HU215109B - Eljárás új, benzimidazolszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására - Google Patents

Eljárás új, benzimidazolszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU215109B
HU215109B HU518/91A HU251891A HU215109B HU 215109 B HU215109 B HU 215109B HU 518/91 A HU518/91 A HU 518/91A HU 251891 A HU251891 A HU 251891A HU 215109 B HU215109 B HU 215109B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
formula
benzimidazole
radical
ethoxyethyl
Prior art date
Application number
HU518/91A
Other languages
English (en)
Other versions
HU912518D0 (en
HUT58320A (en
Inventor
Maria Rosa Cuberes-Altisent
Jordi Frigola Constansa
Juan Pares Corominas
Original Assignee
Laboratorios Del Dr.Esteve, S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Laboratorios Del Dr.Esteve, S.A. filed Critical Laboratorios Del Dr.Esteve, S.A.
Priority to HU9802772A priority Critical patent/HU9802772D0/hu
Publication of HU912518D0 publication Critical patent/HU912518D0/hu
Publication of HUT58320A publication Critical patent/HUT58320A/hu
Publication of HU215109B publication Critical patent/HU215109B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

A találmány szerint előállított benzimidazolszármazékok (I) általánosképletében R1 és R2 jelentése hidrogénatom, n értéke 0 vagy 1, mértéke 2–4, X, Y, Z és W jelentése nitrogénatom vagy =CH– képletűcsoport, amely adott esetben halogénatommal, karboxilcsoporttal, 1– 7szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal vagy szulfocsoporttalszubsztituálva lehet, azzal a megszorítással, hogy az X, Y, Z és Wközül legalább az egyik jelentése adott esetben a fentiek szerintszubsztituált =CH– képletű csoport. A találmány kiterjed a fentivegyületeket tartalmazó, hisztamingátló hatású gyógyszerkészítményekelőállítására. ŕ

