WO1988002749A1

WO1988002749A1 - Novel 2-mercaptobenzimidazole derivatives, process for their preparation, and anti-ulceric agents containing them as effective ingredients

Info

Publication number: WO1988002749A1
Application number: PCT/JP1987/000786
Authority: WO
Inventors: Heihachiro Arai; Katsuo Shinozaki; Akihiro Okubo; Katsuyuki Ishii; Kuniyoshi Ogura; Mikio Ishikawa; Toru Nakamune; Yuko Hori
Original assignee: Zeria Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 1986-10-17
Filing date: 1987-10-16
Publication date: 1988-04-21
Also published as: JPS63101380A

Description

明 ― 細書

新規な 2 —メルカプトべンズィミダゾール誘導体、それらの製造法およびそれらを有効成分として含有する抗潰瘍剤

[産業上の利用分野 ]

本発明は、抗潰瘍作用を有する、一般式（ I )

( C ¾ )_n -H e t

( 式中、 R ¹ 、 R ² nおよび H e t は、それぞ , れ、後記の意味を有する。） - で表わされる新規べンズィミダゾール化合物、および薬理学的に許容し得るその酸付加塩ならびにそれらの製造法に関するものであり、また、それらの少くとも 1 種を有効成分として含有する胃潰瘍、十二指腸潰瘍等の予防、治療に有用な抗潰瘍剤に関するものである。

C従来技術 ]

従来、胃酸の分泌を抑制する抗潰瘍薬としては一群の抗コリン化合物が使用されている。近年はヒスタミン

Η ₂ 受容体遮断薬であるシメチジンやラニチジンが開発され広く臨床に用いられている。

消化性潰瘍の発生機序は複雑であるが、胃腸粘膜に対する攻撃因子と防禦因子とのバランスが崩れることにより発生するといわれている。現在使用されている治療薬は攻撃因子でる胃酸の分泌を抑制する薬剤が主であり、 - それらの薬剤としては前述したように抗コリン薬ゃヒスタミン H ₂ 受容体遮断薬（たとえばシメチジン）が用いられている。

しかし、攻撃因子である胃酸の分泌の抑制だけでは潰瘍の予防や治療には不充分であり、胃酸の分泌を無酸近 - くまで抑制することのできうる抗コリン薬でも潰瘍の悪化および再発の予防には限界があ.る。

またシメチジンは望ましぐない中枢作用ゃ抗アンド口ゲン作用などの副作用を示し、特に長期治療下に認められる胃粘膜の防禦因子の低下が問題となり、シメチジン陡用中断後の再発潰瘍の大きな原因となるといわれている。 - '

そのため、これらの副作用を軽し、防禦因子系を増強する化合物の開発が望まれている

本発明に係る化合物の前記一般式（ I ) において、式の He〖が、非置換のフエニル基又は置換基を有するフェニル基で置き換えられた化合物は、すでに知られている。例えば、持開昭 61— 161267号公報には、 1 —ベンジル又は 1 一フエ二ルェチルー 2 —メルカプトべンズィミダゾ'ーゾレ [ Terent'ev et a 1. , Zh. Obshch. K h i m . 40, 1605〜 7 ( 1970 ) ] および 1 — ( 4 —メトキシフエ二ル） — 2 —メルカプトベンズィミダゾール（イギリス特許出願第 1217138 号）が公知物質として、引用されており、そして同特開昭公報には上記のフエニル基においてハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、トリフノレオロメチルなどの置換基を有する 2 —メルカアトべンズィミ.ダゾール化合物が記載されている。しかしながら、これら既知文献のすべてにおいてこれらの化合物が抗潰瘍作用を有するか否かについて、また、抗潰瘍剤として使用し得るカ否かについては、何ら報告されておらず、事実、 1 一べンジル — 2 —メルカプトべンズィミダゾ一ルには抗潰瘍作用が認められないことが確認されている。

特開昭 6 1— 1 6 1 2 6 7号公報には、同公報記載の化合物が、ドーノ、。ミン一 3 — ヒドロキシラーゼ阻害作用を有することについては、詳述されているが、それらの化合物の抗潰瘍剤としての使用についても全く開示するところがない。 - [発明の開示 ]

本発明者らは、防禦因子系を増強する、すぐれた抗潰瘍化合物の開発研究の結果、本発明に係る新規化合物が、その目的に合致することを見出した。

本発明は、かかる知見に基づくものである。

本発明に係るベンズィミダゾール化合物は、本発明者らによって創製された新規な化合物である。

すなわち、本発明は一般式（ I )

( C ¾ )_n-He t (式中、 R ¹ および R ²-は、それぞれ、同一または異な - つて、水素原子、低級アルコキシ基、低級アルキル基、トリフルォロメチル基、もしくはノ、ロゲン原子を表わし、 nは 1 または 2の整数を表わし、 Het は置換または非置 · 換のイミダゾールイル基、もしくはピリジル基を表わす。）で表わされるベンズィミダヅ 'ール誘導体および酸付加塩ならびにそれらを有効成分として含有することを特徵とする抗潰瘍剤を提洪するものであり、. さらに、一般式

( E )

(式中、 R ¹ および R ² は、それぞれ、同一または異なつて、水素原子、低級アルコキシ基、低級アルキル基、トリフルォロメチル基、もしくはハロゲン原子を表わし nは 1 または 2の整数を表わし、 Het は置換または非置- 換のイミダゾールィル基またはピリジル基を表わす ) で表わされるフエ二レンジァミン誘導体を硫化炭素もしくは一般式（ IT )

R³ -0-C-SM

!1

- S ( I )

(式中、 R ³ ほ低級アルキル基、 Mはアルカリ金属を表わす。 ) で表わされる化合物と反応させることを特徴とする一般式（ I )

(CH₂ )_n— Ηθΐ

( 式中、 R ¹ 、 R ² 、 n 、 H e〖は前記の定義を有する）で表わされるベンズィミダゾ'一ル誘導体の製造法を提供するものである。

つ本発明は、一般式（ VI )

( VI

('式中 R ¹ および R ² は、前記の定義を有する。で表わされる化合物と一般式（ VH a )

Y-CH₂ -Het' ( VI a )-

( 式中 Yはハロゲン原子を表わし、 H e t 'は置換しくは非置換のィミダゾ一ルイル基を表わす。 ) で表わされる化合物とを反応させることを特徴とする一般式（ l a)

