JPS63101380A

JPS63101380A - 新規な２−メルカプトベンズイミダゾ−ル誘導体、それらの製造法およびそれらを有効成分として含有する抗潰瘍剤

Info

Publication number: JPS63101380A
Application number: JP61245377A
Authority: JP
Inventors: Heihachiro Arai; 新井　平八郎; Katsuo Shinozaki; 篠崎　勝雄; Akihiro Okubo; 大久保　明弘; Katsuyuki Ishii; 石井　克幸; Kuniyoshi Ogura; 邦義小倉; Mikio Ishikawa; 石川　幹夫; Tooru Nakamune; 中宗　徹; Hiroko Hori; 裕子堀
Original assignee: Zeria Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Zeria Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1986-10-17
Filing date: 1986-10-17
Publication date: 1988-05-06
Also published as: WO1988002749A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】１産業上の利用分野〕本発明は、抗潰瘍作用を有する、一般式（Ｉ）（式中、
Ｒ１、Ｒ２、ｎおよびＨｅｔは、それぞれ、後記の意味
を有する。）で表わされる新規ベンズイミダゾール化合物、および薬
理学的に許容し得るその酸付加塩ならびにそれらの製造
法に関するものであり、また、それらの少くとも１種を
有効成分として含有する胃潰瘍、十二指腸潰瘍等の予防
、治療に有用な抗潰瘍剤に関するものである。

〔従来技術とその問題点〕

従来、胃酸の分泌を抑制する抗潰瘍薬としては一群の抗
コリン化合物が使用されている。近年はヒスタミンＨ２
受容体遮断薬である／メチシン堂ラニチ）／が開発され
広く臨床に用いられている。

消化性潰瘍の発生機序は複雑であるが、胃腸粘膜に対す
る攻撃因子と防禦因子との・Ｚランスが崩れることによ
り発生するといわれている。

現在使用されている治療薬は攻撃因子である胃−酸の分
泌を抑制する薬剤゛が主であり、それらの薬剤としては
前述したように抗コリン薬やヒスタミンＨ２受容体遮断
薬（たとえば７メチジン）が用ゆられている。

しかし、攻撃因子である胃酸の分泌の抑制だけでは潰瘍
の予防や治療には不充分であわ、胃酸の分泌を無酸近く
まで抑制することのできうる抗コリン薬でも潰瘍の悪化
および再発の予防には限界がある。

まだシメチジンは望ましくない中枢作用や抗アンドロケ
゛ン作用などの副作用を示し、特に長期治療下に認めら
れる胃粘膜の防禦因子の低下が問題となり、シメチジン
使用中断後の再発潰瘍の大きな原因となるといわれてい
る。

そのため、これらの副作用を軽減し、防禦因子系を増強
する化合物の開発が望まれている。

〔発明の開示〕

本発明者らは、防禦因子系を増強する、すぐれた抗潰瘍
化合物の開発研究の結果、本発明に係る新規化合物が、
その目的に合致することを見出した。

本発明は、かかる知見に基づくものである。

本発明に係るベンズイミダゾール化合物は、本発明者ら
によって創製された新規な化合物である。

すなわち、本発明は一般式（Ｉ）（式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、同一または異な
って、水素原子、低級アルコキシ基、低級アルキル基、
トリフルオロメチル基、もしくはハロゲン原子を表わし
、ｎは１または２の整数を表わし、）（ｅｔは置換また
は非置換のイミダゾールイル基、もしくはピリジル基を
表わす。）で表わされるベンズイミダゾール誘導体およ
び酸付加塩ならびにそれらを有効成分として含有するこ
とを特徴とする抗潰瘍剤を提供するものであり、さらに
、一般式（ＩＴ）（式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、同一または異な
って、水素原子、低級アルコキシ基、低級アルキル基、
トリフルオロメチル基、もしくはハロゲン原子を表わし
、ｎは１または２の整数を表わし、Ｈａｔは置換または
非置換のイミダゾールイル基またはピリジル基を表わす
。）で表わされるフェニレンジアミン誘導体を二硫化炭
素もしくは一般式（２）％式％（２））（式中、Ｒ３は低級アルキル基、Ｍはアルカリ金属を表
わす。）で表わされる化合物と反応させることを特徴と
する一般式（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、　Ｈ＋３ｔは前記の定義を有
する）で表わされるベンズイミダゾール誘導体の製造法
を提供するものである。

さらに、本発明は、一般式（ＶＴ）（式中Ｒ１およびＲ２は、前記の定義を有する。）で表
わされる化合物と一般式（■すＹ−ＣＨ２−Ｈｅｔ’　　　　　　　　　　　（■ａ）
（式中Ｙはハロゲン原子を表わし、Ｈｅｔ’は置換もし
くは２非置換のイミダゾールイル基を表わす。）で表わ
される化合物とを反応させることを特徴とする一般式（
Ｉａ）（式中Ｒ１、Ｒ２およびＨｅｔ’は、前記の定義を有す
る。）で表わされるベンズイミダゾール誘導体の製造方
法をも提供するものである。

前記一般式（Ｉｊ中におけるＨｅｔの具体例としては、
低級ジアルキルアミノ基、低級アルキル基、低級アルコ
キシ基、低級アルキルチオ基、ハロゲン原子、フェニル
基、ハロゲン置換フェニル基からなる群中よシ選ばれる
１個もしくはそれ以上の置換基により適宜に置換されて
いるか、もしくは非置換のイミダゾールイル基もしくは
ピリジル基を挙げることができる。さらに具体的なＨｅ
ｔＱ例としては下記式で表わされる基（昏）もしくは基
（ｖ）（式中　Ｒ３およびＲ′は、それぞれ、同一または異な
って、水素原子、低級アルキル基、低級アルキルチオ基
、フェニル基もしくはハロゲン置換フェニル基を表わし
、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７ばそれぞれ同一または異なって
、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ
ゲン原子、もしくは低級ジアルキルアミノ基を表わす。