Description

A leírás terjedelme 10 oldal (ezen belül 2 lap ábra)
HU 215 109 Β
A találmány tárgya eljárás új benzimidazolszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmány tárgya közelebbről eljárás I általános képletű benzimidazolszármazékok előállítására, a képletben
Rí és R2 jelentése hidrogénatom, n értéke 0 vagy 1, m értéke 2-4,
X, Y, Z és W jelentése nitrogénatom vagy =CH- képletű csoport, amely adott esetben halogénatommal, karboxilcsoporttal, 1-7 szénatomos alkoxi-karbonilcsoporttal vagy szulfocsoporttal szubsztituálva lehet, azzal a megszorítással, hogy az X, Y, Z és W közül legalább az egyik jelentése adott esetben a fentiek szerint szubsztituált =CH- képletű csoport.
A tudományos irodalomban ismertek bizonyos benzimidazolszármazékok, valamint ezek különböző biológiai hatásai, például analgetikus vagy gyulladásgátló hatásuk (75, 126 682 számú japán közrebocsátási irat), a gyomorsav-elválasztást befolyásoló hatásuk (246 126 és 5 129 számú európai közrebocsátási irat) és hisztamingátló hatásuk [J. Jilek és munkatársai: Collect. Czech. Chem. Commun., 53., 870-883. (1988); 4 200 641 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás; Drugs of the Future VII., 10-11. (1982); R. Iemura és munkatársai: J. Med. Chem., 24., 31-37. (1987)]. A találmány szerinti vegyületek a benzimidazol új származékai, közelebbről l-(2-etoxi-etil)-2-(alkil-piperazinilalkil-azol)-benzimidazol-származékok. Azt találtuk, hogy ezek az új származékok különösen jó hisztamingátló hatással rendelkeznek, és mellékhatásként nem befolyásolják a központi idegrendszert.
Az új, I általános képletű vegyületek a találmány értelmében a következő eljárásokkal állíthatók elő.
A) eljárás
Egy Ila vagy Ilb általános képletű vegyületet, a képletben
R,, R2, n és m jelentése a fenti,
A jelentése halogénatom vagy más reakcióképes csoport, előnyösen tozil-oxi-csoport vagy mezil-oxi-csoport, egy III általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben
X, Y, Z és W jelentése a fenti.
A reakciót megfelelő oldószer, például dimetil-szulfoxid, dimetil-formamid, valamely alkohol, aromás vagy nem aromás szénhidrogén, éter, így dioxán vagy difeniléter vagy ezek elegye jelenlétében végezzük. A reakciót előnyösen bázis, így alkálifém-hidroxid, -karbonát vagy -hidrogén-karbonát vagy ezek elegye jelenlétében végezzük. Alkalmazhatók továbbá alkálifém-hidridek is. A reakció-hőmérséklet szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontja között változhat, a reakcióidő 1-24 óra.
B) eljárás
X, Y, Z és W helyén adott esetben a fentiek szerint szubsztituált =CH- képletű csoportot tartalmazó vegyületek előállításához egy Ila általános képletű vegyületet, amelynek képletében
A jelentése aminocsoport,
2,5-dimetoxi-tetrahidrofúránnal reagáltatunk.
A reakciót megfelelő oldószer, például ecetsav, víz, valamely alkohol, keton vagy ezek elegye jelenlétében végezzük. A reakció-hőmérséklet környezeti hőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontja között változhat, a reakcióidő néhány perc és 24 óra között változhat.
C) eljárás
Egy IV általános képletű vegyületet, a képletben Rb R2 és n jelentése a fenti, egy V általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben
X, Y, Z, W és m jelentése a fenti,
B jelentése halogénatom vagy valamely más reakcióképes csoport, előnyösen tozil-oxi-csoport vagy mezil-oxi-csoport.
A reakciót megfelelő oldószer, például dimetilszulfoxid, dimetil-formamid, valamely alkohol, szénhidrogén, így aromás vagy nem aromás szénhidrogén, éter, így dioxán vagy difenil-éter vagy ezek elegye jelenlétében végezzük. A reakciót előnyösen bázis, így alkálifém-hidroxid, -karbonát vagy -hidrogén-karbonát vagy ezek elegye jelenlétében végezzük. A reakcióhőmérséklet szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja között változhat, a reakcióidő 1-24 óra.
A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példákkal világítjuk meg anélkül, hogy az oltalmi kör a példákra korlátozódna.
A) eljárás
1. példa l-(2-Etoxi-etil)-2-{4-[4-(4-bróm-pirazol-l-il)-butilJpiperazin-l-d-metil}-benzimidazol előállítása
a) l-(2-Etoxi-etd)-2-(8-aza-5-azoniaspiro[4,5]dekán8-il-metil)-benzimidazol-bromid
1,5 g (5,21 mmol) l-(2-etoxi-etil)-2-(l-piperazinilmetil)-benzimidazol, 1,41 g (6,5 mmol) 1,4-dibrómbután és 0,72 g (5,2 mmol) kálium-karbonát 50 ml kloroformban felvett elegyét 16 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután lehűtjük, szűrjük és bepároljuk. A maradékot dietil-éterben eldörzsöljük, és így 2,1 g 1(2-etoxi-etil)-2-(8-aza-5-azoniaspiro[4,5]dekán-8-il-metil)-benzimidazol-bromidot kapunk higroszköpikus szilárd anyag formájában, amit további tisztítás nélkül felhasználunk.
Ή-NMR (CDClj): δ= 1,05 (t, 3H), 2,25 (m, 4H), 3,25-4,15 (m, 18H), 4,45 (t, 2H), 7,27 (m, 3H), 7,60 (m, 1H).
b) 1 -(2-Etoxi-etil)-2-{4-[4-(4-bróm-pirazol-l-il)-butil] piperazin-I-il-metil}-benzimidazol
2,3 g (5,44 mmol) l-(2-etoxi-etil)-2-(8-aza-5-azoniaspiro[4,5]dekán-8-il-metil)-benzimidazol-bromid, 0,92 g (6,28 mmol) 4-bróm-lH-pirazol, 1,38 g (0,01 mól) kálium-karbonát és 30 ml dimetil-formamid elegyét 12 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután lehűtjük, szűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot kloroformban felvesszük és vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott olajat szilikagéllel töltött oszlopon kloroform/metanol 95:5 eleggyel eluálva kromatográfiá2