( 式中 R ¹ 、 R ² および H e は、前記の定義を有する。 ) で表わされるベンズィミダゾール誘導体の製造方法をも提供するもである。

前記一般式（ェ ) 中における H e t の具体冽としては、 1ま級ジアルキルアミノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、眩級アルキルチオ基、ハロゲン原子、フエニル基、ハロゲン置換フエニル基からなる群中より選ばれる 1 個もしくはそれ以上の置換基により適宜に置換されているか、もしくほ非置換のィミダゾ一ルイル基もしくはピリジル基を挙げることができる。さらに具体的な H e t の冽としては下記式で表わされる基（ IV 〉もしくは基

( V

( 式中、 R ³ および R ⁴ はそれぞれ、同一または異なつて、水素原子、底級アルキル'基、低級アルキルチオ基、フエニル基し < はハロゲン置換フエ二ル基を表わし、 R ⁵ , ⁵ および R ⁷ はそれぞれ同一または異なって、水素原子、 · 低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、もしくは ig級ジァル-キルァミノ基を表わす。）を挙げることができる。また、前記一般式（ I ) 中の - ( G H , )_n - に結合する H e t における結合部位は、一般には可能な範囲で種々の位置であることができる。たとえば：、ピリジルの場合においては、 2 —ピリジル、 3 — ピリジル、 4 — ピリジルのように 2位、 3 位、または 4 位の結合部位をとることができる。また R ¹ 、 R ² 、 ³ R ⁴ 、 R ⁵ 、 R ⁶ および R ⁷ としての低級アルキル基の好ましい例どしてはメチル基、ェチル基、 n —プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、 t e r t— ブチル基を挙げ ― ることができる。 R ¹ 、 R ² 、 R ⁵ 、 R ⁶ および R ⁷ としての低級アルコキシ基の好ましい例としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロボキシ基を挙げることができる。 R ⁴ の低級アルキルチオ基の好ましい冽としてはメチルチオ基、ェチルチオ基、プロピルチォ基を挙げることができる。また R ¹ 、 R ² 、 R ⁵ 、 R ⁶ および R ⁷ としてのノ、ロゲン原子冽としてはフルオル原子、クロル原子、ブロム原子を挙げることができる。

本発明に係る一般式（ I ) で表わされる化合物の代表的なものとしては、次の化合物が冽示される。

1 — ( イミダゾール一 4 一ィル）メチル一 2 — メルカプ卜ベンズイミダゾ一ル

2 — メルカプト一 1 一（ 4 — メチルイミダゾールー 5 一ィル）メチルベンズィミダゾ'一ル

1 — ( 2 , 4 一ジメチルイミダゾ一ルー 5 — ィル）メチ · ルー 2 — メノレカプトべンズィミダゾ一ル

2 —メルカプト一 1 — ( 4 — メチルー 2 — メチ /レ千才イミダゾ'一ルー 5 - ィル）メチルベンズィミダゾ一ル

1 一 ( 2 —ェチル一 4 ーメチルイミダゾ一ノレ一 5 — ィル）メチル一 2·— メルカプトべンズィミダゾール

2 — メルカプト一 1 一（ 4 —メチルー 2 — フエ二ルイミダゾ一ルー 5 — ィル）メチルベンズィミダゾ一ル

1 一 [ 3 - ( 2 — クロ口ピリジル） ] メチルー 2 — メルカプトべンズィミダゾール

1 一 [ 2 - ( 3, 5 一ジメチルー 4 ーメトキシピリジル）〕メチル一 2 —メルカプトべンズィミダゾ一ル

2 — メルカプト一 1 — ( 4 — ピリジル）メチルベンズイミダゾール -

2 —メルカプト — 1 一 [ 2 — （ 2 — ピリジル）ェチルベンズィミダゾール '

1 - [ 3 — ( 2 — ジメチル'アミノビリジル》 ] メチル — 2 —メルカプトベンズィミダゾ一ル

1 一（ ·2 , 4 — ジメチルイミダゾ一ル一 5 — ィル）メチルー 2 - -メルカプト一 5 —' トリ 7ルォロメチルベンズィミダゾ'一/レ .

1'一（ 2， 4 —ジメチルイミダゾ一ルー 5 —ィル）メチルー 2 —メルカプト一 6 - トリフル才ロメチルベンズィミダゾール

1 -- ( 2 , 4 — ジメチルイミダゾ'ール一 5 — イル）メチル -- 2 ―メノレカフ。卜一 5 —メトキシベンズィミダゾ一ル 5 , 6 一ジメチルー 1 一（ 2, 4 — ジメチルイミダゾール一 5 —ィノレ）メチルー 2 —メルカプトべンズィミグゾ一ル

" 5, 6 ージクロロー 1 — ( 2, 4 — ジメチルイミダゾール一 5 —ィル）メチルー 2 —メルカプトべンズィミダゾ一ル

1 — [ 2 - ( 4 — ブロモフエニル）一 4 —メチルイミダゾールー 5 — ィル ] メチルー 4 , 5 —ジメチル— 2 —メノレカプトべンズィミダゾ一ル

2-— メルカプト一 5 — プロポキシ _ 1 一（ 4 — ピリジノレ）メチルベンズィミダゾ一ル

1 — [ 3 - ( 4 一クロ口ピリジル） ] メチルー 2 —メ /レカプトべンズイミダゾール .