）を挙げることができる。また、前記一般式（Ｉ）中の
（ＣＨ２）ｎ−に結合する）Ｊｅｔにおける結合部位は
、一般には可能な範囲で種々の位置であることができる
。たとえば、ピリジルの場合においては、２−ピリジル
、３−ピリジル、４−ピリジルのように２位、３位、ま
たは４位の結合部位をとることができる。またＲ１、Ｒ
２、Ｒ３、Ｒ′、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７としての低級ア
ルキル基の好ましい例としてはメチル基、エチル基、ｎ
−プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔｅｒｔ−
ブチル基を挙げることができる。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ
６およびＲ７としての低級アルコキシ基の好ましい例と
しては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イン
プロポキシ基を挙げることができる。Ｒ′の低級アルキ
ルチオ基の好ましい例としてはメチルチオ基、エチルチ
オ基、プロピルチオ基を挙げる。ことができる。またＲ
１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７としてのハロゲン原子
の例としてはフルオル原子、クロル原子、ブロム原子を
挙げることができる。

本発明に係る一般式（Ｉ）で表わされる化合物の代表的
なものとしては、次の化合物が例示される。

■−（イミダゾール−４−イル）メチル−２−メルカプ
トベンズイミダゾール２−メルカプト−１−（４−メチルイミダゾール−５−
イル）メチルベンズイミダゾール１−　（２，４−ジメ
チルイミダゾール−５−イル）メチル−２−メルカプト
ベンズイミダゾール２−メルカプト−１−（４−メチル−２−メチルチオイ
ミダゾール−５−イル）メチルベンズイミダゾール１−（２−エチル−４−メチルイミダソール−５−イル
）メチル−２−メルカプトベンズイミダゾール２−メルカプト−１−（４−メチル−２−フェニルイミ
ダソール−５−イル）メチルベンズイミダゾール１−（３−（２−クロロピリジル）〕〕メチルー２−メ
ルカプトベンズイミダゾール１−　Ｃ２−（３，５−ジメチル−４−メトキシピリ
ジル）〕〕メチルー２−メルカプトベンズイミダゾール−メルカプト−１−（４−ピリジル）メチルベンズイ
ミダゾール２−メルカプト−１−１：２−（２−ピリジル）〕エチ
ルベンズイミダゾール１−（３−（２−）メチルアミノピリジル）〕〕メチル
ー２−メルカプトベンズイミダゾール１（２，４−ジメ
チルイミダゾール−５−イル）メチル−２−メルカプト
−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール１　　（２＋４−：）メチルイミダゾール−５−イル）
メチル−２−メルカプト−６−トリフルオロメチルベン
ズイミダゾール１−　（２，４−ジメチルイミダゾール−５−イル）メ
チル−２−メルカプト−５−メトキシベンズイミダゾー
ル５．６−シメチルー１−　（２，４−ジメチルイミダゾ
ール−５−イル）メチル−２−メルカプトベンズイミダ
ゾール５．６−ジクロロ−１−（２，４−ジメチルイミダゾー
ル−５−イル）メチル−２−メルカプトベンズイミダゾ
ール１−（２−（４−ブロモフェニル）−４−メチルイミダ
ゾール−５−イルコメチル−４，５−ジメチル−２−メ
ルカプトベンズイミダゾール２−メルカプト−５−プロ
ポキシ−１−（２↓−ピリジル）メチルベンズイミダゾ
ール１−（３−（４−クロロピリジル）〕〕メチルー２
−メルカプトベンズイミダゾール２メルカプト−１−（２−ピリジル）メチルベンズイ
ミダゾール２−メルカプト−１−（３−ピリノル）メチルベンズイ
ミダゾール２−メルカプト−１−（２−メチルイミダゾール−４−
イル）メチルベンズイミダゾール１−（イミダゾール−
４−イル）メチル−２−メルカプトベンズイミダゾール６−クロロ−５−フルオロ−２−メルカプト−１−（４
−メチルイミダゾール−５−イル）メチルベンズイミダ
ゾール２−メルカプト−１−（４−メチル−２−メチルチオイ
ミダゾール−５−イル）メチル−５−トリフルオロメチ
ルベンズイミダゾール５−フルオロ−２−メルカプト−
６−メドキ７−１−（２−ピリジル）メチルベンズイミ
ダゾール１−（イミダゾール−２−イル）メチル−２−メルカプ
トベンズイミダゾール５−クロロ−１−（２１４−ｕメチルイミダゾール−５
−イル）メチル−２−メルカプトベンズイミダゾール５−クロロ−１−（２＋４−：）メチルイミダゾール−
５−イル）メチル−４−メチル−２−メルカプトベンズ
イミダゾール１−（２−エチル−４−メチルイミタソール＝５−イル
）メチル−２−メルカプト−５−プロポキシベンズイミ
ダゾール５−エトキシ−２−メルカプト−１−（４−メチルイミ
ダゾール−５−イル）メチルベンズイミダゾール１−（３−（２−クロロピリジル）〕〕メチルー５−エ
トキシー２−メルカプトベンズイミダゾール−（４−ピリジル）メチル−２−メルカプト−５−ト
リフルオロメチルベンズイミダゾール１−（４−ピリジル）メチル−２−メルカプト−５−メ
トキシベンズイミダゾール５−エトキシ−２−メルカプト−１−Ｃ２−（２−ピリ
ジル）〕〕エチルベンズイミダゾール５−クロロ１−（
イミダゾール−４−イル）メチル−２−メルカプトベン
ズイミダゾール５−クロロ−２−メルカプト−１−（４
−メチルイミダゾール−５−イル）メチルベンズイミダ
ゾール５−クロロ−２−メルカプト−１−（４−メチル−２−
フェニルイミダゾール−５−イル）メチルベンズイミダ
ゾール１−（２−エチル−４−メチルイミダゾール−５−イル
）メチル−２−メルカプト−５−メチルベンズイミダゾ
ール一般式（Ｉ）のＨ＋Ｉ３ｔがイミダゾールイル基の場合
、イミダゾール環における互変異性による２種の互変異
性体が存在し、これらは、いずれの化合物も本発明の化
合物中に包含されるもので−ある。