HU 215 109 Β san tisztítjuk. így 0,78 g cím szerinti vegyületet kapunk folyadék formájában.
Az azonosításra alkalmas spektroszkópiai adatokat az 1. és 2. táblázatban adjuk meg.
2. példa l-(2-Etoxi-etil)-2-{4-[4-(4-bróm-pirazol-l-il)-butil]piperazinil}-benzimidazol előállítása
a) l-(2-Etoxi-etil)-2-(8-aza-5-azoniaspiro[4,5]dekán)-benzimidazol-bromid
A cím szerinti vegyületet az 1. a) példában leírt módon állítjuk elő.
Ή-NMR (CDC13): δ= 1,08 (t, 3H), 2,37 (m, 4H), 3,42 (q, 2H), 3,7-4,15 (m, 14H), 4,32 (t, 2H), 7,27 (m, 3H), 7,60 (m, 1H).
b) l-(2-Etoxi-etil)-2-{4-[4-(4-bróm-pirazol-l-il)-butil] -piperazinil}-benzim idazol
A cím szerinti vegyületet az 1. b) példában leírt módon állítjuk elő. A terméket etanolban maleinsavval sóvá alakítjuk, amelynek olvadáspontja 137-139 °C. A spektroszkópiai adatokat az 1. és 2. táblázatban adjuk meg.
3. példa l-(2-Etoxi-etil)-2-{4-[4-(imidazol-l-il)-butil]-piperazin-l-il-metil}-benzimidazol előállítása A cím szerinti vegyületet az 1. a) és 1. b) példában leírt módon állítjuk elő. A spektroszkópiai adatokat az
1. és 2. táblázatban adjuk meg.
4. példa l-(2-Etoxi-etil)-2-{4-[4-(l,2,4-triazol-l-il)-butil]-piperazin-1-il-metil}-benzimidazol előállítása A cím szerinti vegyületet az 1. a) és 1. b) példában leírt módon állítjuk elő. A spektroszkópiai adatokat az
1. és 2. táblázatban adjuk meg.
5. példa l-(2-Etoxi-etil)-2-{4-[4-(4-szulfo-pirazol-l-il)-butiljpiperazin-l-il-metil}-benzimidazol előállítása A cím szerinti vegyületet az 1. a) és 1. b) példában leírt módon állítjuk elő. A spektroszkópiai adatokat az 1. és 2. táblázatban adjuk meg.
6. példa l-(2-Etoxi-etil)-2-{4-[4-(4-karboxi-pirazol-l-il)-butil]-piperazin- l-il-metil}-benzimidazol előállítása Az 1. a) és 1. b) példában leírt módon nyerstermékként 1 -(2-etoxi-etil)-2- {4- [4-(4-etil-oxi-karbonil-pirazol1 -il)-butil]-piperazin-1 -il-metil} -benzimidazolt állítunk elő, amelyet szilikagéllel töltött oszlopon kloroform/metanol 95:5 eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítunk.
Ή-NMR (CDClj): δ =1,12 (t, 3H), 1,45 (m, 5H), 1,90 (m, 2H), 2,44 (m, 10H), 3,41 (q, 2H), 3,60-3,86 (m, 4H), 4,0-4,3 (m, 4H), 4,50 (t, 2H), 7,28 (m, 3H), 7,75 (m, 1H), 7,8 (s, 2H).
IR (film): 1715, 1560, 1470, 1225, 1120, 1040, 750cm-'.
A vegyületet etanolban maleinsavval sóvá alakítjuk, amelynek olvadáspontja 114-117 °C.
A kapott észtert etanolban 3 órán keresztül szobahőmérsékleten maró szóda 10 tömeg%-os oldatával reagáltatva hidrolizáljuk. Az alkoholt lepároljuk, a vizes oldatot ecetsavval semlegesítjük, szárazra pároljuk, és a savat a maradékról diklór-metánnal extrahálva eltávolítjuk. A kapott sav spektroszkópiai adatait az 1. és 2. táblázatban adjuk meg.
7. példa l-(2-Etoxi-etil)-2-{4-[4-(pirazol-I-il)-butil]-piperazin-l-il-metil}-benzimidazol előállítása A cím szerinti vegyületet az 1. a) és 1. b) példában leírt módon állítjuk elő. A terméket etanolban maleinsavval reagáltatva sóvá alakítjuk, amelynek olvadáspontja 112-116 °C.
A spektroszkópiai adatokat az 1. és 2. táblázatban adjuk meg.
9. példa l-(2-Etoxi-etil)-2-{4-[4-(4-karboxi-pirazol-l-il)-butil]-piperazin-l-il}-benzimidazol előállítása A 2. a) és 2. b) példában leírt módon l-(2-etoxi-etil)2-{4-[4-(4-etil-oxi-karbonil-pirazol-l-il)-butil]-piperazin-l-il}-benzimidazolt állítunk elő nyerstermékként, amelyet szilikagéllel töltött oszlopon kloroform/metanol 95:5 eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítunk.
Ή-NMR (CDC13): δ=1,1 (t, 3H), 1,3 (t, 3H), 1,8 (m, 4H), 2,15-2,7 (m, 6H), 3,25 (m, 6H), 3,7 (t, 2H), 3,8-4,3 (m, 6H), 7,2 (m, 3H), 7,5 (m, 1H), 7,8 (s, 2H).
IR(KBr): 2950, 1715, 1220, 1125,760 cm1.
A kapott észtert 15 órán keresztül szobahőmérsékleten etanolban 10 tömeg%-os Na2CO3-oldattal kezelve hidrolizáljuk. Az alkoholt lepároljuk, és a vizes oldatot sósavval semlegesítjük. A kapott elegyet szárazra pároljuk, és a savat a maradékról kloroformmal extrahálva eltávolítjuk. A kapott savat dietil-éterrel eldörzsöljük és kristályosítjuk. Olvadáspont: 145-150 °C.
A spektroszkópiai adatokat az 1. és 2. táblázatban adjuk meg.
10. példa l-(2-Etoxi-etil)-2-{4-[4-(4,5-diklór-imidazol-l-il)-butil] -piperazin-1 -il-metil}-benzimidazol előállítása A cím szerinti vegyületet az 1. a) és 1. b) példában leírt módon állítjuk elő.
A terméket etanolban fumársavval sóvá alakítjuk, amelynek olvadáspontja 123-130 °C.
A spektroszkópiai adatokat az 1. és 2. táblázat tartalmazza.
B) eljárás
8. példa l-(2-Etoxi-etil)-2-{4-[4-(pirrol-l-il)-butil]-piperazinl-il-metil}-benzimidazol előállítása
a) l-(2-Etoxi-etil)-2-{4-(4-amino-butil)-piperazin-lil-metil}-benzimidazol
6,4 g (22 mmol) l-(2-etoxi-etil)-2-(piperazin-l-ilmetil)-benzimidazol, 6,25 g (22 mmol) N-(4-brómbutil)-ftálimid, 4,55 g (33 mmol) kálium-karbonát és
HU 215 109 Β
4,62 g (30 mmol) nátrium-jodid 100 ml metil-etil-ketonban felvett elegyét 3 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután lehűtjük, szűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot kloroformban felvesszük és vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium- 5 szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk.