2 — メル'カフ' ' トー 1 — ( 2 — ピリジル〉メチノレベンズイミダゾ一 /レ

2 — メルカプト一 ί 一（ 3 — ピリジル）メチノレベンズィミダゾ―ル

2 — メルカアト一 1 一（ 2 — メチルイミダゾール一 4 一ィル）メチルベンズィミダゾ一ル

1 — ( イミダゾールー 4 — ィル〉メチル一 2 — メノレ力プトベンズイミダゾ一ル ·

6 — クロ口一 5 — フノレオロー 2 —メノレカプト一 1 一 ( 4 — メチルイミダゾールー 5 — ィル）メチルベンズィミダゾ'一ル -

2 — メルカプト一 1 一（ 4 — メチル一 2 — メチルチオィミダゾ一ルー 5 — ィル）メチルー 5 — トリフルォロメチルベンズィミダゾ一ル

5 — フルォロ一 2 — メノレカプト一 6 — メ卜キシ一 1 — ( 2 — ピリジル）メチルベンズィミダゾ一ル

1 — ( イミダゾールー 2 — ィノレ）メチノレー 2 — メノレ力プトベンズィミダゾ一ル

5 — クロロー 1- — ( 2 , 4 — ジメチルイミダゾールー 5 . 一ィル）メチル'一 2 — メルカプトべンズィミダゾール 5 — クロロー 1 一（ 2 , 4 — ジメチルイミダゾ一ルー 5 一ィル）メチル一 4 ーメチルー 2 —メルカプ卜べンズィミダゾ一ル '

1 一（ 2 —ェチルー 4 ーメチルイミダゾール一 5 — ィ J ノレ）メチルー 2 —メルカプト一 5 —プロポキシベンズィ

ミダゾ一ル

5 —エトキシ一 2 —メノレカフ。トー 1 - ( 4 ーメチルイミダゾ一ル一 5 —ィル）メチルベンズイミダゾ一ル

1 — [ 3 — ( 2 — クロ口ピリジル〉 ] メチル一 5 — ェ 0 トキシー 2 —メルカプトべンズイミダゾ一ル

1 一（ 4 ーピ.リジル〉メチルー 2 —メルカアト一 5 — トリフルォロメチルベンズィミダゾ一ル

1 一（ 4 — ピリジル）メチル一 2 — メノレカプドー 5 — メ卜キシベンズイミダゾール

b 5 --エトキシ一 2 —メルカプト一 1 — [ 2 — （ 2 — ピリジル） ] ェチ /レベンズィミダゾ一ル

5 — クロロー 1 一（イミダゾーノレ一 4 —ィル）メチル . — 2 —メルカプトべンズィミダゾ一ル

5 — クロ口一 2 —メ Jレ'力プドー 1 — ( 4 一メチルイミ . 0 ダゾールー 5 —ィル）メチルベンズィミダゾ一ル

5 — クロ口一 2 —メルカアト一 1 — ( 4 —メチルー 2 一フエ二ルイミダゾ一ルー 5 _ィル〉メチルベンズィミダゾール

1 - ( 2 —ェチルー 4 ーメチルイミダゾ一ルー 5 — ィ ^{2 5} ル）メチルー 2 —メルカプト一 5 —メチルベンズイミダゾ一ル

一般式（ I ) の H e tがイミダゾ一ルイル基の場合、ィミダゾール環における互変異性による 2 種の互変異性体が存在し、これらは、いずれの化合物も本発明の化合物中に包含されるものである。、

したがつて、記した化合物名を含めて、各化合物の命名にあたっては互変異性体の一方のみが記載されているが、この記載により、う一方の互変異性体の存在をも示すものである。

次に本発明に係る一般式（ I 〉で表わされる化合物の製造方法について述べる。 '

一般式（ I ) の化合物は一.般式（ Π ) の化合物とニ硫化炭素または一般式（ IE ) の化合物とを.適当な溶媒中、塩基性条件のもとで加熱することにより製造することができる。

反応溶媒としては水、メタノール、エタノール -、イソプロピルアルコール等のプロトン性溶媒が好ましい結果をあたえる。他にピリジン、トリェチルァミン等の塩基性溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒を挙げるこ^ ができる。これらの溶媒は単独で用いても混合溶媒として用いてもよい。また塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム等の無機塩基やナトリウムアルコキシド、ピリジン、卜リエチルァミン等の有機塩基を挙げることができる。反応温度は、特に高温度を必要とせず、用いる溶媒の還流温度、たとえば、 60Χ 〜 120 °Cの範囲で充分である。

反応時間は、約 1 時間ないし 24時間、通常約 1 時間ないし 4時間である。

上記の出発原料である一般式（ Π ) の化合物は、一般式（ H )

2

(式中、 R ¹ および R ² は前記の定義を有し、 Xはァミノ基、しぐはニトロ基を表わす。）で表,わされる化合物と一般式（ VI )-

Y- (CH₂ )_n-Het ( VI ) ( 式中、 H e t および nは前記の定義を有し、 Υはハロゲン原子を表わす。 ) で表わされる化合物とを用いて、縮合反応をおこない、 Xがニトロ基の場合にはさらに還元反応に付して、 Xをアミノ基に変換することにより製造するこどができる。

また、 ΙΐΤ記一般式（ I ) 中の Het が置換もしくは非置換のミダゾ一ルイル基であり、 nが 1 である場合には、一般式（ VI ) の化合物と一般式（ W a )の化合物とを塩基性条件の下で、加熱することにより製造することもできる C 反応溶媒は水、メタノーノレ、エタノール、イソプロピルアルコール等のプロトン性溶媒が好ましい結果をあたえる。他にピリジン-、卜リエチルアミン等の塩基性溶媒ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、ジメチノレスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒を挙げることができる。これらの溶媒は単独で用いても混合溶媒として用いてもよい。また上記の塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、炭酸カリゥム等の無機塩基ゃナトリゥムアルコキシド、ピリジン、トリエチルァミン等の有機塩基を.挙げることができる。反応温度は、特に高温度を必要とせず、用いる溶媒の m流 ¾度、たとえば、 60 C 〜 1 20 での範囲で充分である。反応時間は、約 1 時間ないし 24時間、通常 1 時間ないし b 時間である。

また、一般式（ I ) で表わされる化合物の酸付加塩は、前述した方法により製造された遊離塩基を酸を用いて中和することによって容易に製造することができるこの '場合の好ましい酸としては、ノヽロゲン化水素酸、スルホン酸、燐酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、マレイン酸、酢酸などを挙げることができる。

前記一般式（ I ) の化合物およびその薬理学的に許容し得る塩は胃潰瘍、十二指腸潰瘍の予防ならびに治療に用いる医薬として、化合物自体をそめまま人間を含む哺乳動物に投与することもできるが、一般には医薬として許容され得る種々の製剤組成物として、経口的あるいは非経口的に投与することができる。

処方にあたっては、前記一般式（ I ) の化合物を薬学的に許容し得る塩の形で用いることができる。これらの化合物は、それを単独で、もしくは二種以上を適宜組み合せて用いることができる。また、これら _め化合物は、他の医薬活性成分と配合して用いても良い。

