適な「低級アルキルアミノ（低級）アルキル基」の例
としては、モノ（低級アルキル）アミノ（低級）アルキ
ル［例えば、メチルアミノメチル、エチルアミノメチ
ル、イソプロピルアミノメチル、２−メチルアミノエチ
ル、３−メチルアミノプピル、３−メチルアミノブチル
等］、ジ（低級アルキル）アミノ（低級）アルキル［例
えばジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、２
−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）エチル等］などが
挙げられる。
「低級アルキルアミノ（低級）アルキルで置換されてい
るカルバモイル基」の好ましい例としては、Ｎ−（メチ
ルアミノメチル）カルバモイル、Ｎ−（ジメチルアミノ
メチル）カルバモイル、Ｎ−（２−ジメチルアミノエチ
ル）カルバモイル、Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）
カルバモイル、Ｎ−［３−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルア
ミノ）プロピル］カルバモイル等が挙げられる。
好適な「Ｎ−含有複素環カルボニル基」の例としては、
例えば１−ピロリジニルカルボニル、１−イミダゾリジ
ニルカルボニル、ピペリジノカルボニル、１−ピペラジ
ニルカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリ
ノカルボニルなどの飽和５〜６員、Ｎ−、またはＮ−お
よびＳ−、またはＮ−およびＯ−含有複素環カルボニル
等である。
上述の「Ｎ−含有複素環カルボニル基」は前述の低級ア
ルキルで置換されていてもよい。
「低級アルキルで置換されているＮ−含有複素環カルボ
ニル基」の好ましい例としては、３−メチルピペリジノ
カルボニル、４−メチルピペリジノカルボニル、４−メ
チルピペラジン−１−イルカルボニル、２−エチルモル
ホリノカルボニル、２−イソプロピルチオモルホリン−
４−イルカルボニル等が挙げられる。
「低級アルキルアミノ（低級）アルキルで置換されてい
るウレイド基」の好ましい例としては、３−（メチルア
ミノメチル）ウレイド、３−（ジメチルアミノメチル）
ウレイド、３−（ジメチルアミノエチル）ウレイド、３
−（ジエチルアミノエチル）ウレイド、３−（Ｎ−メチ
ル−Ｎ−エチルアミノプロピル）ウレイド等が挙げられ
る。
好適な「ハロ（低級）アルキル基」の例としては、前述
の「ハロゲンで置換されている低級アルキル基」等が挙
げられる。
R1とR4の結合によって形成される「Ｎ−含有複素環式
基」の好適な例としては、例えばピロリジニル、イミダ
ゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニルなどの窒素原子
を１〜２個含有する飽和５〜６員複素単環式基等が挙げ
られる。
上述のＮ−含有複素環式基はオキソおよび前述の低級ア
ルキルアミノ（低級）アルキルで置換されていてもよ
い。
「オキソおよび低級アルキルアミノ（低級）アルキルで
置換されているＮ−含有複素環式基」の好ましい例とし
ては、式 ［式中、R11は前と同じ意味］ で示される基等が挙げられる。
好適な「低級アルキレン基」の例としては、メチレン、
エチレン、トリメチレン、メチルエチレン、テトラメチ
レン、エチルエチレン、プロピレン、ペンタメチレン、
ヘキサメチレン等が挙げられる。
好適な「脱離基」の例としては、塩素、臭素、ふっ素、
沃素のようなハロゲン原子、フェニルスルホニルオキ
シ、トシルオキシ、メシルオキシなどのスルホニルオキ
シ基等の酸残基が挙げられる。
目的化合物［Ｉ］の塩としては医薬として許容される慣
用の無毒性塩であれば特に限定されないが、例えばナト
リウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、例えばカル
シウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩のよ
うな金属塩、アンモニウム塩、例えばトリメチルアミン
塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジ
シクロヘキシルアミン塩、N,N′−ジベンジルエチレン
ジアミン塩等の有機塩基との塩、例えばギ酸塩、酢酸
塩、フマール酸塩、クエン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、
マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼ
ンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等の有機酸との
塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の
無機酸との塩、例えばアルギニン塩、オルニチン塩等の
アミノ酸との塩等が挙げられる。
この発明の目的化合物［Ｉ］の製造法を以下、詳細に説
明する。
製造法１ 目的化合物［Ｉ］またはその塩は、化合物［II］または
その塩を酸化反応に付すことにより製造することができ
る。
化合物［II］の好適な塩類の例としては、化合物［Ｉ］
について例示したものと同じ塩類が挙げられる。
この酸化反応は、Ｎ−含有複素環塩基を芳香族Ｎ−含有
複素環化合物に変換するに用いられる常法、例えば二酸
化マンガン、四酢酸鉛、酢酸水銀、ハロゲン［沃素、臭
素等］、酸素、過酸化水素、過酸化ニッケル、硫黄末、
2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン、
過マンガン酸カリウム等の酸化剤を用いて行うことがで
きる。
反応は、通常、クロロホルム、塩化メチレン、ベンゼ
ン、トルエン、ピリジン、酢酸エチル、アセトン、その
他この反応に悪影響を及ぼさない慣用の有機溶媒の存在
下に行うことができる。
反応温度は特に限定されることなく室温、加温下ないし
加熱下で行う。
製造法２ 目的化合物［I a］またはその塩は、化合物［III］を化
合物［IV］またはその塩と反応させることにより製造す
ることができる。
化合物［I a］および［IV］の好適な塩類の例として
は、化合物［Ｉ］について例示したものと同じ塩類が挙
げられる。
この反応は、室温、加温下ないし加熱下で行われる。反
応は通常、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳
香族溶媒、例えばクロロホルム、四塩化炭素、塩化メチ
レン、塩化エチレン等のハロゲン化炭化水素溶媒、例え
ばメタノール、エタノール、プロピルアルコール、イソ
プロピルアルコール、ブタノール等のアルコール溶媒の
ような溶媒中で行うことができる。
所望により、例えば酢酸等の酸、例えばピリジン、ピコ
リン等の塩基などを用いてこの反応を促進させることが
できる。
製造法３ 目的化合物［I c］またはその塩は、化合物［I b］また
はその塩を脱エステル反応に付すことにより製造するこ
とができる。
化合物［I b］の好適な塩類の例としては、化合物
［Ｉ］について例示したものと同じ酸付加塩が挙げられ
る。
化合物［I c］の好適な塩類の例としては、化合物
［Ｉ］について例示したものと同じ塩類が挙げられる。
脱エステル反応は、いわゆるエステル結合を開裂してカ
ルボキシ官能基に変えるために通常適用されるそれ自体
慣用の方法によって行われ、例えば、アルカリ金属水酸
化物、炭酸塩または炭酸水素塩［水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水
素ナトリウム等］のような塩基を用いる塩基加水分解ま
たは塩酸、硫酸等の無機酸もしくは蟻酸、酢酸、トリフ
ルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸もしく
は酸性イオン交換樹脂を用いる酸性条件での加水分解で
行うことができる。
この反応は、水、アセトン、メタノール、エタノール等
のアルコール、N,N−ジメチルホルムアミドまたはこれ
らの混合物等の慣用の溶媒中で行うことができる。
反応温度は特に限定されず、室温、加温下ないし加熱下
に反応を行うことができる。
製造例４ 目的化合物［I e］またはその塩は、化合物［I c］もし
くはそのカルボキシ基における反応性誘導体またはそれ
らの塩を化合物［Ｖ］またはその塩と反応させることに
より製造することができる。
化合物［I c］の好適な塩類の例としては、化合物