したがって、上記した化合物名を含めて、各化合物の命
名にあたっては互変異性体の一方のみが記載され又いる
が、この記載により、もう一方の互変異性体の存在をも
示すものである。

次に本発明に係る一般式（Ｉ）で表わされる化合物の製
造方法について述べる。

一般式（Ｉ）の化合物は一般式（川の化合物と二硫化炭
素または一般式（［ＩＩ）の化合物とを適当な溶媒中、
環基性条件のもとで加熱することにより製造することが
できる。

反応溶媒としては水、メタノール、エタノール、イノプ
ロぎルアルコール等のプロトン性溶媒が好ましい結果を
あたえる。他にピリジン、トリエチルアミン等の塩基性
溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、
ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒を挙げ
ることができる。これらの溶媒は単独で用いても混合溶
媒として用いてもよい。まだ塩基としては、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム等の無機塩基や
ナトリウムアルコキシド、ピリジン、トリエチルアミン
等の有機塩基を挙げることができる。

反応温度は、特に高温度を必要とせず、用いる溶媒の還
流温度、たとえば、６０°Ｃ〜１２０℃の範囲で充分で
ある。

反応時間は、約１時間ないし冴時間、通常約１時間ない
し４時間である。

上記の出発原料である一般式（Ｕ）の化合物は、一般式
（Ｉ１）（式中、Ｒ１およびＲ２は前記の定義を有し、Ｘはアミ
ン基、もしくはニトロ基を表わす。）で表わされる化合
物と一般式（■）Ｙ　（ＣＨｚ）ｎＨｅｔ　　　　　　　　　　（■）（
式中、Ｈｅｔおよびｎは、前記の定義を有し、Ｙはハロ
ゲン原子を表わす。）で表わされる化合物とを用いて、
縮合反応をおこない、Ｘがニトロ基の場合にはさらに還
元反応に付して、Ｘをアミン基に変換することにより製
造することができる。

まだ、前記一般式（Ｉ）中のＨｅｔが置換もしくは非置
換のイミダゾールイル基であり、ｎが１である場合には
、一般式（Ｖｌ）の化合物と一般式（■ａ）の化合物と
を塩基性条件の下で、加熱することにより製造すること
もできる。

反応溶媒は水、メタノール、エタノール、イソプロピル
アルコール等のプロトン性溶媒が好ましい結果をあたえ
る。他にピリジン、トリエチルアミン等の塩基性溶媒、
ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチ
ルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒を挙げること
ができる。これらの溶媒は単独で用いても混合溶媒とし
て用いてもよい。また上記の塩基としては、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、炭酸カリ
ウム等の無機塩基やナトリウムアルコキシド、ピリジン
、トリエチルアミン等の有機塩基を挙げることができる
。

反応温度は、特に高温度を必要とせず、用いる溶媒の還
流温度、たとえば、６０°Ｃ〜１２０℃の範囲で充分で
ある。反応時間は約１時間ないし２４時間、通常１時間
ないし６時間である。

また、一般式（Ｉ）で表わされる化合物の酸付加塩は、
前述した方法により製造された遊離塩基を酸を用いて中
和することによって容易に製造することができる。この
場合の好ましい酸としては、ハロゲン化水素酸、スルホ
ン酸、燐酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、
マレイン酸、酢酸などを挙げることができる。

前記一般式（Ｉ）の化合物およびその薬理学的に許容し
得る塩は胃潰瘍、十二指腸潰瘍の予防ならびに治療に用
いる医薬として、化合物自体をそのまま人間を含む哺乳
動物に投与することもできるが、一般には医薬として許
容され得る種種の製剤組成物として、経口的あるいは非
経口的に投与することができる。

処方にあたっては、前記一般式（Ｉ）の化合物を薬学的
に許容し得る塩の形で用いることができる。これらの化
合物は、それを単独で、もしくは二種以上を適宜組み合
せて用いることができる。また、これらの化合物は、他
の医薬活性成分と配合して用いても良い。

経口での投与形態としては、上記化合物を適当な添加剤
、例えば乳糖、マンニット、トウモロコシデンプン、バ
レイショデンプン、結晶セルロース等の賦形剤、セルロ
ース誘導体、アラビアゴム、ゼラチン等の結合剤、バレ
イショデンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム等の滑沢剤等と組み合せることによシ錠剤、散剤、カ
プセル剤とすることができる。

非経口的投与の形態としては、例えば水、アルコール、
ポリオール、グリセリン等と組み合せることにより注射
用液剤とすることができる。

投与量は年齢、症状、治療効果、投与方法、投与期間に
より異なるが、通常、経口投与の場合には０．２〜２０
　ｍｙ　／　Ｋｇ　７日の投与範囲テ１日１〜３回の範
囲で投与するのが好適である。

次に、本発明の一般式（Ｉ）で表わされる各化合物の抗
潰瘍作用について、水浸拘束ストレス潰瘍試験および塩
酸−エタノール潰瘍試、験の方法および結果により説明
する。

１）水浸拘束ストレス潰瘍試験２４時間絶食した雄性ＳＤラット（体重２１０〜２４０
２）をストレスケージ（東大薬作型）に入れ、２３’Ｃ
の水槽内に胸部まで浸し、ストレスを負荷した。７時間
後に水槽よりラットを引き揚げ直ちに撲殺し胃を取り出
した。２％ホルマリン液１（ｌ　ｍｌを胃内に注入し、
さらに同類で１０分間固定した。大骨に沿って胃を開き
、実体歴微鏡下（ｘｌＯ）で腺胃部に発生する潰瘍の長
さく順）を測定し、−匹当りの合計を潰瘍係数とした。