A kapott olajat szilikagéllel töltött oszlopon kloroform/metanol 95:5 eleggyel eulálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 8,47 g l-(2-etoxi-etil)-2-{4-(4-N-ftálimido-butil)-piperazin-l-il-metil}-benzimidazolt kapunk. 10
Ή-NMR (CDClj): 5=1,1 (t, 3H), 2,6 (m, 4H),
2,45 (m, 10H), 3,3 (q, 2H), 3,5-3,8 (m, 6H),
4,4 (t, 2H), 7,15 (m, 4H), 7,55 (m, 4H).
8,46 g (17,3 mmol) fenti vegyületet 1,73 g (34,6 mmol) hidrazin-hidráttal reagáltatunk 150 ml eta- 15 nolban 2 órán keresztül, visszafolyatás közben. Az elegyet ezután lehűtjük, szűrjük, etanollal mossuk, és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot kloroformban felvesszük, vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. így 4,35 g l-(2-etoxi-etil)-2-{4-(4-amino-butil)-pipe- 20 razin-l-il-metil}-benzimidazolt kapunk, amely további tisztítás nélkül felhasználható.
Ή-NMR (CDC13): δ= 1,1 (t, 3H), 1,45 (m, 4H),
1,75 (s, 2H), 2,05-2,75 (m, 12H), 3,35 (q, 2H), 3,6-3,9 (m, 4H), 4,45 (t, 2H), 7,20 (m, 3H), 25 7,6 (m, 1H).
b) l-(2-Etoxi-etil)-2-{4-[4-(pirrol-l-il)-butil]-piperazin-l-il-metil}-benzimidazol 2 g (5,57 mmol) l-(2-etoxi-etil)-2-{4-(4-amino-butil)-piperazin-l-il-metil)-benzimidazolt és 0,735 g 30 (5,57 mmol) 2,5-dimetoxi-tetrahidrofuránt 20 ml ecetsavban reagáltatunk 20 percen keresztül visszafolyatás közben, majd jeges vízre öntjük, nátrium-hidrogénkarbonáttal semlegesítjük és kloroformmal extraháljuk.
Az extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuum- 35 bán szárazra bepároljuk. így 2,75 g nyersvegyületet kapunk, amelyet szilikagéllel töltött oszlopon kloroform/metanol 94:6 eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítunk. A terméket etanol/dietil-éter elegyében fumársawal sóvá alakítjuk, amelynek olvadáspontja 138-142 °C. A spektroszkópiai adatokat az 1. és 2. táblázatban adjuk meg.
C) eljárás
11. példa l-(2-Etoxi-etil)-2-{4-[4-(4-karboxi-pirazol-l-il)butil]-piperazin-l-il-metil}-benzimidazol előállítása 5 g (17,36 mmol) l-(2-etoxi-etil)-2-(piperazin-l-ilmetil)-benzimidazol, 4,77 g (17,36 mmol) l-(4-brómbutil)-4-pirazol-etil-karboxilát, 3,52 g (26 mmol) kálium-karbonát és 3,52 g (23,5 mmol) nátrium-jodid 10 ml metil-etil-ketonban felvett elegyét 4 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután lehűtjük, szűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot kloroformban felvesszük, vízzel mossuk, a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A kapott nyersterméket szilikagéllel töltött oszlopon kloroform/metanol 95:5 eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 4,85 g l-(2-etoxi-etil)-2{4-[4-(4-etoxi-karbonil-pirazol-l-il)-butil]-piperazin1 -i 1-metil} -benzimidazolt kapunk.
A spektroszkópiai adatok azonosak az A) eljárás ismertetésénél megadott, 6. példában kapott vegyület adataival.
Az észtert az A) eljárás ismertetésénél megadott, 6. példában leírt módon hidrolizáljuk, és a kapott sav spektroszkópiai adatait az 1. és 2. táblázatban adjuk meg.
12. példa l-(2-Etoxi-etil)-2-{4-[4-(pirrol-l-il)-butil]-piperazinI-il-metil}-benzimidazol előállítása
A cím szerinti vegyületet az előző példában leírt módon állítjuk elő, majd fumársawal sóvá alakítjuk, amelynek olvadáspontja 137-142 °C.
A spektroszkópiai adatokat az 1. és 2. táblázatban adjuk meg.
1. táblázat
I
CHjCHjOCHjCK,
Példaszám R. r2 n m R Eljá- rás IR (cm ') (film)
1. H H 1 4 -<x A 2937,2808, 1465, 1117, 952, 747
2. H H 0 4 -a. A maleát (KBr): 2975, 2881, 1706, 1619, 1475, 1356, 862,744, 650
HU 215 109 Β
1. táblázat (folytatás)
Példaszám n m R Eljá- rás IR (cm-’) (film)
3. H H 1 4 /^H V A 2938, 2812, 1463, 1132, 749, 665
4. H H 1 4 o 1 A 2940,2812, 1673, 1463, 1332, 1136,1011,749
5. H H 1 4 -Z1 A 36002800,1662,1464, 1220, 1183, 1129, 1052, 670
6., 11. H H 1 4 \^^****COjH A C 3600-3200, 2931, 1706, 1462, 1119, 756
7. H H 1 4 -0 A 2838, 2825, 1512, 1462, 1125,913,731
8., 12. H H 1 4 -o B C 2970, 1643, 1463, 1416, 1332, 1120, 749
9. H H 0 4 A 3360-3150, 2944, 1700, 1525, 1469, 1412, 1125, 750
10. H H 1 4 -A*! Λ A 2940,2810,1463, 1254, 749, 666
2. táblázat
Példaszám ’Η-NMR (CDC13) δ
1. 1,12 (t, 3H), 1,46 (m, 2H), 1,81 (m, 2H), 2,45 (m, 10H), 3,41 (q, 2H), 3,81 (m, 4H), 4,08 (t, 2H), 4,50 (t, 2H), 7,33 (m, 5H), 7,69 (m, 1H)
2. 1,13 (t, 3H), 1,60 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 2,55 (t, 2H), 2,76 (m, 4H), 3,44 (m, 6H), 3,81 (t, 2H), 4,12 (dt, 4H), 7,12-7,61 (m, 6H)
3. 1,12 (t, 3H), 1,70 (m, 4H), 2,35 (m, 10H), 3,40 (q, 2H), 3,75 (m, 6H), 4,35 (t, 2H), 6,9 (s, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,18-7,45 (m, 4H), 7,7 (m, 1H)
4. 1,13 (t, 3H), 1,46 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 2,45 (m, 10H), 3,42 (q, 2H), 3,76 (t, 2H), 3,88 (s, 2H), 4,20 (t, 2H), 4,52 (t, 2H), 7,30 (m, 3H), 7,71 (m, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,06 (s, 1H)
5. d6-DMSO 1,0 (t, 3H), 2,11 (m, 4H), 3,67 (m, 16H), 4,37 (t, 2H), 4,65 (t, 2H), 7,7 (m, 6H)
HU 215 109 Β
2. táblázat (folytatás)
Pcldaszám Ή-NMR (CDC13) δ
6., 11. 1,10 (t, 3H), 1,58 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 2,68 (m, 10H), 3,38 (q, 2H), 3,73 (t, 2H), 3,89 (s, 2H), 4,15 (t, 2H), 4,48 (t, 2H), 7,27 (m, 3H), 7,84 (m, 3H)