［Ｉ］について例示したものと同じ塩類が挙げられる。
化合物［I e］および［Ｖ］の好適な塩類の例として
は、化合物［Ｉ］について例示したものと同じ酸付加塩
が挙げられる。
上記のカルボキシ基における反応性誘導体の好適な例と
しては、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性化アミド、エ
ステル等が挙げられる。その好適な例としては、酸塩化
物、酸臭化物などの酸ハロゲン化物、各種の酸［例えば
ジアルキル燐酸などの置換燐酸、硫酸、脂肪族カルボン
酸、芳香族カルボン酸等］との混合酸無水物、対称酸無
水物、各種のイミダゾール類との活性化アミド、例えば
メチルエステル、エチルエステル等の低級アルキルエス
テル、シアノメチルエステル、メトキシメチルエステ
ル、ｐ−ニトロフェニルエステル、2,4−ジニトロフェ
ニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、フェニ
ルアゾフェニルエステル、カルボキシメチルチオエステ
ル、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルなどのエス
テル等が挙げられる。
この反応は、通常、塩化メチレン、クロロホルム、メタ
ノール、エタノール等のアルコール類、ベンゼン、トル
エン、ピリジン、ジエチルエーテル、ジオキサン、テト
ラヒドロフラン、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチ
ル、N,N−ジメチルホルムアミド、その他この反応に悪
影響を及ぼさない慣用の有機溶媒中で行われる。化合物
［Ｖ］が液体の場合は、これを溶媒としても用いること
ができる。化合物［I c］を遊離酸または塩の形で用い
る場合は、N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、
塩化ホスホリル、三塩化燐、塩化チオニル、塩化オキサ
リル、クロロ蟻酸エチル、クロロ蟻酸イソプロピル等の
低級アルキルハロホルメート、N,N−ジメチルホルムア
ミドと塩化チオニル、ホスゲン、クロロ蟻酸トリクロロ
メチル、塩化ホスホリル等との反応によって調整したい
わゆるビルスマイヤー試薬等のような慣用の縮合剤を用
いて反応を行うことが好ましい。
反応温度は特に限定されることなく冷却下、室温ないし
加熱下で行うことができる。
反応は、通常、塩基などの促進剤の存在下あるいは不存
在下で行うことができる。
好適な塩基の例としては、第三級アミン［例えばトリエ
チルアミン、ピリジン、N,N−ジメチルアニリン等］、
アルカリ金属水酸化物［例えば水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム等］、アルカリ金属炭酸塩［例えば炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム等］、アルカリ金属炭酸水素塩
［例えば炭酸水素ナトリウム等］、有機酸の塩［例えば
酢酸ナトリウム等］などを挙げることができる。塩基が
液体の場合は、溶媒としても用いることができる。
製造法５ 化合物［I f］またはその塩は、化合物［I c］またはそ
の塩をアジド化反応に付し、次いで得られた化合物を化
合物［Ｖ′］またはその塩と反応させることにより製造
することができる。
化合物［I f］および［Ｖ′］の好適な塩類の例として
は、化合物［Ｉ］について例示したものと同じ酸付加塩
が挙げられる。
（ｉ）第１工程 この工程の反応は、化合物［I c］またはその塩をナト
リウムアジド、ジフェニルホスホリルアジド等のアジド
化合物と加温下ないし加熱下で反応させることにより行
うことができる。
この反応は、ベンゼン、トルエン、アセトン、ジオキサ
ン、ジエチルエーテル、その他この反応に悪影響を及ぼ
さない溶媒の存在下で行うことができる。所望により、
製造法４で例示した塩基を用いてこの反応を促進させる
ことができる。
この第１工程の反応生成物は、下記の式［VII］で表わ
されるイソシアネートであり、分離および／または精製
をするかまたはせずに次の第２工程に用いることができ
る。
［式中、 R2、R3およびＸ′はそれぞれ前と同じ意味］ （ii）第２工程 第１工程で得られたイソシアネート化合物［VII］また
はその塩を化合物［Ｖ′］またはその塩と反応させて化
合物［I f］またはその塩を得る。
イソシアネート化合物［VII］の好適な塩類の例として
は、化合物［Ｉ］について例示したものと同じ酸付加塩
が挙げられる。
反応温度、溶媒および促進剤に関しては、製造法４に記
載したのと同様にして反応を行うことができる。
製造法６ 化合物［I g］またはその塩は、化合物［I d］またはそ
の塩を還元反応に付すことにより製造することができ
る。
化合物［I d］および［I g］の好適な塩類の例として
は、化合物［Ｉ］について例示したものと同じ塩類が挙
げられる。
この反応は、例えば、還元剤を用いる化学還元によりそ
れ自体慣用の方法によって行うことができる。
この化学還元に用いる還元剤の好適な例としては、水素
化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムジイソブ
チル、ジボラン、水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられ
る。
反応は、通常、水、ジエチルエーテル、メタノール、エ
タノール等のアルコール、テトラヒドロフラン、トルエ
ン、塩化メチレン、その他この反応に悪影響を及ぼさな
い溶媒中で行われる。
反応温度は特に限定されることなく冷却下、室温ないし
加温下で行うことが好ましい。
製造法７ 目的化合物［I i］またはその塩は、化合物［I h］また
はその塩をハロゲン化反応に付すことにより製造するこ
とができる。
化合物［I h］の好適な塩類の例としては、化合物
［Ｉ］について例示したものと同じ塩類が挙げられる。
化合物［I i］の好適な塩類の例としては、化合物
［Ｉ］について例示したものと同じ酸付加塩が挙げられ
る。
この工程で用いられるハロゲン化剤の好適な例として
は、オキシハロゲン化燐［オキシ臭化燐、オキシ塩化燐
等］、五ハロゲン化燐［五臭化燐、五塩化燐、五ふっ化
燐等］、三ハロゲン化燐［三臭化燐、三塩化燐、三ふっ
化燐等］、ハロゲン化チオニル［塩化チオニル、臭化チ
オニル等］、トリフェニルホスフィンジハライド［トリ
フェニルホスフィンジクロリド、トリフェニルホスフィ
ンジブロミド等］などの慣用のものが挙げられる。
この反応は、通常、塩化メチレン、クロロホルム、四塩
化炭素、ベンゼン、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、その他この反
応に悪影響を及ぼさない慣用の有機溶媒中で行うことが
できる。ハロゲン化剤が液体の場合は、溶媒としても用
いることができる。
反応温度は特に限定されることなく冷却下ないし加熱下
で行うことができる。
製造法８ 目的化合物［I j］またはその塩は化合物［I i′］また
はその塩を化合物［Ｖ″］またはその塩と反応させるこ
とにより製造することができる。
化合物［I i′］、［I j］および［Ｖ″］の好適な塩類
の例としては、化合物［Ｉ］について例示したものと同
じ酸付加塩を挙げることができる。
この反応は、通常、水、メタノール、エタノール、イソ
プロピルアルコール等のアルコール、ジオキサン、テト
ラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、塩化メ
チレン、クロロホルム、テトラクロロメタン、その他こ
の反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒またはこれらの
混合物中で行うことができる。
反応温度は特に限定されることはなく室温、加温下ない
し加熱下で行うことができる。
この反応は、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
等のアルカリ金属水酸化物、例えば炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等
のアルカリ金属炭酸塩または炭酸水素塩等のような無機
塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジン、N,N−ジメ
チルアニリン等の第三級アミン類のような有機塩基の存
在下に反応を行うこともできる。
この反応はまた、沃化ナトリウム、沃化カリウム等のア