被験化合物あるいはコントロールとしての１％カルボキ
シメチルセルロースナトリウム（Ｎａ−ＣＭＣ）は０．
５　ｒｎｌ　／　１００　？体重の割合でストレス負荷
１０分前に強制経口投与した。

潰瘍形成抑制率（％）は下記の式により計算した。結果
を表−１に示す。

表１−水浸拘束ストレス潰瘍に対する効果全て３０ｍダ
／に９経口投与ネ：　Ｐ＜０．０５嚢＊率：Ｐ＜０．００５！上記のとおり、本発明の化合物は水浸拘束ストレス潰瘍
試験において強い抗潰瘍作用を示している。

２）塩酸−エタノール潰瘍試験雄性ＳＤラット（体重１７０〜１９０グ）を２４時間絶
食後、１５０ｍＭ塩酸−６０％エタノールを１　ｍｌ経
口投与した。１時間後、ラットを撲殺し胃を取り出しだ
。ストレス潰瘍の場合と同様に処理し、潰瘍係数を求め
た。被験化合物あるいはコントロールとしての１％Ｎａ
　−ＣＭＣは、０．５　ｒｒｔｌ　／　１００２の割合
で塩酸−エタノール投与３０分前に経口投与した。

潰瘍形成抑制率を下記の式により計算した。

結果を表−２に示す。

表−２塩酸−エタノールで惹起した潰瘍形成に対する効
果上記のとおり、本発明の化合物は塩酸エタノールで惹起
した潰瘍モデルにおいて潰瘍の形成を強力に抑制し、防
禦因子増強作用を有することが判明した。

次に、本発明の化合物の有する利尿作用について説明す
る。

利尿作用試験ラットに水を与え、被験化合物を経口投与した。被験化
合物の利尿効果を示すスコアは、対照群の尿中Ｎａ排出
量（ｍＥｑ　／　１００ｆ’　ｒａｔ　）の倍数で表示
した。たとえば、もし対照群の尿中のＮａ排出量が１５
０ｍＥｑ／　１００　ｆｌ　ｒａｔであり、皺験薬投与
群が４．５０ｍ　Ｅｑ／　１００　ｆ　ｒａｔだとする
と、その表−３利尿効果上記のとおり、本発明の化合物は利尿作用を示す。

次に、本発明の化合物の急性毒性について説明する。

後記実施例１で得た化合物を３係アラビアゴム溶媒に投
与液量が２．０　ｍｅ／　１００　？体重となるように
懸濁し、５週令工ＣＲ：　ＪＣ７雄性マウス５匹に単回
強制経口投与し、５日間観察しだ結果、ｘｏｏＯｍｇ／
Ｋｐ投与において死亡例は認められなかった。

以下に、実施例により本発明に係る化合物を具体的に詳
述するが、本発明はこれら実施例により限定されるもの
ではない。

実施例１２−メルカプト−１−（２，４−ジメチルイミダゾール
−５−イル）メチルベンズイミダゾールａ）　　ｏ−７
二二レンジアミン１．０８２ｆと４−クロロメチル−２
，５−ジメチルイミダゾール塩酸塩１．９２Ｏｆをアセ
トニトリル３０　ｒｎｌとジメチルホルムアミド１５罰
の混合溶媒に溶解し８０°Ｃで６時間加熱攪拌した。反
応液にエーテル１５０ｍＪを加え析出結晶をＦ取しエタ
ノールより再結晶し、淡黄色結晶の４−（２−アミノア
ニリノ）メチル−２，５−ジメチルイミダゾール塩酸塩
１．４２７″？を得た。

収率：４９％融点、１８７〜１８９°ＣＮＭＲスペクトル（ＣＤ３０Ｄ）： δ２．３３　（３Ｈ，ｓ　）２．５３　（３Ｈ，ｓ）４．３６　（２Ｈ，ｓ　）６．６６〜７．５０　（４Ｈ，ｍ　）ｂ）ここで得た４−（２−アミノアニリノ）メチル−２
，５−ジメチルイミダゾール塩酸塩１．４２７　ｆと８
５％水酸化ナトリウム９８０　ｍｑをメタノール１００
罰に溶解し、二硫化炭素２０　ｍｌを加えて４時間加熱
還流した。溶媒を減圧留去ののち、水３０　ｍｅを加え
希塩酸にて中性となし、析出結晶をＰ取し、メタノール
よシ晶出し、無色結晶の２−メルカプト−１−（２１４
−：）メチルイミダゾール−５−イル）メチルベンズイ
ミダゾール１．０９６９を得だ。

収率：８５％融点：２４７〜２５１℃（分解）Ｍａｓｓス啄クトルりｍ／ｅ　）　：　２５８　（Ｍ　
　）、２２５．１６３、５ＯＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６　）　：δ２．１３
　（３Ｈ，ｓ　）２．２０　（３Ｈ，ｓ　）５．２３　（２Ｈ，ｅ　）７．６０〜７．６６　（４Ｈ，ｍ　）実施例２２−メルカプト−１−（２−ピリジル）メチルベンズイ
ミダゾール０−フユニレンジアミンと２−クロロメチルピリジン塩
酸塩を用い、実施例１ａ）に準拠した方法により合成中
間体として２−（２−アミノアニリノ）メチルピリジン
塩酸塩を得た。

この中間体と二硫化炭素、水酸化カリウムを田カー宙ｍ
侯１１ｂ）に１１．た方法によね２−メルカプ）−１−
（２−ピリジル）メチルベンズイミダゾールを得た。

収率：３６係融点　１９０〜１９１°ＣＭａｓｓｘペクト＃（ｍ／ｅ　）：　２４１　（Ｍ＋）
、２０８ＮＭＲス啄クトル（ＤＭＳＯ−δ６）：δ５．
５６　（２Ｔ（、θ）７．０：３〜７．９０　（７Ｈ，ｍ　）８．４３　（Ｉ
　Ｈ，ａａ　）１２．７３　（］　Ｈ＋　ｂｒｏａｄ　ｓ　）実施例３ｌ−（２−エチル−４−メチルイミダゾール−５−イル
）メチル−２−メルカプトベンズイミダゾール０−フユニレンジアミンと４−クロロメチル−２−エチ
ル−５−メチルイミダゾール塩酸塩を用い、実施例１　
ａ）に準拠した方法により合成中間体として４−（２−
アミノアニリノ）メチル−２−エチル−５−メチルイミ
ダゾール塩酸塩を得た。

この中間体と二硫化炭素、水酸化カリウムを用い、実施
例１　ｂ）に準拠した方法により１−（２−エチル−４
−メチルイミダゾール−５−イル）メチル−２−メルカ
プトベンズイミダゾールを得た。

収率：３２チ融点：２２８〜２３０°Ｃ（分解）Ｍａｓｓスペクトル（ｍ／ｅ　）：　２７２　（Ｍ＋）
、２３９．１５ＯＮＭＲス啄クトル（ＤＭＳＯ−δ６）
：δ１．１６　（３Ｈ，ｔ　）２．１６　（３Ｈ，ｓ　）２．５０　（２Ｈ，ｑ　）５．２３　（２Ｈ，ｓ　）７、ＯＯ〜７．６６　（４Ｈ＋　”　）実施例４ｌ−（２，４−）メチルイミダゾール−５−イル）メチ
ル−２−メルカプ）　−５，６−シメチルベンズイミダ
ゾール４．５−ジメチル−〇−フェニレンジアミンと４−クロ
ロメチル−２，５−ジメチルイミダゾール塩酸塩を用い
、実施例１　ａ）に準拠した方法によシ合成中間体とし
て４−（２−アミノ−４，５−ジメチルアニリノ）メチ
ル−２＋５−：）メチルイミダゾール塩酸塩を得た。

この中間体と二硫化炭素、水酸化カリウムを用い、実施
例１　ｂ）に準拠した方法により１−（２，４−：）メ
チルイミダゾール−５−イル）メチル−２−メルカプＦ
　　５　＋　６　　＞メチルベンズイミダゾールを得た
。

収率：４１％融点：２３５°ＣＮＭＲス滅クトり（ＣＤＣ７３−ＤＣＤＣ７３−Ｄ：δ
２．１８　（３Ｈ，ｓ　）２．２５　（９Ｈ，白）５．２Ｌ（２Ｈ，ｓ　）６．８３．７．１０（それぞれ１ａ、ｇ）実施例５２−メルカプト−１−（４−メチル−２−メチルチオイ
ミダゾール−５−イル）メチルベンズイミダゾール０−フユニレンジアミンと４−クロロメチル−５−メチ
ル−２−メチルチオイミダゾール塩酸塩を用い、実施例
１　ａ）に準拠した方法により合成中間体として４−（
２−アミノアニリノ）メチル−５−メチル−２−メチル
チオイミダゾール塩酸塩を得た。

この中間体と二硫化炭素、水酸化カリウムを用い、実施
例１　ｂ）に準拠した方法により２−メルカプト−１−
（４−メチル−２−メチルチオイミダゾール−５−イル
）メチルベンズイミダゾールを得た。

収率：４８チ融点：２２６〜２３１°Ｃ（分解）Ｍａ　Ｓ　Ｓ　ス滅りトル（ｍ／ｅ　）：　２９０　（
Ｍ＋　）、１５０．１４ＯＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ
−δ６）：δ２．２０　（３Ｈ，ａ　）２．４４　（３Ｈ，ｓ　）５．２３　（２Ｈ，ｓ　）６．９０〜７．６６　（４Ｈ，ｍ　）実施例６５，６−ジクロロ−１−（２，４−ジメチルイミダゾー
ル−５−イル）メチル−２−メルカプトベンズイミダゾ
ール４．５−）クロロ−Ｏ−フユニレンジアミンと４−クロ
ロメチル−２＋　５　　’−’メチルイミダゾール堪酸
塩酸塩い、実施例１　ａ）に準拠した方法により合成中
間体として４−（２−アミノ−４，５−ジクロロアニリ
ノ）メチル−２，５−ジメチルイミダゾール塩酸塩この中間体と二硫化炭素、水酸化カリウムを用い、実施
例１　ｂ）に準拠した方法により５，６−ジクロロ−１
−（２，４−ジメチルイミダゾール−５−イル）メチル
−２−メルカプトベンズイミダゾールを得た。

収率：４８％融点゛２５６〜２６１°Ｃ（分解）ＭａｓＳス啄クトルりｍ／ｅ　）：　３２８　（Ｍ＋）
、３２６（Ｍ）、２２０．２１８ＮＭＲスＲクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６　）：δ　２．１６
　（３Ｈ，ｓ　）２．２０　（３Ｈ，ｓ　）５．１６　（２Ｈ，ｓ　）７．２６．７．７３（それぞれＩＨ＋ｓ）実施例７］、　−Ｃ３−（２−クロロピリジル）〕〕メチルー２
−メルカプトベンズイミダゾール０フユニレンジアミンと２−クロロ−３−クロロメチ
ルピリジン塙酸塩を用い、実施例１ａ）に準拠した方法
により合成中間体として３−（２−アミノアニリノ）メ
チル−２−クロロピリジン塩酸塩を得た。

この中間体と二硫化炭素、水酸化カリウムを用い、実施
例１　ｂ）に準拠した方法によシ】−（３−（２−クロ
ロピリジル）〕〕メチルー２−メルカプトベンズイミダ
ゾーを得た。

収率：３６％融点＝１６６℃（分解）ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６　）　：δ５．５３
　（２Ｈ，む）７．００〜７．４３　（６Ｈ，ｍ　）８．３０（ＩＨ，ｍ）実施例８１−　（２−（３，５−ジメチル−４−メトキシ）ピリ
ジル〕メチルー２−メルカプトベンズイミダゾールＯ−フゴニレンジアミン、！＝２−クロロメチル−３１
５−−；メチル−４−メトキシピリジン塩酸塩を扇い、
実施例】ａ）に準拠した方法により合成中間体として２
−（２−アミノアニリノ）メチル−３１５−ツメチル−
４−メトキンピリジン塩酸塩を得だ。

この中間体と二硫化炭素、水酸化カリウムを用い、実施
例１ｂ）に準拠した方法により１−Ｃ２−（３，５−ジ
メチル−４−メトキシ）ピリジル〕メチルー２−メルカ
プトベンス゛イミダゾールを得た。

収率；４２チ融点：２１０〜２１２°ＣＭａＳｆ３ス−２クトル（ｍ／ｅ　）　：　２９９　（
Ｍ　　）、２６６．１５ＯＮＭＲス深クトル（ＤＭＳＯ
−φ）： δ　２．１３　（３Ｈ，ｓ　）２．３０　（３Ｈ，ＥＴ　）３．７０　（３Ｈ，ｇ）５．４６　（２Ｈ，ｓ　）６．９３〜７．２６　（４Ｈ，ｍ）７．９０（ＩＨ，ｓ）実施例９２−メルカプト−１−（４−ピリジル）メチルベンズイ
ミダゾール０−フユニレンジアミン、！＝４−クロロメチルピリジ
ン塩酸塩を用い、実施例１　ａ）に準拠した方法により
、合成中間体として４−（２−アミノアニリノ）メチル
ピリジン塩酸基を得た。

この中間体とキサントケ゛ン酸カリウム、水酸化カリウ
ムを用い、実施例１　ｂ）に準拠した方法により２−メ
ルカプト−１−（４−ピリジル）メチルベンズイミダゾ
ールを得た。

収率：３１％融点°２３４〜２３６°Ｃ（分解）Ｎ　）Ｊ　Ｒスはクトル（ＤＭＳＯ−ｄａ　）　：δ５
．５２　（２Ｈ，Ｓ）７．０〜７．５　（６Ｈ，ｍ　＞８．４〜８．６　（２Ｈ，ｍ　）実施例１０２−メルカプト−１−［：２−（２−ピリジル）〕エチ
ルベンズイミタソール０−フェニレンジアミンと２−（２−クロロエチル）ピ
リジン塩酸塩を用い、実施例１　ａ）に準拠した方法に
よシ合成中間体として２−〔２−（２−７ミノアニリノ
）〕エチルピリジン塩酸塩を得た。

この中間体と二硫化炭素、水酸化カリウムを用い、実施
例１　ｂ）に準拠した方法により２−メルカプト−１−
Ｃ２−（２−ピリジル）〕エチルベンズイミダゾールを
得た。

収率：３２％融点：１３９〜１４１°ＣＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯｄａ　）　：δ３．ｉ２　
（２Ｈ，ｔ　）４．５０（２Ｈ，ｔ）６．６〜７．６　（７Ｈ，ｍ　）８．３　（ＩＨ，ｄｄ）実施例１１１−〔３−（２−ジメチルアミノ）ピリノル〕メチルー
２−メルカプトベンズイミダゾール０−フェニレンジア
ミンと３−クロロメチル−２−：）メチルアミノ−リジ
ン塩酸塩を用い、実施例１ａ）に準拠した方法により合
成中間体として３−（２−アミノアニリノ）メチル−２
＝ジメチルアミノピリジン塩酸塩を得た。

この中間体と二硫化炭素、水酸化カリウムを用い、実施
例１　ｂ）に準拠した方法により１−（：３−（２−’
、’メチルアミン）ピリジル〕メチルー２−メルカプト
ベンズイミダゾールを得た。

収率：４３チ融点：２２６〜２２８℃（分解）ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄａ５　　：δ２．８５
　（６Ｈ，ｓ　）５．３７　（２Ｈ，ｓ　）６．５〜７．１．　（６Ｈ，ｍ　）７．９５　（ＩＨ，ｄｄ）実施例１２２−メルカプト−１−（４−メチルイミダゾール−５−
イル）メチルベンズイミダゾール○−フユニレンジアミ
ンと４−クロロメチル−５−メチルイミダゾール塩酸塩
を用い、実施例１　ａ）に準拠した方法により合成中間
体として４−（２−アミノアニリノ）メチル−５−メチ
ルイミダゾール塩酸塩を得だ。

この中間体と二硫化炭素、水酸化カリウムを用い、実施
例１ｂ）に準拠した方法により２−メルカプト−ｘ−（
４−メチルイミダゾール−５−イル）メチルベンズイミ
ダゾールを得た。

収率：２４％融点：２３１〜２３２°Ｃ（分解）ＮＭＲスペクトル（ＤＭｓｏ−ａ６）　：δ２．２５　
（３Ｈ＋　８）ｂ、２８　（２Ｈ＋　Ｂ）６．９〜７．７　（５Ｈ，ｍ　）実施例１３１　　（２＋４　　）メチルイミダゾール−５−イル）
メチル−２−メルカプト−５−メトキンベンズイミダゾ
ール塩酸塩ａ）　　４−クロロメチル−２，５−ジメチルイミダゾ
ール塩酸塩３．６０２　？と４−メトキシ−２−ニトロ
アニリン３．３２０　？をジメチルホルムアミド３５　
ｍｌに溶解し、炭酸カリウム６．８３８　？を加え９５
°Ｃにてｍ時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物
に水を加え、クロロホルムにて抽出した。硫酸ナトリウ
ムで乾燥ののち、クロロホルムを減圧留去し、残留物を
シリカケ゛ルカラムクロマトに付し、無色油状物である
４−（４−メトキシ−２−ニトロアニリノ）メチル−２
，５−ジメチルイミダゾール１．１６８７を得た。