7. 1,12 (t, 3H), 1,50 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 2.45 (m, 10H), 3,41 (q, 2H), 3,75 (t, 2H), 3,87 (s, 2H), 4,14 (t, 2H), 4,50 (t, 2H), 6,22 (m, 1H), 7,19-7,47 (m, 6H)
8., 12. 1,1 (t, 3H), 1,70 (m, 4H), 2,69 (m, 10H), 3.40 (q, 2H), 3,55-3,90 (m, 6H), 4,46 (t, 2H), 6,12 (m, 2H), 6,62 (m, 2H), 7,1-7,7 (m, 4H)
9. 1,14 (t, 3H), 1,59 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 2.4-2,8 (m, 6H), 3,3-3,6 (m, 6H), 3,83 (t, 2H), 4,17 (dt, 4H)
10. 1,12 (t, 3H), 1,55 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 2.1-2,6 (m, 10H), 3,41 (q, 2H), 3,86 (m, 6H),4,49(t, 2H), 7,29 (m, 4H), 7,75 (m, 1H)
Farmakológiai vizsgálatok
A találmány szerinti vegyületek értékes hisztamingátló hatással rendelkeznek, és különleges jellemzőjük, hogy a legtöbb ismert hisztamingátló vegyülettel ellentétben mentesek a szedatív hatástól.
Irt vivő hisztamingátló hatás
A hisztamingátló hatás meghatározásához mérjük a patkányokban 48/80 számú termékkel kiváltott, pusztulással szemben mutatott védőhatást. A vizsgálatot C. J. E. Niemegeers és munkatársai módszerével [Arch. Int. Pharmacodyn., 234., 164-176. (1978)] végezzük.
A találmány szerinti vegyületet a patkányoknak ip. úton adagoljuk. 60 perc elteltével a 48/80 számú vegyületet adagoljuk (0,5 mg/kg, iv.). A védőhatás meghatározásához a 48/80 számú vegyület iv. injekcióját követő 4 óra elteltével megszámoljuk a túlélő patkányok számát.
Az aktivitást különböző dózisokban vizsgálva meghatározzuk az 50%-os védőhatáshoz szükséges dózis (ED-50) értékét.
A különböző találmány szerinti vegyületek hisztamingátló hatását összegezzük. Ezt a hatást az összehasonlító anyagként alkalmazott difén-hidramin hatásához viszonyítjuk. A legtöbb találmány szerinti vegyület sokkal hatásosabb, mint a difén-hidramin, vagyis ED-50-értékük jóval kisebb.
In vivő hisztamingátló hatás 48/80 számú vegyülettel kiváltott, pusztulással szembeni védöhatás vizsgálatával
Hatóanyag pcldaszáma ED-50 (mg/kg, ip.)
1. 0,09
2. 2,7
3. 0,13
4. 0,036
5. 2,6
6. 0,064
7. 0,02
8. 0,02
9. 0,84
10. 0,66
Difén-hidramin 5,4
Szedatív hatás 1. Irwin-teszt
A találmány szerinti vegyületek szedatív hatásának vizsgálatához a hatóanyagokat ip. adagolással patká20 nyoknak adagoljuk, és megfigyeljük az állatok viselkedését. A vizsgálatot S. Irwin módszerével [Science, 136., 123-128. (1962)] végezzük.
A szedatív hatás meghatározásához a vizsgálatok során kétféle adatot gyűjtünk.
- Pás.: passzivitás, nyugodtság, levertség. A kvantitatív kiértékelést 0 és 3 közötti skálával végezzük. A kísérletet 1, 2 és 3 órával a kezelés után végezzük.
- Atax.: ataxia, változás a mozgás koordinálásában.
A hatást 0 és 3 közötti skálával értékeljük. A kísérletet 1, 2 és 3 órával a kezelés után végezzük.
Néhány találmány szerinti vegyület szedatív hatásának eredményeit az alábbi táblázatban adjuk meg. Az aktivitást az összehasonlító anyagként alkalmazott difén35 hidramin aktivitásához hasonlítjuk. A találmány szerinti vegyületek nagyon gyenge szedatív hatást mutatnak a difén-hidramin hatásával ellentétben, amely 80 mg/kg ip. dózisban toxikus a CNS-depresszorhatás következtében.
Szedatív hatás 1. Irwin-teszt
Hatóanyag pcldaszáma Dózis (mg/kg) Hatás
pás. atax.
1. (80) 1,4 1,3
(40) 0 0,4
(80) 0,7 1,3
3. (80) 0 0
4. (80) 0,4 0,5
5. (80) 0,4 0,4
6. (80) 0 0
7. (80) 0 0
(160) 0 0,3
8. (80) 0 0
9. (80) 0 0
HU 215 109 Β
Táblázat (folytatás)
Hatóanyag peldaszáma Dózis (mg/kg) Hatás
pás. atax.
Difén- hidramin (40) 0 0,9
(80) toxikus
Szedatív hatás
2. Pentobarbitállal kiváltott alvás időtartamának befolyásolása
A pentobarbitállal kiváltott alvás időtartamának befolyásolását L. E. Allén és munkatársai módszerével [Arz. Forsch., 24., 6., (1974)] vizsgáljuk. A vizsgált hatóanyagokat orálisan adagoljuk. 1 órával később 35 mg/kg se. dózisban nátrium-pentobarbitált adunk, és meghatározzuk az állatok felébredéséig eltelt időt. Az alvási időt a kontrollcsoportba tartozó és csak nátrium-pentobarbitállal kezelt állatok alvási idejéhez hasonlítjuk.
A vizsgálatok teljessé tételéhez és a találmány szerinti vegyületeknél a szedatív hatás hiányának igazolásához a leghatékonyabb vegyület (7. példa szerinti vegyület) hatását viszonyítjuk az összehasonlító anyagként alkalmazott difén-hidramin hatásához. A mérési eredményeket az alábbi táblázatban adjuk meg. Nyilvánvaló, hogy a difén-hidramin 20 mg/kg dózisban erőteljesen befolyásolja az alvási időt, míg a 7. példa szerinti vegyület 320 mg/kg maximális vizsgált dózisban sem befolyásolja a pentobarbitállal kiváltott alvás időtartamát.
Szedatív hatás
2. Pentobarbitállal kiváltott alvás idejének befolyásolása
Hatóanyag peldaszáma Dózis (mg/kg, po.) Alvási idő változása
7. 80 10% N. S.
160 11% N. S.
320 22% N. S.
Difén- 10 22% N. S.
hidramin 20 38% *
N. S.=ncm szignifikáns * = szignifikáns különbség a kontrollcsoporthoz (p<0,05)
A találmány szerinti vegyületek egyik példájának galenikus formáját a következő példában mutatjuk be. Tabletta összetétele
7. példa szerinti vegyület 10,00 mg
laktóz 54,00 mg
kukoricakeményítő 26,00 mg
mikrokristályos cellulóz 18,00 mg
poli(vinil-pirrolidon) 6,00 mg
nátrium-kroszkár-mellóz 3,60 mg
kolloid szilícium-dioxid 0,60 mg
magnézium-sztearát 1,20 mg