ルカリ金属ハロゲン化物の存在下に行うこともできる。
製造法９ 目的化合物［I l］またはその塩は、化合物［I k］また
はその塩をハロゲン化反応に付すことにより製造するこ
とができる。
化合物［I k］および［I l］の好適な塩類の例として
は、化合物［Ｉ］について例示したものと同じ塩類を挙
げることができる。
このハロゲン化反応は、例えば塩素、臭素等のハロゲ
ン、例えばＮ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−クロロスク
シンイミド等のＮ−ハロスクシンイミド、ω−トリブロ
モアセトフェノン、トリクロロメタンクロリド、トリク
ロロメタンスルホニルブロミド、塩化アルミニウム、臭
化アルミニウム等のハロゲン化剤の存在下で行うことが
できる。ハロゲン化剤としてＮ−ハロスクシンイミドを
用いる場合は、反応を過酸化ベンゾイルの存在下で行う
ことが好ましい。
この反応は、通常、テトラクロロメタン、ベンゼン、酢
酸、テトラヒドロフラン等の慣用の溶媒中で行う。
反応温度は特に限定されることなく、通常、冷却下ない
し加熱下で行う。
製造法10 目的化合物［I m］またはその塩は、化合物［I l′］ま
たはその塩を化合物［VI］またはその塩と反応させるこ
とにより製造することができる。
化合物［I l′］の好適な塩類の例としては、化合物
［Ｉ］について例示したものと同じ塩類を挙げることが
できる。
化合物［I m］および［VI］の好適な塩類の例として
は、化合物［Ｉ］について例示した酸付加塩を挙げるこ
とができる。
この反応は製造法８と実質的に同じ方法で行うことがで
き、従ってこの反応の様式および条件については製造法
８を参照すればよい。
上記の製造法における出発化合物のうち、あるものは新
規な化合物であり、これらは下記の反応式で示される製
造法により製造することができる。
［式中、 R1、R2、R3、R4および▲Ｒ1 a▼はそれぞれ前と同じ意
味］ 次に出発化合物の製造法について詳細に説明する。
製造法Ａ 化合物［III a］は、化合物［VIII］を化合物［IX］と
反応させることにより製造することができる。
この反応は、前記（製造法２）化合物［I a］のうちの
一部の化合物の合成と同様な方法で行うことができる。
したがって化合物［IV］またはその塩と、化合物［VII
I］および化合物［IX］とを一つの反応系で反応させる
ことにより、化合物［I a］の一部のもの、またはその
塩を同時に製造することができる。
製造法Ｂ 工程ａ 化合物［X II］またはその塩は、化合物［Ｘ］を化合物
［X I］と反応させることにより製造することができ
る。
化合物［X II］の好適な塩類の例としては、化合物
［Ｉ］について例示したものと同じ酸付加塩を挙げるこ
とができる。
この反応は、通常、ジオキサン、テトラヒドロフラン、
ベンゼン、クロロホルム、塩化メチレン、N,N−ジメチ
ルホルムアミド、その他この反応に悪影響を及ぼさない
有機溶媒中で行うことができる。
さらに、この反応は、アルカリ金属（ナトリウム、カリ
ウム等）、アルカリ土類金属（マグネシウム、カルシウ
ム等）、これらの水素化物または水酸化物、アルカリ金
属アルコキシド（ナトリウムメトキシド、ナトリウムエ
トキシド、カリウム第三級ブトキシド等）、トリアルキ
ルアミン（トリメチルアミン、トリエチルアミン等）、
ピコリン、1,5−ジアザビシクロ［4.3.0］ノナ−５−エ
ン、1,4−ジアザビシクロ［2.2.2］−オクタン、1,8−
ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデカ−７−エン等のよう
な塩基またはハロゲン化アルミニウム（塩化アルミニウ
ム、臭化アルミニウム等）、三ハロゲン化ほう素（三塩
化ほう素、三ふっ化ほう素等）、ハロゲン化亜鉛（塩化
亜鉛等）、ハロゲン化第二錫（塩化第二錫等）、ハロゲ
ン化チタン（四塩化チタン等）等のルイス酸類、ハロゲ
ン化水素（ふっ素水素等）等のプロトン酸、硫酸、ポリ
リン酸等のような酸の存在下で行うことができる。
反応温度は特に限定されることなく、通常、冷却下ない
し加熱下で行なわれる。
工程ｂ 化合物［IV a］またはその塩は、化合物［X II］または
その塩を脱カルボキシ反応に付すことにより製造するこ
とができる。
化合物［IV a］の好適な塩類の例としては、化合物［X
II］について例示したものと同じ塩類が挙げられる。
この反応は、通常、水、メタノール、エタノール、イソ
プロピルアルコール等のアルコール、ジオキサン、テト
ラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、塩化メ
チレン、クロロホルム、四塩化炭素、その他この反応に
悪影響を及ぼさない慣用の溶媒またはこれらの混合物中
で行うことができる。
反応温度は特に限定されないが、通常、加熱下で行われ
る。
この反応は、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
等のアルカリ金属水酸化物、例えば炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等
のアルカリ金属炭酸塩または炭酸水素塩等のような無機
塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジン、N,N−ジメ
チルアニリン等の第三級アミン類のような有機塩基の存
在下に行うこともできる。
製造法Ｃ 工程ａ 化合物［X IV］は、化合物［III a］を化合物［X III］
と反応させることにより製造することができる。
この反応は、通常、製造法２に例示した慣用の溶媒中に
塩基を存在させて室温、加温下ないし加熱下で行うこと
ができる。
好適な塩基の例としては、トリエチルアミン、ピリジ
ン、ピペリジン、N,N−ジメチルアニリン等の有機アミ
ンが挙げられる。
第１工程の反応生成物［X IV］は、分離および／または
精製をするかまたはせずに次の工程ｂに付すことができ
る。
工程ｂ 化合物［X V］は、化合物［X IV］を塩基で処理（工程
ｂ−ｉ）したのち、オゾンと反応（工程ｂ−ii）させる
ことにより製造することができる。
（工程ｂ−ｉ） 好適な塩基の例としては、アルカリ金属の水酸化物、炭
酸塩または炭酸水素塩（水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリ
ウム等）、アルカリ金属アルコキシド（ナトリウムメト
キシド、ナトリウムエトキシド等）、ブチルリチウム、
アンモニア等が挙げられる。
化合物［X IV］と塩基の反応は、通常、製造法２に例示
した慣用の溶媒の存在下で冷却下ないし加温下で行うこ
とができる。
この工程（工程ｂ−ｉ）の反応生成物は、下記の式［X
VI］で示されるニトロネート塩であり、分離および／ま
たは精製をするかまたはせずに次の工程（工程ｂ−ii）
に付される。
［式中、 R3および▲Ｒ1 a▼はそれぞれ前と同じ意味、Ｘ はアル
カリ金属イオンまたはアンモニウムイオンを意味す
る。］ （工程ｂ−ii） 上記の工程（工程ｂ−ｉ）で得られる生成物を上記の工
程（工程ｂ−ｉ）で述べた慣用の溶媒を用いてオゾンと
反応させることにより化合物［X V］が得られる。
この反応は、通常、化合物［X VI］を含む反応混合物に
−70℃以下でオゾンガスを導入することにより行われ
る。
製造法Ｄ 化合物［II a］またはその塩は、化合物［X V］をヒド
ラジンまたはその塩と反応させることにより製造するこ
とができる。
「ヒドラジンまたはその塩」の好適な例としては、無水
ヒドラジン、ヒドラジン水加物、ヒドラジン二塩酸塩、
ヒドラジン硫酸塩、ヒドラジン酒石酸塩等が挙げられ
る。
この反応は、製造法２と実質的に同じ方法で行うことが
でき、従ってこの反応の様式および条件については製造
法２を参照すればよい。
製造法Ｅ 化合物［II b］またはその塩は、化合物［III］を化合
物［IV］またはその塩と反応させることにより製造する
ことができる。
この反応は、製造法２と実質的に同じ方法で行うことが
でき、従ってこの反応の様式および条件については製造
法２を参照すればよい。
上記の製造法中の反応条件は、反応原料、溶媒および／
またはその他の物質の種類により変化する。
上記の製造法により得られる化合物は、常法、例えば適
切な溶媒を用いての抽出、カラムクロマトグラフィー、
再析出、再結晶等の方法により反応混合物から分離し、
精製することができる。
目的化合物［Ｉ］および出発化合物のそれぞれは不斉炭
素原子および／または炭素炭素二重結合にもとづく一つ