経口での投与形態としては、上記化合物を適当な添加剤、例えば乳糖、マンニット、ドウモロコシデンプン、バレイショデンプン、結晶セルロース等の賦形荊、セルロース誘導体、ァラビアゴム、ゼラチン等の結合剤、ノくレィシヨデンプン、カルボキシメチルセルロースナトリゥム等の滑沢剤等と組み合せることにより錠剤、散剤、プセル荊とすることができる。

非経口的投与の形態としては、例えば水、アルコール、ポリオール、グリセリン等と組み合せることにより注射用液剤とすることができる。

投与量は年齢、症妆、治療効果、投与方法、投与期間により異なるが、通常、経口投与の場合には 0 . 2 〜20 mg ' kg: /" 日の投孚範囲で 1 日 1 〜 3 回の範囲で投与するのが好適である。

次に、本発明の一般式（ I ) で表わされる各化合物の抗潰瘍作甩について、水浸拘束ストレス潰瘍試験および塩酸一エタノール潰瘍試験の方法および結果により説明する。

1 ) 水浸拘束ストレス潰瘍試験

24時間絶食した雄性 S Dラット（体重 2 1 0 〜2 40 g ) をストレスケージ（東大薬作型）に入れ、 23での水槽内に胸部まで浸し、ストレスを負荷した。 7時間後に水槽よりラットを引き上げ直ちに撲殺し胃を取り出した。 2 % ホルマリン液 1 Οοι を胃内に注入し、さらに同液で 10分間固定した。大弯に沿って胃を開き、実体顕微鏡下（ X 10 で腺胃部に発生する潰瘍の長さ（誰）を測定し、一匹当りの合計を潰瘍係数とした。被験化合物あるいはコント口一ルとしての 1 %カルボキシメチルセルロースナトリゥム（ — CMC ) は 0■ 5 / 100 g 体重の割合でストレス負荷 10分前に強制経口投与した。潰瘍形成抑制率（％ ) は下記の式により計算した。結果を表一 1 に示す。

被験化合物群の潰瘍係教

潰瘍形成抑制率（） = ( 】一 ) X 100

コントコール群の潰瘍係数表 1 一水浸拘束ストレス潰瘍に対する効果

全て 30mg Z kg経口投与

' ： P く 0.05、 … ： P く 0.005 上記のとおり、本発明の化合物は水浸拘束ストレス潰瘍試験において強い抗潰瘍作用を示している。

2) 塩酸一エタノール潰瘍試験雄性 SDラット（ fr重 170 〜 190 g ) を 24時間絶食後、 150 mM塩酸— 60%エタノールを 1 mS∑経口投与した。 1 時間後、ラットを撲殺し胃を取り出した。ストレス潰瘍の場合と同樣に処理し、漬瘍係数を求めた。被験化合物あるいはコントロールとしての 1 % Na— CMC は、 0.5 mi / 100 gの割合で塩酸一エタノール投与 30分前に経口投年した一

澄瘍形成抑制率を下記の式により計箕した結果を表 — 2 に示す。

被験化合物群の潰瘍係教

渗瘍形成抑制率 = ( 1 - ) X 100 コントローノの賡瘍係数

表一 2 塩酸一エタノールで惹起し

た潰瘍形成に対する効果

* * ： P < 0.01 **- ： P < 0.001

上記のとおり、本発明の化合物は塩酸-ェタノ一ルで惹起した潰瘍モデルにおいて漬瘍の形成を強力に抑制し、防禦因子増強作用を有することが判明した。

次に、本発明の化合物の有する利尿作用について説明する。利尿作用試験

ラットに水を与え、被験化合物を経口投与した。被験化合物め利尿効果を示すスコアは、対照群の尿中 Na排出量（ mEq 100 g ra t ) の倍数で表示した。たとえば、もし対照群の尿中の Na排出量が 150 mEq / 100 g ratであり、被験薬投与群が 450 mEq / 100 g ratだとすると、

450

そク）スコアは ^ Τ = 3.0

50 となる。

表一： 3 利尿効果投与量利尿効果

被験化合物.

{ kg / ( スコア）本発明の化合物

( 実施例番号 1 ) 10 2.5

5 2.2

2.5 0 対照- 化合物

I I

( ヒドロフノレメチ b 2.6

i 1

1

I アジド） I

上記のとおり、本発明の化合物は利尿作用を示す。

次に、本発明の化合物の急性毒性について説明する。後記実施例 1 で得た化合物を 3 %ァラビァゴム溶媒に投与液量が 2.0 m!2 / 100 g体重となるように懸濁し、 5 週令 ICR ： Jci 雄性マウス 5 匹に単回強制経口投与し、 5 日間観察した結果、 1 OOOmg Z kg投与において死亡例は認められなかった。以下に、実施例により本発明に係る化合物を具体的に詳述するが、本発明はこれら実施例により限定されるもので-はない。

実施例 1

2 —メノレカプト一 1 一（ 2, 4 —ジメチルイミダゾ一ルー 5 —ィル）メチルベンズィミダゾ一ル

a) o —フエ二レンジァミン 1.082 g と 4—クロロメチルー 2 , 5 —ジメチルィミダゾ 'ール塩酸塩 1 · 920 g をァセトニトリノレ 30_mgとジメチルホルムアミド 15DI ク）混合溶媒に溶解し 80でで 6 時間加熱撹拌した。反応液にェ一テル 150 を加え析出結晶を取しエタノールより再結晶し、淡黄色結晶の 4 一（ 2 —アミノア二ゾノ）メチルー 2 , 5 —ジメチルイミダゾール塩酸塩 1.427 g を得た

収率： 49%

融点： 187 〜 189 °C

NHR スぺクトノレ（ CD₃0D ) ：

0- 2.33 ( 3 H , S )

2.53 ( SH, S ) ·

4.36 ( 2H, s )

6, 66〜了.50 ( 4H, m )

) ここで得た 4 一（ 2 —アミノア二リノ）メチル一 2, 5 — ジメチルイミダゾール塩酸塩 1.427 g と 85 %水酸化ナトリウム 980 raff をメタノール 100 _m に溶解し、二硫化炭素 20^を加えて 4時間加熟還流した。溶媒を減圧留去ののち、水を加え希塩酸にて中性となし、析出結晶を浐取し、メタノールより晶出し、無色結晶の 2 —メルカプト一 1 一（ 2, 4 — ジメチルイミダゾ一ルー 5 — ィル）メチルベンズイミダゾール 1 · 096 g を得た。