ｂ）上記で得られた４−（４−メトキシ−２−ニトロア
ニリノ）メチル−２，５−ツメチルイミダゾール１．１
６８　！Ｆをメタノール１００ｍ／’に溶解し、５％パ
ラジウム炭１２７ｍ９を加え接解遣元に付し、４−（２
−アミノ−４−メトキシアニリノ）メチル−２，５−ジ
メチルイミダゾール９７３Ｔｎ９を得た。

Ｃ）上記で得られた４−（２−アミノ−４−メトキノア
ニリノ）メチル−２，５−：）メチルイミダゾール９７
３ｍｇと二硫化炭素と水酸化カリウムとを用い、実施例
ｉｂ）に準拠した方法により１−　（２，４−ジメチル
イミダゾール−５−イル）メチル−２−メルカプト−５
−メトキシベンズイミダゾールを得、エタノール性塩酸
で塩酸塩とした。

収率：６０％融点、２３１〜２３３℃（分解）Ｍａｓｓスペクトルｍ　／　ｅ　　：　　２８８　（Ｍ
　　）、　ｔｓ。

ＮＩＶｉ　Ｒスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６）　　：δ２
．１６　（３Ｈ，ｓ　）２．４３　（３Ｈ，ｓ　）３．６６　（３Ｈ，ｓ　）５．３６　（２Ｈ，ｓ　）６．５０〜６．７３　（２Ｈ，ｍ　）７．２３　（Ｉ　Ｈ，ｄ　）実施例１４１−　（２，４−ジメチルイミダゾール−５−イル）メ
チル−２−メルカプト−５−トリフルオロメチルベンズ
イミダゾールａ）４−クロロメチル−２，５−ジメチルイミダゾール
塩酸塩と２−二トロー４−トリフルオロメチルアニリ／
を用い実施例１３ａ）と同様の方法によＩ）２．５−ジ
メチル−４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチルア
ニリノ）メチルイミダゾールを得た。

ｂ）先に得た２、５−ジメチル−４−（２−ニトロ−４
−トリフルオロメチルアニリノ）メチルイミダゾールを
５％、ｅラジウム炭にて接触還元に付し、４−（２−ア
ミン−４−トリフルオロメチルアニリノ）メチル−２，
５−ジメチルイミダゾールｔｌｌ＆。

Ｃ）上記で得られた４−（２−アミノ−４−トリフルオ
ロメチルアニリノ）メチル−２，５−ジメチルイミダゾ
ールと二硫化炭素と水酸化カリウムを用い実施例ｉｂ）
に準拠した方法によｐ　ｌ　−（２，４−ジメチルイミ
ダゾール−５−イル）メチル−２−メルカプト−５−ト
リフルオロメチルベンズイミダゾールを得た。

ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：δ２．１６　
（３Ｈ，ｓ　）２、ｉ３　（３Ｈ，Ｓ　）５．３３　（３Ｈ，ｓ　）７．３３　（３Ｈ，ｂｒｏａｄ　ｓ　）実施例１５１−（イミダゾール−４−イル）メチル−２−メルカプ
トベンズイミダゾール水累化ナトリウム７２■のジメチルホルムアミド１０　
ｍｌ　沼Ｗに、２−メルカプトベンズイミダゾール４５
１７．ｉ！＠と４−クロロメチルイミダゾール塩酸塩４
５９ｍｆｌを加え、８０℃で６時間攪拌した後、反応液
に水を加え、塩化メチレンにて抽出した。

硫酸ナトリウムにて乾燥後、塩化メチン／を減圧留去し
、残ｊｌ　ｋシリカゲルカラムクロマトに付し、黄色結
晶である１−（イミダゾール−４−イル）メチル−２−
メルカプトベンズイミダゾール２３５ｍｇを得た。

収率４１融点：２０８〜２１０°Ｃ（分解）Ｍａｓｓスペクトルｍ／ｅ　：　２３０　（Ｍ＋）、　
１５ＯＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６）　　：δ５
．３８　（２Ｈ，ｓ　）７．０〜７．７　（６Ｈ，ｍ　）実施例１６２−メルカプト−１−（４−メチル−２−フェニルイミ
ダソール−５−イル）メチルベンズイミダゾール９５％水酸化ナトリウム４２１７ｎグを水２ｍｌに溶解
し、エタノール３８ｍ１を加えた溶液に、２−メルカプ
トベンズイミダゾール７５１ｍ９と４−クロロメチル−
５−メチル−２−フェニルイミダゾール塩酸塩１２１６
〜を加え、２４時間加熱還流し、析出した塩化ナトリウ
ムを戸別後、溶媒を減圧留去した。この残漬にエチルエ
ーテルを加え、析出した結晶をシリカゲルカラムクロマ
トに付し、白色結晶である２−メルカプ）−１−（４−
メチル−２−フェニルイミ！ソール−５−イル）メチル
ベンズイミダゾール４９７■を得た。

収率：３１係融点＝２５０〜２５２℃（分解）Ｍａｓｓスペクトル　：３２０（Ｍ＋）ＮＭＲスペクト
ル（ＤＭＳＯ−ｄａ　）　　：δ２．３３　（３Ｈ，ｓ
　）５．４０　（２Ｈ，ｓ　）６．９〜８．０　（９Ｈ，ｍ　）実施例１７１−［：２−（４−ブロモフェニル）−４−メチルイミ
ダゾール−５−イルコメチル−２−メルカプｔ・−４，
５−：）メチルベンズイミダゾール２−メルカプト−４
，５−ジメチルベンズイミダゾール（！：２−（４−ブ
ロモフェニル）−４−クロロメチル−５−メチルイミダ
ゾール塩酸塩を用い、実施例１６に準拠した方法により
、１−Ｃ２−（４−ブロモフェニル）−４−メチルイミ
ダゾール−５−イルコメチル−２−メルカプト−４，５
−ジメチルベンズイミダゾールを得た。

収率：６３％融点：１７２〜１７５℃（分解）ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄａ）：δ’　２．２３
（３ｆ（、ｓ　）、２．３０（６Ｈ，ｓ）５．２０〜５
．５７（２Ｈ，ｓ　）、６．９０　（ＩＨ，ｄ）７．２
７　（ＩＨ，ｄ）、７．５７（２Ｈ，ｄ）７．８３（２
Ｈ，ｄ）実施例１８乳糖　　　　　　　１３４トウモロコシデンプン　　　　　　　　３６結晶セルロ
ース　　　　　　　　　　　５４カルボキシメチルセル
ロースカルシウム　　　　　１２ステアリン酸マグネシ
ウム　　　　　　　　　　４上記諸成分を均一に混合し
、単発打錠機にて、直径７．０ｍｍの杵で１錠１４０■
の錠剤とした。

上記した如く、本発明に係る化合物は、水浸拘束ストレ
ス潰瘍試験において強い抗潰瘍作用タノールによる潰瘍
の形成を強く抑制することが認められ、防禦因子増強作
用を有する優れた抗潰瘍性物質であることが判る。

更にまた、本発明に係る化合物は急性毒性も低いので、
これらを含有する製剤品は抗潰瘍剤として急性、慢性の
胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎の予防ならびに治療に用い
る圀薬として有用である。

Claims

【特許請求の範囲】１）　一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は、それぞれ同一または異
なつて、水素原子、低級アルコキシ基、低級アルキル基
、トリフルオロメチル基、もしくはハロゲン原子を表わ
し、ｎは１または２の整数を表わし、Ｈｅｔは置換また
は非置換のイミダゾールイル基、もしくはピリジル基を
表わす。）で表わされるベンズイミダゾール誘導体およ
びその酸付加塩。２）前記一般式（ I ）中のＨｅｔが、低級ジアルキル
アミノ基、低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルコ
キシ基、低級アルキルチオ基、フェニル基、あるいはハ
ロゲン置換フェニル基からなる群より選ばれる１個もし
くはそれ以上の置換基により適宜に置換されているかも
しくは、非置換であるイミダゾールイル基もしくはピリ
ジル基である特許請求の範囲第１項記載の化合物および
その酸付加塩。３）前記の一般式（ I ）中のＨｅｔが、下記式で表わ
される基（IV）もしくは基（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV）▲数式、化学
式、表等があります▼（Ｖ）（式中、Ｒ＾３およびＲ＾４は、それぞれ、同一または
異なつて、水素原子、低級アルキル基、低級アルキルチ
オ基、フェニル基もしくはハロゲン置換フェニル基を表
わし、Ｒ＾５、Ｒ＾６およびＲ＾７は、それぞれ、同一
または異なつて、水素原子、低級アルキル基、低級アル
コキシ基、ハロゲン原子、もしくは低級ジアルキルアミ
ノ基を表わす。）である特許請求の範囲第１項記載の化
合物およびその酸付加塩。４）前記一般式（ I ）中のＨｅｔが、イミダゾール−４−イル基、２，４−ジメチルイミダゾール−５−イル基、４−メチ
ルイミダゾール−５−イル基、４−メチル−２−フェニルイミダゾール− ５−イル基、２−（４−ブロモフェニル）−４−メチルイミダゾール−５−イル基、２−エチル−４−メチルイミダゾール−５ −イル基、４−メチル−２−メチルチオイミダゾール −５−イル基、２−メチルイミダゾール−４−イル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、２−（３，４−ジメチル−４−メトキシ）ピリジル基、３−（２−ジメチルアミノ）ピリジル基、もしくは３−（２−クロロ）ピリジル基である特許請求
の範囲第１項記載の化合物およびその酸付加塩。５）前記特許請求の範囲第１〜４項のいずれかの項に記
載の化合物もしくはその薬理学的に許容し得る酸付加塩
を有効成分として含有することを特徴とする抗潰瘍剤。６）一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は、それぞれ、同一または
異なつて、水素原子、低級アルコキシ基、低級アルキル
基、トリフルオロメチル基、もしくはハロゲン原子を表
わし、ｎは１または２の整数を表わし、Ｈｅｔは置換ま
たは非置換のイミダゾールイル基またはピリジル基を表
わす。）で表わされるフェニレンジアミン誘導体を二硫
化炭素もしくは一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III）（式中、Ｒ＾３は低級アルキル基、Ｍはアルカリ金属を
表わす。）で表わされる化合物と反応させることを特徴
とする一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、ｎ、Ｈｅｔは前記の定義を有
する）で表わされるベンズイミダゾール誘導体の製造法
。７）一般式（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼（VI）（式中Ｒ＾１、Ｒ＾２は前記の定義を有する。）で表わ
される化合物と一般式（VIIａ）Ｙ−ＣＨ＿２−Ｈｅｔ′（VIIａ）（式中Ｙはハロゲン原子を表わし、Ｈｅｔ′は置換もし
くは非置換のイミダゾールイル基を表わす。）で表わさ
れる化合物を反応させることを特徴とする一般式（ I
ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ）（式中Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＨｅｔ′は、それぞれ、前
記の定義を有する。）で表わされるベンズイミダゾール
誘導体の製造方法。