Claims (2)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű benzimidazolszármazékok és ezek gyógyászatilag alkalmazható sói előállítására, a képletben
    R| és R2 jelentése hidrogénatom, n értéke 0 vagy 1, m értéke 2-4,
    X, Y, Z és W jelentése nitrogénatom vagy =CH- képletű csoport, amely adott esetben halogénatommal, karboxilcsoporttal, 1-7 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal vagy szulfocsoporttal szubsztituálva lehet, azzal a megszorítással, hogy az X, Y, Z és W közül legalább az egyik jelentése adott esetben a fentiek szerint szubsztituált =CH- képletű csoport, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (Ila) vagy (Ilb) általános képletű vegyületet, a képletben
    R,, R2, n és m jelentése a fenti,
    A jelentése halogénatom vagy valamely más reakcióképes csoport, így tozil-oxi-csoport vagy mezil-oxicsoport, egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben
    X, Y, Z és W jelentése a fenti, vagy
    b) X, Y, Z és W helyén adott esetben a fentiek szerint szubsztituált =CH- képletű csoportot tartalmazó vegyületek előállításához egy (Ila) általános képletű vegyületet, a képletben
    A jelentése aminocsoport,
  2. 2,5-dimetoxi-tetrahidrofuránnal reagáltatunk, vagy
    c) egy (IV) általános képletű vegyületet, a képletben
    Rb R2 és n jelentése a fenti, egy (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben
    X, Y, Z, W és m jelentése a fenti,
    B jelentése halogénatom vagy valamely más reakcióképes csoport, így tozil-oxi-csoport vagy mezil-oxicsoport, és a kapott X, Y, Z és/vagy W helyén 1-7 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált =CH- képletű csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületben az alkoxi-karbonil-csoportot kívánt esetben karboxilcsoporttá hidrolizáljuk, és a kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben sóvá alakítjuk.
    2. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászatilag alkalmazható sóját, a képletben Rb R2, n, m, X, Y, Z és W jelentése az 1. igénypontban megadott, gyógyszerészeti hordozóanyaggal keverjük, és a keveréket gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
HU518/91A 1990-07-26 1991-07-26 Eljárás új, benzimidazolszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására HU215109B (hu)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9802772A HU9802772D0 (en) 1990-07-26 1991-07-26 Process for producing novel benzimidazole derivatives