収率： 85%

融点： 247 〜251 て： (分解一）

Massスベクトル（ m/e ) ： 258 ( M ⁺ ) 、 225 、 1 β3 、 150

NM スペクトル（ DMSO- ) ：

2.13 ( 3Η, s )

2.20 ( 3Η, S )

• 5.23 ( 2Η, s ) - ·

7.60〜 7 · 66 ( 4 Η , (11 )

実施冽 2

2 — メノレカプト一 1 一（ 2 — ピリジル）メチルベンズィミダソ"一ル

ο - フエ二レンジァミンと 2 — クロロメチルピリジン塩酸塩を用い、実施例 1 a) に準拠した方法により合成中間体として 2 — ( 2 — アミノア二リノ）メチルピリジン塩酸塩を得た。

この中間体と二硫化炭素、水酸化カリウムを用い、実施例 1 b ) に準拠した方法により 2 — メルカプト一 1 一 ( 2 — ピリジ /レ）メチルベンズィミダゾールを得た。

収率： 36% W

20

融点： " I 90 〜 191 。C

Massスペクトル（ m/e ) : 241 ( M ⁺ ) 、 208

NHR スぺク卜ル（ DHSO-cl s ) ：

δ- 5.56 ( 2 Η , s )

5 7.03〜 7.90 ( 7Η, m )

8.43 ( 1Η_: del )

- 12.73 ( 1Η, broad s ) - 実施例 3

1 一（ 2 —ェチル一 4 一メチルイミダゾ一ルー ' 5 —ィル' I 0 メチル一 2 —メルカァ卜ベンズィミダゾ一ル

u - フエ二レンジァミンと 4 一クロロメチルー 2 —ェチル一 5 —メチルイミダゾ 'ール塩酸塩を用い、実施例 1 a) に準拠した方法により合成中間体として 4 — ( 2 - アミノア二リノ）メチ；？レー 2 —ェチルー 5 —メチルイミ 1 b ダゾール塩酸塩を得た。

この中間体と二硫化炭素、水酸 ίヒカリウムを用い、実施钶 1 b) に準拠した方法に ·より 1 一（ 2 —ェチルー 4 ーメチルイミダゾ一ルー 5 —ィル）メチルー 2 —メルカプトべンズィミダゾ一ルを得た。

20 収 - 率： 32%

融 . 点： 228 〜230 V (分解）

Massスぺクトスレ（ m/e ) ： 272 ( M ⁺ ) 、 239 、 150 NHR スべクトル（ DHSO-c ) ：

^ 1.16 ( 3H_r t )

25 2.16 ( 3ίΤ, s ) 2.50 ( 2H, q )

5.23 ( 2H, s )

7.00〜 7.66 ( 4 H , ill )

実施例 4

1 - ( 2, 一ジメチルイミダゾ一ルー 5 — ィル）メチル - 2 — メルカプト一 5 , 6 — ジメチルベンズィミダゾ'一ル

4 , 5 ージメチレー o — フエ二レンジァミンと 4 — クロロメチレー 2 , 5 — ジメチルイミダゾ一ル塩酸塩を用い、 %施冽丄 a ) に準拠した方法により合成中間体として 4 一（ 2 — ァミノ一 5 — ジメチルァニリノ）メチルー 2, 5 - ジメチルイミダゾール塩酸塩を得た。

この中間体と二硫化炭素、水酸化カリウムを用い、実施冽 1 b ) に準拠した方法により 1 一（ 2， 4 — ジメチルィミダゾール _ 5 — ィル）メチル一 2 — メルカプト一 5, 6 — ジメチ /レベンズイミダゾールを得た。

収率： 41

融点： 235 °C

NHR スベクトル（ C D C i ₃ + DMSO-cl 6 ) ：

0 2.18 ( 3 H , s )

2.25 ( 9H, S )

5.21 ( 2H, s )

6.83、 7· 10' ( それぞれ 1H, s )

実施例 5

2 — メルカプト一 1 — ( 4 — メチル一 2 — メチルチオィミダゾ一ルー 5 — ィル〉メチルベンズィミダゾ一ル o — フエ二レンジァミンと 4 —クロロメチノレー 5 —メチルー 2 —メチルチオイミダゾール塩酸塩を用い、実施冽 1 a) に準拠した方法により合成中間体として 4 一 ( 2 —アミノア二リノ）メチル一 5 —メチル一 2 —メチルチオイミダゾール塩酸塩を得た。

この中閤と二硫化炭素、水酸化カリウムを用い、実施洌 1 b ) に準拠した方法により 2 —メルカブト一 1 一 ( 4 --メチル— 2 — メチル'チォイミダゾ一ルー 5 —ィル）メチルベンズィミダゾ一ルを得た。

収率： 48%

融点： 226 〜231 ( 分-解 )

Massスペクトル（ m/e ) ： 290 ( M ⁴ ) 、 150 、 140 NM 'スペクトル（ DMSO-c ) ：

- 2.20 ( 3H, s ).

2. 4 ( 3H, S )

5.23 ( 2H, s ) - 6.90〜了 . 6 ( 4H， m )

実施冽 6 ·

5, 6 ージクロ口一 1 一 ( 2, 4 一ジメチルイミダゾ一ルー 5 —ィル）メチルー 2 —メルカプトべンズィミダゾ一ル、4, 5 —ジクロロー o —フエ二レンジァミンと 4 一クロロメチルー 2， 5 —ジメチルイミダゾール塩酸塩を用い、実施例 1 a) に準拠した方法により合成中間体として 4 - ( 2 — アミノー 4, 5 —ジクロロア二リノ）メチルー 2/5 一ジメチルイミダゾール塩酸塩を得た。この中間体と二硫化炭素、水酸化カリウムを用い、実 ' 施例 b) に準拠した方法により 5 , 6 — ジクロ口 — 1 一 ( 2, 一ジメチルイミダゾ一ルー 5 — ィル）メチノレー 2 一メルカプ卜ベンズィミダゾールを得た。

収率： 48%

融点： 256 〜 261 で（分解）

Massスベクトル（ m/e ) ： 328 ( .M + 〉、 326 ( ⁺ ) 、 220 、 21.8

N M R スペクトル（ D M S 0 - (1 _δ ) ： '

c 2.16 ( 3 H , s )

2.20 ( 3 H , s )

5.16 ( 2 H , S )

7.26、 7.73 ( それぞれ 1 H , S )

実施咧 7

1 — [ 3 - ( 2 — クロ口ピリジル） ] メチル一 2 — メルカフ ° トベンズ.ィミダゾ一ノレ

o — フエ二レンジァミンと 2 _ クロ口一 3 — クロロメチルピリジン塩酸塩を用い、実施例 1 a ί に準拠した方法により合成中間体として 3 — （ 2 — アミノア二リノ）メチルー 2 — クロ口ピリジン塩酸塩を得た。

この中間体と二硫化炭素、水酸化カリウムを用い、実施例 1 b) に準拠した方法により 1 一 [ 3 — （ 2 — クロ口ピリジル） ] メチル _ 2 — メルカプトべンズイミダゾールを得た。 .

収率： 36% ；融点： 166 で（分解）

NHR スべクトル（ DMS0-cl ₆ ) ：

<3· 5.53 ( 2Η, s ) '

7.00〜 7.43. ( 6Η, m )

8.30 ( H, πι )

実施例 8

1 — 「 2 — （ 3 , 5 —ジメチル 4 —メ卜キシ）ピリジル ] メチルー 2 —メルカプトベンズィミダゾ一ル

o — フエニレンジァミンと 2 —クロロメチル一 3, 5 — ジメチルー 4 —メトキシピリジン塩酸塩を用い、実施冽

1 a) に準拠し.た方法により合成中間体として 2 — ( 2 一アミノア二リノ）メチル一 3, 5 —ジメチルー 4 —メトキシピリジン塩酸塩を得た。

この中間体と二硫化炭素、水酸化カリウムを用い、実施例 1 ) に準拠した方法により 1 一 [ 2 — ( 3, 5 —ジメチル一 4 —メトキシ）ピリジル ] メチ /レ一 2 —メルカプトベンズイミダゾ一ルを得た。

収率： 42%

融点： 210 〜212 。C ' . Massスペクトル（ m/e ) : 299 ( M ⁺ ) 、 266 、 150

NHR スべクトル（ DMS0-d _s ) ：

<^ 2.13 ( 3H, s )

2.30 ( 3H, s )

3.70 ( 3H, s )

5.46 ( 2H, S ) 6.93〜 7.26 ( 4H， m ) ―

7.90 ( 1H, s )

実施例 9

2 — メルカアト一 1 — ( 4 一ピリジル）メチルベンズィミダゾ一ル

o — フエ二レンジァミンと 4 _ クロロメチルピリジン塩酸塩を用い、実施例 1 a ) に準拠した方法により、合成中間体として 4 一（ 2 — アミノア二リノ）メチルピリジン塩酸塩を得た。

この中間体とキサントゲン酸カリウム、水酸化力リウムを用い、実施例 1 b ) に準拠した方法により 2 — メルカプト一 1 — ( 4 一ピリジル）メチルベンズィミダゾ一ルを得た。

収率： 31%

融点： 234 〜236 °C ( 分解）

N H R スペクトル（ D M S 0 - cl ₆ ) ：

0^s 5.52 ( 2 H , S )

7.0 〜 7.5 ( 6ト I , fii )

8.4 〜 8.6 ( 2H, m )

実施例 10

2 — メノレカプト一 1 — [ 2 — ( 2 — ピリジル）：] ェチルベンズィミダゾ一ル

o — フエ二レンジァミンと 2 — （ 2 — クロロェチル）ピリジン塩酸塩を用い、実施例 1 a ) に準拠した方法により合成中間体として 2 — [ 2 - ( 2 — アミノア二リノ）〕ェチルピリジン塩酸塩を得た。

この中間体と二硫化炭素、水酸化力リウムを用い、実施例 1 b) に準拠した方法により 2 —メルカプト一 1 — [ 2 — （ 2 —ピリジル） ] ェチルベンズィミダゾールを得た。、

収率： 32%

融点： 133 〜 141

NHR スベクトル（ D H S 0 - ) ：

o、 3.12 ( 2H, t' )

4, 50 ( 2H, t )

6, 6 〜？ ·, 6 ( 7H, m )

' 8.3 ( 1H, ld )

実施例 Π .

1 一 . [ 3 — （ 2 —ジメチルァミノ）ピリジル ] メチル一 2 —メルカプトべンズイミダゾ一ル

ο — フエ二レンジァミンと 3 クロロメチルー 2 — ジメチルアミノビリジン塩酸塩を用い、実施洌 1 ) に準拠した方法により合成中間 ^として 3 — （ 2 —アミノア二リノ）メチル一 2 —ジメチ /レアミノピリジン塩酸塩を得た。

この中間昧と二硫化炭素、水酸化カリウムを用い、実施例 1 b ) に準拠した方法により 1 一 [ 3 — （ 2 — ジメチルァミノ）ピリジル ] メチル一 2 —メルカプトべンズイミダゾールを得た。

収率： 43% 融点： 226 〜 228 C ( 分解）

NHR スペクトル（ DHS0-(J₆ ) ：

2.85 ( 6H, S )

5.37 ( 2H, s )

6.5 - 7.1 ( 6H, in )

7.95 ( 1 H , dd )

実施冽 12 +

2 — - メルカプト一 1 一（ 4 — メチルイミダゾ一ルー 5 — ィノレ）メチルベンズィミダゾ一ル '

0 — ノエ二レンジァミンと 4 — クロロメチノレー 5 — メチルイミダゾール塩酸塩を用い、. 実施例 1 a ) に準拠した方法により合成屮間休として 4 — ( 2 — アミノアニリノ）メチル ·一 5 — メチルイミダゾ一/レ塩酸塩を得た。

この屮間体と二硫化炭素、水酸化カリウムを用い、実施例 1 ί) ) に準拠した方法により 2 — メルカプト — 1 一〈 4 — メチルイミダゾ一ルー 5 — ィル）メチルベンズィミダゾ一ルを得た.。

収率： 24%

融点： 231 - 232 "C ( 分解）

NMR スベクトル（ DMSO-cl ₆ ) ：

。ヽ 2.25 ( 3Η, s )

5.28 ( 2Η, s )

6.9 〜 7.7 ( 5Η, m )