以上の立体異方体（Ｚ−異性体、Ｅ−異性体）を含むこ
とがあるが、それらのすべての異性体およびそれらの混
合物はこの発明の範囲に含まれる。
この発明の目的化合物［Ｉ］およびその塩は、外用、経
口または非経口に適した有機もしくは無機担体もしくは
賦形剤と混合した固体状、半固体状または液状の慣用の
医薬製剤の形で使用することができる。有効成分は、例
えば錠剤、ペレット、カプセル、パッチ、坐剤、溶剤、
エマルジョン、懸濁液、および使用に適したその他のあ
らゆる形状のための通常の無毒性の、医薬として許容さ
れる担体と混合すればよい。使用される担体は、水、ぶ
どう糖、乳糖、アラビアゴム、ゼラチン、マンニトー
ル、スターチ・ペースト、マグネシウムトリシリケー
ト、タルク、コーンスターチ、ケラチン、コロイドシリ
カ、ポテト・スターチ、尿素およびその他の固体状、半
固体状または液体の製剤の製造に適した担体を使用で
き、さらに助剤、安定剤、濃厚化剤および着色剤ならび
に芳香剤を添加してもよい。医薬組成物はまた、所望の
剤形中における活性成分の安定化のために保存剤や静菌
剤を含むことができる。医薬組成物中の目的活性化合物
の量は疾患の経過ないし状態に対し所望の治療効果を生
じるに足りる量である。
この発明の目的化合物［Ｉ］の投与量または治療有効量
は、治療すべき各個々の患者の年齢および症状によって
変化するが、一般的には有効成分約0.1〜100mg/kg更に
好ましくは１〜50mg/kgが１日当りの投与量として疾患
の治療のために投与される。
この発明の医薬組成物は、有効成分として経口および非
経口単位投与量に対し約0.01mgないし約500mgの化合物
［Ｉ］またはその塩を含む。
［発明の効果］ 目的化合物［Ｉ］の有用性を示すために、その薬理試験
結果を以下に説明する。
試験化合物 試験1.ラットの脳ミトコンドリアにおける脂質過酸化物
産生に対する効果 方法 ウィスター系雄ラットの脳ミトコンドリアを、アスコル
ビン酸100μＭ、FeSO420μＭおよび試験薬物と、37℃で
１時間インキュベートした。インキュベート混合物中に
生成したマロンジアルデヒドを、島田等［ビオヘミカ・
ビオフィジカ・アクタ（Biochem.Biophys.Acta）第489
巻、163〜172頁、1977年］によるチオバルビツル酸法に
よって測定した。
試験結果 上記試験結果から明らかなように、この発明の化合物
は、ラットの脳ミトコンドリアにおけるマロンジアルデ
ヒドの生成を10-5g/mlという低濃度で阻止することがで
きる。
試験2.無酸素処置（窒素ガス100％）に付したマウスの
生存時間に対する効果 方法 生後同週齢のICR系雄マウス１対を、窒素ガスを循環さ
せた密閉ガラス室中に保持し、生存時間を測定した。実
験の30分前に、１匹のマウスを試験化合物の腹腔内投与
により予め処置し、別の１匹には溶媒のみを予め投与し
た。
試験結果 マウスを試験化合物で処置した結果、無酸素状態に付し
た動物の生存時間を増加することができる。
以上の試験結果から明らかなようにこの発明のＮ−含有
複素環化合物［Ｉ］およびそれらの塩は、脳卒中例えば
脳出血、脳梗塞、一過性脳虚血発作等のような脳血管疾
患の治療に有用である。
［実施例］ 以下、製造例および実施例により、この発明をより詳細
に説明する。
製造例１ ３−（３−ニトロフェニル）−１−フェニル−２−プロ
ペン−１−オン（0.5g）、ニトロ酢酸エチル（0.29
g）、ピペリジン（３滴）、ジオキサン（5ml）およびエ
タノール（5ml）の混合物を２時間還流する。反応混合
物を室温まで冷却し、減圧濃縮する。残渣をシリカゲル
（50ml）カラムクロマトグラフィーに付しベンゼンで溶
出する。目的物を含む画分を合わせ、溶媒を減圧留去し
て２−ニトロ−３−（３−ニトロフェニル）−５−オキ
ソ−５−フェニルペンタン酸エチル（0.15g）を得る。
融点:78−82℃（エタノールから再結晶） IR（ヌジョール）:1750,1683,1565,1538cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.12および1.26（total 3H,each t,J
＝7Hz）,3.5−4.8（2H,m）,4.12および4.27（total 2H,
each q,J＝7Hz）,4.4−4.8（1H,m）,5.57および5.66（t
otal 1H,each d,J＝6Hz）,7.25−8.3（9H,m） 製造例２ ２−ニトロ−３−（３−ニトロフェニル）−５−オキソ
−５−フェニルペンタン酸エチル（2g）をメタノール
（30ml）および塩化メチレン（30ml）の混合溶媒に溶解
し、ナトリウムメトキシド（0.28g）を加え−20℃で10
分間撹拌してニトロネート塩を得る。反応混合物を−60
゜に冷却し、反応混合物が淡青色になるまでオゾン−酸
素気流を吹きこむ。30分後、過剰のオゾンを除くために
窒素ガスを吹きこみ、−60℃で硫化メチル（1ml）で処
理して、ゆっくりと室温まで戻す。反応混合物を塩化メ
チレン（50ml）および水（50ml）の混合物に撹拌しなが
ら注ぐ。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥させ溶媒を減圧留去する。残渣をエタ
ノールから再結晶させて2,5−ジオキソ−３−（３−ニ
トロフェニル）−５−フェニルペンタン酸エチル（1.57
g）を得る。
融点:70−71℃ IR（ヌジョール）:1733,1685,1535cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.37（3H,t,J＝7Hz）,3.2−4.1（2H,
m）,4.30（2H,q,J＝7Hz）,5.1−5.4（1H,m）,7.3−8.3
（9H,m） Mass:356（Ｍ＋１） 製造例３ マロン酸ジメチル（100g）および３−ニトロベンゾニト
リル（112g）の1,2−ジクロロエタン（500ml）中混合物
に塩化第二錫（177g）を一度に加え１時間撹拌しながら
還流する。白色沈殿物を濾取し、アセトン（２）およ
び水（２）の混合溶媒に溶解させ、20％水酸化ナトリ
ウム水溶液でpH9.0に調整する。生成する沈殿物を濾去
し、濾液を塩化メチレン（２）で抽出する。抽出液を
飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。
溶媒を減圧留去し、残渣をジエチルエーテルおよび塩化
メチレンの混合溶媒より再結晶して（α−アミノ−３−
ニトロベンジリデン）マロン酸ジメチル（139.5g）を得
る。
融点:113−115℃ IR（ヌジョール）:3350,3175,1670cm-1 NMR（CDCl3,δ）:3.38（3H,s）,3.78（3H,s）,7.6−7.8
（2H,m）,8.2−8.4（2H,m） Mass:280（M+） 製造例４ （α−アミノ−３−ニトロベンジリデン）マロン酸ジメ
チル（120g）、水酸化カリウム（2.36g）、メタノール
（1.2）および水（120ml）の混合物を８時間還流す
る。反応混合物を200mlにまで濃縮する。生成した結晶
を濾取して、メタノールから再結晶させて、３−アミノ
−３−（３−ニトロフェニル）アクリル酸メチル（50.2
g）を得る。
融点:97−99℃ IR（ヌジョール）:3500,3325,1680,1660,1615cm-1 NMR（CDCl3,δ）:3.74（3H,s）,5.02（1H,s）,6.1−6.9
（2H,br）,7.5−8.5（4H,m） Mass:222（M+） 元素分析:C10H10N2O4として 計算値:C 54.05,H 4.54,N 12.61 実測値:C 54.16,H 4.27,N 12.61 製造例５ ３−（３−ニトロフェニル）−１−フェニル−２−プロ
ペン−１−オン（2g）、３−アミノクロトン酸エチル
（1.2g）およびｎ−ブタノール（20ml）の混合物を６時
間還流する。反応混合物を室温まで冷却し、減圧濃縮す
る。残渣をシリカゲル（150ml）カラムクロマトグラフ
ィーに付しベンゼンおよび酢酸エチル（30:1）の混合溶
媒で溶出する。目的物を含む画分を合わせ溶媒を減圧留
去して1,4−ジヒドロ−２−メチル−４−（３−ニトロ
フェニル）−６−フェニル−３−ピリジンカルボン酸エ
チル（0.6g）を得る。
融点:141−142℃（ジイソプロピルエーテルから再結
晶） IR（ヌジョール）:3375,1675,1638cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.15（3H,t,J＝8Hz）,2.43（3H,s）,