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9009563A FR2665161B1 (fr) 1990-07-26 1990-07-26 Nouveaux derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en tant que medicaments.

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU912518D0 HU912518D0 (en) 1992-01-28
HUT58320A HUT58320A (en) 1992-02-28
HU215109B true HU215109B (hu) 2000-04-28

Family

ID=9399131

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU518/91A HU215109B (hu) 1990-07-26 1991-07-26 Eljárás új, benzimidazolszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU95P/P00313P HU211599A9 (en) 1990-07-26 1995-06-21 Derivatives of benzimidazole and their use as antihistamines

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU95P/P00313P HU211599A9 (en) 1990-07-26 1995-06-21 Derivatives of benzimidazole and their use as antihistamines

Country Status (25)

Country Link
US (1) US5182280A (hu)
EP (1) EP0468884B1 (hu)
JP (1) JPH0832703B2 (hu)
KR (1) KR0183028B1 (hu)
CN (1) CN1030915C (hu)
AT (1) ATE131822T1 (hu)
AU (1) AU638857B2 (hu)
CA (1) CA2047880A1 (hu)
CZ (1) CZ280185B6 (hu)
DE (1) DE69115588T2 (hu)
DK (1) DK0468884T5 (hu)
ES (1) ES2038074B1 (hu)
FR (1) FR2665161B1 (hu)
GR (1) GR3019352T3 (hu)
HU (2) HU215109B (hu)
MX (1) MX9100377A (hu)
NO (1) NO178576C (hu)
NZ (1) NZ239104A (hu)
PL (1) PL167222B1 (hu)
PT (1) PT98409B (hu)
RO (1) RO109736B1 (hu)
RU (1) RU2024519C1 (hu)
TW (1) TW314518B (hu)
YU (1) YU48077B (hu)
ZA (1) ZA915839B (hu)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2674856B1 (fr) * 1991-04-05 1993-07-30 Esteve Labor Dr Nouveaux antihistaminiques non sedatifs, derives de benzimidazole, leur procede de preparation et leur utilisation en tant que medicaments.
FR2701260B1 (fr) * 1993-02-05 1995-05-05 Esteve Labor Dr Dérivés de 2-[4-(4-azolylbutyl)-1-pipérazinyl]-5-hydroxypyrimidine, leur préparation et leur application en tant que médicaments.
US5681954A (en) * 1993-05-14 1997-10-28 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine derivatives
JP3338913B2 (ja) * 1993-06-29 2002-10-28 大鵬薬品工業株式会社 テトラゾール誘導体
CZ104795A3 (en) 1994-04-29 1996-02-14 Lilly Co Eli Benzimidazole derivative, process of its preparation, its use for preparing a pharmaceutical preparation and the pharmaceutical composition containing thereof
FR2727865B1 (fr) * 1994-12-08 1997-07-18 Esteve Labor Dr Utilisation des derives de 2-(4-(azolybutyl)-piperazinyl- (methyl))-benzimidazole et analogues ainsi que de leurs sels, pour la preparation de medicaments destines au traitement ou a la prophylaxie de l'asthme
FR2731618B1 (fr) * 1995-03-14 1997-08-01 Esteve Labor Dr Composition ophtalmique topique comprenant un derive de 2-(4-(azolylbutyl)-piperazinyl-methyl)-benzimidazole, notamment pour le traitement de la conjonctivite allergique
AU4005300A (en) * 1999-03-03 2000-09-21 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
US7022728B2 (en) 2001-03-09 2006-04-04 Abbott Laboratories Benzimidazoles that are useful in treating male sexual dysfunction
US6960589B2 (en) 2001-03-09 2005-11-01 Abbott Laboratories Benzimidazoles that are useful in treating sexual dysfunction
US20020169166A1 (en) * 2001-03-09 2002-11-14 Cowart Marlon D. Benzimidazoles that are useful in treating sexual dysfunction
WO2003101994A1 (en) * 2002-05-29 2003-12-11 Abbott Laboratories Fused bicyclic aromatic compounds that are useful in treating sexual dysfunction
US7057042B2 (en) 2002-05-29 2006-06-06 Abbott Laboratories Fused bicyclic aromatic compounds that are useful in treating sexual dysfunction
WO2004032861A2 (en) * 2002-10-11 2004-04-22 Bristol-Myers Squibb Company Hexahydro-benzimidazolone compounds useful as anti-inflammatory agents
EP1737297B1 (en) * 2004-03-25 2012-12-19 Janssen Pharmaceutica NV Imidazole compounds
CN101089000B (zh) * 2006-06-16 2011-01-05 北京大学 螺环哌嗪季铵盐类化合物及其制备方法和应用
WO2011136384A1 (en) 2010-04-26 2011-11-03 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. A process of a quaternary ammonium salt using phosphate