実施例 13

1、一 ( 2, 4 — ジメチルイミダゾール一 5 — ィル）メチル一 2 —メルカプト一 5 —メトキシベンズィミダゾ一ル塩酸塩

a) 4 _ クロロメチル一 2 , 5 」ジメチルイミダゾ一ル塩酸塩 3.602 g と 4 ーメトキシ一 2 —二トロア二リン 3.320 g をジメチルホルムアミド 35 ^に溶解し、炭酸カリウム 6.838 g を加え 95 にて 20時間撹拌した。反応液を減圧寧銪し、残留物に水を加え、クロ口ホルムにて抽出した，疏酸ナトリウムで乾燥ののも、クロ口ホルムを减圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、無色油状物である 4 — ( 4 —メトキシ一 2 —二トロア二リノ）メチルー 2 , 5 —ジメチルイミダゾール 1.168 g を得た。

) , 上記で得られた 4 — ( 4 ーメトキシー 2 —二トロア二リノ）メチルー 2， 5 一ジメチルイミダゾール 1.168 g をメダノール 100

に溶解し、 5 %ノ、。ラジゥム炭

127 Wを加え接触還元に付し、 4 — ( 2 ァ-ミノ -- 4 一メドキシァニリノ）メチル一 2 , 5 — ジメチルイミダゾール 973 を得た。

c ) 上記で得られた 4 一（ 2 —アミノー 4 —.メトキシアニリノ）メチルー 2 , 5 — ジメチルイミダゾール 973 と二硫化炭素と水酸化カリウムとを用い、実施冽 1 ) に準拠し.た方法により 1 一 ( 2, 4 —ジメチルイミダゾ一ルー 5 —ィル）メチル一 2 —メノレカプト一 5 —メトキシベンズィミダゾールを得、エタノール性塩酸で塩酸塩とした。 o 収率： 60%

融点： 231 〜233 (分解）

Hassスぺクトル (m/e) ： 288 ( M + ) 、 180

NHR スペクトル（ DM SO-c ) ：

5 dヽ 2.16 ( 3ト I , s 〉、

2.43 ( 3 H , S )

3.66 ( 3 H , s )

5.36 ( 2Η·, s- )

6.50〜 6.73 ( 2Η, (H )

i 0 . 7.23 ( 1H, (J )

実施例 1 -

1 ― ( 2,4 一 'メチルイミダゾ一ノレ一 5 — ィル）メチル - 2 — メノレカプト一 5 — 卜リフル才ロメチルベンズイミダゾ'一ル

5 a) 4 一クロロメチル一 2 , 5 — ジメチルイミダゾール塩酸塩と 2 — 二トロ一 4 一トリフル—ォロメチルァ二リンを用い実施例 13 a ) と同様の方法により 2 , 5 — ジメチル -- 4 - - ( 2 — ニトロ一 4 一トリフル才ロメチルァ二リノ）メチルイミダゾ一 /レを得た。

b) 先に得た 2 , 5 — ジメチルー 4 一（ 2 — 二トロー 4 一卜リフルォロメチルァ二リノ）メチルイミダゾールを 5 %パラジウム炭にて接触還元に付し、 4 — ( 2 — ァミノー 4 一トリフルォロメチルァ二リノ）メチルー 2 , 5 — ジメチルイミダゾールを得た。

5 C ) 上記で得られた 4 一（ 2 — アミノー 4 一トリフル才口—メチルァ二リノ）メチル一 2 , 5 —ジメチルイミダゾ一ルと二硫化炭素と水酸化カリウムを用い実施例 1 b) 一準拠した方法により 1 一（ 2,4 — ジメチルイミダゾールー 5 —ィル）メチル — 2 —メルカプ .トー 5 — 卜リフルォロメチルベンズイミダゾールを得た。

N M R スペクトル（ D M S 0 - (1₆ ) ：

2.16 ( 3 H _r s )

2.33 ( 3Η, s )

o C

5.33 ( 3H_t s ) o ' 7.33 ( 3H, broad s )

- .実施冽 15 .

1 — ' ( ィミダゾ一ルー 4 一ィル）メチノレー 2 —メルカプ卜べンズィミダゾ一ル

水素化ナ卜リゥム 72 mgのジメチルホルムアミド 10DI£溶液に、 2 —メノレカプトべンズイミダゾール 451 nigと 4 一クロロメチルィミダゾール塩酸塩 459 ragを加え、 8 (TCで力時間撹拌した後、反応液に水を加え、塩化メチレンにて抽出した。硫酸.ナトリウムにて乾燥後、塩化メチレンを減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトに付し、黄色結晶である 1 一（ィミダゾ一ルー 4 一ィル）メチル一 2 —メルカプトべンズィミダゾール 235 mgを得た。

収率： 34%

融点： 208 〜210 "C ( 分解）

Massスぺク卜ノレ ([n/e) ： 230 ( M ⁺ ) 、 150

NKR スべタトル（ DMSO-c ) ： 5.38 ( 2H, s )

7.0 〜 7.7 ( 6H, m ) '

実施例 16 '

2 —メルカプト一 1 — ( 4 —メチル一 2 — フエニルイミ 5 ダゾールー 5 — ィル）メチルベンズィミダゾ一ル

95 %水酸化ナトリウム 421 (^を水 2 に溶解し、エタノ一ル- 33 _m を加えた溶液に、 2 — メルカプトべンズィミダゾ'ール 751 と 4 _ クロロメチルー 5 — メチル一 2 — フェニルイミダゾール塩酸塩 1216n¾を加え、 24時間加熱 « 還流し、析出した塩化ナトリウムを別後、溶媒を減圧留去した。こめ残渣にェチルエーテルを加え、析出した結晶をシリカゲルカラムクロマトに付し、白色結晶である 2 - メルカプト一 1 一（ 4 —メチル一 2 — フエ二ルイミダゾ一ルー 5 — ィル）メチルベンズィミダゾール 497 mi?を得た。

収率： 31% - 融点： 250 〜 252 。C ( 分解）

Massスペクトル（m/e )： 320 (M ⁺ )

N M R スペクトル（ D M S 0 - d ₆ ) ： .

ό、 2.33 ( 3 H , S )

5.40 ( 2H, s )

6.9 〜 8.0 ( 9H, ΠΙ )

実施例 17

1 — [ 2 - ( 4 一ブロモフエニル〉 — 4 — メチルイミダゾーノレ一 5 — ィノレ ] メチノレ _ 2 — メルカプ卜ー 4 , 5 — ジメチルベンズィミダゾ一ル .

2 —メルカプト一 4 , 5 —ジメチルベンズィミダゾ一ルと 2 — （ 4 一ブロモフエニル）一 4 _クロロメチルー 5 ーメチルイミダゾール塩酸塩を用い、実施例 16に準拠した方法により 1 一 [ 2 - ( 4 一ブロモフエニル）一 4 —メチルイミダゾ一ルー 5 _ィル ] メチルー 2 —メノレ力プトー 4 , 5 —ジメチルベンズィミダゾ一ルを得た > 収率： 63%

融点： 172 〜 175 -C (分解）

NMR スぺクトル人 DHSO-de ) ：

0- 2.23 ( 3 H , s )

2.30 ( 6H, s )

5.20-5.57 ( 2H, broad s )

6.90 ( 1H, d ) '

7.27 ( 1H, d )

7.57 ( 2H, d )

7.83 ( 2H, (1 )

実施钶 18

2 ―メノレ力プトー 1 一（ 2 —ピリ

ジルメチル）ベンズィミダゾール 40 g 乳糖 134

トウモロコシデンプン 36

結晶セルロース 54

カルボキシメチルセルロースカル

シゥム ' 12 ステアリン酸マグネシウム 4

上記諸成分を均一に混合し、単発打錠機にて、直径

7 , 0 mmの杵で 1 錠 1 4 0 ragの錠剤とした。

上記した如く、本発明に係る化合物は、水浸拘束ストレス潰瘍試験において強い抗潰瘍作用を示し、塩酸ーェタノ一ル漬瘍試験において塩酸-ェタノールによる潰瘍の形成を強く抑制することが認められ、防禦因子増強作用有する優れた抗潰瘍性物質であることが判る。

更にまた、本発明に係る化合物は急性毒性も低いので、これらを含有する製剤品は抗潰瘍剤として急性、慢性の胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎の防ならびに治療に用いる医薬として有用である。

Claims

求の範囲

1) 一般式（ I )

(C¾)n-Het

( 式中、 Rレおよび R ² は、それぞれ同一または異なつて、水素原子、低級アルコキシ基、低級アルキル基トリフルォロメチル基、もしくはハロゲン原子を表わし、 nは 1 または 2の整数を表わし、 Het は置換または非置換のイミダゾールイル基、もしくはピリジル基を表わす。）で表ゎされるべンズィミダゾール誘導体およびその.酸付加塩。

2) 前記一般式（ I ) 中の Het が、低級ジアルキルアミノ基、低級アルキル基、ノ、ロゲン原子、級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、フエニル基、あるいはハロゲン'置換フエニル基からなる群より選ばれる 1個もしくはそれ以上の置換基により適宜に置換されているかもしくは、非置換でるィミダゾールィル基もしくはピリジル基である特許請求の範囲第 1項記載の化合物およびその酸付加塩。

3) 前記の一般式（ I ) 中の Het が、下記式で表わされる基（ W ) もしくは基（ V〉

o

5 ( 式中、 R ³ および R ⁴ は、それぞれ、同一または異なって、水素原子、低級アルキル基、低級アルキルチ才基、フエ二ル基もしくはハロゲン置換フエ二ル基を表わし、 R ⁵ 、 R ⁶ および R ⁷ は、それぞれ、同一または異なって、水素原子、低級ァルキル基、低級アル 0 コキシ基、ハロゲン原子、もしくは低級ジアルキルァミノ基を表わす。 ) である特許請求の範囲第 1 項記載の化合物およびその酸付加塩。

4.) 記一般式（ I ) 中の H e t が、

ィミダゾ'一ルー 4 — ィル基、 ' 5 2 , 4 — ジメチルイミダゾール一 5 — ィノレ基、

4 ーメチルイミダゾ一ルー 5 — ィル基、

4 ーメチノレ一 2 — フエ二ルイミダゾ一ルー 5 — ィル

2 ( 4 一ブロモフエ二 /レ）一 4 ーメチルイミダゾ一ル 5 — ィル基、

2 ェチルー 4 — メチルイミダゾ一ルー 5 — ィル基 4 メチルー 2 —メチルチオィミダゾ一ルー 5 — ィル基

2 メチルイミダゾ一ルー 4 — ィル基、

5 2 ピリジル基、 3 — ピリジル基、 4 一ピリジル基， δ

2 — （ 3 , 4 — ジメチルー 4 ーメトキシ） _ピリジル基、

3 _ ( 2 —ジメチルァミノ ) ピリジル基、

もしくは 3 — （ 2 —クロ口）ピリジル基である特許請求の範囲第 1項記載の化合物およびその酸付加塩。

5) 前記特許請求の範囲第 1〜·4項のいずれかの項に記载の化合物しくはその薬理学的に許容し得る酸付加塩を有効成分として含有することを特徵とする抗潰瘍剤。 .

6} —般式（ Κ )

( 式中、 R ¹ および R ² は、それぞれ、同一または異なって、水素原子、泜級アルコキシ基、低級アルキル基、トリフルォロメチル基、もしくはハロゲン原子を表わし、 nは 1 または 2の整数を表わし、 Het は置換または非置換のィミダゾ一ルイル基またはピリジル基を表わす。）で表わされるフエ二レンジァミン誘導体を二硫化炭素もしくは一般式（ H )

R³— 0-C-SH ( I )

II

S

(式中、 R ³ は低級アルキル基、 Mはアルカリ金属を表わす。 ) で表わされる化合物と反応させることを特徴とする一般式（ I ) ）

( 式中、 R ¹ 、 R 、 n 、 Het は前記の定義を有する。で表わされベンズィミダゾール誘導体の製造法。

7) 一般式（ VI ) —

( 式中 R ¹ 、 R ² は前記の定義を有する。〉で表わされる化合物と一般式（ VI a ) ·

Y-CH₂ -Het ' ( VI a )5 ( 式中 Yはハロゲン原子を表わし、 Het 'は置換もしくは非置換のィミダゾ一ルイル基を表わす„ ) で表わされる化合物を反応させることを特徴とする一般式

( l a )

( 式中 R ¹ 、 R ² および Het 'は、それぞれ、前記の定義を有する。）で表わされるベンズイミダゾール誘導体の製造方法。