4.05（2H,q,J＝8Hz）,4.83（1H,d,J＝5.5Hz）,5.12およ
び5.15（total 1H,each d,J＝5.5Hz）,5.80（1H,br）,
7.2−8.2（9H,m） Mass:364（M+） 元素分析:C21H20N2O4として 計算値:C 69.22,H 5.53,N 7.69 実測値:C 69.19,H 5.44,N 7.59 製造例６ 製造例５と同様にして以下の化合物を得る。
（１） ６−（４−クロロフェニル）−1,4−ジヒドロ
−２−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−３−ピリ
ジンカルボン酸エチル 融点:130−131℃ IR（ヌジョール）:3350,1665,1635cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.13（3H,t,J＝7Hz）,2.42（3H,s）,
4.02（2H,q,J＝7Hz）,4.80（1H,d,J＝5.5Hz）,5.10およ
び5.12（total 1H,each d,J＝5.5Hz）,5.80（1H,br）,
7.30（4H,s）,7.40（1H,dd,J＝9Hz,9Hz）,7.63（1H,dd
d,J＝9Hz,2Hz,2Hz）,8.00（1H,ddd,J＝9Hz,2Hz,2Hz）,
8.15（1H,dd,J＝2Hz,2Hz） Mass:398,400（M+） 元素分析:C21H19ClN2O4として 計算値:C 63.24,H 4.80,N 7.02,Cl 8.89 実測値:C 63.47,H 4.77,N 7.09,Cl 9.21 （２） 1,4−ジヒドロ−２−メチル−４−（４−ニト
ロフェニル）−６−フェニル−３−ピリジンカルボン酸
エチル 融点:109−110℃ IR（ヌジョール）:3330,1640,1608,1515,1350cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.13（3H,t,J＝7Hz）,2.41（3H,s）,
4.0（2H,q,J＝7Hz）,4.78（1H,d,J＝6Hz）,5.07（1H,d,
J＝6Hz）,7.33（5H,s）,7.42and8.1（total 4H,ABq,J＝
9Hz） Mass:364（M+） 製造例７ 2,5−ジオキソ−３−（３−ニトロフェニル）−５−フ
ェニルペンタン酸エチル（1.5g）およびヒドラジン一水
和物（0.24g）のエタノール（30ml）中混合物を5.5時間
還流する。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル（100m
l）カラムクロマトグラフィーに付し、ベンゼンおよび
酢酸エチル（50:1）の混合溶媒で溶出する。目的物を含
む画分を合わせ溶媒を留去して1,4−ジヒドロ−４−
（３−ニトロフェニル）−６−フェニル−３−ピリダジ
ンカルボン酸エチル（0.52g）を得る。
融点:133−134℃ IR（ヌジョール）:3300,1710,1535cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.30（3H,t,J＝7Hz）,4.25（2H,q,J＝
7Hz）,4.95（1H,d,J＝6Hz）,5.19および5.21（total 1
H,each d,J＝6Hz）,7.3−7.85（7H,m）,7.95−8.25（3
H,m） Mass:351（M+） 実施例１ ３−アミノ−３−（３−ニトロフェニル）アクリル酸エ
チル（45g）および１−フェニル−２−ブテン−１−オ
ン（44g）のｎ−ブタノール（450ml）中混合物を４時間
還流する。室温まで冷却した後、反応混合物を減圧濃縮
し、得られた残渣をシリカゲル（500g）カラムクロマト
グラフィーに付しベンゼンで溶出する。目的物を含む画
分を合せ、減圧濃縮して４−メチル−２−（３−ニトロ
フェニル）−６−フェニル−３−ピリジンカルボン酸メ
チル（4.10g）を得る。
融点:105:106℃（エタノールから再結晶） IR（ヌジョール）:1685cm-1 NMR（CDCl3,δ）:2.52（3H,s）,3.76（3H,s）,7.4−7.7
5（4H,m）,7.66（1H,s）,7.9−8.4（4H,m）,8.55−8.65
（1H,m） Mass:348（M+） 元素分析:C20H16N2O4として 計算値:C 68.96,H 4.63,N 8.04 実測値:C 69.15,H 4.42,N 8.01 実施例２ 1,4−ジヒドロ−２−メチル−４−（３−ニトロフェニ
ル）−６−フェニル−３−ピリジンカルボン酸エチル
（0.5g）のクロロホルム（5ml）溶液に活性二酸化マン
ガン（2g）を加え、激しく撹拌しながら１時間還流す
る。室温まで冷却し、二酸化マンガンを濾去し、濾液を
減圧濃縮する。残渣をエタノールから再結晶させ、得ら
れた結晶をエタノールで洗浄し、減圧乾燥させて、２−
メチル−４−（３−ニトロフェニル）−６−フェニル−
３−ピリジンカルボン酸エチル（0.25g）を得る。
融点:110−112℃ IR（ヌジョール）:1720,1595,1360cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.10（3H,t,J＝7Hz）,2.73（3H,s）,
4.17（2H,q,J＝7Hz）,7.2−8.3（10H,m） Mass:362（M+） 元素分析:C21H18N2O4として 計算値:C 69.60,H 5.00,N 7.73 実測値:C 69.90,H 4.97,N 7.48 実施例３ 実施例２と同様にして、以下の化合物を得る。
（１） ２−メチル−４−（４−ニトロフェニル）−６
−フェニル−３−ピリジンカルボン酸エチル 融点:120−122℃ IR（ヌジョール）:1722,1583,1550,1522,1352cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.06（3H,t,J＝7Hz）,2.73（3H,s）,
4.15（3H,q,J＝7Hz）,7.35−7.73（6H,m）,7.95−8.4
（4H,m） Mass:362（M+） （２） ６−（４−クロロフェニル）−２−メチル−４
−（３−ニトロフェニル）−３−ピリジンカルボン酸エ
チル 融点:128−130℃ IR（ヌジョール）:1725,1590,1540,1358cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.10（3H,t,J＝7Hz）,2.73（3H,s）,
4.17（2H,q,J＝7Hz）,7.43and7.97（total 4H,ABq,J＝9
Hz）,7.50（1H,s）,7.55−7.85（2H,m）,8.15−8.40（2
H,m） Mass:396,398（M+） 実施例４ 1,4−ジヒドロ−４−（３−ニトロフェニル）−６−フ
ェニル−３−ピリダジンカルボン酸エチル（0.4g）のク
ロロホルム（6ml）溶液に活性二酸化マンガン（2g）を
加え、激しく撹拌しながら、30分間還流する。室温まで
冷却し二酸化マンガンをを濾去し濾液を減圧濃縮する。
残渣をジエチルエーテルから再結晶させて４−（３−ニ
トロフェニル）−６−フェニル−３−ピリダジンカルボ
ン酸エチル（0.2g）を得る。
融点:121−122℃ IR（ヌジョール）:1738,1530cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.30（3H,t,J＝7Hz）,4.38（2H,q,J＝
7Hz）,7.4−7.8（5H,m）,7.88（1H,s）,8.0−8.4（4H,
m） 実施例５ ２−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−６−フェニ
ル−３−ピリジンカルボン酸エチル（4.6g）、水酸化カ
リウム（1.07g）水溶液（200ml）およびエタノール（92
ml）の混合物を６時間還流する。反応混合物を室温まで
冷却し、酢酸エチル（150ml）で２回洗浄する。分取し
た水層を10％塩酸でpH3.0に調整する。酢酸（40ml）を
加え、氷冷下で30分間撹拌する。生成した沈殿物を濾取
し、水洗し、乾燥させて２−メチル−４−（３−ニトロ
フェニル）−６−フェニル−３−ピリジンカルボン酸
（1.98g）を得る。
融点:274−276℃（分解） IR（ヌジョール）:1710,1600cm-1 NMR（CF3COOD,δ）:3.20（3H,s）,7.5−8.1（8H,m）,8.
23（1H,s）,8.3−8.6（2H,m） Mass:334（M+） 元素分析:C19H14N2O4・1/4H2Oとして 計算値:C 67.35,H 4.31,N 8.27 実測値:C 67.59,H 4.20,N 8.13 実施例６ 実施例５と同様にして、２−メチル−４−（４−ニトロ
フェニル）−６−フェニル−３−ピリジンカルボン酸を
得る。
融点:260−263℃ IR（ヌジョール）:1710,1595,1545,1515,1345cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:2.65（3H,s）,7.3−7.9（6H,m）,
8.05−8.5（4H,m） Mass:334（M+） 実施例７ ４−メチル−２−（３−ニトロフェニル）−６−フェニ
ル−３−ピリジンカルボン酸メチル（4.08g）、水酸化
ナトリウム（0.94g）水溶液（10ml）、ジオキサン（20m
l）およびメタノール（80ml）の混合物を14時間還流す
る。室温まで冷却した後、反応混合物を水（150ml）お
よびクロロホルム（100ml）の混合物に注ぐ。分取した
水層を10％塩酸でpH2.9に調整し、酢酸（15ml）を加え
氷冷下30分間撹拌する。生成する沈殿を濾取し、水洗
し、減圧乾燥させて４−メチル−２−（３−ニトロフェ
ニル）−６−フェニル−３−ピリジンカルボン酸（2.08
g）を得る。
融点:191−192℃ IR（ヌジョール）:1690,1530cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:2.50（3H,s）,7.4−7.6（3H,m）,
7.7−8.6（7H,m） Mass:334（M+） 元素分析:C19H14N2O4として 計算値:C 68.25,H 4.22,N 8.38 実測値:C 67.92,H 3.97,N 8.24 実施例８ ２−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−６−フェニ
ル−３−ピリジンカルボン酸（1.98g）、塩化メチレン
（20ml）およびN,N−ジメチルホルムアミド（4ml）の混
合物に、塩化チオニル（0.47ml）の塩化メチレン（2m
l）溶液を７℃で加える。同条件で2.5時間撹拌した後、
２−ジメチルアミノエチルアミン（1.3g）の塩化メチレ
ン（20ml）溶液を加え同温度で更に２時間撹拌する。水
（150ml）および塩化メチレン（150ml）を加え、混合物
を10％水酸化ナトリウム水溶液でpH9.0に調整する。有
機層を分取し、水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去する。残渣を
アルミナ（70g）カラムクロマトグラフィーに付し、ク
ロロホルムで溶出する。目的物を含む画分を合わせ、溶
媒を減圧留去する。残渣をジエチルエーテルから再結晶
して３−（２−ジメチルアミノエチルカルバモイル）−
２−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−６−フェニ
ルピリジン（0.88g）を得る。
融点:143−145℃ IR（ヌジョール）:3275,1640cm-1 NMR（CDCl3,δ）:2.01（6H,s）,2.17（2H,t,J＝6Hz）,
2.73（3H,s）,3.27（2H,td,J＝6Hz,6Hz）,6.27（1H,b
r）,7.3−8.4（10H,m） Mass:404（M+） 元素分析:C23H24N4O3として 計算値:C 68.30,H 5.98,N 13.85 実測値:C 68.26,H 5.86,N 14.10 実施例９ 実施例８と同様にして、以下の化合物を得る。
（１） ２−メチル−３−（４−メチルピペラジン−１
−イルカルボニル）−４−（３−ニトロフェニル）−６
−フェニルピリジン 融点:169−172℃ IR（ヌジョール）:1628,1535,1350cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.6−2.4（4H,m）,2.17（3H,s）,2.67
（3H,s）,2.8−3.2（2H,m）,3.4−3.8（2H,m）,7.2−8.
5（10H,m） Mass:416（M+） （２） ３−（２−モルホリノエチルカルバモイル）−
２−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−６−フェニ
ルピリジン 融点:137−139℃ IR（ヌジョール）:3180,1620,1560,1520,1355cm-1 NMR（CDCl3,δ）:2.15−2.4（6H,m）,2.74（3H,s）,3.2
−3.7（6H,m）,6.16（1H,br）,7.4−7.75（5H,m）,7.8
−8.1（3H,m）,8.15−8.43（2H,m） Mass:446（M+） （３） ２−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−６
−フェニル−３−［２−（４−チオモルホリニル）エチ
ルカルバモイル］ピリジンおよびそのフマール酸塩 以下の物性値はフマール酸塩のものである。
融点:182−184℃（分解） IR（ヌジョール）:3300,1665,1590cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:2.19（2H,t,J＝6Hz）,2.50（8H,
s）,2.56（3H,s）,3.15（2H,td,J＝6Hz,6Hz）,6.57（2
H,s）,7.0−8.5（13H,m） Mass:462（M+） （４） ３−（２−ジメチルアミノエチルカルバモイ
ル）−２−メチル−４−（４−ニトロフェニル）−６−
フェニルピリジンおよびそのフマール酸塩 以下の物性値はフマール酸塩のものである。
融点:185−187℃ IR（ヌジョール）:3450,1710,1660,1350cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:2.23（6H,s）,2.3−2.5（2H,m）,
2.61（3H,s）,3.25（2H,q.like,J＝6Hz）,6.56（2H,
s）,7.3−7.9（4H,m）,7.79and8.32（total 4H,ABq,J＝
8Hz）,8.0−8.2（2H,m）,8.51（1H,br） 実施例10 ４−メチル−２−（３−ニトロフェニル）−６−フェニ
ル−３−ピリジンカルボン酸（1.4g）、塩化メチレン
（14ml）およびN,N−ジメチルホルムアミド（2.8ml）の
混合物に塩化チオニル（0.33ml）の塩化メチレン（3m
l）溶液を７℃で加える。同温で２時間撹拌後、１−メ
チルピペラジン（1.05g）の塩化メチレン（7ml）溶液を
加え、同温で２時間撹拌する。水（100ml）および塩化
メチレン（50ml）を加え、10％水酸化ナトリウム水溶液
でpH8.5に調整する。有機層を分取し、水および食塩水
で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を
減圧留去し残渣をエタノールおよびジエチルエーテルか
ら再結晶させて４−メチル−３−（４−メチルピペラジ
ン−１−イルカルボニル）−２−（３−ニトロフェニ
ル）−６−フェニルピリジン（0.97g）を得る。
融点:127−129℃ IR（ヌジョール）:1625,1520cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.5−3.8（8H,m）,2.15（3H,s）,2.45
（3H,s）,7.35−7.7（4H,m）,7.67（1H,s）,7.9−8.35
（4H,m）,8.65−8.80（1H,m） Mass:416（M+） 元素分析:C24H24N4O3として 計算値:C 69.21,H 5.81,N 13.45 実測値:C 69.42,H 5.38,N 13.41 実施例11 実施例10と同様にして４−メチル−３−（２−モルホリ
ノエチルカルバモイル）−２−（３−ニトロフェニル）
−６−フェニルピリジンを得る。
融点:147−148℃ IR（ヌジョール）:3280,1625,1525cm-1 NMR（CDCl3,δ）:2.1−2.4（6H,m）,2.51（3H,s）,3.2
−3.7（6H,m）,6.20（1H,br）,7.35−7.70（5H,m）,7.9
0−8.35（4H,m）,8.65−8.80（1H,m） Mass:446（M+） 元素分析:C25H26N4O4として 計算値:C 67.25,H 5.87,N 12.55 実測値:C 67.23,H 5.82,N 12.52 実施例12 ４−（３−ニトロフェニル）−６−フェニル−３−ピリ
ダジンカルボン酸エチル（1.0g）および２−ジメチルア
ミノエチルアミン（0.75g）の混合物を撹拌しながら90
℃で30分間加熱する。室温まで冷却した後、生成した沈
殿物を濾取し、ジエチルエーテルから再結晶して、３−
（２−ジメチルアミノエチルカルバモイル）−４−（３
−ニトロフェニル）−６−フェニルピリダジン（1.04
g）を得る。
融点:157−158℃ IR（ヌジョール）:1658,1590,1535cm-1 NMR（CDCl3,δ）:2.28（6H,s）,2.53（2H,t,J＝6Hz）,
3.50（2H,td,J＝6Hz,6Hz）,7.35−7.75（5H,m）,7.81
（1H,s）,7.95−8.40（4H,m）,8.45（1H,t,J＝6Hz） Mass:391（M+） 実施例13 実施例12と同様にして以下の化合物を得る。
（１） ３−（２−モルホリノエチルカルバモイル）−
４−（３−ニトロフェニル）−６−フェニルピリダジン 融点:134−135℃ IR（ヌジョール）:3280,1640,1535cm-1 NMR（CDCl3,δ）:2.35−2.65（4H,m）,2.60（2H,t,J＝6
Hz）,3.53（2H,td.J＝6Hz,6Hz）,3.6−3.85（4H,m）,7.
4−7.75（5H,m）,7.81（1H,s）,8.0−8.4（4H,m）,8.43
（1H,t,J＝6Hz） Mass:433（M+） 元素分析:C23H23N5O4として 計算値:C 63.73,H 5.35,N 16.16 実測値:C 63.54,H 5.21,N 16.08 （２） ３−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボ
ニル）−４−（３−ニトロフェニル）−６−フェニルピ
リダジン 融点:180−181℃ IR（ヌジョール）:1635,1545,1353cm-1 NMR（CDCl3,δ）:2.33（3H,s）,2.40（2H,t,J＝5.5H
z）,2.46（2H,t,J＝5.5Hz）,3.50（2H,t,J＝5.5Hz）,3.
80（2H,t,J＝5.5Hz）,7.4−7.65（3H,m）,7.76（1H,dd,
J＝9Hz,9Hz）,7.87（1H,ddd,J＝9Hz,2Hz,2Hz）,7.91（1
H,s）,8.0−8.2（2H,m）,8.31（1H,ddd,J＝9Hz,2Hz,2H
z）,8.35（1H,dd,J＝2Hz,2Hz） Mass:403（M+） 元素分析:C22H21N5O3として 計算値:C 65.50,H 5.25,N 17.36 実測値:C 65.76,H 5.15,N 17.06 実施例14 ４−（３−ニトロフェニル）−６−フェニル−３−ピリ
ダジンカルボン酸エチル（1g）の塩化メチレン（10ml）
溶液にアンモニアのメタノール溶液（60ml）（14gのア
ンモニアを120mlのメタノールに溶解させて製造した溶
液）を加え、室温で24時間撹拌する。溶媒を留去して残
渣をメタノールから再結晶させて、４−（３−ニトロフ
ェニル）−６−フェニル−３−ピリダジンカルボキサミ
ド（0.78g）を得る。
融点:115−117℃（分解） IR（ヌジョール）:3160,1670cm-1 NMR（CDCl3,δ）:7.5−8.5（9H,m）,7.85（1H,s） 元素分析:C17H12N4O3として 計算値:C 63.74,H 3.78,N 17.49 実測値:C 63.58,H 3.73,N 17.40 実施例15 ２−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−６−フェニ
ル−３−ピリジンカルボン酸（5g）、トリエチルアミン
（1.5g）およびジフェニルホスホリルアジド（4.1g）の
ベンゼン（50ml）中混合物を２時間還流する。反応混合
物に２−ジメチルアミノエチルアミン（1.6g）を加え更
に２時間還流する。反応混合物を室温まで冷却し酢酸エ
チル（100ml）および水（100ml）の混合物に注ぐ。10％
塩酸でpH2.0に調整し、分取した水層を塩化メチレン（1
00ml）で洗浄した後10％水酸化ナトリウム水溶液でpH9.
0に調整する。生成した沈殿物を濾取し水洗し、減圧乾
燥させて３−［３（２−ジメチルアミノエチル）ウレイ
ド］−２−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−６−
フェニルピリジン（1.87g）を得る。
融点:159−161℃ IR（ヌジョール）:3300,1628,1535cm-1 NMR（CDCl3,δ）:2.10（6H,s）,2.30（2H,t,J＝6Hz）,
2.58（3H,s）,3.13（2H,td,J＝6Hz,5Hz）,5.60（1H,t,J
＝5Hz）,7.2−8.4（11H,m） Mass:419（M+）,331 実施例16 水素化アルミニウムリチウム（0.32g）を乾燥テトラヒ
ドロフラン（4ml）およびジエチルエーテル（8ml）に懸
濁させ、そこに２−メチル−４−（３−ニトロフェニ
ル）−６−フェニル−３−ピリジンカルボン酸エチル
（1g）の乾燥テトラヒドロフラン（4ml）溶液を−20〜
−10℃で滴下する。氷水を注意して注いで過剰の水素化
アルミニウムリチウムを分解した後、酢酸エチル（25m
l）を加え有機層を分取して10％硫酸（15ml）、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄し、減
圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、クロロホルムで溶出して目的物を含む画分を
合せ、濃縮する。残渣をジエチルエーテルで結晶化させ
て、３−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−（３−ニ
トロフェニル）−６−フェニルピリジン（0.27g）を得
る。
融点:209−214℃ IR（ヌジョール）:3200,1720,1590,1520,1350cm-1 NMR（CDCl3＋DMSO−d6,δ）:2.81（3H,s）,4.45（2H,d,
J＝5Hz）,4.84（1H,t,J＝5Hz）,7.2−8.5（10H,m） 実施例17 ４−（３−ニトロフェニル）−６−フェニル−３−ピリ
ダジンカルボン酸エチル（1g）のエタノール（10ml）お
よびテトラヒドロフラン（10ml）の混合溶媒中溶液に水
素化ほう素ナトリウム（0.22g）を加え室温で３時間撹
拌する。反応混合物を酢酸エチル（100ml）および水（5
0ml）の混合物に注ぎ、分取した有機層を飽和食塩水で
洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を留去し残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付しベンゼ
ン−酢酸エチル（5:1v/v）で溶出して精製する。得られ
た残渣をエタノールおよびクロロホルムから再結晶して
３−ヒドロキシメチル−４−（３−ニトロフェニル）−
６−フェニルピリダジン（0.19g）を得る。
融点:162−164℃ IR（ヌジョール）:3300,1525,1360cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:4.75（2H,d,J＝6Hz）,5.60（1H,t,
J＝6Hz）,7.35−7.60（3H,m）,7.76（1H,dd,J＝8Hz,8H
z）,8.0−8.4（4H,m）,8.18（1H,s）,8.58（1H,dd,J＝2
Hz,2Hz） 元素分析:C17H13N3O3として 計算値:C 66.44,H 4.26,N 13.68 実測値:C 66.46,H 4.11,N 13.80 実施例18 三臭化燐（0.93g）のテトラヒドロフラン（10ml）溶液
に３−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−（３−ニト
ロフェニル）−６−フェニルピリジン（1.65g）のテト
ラヒドロフラン（10ml）懸濁液を５〜10℃で滴下し、同
温で1.5時間撹拌する。反応混合物を氷水（20ml）に注
ぎ、飽和炭酸カリウム水溶液でpH9.5に調整して酢酸エ
チル（40ml）で抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を減圧留去
する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、クロロホルムで溶出し、精製して、３−ブロモメチ
ル−２−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−６−フ
ェニルピリジン（0.49g）を得る。
融点:155−157℃ IR（ヌジョール）:1580,1570,1520,1345cm-1 NMR（CDCl3,δ）:2.82（3H,s）,4.38（2H,s）,7.2−8.5
（10H,m） 実施例19 ３−ヒドロキシメチル−４−（３−ニトロフェニル）−
６−フェニルピリダジン（0.86g）のテトラヒドロフラ
ン（5ml）溶液に、三臭化燐（0.18ml）のテトラヒドロ
フラン（10ml）およびベンゼン（5ml）の混合溶媒中溶
液を氷冷下で滴下し、同温で４時間撹拌する。反応混合
物を氷水（50ml）に注ぎ、飽和炭酸カリウム水溶液でpH
9.0に調整し酢酸エチル（50ml）で抽出する。抽出液を
飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた後
溶媒を減圧留去する。残渣をシリカゲル（50g）カラム
クロマトグラフィーに付し、クロロホルムおよびアセト
ン（5:1v/v）の混合溶媒で溶出して精製する。得られた
残渣をジエチルエーテルから再結晶させて３−ブロモメ
チル−４−（３−ニトロフェニル）−６−フェニルピリ
ダジン（0.73g）を得る。
融点 139−140℃（分解） IR（ヌジョール）:1520,1355cm-1 NMR（CDCl3,δ）:4.77（2H,s）,7.77（1H,s）,7.4−8.6
（9H,m） Mass:368,370（Ｍ−１） 元素分析:C17H12BrN3O2として 計算値:C 55.16,H 3.27,N 11.35 実測値:C 54.87,H 2.90,N 11.17 実施例20 ３−ブロモメチル−２−メチル−４−（３−ニトロフェ
ニル）−６−フェニルピリジン（0.45g）、１−メチル
ピペラジン（0.26g）およびイソプロピルアルコール
（4.5ml）の混合物を１時間還流する。反応混合物を氷
水（50ml）に注ぎ、クロロホルム（60ml）で抽出する。
抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
させ、溶媒を減圧留去する。得られた残渣および塩酸
（0.3ml）をエタノール（3ml）に溶解させ生成した結晶
を濾取、減圧乾燥させて２−メチル−３−（４−メチル
ピペラジン−１−イルメチル）−４−（３−ニトロフェ
ニル）−６−フェニルピリジン二塩酸塩（0.55g）を得
る。
融点:250℃（分解） IR（ヌジョール）:1580,1520,1350cm-1 NMR（D2O,δ）:2.1−3.65（8H,m）,2.84（3H,s）,2.99
（3H,s）,3.77（2H,s）,7.5−8.0（8H,m）,8.3−8.53
（2H,m） Mass:402（M+） 計算値:C 57.37,H 6.22,N 11.15,Cl 14.11 実測値:C 57.20,H 6.20,N 11.05,Cl 14.49 実施例21 ３−ブロモメチル−４−（３−ニトロフェニル）−６−
フェニルピリダジン（0.6g）、１−メチルピペラジン
（0.36g）およびイソプロピルアルコール（6ml）の混合
物を30分間還流する。溶媒を留去し残渣を塩化メチレン
（50ml）に溶解させる。飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥させて、溶媒を減圧留去する。残渣をシ
リカゲル（50g）カラムクロマトグラフィーに付し、ク
ロロホルムおよびメタノール（20:1v/v）の混合溶媒で
溶出して精製する。得られた残渣をエタノールから再結
晶させて３−（４−メチルピペラジン−１−イルメチ
ル）−４−（３−ニトロフェニル）−６−フェニルピリ
ダジン（0.32g）を得る。
融点:157−159℃ IR（ヌジョール）:1520,1355cm-1 NMR（CDCl3,δ）:2.27（3H,s）,2.2−2.8（8H,m）,3.76
（2H,s）,7.4−8.5（8H,m）,7.80（1H,s）,8.8−9.0（1
H,m） Mass:389（M+） 元素分析:C22H23N5O2として 計算値:C 67.85,H 5.95,N 17.98 実測値:C 67.98,H 5.67,N 17.92 実施例22 ２−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−６−フェニ
ル−３−ピリジンカルボン酸エチル（5g）、Ｎ−ブロモ
スクシンイミド（5.9g）、過酸化ベンゾイル（0.1g）お
よび四塩化炭素（200ml）の混合物を５時間還流する。
反応混合物を氷水（100ml）に注ぎ、有機層を分取して
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を減圧留
去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付しｎ−ヘキサンおよびクロロホルム（1:2v/v）の混
合溶媒で溶出し精製して２−ブロモメチル−４−（３−
ニトロフェニル）−６−フェニル−３−ピリジンカルボ
ン酸エチル（2g）を得る。
融点:125−128℃ IR（ヌジョール）:1710,1590,1570,1520,1350cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.0（3H,t,J＝7Hz）,4.16（2H,q,J
＝8Hz）,4.88（2H,s）,7.4−8.6（10H,m） 実施例23 ２−ブロモメチル−４−（３−ニトロフェニル）−６−
フェニル−３−ピリジンカルボン酸エチル（1.5g）、２
−ジメチルアミノエチルアミン（0.6g）およびイソプロ
ピルアルコール（15ml）の混合物を１時間還流する。反
応混合物を減圧濃縮し、残渣を水（20ml）およびクロロ
ホルム（40ml）の混合物に溶解させる。分取した有機層
を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥させ減圧濃縮する。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付しクロ
ロホルムおよびメタノール（50:1v/v）の混合溶媒で溶
出して精製する。得られた結晶性残渣をエタノールから
再結晶させて、６−（２−ジメチルアミノエチル）−４
−（３−ニトロフェニル）−５−オキソ−２−フェニル
−5,7−ジヒドロ−（6H）−ピロロ［3,4−ｂ］ピリジン
（0.49g）を得る。
融点:179−181℃ IR（ヌジョール）:1675,1585,1565,1525,1345cm-1 NMR（CDCl3＋DMSO−d6,δ）:2.29（6H,s）,2.6（2H,t,J
＝6Hz）,3.73（2H,t,J＝6Hz）,4.64（2H,s）,7.3−7.78
（5H,m）,7.9−8.35（4H,m）,8.4−8.58（1H,m） Mass:402（M+） 元素分析:C23H22N4O3・1/4H2Oとして 計算値:C 67.88,H 5.57,N 13.77 実測値:C 67.82,H 5.41,N 13.77
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 237/08 237/10 471/04 １０４ Ｈ // Ａ６１Ｋ 31/435 ＡＡＭ 31/44 ＡＢＮ 31/445 31/455 31/495 31/50 31/535 31/54

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 ［式中、R1はヒドロキシ、ハロゲンもしくは 複素環式基で置換されていてもよい低級アルキル基、カ
    ルボキシ基、エステル化されたカルボキシ基、複素環置
    換（低級）アルキルもしくは低級アルキルアミノ（低
    級）アルキルで置換されていてもよいカルバモイル基、
    低級アルキルで置換されていてもよいＮ−含有複素環カ
    ルボニル基、または低級アルキルアミノ（低級）アルキ
    ルで置換されていてもよいウレイド基、 R3は、水素原子またはハロゲン原子； R2がニトロで置換されているフェニル基で、 Ｘが＝Ｎ−または を意味する、ここでR4は低級アルキル基またはハロ（低
    級）アルキル基であるかまたはR1と一緒になってオキソ
    および低級アルキルアミノ（低級）アルキルで置換され
    ていてもよいＮ−含有複素環式基を形成する；または、 R2は低級アルキル基で、 Ｘが を意味する、ここでR4はニトロで置換されているフェニ
    ル基を意味する］ で示されるＮ−含有複素環化合物およびその塩。
  2. 【請求項２】R1がヒドロキシ（低級）アルキル基、ハロ
    （低級）アルキル基、複素環置換（低級）アルキル基、
    カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモ
    イル基、複素環置換（低級）アルキルで置換されている
    カルバモイル基、低級アルキルアミノ（低級）アルキル
    で置換されているカルバモイル基、低級アルキルで置換
    されているＮ−含有複素環カルボニル基、または低級ア
    ルキルアミノ（低級）アルキルで置換されているウレイ
    ド基； R2がニトロで置換されているフェニル基であり、 R4が低級アルキル基またはハロ（低級）アルキル基かま
    たはR1と一緒になって部分式： （式中、R11は低級アルキルアミノ（低級）アルキル基
    を意味する） で示される複素環式基を形成するか；または R2が低級アルキル基であり、 R4がニトロで置換されているフェニル基； である特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。
  3. 【請求項３】式 である特許請求の範囲第（２）項記載の化合物。
  4. 【請求項４】式 である特許請求の範囲第（２）項記載の化合物。
  5. 【請求項５】式 である特許請求の範囲第（２）項記載の化合物。
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