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL272996A (hu) * 1960-12-28
US4200641A (en) * 1976-12-21 1980-04-29 Janssen Pharmaceutica, N.V. 1-[(Heterocyclyl)-alkyl]-4-diarylmethoxy piperidine derivatives
US4179505A (en) * 1977-03-30 1979-12-18 Janssen Pharmaceutica N.V. 5-[4-(Diarylmethyl)-1-piperazinylalkyl]benzimidazole derivatives
JPS5879983A (ja) * 1981-11-06 1983-05-13 Kanebo Ltd 新規なベンズイミダゾ−ル誘導体、その製造法およびその医薬組成物
JPS59199679A (ja) * 1983-04-27 1984-11-12 Kanebo Ltd 新規なベンズイミダゾ−ル誘導体、その製造法およびその医薬組成物
DE3336409A1 (de) * 1983-10-06 1985-04-18 Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg Chinazolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4684654A (en) * 1985-08-14 1987-08-04 American Cyanamid Company 3-heteroalkyl-2,4-quinzaolinediones
CA1317939C (en) * 1987-07-01 1993-05-18 Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap ¬(bicyclic heterocyclyl)methyl and -hetero| substituted hexahydro-1h-azepines and pyrrolidines
IT1226100B (it) * 1988-07-07 1990-12-10 Dompe Farmaceutici Spa Derivati benzimidazolici farmacologicamente attivi.
US4902687A (en) * 1989-03-27 1990-02-20 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor antagonists
FR2672052B1 (fr) * 1991-01-28 1995-05-24 Esteve Labor Dr Derives d'aryl (ou heteroaryl)-piperazinyl-alkyl-azoles, leur preparation et leur application en tant que medicaments.
FR2673628B1 (fr) * 1991-03-07 1993-07-09 Esteve Labor Dr Procede de preparation de derives d'aryl (ou heteroaryl)-piperazinyl-butyl-azoles.

Also Published As

Publication number Publication date
TW314518B (hu) 1997-09-01
JPH0832703B2 (ja) 1996-03-29
GR3019352T3 (en) 1996-06-30
NZ239104A (en) 1993-12-23
PT98409A (pt) 1992-06-30
US5182280A (en) 1993-01-26
DE69115588D1 (de) 1996-02-01
DE69115588T2 (de) 1996-06-20
CS235191A3 (en) 1992-04-15
CN1030915C (zh) 1996-02-07
KR0183028B1 (ko) 1999-05-01
HU912518D0 (en) 1992-01-28
NO912669D0 (no) 1991-07-08
FR2665161B1 (fr) 1992-11-27
CN1058404A (zh) 1992-02-05
KR920002587A (ko) 1992-02-28
JPH04234387A (ja) 1992-08-24
EP0468884A1 (fr) 1992-01-29
AU638857B2 (en) 1993-07-08
ES2038074A1 (es) 1993-07-01
NO178576C (no) 1996-04-24
CA2047880A1 (fr) 1992-01-27
PT98409B (pt) 1999-01-29
AU8128091A (en) 1992-01-30
ZA915839B (en) 1992-04-29
YU123691A (sh) 1994-05-10
HUT58320A (en) 1992-02-28
DK0468884T5 (da) 1996-09-30
HU211599A9 (en) 1995-12-28
MX9100377A (es) 1992-02-28
ATE131822T1 (de) 1996-01-15
RO109736B1 (ro) 1995-05-30
PL291247A1 (en) 1992-03-09
NO912669L (no) 1992-01-27
NO178576B (no) 1996-01-15
YU48077B (sh) 1997-01-08
PL167222B1 (pl) 1995-08-31
EP0468884B1 (fr) 1995-12-20
ES2038074B1 (es) 1994-02-01
CZ280185B6 (cs) 1995-11-15
FR2665161A1 (fr) 1992-01-31
RU2024519C1 (ru) 1994-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU215109B (hu) Eljárás új, benzimidazolszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
JP3060054B2 (ja) ベンゾイミダゾールから誘導される非鎮静性抗ヒスタミン作用を有する新規化合物
JPH0745496B2 (ja) アリール（又はヘテロアリール）ピペラジニルアルキルアゾール誘導体、それらの製法及びそれらの医薬用途
HU190997B (en) Process for preparing benzisothiazolyl-and benzisoxazolyl-piperazine derivatives
BG64891B1 (bg) Тиенилазолилалкоксиетанамини, тяхното получаване и приложението им като лекарствени средства
IE904165A1 (en) Heterocyclic derivatives, their preparation and medicinal¹products containing them
DE3852332T2 (de) 4-Thiochinazolin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammenstellungen.
HUT58319A (en) Process for producing new 1-(diphenyl-methyl)-piperazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JP2003518112A (ja) 置換型ピロール
JPH0320259A (ja) 新規ピロリドン誘導体、その製造方法とこれを含む薬剤組成物
GB2173189A (en) Ergoline derivatives and salts thereof and pharmaceutical compositions thereof
US7371769B2 (en) Tetrahydropyridin-4-yl indoles with a combination of affinity for dopamine-D2 receptors and serotonin reuptake sites
JPS62267269A (ja) ピラゾ−ル−３−アミン類
MXPA00010055A (en) Thienylazolylalcoxyethanamines, their preparation and their application as medicaments
WO2006061373A2 (en) Tetrahydropyridin-4-yl indoles with a combination of affinity for dopamine-d2 receptors and serotonin reuptake sites
JPH1135565A (ja) チアゾール誘導体、それを含有する医薬および該化合物の製造中間体
JPS63101380A (ja) 新規な２−メルカプトベンズイミダゾ−ル誘導体、それらの製造法およびそれらを有効成分として含有する抗潰瘍剤
JPS58148818A (ja) テオフイリン誘導体を有効成分とする消炎・解熱・鎮痛剤
JPS59148782A (ja) ５−アミノメチル−イミダゾ−ル−１−イル−１，３−ジアルキル−１ｈ−ピラゾ−ル−４−イルアロイルメタノン類

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee