KR101404930B1 - Ｐｐａｒ의 조절자로서 술포닐-치환된 바이시클릭 화합물 - Google Patents

Ｐｐａｒ의 조절자로서 술포닐-치환된 바이시클릭 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 퍼옥시좀 증식자 활성화 수용체의 조절자인 화합물, 그를 포함하는 제약 조성물, 및 그를 사용하는 질병의 치료 방법을 기재한다.
퍼옥시좀 증식자 활성화 수용체, PPAR, 대사성 질환

Description

ＰＰＡＲ의 조절자로서 술포닐-치환된 바이시클릭 화합물 {SULFONYL-SUBSTITUTED BICYCLIC COMPOUNDS AS MODULATORS OF PPAR}
본 출원은 미국 가출원 제60/623,252호 및 제60/679,813호를 우선권으로 주장하며, 이들은 기재된 바와 같이 본원에 참고로 포함된다.
본 발명은 신규한 술포닐-치환된 바이시클릭 아릴 유도체, 및 이들 화합물을 이용하는 핵 수용체 매개된 과정, 특히 퍼옥시좀 증식자 활성화 수용체 (PPAR)에 의해 매개되는 과정을 조절함으로써 다양한 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
퍼옥시좀 증식자는 구조적으로 다양한 군의 화합물이며, 동물에게 투여시 간 및 신장 퍼옥시좀의 크기 및 개수를 극적으로 증가시킬 뿐만 아니라, 동시에 β-산화 사이클을 위해 필요한 효소의 증가된 발현을 통해 지방산을 대사시키는 퍼옥시좀의 능력도 증가시킨다 (문헌 [Lazarow and Fujiki, Ann, Rev. Cell Biol. 1:489-530 (1985)]; [Vamecq and Draye, Essays Biochem. 24:1115-225 (1989)]; 및 [Nelali et al., Cancer Res. 48:5316-5324 (1988)]). 하나 이상의 PPAR을 활성화시키거나 그와 상호작용하는 화합물은 동물 모델에서 트리글리세라이드 및 콜레스테롤 수준의 제어와 연관이 있었다. 이러한 군에 속하는 화합물은 피브레이트 부 류의 저지질혈 약물, 제초제, 및 프탈레이트 가소제이다 (문헌 [Reddy and Lalwani, Crit. Rev. Toxicol. 12:1-58 (1983)]). 퍼옥시좀 증식은 또한 식이적 또는 생리학적 인자, 예컨대 고지방 식사 및 저온 환경 순응에 의해 유도될 수 있다.
PPAR에 의해 조절되는 생리학적 과정은 PPAR 수용체 리간드에 반응성인 수용체 또는 수용체 조합에 의해 매개되는 것이다. 이들 과정으로는 예를 들어 혈장 지질 수송 및 지방산 이화, 인슐린 민감성 및 혈중 글루코스 수준의 제어 (이는 예를 들어, 비정상의 췌장 베타 세포 기능, 인슐린 분비 종양 및/또는 인슐린에 대한 자가항체, 인슐린 수용체 또는 췌장 베타 세포를 자극하는 자가항체로 인한 자가면역 저혈당증으로 인한 저혈당증/고인슐린혈증과 관련이 있음), 죽상경화성 플라크의 형성을 유도하는 대식구 분화, 염증 반응, 발암, 증생, 및 지방세포 분화가 있다.
PPAR의 아유형으로는 PPAR-알파, PPAR-델타 (NUC1, PPAR-베타 및 FAAR로도 공지됨) 및 두가지 이형체의 PPAR-감마가 있다. 이들 PPAR은 DNA 서열 요소 (PPAR 반응 요소 (PPRE)로 지칭)에 결합함으로써 표적 유전자의 발현을 조절할 수 있다. 지금까지, PPRE는 지질 대사를 조절하는 단백질을 코딩하는 수많은 유전자의 인핸서에서 확인되었으며, 이는 PPAR이 지방 생성 신호 전달 케스케이드 및 지질 항상성에 중추적인 역할을 한다는 것을 시사한다 (문헌 [H. Keller and W. Wahli, Trends Endoodn. Met. 291-296, 4 (1993)]).
퍼옥시좀 증식자에 의해 활성화되는 핵 호르몬 수용체 수퍼패밀리의 일원을 확인함으로써 이들 화학물질이 다면적 효과를 발휘하는 메카니즘에 대해 고찰되었다 (문헌 [Isseman and Green, Nature 347-645-650 (1990)]). 이후, PPAR-알파 (또는 PPARα)로 지칭되는 수용체는 다양한 중쇄 및 장쇄 지방산에 의해 활성화되어, 래트 아실-CoA 옥시다제 및 히드라타제-데히드로게나제 (퍼옥시좀의 β-산화에 필요한 효소), 뿐만 아니라 토끼 시토크롬 P450 4A6, 지방산 ω-히드록실라제를 코딩하는 유전자의 발현을 자극하는 것으로 확인되었다 (문헌 [Gottlicher et al., Proc. Natl. Acad, Sci. USA 89:4653-4657 (1992)]; [Tugwood et al., EMBO J 11:433-439 (1992)]; [Bardot et al., Biochem. Biophys. Res, Comm. 192:37-45 (1993)]; [Muerhoff et al., J Biol. Chem. 267:19051-19053 (1992)]; 및 [Marcus et al., Proc. Natl. Acad Sci. USA 90(12):5723-5727 (1993)]).
핵 수용체 PPAR-감마 (또는 PPARγ), 예를 들어 트로글리타존의 활성화제는 인슐린-작용을 증가시키고, 혈청 글루코스를 감소시키는 것으로 밝혀졌으며, 제II형 당뇨병을 앓는 환자에서 혈청 트리글리세라이드 수준을 감소시키는데 작지만 유의한 효과를 갖는 것으로 임상적으로 확인되었다. 예를 들어, 문헌 [D. E. Kelly et al., Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes, 90-96, 5(2), (1998)]; [M. D. Johnson et al., Ann. Pharmacother., 337-348, 32(3), (1997)]; 및 [M. Leutenegger et al,, Curr. Ther, Res., 403-416, 58(7), (1997)].
PPAR의 세번째 아유형인 PPAR-델타 (또는 PPARδ, PPARβ, 또는 NUC1)는 초기에는 그의 편재성 발현 및 선택적 리간드 부재 때문에 다른 PPAR에 비해 관심dmf 훨씬 덜 받았다. 그러나, 유전학 연구 및 최근 개발된 합성 PPAR-δ 아고니스트의 도움에 의해, 지방산 이화 및 에너지 항상성의 강력한 조절자로서의 그의 역할이 밝혀졌다. 지방 세포 조직 및 근육에 대한 연구를 통해 PPAR-δ의 대사적 기능이 드러나기 시작했다. 지방 세포 조직에서 PPAR-δ의 활성화 형태의 트랜스제닉 발현은 유전적으로 또는 고지방 식사에 의해 유도된 비만, 고지질혈증 및 조직 지방침착에 내성인 날씬한 마우스를 제공한다. 활성화 수용체는 지방산 이화 및 적응성 열발생에 필요한 유전자를 유도한다. 흥미롭게도, 지질 저장 및 지질 생합성을 위한 PPAR-γ 표적 유전자의 전사는 변화되지 않은 채 유지되었다. 유사하게, 고지방 식사를 시도한 PPAR-δ-결핍 마우스는 에너지 탈커플링의 감소를 보여, 비만이 되기 쉬웠다. 또한, 이들 데이타는 PPAR-γ의 지방 저장 기능과 반대되는 역할인 지방 연소의 중요한 조절자로서 PPAR-δ를 확인하였다. 따라서, 이러한 밀접한 진화론적 및 구조적 연관성에도 불구하고, PPAR-γ 및 PPAR-δ는 별개의 유전자 네트워크를 조절한다. 골격근에서, PPAR-δ는 마찬가지로 PPAR-α의 발현 저하에 비해 훨씬 더 큰 정도로 지방산 산화 및 에너지 소모를 상향조절한다 (문헌 [Evans RM et al 2004 Nature Med 1-7, 10(4), 2004]).
PPARδ는 신체에서 광범위하게 발현되고, 이상지혈증 및 다른 질환의 치료를 위한 가치있는 분자 표적인 것으로 밝혀졌다. 예를 들어, 인슐린-내성의 뚱뚱한 붉은 털 원숭이에 대한 최근 연구에서, 강력하고 선택적인 PPARδ 화합물이 투여량 반응 방식으로 VLDL을 감소시키고 HDL을 증가시키는 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Oliver et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 98:5305, 2001]). 또한, 야생형 및 HDL-결핍 ABCA1-/- 마우스에 대한 최근 연구에서, 강력하고 선택적인 상이한 PPARδ 화합물이 장에서 단편적 콜레스테롤 흡수를 감소시키는 동시에, 콜레스테롤-흡수 단백질 NPC1L1의 발현을 감소시키는 것으로 밝혀졌다 (문헌 [van der Veen et al., J. Lipid Res. 2005 46: 526-534).
PPAR의 세가지 이형체가 존재하고, 이들 모두가 인체의 에너지 항상성 및 다른 중요한 생물학적 과정에서 중요한 역할을 하며, 대사성 질환 및 다른 질환의 치료를 위한 중요한 분자 표적인 것으로 밝혀졌기 때문에 (문헌 [Wilson, et al. J. Med. Chem. 43; 527-550 (2000)] 참조), 당업계에서는 여러 PPAR 이형체와 상호작용할 수 있는 화합물, 또는 PPAR 이형체 중 하나와만 선택적으로 상호작용할 수 있는 화합물을 확인하는 것이 요구된다. 이러한 화합물은 비만의 치료 또는 예방, 당뇨병, 이상지혈증, 대사 증후군 X의 치료 또는 예방, 또는 그 밖의 광범위한 용도를 가질 것이다.
여러 PPAR-조절 약물이 인간에게 사용하도록 승인되었다. 페노피브레이트 및 겜피브로질은 PPARα 조절자이고, 피오글리타존 (악토스(Actos), 다케다 파마슈티컬스(Takeda Pharmaceuticals) 및 일라이 릴리(Eli Lilly)) 및 로시글리타존 (아반디아(Avandia), 글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline))은 PPARγ 조절자이다. 그러나, 이들 모든 화합물은 잠재적으로 발암물질이 되는 경향이 있으며, 설치류 연구에서 다양한 유형의 암 (결장; PPARα 조절자의 경우 방광, 및 PPARγ 조절자의 경우 간)을 유도하는 증식 효과를 갖는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 이러한 발암 가능성이 없는 PPAR 조절자를 확인하는 것이 요구된다.
또한, 결장암, 피부암 및 폐암을 비롯한 암의 발전에 있어서 PPAR-δ의 역할이 최근 입증되었다. 따라서, PPAR 조절자는 다양한 유형의 암의 치료에 사용될 수 있다.
<발명의 개요>
본 발명은 PPAR의 조절자로서 유용한 술포닐-치환된 바이시클릭 화합물, 및 대사성 질환을 치료하는 방법에 대한 것이다. 본 발명의 실시양태는 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염, 에스테르 또는 전구약물이다.
Figure 112007031722365-pct00001
상기 식에서,
A는 3 내지 5개의 원자를 가지며 5- 내지 7-원 고리를 형성하는 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄 또는 헤테로원자-포함 탄화수소 쇄이고;
T는 -C(O)OH, -C(O)NH2 및 테트라졸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
G1은 -(CR1R2)n-, -Z(CR1R2)n-, -(CR1R2)nZ-, -(CR1R2)rZ(CR1R2)s-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z는 O, S 또는 NR이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
r 및 s는 독립적으로 0 또는 1이고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 할로, 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 저급 헤테로알킬, 임의로 치환된 저급 알콕시, 및 저급 퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 함께 임의로 치환된 시클로알킬을 형성할 수 있고;
X1, X2 및 X3은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 할로겐, 퍼할로알킬, 히드록시, 임의로 치환된 저급 알콕시, 니트로, 시아노 및 NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
G2는 X4 및 X5로 임의로 치환된 포화 또는 불포화 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 링커로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X4 및 X5는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 저급 알킬, 할로겐, 저급 퍼할로알킬, 히드록시, 임의로 치환된 저급 알콕시, 니트로, 시아노, NH2 및 CO2R로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R은 임의로 치환된 저급 알킬 및 수소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
G3은 결합, 이중 결합, -(CR3R4)m-, 카르보닐 및 -(CR3R4)mCR3=CR4-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m은 0, 1 또는 2이고;
R3 및 R4는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 저급 알콕시, 임의로 치환된 아릴, 저급 퍼할로알킬, 시아노 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
G4는 수소, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로헤테로알킬, 임의로 치환된 시클로헤테로아릴, 임의로 치환된 시클로알케닐 및 -N=(CR5R6)으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5 및 R6은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알케닐, 및 임의로 치환된 시클로헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 산 또는 에스테르 잔기 및 술포닐 잔기로 치환된 바이시클릭 잔기가 하나 이상의 퍼옥시좀 증식자-활성화 수용체 (PPAR) 기능을 조절할 수 있음을 개시한다. 본원에 기재된 화합물은 PPAR-델타와 PPAR-감마 둘 다, PPAR-알파와 PPAR-델타 둘 다, 또는 이들 세가지 PPAR 아유형 모두 다 조절하거나, PPAR-감마, PPAR-알파 또는 PPAR-델타를 우세하게 선택적으로 조절할 수 있다. 따라서, 본 발명은 상기 PPAR과 본 발명의 화합물을 접촉시키는 것을 포함하는 PPAR의 조절 방법 을 제공한다. 일부 바람직한 실시양태에서, 상기 조절은 PPARα 및 PPARγ에 비해 PPARδ에 대해 선택적이다. 더욱 바람직한 일부 실시양태에서, 상기 PPARδ의 조절은 상기 다른 이형체에 비해 100 배 더 선택적이다. 가장 바람직하게는, 상기 조절은 상기 다른 이형체에 비해 200 배 내지 500 배 더 선택적이다.
본 발명은 또한 퍼옥시좀 증식자-활성화 수용체 (PPAR)와 본원에 기재된 화학식 I의 화합물을 접촉시키는 단계를 포함하는, 하나 이상의 PPAR 기능을 조절하는 방법에 관한 것이다. 세포 표현형, 세포 증식, PPAR 활성, PPAR 발현, 또는 PPAR과 천연 결합 파트너의 결합에 있어서의 변화를 모니터링할 수 있다. 이러한 방법은 질환의 치료, 생물학적 검정, 세포 검정, 생화학 검정 등의 방식일 수 있다.
본 발명은 또한 치료가 필요한 환자를 확인하는 단계, 및 상기 환자에게 치료 유효량의 본원에 기재된 화학식 I의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 질환의 치료 방법을 기재한다. 따라서, 일부 실시양태에서, 본 발명의 방법에 의해 치료하고자 하는 질환은 비만, 당뇨병, 고인슐린혈증, 대사 증후군 X, 다낭성 난소 증후군, 갱년기, 산화성 스트레스와 관련된 질환, 조직 손상에 대한 염증 반응, 기종 발병, 허혈-관련 기관 손상, 독소루비신-유도된 심장 손상, 약물-유도된 간독성, 죽상경화증, 및 과독성 폐 손상으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또다른 측면에서, 본 발명은 퍼옥시좀 증식자-활성화 수용체 (PPAR)와 본원에 기재된 화학식 I의 화합물을 접촉시키는 단계를 포함하는, 하나 이상의 PPAR 기능을 조절하는 방법에 관한 것이다. 세포 표현형, 세포 증식, PPAR 활성, 또는 PPAR과 천연 결합 파트너의 결합에 있어서의 변화를 모니터링할 수 있다. 이러한 방법은 질환의 치료, 생물학적 검정, 세포 검정, 생화학 검정 등의 방식일 수 있다. 일부 실시양태에서, PPAR은 PPARα, PPARδ 및 PPARγ로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 T가 -C(O)OH인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 A가 3개의 원자를 가지며 5-원 고리를 형성하는 화학식 I의 화합물을 제공한다. 관련 실시양태에서, 상기 A의 3개의 원자 중 하나 이상은 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 II, III 및 IV로 이루어진 군으로부터 선택된 구조를 갖는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
Figure 112007031722365-pct00002
Figure 112007031722365-pct00003
Figure 112007031722365-pct00004
다른 실시양태에서, 본 발명은
Figure 112007031722365-pct00005
및
Figure 112007031722365-pct00006
로 이루어진 군으로부터 선택된 구조식 III으로 표시되는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은
Figure 112007031722365-pct00007
및
Figure 112007031722365-pct00008
로 이루어진 군으로부터 선택된 구조식 IV로 표시되는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은
Figure 112007031722365-pct00009
및
Figure 112007031722365-pct00010
로 이루어진 군으로부터 선택된 구조를 갖는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은
Figure 112007031722365-pct00011
및
Figure 112007031722365-pct00012
로 이루어진 군으로부터 선택된 구조를 갖는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 G1이 -(CR1R2)n-이되, A가 5 탄소 쇄인 경우, n은 0 또는 1이고, G2가 하기 구조식을 갖는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
Figure 112007031722365-pct00013
상기 식에서,
Y1 및 Y2는 독립적으로 N 및 C-X6으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X4 및 X5는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 저급 알킬, 할로겐, 저급 퍼할로알킬, 히드록시, 임의로 치환된 저급 알콕시, 니트로, 시아노, NH2 및 CO2R로 이루어진 군으로부터 선택되거나, X4 및 X5는 함께 카르보사이클을 형성할 수 있고;
R은 저급 알킬 및 수소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
p는 1, 2 또는 3이고;
W는 -CX4X5- 및 N-X7로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X4 및 X5는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 저급 알킬, 할로겐, 저급 퍼할로알킬, 히드록시, 임의로 치환된 저급 알콕시, 니트로, 시아노, NH2 및 CO2R로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X6은 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시, 시아노, 할로겐, 저급 퍼할로알킬 및 NH2로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 인접 고리 원자와 이중 결합을 형성하는 경우에는 존재하지 않고;
X7은 수소, 알킬, 히드록시 및 저급 퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, Y2와 함께 이중 결합을 형성하는 경우에는 존재하지 않는다.
바람직한 일부 실시양태에서, 본 발명은 p가 2이고, W가 -CX4X5-이고, Y1이 N인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 다른 바람직한 실시양태에서, p는 2이고, W는 -CX4X5-이고, Y1 및 Y2는 N이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 G1이 -(CR1R2)n-인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 바람직한 일부 실시양태에서, n은 0 또는 1이다. 다른 바람직한 실시양태에서, R1 및 R2는 독립적으로 수소, 메틸, 에틸 및 프로필로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 함께 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 형성할 수 있다. 훨씬 더 바람직한 실시양태에서, R1 및 R2는 수소이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 G3이 결합인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 G4가 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물이 제공된다. 바람직한 일부 실시양태에서, G4는 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 피리디닐일 수 있다. 훨씬 더 바람직한 실시양태에서, G4는 할로겐, 저급 알킬, 저급 퍼할로알킬, 저급 할로알콕시 또는 저급 퍼할로알콕시로 1회 또는 2회 치환될 수 있다. 관 련 실시양태에서, G4는 하기 구조식으로 이루어진 군으로부터 선택된 구조식으로 표시될 수 있다.
Figure 112007031722365-pct00014
상기 식에서, q는 1 내지 3이고, X8 및 X9는 독립적으로 수소, 알킬, 할로겐, 저급 퍼할로알킬, 저급 퍼할로알콕시, 모노- 또는 디-할로알콕시, 히드록시, 알콕시, 니트로, 시아노, NH2 및 CO2R로 이루어진 군으로부터 선택되고, R은 저급 알킬 및 수소로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직한 일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 구조식으로 이루어진 군으로부터 선택된 구조를 갖는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
Figure 112007031722365-pct00015
Figure 112007031722365-pct00016
상기 식에서, G1은 -(CR1R2)n- 및 -(CR1R2)nO-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 다른 기들은 상기 정의된 바와 같다.
바람직한 일부 실시양태에서, 본 발명은 X1, X2 및 X3이 독립적으로 수소, 할로겐, 저급 알킬 및 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물을 제공한다. 바람직한 일부 실시양태에서, X1, X2 및 X3은 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 바람직한 실시양태에서, X1, X2 및 X3은 독립적으로 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또다른 측면은 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물이다.
본 발명은 본원에 개시된 신규한 화학식 I의 화합물이 하나 이상의 퍼옥시좀 증식자-활성화 수용체 (PPAR) 기능을 조절할 수 있음을 개시한다. 본원에 기재된 화합물은 PPARδ와 PPARγ 둘 다, PPARα와 PPARδ 둘 다, 또는 이들 세가지 PPAR 아유형 모두 다 조절하거나, 또는 PPARγ, PPARα 또는 PPARδ을 우세하게 선택적으로 조절할 수 있다.
따라서, 한 측면에서, 본 발명은 퍼옥시좀 증식자-활성화 수용체 (PPAR)와 본원에 기재된 화학식 I의 화합물을 접촉시키는 단계를 포함하는, 하나 이상의 PPAR 기능을 조절하는 방법을 개시한다. 세포 표현형, 세포 증식, PPAR 활성, PPAR 발현, 또는 PPAR과 천연 결합 파트너의 결합에 있어서의 변화를 모니터링할 수 있다. 이러한 방법은 질환의 치료, 생물학적 검정, 세포 검정, 생화학 검정 등의 방식일 수 있다.
또다른 측면에서, 치료가 필요한 환자를 확인하는 단계, 및 상기 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 아미드 또는 전구약물을 투여하는 단계를 포함하는, 본 발명은 PPAR-델타 매개된 질환 또는 증상의 치료 방법을 개시한다. 이러한 측면의 일부 실시양태에서, 본 발명은 치료량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 HDL을 증가시키거나, LDLc를 감소시키거나, 소형 밀집 LDL에서 정상 LDL로 LDL 입자 크기를 변화시키거나, 콜레스테롤 흡수를 억제하는 방법; 대상체에서 인슐린 내성을 감소시키거나, 혈압을 강하시키는 방법; 비만, 당뇨병, 특히 제II형 당뇨병, 고인슐린혈증, 대사 증후군 X, 이상지혈증 및 고콜레스테롤혈증을 치료하는 방법; 대상체에서 심혈관 질환, 예컨대 혈관 질환, 죽상경화증, 관상동맥성 심장 질환, 뇌혈관 질환, 심부전 및 말초 혈관 질환을 치료하는 방법; 대상체에서 암, 예컨대 결장암, 피부암 및 폐암을 치료하는 방법; 대상체에서 염증 질환, 예컨대 천식, 류마티스성 관절염, 골관절염, 산화성 스트레스와 관련된 질환, 조직 손상에 대한 염증 반응, 건선, 궤양성 대장염, 피부염 및 자가면역 질환을 치료하는 방법; 및 대상체에서 다낭성 난소 증후군, 갱년기, 기종 발병, 허혈-관련 기관 손상, 독소루비신-유도된 심장 손상, 약물-유도된 간독성, 과독성 폐 손상, 상처, 창상 치유, 신경성 식욕부진 및 신경성 대식증을 치료하는 방법을 제공한다. 바람직하게는, PPAR은 PPARα, PPARδ 및 PPARγ로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, PPAR은 PPARδ이다.
또다른 측면에서, 본 발명은 또한 PPAR의 조절에 의해 완화되는 질환 또는 증상의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에 사용되는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약 조성물을 개시한다. 본 발명은 또한 치료량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 HDL을 증가시키거나, LDLc를 감소시키거나, 소형 밀집 LDL에서 정상 LDL로 LDL 입자 크기를 변화시키거나, 콜레스테롤 흡수를 억제하기 위한 약제; 대상체에서 인슐린 내성을 감소시키거나, 혈압을 강하시키기 위한 약제; 비만, 당뇨병, 특히 제II형 당뇨병, 고인슐린혈증, 대사 증후군 X, 이상지혈증, 및 고콜레스테롤혈증을 치료하기 위한 약제; 대상체에서 심혈관 질환, 예컨대 혈관 질환, 죽상경화증, 관상동맥성 심장 질환, 뇌혈관 질환, 심부전 및 말초 혈관 질환을 치료하기 위한 약제; 대상체에서 암, 예컨대 결장암, 피부암 및 폐암을 치료하기 위한 약제; 대상체에서 염증 질환, 예컨대 천식, 류마티스성 관절염, 골관절염, 산화성 스트레스와 관련된 질환, 조직 손상에 대한 염증 반응, 건선, 궤양성 대장염, 피부염 및 자가면역 질환을 치료하기 위한 약제; 및 대상체에서 다낭성 난소 증후군, 갱년기, 기종 발병, 허혈-관련 기관 손상, 독소루비신-유도된 심장 손상, 약물-유도된 간독성, 과독성 폐 손상, 상처, 창상 치유, 신경성 식욕부진 및 신경성 대식증을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 용도를 개시한다. 바람직하게는, PPAR은 PPARα, PPARδ 및 PPARγ로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, PPAR은 PPARδ이다.
또다른 측면에서, 본 발명은 PPAR의 조절에 의해 완화되는 질환 또는 증상의 예방 또는 치료에 사용되는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약 조성물을 제공한다. 이러한 PPAR-매개된 질환 및 증상은 상기 문단에 열거된 것들로부터 제한 없이 선택될 수 있다. 바람직하게는, PPAR은 PPARα, PPARδ 및 PPARγ로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, PPAR은 PPARδ이다.
본 발명의 또다른 측면은 기능성 세포 검정에 의해 측정하였을 때 PPAR에 대한 EC50 값이 5 μM 미만인 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 전구약물, 제약 활성 대사물 또는 제약상 허용되는 염이다. 바람직하게는, 상기 화합물은 PPARδ에 대한 EC50 값이 5 μM 미만이다.
본 발명의 또다른 측면은 PPARα, PPARδ 및 PPARγ로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 퍼옥시좀 증식자-활성화 수용체 (PPAR) 기능을 조절하는 화합물이다. 바람직하게는, 상기 조절은 다른 이형체에 비해 PPARδ에 대해 선택적이다. 더욱 바람직하게는, 상기 조절은 PPARδ에 대해 100 배 이상 선택적이다. 가장 바람직하게는, 상기 조절은 PPARδ에 대해 200 배 내지 500 배 더 선택적이다.
본원 명세서에서 사용된 하기 용어들은 다음과 같은 의미를 갖는다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "아실"은 알케닐, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클 또는 임의의 다른 잔기에 부착된 카르보닐을 나타내며, 상기 카르보닐에 부착된 원소는 탄소이다. "아세틸" 기는 -C(O)CH3 기를 나타낸다.
용어 "아실아미노"는 아실기로 치환된 아미노 라디칼을 나타낸다. "아실아미노" 라디칼의 예는 아세틸아미노 (CH3C(O)NH-)이다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "알케닐"은 1개 이상의 이중 결합을 가지며 2 내지 20개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 알케닐렌은 두 개 이상의 위치에서 부착되는 탄소-탄소 이중 결합 시스템, 예컨대 에테닐렌 [(-CH=CH-), (-C::C-)]을 나타낸다. 적합한 알케닐 라디칼의 예로는 에테닐, 프로페닐, 2-메틸프로페닐, 1,4-부타디에닐 등이 있다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "알콕시"는 알킬 에테르 라디칼을 나타내며, 여기서 용어 알킬은 상기 정의된 바와 같다. 적합한 알킬 에테르 라디칼의 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 에톡시에톡시, 메톡시프로폭시에톡시, 에톡시펜톡시에톡시에톡시 등이 있다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "알콕시알콕시"는 또다른 알콕시기를 통해 모 분자 잔기에 부착된 알콕시기를 나타낸다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "알콕시알킬"은 알킬기를 통해 모 분자 잔기에 부착된 알콕시기를 나타낸다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "알콕시카르보닐"은 카르보닐기를 통해 모 분자 잔기에 부착된 알콕시기를 나타낸다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "알킬"은 1 내지 20개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 나타낸다. 알킬은 단독으로 또는 조합되어 본원에 기재된 바와 같이 임의로 치환된 알킬 라디칼을 나타낸다. 알킬 라디칼로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소-아밀, 헥실, 옥틸, 노일 등이 있다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "알킬아미노"는 알킬기를 통해 모 분자 잔기에 부착되는 아미노기를 나타낸다. 본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "알킬카르보닐" 및 "알카노일"은 카르보닐기를 통해 모 분자 잔기에 부착된 알킬기를 나타낸다. 이러한 기의 예로는 메틸카르보닐 및 에틸카르보닐이 있다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "알킬렌"은 2개 이상의 위치에서 부착되는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소로부터 유래된 포화 지방족 기, 예컨대 메틸렌 (-CH2-)을 나타낸다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "알킬리덴"은 탄소-탄소 이중 결합의 한 개의 탄소 원자가 알케닐기가 부착되는 잔기에 속하는 알케닐기를 나타낸다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "알킬술피닐"은 술피닐기를 통해 모 분자 잔기에 부착된 알킬기를 나타낸다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "알킬술포닐"은 술포닐기를 통해 모 분자 잔기에 부착된 알킬기를 나타낸다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "알킬티오"는 알킬 티오에테르 (R-S-) 라디칼을 나타내며, 여기서 용어 알킬은 상기 정의된 바와 같다. 적합한 알킬 티오에테르 라디칼의 예로는 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소프로필티오, n-부틸티오, 이소-부틸티오, sec-부틸티오, tert-부틸티오, 에톡시에틸티오, 메톡시프로폭시에틸티오, 에톡시펜톡시에톡시에틸티오 등이 있다.
단독으로 또는 조합되어 사용되는 용어 "알키닐"은 하나 이상의 삼중 결합을 가지며 바람직하게는 2 내지 20개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 알키닐렌은 2개의 위치에서 부착되는 탄소-탄소 삼중 결합, 예컨대 에테닐렌 (-C:::C-, -C≡C-)을 나타낸다. 알키닐 라디칼의 예로는 에티닐, 프로피닐, 히드록시프로피닐, 부틴-1-일, 부틴-2-일, 펜틴-1-일, 펜틴-2-일, 4-메톡시펜틴-2-일, 3-메틸부틴-1-일, 헥신-1-일, 헥신-2-일, 헥신-3-일, 3,3-디메틸부틴-1-일 등이 있다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "아미도"는 카르보닐기를 통해 모 분자 잔기에 부착된 하기 기재된 바와 같은 아미노기를 나타낸다. 본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "C-아미도"는 -C(=O)-NR2 기 (여기서, R은 상기 정의된 바와 같음)를 나타낸다. 본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "N-아미도"는 RC(=0)NH- 기 (여기서, R은 상기 정의된 바와 같음)를 나타낸다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "아미노"는 -NRR' (여기서, R 및 R'는 독립적으로 수소, 알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알킬, 알 킬카르보닐, 아릴, 아릴알케닐, 아릴알킬, 시클로알킬, 할로알킬카르보닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클, 헤테로시클로알케닐 및 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 아릴, 상기 아릴알케닐, 아릴알킬 및 헤테로아릴의 아릴 부분, 상기 헤테로아릴알케닐 및 헤테로아릴알킬의 헤테로아릴 부분, 상기 헤테로사이클, 및 상기 헤테로시클로알케닐 및 헤테로시클로알킬의 헤테로사이클 부분은 독립적으로 알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알킬, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록시, 히드록시-알킬, 니트로 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있음)를 나타낸다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "아미노알킬"는 알킬기를 통해 모 분자 잔기에 부착된 아미노기를 나타낸다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "아미노카르보닐" 및 "카르바모일"은 아미노-치환된 카르보닐기를 나타내며, 여기서 아미노기는 알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬 라디칼 등으로부터 선택된 치환기를 함유하는 1급 또는 2급 아미노기일 수 있다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "아르알케닐" 또는 "아릴알케닐"은 알케닐기를 통해 모 분자 잔기에 부착된 아릴기를 나타낸다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "아르알콕시" 또는 "아릴알콕시"는 알콕시기를 통해 모 분자 잔기에 부착된 아릴기를 나타낸다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "아르알킬" 또는 "아릴알킬" 은 알킬기를 통해 모 분자 잔기에 부착된 아릴기를 나타낸다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "아르알킬아미노" 또는 "아릴알킬아미노"는 수소로 치환된 질소 원자를 통해 모 분자 잔기에 부착된 아릴알킬기를 나타낸다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "아르알킬리덴" 또는 "아릴알킬리덴"은 알킬리덴기를 통해 모 분자 잔기에 부착된 아릴기를 나타낸다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "아르알킬티오" 또는 "아릴알킬티오"는 황 원자를 통해 모 분자 잔기에 부착된 아릴알킬기를 나타낸다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "아르알키닐" 또는 "아릴알키닐"은 알키닐기를 통해 모 분자 잔기에 부착된 아릴기를 나타낸다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "아르알콕시카르보닐"은 화학식 아르알킬-O-C(O)-의 라디칼을 나타내며, 여기서 용어 "아르알킬"은 상기 제공된 의미를 갖는다. 아르알콕시카르보닐 라디칼의 예로는 벤질옥시카르보닐 (Z 또는 Cbz) 및 4-메톡시페닐메톡시카르보닐 (MOS)이 있다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "아르알카노일"은 아릴-치환된 알칸카르복실산으로부터 유래된 아실 라디칼, 예컨대 벤조일, 페닐아세틸, 3-페닐프로피오닐 (히드로신나모일), 4-페닐부티릴, (2-나프틸)아세틸, 4-클로로히드로신나모일, 4-아미노히드로신나모일, 4-메톡시히드로신나모일 등을 나타낸다. 용어 "아로일"은 아릴카르복실산으로부터 유래된 아실 라디칼을 나타내며, 여기서 "아릴"은 하기 기재된 의미를 갖는다. 이러한 아로일 라디칼의 예로는 치환된 및 비치 환된 벤조일 또는 나프토일, 예컨대 벤조일, 4-클로로벤조일, 4-카르복시벤조일, 4-(벤질옥시카르보닐)벤조일, 1-나프토일, 2-나프토일, 6-카르복시-2-나프토일, 6-(벤질옥시카르보닐)-2-나프토일, 3-벤질옥시-2-나프토일, 3-히드록시-2-나프토일, 3-(벤질옥시포름아미도)-2-나프토일 등이 있다.
단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "아릴"은 펜던트 방식으로 함께 부착되거나 융합될 수 있는 1, 2 또는 3개의 고리를 함유하는 카르보시클릭 방향족 시스템을 나타낸다. 용어 "아릴"은 방향족 라디칼, 예컨대 벤질, 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 페난트릴, 인다닐, 인데닐, 아눌레닐, 아줄레닐, 테트라히드로나프틸 및 비페닐을 포함한다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "아릴카르보닐" 및 "아로일"은 카르보닐기를 통해 모 분자 잔기에 부착된 아릴기를 나타낸다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "아릴옥시"는 산소 원자를 통해 모 분자 잔기에 부착된 아릴기를 나타낸다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "아릴술포닐"은 술포닐기를 통해 모 분자 잔기에 부착된 아릴기를 나타낸다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "아릴티오"는 황 원자를 통해 모 분자 잔기에 부착된 아릴기를 나타낸다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "벤조" 및 "벤즈"는 벤젠으로부터 유래된 2가 라디칼 C6H4=을 나타낸다. 그 예로는 벤조티오펜 및 벤즈이미다졸 이 있다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "O-카르바밀"은 -OC(O)NR 기 (여기서, R은 상기 정의된 바와 같음)을 나타낸다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "N-카르바밀"은 ROC(O)NH- 기 (여기서, R은 상기 정의된 바와 같음)를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "카르보닐"은 단독으로는 포르밀 [-C(O)H]을 나타내고, 조합된 경우에는 -C(O)- 기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "카르복시"는 -C(O)OH 또는 상응하는 "카르복실레이트" 음이온, 예컨대 카르복실산염을 나타낸다. "O-카르복시" 기는 RC(O)O- 기 (여기서, R은 상기 정의된 바와 같음)를 나타낸다. "C-카르복시" 기는 -C(O)OR 기 (여기서, R은 상기 정의된 바와 같음)를 나타낸다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "시아노"는 -CN을 나타낸다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "시클로알킬"은 포화 또는 부분 포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭 알킬 라디칼을 나타내고, 여기서 각각의 시클릭 잔기는 3 내지 12개, 바람직하게는 5 내지 7개의 탄소 원자 고리을 함유하고, 임의로 본원에 정의된 바와 같이 임의로 치환된 벤조 융합된 고리 시스템일 수 있다. 이러한 시클로알킬 라디칼의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 옥타히드로나프틸, 2,3-디히드로-1H-인데닐, 아다만틸 등이 있다. 본원에 사용된 "바이시클릭" 및 "트리시클릭"은 모두 융합된 고리 시스템, 예컨대 데카히드로나프탈렌, 옥타히드로나프탈렌, 뿐만 아니라 다중 시클릭 (다중 중심) 포화 또는 부분 불포화 유형을 포함하는 것으로 의도된다. 마지막 유형의 이성질체는 일반적으로 바이시클로[2,2,2]옥탄, 바이시클로[2,2,2]옥탄, 바이시클로[1,1,1]펜탄, 캄포르 및 바이시클로[3,2,l]옥탄으로 예시된다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "시클로알킬알킬"은 상기 정의된 시클로알킬 라디칼로 치환된 상기 정의된 알킬 라디칼을 나타낸다. 이러한 시클로알킬알킬 라디칼의 예로는 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 1-시클로펜틸에틸, 1-시클로헥실에틸, 2-시클로펜틸에틸, 2-시클로헥실에틸, 시클로부틸프로필, 시클로펜틸프로필, 시클로헥실부틸 등이 있다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "시클로알킬카르보닐"은 화학식 시클로알킬-(C=O)-의 아실 라디칼 (여기서, 용어 "시클로알킬"은 상기 정의된 의미를 가짐), 예컨대 시클로프로필카르보닐, 시클로헥실카르보닐, 아다만틸카르보닐, 1,2,3,4-테트라히드로-2-나프토일, 2-아세트아미도-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프토일, 1-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로-6-나프토일 등이 있다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "에스테르"는 알콕시, 아릴옥시, 시클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 및 카르보닐기에 부착된 헤테로시클로옥시를 나타낸다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "에테르"는 탄소 원자에 연결되는 2개의 잔기를 가교한 옥시기를 나타낸다
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 F, Cl, Br 또는 I를 나타낸다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "할로알콕시"는 산소 원자를 통해 모 분자 잔기에 부착된 할로알킬기를 나타낸다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "할로알킬"은 1개 이상의 수소가 할로겐으로 교체된, 상기 정의된 의미를 갖는 알킬 라디칼을 나타낸다. 구체적으로, 모노할로알킬, 디할로알킬 및 폴리할로알킬 라디칼이 포함된다. 한 예로, 모노할로알킬 라디칼은 라디칼 내에 요오도, 브로모, 클로로 또는 플루오로 원자를 가질 수 있다. 디할로 및 폴리할로알킬 라디칼은 2개 이상의 동일한 할로 원자 또는 상이한 할로 라디칼의 조합을 가질 수 있다. 할로알킬 라디칼의 예로는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 디플루오로클로로메틸, 디클로로플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로에틸 및 디클로로프로필이 있다. "할로알킬렌"은 2개 이상의 위치에서 부착되는 할로히드로카르빌 기를 나타낸다. 그 예로는 플루오로메틸렌 (-CFH-), 디플루오로메틸렌 (-CF2-), 클로로메틸렌 (-CHCl-) 등이 있다. 이러한 할로알킬 라디칼의 예로는 클로로메틸, 1-브로모에틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 1,1,1-트리플루오로에틸, 퍼플루오로데실 등이 있다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "할로알킬카르보닐"은 카르보닐기를 통해 모 분자 잔기에 부착된 할로알킬기를 나타낸다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "헤테로알킬"은 명시된 개수 의 탄소 원자, 및 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자로 이루어진, 완전 포화 또는 1 내지 3 정도 불포화의 안정한 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 탄화수소 라디칼, 또는 이들의 조합을 나타내며, 상기 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있고, 상기 질소 헤테로원자는 임의로 4급화될 수 있다. 헤테로원자(들) O, N 및 S는 상기 헤테로알킬기의 임의의 내부에 위치할 수 있다. 2개 이하의 헤테로원자는 연속될 수 있으며, 예를 들어 -CH2-NH-OCH3일 수 있다
용어 "헤테로아릴"은 불포화 헤테로시클릭 라디칼을 포함한다. "헤테로아릴" 라디칼로도 지칭되는 이러한 불포화 헤테로시클릭 라디칼은 1개 이상의 원자가 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되는 3 내지 7-원, 바람직하게는 5 내지 7-원 고리를 나타낸다. 헤테로아릴기는 1 내지 4개의 질소 원자를 함유하는 불포화 3 내지 7-원 헤테로모노시클릭기, 예를 들어 피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아졸릴 [예를 들어, 4H-1,2,4-트리아졸릴, 1H-1,2,3-트리아졸릴, 2H-1,2,3-트리아졸릴 등], 테트라졸릴 [예를 들어, 1H-테트라졸릴, 2H-테트라졸릴 등] 등; 1 내지 5개의 질소 원자를 함유하는 불포화 축합 헤테로시클릭기, 예를 들어 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 테트라졸로피리다지닐 [예를 들어, 테트라졸로[1,5-b]피리다지닐 등] 등; 산소 원자를 함유하는 불포화 3 내지 6-원 헤테로모노시클릭기, 예를 들어 피라닐, 푸릴 등; 황 원자를 함유하는 불포화 3 내지 6-원 헤테로모노시클릭기, 예를 들어 티에닐 등; 1 내지 2 개의 산소 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 불포화 3- 내지 6-원 헤테로모노시클릭기, 예를 들어 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴 [예를 들어, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴 등] 등; 1 내지 2개의 산소 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 불포화 축합 헤테로시클릭기 [예를 들어, 벤족사졸릴, 벤족사디아졸릴 등]; 1 내지 2개의 황 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 불포화 3 내지 6-원 헤테로모노시클릭기, 예를 들어 티아졸릴, 티아디아졸릴 [예를 들어, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴 등] 및 이소티아졸릴; 1 내지 2개의 황 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 불포화 축합 헤테로시클릭기 [예를 들어, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴 등] 등으로 예시된다. 상기 용어는 또한 헤테로시클릭 라디칼이 아릴 라디칼과 융합된 라디칼을 포함한다. 이러한 융합된 바이시클릭 라디칼의 예로는 벤조푸릴, 벤조티에닐 등이 있다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "헤테로아릴알케닐"은 알케닐기를 통해 모 분자 잔기에 부착된 헤테로아릴기를 나타낸다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "헤테로아릴알콕시"는 알콕시기를 통해 모 분자 잔기에 부착된 헤테로아릴기를 나타낸다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "헤테로아릴알킬"은 알킬기를 통해 모 분자 잔기에 부착된 헤테로아릴기를 나타낸다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "헤테로아릴알킬리덴"은 알킬리덴기를 통해 모 분자 잔기에 부착된 헤테로아릴기를 나타낸다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "헤테로아릴옥시"는 산소 원자를 통해 모 분자 잔기에 부착된 헤테로아릴기를 나타낸다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "헤테로아릴술포닐"은 술포닐기를 통해 모 분자 잔기에 부착된 헤테로아릴기를 나타낸다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "헤테로시클로알킬" 및 교체가능하게는 "헤테로사이클"은 각각 고리원으로서 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 4개, 더욱 바람직하게는 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭 헤테로시클릭 라디칼을 나타내며, 상기 헤테로원자는 각각 독립적으로 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 각 고리에 3 내지 8개의 고리원, 더욱 바람직하게는 각 고리에 3 내지 7개의 고리원, 가장 바람직하게는 각 고리에 5 내지 6개의 고리원을 갖는다. "헤테로시클로알킬" 및 "헤테로사이클"은 술폰, 술폭시드, 3급 질소 고리원의 N-옥시드, 및 카르보시클릭 융합된 및 벤조 융합된 고리 시스템을 포함하는 것으로 의도되며, 추가로 상기 두 용어는 또한 헤테로사이클 고리가 상기 정의된 아릴기, 또는 추가의 헤테로사이클기에 융합된 시스템을 포함한다. 본 발명의 헤테로사이클기의 예로는 아지리디닐, 아제티디닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 디히드로이소인돌릴, 디히드로이소퀴놀리닐, 디히드로신놀릴, 디히드로벤조디옥시닐, 디히드로[1,3]옥사졸로[4,5-b]피리디닐, 벤조티아졸릴, 디히드로인돌릴, 디히드로피리디닐, 1,3-디옥사닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 이소인돌리닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 테트라히드로피리디닐, 피페리디닐, 티오모르폴리닐 등이 있다. 헤테로사이클기는 구체적으로 제한하지 않는다면 임의로 치환될 수 있다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "헤테로시클로알케닐"은 알케닐기를 통해 모 분자 잔기에 부착된 헤테로사이클기를 나타낸다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "헤테로시클로알콕시"는 산소 원자를 통해 모 분자 기에 부착된 헤테로사이클기를 나타낸다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "헤테로시클로알킬"은 1개 이상의 수소 원자가 상기 정의된 헤테로시클로 라디칼로 치환된 상기 정의된 알킬 라디칼, 예컨대 피롤리디닐메틸, 테트라히드로티에닐메틸, 피리딜메틸 등을 나타낸다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "헤테로시클로알킬리덴"은 알킬리덴기를 통해 모 분자 잔기에 부착된 헤테로사이클기를 나타낸다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "히드라지닐"은 단일 결합에 의해 연결된 2개의 아미노기, 즉 -N-N-을 나타낸다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "히드록시"는 OH를 나타낸다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "히드록시알킬"은 알킬기를 통해 모 분자 잔기에 부착된 히드록시기를 나타낸다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "이미노"는 =N-을 나타낸다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "이미노히드록시"는 =N(0H) 및 =N-O-를 나타낸다.
문구 "주쇄에서"는 본 발명의 화합물에 기가 부착되는 지점에서 출발하는 탄 소 원자들의 가장 긴 연속 또는 인접 쇄를 나타낸다.
용어 "이소시아네이토"는 -NCO 기를 나타낸다.
용어 "이소티오시아네이토"는 -NCS 기를 나타낸다.
문구 "원자들의 선형 쇄"는 탄소, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 원자들로 이루어진 가장 긴 직쇄를 나타낸다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "저급"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 것을 의미한다.
용어 "머캅토알킬"은 R'SR- 기 (여기서, R 및 R'는 상기 정의된 바와 같음)를 나타낸다.
용어 "머캅토머캅틸"은 RSR'S- 기 (여기서, R은 상기 정의된 바와 같음)를 나타낸다.
용어 "머캅틸"은 RS- 기 (여기서, R은 상기 정의된 바와 같음)를 나타낸다.
용어 "존재하지 않는"은 단독 전자쌍을 나타낸다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "니트로"는 -NO2를 나타낸다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "옥시" 또는 "옥사"는 -O-를 나타낸다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "옥소"는 =0를 나타낸다.
용어 "퍼할로알콕시"는 모든 수소 원자가 할로겐 원자로 교체된 알콕시기를 나타낸다.
용어 "퍼할로알킬"은 모든 수소 원자가 할로겐 원자로 교체된 알킬기를 나타낸다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "술포네이트", "술폰산" 및 "술포닉"은 -SO3H 기 및 그의 음이온 (술폰산이 염 형성에 사용된 경우)을 나타낸다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "술파닐"은 -S 및 -S-를 나타낸다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "술피닐"은 -S(O)-를 나타낸다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "술포닐"은 -SO2-를 나타낸다.
용어 "N-술폰아미도"는 RS(=O)2NH- 기 (여기서, R은 상기 정의된 바와 같음)를 나타낸다.
용어 "S-술폰아미도"는 -S(=O)2NR2 기 (여기서, R은 상기 정의된 바와 같음)를 나타낸다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "티아" 및 "티오"는 -S- 기를 나타내거나, 산소가 황으로 교체된 에테르를 나타낸다. 티오기의 산화된 유도체, 즉 술피닐 및 술포닐은 티아 및 티오의 정의에 포함된다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "티오에테르"는 탄소 원자에 연결되는 2개의 잔기를 가교한 티오기를 나타낸다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "티올"은 -SH 기를 나타낸다. 본원에 사용된 용어 "티오카르보닐"은 단독으로는 티오포르밀 [-(C=S)-H]을 포함하고, 조합된 경우에는 -C=S- 기를 나타낸다.
용어 "N-티오카르바밀"은 R0C(=S)NH- 기 (여기서, R은 상기 정의된 바와 같음)를 나타낸다.
용어 "O-티오카르바밀"은 -OC(=S)-NR 기 (여기서, R은 상기 정의된 바와 같음)를 나타낸다.
용어 "티오시아네이토"는 -CNS 기를 나타낸다.
용어 "트리할로메탄술폰아미도"는 X3CS(=O)2NR- 기 (여기서, X는 할로겐이고, R는 상기 정의된 바와 같음)를 나타낸다.
용어 "트리할로메탄술포닐"은 X3CS(=O)2- 기 (여기서, X는 할로겐임)를 나타낸다.
용어 "트리할로메톡시"는 X3CO- 기 (여기서, X는 할로겐임)를 나타낸다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "삼치환된 실릴"은 그의 유리 3가에서 아미노의 정의에서 열거된 치환기로 치환된 규소기를 나타낸다. 그 예로는 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, 트리페닐실릴 등이 있다.
본 발명의 화합물에는 비대칭 중심이 존재한다. 이들 중심은 키랄 탄소 원자 주위의 치환기의 형태에 따라 기호 "R" 또는 "S"로 지정된다. 본 발명이 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체 및 에피머 형태, 또는 이들의 혼합물을 비롯한 모 든 입체화학 이성질체 형태를 포함한다는 것을 이해해야 한다. 화합물의 개별 입체 이성질체는 키랄 중심을 함유하는 시판 출발 물질로부터 합성함으로써 제조되거나, 거울상 이성질체 생성물의 혼합물을 제조한 다음 분리함으로써, 예를 들어 부분입체 이성질체 혼합물로 전환시킨 다음 분리함으로써 제조되거나, 재결정화, 크로마토그래피 기술, 키랄 크로마토그래피 컬럼 상에서 거울상 이성질체의 직접 분리, 또는 당업계에 공지된 임의의 다른 적절한 방법에 의해 제조될 수 있다. 특정한 입체화학을 갖는 출발 화합물은 시판되는 것이거나, 당업계에 공지된 기술에 의해 제조 및 분할될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 기하 이성질체로 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 시스, 트랜스, 신(syn), 안티(anti), E(entgegen) 및 Z(zusammen) 이성질체, 뿐만 아니라 이들의 적절한 혼합물을 포함한다. 또한, 화합물은 호변이성질체로서 존재할 수 있으며, 본 발명에 의해 모든 호변이성질체가 제공된다. 또한, 본 발명의 화합물은 비용매화된 형태뿐 아니라, 물, 에탄올 등과 같은 제약상 허용되는 용매로 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 목적상 용매화된 형태는 비용매화된 형태와 동등하게 간주된다.
용어 "임의로 치환된"은 선행의 기가 치환되거나 치환되지 않을 수 있음을 의미한다. 치환되는 경우, "임의로 치환된" 기의 치환기로는 독립적으로 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알카노일, 저급 헤테로알킬, 저급 헤테로시클로알킬, 저급 할로알킬, 저급 할로알케닐, 저급 할로알키닐, 저급 퍼할로알킬, 저급 퍼할로알콕시, 저급 시클로알킬, 페닐, 아릴, 아릴옥시, 저급 할로알콕시, 옥소, 저급 알콕시, 저급 아실옥시, 카르보닐, 카르복실, 저급 알킬카르보닐, 저급 카르복시에스테르, 저급 카르복스아미도, 시아노, 수소, 할로겐, 히드록시, 아미노, 저급 알킬아미노, 아릴아미노, 아미도, 니트로, 티올, 저급 알킬티오, 아릴티오, 저급 알킬술피닐, 저급 알킬술포닐, 아릴술피닐, 아릴술포닐, 아릴티오, 술포네이트, 술폰산, 삼치환된 실릴, N3, NHCH3, N(CH3)2, SH, SCH3, C(O)CH3, CO2CH3, CO2H, C(O)NH2, 피리디닐, 티오펜, 푸라닐, 저급 카르바메이트 및 저급 우레아, 또는 그의 하위 집합으로 이루어진 군으로부터 단독으로 또는 조합되어 선택된 1개 이상의 치환기가 있으나, 그로 제한되는 것은 아니다. 임의로 치환된 기는 치환되지 않거나 (예를 들어, -CH2CH3), 완전히 치환되거나 (예를 들어, -CF2CF3), 일치환되거나 (예를 들어, -CH2CH2F), 완전 치환과 일치환 사이의 수준으로 치환될 수 있다 (예를 들어, -CH2CF3). 치환기가 "치환되는" 것으로 수식되지 않고 기재된 경우에는, 치환된 및 치환되지 않은 형태 모두를 포함한다. 치환기기가 "치환되는" 것으로 수식된 경우에는, 구체적으로 치환된 형태가 의도된다.
그 자체로서 숫자가 지정되지 않은 용어 R 또는 R'는 달리 정의되지 않는다면, 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬로 이루어진 기로부터 선택된 임의로 치환된 잔기를 나타낸다. 이러한 R 및 R' 기는 본원에 정의된 바와 같이 임의로 치환되는 것으로 이해해야 한다. R 기에 숫자가 지정되건 지정되지 않건 간에, R, R' 및 Rn (n= 1, 2, 3, ... n)을 비롯한 모든 R 기, 모든 치환기, 및 모든 용어는 기의 선택의 면에서 서로 모두 독립적인 것으로 이해 해야 한다. 임의의 가변기, 치환기 또는 용어 (예를 들어, 아릴, 헤테로사이클, R 등)가 화학식 또는 구조식 중에 1회 이상 존재하는 경우에는, 각각의 경우 그의 정의가 다른 모든 경우의 정의와는 독립적이다.
용어 "결합"은 결합에 의해 연결된 원자가 보다 큰 구조체의 일부일 때 2개의 원자 사이 또는 2개의 잔기 사이의 공유 결합을 나타낸다. 결합은 달리 명시하지 않는 한 단일, 이중 또는 삼중일 수 있다.
G3이 "결합"인 경우, 하기 (우측)에 도시된 구조체가 되며, G3으로 지정된 개체는 G2와 G4를 연결하는 단일 결합으로 붕괴된다.
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유사하게, G1내에서 n이 0이거나 r과 s가 모두 0인 경우에는, G1은 A와 T를 연결하는 결합으로 붕괴된다.
본 발명의 화합물은 치료적으로 허용되는 염으로서 존재할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "치료적으로 허용되는 염"은 수용성, 지용성 또는 분산성이고, 과도한 독성, 자극성 및 알러지 반응 없이 질환의 치료에 적합하고, 합리적인 이익/위험 비를 가지며, 의도된 용도에 효과적인 본 발명의 화합물의 염 또는 쯔비터 이온을 나타낸다. 상기 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안에 제조되거나, 염기성 기와 적합한 산을 반응시킴으로써 별도로 제조될 수 있다. 대표적인 산 부가 염으로는 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 디글루코네이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 포르메이트, 푸마레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트 (이세티오네이트), 락테이트, 말레에이트, 메시틸렌술포네이트, 메탄술포네이트, 나프틸렌술포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 트리클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 포스페이트, 글루타메이트, 비카르보네이트, 파라-톨루엔술포네이트 및 운데카노에이트가 있다. 또한, 본 발명의 화합물에서 염기성 기는 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 술페이트; 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 및 벤질 및 펜에틸 브로마이드에 의해 4급화될 수 있다. 치료적으로 허용되는 산 부가 염의 형성에 이용될 수 있는 산의 예로는 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산, 및 유기 산, 예컨대 옥살산, 말레산, 숙신산 및 시트르산이 있다.
염기 부가 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안에 카르복시기를 금속 양이온의 히드록시드, 카르보네이트 또는 비카르보네이트와 같은 적합한 염기, 암모니아, 또는 유기 1급, 2급 또는 3급 아민과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 치료적으로 허용되는 염의 양이온으로는 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 알루미 늄, 뿐만 아니라 무독성 4급 아민 양이온, 예컨대 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디에틸아민, 에틸아민, 트리부틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, 디시클로헥실아민, 프로카인, 디벤질아민, N,N-디벤질펜에틸아민, 1-에펜아민 및 N,N-디벤질에틸렌디아민이 있다. 염기 부가 염의 형성에 유용한 다른 대표적인 유기 아민으로는 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페리딘 및 피페라진이 있다.
용어 "전구약물"은 생체내에서 더욱 활성이 되는 화합물을 나타낸다. 본 발명의 화합물은 또한 전구약물로서 존재할 수 있다. 본원에 기재된 화합물의 전구약물은 화합물을 제공하는 생리학적 조건하에 용이하게 화학적으로 변화되는 구조적으로 변형된 형태의 화합물이다. 또한, 전구약물은 생체외 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, 적합한 효소 또는 화학 시약과 함께 경피 패치 저장소에 넣을 때 전구약물은 천천히 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 대개 전구약물은 일부 상황에서 화합물 또는 모 약물보다 더 용이하게 투여될 수 있기 때문에 유용하다. 예를 들어, 전구약물은 경구 투여시 생활성일 수 있는 반면에, 모 약물은 그렇지 않다. 전구약물은 또한 모 약물에 비해 제약 조성물 중에서 개선된 가용성을 가질 수 있다. 광범위한 전구약물 유도체는 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어 전구약물의 가수분해성 분할 또는 산화적 활성화에 의존하는 것이 있다. 전구약물의 예로는 에스테르 ("전구약물")로서 투여된 다음, 대사적으로 활성 개체인 카르복실산으로 가수분해되는 화합물이 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다. 추가의 예로는 화합물의 펩티딜 유도체가 있다. 용어 "치료적으로 허용되는 전구약물"은 과도한 독성, 자극성 및 알러지 반응 없이 환자의 조직과 접촉하여 사용되는데 적합하고, 합리적인 이익/위험 비를 가지며, 의도된 용도에 효과적인 전구약물 또는 쯔비터 이온을 나타낸다.
용어 "활성화시키다"는 PPAR의 세포 기능을 증가시키는 것을 나타낸다.
용어 "억제하다"는 PPAR의 세포 기능을 감소시키는 것을 나타낸다. PPAR 기능은 천연 결합 파트너와의 상호작용 또는 촉매 활성일 수 있다.
용어 "조절하다"는 PPAR의 기능을 변경시키는 본 발명의 화합물의 능력을 나타낸다. 조절자는 PPAR 활성을 활성화시킬 수 있다. 용어 "조절하다"는 또한 PPAR과 천연 결합 파트너 사이에 복합체가 형성될 가능성을 증가 또는 감소시킴으로써 PPAR의 기능을 변경시키는 것을 나타낸다. 조절자는 PPAR과 천연 결합 파트너 사이에 복합체가 형성될 가능성을 증가시킬 수 있거나, PPAR에 노출된 화합물의 농도에 따라 PPAR과 천연 결합 파트너 사이에 복합체가 형성될 가능성을 증가 또는 감소시킬 수 있거나, PPAR과 천연 결합 파트너 사이에 복합체가 형성될 가능성을 감소시킬 수 있다.
본원에 사용된 용어 환자의 "치료"는 예방을 포함하는 것으로 의도된다. 용어 "환자"는 인간을 비롯한 모든 포유동물을 의미한다. 환자의 예로는 인간, 소, 개, 고양이, 염소, 양, 돼지 및 토끼가 있다.
본원에 사용된 용어 "치료 유효량"은 치료하고자 하는 질환, 증상 또는 질병의 징후 중 하나 이상을 어느 정도 경감시키는 화합물의 양을 나타낸다. 당뇨병 또는 이상지혈증의 치료와 관련하여, 치료 유효량은 (1) 혈중 글루코스 수준의 감소, (2) 지질, 예를 들어 트리글리세라이드, 저밀도 지단백질의 정상화, (3) 치료하고자 하는 질환, 증상 또는 질병과 관련된 징후 중 하나 이상의 어느 정도 경감 (또는 바람직하게는 제거) 및/또는 (4) HDL 상승의 효과를 갖는 양을 나타낼 수 있다.
용어 "개선하다" 또는 "개선"은 목적하는 효과를 강도 또는 지속 시간의 면에서 증가 또는 연장시키는 것을 의미한다. 따라서, 치료제의 효과를 개선시키는 것과 관련하여, 용어 "개선"은 시스템에 대한 다른 치료제의 효과를 강도 또는 지속 시간의 면에서 증가 또는 연장시키는 능력을 나타낸다. 본원에 사용된 "개선량"은 목적하는 시스템에서 또다른 치료제의 효과를 개선시키는데 적절한 양을 나타낸다. 환자에게 사용된 경우, 효과적인 양은 질환, 질병 또는 증상 (예컨대, 비제한적으로 대사성 질환), 기존의 치료요법, 환자의 건강 상태 및 약물에 대한 반응, 및 주치의의 판단에 따라 달라질 것이다. 통상의 실험에 의해 그러한 개선량을 결정하는 것은 당업계의 기술 내에서 잘 고려된다.
용어 "병용 치료요법"은 본원에 기재된 치료적 증상 또는 질환을 치료하기 위해 2가지 이상의 치료제를 투여하는 것을 의미한다. 이러한 투여는 실질적으로 동시에 치료제들을 공동 투여하는 것, 예를 들어 활성 성분을 정해진 비율로 갖는 단일 캡슐로 또는 각각의 활성 성분에 대한 별도의 다중 캡슐로서 투여하는 것을 포함한다. 또한, 이러한 투여는 각각의 유형의 치료제를 순차적인 방식으로 사용하는 것을 포함한다. 어떠한 경우이건, 치료 방법은 본원에 기재된 증상 또는 질 병을 치료하는 병용 약물의 유익한 효과를 제공할 것이다.
또다른 측면에서, 본 발명은 치료가 필요한 환자를 확인하는 단계, 및 본원에 기재된 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 PPAR-델타의 조절에 의해 완화되는 질환 또는 증상의 치료에 유용하다. PPAR-델타에 의해 조절되며 상기 화합물 및 조성물이 유용하게 사용되는 구체적인 질환 및 증상으로는 이상지혈증, 증후군 X, 심부전, 고콜레스테롤혈증, 심혈관 질환, 제II형 진성 당뇨병, 제I형 당뇨병, 인슐린 내성 고지질혈증, 비만, 식욕부진, 대식증, 염증 및 신경성 식욕부진이 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다. 다른 징후로는 상처 감소 및 창상 치유가 있다.
본 발명의 화합물은 또한 (a) 대상체에서 HDL 증가시키고, (b) 대상체에서 제II형 당뇨병을 치료하거나, 인슐린 내성을 감소시키거나, 혈압을 강하시키고, (c) 대상체에서 LDLc를 감소시키고, (d) 대상체에서 소형 밀집 LDL에서 정상 밀집 LDL로 LDL 입자 크기를 변화시키고, (e) 대상체에서 콜레스테롤 흡수를 감소시키거나 콜레스테를 배출을 증가시키고, (f) 대상체에서 NPC1L1의 발현을 감소시키고, (g) 대상체에서 죽상경화성 질환, 예컨대 혈관 질환, 관상동맥성 심장 질환, 뇌혈관 질환 및 말초 혈관 질환을 치료하고, (h) 대상체에서 염증 질환, 예컨대 천식, 류마티스성 관절염, 골관절염, 산화성 스트레스와 관련된 질병, 조직 손상에 대한 염증 반응, 건선, 궤양성 대장염, 피부염 및 자가면역 질환을 치료하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 비만, 당뇨병, 고인슐린혈증, 대사 증후군 X, 다낭성 난소 증후군, 갱년기, 산화성 스트레스와 관련된 질병, 조직 손상에 대한 염증 반응, 기종 발병, 허혈-관련 기관 손상, 독소루비신-유도된 심장 손상, 약물-유도된 간독성, 죽상경화증 및 과독성 폐 손상으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 증상의 치료, 완화 또는 예방에 사용될 수 있다.
본원에 기재된 화합물을 함유하는 조성물은 예방 및/또는 치료적 처치를 위해 투여될 수 있다. 치료를 위해 사용하는 경우, 상기 조성물은 PPAR에 의해 매개되거나 조절되거나 연관된 질환, 증상 또는 질병, 비제한적인 예로 상기 기재된 대사성 질환, 증상 또는 질병을 이미 앓고 있는 환자에게 상기 질환, 질병 또는 증상의 징후를 치료하거나 적어도 부분적으로 중단시키는데 충분한 양으로 투여된다. 이러한 용도에 유효한 양은 질환, 질병 또는 증상의 중증도 및 경과, 기존의 치료요법, 환자의 건강 상태 및 약물에 대한 반응, 및 주치의의 판단에 따라 달라질 것이다. 그러한 개선량을 결정하는 것은 통상의 실험 (예를 들어, 투여량 점증 임상 시험)에 의해 당업계의 기술 내에서 잘 고려된다.
예방을 위해 사용하는 경우, 본 발명의 화합물을 함유하는 조성물은 PPAR에 의해 매개되거나 조절되거나 연관된 질환, 증상 또는 질병, 비제한적인 예로 상기 기재된 대사성 질환, 증상 또는 질병에 걸리기 쉽거나 달리 그러한 위험이 있는 환자에게 투여된다. 그러한 양은 "예방적 유효량 또는 투여량"으로 정의된다. 이러한 용도에서, 정확한 양은 또한 환자의 건강 상태, 체중 등에 따라 달라진다. 그러한 개선량을 결정하는 것은 통상의 실험 (예를 들어, 투여량 점증 임상 시험)에 의해 당업계의 기술 내에서 잘 고려된다.
환자의 증상이 개선되면, 필요에 따라 유지 투여량이 투여된다. 그 후, 징후의 기능에 따라 투여량 또는 투여 빈도, 또는 이들 둘 다를 개선된 질환, 질병 또는 증상이 유지되는 수준으로 감소시킬 수 있다. 징후가 목적하는 수준으로 완화되면, 치료를 중단할 수 있다. 그러나, 징후의 재발에 대비해 장기간 기준으로 환자에게 간헐적인 치료가 필요할 수 있다.
그러한 양에 상응하는 해당 치료제의 양은 특정 화합물, 질환 증상 및 그의 중증도, 치료가 필요한 대상체 또는 숙주의 상태 (예를 들어, 체중)와 같은 인자에 따라 달라질 것이지만, 투여될 구체적인 치료제, 투여 경로, 치료할 증상, 및 치료하고자 하는 대상체 또는 숙주를 비롯한 해당 케이스를 둘러싼 특정 환경에 따라 당업계에 공지된 방식으로 통상적으로 측정될 수 있다. 그러나, 일반적으로, 성인 인간에게 사용되는 투여량은 전형적으로 0.02 내지 5000 mg/일, 바람직하게는 1 내지 1500 mg/일일 것이다. 편리하게는, 목적하는 투여량은 단일 투여량으로 제공되거나, 적절한 간격, 예를 들어 1일 2회, 3회, 4회 또는 그 이상으로 투여되는 분할된 투여량으로 제공될 수 있다.
특정한 예로, 본원에 기재된 1종 이상의 화합물 (또는 제약상 허용되는 염, 에스테르, 아미드, 전구약물, 또는 용매화물)을 또다른 치료제와 병용하여 투여하는 것이 적절할 수 있다. 단지 예로서, 본원에 기재된 화합물 투여시 환자가 경험한 부작용 중 하나가 고혈압이라면, 제1 치료제와 함께 항고혈압제를 투여하는 것이 적절할 수 있다. 또는, 단지 예로서, 본원에 기재된 화합물의 치료 효과는 치 료 효과도 갖는 보조제의 투여에 의해 개선될 수 있다 (즉, 보조제는 그 자체로 최소의 치료 이점을 가질 수 있지만, 또다른 치료제와 병용할 경우 환자에 대한 전체적인 치료 이점을 개선시킨다). 또는, 단지 예로서, 환자가 경험하는 이점은 본 발명의 화합물 중 하나를 치료 이점도 갖는 또다른 치료제 (치료 방법도 포함)와 함께 투여함으로써 개선될 수 있다. 단지 예로서, 본원에 기재된 화합물 중 하나를 투여하여 당뇨병을 치료하는 경우, 환자에게 또다른 당뇨병 치료제를 제공함으로써 치료 이점을 증가시킬 수 있다. 어떤 경우이건, 치료하고자 하는 질환, 질병 또는 증상과는 무관하게, 환자가 경험하는 전체적인 이점이 두가지 치료제를 단순히 부가한 것일 수도 있고, 환자가 상승효과적인 이점을 경험할 수도 있다.
가능한 병용 치료요법의 구체적인 비제한적인 예로는 화학식 I의 화합물과 (a) 스타틴 및/또는 다른 지질 강하 약물, 예를 들어 MTP 억제제 및 LDLR 상향조절제; (b) 항당뇨병제, 예를 들어 메트포르민, 술포닐우레아, 또는 PPAR-감마, PPAR-알파 및 PPAR-알파/감마 조절자 (예를 들어, 티아졸리딘디온, 예컨대 피오글리타존 및 로시글리타존); 및 (c) 항고혈압제, 예컨대 안지오텐신 길항제, 예를 들어 텔미사르탄, 칼슘 채널 길항제, 예를 들어 라시디핀 및 ACE 억제제, 예를 들어 에날라프릴을 함께 사용하는 것을 포함한다.
어떤 경우이건, 다중 치료제 (그 중 적어도 하나는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물임)는 임의의 순서로 또는 심지어 동시에 투여될 수 있다. 동시에 투여하는 경우, 다중 치료제는 단일의 일체화 형태 또는 다중 형태 (단지 예로서, 단일 알약 또는 2개의 별개의 알약)로 제공될 수 있다. 치료제 중 하나가 다중 투여로 제공될 수 있거나, 둘 다가 다중 투여로 제공될 수 있다. 동시에 투여하지 않는 경우, 다중 투여 사이의 시간은 수분 내지 수주의 임의의 기간일 수 있다.
본 발명의 화합물을 원료 화학물질로서 투여할 수 있지만, 제약 제제의 형태로 제공하는 것 또한 가능하다. 따라서, 본 발명은 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 전구약물 또는 용매화물을 1종 이상의 그의 제약상 허용되는 담체 및 임의로 1종 이상의 다른 치료 성분과 함께 포함하는 제약 제제를 제공한다. 상기 담체(들)은 제제의 다른 성분들과의 상용성 면에서 "허용되는" 것이어야 하며, 그의 수용자에게 무해하여야 한다. 적절한 제제는 선택된 투여 경로에 의존한다. 널리 공지된 임의의 기술, 담체 및 부형제는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences]에 기재된 바와 같이 당업계에서 이해되는 만큼 적합하게 사용될 수 있다. 본 발명의 제약 조성물은 공지된 방식으로, 예를 들어 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정 제조, 분쇄, 유화, 캡슐화, 트랩핑 또는 압축 공정에 의해 제조될 수 있다.
제제로는 경구, 비경구 (예컨대, 피하, 피내, 근육내, 정맥내, 관절내, 및 골수내), 복강내, 경점막, 경피, 직장 및 국부 (예컨대, 피부, 협측, 설하, 안구 및 안내) 투여에 적합한 것이 있으나, 가장 적합한 경로는 예를 들어 수용자의 증상 및 질환에 따라 달라질 것이다. 편리하게는, 제제는 단일 투여 형태로 제공되고, 약업 분야에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 모든 방법은 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 전구약물 또는 용매화물 ("활성 성분")을 1종 이상의 보조 성분으로 이루어진 담체와 회합시키는 단계 를 포함한다. 일반적으로, 제제는 활성 성분과 액체 담체 또는 미분된 고체 담체, 또는 이들 둘 다를 균일하고 밀접하게 회합시킨 다음, 필요에 따라 생성물을 목적하는 제제로 성형함으로써 제조된다.
대안적으로, 화합물을 전신 대신에 국소적으로, 예를 들어 대개 저장소 또는 지연 방출 제제로서 화합물을 기관에 직접 주사할 수 있다. 또한, 약물을 표적된 약물 전달 시스템, 예를 들어 기관-특이적 항체로 코팅된 리포좀으로서 투여할 수 있다. 리포좀은 상기 기관에 대해 표적화되어 선택적으로 흡수될 것이다. 국소 전달을 위해 제공된 국부 제제로는 겔, 크림, 연고, 스프레이, 고약 및 패치가 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다.
정맥내 주사의 경우, 본 발명의 치료제는 수용액, 바람직하게는 생리학적으로 상용성인 완충액, 예컨대 행크스(Hanks) 용액, 링거(Ringer) 용액 또는 생리 식염수 완충액으로 제제화될 수 있다. 경점막 투여의 경우, 제제 중에 장벽을 통과하기에 적절한 침투제를 사용한다. 이러한 침투제는 일반적으로 당업계에 공지되어 있다. 다른 비경구 주사의 경우, 본 발명의 치료제는 수성 또는 비수성 용액, 바람직하게는 생리학적으로 상용성인 완충액 또는 부형제로 제제화된다. 이러한 부형제는 일반적으로 당업계에 공지되어 있다.
경구 투여의 경우, 화합물은 활성 화합물과 당업계에 널리 공지된 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 합함으로써 용이하게 제제화될 수 있다. 이러한 담체는 본 발명의 화합물이 치료하고자 하는 환자에 의해 경구로 소화되는 정제, 분말, 알약, 당의정, 캡슐, 액체, 겔, 시럽, 엘릭시르, 슬러리, 현탁액 등으로서 제제화 될 수 있게 한다. 경구용 제약 제제는 1종 이상의 고체 부형제와 1종 이상의 본 발명의 화합물을 혼합하고, 임의로 생성된 혼합물을 과립화하고, 과립의 혼합물을 가공하고, 필요에 따라 적합한 보조제를 첨가한 후, 정제 또는 당의정 코어를 수득함으로써 제조될 수 있다. 적합한 부형제는 특히 충전제, 예컨대 당, 예를 들어 락토즈, 수크로즈, 만니톨 또는 소르비톨; 셀룰로즈 제제, 예컨대 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 검 트래거캔쓰, 메틸 셀룰로즈, 미세결정질 셀룰로즈, 히드록시프로필메틸셀룰로즈, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로즈; 또는 기타, 예컨대 폴리비닐피롤리돈 (PVP 또는 포비돈) 또는 칼슘 포스페이트이다. 경우에 따라, 붕괴제, 예컨대 가교된 크로스카르멜로즈 나트륨, 폴리비닐 피롤리돈, 아가, 또는 알긴산 또는 그의 염, 예컨대 알긴산나트륨을 첨가할 수 있다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제제는 별개의 단위로서, 예컨대 각각 소정량의 활성 성분을 함유하는 캡슐, 카셰 또는 정제로서, 분말 또는 과립으로서, 수성 액체 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액으로서, 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼으로서 제공될 수 있다. 활성 성분은 또한 볼루스, 연약 또는 페이스트로서 제공될 수 있다.
정제는 임의로 1종 이상의 보조 성분과 함께 압축 또는 성형함으로써 제조될 수 있다. 압축 정제는 적합한 기계에서 분말 또는 과립과 같은 자유-유동 형태의 활성 성분을 임의로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 윤활제, 표면 활성제 또는 분산제와 혼합하여 압축함으로써 제조될 수 있다. 성형 정제는 적합한 기계에서 불활성 액체 희석제로 습윤화된 분말 화합물의 혼합물을 성형함으로써 제조될 수 있 다. 정제는 임의로 코팅하거나 새김눈을 낼 수 있고, 그 안의 활성 성분의 느린 또는 제어된 방출을 제공하도록 제제화될 수 있다.
경구로 사용될 수 있는 제약 제제로는 젤라틴으로 제조된 푸쉬-핏(push-fit) 캡슐, 뿐만 아니라 젤라틴 및 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨로 제조된 연질 밀봉 캡슐이 있다. 푸쉬-핏 캡슐은 충전제, 예컨대 락토즈, 결합제, 예컨대 전분 및/또는 윤활제, 예컨대 활석 또는 스테아르산마그네슘 및 임의로 안정화제와 혼합된 활성 성분을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 적합한 액체, 예컨대 지방 오일, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜 중에 용해되거나 현탁될 수 있다. 또한, 안정화제를 첨가할 수 있다. 당의정 코어에는 적합한 코팅이 제공된다. 이를 위해, 임의로 아라비아 검, 활석, 폴리비닐 피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티탄, 래커 용액, 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있는 농축된 당 용액을 사용할 수 있다. 확인을 위해 또는 활성 화합물의 투여량의 상이한 조합을 표시하기 위해 정제 또는 당의정 코팅에 염료 또는 안료를 첨가할 수 있다. 모든 경구 투여용 제제는 이러한 투여에 적합한 투여량이어야 한다.
협측 또는 설하 투여의 경우, 조성물은 통상적인 방식으로 제제화된 정제, 로젠지, 파스틸 또는 겔의 형태를 가질 수 있다. 이러한 조성물은 수크로즈 및 아카시아와 같은 향미 베이스 또는 트래거캔쓰 중에 활성 성분을 포함할 수 있다.
흡입 투여의 경우, 본 발명에 따라 사용되는 화합물은 편리하게는 적합한 추진제, 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트 라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 가스를 사용하여 가압 팩 또는 분무기로부터의 에어로졸 스프레이 제제 형태로 전달된다. 가압 에어로졸의 경우, 투여 단위는 계측량을 전달하는 밸브를 제공함으로써 측정될 수 있다. 흡입기 또는 취입기로 사용하는 경우 예를 들어 젤라틴의 캡슐 및 카트리지는 본 발명의 화합물 및 적합한 분말 베이스, 예컨대 락토즈 또는 전분의 분말 혼합물을 함유하는 것으로 제제화될 수 있다.
화합물은 주사, 예를 들어 볼루스 주사 또는 연속 주입에 의해 비경구 투여용으로 제제화될 수 있다. 주사용 제제는 단위 투여 형태, 예를 들어 보존제가 첨가된 앰플 또는 다중-투여 용기로 제공될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀젼의 형태를 가질 수 있고, 현탁화제, 가용화제 및/또는 분산제와 같은 제제화제를 함유할 수 있다. 제제는 단위-투여 또는 다중-투여 용기, 예를 들어 밀봉 앰플 및 바이알로 제공될 수 있으며, 사용하기 전에 식염수 또는 멸균 발열원-무함유 물과 같은 멸균 액체 담체만 첨가하면 되는 분말 형태 또는 냉동-건조 (동결 건조) 형태로 저장될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 상기 기재된 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
비경구 투여용 제제로는 항산화제, 완충액, 세균 발육 저지제, 및 의도된 수용자 중에서 제제가 등장화되게 만드는 용질을 함유할 수 있는 활성 화합물의 수성 및 비수성 (유성) 멸균 주사 용액; 및 현탁화제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액이 있다. 적합한 친지성 용매 또는 비히클로는 지방 오일, 예컨대 참깨유, 또는 합성 지방산 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 또는 트리글 리세라이드, 또는 리포좀이 있다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로즈, 소르비톨 또는 덱스트란을 함유할 수 있다. 임의로, 현탁액은 또한 적합한 안정화제, 또는 고농축액의 제제가 되도록 화합물의 가용성을 증가시키는 제제를 함유할 수 있다.
화합물은 또한 직장용 조성물, 예컨대 통상적인 좌약용 베이스, 예컨대 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 다른 글리세라이드를 함유하는 좌약 또는 정체 관장제로 제제화될 수 있다.
상기 기재된 제제 이외에도, 화합물은 또한 저장소 제제로서 제제화될 수 있다. 이러한 장기 활성 제제는 이식 (예를 들어, 피하 또는 근육내) 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어 화합물을 적합한 중합체성 또는 소수성 물질 (예를 들어, 허용되는 오일 중 에멀젼) 또는 이온 교환 수지와 함께, 또는 난용성 유도체, 예를 들어 난용성 염으로서 제제화될 수 있다.
본 발명의 소수성 제약 담체의 한 예는 벤질 알콜, 비극성 계면활성제, 수-혼화성 유기 중합체 및 수성 상을 포함하는 공용매 시스템이다. 상기 공용매 시스템은 10％ 에탄올, 10％ 폴리에틸렌 글리콜 300, 10％ 폴리에틸렌 글리콜 40 캐스터유 (PEG-40 캐스터유) 및 70％ 수용액일 수 있다. 상기 공용매 시스템은 소수성 화합물을 잘 용해시키며, 그 자체는 전신 투여시 낮은 독성을 나타낸다. 공용매 시스템의 비율은 자연히 그의 가용성 및 독성 특성을 파괴하지 않으면서 상당히 달라질 수 있다. 또한, 공용매 성분의 종류가 달라질 수 있는데, 예를 들어 PEG-40 캐스터유 대신에 다른 저독성 비극성 계면활성제를 사용할 수 있으며, 폴리에틸렌 글리콜 300의 분획 크기가 달라질 수 있고, 폴리에틸렌 글리콜 대신에 다른 생체적합성 중합체, 예를 들어 폴리비닐 피롤리돈을 사용할 수 있고, 다른 당 또는 다당류를 수용액 중에 포함시킬 수 있다.
대안적으로, 소수성 제약 화합물을 위한 다른 전달 시스템을 사용할 수 있다. 리포좀 및 에멀젼은 소수성 약물을 위한 전달 비히클 또는 담체의 널리 공지된 예이다. 특정 유기 용매, 예컨대 N-메틸피롤리돈 또한 사용할 수 있지만, 보통 독성이 더 크다는 단점이 있다. 또한, 지연 방출 시스템, 예컨대 치료제를 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스를 이용하여 화합물을 전달할 수 있다. 다양한 지연 방출 물질이 확립되어 있으며, 당업자에게 널리 공지되어 있다. 지연 방출 캡슐은 그의 화학적 성질에 따라 화합물을 수주 내지 100일까지 방출할 수 있다. 치료제의 화학적 특성 및 생물학적 안정성에 따라, 단백질 안정화를 위한 추가의 전략을 이용할 수 있다.
이들 화합물은 인간 치료에 유용할 뿐만 아니라, 반려 동물, 야생 동물 및 농장 동물, 예컨대 포유동물, 설치류 등의 수의학적 치료에도 유용하다. 더욱 바람직한 동물로는 말, 개 및 고양이가 있다.
본 발명의 여러 화합물은 제약상 상용성인 반대이온과의 염으로서 제공될 수 있다. 산 부가 염은 무용매 중에서 또는 적합한 불활성 용매 중에서 이러한 화합물의 천연 형태와 충분량의 목적하는 산을 접촉시킴으로써 수득될 수 있다. 제약상 허용되는 산 부가 염의 예로는 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 일수소탄산, 인산, 일수소인산, 이수소인산, 황산, 일수소황산, 요오드화수소 또는 아인산 등으로부터 유래된 염; 뿐만 아니라 비교적 무독성인 유기 산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 락트산, 말레산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베르산, 푸마르산, 만델산, 프탈산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산, 예컨대 p-톨루엔술폰산, m-톨루엔술폰산 및 o-톨루엔술폰산, 시트르산, 타르타르산, 메탄술폰산 등으로부터 유래된 염이 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다. 아르기네이트와 같은 아미노산의 염, 및 글루쿠론산 또는 갈락투론산 등과 같은 유기산의 염 또한 포함된다 (예를 들어, 문헌 [Berge et al. J. Pharm. Sci. 66:1-19 (1977)] 참조). 상기 염은 상응하는 유리 산 또는 염기 형태에 비해 수성 또는 다른 양성자성 용매에 대해 더욱 가용성인 경향이 있다. 본 발명의 화합물의 유용한 염으로는 칼슘, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 히드로클로라이드, 포스페이트, 술페이트 및 p-톨루엔술포네이트 염이 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다. 염은 무용매 중에서 또는 적합한 불활성 용매 중에서 본 발명의 화합물과 적절한 산을 접촉시켜 본 발명의 염 형태를 수득함으로써 제조될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, p-톨루엔술포네이트 (토실레이트)는 용해된 화합물과 함께 사용된다.
예를 들어, 임의의 방법에 의해 제조된 4-[4-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-술포닐]-인단-2-카르복실산을 아세트산칼슘, 염산, 인산, 황산, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 아세트산마그네슘 및 p-톨루엔술폰산으로 이루어진 군으로부터 선택된 시약과, 바람직하게는 1:1 비율로 적합한 용매 중에서 접촉시킬 수 있다. 이러한 용매로는 디이소프로필 에테르, 톨루엔, 디클로로메탄 및 아세토니트릴이 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다. 당업계에 공지된 임의의 기술을 이용 하여 침전 또는 결정화를 유도하는 상태를 변화시킬 수 있으며, 비제한적인 예로서 다양한 주위 조건에서 다양한 시간 동안 교반, 헥산 또는 디에틸 에테르의 첨가, 증발, 및 온도 저하가 있다. 특히, 4-[4-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-술포닐]-인단-2-카르복실산을 p-톨루엔술폰산과 접촉시켜 본 발명의 토실레이트 염 형태를 수득하여, 4-[4-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-술포닐]-인단-2-카르복실산 p-톨루엔술포네이트 염을 형성할 수 있다. 본 발명은 4-[시스-2,6-디메틸-4-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-피페라진-1-술포닐]-인단-2-카르복실산 p-톨루엔술포네이트 염을 제공한다. 본 발명은 4-[4-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-술포닐]-인단-2-카르복실산 p-톨루엔술포네이트 염을 제공한다. 또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 염을 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본원에 인용된 미국 또는 외국의 참고문헌, 특허 또는 출원은 기재된 바와 같이 본원에 참고로 포함된다.
하기 반응식은 본 발명을 수행하는 데 사용할 수 있다.
Figure 112007031722365-pct00018
다양한 인단-카르복실산을 이의 상응하는 인다닐-2-아세트산, 인단-2-카르복실산, 인단-1-카르복실산 또는 6-메톡시 인단-1-아세트산 에스테르 헤드 기로부터 출발하여 제조하였다. 인단을 먼저 순 클로로술폰산에 의해 클로로술포닐화하였다. 입체 장애된 피페라진을 사용하는 경우 실온 또는 승온에서 적절한 피페라진 또는 피페리딘과의 반응으로써 술폰아미드 형성을 유도하였다. 최종적으로, 에스테르 잔기의 염기 가수분해를 수산화리튬을 사용하여 달성하였다.
Figure 112007031722365-pct00019
메틸화 인단-카르복실산을 LHMDS 및 요오드화메틸을 사용하여 초기 α-메틸화제의 첨가에 의해 유사한 방식으로 합성하였다 (반응식 II).
Figure 112007031722365-pct00020
반응식 III은 본 발명의 인돌-1-일 합성의 실시양태를 약술한다. 1-(2,3-디히드로-인돌-1-일)-에타논을 클로로술폰산을 사용하여 먼저 클로로술포닐화하고, 이어서 적절한 피페라진 또는 피페리딘과의 반응에 의해 술폰아미드를 형성시켰다. 이후, 인돌을 산성 조건 하에서 아세틸 보호기를 먼저 제거하여 얻고, 이어서 인돌린을 DDQ 산화시켰다. 이후, 인돌을 메틸 브로모아세테이트에 의해 N-알킬화하고, 추가로 수산화리튬에 의해 가수분해하여 목적하는 카르복실산을 제공하였다.
Figure 112007031722365-pct00021
반응식 IV의 화합물은 인돌의 6-위치에 치환된 술폰아미드를 나타낸다. 6-술폰아미드-5-브로모 인돌에 대한 접근법은 1-(5-브로모-2,3-디히드로-인돌-1-일)-에타논의 클로로술포닐화로 시작하고, 이어서 적절한 피페라진 또는 피페리딘에 의해 술폰아미드를 형성시켰다. 이후, 아세틸 보호기를 1,4-디옥산 중에서 진한 HCl에 의해 제거하고, 이어서 DDQ 산화에 의해 인돌 헤드기를 수득하였다. 인돌을 메틸 브로모아세테이트에 의해 N-알킬화하고, 이어서 수산화리튬에 의해 에스테르를 가수분해하였다. 다음, 6-술폰아미드-인돌을 수소 분위기 하의 10 ％ Pd/C에 의한 촉매적 수소화를 이용하여 가수분해 단계 전에 5-브로모 관능기의 수소화에 의해 얻을 수 있었다.
Figure 112007031722365-pct00022
Figure 112007031722365-pct00023
반응식 VI은 본 발명의 실시양태의 중간체에 대한 G2-G4 잔기의 커플링을 위한 일반적인 방법 및 본 발명의 실시양태를 생성하기 위한 산-보호된 중간체의 가 수분해적 분열을 위한 일반적인 방법을 나타낸다.
Figure 112007031722365-pct00024
반응식 VII은 본 발명의 6-메톡시 벤즈티오펜 실시양태를 제조하기 위한 일반적인 방법을 나타낸다.
Figure 112007031722365-pct00025
반응식 VIII은 본 발명의 벤조티오펜 실시양태를 제조하기 위한 방법을 나타낸다. 몇몇 반응식은 술포닐 친전자체 및 질소 친핵체를 사용하여 술폰아미드 결합을 제조하기 위한 일반적인 방법을 제공한다. 이러한 방식으로, 다양한 G2-G3-G4 기를 기준 방식으로 도입할 수 있다.
Figure 112007031722365-pct00026
반응식 IX는 할로겐화 아릴 G4 기를 적합한 피페라진 또는 피페리딘과 커플링함으로써 출발하는 다양한 G2-G3-G4 잔기의 합성을 약술한다. 클로로술포닐화 인단-카르복실산 에스테르 헤드 기와의 반응에 의해 술폰아미드 형성을 유도하였다 (반응식 I 참고). 최종적으로, 에스테르 잔기의 염기 가수분해를 수산화리튬을 사용하여 달성하였다.
Figure 112007031722365-pct00027
본 발명을 또한 하기 실시예로 설명한다.
실시예 1
Figure 112007031722365-pct00028
{5-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-술포닐]-인단-2-일}-아세트산
단계1
Figure 112007031722365-pct00029
{5-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-술포닐]-인단-2-일}-아세트산 메틸 에스테르: 인다닐-2-아세트산 메틸 에스테르 (1.0 g, 5.26 mmol)를 0 ℃에서 클로로술폰산 (5 mL)의 교반 용액에 첨가하였다. 용액을 0.5시간 동안 0 ℃에서 교반하고, 이어서 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 용액을 얼음상에 서서히 붓고 디에틸 에테르 (3×100 mL)에 의해 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (Na2SO4)하고 농축하여 5-클로로술포닐-인단-2-아세트산 메틸 에스테르 및 4-클로로술포닐-인단-2-아세트산 메틸 에스테르 (1.38 g, 4.78 mmol, 91 ％)의 혼합물을 수득하였다. 술포닐 클로라이드 혼합물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 술포닐 클로라이드 (370 mg, 1.28 mmol)의 혼합물을 무수 THF (10 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액에 1-(4-트리플루오로메틸페닐)피페라진 (315 mg, 1.37 mmol), 트리에틸아민 (600 ㎕, 4.3 mmol) 및 DMAP (촉매량)를 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 농축하고, 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 바로 정제하여 위치 이성질체 (헥산 중 에틸 아세테이트 25 ％)를 분리함으로써, 투명한 무색 오일로서 {5-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-술포닐]-인단-2-일}-아세트산 메틸 에스테르 (118 mg, 19 ％) 및 {4-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-술포닐]-인단-2-일}-아세트산 메틸 에스테르 (40 mg, 6 ％)를 수득하였다. {5-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-술포닐]-인단-2-일}-아세트산 메틸 에스테르:
Figure 112007031722365-pct00030
단계 2
Figure 112007031722365-pct00031
{5-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-술포닐]-인단-2-일}-아세트산: {5-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-술포닐]-인단-2-일}-아세트산 메틸 에스테르 (118 mg, 0.245 mmol)를 THF (10 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액에 1M LiOH (5 mL)을 첨가하고 3시간 동안 실온에서 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 지시하였다. 이후, 반응 혼합물을 중성이 될 때까지 도웩스 (Dowex) 50WX4-50으로 켄칭하고, 이후 여과하여 백색 고체로서 순수한 {5-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-술포닐]-인단-2-일}-아세트산 (112 mg, 98 ％)을 수득하였다. 생성물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/MeOH/AcOH 95:5:0.1)에 의해 추가로 정제할 수 있었다.
Figure 112007031722365-pct00032
실시예 2
Figure 112007031722365-pct00033
{4-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-술포닐]-인단-2-일}-아세트산: 화합물 {4-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-술포닐]-인단-2-일}-아세트산 을 실시예 1의 단계 1로부터의 {4-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-술포닐]-인단-2-일}-아세트산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 1의 방법에 따라서 합성하였다.
Figure 112007031722365-pct00034
실시예 3
Figure 112007031722365-pct00035
{5-[4-(3,4-디클로로페닐)-피페라진-1-술포닐]-인단-2-일}-아세트산: 화합물 {5-[4-(3,4-디클로로페닐)-피페라진-1-술포닐]-인단-2-일}-아세트산을 3,4-(디클로로페닐)-피페라진을 사용하여 실시예 1의 방법에 따라서 합성하였다.
Figure 112007031722365-pct00036
실시예 4
Figure 112007031722365-pct00037
{4-[4-(3,4-디클로로페닐)-피페라진-1-술포닐]-인단-2-일}-아세트산: 화합물 {4-[4-(3,4-디클로로페닐)-피페라진-1-술포닐]-인단-2-일}-아세트산을 3,4-(디클로로페닐)-피페라진을 사용하여 실시예 1의 방법에 따라서 합성하였다.
Figure 112007031722365-pct00038
실시예 5
Figure 112007031722365-pct00039
5-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-술포닐]-인단-2-카르복실산: 화합물 5-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-술포닐]-인단-2-카르복실산을 인단-2-카르복실산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 1에 약술된 방법에 따라서 합성하였다.
Figure 112007031722365-pct00040
실시예 6
Figure 112007031722365-pct00041
4-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-술포닐]-인단-2-카르복실산: 화합물 4-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-술포닐]-인단-2-카르복실산을 인단-2-카르복실산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 1에 약술된 방법에 따라서 합성하였다.
Figure 112007031722365-pct00042
실시예 7
Figure 112007031722365-pct00043
5-[4-(3,4-디클로로페닐)-피페라진-1-술포닐]-인단-2-카르복실산: 화합물 5-[4-(3,4-디클로로페닐)-피페라진-1-술포닐]-인단-2-카르복실산을 인단-2-카르복실산 메틸 에스테르 및 3,4-(디클로로페닐)-피페라진을 사용하여 실시예 1에 약술된 방법에 따라서 합성하였다.
Figure 112007031722365-pct00044
실시예 8
Figure 112007031722365-pct00045
4-[4-(3,4-디클로로페닐)-피페라진-1-술포닐]-인단-2-카르복실산: 화합물 4-[4-(3,4-디클로로페닐)-피페라진-1-술포닐]-인단-2-카르복실산을 인단-2-카르복실산 메틸 에스테르 및 3,4-(디클로로페닐)-피페라진을 사용하여 실시예 1에 약술된 방법에 따라서 합성하였다.
Figure 112007031722365-pct00046
실시예 9
Figure 112007031722365-pct00047
5-[4-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-술포닐]-인단-2-카르복실산: 화합물 5-[4-(3,4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-술포닐]-인단-2-카르복실산을 인단-2-카르복실산 메틸 에스테르 및 1-[5-(트리플루오로메틸)-피리드-2-일]-피페라진을 사용하여 실시예 1에 약술된 방법에 따라서 합성하였다.
Figure 112007031722365-pct00048
실시예 10
Figure 112007031722365-pct00049
4-[4-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-술포닐]-인단-2-카르복실산: 화합물 4-[4-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-술포닐]-인단-2-카르복실산을 인단-2-카르복실산 메틸 에스테르 및 1-[5-(트리플루오로메틸)-피리드-2-일]-피페라진을 사용하여 실시예 1에 약술된 방법에 따라서 합성하였다.
Figure 112007031722365-pct00050
실시예 11
실시예 10의 단일 거울상 이성질체를 라세미체로부터 키랄 HPLC (키랄팩 (chiralpak) ADH 0.46×15 cm, 0.1 ％ TFA를 함유한 Hex/IPA 94:6 (v/v), 유속 1 ml/분) 분리에 의해 얻었다.
실시예 12
실시예 10의 단일 거울상 이성질체를 라세미체로부터 키랄 HPLC (키랄팩 ADH 0.46×15 cm, 0.1 ％ TFA를 함유한 Hex/IPA 94:6 (v/v), 유속 1 ml/분) 분리에 의해 얻었다.
실시예 13
Figure 112007031722365-pct00051
2-메틸-5-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-술포닐]-인단-2-카르복실산
단계 1
Figure 112007031722365-pct00052
2-메틸-인단-2-카르복실산 메틸 에스테르: 인단-2-카르복실산 메틸 에스테르 (550 mg, 3.125 mmol)를 THF (20 mL) 중에 용해시켰다. -78 ℃에서 LiHMDS (THF 중 1M 용액, 3.75 mL)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 용액을 15분 동안 78 ℃에서 교반하고, 15분 동안 0 ℃로 가온하고, 이어서 -78 ℃에서 추가 15분 동안 교반하였다. 이후, 요오드화메틸 (250 ㎕, 4.01 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 -78 ℃에서 15분 동안 교반하고, 30분 동안 실온에서 교반하고, 이후 포화 염화 암모늄으로 켄칭하였다. 이후, 용액을 디에틸 에테르로 희석하고 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)하고, 여과하고, 농축하였다. 이어서, 조 혼합물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 2-메틸-인단-2-카르복실산 메틸 에스테르 (52 mg, 9 ％)를 수득하였다.
Figure 112007031722365-pct00053
단계 2
Figure 112007031722365-pct00054
2-메틸-5-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-술포닐]-인단-2-카르복실산: 화합물 2-메틸-5-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-술포닐]-인단-2-카르복실산을 1-[5-(트리플루오로메틸)-피리드-2-일]-피페라진 및 2-메틸-인단-2-카르복실산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 1에 약술된 절차에 따라서 합성하여 2-메틸-5-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-술포닐]-인단-2-카르복실산을 수득하였다.
Figure 112007031722365-pct00055
실시예 14
Figure 112007031722365-pct00056
2-메틸-4-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-술포닐]-인단-2-카르복실산: 화합물 2-메틸-4-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-술포닐]-인단-2-카르복실산을 실시예 13에 약술된 방법에 따라서 합성하였다.
Figure 112007031722365-pct00057
실시예 15
Figure 112007031722365-pct00058
5-[4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-술포닐]-인단-2-카르복실산: 화합물 5-[4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-술포닐]-인단-2-카르복실산을 인단-2-카르복실산 메틸 에스테르 및 1-(3-트리플루오로메틸페닐)-피페라진을 사용하여 실시예 1에 약술된 방법에 따라서 합성하였다.
Figure 112007031722365-pct00059
실시예 16
Figure 112007031722365-pct00060
4-[4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-술포닐]-인단-2-카르복실산: 화합물 4-[4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-술포닐]-인단-2-카르복실산을 인단-2-카르복실산 메틸 에스테르 및 1-(3-트리플루오로메틸페닐)-피페라진을 사용하 여 실시예 1에 약술된 방법에 따라서 합성하였다.
Figure 112007031722365-pct00061
실시예 17
5-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-술포닐]-인단-2-카르복실산
Figure 112007031722365-pct00062
단계 1
Figure 112007031722365-pct00063
1-벤질-4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘: THF (50 mL) 중 4-요오도벤조 트리플루오라이드 (2.97 g, 10.92 mmol)를 -78 ℃에서 THF (50 mL) 중 n-BuLi (7.5 ml, 1.6 M, 12 mmol)의 용액에 0.5시간 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 추가 0.5시간 동안 교반하고 THF (10 mL) 중 N-벤질-4-피페리돈 (2.13 g, 11.69 mmol)을 10분에 걸쳐 첨가하였다. -78 ℃에서 0.5시간 동안 계속해서 교반하고, 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 포화 염화암모늄으로 켄칭하고, 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 THF에 의해 추출하고 합한 유기 층을 건조 (MgSO4)하고, 여과하고, 농축하여 갈색 오일을 수득하였다. 이후, 조 생성물을 진한 HCl (30 mL) 및 1,4-디옥산 (6 mL) 중에 용해시키고, 100 ℃에서 밤새 교 반하였다. 반응물을 포화 중탄산나트륨에 붓고 에틸 아세테이트 (3×200 mL)에 의해 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (MgSO4)하고, 여과하고, 농축하였다. 생성물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 에틸 아세테이트 20 ％)에 의해 정제하여 1-벤질-4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘 (981 mg, 28 ％)을 수득하였다.
Figure 112007031722365-pct00064
단계 2
Figure 112007031722365-pct00065
4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘 (HCl): 1-벤질-4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘을 THF (10 mL) 중에 용해시켰다. 반응물을 -20 ℃로 냉각시키고 THF (2 ml) 중 1-클로로에틸클로로포르메이트 (0.5 mL)를 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 -10 ℃에서 교반하고 이후 농축하였다. MeOH (10 mL)를 조 혼합물에 첨가하고 2시간 동안 환류하였다. 용매를 제거하여 추가 정제 없이 사용하는 4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘 (HCl)을 제공하였다.
Figure 112007031722365-pct00066
단계 3
Figure 112007031722365-pct00067
5-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-술포닐]-인단-2-카르복실산: 화합물 5-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-술포닐]-인단-2-카르복실산을 인단-2-카르복실산 메틸 에스테르 및 4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘을 사용하여 실시예 1에 약술된 방법에 따라서 제조하였다.
Figure 112007031722365-pct00068
실시예 18
Figure 112007031722365-pct00069
4-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-술포닐]-인단-2-카르복실산: 화합물 4-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-술포닐]-인단-2-카르복실산을 실시예 17에 약술된 방법에 따라서 제조하였다.
Figure 112007031722365-pct00070
실시예 19
Figure 112007031722365-pct00071
6-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-술포닐]-인단-1-카르복실산: 화합물 6-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-술포닐]-인단-1-카르복실산을 인단-1-카르복실산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 1에 약술된 방법에 따라서 제조하였다.
Figure 112007031722365-pct00072
실시예 20
Figure 112007031722365-pct00073
6-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-술포닐]-인단-1-카르복실산: 화합물 6-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-술포닐]-인단-1-카르복실산을 인단-1-카르복실산 메틸 에스테르 및 1-[5-(트리플루오로메틸)-피리드-2-일]-피페라진을 사용하여 실시예 1에 약술된 방법에 따라서 제조하였다.
Figure 112007031722365-pct00074
실시예 21
Figure 112007031722365-pct00075
6-(4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-피페라진-1-술포닐)-인단-1-카르복실산: 화합물 6-(4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-피페라진-1-술포닐)-인단-1-카르복실산을 1-(3,4-메틸렌디옥시벤질)피페라진 및 인단-1-카르복실산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 1에 약술된 방법에 따라서 합성하였다.
Figure 112007031722365-pct00076
실시예 22
Figure 112007031722365-pct00077
6-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-술포닐]-인단-1-카르복실산: 화합물 6-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-술포닐]-인단-1-카르복실산을 인단-1-카르복실산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 17에 약술된 방법에 따라서 합성하였다.
Figure 112007031722365-pct00078
실시예 23
Figure 112007031722365-pct00079
6-[2-(S)-메틸-4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-술포닐]-인단-1-카르복실산
단계 1
Figure 112007031722365-pct00080
3-(S)-메틸-1-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진: 2-브로모-5-트리플루오로메틸-피리딘 (1.06 g, 4.69 mmol), (S)-2-메틸피페라진 (1.03 g, 10.28 mmol) 및 트리에틸아민 (1.5 mL, 10.76 mmol)을 톨루엔 (10 mL) 중에서 26시간 동안 110 ℃에서 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트 (150 mL)로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)하고, 여과하고, 농축하였다. 조 혼합물을 자동화 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (구배 용출: 0-20 ％ MeOH/디클로로메탄)에 의해 정제하여 황색 고체로서 3-(S)-메틸-1-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진 (926 mg, 81 ％)을 수득하였다.
Figure 112007031722365-pct00081
단계 2
Figure 112007031722365-pct00082
6-[2-(S)-메틸-4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-술포닐]-인단-1-카르복실산: 화합물 6-[2-(S)-메틸-4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-술포닐]-인단-1-카르복실산을 3-(S)-메틸-1-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진 및 인단-1-카르복실산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 1에 약술된 방법에 따라서 합성하였다.
Figure 112007031722365-pct00083
실시예 24
Figure 112007031722365-pct00084
6-[2-(R)-메틸-4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-술포닐]-인단-1-카르복실산: 화합물 6-[2-(R)-메틸-4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-술포닐]-인단-1-카르복실산을 3-(R)-메틸-1-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진 및 인단-1-카르복실산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 23에 약술된 방법에 따라서 합성하였다.
Figure 112007031722365-pct00085
실시예 25
Figure 112007031722365-pct00086
6-[3-(R)-메틸-4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-술포닐]-인단-1-카르복실산
단계 1
Figure 112007031722365-pct00087
4-벤질-2-(R)-메틸-1-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진: 화합물 4-벤질-2-(R)-메틸-1-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진을 1-벤질-3-(R)-메틸-피페라진을 사용하여 실시예 23 (단계 1)에 약술된 방법에 따라서 합성하였다.
Figure 112007031722365-pct00088
단계 2
Figure 112007031722365-pct00089
2-(R)-메틸-1-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진: 에탄올 (5 mL) 중 4-벤질-2-(R)-메틸-1-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진 (175 mg, 0.522 mmol) 및 10 ％ Pd/C (촉매)의 용액을 수소 분위기 (50 psi) 하에서 3일 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (구배 용출: 디클로로메탄 중 MeOH 0-20 ％)에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (117 mg, 99 ％)을 제공하였다.
Figure 112007031722365-pct00090
단계 3
Figure 112007031722365-pct00091
6-[3-(R)-메틸-4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-술포닐]-인단-1-카르복실산: 화합물 6-[3-(R)-메틸-4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-술포닐]-인단-1-카르복실산을 2-(R)-메틸-1-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진 및 인단-1-카르복실산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 1에 약술된 방법에 따라서 합성하였다.
Figure 112007031722365-pct00092
실시예 26
6-[4-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-술포닐]-인단-1-카 르복실산
Figure 112007031722365-pct00093
단계 1
Figure 112007031722365-pct00094
4-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: tert-부틸-1-피페라진-카르복실레이트 (740 mg, 3.05 mmol) 및 4-브로모-2-플루오로-1-트리플루오로메틸-벤젠 (530 mg, 2.85 mmol)을 무수 톨루엔 (6 mL, 탈기) 중에 용해시켰다. 분리된 격벽이 구비된 바이알에 트리(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (152 mg, 0.17 mmol), 1,3-비스(2,6-디-i-프로필페닐)이미다졸륨 클로라이드 (283 mg, 0.67 mmol) 및 나트륨 t-부톡사이드 (400 mg, 4.2 mmol)을 넣었다. 상기 "촉매적" 바이알에 자기 교반바를 장치하고 건조한 질소로 플러싱하였다. 다음, 반응물 용액을 "촉매적" 바이알에 옮기고 혼합물을 5시간 동안 100 ℃에서 교반하였다. 이 기간 후, 혼합물을 20 mL의 헥산/EtOAc (2:1)와 합하여 셀라이트 패드에 통과시켰다. 생성된 여액을 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피 (0-20 ％ EtOAc/헥산)를 사용하여 황색 잔사로서 853 mg (86 ％)의 4-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다.
Figure 112007031722365-pct00095
단계 2
Figure 112007031722365-pct00096
4-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진: 4-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (853 mg, 2.45 mmol)를 트리플루오로아세트산/디클로로메탄 (5 mL, 25 ％ v/v)의 혼합물 중에서 20분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 25 mL의 CH2Cl2과 합하고 포화 NaHCO3 (2×10 mL) 및 염수로 세척하였다. 생성된 CH2Cl2 층을 무수 Na2SO4에서 건조하고 농축하여 조 아민을 수득하였다. 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (구배 용출: 디클로로메탄 중 MeOH 0-10 ％)에 의해 추가로 정제하여 4-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진 (473 mg, 78 ％)을 제공하였다. 생성물을 단계 3에서 바로 사용하였다.
단계 3
Figure 112007031722365-pct00097
6-[4-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-술포닐]-인단-1-카르복실산: 화합물 6-[4-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-술포닐]-인단-1-카르복실산을 1-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진 및 인 단-1-카르복실산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 1에 약술된 방법에 따라서 합성하였다.
Figure 112007031722365-pct00098
실시예 27
Figure 112007031722365-pct00099
6-[시스-2,6-디메틸-4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-술포닐]-인단-1-카르복실산: 화합물 6-[시스-2,6-디메틸-4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-술포닐]-인단-1-카르복실산을 시스-2,6-디메틸피페라진을 사용하여 실시예 23에 약술된 방법에 따라서 합성하였다.
Figure 112007031722365-pct00100
실시예 28
6-[시스-2,6-디메틸-4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-술포닐]-1-메틸-인단-1-카르복실산
Figure 112007031722365-pct00101
단계 1
Figure 112007031722365-pct00102
1-메틸-인단-1-카르복실산 메틸 에스테르: 화합물 1-메틸-인단-1-카르복실산 메틸 에스테르를 인단-1-카르복실산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 13의 방법에 따라서 제조하였다 (67 ％).
Figure 112007031722365-pct00103
단계 2
Figure 112007031722365-pct00104
6-[시스-2,6-디메틸-4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-술포닐]-1-메틸-인단-1-카르복실산: 화합물 6-[시스-2,6-디메틸-4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-술포닐]-1-메틸-인단-1-카르복실산을 1-메틸-인단-1-카르복실산 메틸 에스테르 및 2,6-디메틸 피페라진을 사용하여 실시예 27에 약술된 방법에 따라서 합성하였다.
Figure 112007031722365-pct00105
실시예 29
{6-메톡시-5-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-술포닐]-인단-1-일}-아세트산
Figure 112007031722365-pct00106
단계 1
Figure 112007031722365-pct00107
(6-메톡시-인단-1-일리덴)-아세트산 에틸 에스테르: 6-메톡시-인단-1-온 (5.02 g, 30.95 mmol) 및 트리에틸 포스포노아세테이트 (15.5 mL, 78.13 mmol)를 THF (20 mL) 중에 용해시키고 EtOH (850 ㎕) 및 NaH (60 ％ 유중 분산액, 2.5 g)의 혼합물에 서서히 첨가하였다. 생성된 슬러리를 밤새 70 ℃에서 교반하였다. 조 혼합물을 디에틸 에테르로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)하고, 여과하고, 농축하였다. 생성물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (5:1 에틸 아세테이트 중 헥산)에 의해 정제하여 E/Z 이성질체의 혼합물 (~1:1)로서 (6-메톡시-인단-1-일리덴)-아세트산 에틸 에스테르 (3.18 g, 47 ％)를 수득하였다.
Figure 112007031722365-pct00108
단계 2
Figure 112007031722365-pct00109
(6-메톡시-인단-1-일)-아세트산 에틸 에스테르: (6-메톡시-인단-1-일리덴)-아세트산 에틸 에스테르 (3.18 g, 14.5 mmol)를 MeOH (30 ml) 중에 용해시켰다. 10 ％ Pd/C의 촉매량을 첨가하고 반응물을 수소의 분위기 (벌룬) 하에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하여 투명한 오일로서 순수한 (6-메톡시-인단-1-일)-아세트산 에틸 에스테르 (2.98 g, 94 ％)를 제공하였다. LCMS: 235.0 (M+1)+.
단계 3
Figure 112007031722365-pct00110
{6-메톡시-5-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-술포닐]-인단-1-일}-아세트산: 화합물 {6-메톡시-5-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-술포닐]-인단-1-일}-아세트산을 (6-메톡시-인단-1-일)-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 1에 약술된 방법에 따라서 합성하였다.
Figure 112007031722365-pct00111
실시예 30
Figure 112007031722365-pct00112
{5-[4-(3,4-디클로로-페닐)-피페라진-1-술포닐]-6-메톡시-인단-1-일}-아세트산: {5-[4-(3,4-디클로로-페닐)-피페라진-1-술포닐]-6-메톡시-인단-1-일}-아세트산을 3,4-디클로로페닐 피페라진을 사용하여 실시예 29에 약술된 방법에 따라서 합성하였다.
Figure 112007031722365-pct00113
실시예 31
Figure 112007031722365-pct00114
{5-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-술포닐]-인돌-1-일}-아세트산
단계 1
Figure 112007031722365-pct00115
1-{5-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-술포닐]-2,3-디히드로-인돌-1-일}-에타논: 화합물 1-{5-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-술포닐]- 2,3-디히드로-인돌-1-일}-에타논을 1-아세틸 인돌린을 사용하여 실시예 1에 약술된 방법에 따라서 합성하였다 (89 ％).
Figure 112007031722365-pct00116
단계 2
Figure 112007031722365-pct00117
5-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-술포닐]-2,3-디히드로-1H-인돌: 1-{5-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-술포닐]-2,3-디히드로-인돌-1-일}-에타논을 2시간 동안 1,4-디옥산 (5 mL) 및 진한 HCl (2.5 mL) 중에서 환류하였다. 이후, 반응물을 디클로로메탄으로 희석하고, 1N HCl, 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, 건조 (Na2SO4)하고, 여과하고, 농축하여 회백색의 고체로서 5-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-술포닐]-2,3-디히드로-1H-인돌 (1.03 g, 75 ％)을 제공하였다.
Figure 112007031722365-pct00118
단계 3
Figure 112007031722365-pct00119
5-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-술포닐]-1H-인돌: 5-[4-(4-트리 플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-술포닐]-2,3-디히드로-1H-인돌 (180 mg, 0.44 mmol)을 디클로로메탄 (10 mL) 중에 용해시켰다. DDQ (100 mg, 0.44 mmol)를 첨가하고 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 농축하고 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 에틸 아세테이트 45 ％)에 의해 정제하여 백색 고체로서 5-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-술포닐]-1H-인돌 (70 ％)을 제공하였다.
Figure 112007031722365-pct00120
단계 4
Figure 112007031722365-pct00121
{5-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-술포닐]-인돌-1-일}-아세트산 메틸 에스테르: 5-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-술포닐]-1H-인돌 (60 mg, 0.15 mmol), 메틸 브로모 아세테이트 (16 ㎕, 0.18 mmol) 및 탄산세슘 (95 mg, 0.29 mmol)을 아세토니트릴 (10 ml) 중에서 70 ℃로 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)하고, 농축하여 황색 오일로서 {5-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-술포닐]-인돌-1-일}-아세트산 메틸 에스테르 (99 ％)를 제공하였다.
Figure 112007031722365-pct00122
단계 5
Figure 112007031722365-pct00123
{5-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-술포닐]-인돌-1-일}-아세트산: 화합물 {5-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-술포닐]-인돌-1-일}-아세트산 메틸 에스테르를 실시예 1에 약술된 방법에 따라서 가수분해하였다 (99 ％).
Figure 112007031722365-pct00124
실시예 32
Figure 112007031722365-pct00125
{5-브로모-6-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-술포닐]-인돌-1-일}-아세트산: {5-브로모-6-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-술포닐]-인돌-1-일}-아세트산을 1-(5-브로모-2,3-디히드로-인돌-1-일)-에타논을 출발 물질로서 사용하여 실시예 31에 약술된 방법에 따라서 합성하였다.
Figure 112007031722365-pct00126
실시예 33
Figure 112007031722365-pct00127
{5-브로모-6-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-술포닐]-인돌-1-일}-아세트산: {5-브로모-6-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-술포닐]-인돌-1-일}-아세트산을 1-(5-브로모-2,3-디히드로-인돌-1-일)-에타논 및 1-[5-(트리플루오로메틸)-피리드-2-일]피페라진을 사용하여 실시예 31에 약술된 방법에 따라서 합성하였다.
Figure 112007031722365-pct00128
실시예 34
Figure 112007031722365-pct00129
{6-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-술포닐]-인돌-1-일}-아세트산
단계 1
Figure 112007031722365-pct00130
{5-브로모-6-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-술포닐]-인돌-1-일}-아세트산 메틸 에스테르: 화합물 {5-브로모-6-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-술포닐]-인돌-1-일}-아세트산 메틸 에스테르를 1-(5-브로모-2,3-디히드로-인돌-1-일)-에타논을 출발 물질로서 사용하여 실시예 31에 약술된 방법에 따라서 합성하였다.
Figure 112007031722365-pct00131
단계 2
Figure 112007031722365-pct00132
{6-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-술포닐]-인돌-1-일}-아세트산 메틸 에스테르: {5-브로모-6-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-술포닐]-인돌-1-일}-아세트산 메틸 에스테르 (135 mg, 0.24 mmol), 트리에틸아민 (40 ㎕, 0.29 mmol) 및 10 ％ Pd/탄소 (촉매)를 수소의 분위기 하에서 모든 출발 물질이 사라질 때까지 교반하였다. 이후, 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축하고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 중 헥산 60 ％)에 의해 정제하여 투명한 오일로서 {6-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-술포닐]-인돌-1-일}-아세트산 메틸 에스테르 (96 mg, 83 ％)를 수득하였다.
Figure 112007031722365-pct00133
단계 3
Figure 112007031722365-pct00134
{6-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-술포닐]-인돌-1-일}-아세트산: {6-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-술포닐]-인돌-1-일}-아세트산 메틸 에스테르를 실시예 1의 방법에 따라서 가수분해하였다 (87 ％).
Figure 112007031722365-pct00135
실시예 35
Figure 112007031722365-pct00136
{6-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-술포닐]-인돌-1-일}-아세트산: 화합물 {6-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-술포닐]-인돌-1-일}-아세트산을 1-[5-(트리플루오로메틸)-피리드-2-일] 피페라진을 사용하여 실시예 34에 약술된 방법에 따라서 합성하였다.
Figure 112007031722365-pct00137
실시예 36
Figure 112007031722365-pct00138
{6-메톡시-7-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-술포닐]-벤조[b]티오펜-3-일}-아세트산
단계 1
Figure 112007031722365-pct00139
4-(3-메톡시-페닐술파닐)-3-옥소-부티르산 에틸 에스테르: 20 mL의 아세토니트릴 중 에틸-4-클로로아세토아세테이트 (8.75 g, 71.2 mmol)의 용액을 아세토니트릴 (200 mL) 중 3-메톡시벤젠티올 (9.69 g, 71.2 mmol) 및 탄산세슘 (46.4 g, 14.2 mmol)의 혼합물에 5분에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 상기 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고 셀라이트 베드를 통해 여과하였다. 여액을 증발시켜 오일을 얻었고, 이는 정치시 응고되었다. 잔사를 EtOAc 중에 용해시키고, 용액을 H2O, 염수로 순차적으로 세척하고, Na2SO4으로 건조하였다. 용매를 증발시켜 목적하는 에스테르를 14.0 g 수득하였다.
Figure 112007031722365-pct00140
단계 2
Figure 112007031722365-pct00141
(6-메톡시-벤조[b]티오펜-3-일)-아세트산 에틸 에스테르: 단계 1의 화합물 (7.0 g, 26.0 mmol)을 실온에서 메탄술폰산 (100 mL)에 서서히 첨가하였다. 생성된 용액을 20분 동안 교반하고 얼음 (250 g)에 적가하였다. 수성 혼합물을 EtOAc에 의해 2회 추출하였다. 유기 층을 염수, 포화 NaHCO3으로 세척하고, Na2SO4으로 건조하였다. 용매의 제거 후, 잔사를 실리카 겔 (3:7 EtOAc/헥산)에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 화합물을 4.33 g 수득하였다.
단계 3
Figure 112007031722365-pct00142
(7-클로로술포닐-6-메톡시-벤조[b]티오펜-3-일)-아세트산 에틸 에스테르: CH2Cl2 (10 mL) 중 단계 2의 화합물 (1.0 g, 4.0 mmol)의 용액에 클로로술폰산 (0.56 mL, 8.0 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 증발시키고 잔사를 EtOAc 중에 용해시켰다. 용액을 Na2CO3, 염수로 세척하고, Na2SO4으로 건조하였다. 용매를 증발시켜 목적하는 화합물을 50 mg 수득하였다.
Figure 112007031722365-pct00143
단계 4
Figure 112007031722365-pct00144
{6-메톡시-7-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-술포닐]-벤조[b]티오펜-3-일}-아세트산 에틸 에스테르: THF (2 mL) 중 단계 3의 화합물 (50 mg, 0.14 mmol)의 용액에 1-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐] 피페라진 (32 mg, 0.14 mmol)을 첨가하고, 이후 트리에틸아민 (39 ㎕, 0.28 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 화합물을 22 mg 수득하였다.
단계 5
{6-메톡시-7-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-술포닐]-벤조[b]티오펜-3-일}-아세트산: 단계 4의 화합물 (22 mg, 0.041 mmol)을 2 mL의 THF/MeOH (3:1) 중에 용해시키고, 이후 1N LiOH (5.0 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 40 ℃에서 교반하였다. 유기 용매를 N2 하에서 증발시키고 잔사를 물 (2 mL)로 희석시켰다. 수성 층을 에테르 (2 mL)에 의해 분배하였다. 유기 층의 제거 후, 수성 층을 1N HCl (5.0 당량)에 의해 중화시키고, 이어서 에틸 아세테이트 (5 mL)에 의해 추출하였다. 유기 층을 H2O, 염수로 세척하고 Na2SO4으로 건조하였다. 용액을 진공에서 농축하여 {6-메톡시-7-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-술포닐]-벤조[b]티오펜-3-일}-아세트산을 수득하였다.
Figure 112007031722365-pct00145
실시예 37
Figure 112007031722365-pct00146
{5-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일) 피페라진-1-술포닐]-벤조[b]티오펜-3-일}-아세트산: {5-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일) 피페라진-1-술포닐]-벤조[b]티오펜-3-일}-아세트산의 화합물을 벤조[b]티오펜-3-일-아세트산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 36을 제조하는 데 사용한 방법에 따라서 제조하였다.
Figure 112007031722365-pct00147
실시예 38
Figure 112007031722365-pct00148
6-[2,2-디메틸-4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-술포닐]-인단-1-카르복실산: 화합물 6-[2,2-디메틸-4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-술포닐]-인단-1-카르복실산을 2,2-디메틸-4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일) 피페라진을 사용하여 실시예 26을 제조하는 데 사용한 방법에 따라서 제조하였다.
Figure 112007031722365-pct00149
실시예 39
Figure 112007031722365-pct00150
(R)-4-(3-카르복시-인단-5-술포닐)-1-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-2-카르복실산 메틸 에스테르
단계 1
Figure 112007031722365-pct00151
인단-1-카르복실산 4-니트로-벤질 에스테르: 에탄올 (35 mL) 중 3H-인덴-1-카르복실산 (2.0 g, 13.3 mmol)의 용액에 10 ％ Pd/C (200 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2 분위기 하에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 65 mL의 벤젠 중 p-니트로벤질 브로마이드 (5.8 g, 26.8 mmol) 및 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (2.4 mL, 16.0 mmol)과 합하여 20시간 동안 50 ℃에서 교반하였다. 이 기간 이후, 불균일 혼합물을 중력 여과하고 여액을 진공에서 증발시켰다. 잔사를 CH2Cl2과 합하고 1N HCl (2×25 mL) 및 포화 NaHCO3 (2×25 mL)로 세척하고, 생성된 CH2Cl2 용액을 무수 Na2SO4으로 건조하였다. 조 고체를 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (0-10 ％ EtOAc/헥산)를 사용하여 정제하여 중간체를 3.61 g (95 ％) 수득하였다.
단계 2
Figure 112007031722365-pct00152
6-클로로술포닐-인단-1-카르복실산 4-니트로-벤질 에스테르: 무수 CHCl3 (13 mL) 중 인단-1-카르복실산 4-니트로-벤질 에스테르 (2.3 g, 8.1 mmol)의 용액에 클로로술폰산 (2.8 g, 24.0 mmol)을 10분의 시간에 걸쳐 -20 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도로 가온시키고 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수와 합하고 생성된 층을 CH2Cl2에 의해 추출하였다. CH2Cl2 층을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4으로 건조하였다. 조 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (0-30 ％ EtOAc/Hex)를 사용하여 정제하여 0.84 g (27 ％)의 6-클로로술포닐-인단-1-카르복실산 4-니트로-벤질 에스테르를 수득하였다.
단계 3
Figure 112007031722365-pct00153
4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르: 3-메틸-피페라진-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 (120 mg, 0.49 mmol) 및 2-브로모-5-트리플루오로메틸-피리딘 (133 mg, 0.59 mmol)을 2.0 mL의 무수 톨루엔 (탈기) 중에 용해시켰다. 분리된 격벽이 구비된 바이알에 트리(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (22 mg, 0.024 mmol), 1,3-비스(2,6-디-i-프로필페닐)이미다졸륨 클로라이드 (42 mg, 0.1 mmol) 및 나트륨 t-부톡사이드 (57 mg, 0.59 mmol)를 넣었다. 상기 "촉매적" 바이알에 자기 교반바를 장치하고 건조한 질소로 플러싱하였다. 다음, 반응성 용액을 "촉매적" 바이알에 옮기고 혼합물을 5시간 동안 100 ℃에서 교반하였다. 이 기간 후, 혼합물을 20 mL의 헥산/EtOAc (2:1)와 합하여 셀라이트 패드에 통과시켰다. 생성된 여액을 진공에서 증발시키고 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (0-20 ％ EtOAc/헥산)를 사용하여 정제함으로써 110 mg (58 ％)의 4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진- 1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르를 수득하였다.
단계 4
Figure 112007031722365-pct00154
4-[3-(4-니트로-벤질옥시카르보닐)-인단-5-술포닐]-1-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-2-카르복실산 메틸 에스테르: 4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르 (110 mg, 0.28 mmol)를 2.0 mL의 25 ％ TFA/CH2Cl2과 합하여 30분 동안 실온에서 교반하였다. 이 기간 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2 (25 mL)으로 희석하고 포화 NaHCO3 (2×10 mL) 및 염수로 세척하였다. 생성된 CH2Cl2 층을 무수 Na2SO4으로 건조하고 진공에서 증발시켜 조 아민을 수득하였다. 조 아민을 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (0-10 ％ MeOH/CH2Cl2)를 사용하여 정제함으로써 황색 잔사로서 77 mg (94 ％)의 (R)-4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-2-카르복실산 메틸 에스테르를 수득하였다. 상기 물질을 단계 2의 6-클로로술포닐-인단-1-카르복실산 4-니트로-벤질 에스테르 (102 mg, 0.27 mmol) 및 2.0 mL의 무수 THF 중 트리에틸아민 (46 ㎕, 0.33 mmol)과 합하여 5시간 동안 60 ℃에서 교반하였다. 이 기간 후, 반응 혼합물을 진공에서 증발키시고 생성된 잔사를 30 mL의 벤젠과 합하였다. 생성된 불균일 혼합물을 벤젠으로 세척하면서 여과하였다. 이후, 여액을 진공에서 증발시키 고 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (0-30 ％ EtOAc/헥산)를 사용하여 정제함으로써 4-[3-(4-니트로-벤질옥시카르보닐)-인단-5-술포닐]-1-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-2-카르복실산 메틸 에스테르를 수득하였다.
단계 5
(R)-4-(3-카르복시-인단-5-술포닐)-1-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-2-카르복실산 메틸 에스테르: 단계 4로부터 얻은 4-[3-(4-니트로-벤질옥시카르보닐)-인단-5-술포닐]-1-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-2-카르복실산 메틸 에스테르 (87 mg, 0.14 mmol)를 테플론으로 덮은 8 mL 바이알 내에서 10 ％ Pd/C (75 mg), 시클로헥사디엔 (260 ㎕, 2.8 mmol) 및 2.0 mL의 에탄올과 합하였다. 상기 혼합물을 6시간 동안 70 ℃에서 교반하고, 이어서 (MeOH로 세척하면서) 셀라이트 플러그에 통과시켰다. 생성된 여액을 진공에서 증발시키고, 조 잔사를 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (0-10 ％ MeOH/CH2Cl2)를 사용하여 정제함으로써 (R)-4-(3-카르복시-인단-5-술포닐)-1-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-2-카르복실산 메틸 에스테르를 수득하였다.
Figure 112007031722365-pct00155
실시예 40
Figure 112007031722365-pct00156
(S)-4-(3-카르복시-인단-5-술포닐)-1-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-2-카르복실산 메틸 에스테르: (S)-4-(3-카르복시-인단-5-술포닐)-1-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-2-카르복실산 메틸 에스테르의 화합물을 실시예 39를 제조하는 데 사용한 방법에 따라서 제조하였다.
Figure 112007031722365-pct00157
실시예 41
Figure 112007031722365-pct00158
{5-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-술포닐]-벤조[b]티오펜-3-일}-아세트산: 화합물 {5-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-술포닐]-벤조[b]티오펜-3-일}-아세트산을 1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진을 사용하여 실시예 37의 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112007031722365-pct00159
실시예 42
Figure 112007031722365-pct00160
{5-[2-메틸-4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-술포닐]-벤조[b]티오펜-3-일}-아세트산: 화합물 {5-[2-메틸-4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2- 일)-피페라진-1-술포닐]-벤조[b]티오펜-3-일}-아세트산을 3-메틸-1-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진을 사용하여 실시예 37의 방법에 따라서 제조하였다.
Figure 112007031722365-pct00161
실시예 43
Figure 112007031722365-pct00162
{5-[시스-2,6-디메틸-4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-술포닐]-벤조[b]티오펜-3-일}-아세트산: 화합물 {5-[2,6-디메틸-4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-술포닐]-벤조[b]티오펜-3-일}-아세트산을 시스-2,6-디메틸-4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진을 사용하여 실시예 37의 방법에 따라서 제조하였다.
Figure 112007031722365-pct00163
실시예 44
Figure 112007031722365-pct00164
{5-[2,5-디메틸-4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-술포닐]-벤조[b]티오펜-3-일}-아세트산: 화합물 {5-[2,5-디메틸-4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-술포닐]-벤조[b]티오펜-3-일}-아세트산을 2,5-디메틸-4-(5-트 리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진을 사용하여 실시예 37의 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112007031722365-pct00165
실시예 45
Figure 112007031722365-pct00166
6-[4-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-술포닐]-인단-1-카르복실산: 화합물 6-[4-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-술포닐]-인단-1-카르복실산을 실시예 26에 기재된 방법에 따라서 합성하였다.
Figure 112007031722365-pct00167
실시예 46
Figure 112007031722365-pct00168
6-[4-(3,4-디클로로-페닐)-피페라진-1-술포닐]-인단-1-카르복실산: 화합물 6-[4-(3,4-디클로로-페닐)-피페라진-1-술포닐]-인단-1-카르복실산을 실시예 26에 기재된 방법에 따라서 합성하였다.
Figure 112007031722365-pct00169
실시예 47
Figure 112007031722365-pct00170
{5-[4-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-술포닐]-벤조[b]티오펜-3-일}-아세트산
단계 1
Figure 112007031722365-pct00171
1-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진: 화합물 1-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진을 t-부틸-1-피페라진-카르복실레이트 및 1-브로모-2-플루오로-4-트리플루오로메틸-벤젠을 사용하여 실시예 26의 단계 1 및 2에 약술된 방법에 따라서 합성하였다.
단계 2
{5-[4-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-술포닐]-벤조[b]티오펜-3-일}-아세트산: 화합물 {5-[4-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-술포닐]-벤조[b]티오펜-3-일}-아세트산을 상기 단계 1에서 얻은 1-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진을 사용하여 실시예 37의 방법에 따라서 합성하였다.
Figure 112007031722365-pct00172
실시예 48
Figure 112007031722365-pct00173
{5-[4-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐]-피페라진-1-술포닐]-벤조[b]티오펜-3-일}-아세트산: 화합물 {5-[4-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-술포닐]-벤조[b]티오펜-3-일}-아세트산을 실시예 47에 기재된 방법에 따라서 합성하였다.
Figure 112007031722365-pct00174
실시예 49
Figure 112007031722365-pct00175
6-[4-(3,4-디클로로-페닐)-시스-2,6-디메틸-피페라진-1-술포닐]-인단-1-카르복실산: 화합물 6-[4-(3,4-디클로로-페닐)-2,6-시스-디메틸-피페라진-1-술포닐]-인단-1-카르복실산을 2,6-시스-디메틸-피페라진 및 4-브로모-1,2-디클로로-벤젠을 사용하여 실시예 26의 단계 1 및 3에 기재된 방법에 따라서 합성하였다.
Figure 112007031722365-pct00176
실시예 50
Figure 112007031722365-pct00177
6-[4-(3-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-시스-2,6-디메틸-피페라진-1-술포닐]-인단-1-카르복실산: 화합물 6-[4-(3-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-시스-2,6-디메틸-피페라진-1-술포닐]-인단-1-카르복실산을 2,6-시스-디메틸-피페라진 및 4-브로모-2-클로로-1-트리플루오로메틸-벤젠을 사용하여 실시예 26의 단계 1 및 3에 기재된 방법에 따라서 합성하였다.
Figure 112007031722365-pct00178
실시예 51
Figure 112007031722365-pct00179
6-[시스-2,6-디메틸-4-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-피페라진-1-술포닐]-인단-1-카르복실산: 화합물 6-[2,6-시스-디메틸-4-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-피페라진-1-술포닐]-인단-1-카르복실산을 시스-2,6-디메틸-피페라진 및 1-브로모-4-트리플루오로메톡시-벤젠을 사용하여 실시예 26의 단계 1 및 3에 기재된 방법에 따라서 합성하였다.
Figure 112007031722365-pct00180
실시예 52
Figure 112007031722365-pct00181
6-[4-(3,4-디클로로-페닐)-3-(S)-메틸-피페라진-1-술포닐]-인단-1-카르복실산: 화합물 6-[4-(3,4-디클로로-페닐)-3-(S)-메틸-피페라진-1-술포닐]-인단-1-카르복실산을 3-(S)-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 4-브로모-1,2-디클로로-벤젠을 사용하여 실시예 26에 기재된 방법에 따라서 합성하였다.
Figure 112007031722365-pct00182
실시예 53
Figure 112007031722365-pct00183
6-[3-(S)-메틸-4-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-피페라진-1-술포닐]-인단-1-카르복실산: 화합물 6-[3-(S)-메틸-4-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-피페라진-1-술포닐]-인단-1-카르복실산을 3-(S)-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 1-브로모-4-트리플루오로메톡시-벤젠을 사용하여 실시예 26에 기재된 방법에 따라서 합성하였다.
Figure 112007031722365-pct00184
실시예 54
Figure 112007031722365-pct00185
6-[4-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-3-(S)-메틸-피페라진-1-술포닐]-인단-1-카르복실산: 화합물 6-[4-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-3-(S)-메틸-피페라진-1-술포닐]-인단-1-카르복실산을 3-(S)-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 26에 기재된 방법에 따라서 합성하였다.
Figure 112007031722365-pct00186
실시예 55
Figure 112007031722365-pct00187
6-[3-(S)-메틸-4-(5-트리플루오로메틸-페닐-피리딘-2-일))-피페라진-1-술포닐]-인단-1-카르복실산: 화합물 6-[3-(S)-메틸-4-(5-트리플루오로메틸-페닐-피리딘-2-일))-피페라진-1-술포닐]-인단-1-카르복실산을 3-(S)-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 2-브로모-5-트리플루오로메틸-피리딘을 사용하여 실시예 26에 기재된 방법에 따라서 합성하였다.
Figure 112007031722365-pct00188
실시예 56
Figure 112007031722365-pct00189
6-[4-(3-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-2-에틸-피페라진-1-술포닐]-인단-1-카르복실산: 화합물 6-[4-(3-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-2-에틸-피페라진-1-술포닐]-인단-1-카르복실산을 2-에틸-피페라진 및 4-브로모-2-클로로-1-트리플루오로메틸-벤젠을 사용하여 실시예 26의 단계 1 및 3에 기재된 방법에 따라서 합성하였다.
Figure 112007031722365-pct00190
실시예 57
Figure 112007031722365-pct00191
6-[2-에틸-4-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-피페라진-1-술포닐]-인단-1-카르복실산: 화합물 6-[2-에틸-4-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-피페라진-1-술포닐]-인단-1-카르복실산을 2-에틸-피페라진 및 1-브로모-4-트리플루오로메톡시-벤젠을 사 용하여 실시예 26의 단계 1 및 3에 기재된 방법에 따라서 합성하였다.
Figure 112007031722365-pct00192
실시예 58
Figure 112007031722365-pct00193
6-[4-(3,4-디클로로-페닐)-2-에틸-피페라진-1-술포닐]-인단-1-카르복실산: 화합물 6-[4-(3,4-디클로로-페닐)-2-에틸-피페라진-1-술포닐]-인단-1-카르복실산을 2-에틸-피페라진 및 4-브로모-1,2-디클로로-벤젠을 사용하여 실시예 26의 단계 1 및 3에 기재된 방법에 따라서 합성하였다.
Figure 112007031722365-pct00194
실시예 59
Figure 112007031722365-pct00195
6-[2-에틸-4-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-술포닐]-인단-1-카르복실산: 화합물 6-[2-에틸-4-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-술포닐]-인단-1-카르복실산을 2-에틸-피페라진을 사용하여 실시예 26의 단계 1 및 3에 기재된 방법에 따라서 합성하였다.
Figure 112007031722365-pct00196
실시예 60
Figure 112007031722365-pct00197
6-[2-에틸-4-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-술포닐]-인단-1-카르복실산: 화합물 6-[2-에틸-4-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-술포닐]-인단-1-카르복실산을 2-에틸-피페라진 및 1-브로모-2-플루오로-4-트리플루오로메틸-벤젠을 사용하여 실시예 26의 단계 1 및 3에 기재된 방법에 따라서 합성하였다.
Figure 112007031722365-pct00198
실시예 61
Figure 112007031722365-pct00199
6-[4-(3,4-디클로로-페닐)-(S)-메틸-피페라진-1-술포닐]-인단-1-카르복실산: 화합물 6-[4-(3,4-디클로로-페닐)-(S)-메틸-피페라진-1-술포닐]-인단-1-카르복실산을 2-(S)-메틸-피페라진 및 4-브로모-1,2-디클로로-벤젠을 사용하여 실시예 26의 단계 1 및 3에 기재된 방법에 따라서 합성하였다.
Figure 112007031722365-pct00200
실시예 62
Figure 112007031722365-pct00201
6-[2-(S)-메틸-4-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-피페라진-1-술포닐]-인단-1-카르복실산: 화합물 6-[2-(S)-메틸-4-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-피페라진-1-술포닐]-인단-1-카르복실산을 2-(S)-메틸-피페라진 및 1-브로모-4-트리플루오로메톡시-벤젠을 사용하여 실시예 26의 단계 1 및 3에 기재된 방법에 따라서 합성하였다.
Figure 112007031722365-pct00202
실시예 63
Figure 112007031722365-pct00203
6-[4-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-2-(S)-메틸-피페라진-1-술포닐]-인단-1-카르복실산: 화합물 6-[4-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-2-(S)-메틸-피페라진-1-술포닐]-인단-1-카르복실산을 2-(S)-메틸-피페라진을 사용하여 실시예 26의 단계 1 및 3에 기재된 방법에 따라서 합성하였다.
Figure 112007031722365-pct00204
실시예 64
Figure 112007031722365-pct00205
6-[3-에틸-4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-술포닐]-인단-1-카르복실산: 화합물 6-[3-에틸-4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-술포닐]-인단-1-카르복실산을 3-에틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 2-브로모-5-트리플루오로메틸-피리딘을 사용하여 실시예 26에 기재된 방법에 따라서 합성하였다.
Figure 112007031722365-pct00206
실시예 65
Figure 112007031722365-pct00207
6-[시스-3,5-디메틸-4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-술포닐]-인단-1-카르복실산: 화합물 6-[시스-3,5-디메틸-4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-술포닐]-인단-1-카르복실산을 3,5-시스-디메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 2-브로모-5-트리플루오로메틸-피리딘을 사용하여 실 시예 26에 기재된 방법에 따라서 합성하였다.
Figure 112007031722365-pct00208
실시예 66
Figure 112007031722365-pct00209
6-(5-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[2,4]비피리디닐-1-술포닐)-인단-1-카르복실산
단계 1
MeOH (8 mL) 및 톨루엔 (30 mL) 중 2-요오도-5-트리플루오로메틸피리딘 (2.2 g, 8.0 mmol) 및 피리딜-4-보론산 (1.0 g, 8.8 mmol)의 용액을 5분 동안 질소로 퍼징하고, 이어서 Pd(PPh3)4 (0.2 g) 및 수성 2M Na2CO3 (4 mL)을 첨가하였다. 이후, 혼합물을 7시간 동안 환류로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 고체를 여과에 의해 제거하고 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 EtOAc (20 mL)로 용해시키고 염수로 세척하였다. 유기 용액을 진공에서 농축시키고 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 담황색 분말로서 목적하는 화합물 (0.4 g)을 수득하였다.
단계 2
DMF (10 mL) 중 단계 1의 화합물 (0.23 g, 1.1 mmol)의 용액에 벤질 브로마 이드 (0.2 g, 1.2 mmol)를 첨가하였다. 이후, 혼합물을 8시간 동안 95 ℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 에테르 (500 mL)를 서서히 첨가하고 혼합물을 밤새 교반하였다. 담황색 결정 생성물을 여과에 의해 제거하고 건조하여 목적하는 화합물 (0.2 g)을 수득하였다.
단계 3
-52 ℃에서 MeOH (10 mL) 중 단계 2의 생성물 (0.2 g)의 용액에 NaBH4 (0.1 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔사를 에테르 (10 mL) 중에 용해시키고 물 (10 mL)로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 제거하여 황색 고체로서 목적하는 화합물 (150 mg)을 수득하였다.
단계 4
에틸 클로로포르메이트 (0.3 g)를 -52 ℃에서 CH2Cl2 (10 mL) 중 단계 3의 생성물 (150 mg)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 40분 동안 0 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔사를 MeOH (10 mL) 중에 용해시키고 1시간 동안 환류로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 CH2Cl2 (20 mL) 및 트리에틸아민 (0.5 mL) 중에 용해시키고 메틸 2-(5-클로로술포닐-2-메틸페닐)아세테이트 (0.3 g)를 첨가하였다. 밤새 실온에서 교반한 후, 혼합물을 염수 (3×20 mL)로 세척하고, Na2SO4으로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 목적하는 화합 물 (100 mg)을 수득하였다.
단계 5
2M NaOH 용액 (2 mL)을 0 ℃에서 THF 중 단계 4의 생성물 (100 mg)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 모든 출발 물질을 소비할 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔사를 2M HCl에 의해 pH 3으로 산성화하고 EtOAc로 추출하였다. 유기 용액을 Na2SO4으로 건조하고 용매를 진공에서 농축하여 표제 화합물 (60 mg)을 수득하였다.
Figure 112007031722365-pct00210
실시예 67
Figure 112007031722365-pct00211
6-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-[1,4]디아제판-1-술포닐]-인단-1-카르복실산: 화합물 6-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-[1,4]디아제판-1-술포닐]-인단-1-카르복실산을 [1,4]디아제판 및 2-브로모-5-트리플루오로메틸-피리딘을 사용하여 실시예 23에 기재된 방법에 따라서 합성하였다.
Figure 112007031722365-pct00212
실시예 68
Figure 112007031722365-pct00213
6-[트랜스-2,6-(S,S)-디메틸-4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-술포닐]-인단-1-카르복실산: 화합물 6-[트랜스-2,6-(S,S)-디메틸-4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-술포닐]-인단-1-카르복실산을 2,6-(S,S)-디메틸-피페라진 및 2-브로모-5-트리플루오로메틸-피리딘을 사용하여 실시예 26의 단계 1 및 3에 기재된 방법에 따라서 합성하였다.
Figure 112007031722365-pct00214
실시예 69
Figure 112007031722365-pct00215
6-[트랜스-3,5-(S,S)-디메틸-4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-술포닐]-인단-1-카르복실산: 화합물 6-[트랜스-3,5-(S,S)-디메틸-4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-술포닐]-인단-1-카르복실산을 3,5-(S,S)-디메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 2-브로모-5-트리플루오로메틸-피리딘을 사용하여 실시예 26에 기재된 방법에 따라서 합성하였다.
Figure 112007031722365-pct00216
실시예 70
Figure 112007031722365-pct00217
6-[시스-2,6-디메틸-4-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-술포닐]-인단-1-카르복실산: 화합물 6-[시스-2,6-디메틸-4-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-술포닐]-인단-1-카르복실산을 3,5-시스-디메틸-피페라진을 사용하여 실시예 63에 약술된 방법에 따라서 합성하였다.
Figure 112007031722365-pct00218
실시예 71
Figure 112007031722365-pct00219
6-[4-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-피페라진-1-술포닐]-인단-1-카르복실산: 화합물 6-[4-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-피페라진-1-술포닐]-인단-1-카르복실산을 1-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-피페라진을 사용하여 실시예 26에 약술된 방법에 따라서 합성하였다.
Figure 112007031722365-pct00220
실시예 72
Figure 112007031722365-pct00221
6-[2-에틸-4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-술포닐]-인단-1-카르복실산: 화합물 6-[2-에틸-4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-술포닐]-인단-1-카르복실산을 실시예 26의 단계 1 (2-에틸-피페라진 및 2-클로로-5-트리플루오로메틸-피리딘 사용) 및 단계 3 (3-에틸-1-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진 사용)에 약술된 방법에 따라서 합성하였다.
Figure 112007031722365-pct00222
실시예 73
Figure 112007031722365-pct00223
6-[3,3-디메틸-4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-술포닐]-인단-1-카르복실산: 화합물 6-[3,3-디메틸-4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-술포닐]-인단-1-카르복실산을 2,2-디메틸-1-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진을 사용하여 실시예 26에 약술된 방법에 따라서 합성하였다.
Figure 112007031722365-pct00224
실시예 74
Figure 112007031722365-pct00225
6-[4-(3-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-술포닐]-인단-1-카르복실산: 화합물 6-[4-(3-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-술포닐]-인단-1-카르복실산을 1-(3-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진을 사용하여 실시예 26에 약술된 방법에 따라서 합성하였다.
Figure 112007031722365-pct00226
실시예 75
Figure 112007031722365-pct00227
6-[시스-2,6-디메틸-4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-술포닐]-인단-1-카르복실산의 단일 거울상 이성질체: 6-[시스-2,6-디메틸-4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-술포닐]-인단-1-카르복실산의 단일 거울상 이성질체를 라세미체로부터 키랄 HPLC (키랄셀 (chiralcel) OD-H 0.46×15 cm, 0.1 ％ TFA를 함유하는 Hex/IPA 96:4 (v/v), 유속 1 ml/분) 분리에 의해 얻었다. LCMS 482.1 (M-1)-.
실시예 76
Figure 112007031722365-pct00228
6-[시스-2,6-디메틸-4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-술포닐]-인단-1-카르복실산의 단일 거울상 이성질체: 6-[시스-2,6-디메틸-4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-술포닐]-인단-1-카르복실산의 단일 거울상 이성질체를 라세미체로부터 키랄 HPLC (키랄셀 OD-H 0.46×15 cm, 0.1 ％ TFA를 함유하는 Hex/IPA 96:4 (v/v), 유속 1 ml/분) 분리에 의해 얻었다. LCMS 482.0 (M-1)-.
실시예 77
Figure 112007031722365-pct00229
4-[시스-2,6-디메틸-4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-술포닐]-인단-2-카르복실산
단계 1
시스-3,5-디메틸-1-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진: 화합물 시스-3,5-디메틸-1-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진을 시스-2,6 디메틸 피페라진을 사용하여 실시예 26에 기재된 방법에 따라서 합성하였다.
단계 2
4-[시스-2,6-디메틸-4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-술포닐]-인단-2-카르복실산: 화합물 4-[시스-2,6-디메틸-4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-술포닐]-인단-2-카르복실산을 메틸-4-클로로술포닐-2-카르복실레이트 및 상기 단계 1로부터 얻은 시스-3,5-디메틸-1-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진을 사용하여 실시예 79에 약술된 방법에 따라서 합성하였다.
Figure 112007031722365-pct00230
실시예 78
Figure 112007031722365-pct00231
4-[2,6-디메틸-4-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-피페라진-1-술포닐]-인단-2-카르복실산: 화합물 4-[2,6-디메틸-4-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-피페라진-1-술포닐]-인단-2-카르복실산을 3,8-디아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 2-클로로-5-트리플루오로메틸-피리딘을 사용하여 실시예 26에 약술된 방법에 따라서 합성하였다.
Figure 112007031722365-pct00232
실시예 79
Figure 112007031722365-pct00233
4-[시스-2,6-디메틸-4-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-피페라진-1-술포닐]-인단-2-카르복실산
단계 1
Figure 112007031722365-pct00234
1,2-비스(브로모메틸)-3-니트로벤젠: 1 리터 플라스크에 1,2-디메틸-3-니트로벤젠 (20 g, 0.13 mol), N-브로모숙신이미드 (50 g, 0.28 mol), 아조비스(이소부티로니트릴) (5 g, 3.0 mmol) 및 200 mL의 디클로로메탄을 충전하였다. 이를 120 와트 투광 조명등으로 조사하여 질소 하에서 18시간 동안 적당히 환류시켰다. 이후, 혼합물을 냉각시키고 침전된 숙신이미드를 여과에 의해 제거하였다. 여액을 농축하고 잔사를 실리카에서 크로마토그래피 (헥산 중 CH2Cl2 5 ％-50 ％)에 의해 정제하여 2.6 g의 백색 고체를 수득하였다 (64 ％).
단계 2
Figure 112007031722365-pct00235
디메틸-4-니트로인단-2,2-디카르복실레이트: 질소 하에서 실온에서 교반된 용액에, 15.0 mL의 에테르 중 5.0 mL의 메탄올에 60 ％ 수소화나트륨 (0.84 g, 0.021 mol)을 소량으로 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 거의 투명하고 무색인 용액을 5분 동안 교반하였다. 이후, 여기에 1.3 g의 디메틸 말로네이트를 첨가하여 약간 흐린 무색의 용액을 수득하였다. 여기에 1,2-비스(브로모메틸)3-니트로벤젠의 현탁액 3.1 g을 신속하게 첨가하여 중간체가 암녹색 용액으로 현탁된 침전물을 생성하였다. 이를 여과에 의해 제거하고 여액을 농축하였다. 잔사를 실리카 (헥산 중 CH2Cl2 20 ％-100 ％)에서 정제하여 1.93 g의 회백색 고체를 수득하였다 (67 ％).
단계 3
Figure 112007031722365-pct00236
메틸-4-니트로인단-2-카르복실레이트: 디메틸-4-니트로인단-2,2-디카르복실레이트 (4.84 g, 0.0167 mol), 염화리튬 (0.84 g, 0.0198 mol), 1.1 mL의 물 및 18 mL의 디메틸술폭시드의 혼합물을 질소 하에서 2시간 동안 160 ℃로 가열하였다. 이후, 이를 냉각시키고 디메틸술폭시드를 고진공 하에서 제거하였다. 잔사를 실리카 (헥산 중 CH2Cl2 10 ％-100 ％)에서 정제하여 2.5 g의 백색 고체를 수득하였다 (65 ％).
단계 4
Figure 112007031722365-pct00237
메틸-4-아미노인단-2-카르복실레이트: 메틸-4-니트로인단-2-카르복실레이트 (2.4 g, 0.11 mol) 및 에틸 아세테이트 (15 mL) 중 탄소 상의 10 ％ 팔라듐 (1.1 g, 0.01 mol)의 혼합물을 1시간 동안 55 PSI 수소 하에서 진탕하였다. 이후, 이를 여과하고 여액을 농축하여 2.07 g의 백색 고체를 수득하였다 (100 ％).
단계 5
Figure 112007031722365-pct00238
메틸 4-클로로술포닐-인단-2-카르복실레이트: 메틸-4-아미노인단-2-카르복실레이트 (2.5 g, 0.013 mol), 12.5 mL의 아세토니트릴 및 12.5 mL의 H2O의 혼합물을 빙염조에서 -5 ℃로 냉각시켰다. 여기에 2.6 mL의 진한 HCl (0.014 mol)을 첨가하였다. 여기에 물 5 mL 중 1.0 g의 아질산나트륨 (0.021 mol)의 용액을 20분에 걸쳐 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 용액을 20분 동안 교반하였다. 이후, 이를 냉수에 의해 냉각된 자켓형 첨가 깔때기로 옮겼다. 20 mL의 H2O 중 4.2 g의 칼륨 티오크산테이트 (0.026 mol)를 질소 하에서 55 ℃에서 교반한 용액에 상기 용액을 적가하였다. 첨가를 수행함에 따라, 어두운 색의 층은 첨가하지 않은 디아조늄 이온 용액의 상부로 상승하였다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 30분 동안 55 ℃에서 교 반하고, 이어서 냉각시키고, 40 mL의 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)하고, 농축하였다. 잔사를 헥산에서 슬러리-패킹한 80 mL의 실리카 겔 상에 로딩하였다. 이를 100 mL의 헥산, 이어서 50 mL의 분획물에서 헥산 중 CH2Cl2 1 ％-50 ％에 의해 용출하여 1.3 g의 호박색 오일을 수득하였다 (33 ％).
CCl4 30 mL 및 H2O 10 mL 중 상기 화합물 3.6 g의 혼합물을 격렬하게 교반하고 3 ℃로 냉각시켰다. 염소 기체를 온도가 10 ℃ 미만으로 유지되게 하는 속도에서 버블링하였다. 전환을 완료한 후, 상을 분리하고 수성 층을 CH2Cl2에 의해 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (MgSO4)하고 농축하여 4.0 g의 황색 오일을 수득하였다 (100 ％).
단계 6
Figure 112007031722365-pct00239
4-[시스-2,6-디메틸-4-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-피페라진-1-술포닐]-인단-2-메틸 에스테르: 단계 6으로부터 얻은 메틸 4-클로로술포닐-인단-2-카르복실레이트 (2.13 g, 0.0078 mol), 실시예 51로부터 얻은 시스-3,5-디메틸-1-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-피페리딘 (3.0 g, 0.0109 mol), 20 mL의 아세토니트릴 및 3.0 g의 K2CO3 (0.0217 mol)의 혼합물을 질소 하에서 20시간 동안 교반하면서 60 ℃로 가 열하였다. 이후, 이를 여과하고 여액을 농축하였다. 잔사를 실리카 상의 크로마토그래피 (헥산 중 EtOAc 5 ％-50 ％)에 의해 정제하여 2.64 g의 점성 황색 오일을 수득하였다 (66 ％).
단계 7
4-[시스-2,6-디메틸-4-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-피페라진-1-술포닐]-인단-2-카르복실산: 최소량의 THF (약 15 mL) 중 4-[시스-2,6-디메틸-4-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-피페라진-1-술포닐]-인단-2-메틸 에스테르 (2.64 g, 0.0052 mol)의 용액에 최소량의 물 (약 2.5 mL) 중 LiOH 0.14 g (0.0057 mol)의 용액을 첨가하였다. 이를 뚜껑으로 덮고 12시간 동안 실온에서 교반하였다. HPLC에 의한 검사는 추가 LiOH 0.020 g (총 0.125 당량)을 첨가하고 3시간 동안 계속해서 교반하여 반응을 85 ％ 완료하였음을 나타냈다. 이후, 이를 농축하여 THF를 제거하고 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 수성 층을 진한 HCl 0.54 mL로 처리하였다. 이후, 이를 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)하고 농축하여 황색 비결정질 고체를 2.38 g 수득하였다 (93 ％).
실시예 80
실시예 79의 단일 거울상 이성질체를 라세미체로부터 키랄 HPLC (키랄팩 ASH 0.46×15 cm, 0.1 ％ TFA를 함유하는 Hex/IPA 94:6 (v/v), 유속 1 mL/분) 분리에 의해 얻었다. LCMS 497.1 (M-1)-.
실시예 81
실시예 79의 단일 거울상 이성질체를 라세미체로부터 키랄 HPLC (키랄팩 ASH 0.46×15 cm, 0.1 ％ TFA를 함유하는 Hex/IPA 94:6 (v/v), 유속 1 ml/분) 분리에 의해 얻었다. LCMS 497.1 (M-1)-.
실시예 82
Figure 112007031722365-pct00240
4-[4-(3-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-시스-2,6-디메틸-피페라진-1-술포닐]-인단-2-카르복실산: 화합물 4-[4-(3-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-시스-2,6-디메틸-피페라진-1-술포닐]-인단-2-카르복실산을 실시예 79의 단계 5로부터 얻은 메틸-4-클로로술포닐-2-카르복실레이트과 실시예 50에 사용한 1-(3-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-시스-3,5-디메틸-피페라진을 커플링하여 합성하였다.
Figure 112007031722365-pct00241
실시예 83
Figure 112007031722365-pct00242
4-[4-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-시스-2,6-디메틸-피페라진-1-술포닐]-인단-2-카르복실산: 화합물 4-[4-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-시 스-2,6-디메틸-피페라진-1-술포닐]-인단-2-카르복실산을 실시예 82에 기재된 바와 유사한 방식으로 합성하였다.
Figure 112007031722365-pct00243
실시예 84
Figure 112007031722365-pct00244
5-[시스-2,6-디메틸-4-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-피페라진-1-술포닐]-인단-2-카르복실산: 화합물 5-[2,6-시스-디메틸-4-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-피페라진-1-술포닐]-인단-2-카르복실산을 인단-2-카르복실산 메틸 에스테르 및 시스-3,5-디메틸-1-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-피페라진 (2,6-시스-디메틸 피페라진 및 1-브로모-4-트리플루오로메톡시-벤젠을 사용하여 실시예 26의 단계 1에 약술된 방법으로 제조함)을 사용하여 실시예 1에 약술된 방법에 따라서 합성하였다.
Figure 112007031722365-pct00245
실시예 85
Figure 112007031722365-pct00246
6-[4-(4-디플루오로메톡시-3-메틸-페닐)-시스-2,6-디메틸-피페라진-1-술포 닐]-인단-1-카르복실산
단계 1
Figure 112007031722365-pct00247
1-디플루오로메톡시-2-메틸-4-니트로벤젠; 디메틸포름아미드 (120 mL) 및 물 (25 mL) 중 2-메틸-4-니트로페놀 (14 g, 91.50 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (41.8 g, 128.22 mmol) 및 나트륨 2-클로로-2,2-디플루오로아세테이트 (32 g, 209.84 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 20분 동안, 이어서 100 ℃에서 추가 3시간 동안 교반하였다. 100 ml의 H2O를 첨가하기 전 반응 용액을 실온으로 냉각시켰다. 생성된 용액을 EtOAc (4×100 ml)에 의해 추출하고, 합한 유기 층을 H2O (2×150 mL)로 세척하고, Na2SO4으로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 16 g (86 ％)의 1-(디플루오로메톡시)-2-메틸-4-니트로벤젠을 제공하였다.
단계 2
Figure 112007031722365-pct00248
4-아미노-1-디플루오로메톡시-2-메틸-벤젠: 에탄올 (150 mL) 및 물 (150 mL) 중 1-(디플루오로메톡시)-2-메틸-4-니트로벤젠 (10 g, 48.28 mmol)의 용액에 철 분말 (12 g, 214.29 mmol)을 첨가하였다. 아세트산 (촉매량)을 교반하면서 적가하고 반응 혼합물을 20분 동안 환류로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 고체를 여과에 의해 제거하였다. 휘발물질을 진공에서 제거하고 수용액을 EtOAc (3×150 mL)에 의해 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4으로 건조하고 진공에서 농축하여 8 g (95 ％)의 4-아미노-1-디플루오로메톡시-2-메틸-벤젠을 제공하였다.
단계 3
Figure 112007031722365-pct00249
4-브로모-1-디플루오로메톡시-2-메틸-벤젠: 0 ℃에서 HBr (20 mL) 및 물 (20 mL) 중 4-아미노-1-디플루오로메톡시-2-메틸-벤젠 (5 g, 28.90 mmol)의 교반된 용액에 H2O (10 ml) 중 아질산나트륨 (2.07 g, 30.00 mmol)의 용액을 20분의 시간에 걸쳐 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 0 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 이후, 브롬화구리(I) (4 g, 27.87 mmol)를 첨가하고 혼합물을 30분 동안 60 ℃에서 가열하였다. 생성된 용액을 EtOAc (3×50 mL)에 의해 추출하고 합한 유기 층을 H2O (1×20 mL)로 세척하고, Na2SO4으로 건조하고, 농축하여 2.5 g (37 ％)의 4-브로모-1-(디플루오로메톡시)-2-메틸벤젠을 제공하였다.
단계 4
Figure 112007031722365-pct00250
1-(4-디플루오로메톡시-3-메틸-페닐)-시스-3,5-디메틸-피페라진: 톨루엔 (50 mL) 중 4-브로모-1-(디플루오로메톡시)-2-메틸벤젠 (2.36 g, 10.00 mmol)에 시스-2,6-디메틸피페라진 (5 g, 58.14 mmol), Pd(OAc)2 (120 mg, 0.53 mmol), BINAP (380 mg, 0.61 mmol) 및 t-BuOK (2.2 g, 19.64 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 80 ℃에서 4시간 동안 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각하고, H2O (2×50 mL)으로 세척하고, Na2SO4으로 건조하고, 농축하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (10:1 CH2Cl2/MeOH)에 의해 정제하여 1.1 g (41 ％)의 1-(4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐)-3,5-디메틸피페라진을 수득하였다.
단계 5
6-[4-(4-디플루오로메톡시-3-메틸-페닐)-2,6-디메틸-피페라진-1-술포닐]-인단-1-카르복실산: 화합물 6-[4-(4-디플루오로메톡시-3-메틸-페닐)-2,6-디메틸-피페라진-1-술포닐]-인단-1-카르복실산을 인단-1-카르복실산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 1에 약술된 방법에 따라서 제조하였다.
Figure 112007031722365-pct00251
실시예 86
Figure 112007031722365-pct00252
6-[2,3-디메틸-4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-술포닐]-인 단-1-카르복실산: 화합물 6-[2,3-디메틸-4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-술포닐]-인단-1-카르복실산을 실시예 23의 제법에 기재된 방법에 따라서 제조하였다.
Figure 112007031722365-pct00253
실시예 87
Figure 112007031722365-pct00254
{5-[2,3-디메틸-4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-술포닐]-벤조[b]티오펜-3-일}-아세트산: 화합물 {5-[2,3-디메틸4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-술포닐]-벤조[b]티오펜-3-일}-아세트산을 실시예 37의 제법에 기재된 방법에 따라서 제조하였다.
Figure 112007031722365-pct00255
실시예 88
Figure 112007031722365-pct00256
{6-[시스-2,6-디메틸-4-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-피페라진-1-술포닐]-인돌-1-일}-아세트산: 화합물 {6-[시스-2,6-디메틸-4-(4-트리플루오로메톡시-페닐)- 피페라진-1-술포닐]-인돌-1-일}-아세트산을 실시예 51의 시스-3,5-디메틸-1-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-피페라진을 사용하여 실시예 34에 약술된 방법에 따라서 합성하였다.
Figure 112007031722365-pct00257
실시예 89
Figure 112007031722365-pct00258
4-[4-(5-트리플루오로메톡시-피리딘-2-일)-피페라진-1-술포닐]-인단-2-카르복실산: 화합물 4-[4-(5-트리플루오로메톡시-피리딘-2-일)-피페라진-1-술포닐]-인단-2-카르복실산을 1-(5-트리플루오로메톡시-피리딘-2-일)-피페라진을 사용하여 실시예 79에 약술된 방법에 따라서 제조하였다.
Figure 112007031722365-pct00259
실시예 90
Figure 112007031722365-pct00260
{6-[4-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-피페라진-1-술포닐]-인돌-1-일}-아세트산: {6-[4-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-피페라진-1-술포닐]-인돌-1-일}-아세트산 메틸 에스테르를 실시예 34에 약술된 방법에 따라서 1-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-피페라진으로부터 제조하였다. {6-[4-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-피페라진-1-술포닐]-인돌-1-일}-아세트산 메틸 에스테르 (45 mg, 0.09 mmol), 1M LiOH (2 mL), 테트라히드로푸란 (6 mL) 및 메탄올 (2 mL)의 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 1M HCl (50 mL)에 붓고 에틸 아세테이트 (40 mL×2)에 의해 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조하고, 여과하고, 농축하여 {6-[4-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-피페라진-1-술포닐]-인돌-1-일}-아세트산을 수득하였다.
Figure 112007031722365-pct00261
실시예 91
Figure 112007031722365-pct00262
{6-[4-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-피페라진-1-술포닐]-2,3-디히드로-인돌-1-일}-아세트산: 트리에틸실란 (0.13 mL, 0.77 mmol)을 실온에서 {6-[4-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-피페라진-1-술포닐]-인돌-1-일}-아세트산 메틸 에스테르 (82 mg, 0.16 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (4 mL)의 용액에 첨가하였다. 1시간 후, 트리에틸실란 (0.2 mL, 1.2 mmol)을 더 첨가하였다. 첨가 4시간 후, 반응물을 1.2 M NaOH (50 mL)에 붓고 CH2Cl2 (3×30 mL)에 의해 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조하고, 여과하고, 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (4:1→3:2; 헥산:에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 {6-[4-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-피페라진-1-술포닐]-2,3-디히드로-인돌-1-일}-아세트산 메틸 에스테르를 수득하였다: MS (ESI): 500.1 (M+H). {6-[4-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-피페라진-1-술포닐]-2,3-디히드로-인돌-1-일}-아세트산 메틸 에스테르를 실시예 1의 단계 2에 약술된 방법에 따라 가수분해하여 {6-[4-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-피페라진-1-술포닐]-2,3-디히드로-인돌-1-일}-아세트산을 수득하였다.
Figure 112007031722365-pct00263
실시예 92
Figure 112007031722365-pct00264
4-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-술포닐]-인단-2-카르복실산: 화합물 4-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-술포닐]-인단-2-카르복실산을 실시예 79에 약술된 방법에 따라서 1-(4-클로로-페닐)-피페라진 및 4-클로로술포닐-인단-2-카르복실산 메틸 에스테르로부터 제조하였다.
Figure 112007031722365-pct00265
실시예 93
Figure 112007031722365-pct00266
4-[2-(S)-메틸-4-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-피페라진-1-술포닐]-인단-2-카르복실산: 화합물 4-[2-(S)-메틸-4-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-피페라진-1-술포닐]-인단-2-카르복실산을 실시예 79에 약술된 방법에 따라서 3-(S)-메틸-1-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-피페라진 및 4-클로로술포닐-인단-2-카르복실산 메틸 에스테르로부터 제조하였다.
Figure 112007031722365-pct00267
실시예 94
Figure 112007031722365-pct00268
4-[2-(S)-메틸-4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-술포닐]-인단-2-카르복실산: 화합물 4-[2-(S)-메틸-4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-술포닐]-인단-2-카르복실산을 실시예 79에 약술된 방법에 따라서 3-(S)-메틸-1-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진 및 4-클로로술포닐-인단-2-카르복실산 메틸 에스테르로부터 제조하였다.
Figure 112007031722365-pct00269
실시예 95
Figure 112007031722365-pct00270
4-[시스-2,6-디메틸-4-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-피페라진-1-술포닐]-인단-2-카르복실산
단계 1
Figure 112007031722365-pct00271
시스-3,5-디메틸-1-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-피페라진: 메틸렌 클로라이드 (30 mL) 중 4-(트리플루오로메톡시)-벤즈알데히드 (776 ㎕, 4.38 mmol)의 용액에 시스-2,6-디메틸 피페라진 (1.0 g, 8.77 mmol)을 첨가하였다. 1시간 후 나트륨 트리아세톡시 보로히드라이드 (2.45 g, 8.77 mmol)를 혼합물에 첨가하였다. 용액을 추가 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 1N HCl (2×50 mL)에 의해 추출하였다. 이후, 수성 층을 NaOH에 의해 중화하고 에틸 아세테이트 (3×50 mL)에 의해 추출하였다. 유기 층을 건조 (Na2SO4)하고 농축하여 시스-3,5-디메틸-1-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-피페라진 (1.01 g, 80 ％)을 제공하였다.
Figure 112007031722365-pct00272
단계 2
4-[시스-2,6-디메틸-4-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-피페라진-1-술포닐]-인단-2-카르복실산: 화합물 4-[시스-2,6-디메틸-4-(4-트리플루오로메톡실-벤질)-피페라진-1-술포닐]-인단-2-카르복실산을 시스-3,5-디메틸-1-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-피페라진을 사용하여 실시예 79의 방법에 따라서 합성하였다.
Figure 112007031722365-pct00273
실시예 96
Figure 112007031722365-pct00274
4-[시스-2,6-디메틸-4-(4-트리플루오로메틸-벤질)-피페라진-1-술포닐]-인단-2-카르복실산: 화합물 4-[시스-2,6-디메틸-4-(4-트리플루오로메틸-벤질)-피페라진-1-술포닐]-인단-2-카르복실산을 4-(트리플루오로메틸)-벤즈알데히드를 사용하여 실시예 95의 방법에 따라서 합성하였다.
Figure 112007031722365-pct00275
실시예 97
Figure 112007031722365-pct00276
4-[4-(4-트리플루오로메틸-벤질)-피페라진-1-술포닐]-인단-2-카르복실산: 화합물 4-[4-(4-트리플루오로메틸-벤질)-피페라진-1-술포닐]-인단-2-카르복실산을 피페라진 및 4-(트리플루오로메틸)-벤즈알데히드를 사용하여 실시예 95의 방법에 따라서 합성하였다.
Figure 112007031722365-pct00277
실시예 98
Figure 112007031722365-pct00278
4-[4-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-피페라진-1-술포닐]-인단-2-카르복실산: 화합물 4-[4-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-피페라진-1-술포닐]-인단-2-카르복실산을 피페라진을 사용하여 실시예 95의 방법에 따라서 합성하였다.
Figure 112007031722365-pct00279
실시예 99
Figure 112007031722365-pct00280
4-[시스-2,6-디메틸-4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-술포닐]-인단-2-카르복실산
단계 1
Figure 112007031722365-pct00281
2-브로모-피리딘-5-올: 옥시돌 (8.8 g, 98.35 mmol)을 0 ℃에서 교반하면서 THF (180 mL) 중 6-브로모피리딘-3-일보론산 (9.5 g, 43.48 mmol)의 용액에 적가하였다. 10분 후, 아세트산 (5.6 g, 93.33 mmol)을 0 ℃에서 교반하면서 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성물을 NaHSO3 및 NaHCO3의 첨가 후에 침전시켰다. 생성된 용액을 EtOAc (3×80 mL)에 의해 추출하고 유기 층을 합하여 MgSO4에서 건조하였다. 용매를 농축하여 7 g (88 ％)의 2-브로모-피리딘-5-올을 수득하였다.
단계 2
Figure 112007031722365-pct00282
2-브로모-5-트리플루오로메톡시-피리딘: 50 mL의 밀봉된 튜브에 6-브로모피리딘-3-올 (2.5 g, 14.37 mmol), 퍼클로로메탄 (6.6 g, 42.86 mmol) 및 안티몬 펜타플루오라이드 (101 g, 465.44 mmol)를 넣었다. 생성된 용액을 8시간 동안 150 ℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 빙수에 붓고 포화 KOH에 의해 중화하였다. 생성된 용액을 EtOAc (100 ml×2)에 의해 추출하고 유기 층을 합하여 MgSO4으로 건조하였다. 용매를 농축하여 0.1 g (2.9 ％)의 2-브로모-5-(트리플루오로메톡시)피리딘을 수득하였다.
단계 3
Figure 112007031722365-pct00283
시스-3,5-디메틸-1-(5-트리플루오로메톡시-피리딘-2-일)-피페라진: 화합물 시스-3,5-디메틸-1-(5-트리플루오로메톡시-피리딘-2-일)-피페라진을 2-브로모-5-(트리플루오로메톡시)피리딘 및 시스-2,6-디메틸피페라진을 사용하여 실시예 26에 기재된 방법에 따라서 합성하였다.
단계 4
4-[시스-2,6-디메틸-4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-술포닐]-인단-2-카르복실산: 화합물 4-[시스-2,6-디메틸-4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-술포닐]-인단-2-카르복실산을 실시예 79의 방법에 따라서 합성하였다.
Figure 112007031722365-pct00284
실시예 100
Figure 112007031722365-pct00285
{5-[시스-2,6-디메틸-4-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-피페라진-1-술포닐]-벤조[b]티오펜-3-일}-아세트산: 화합물 {5-[시스-2,6-디메틸-4-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-피페라진-1-술포닐]-벤조[b]티오펜-3-일}-아세트산을 시스-2,6-디메틸피 페라진 및 1-브로모-4-트리플루오로메톡시 벤젠을 사용하여 실시예 47의 방법에 따라서 합성하였다.
Figure 112007031722365-pct00286
실시예 101
Figure 112007031722365-pct00287
4-[시스-2,6-디메틸-4-(4-트리플루오로메틸술파닐-페닐)-피페라진-1-술포닐]-인단-2-카르복실산: 화합물 4-[시스-2,6-디메틸-4-(4-트리플루오로메틸술파닐-페닐)-피페라진-1-술포닐]-인단-2-카르복실산을 시스-2,6-디메틸피페라진 및 1-브로모-4-(트리플루오로메틸술파닐)-벤젠을 사용하여 실시예 26의 방법에 따라서 합성하였다.
Figure 112007031722365-pct00288
실시예 102
Figure 112007031722365-pct00289
4-[4-(-트리플루오로메톡시-페닐)-피페라진-1-술포닐]-인단-2-카르복실산: 화합물 4-[4-(-트리플루오로메톡시-페닐)-피페라진-1-술포닐]-인단-2-카르복실산을 1-브로모-4-(트리플루오로메톡시)-벤젠을 사용하여 실시예 26의 방법에 따라서 합성하였다.
Figure 112007031722365-pct00290
실시예 103
Figure 112007031722365-pct00291
6-[4-(2,4-디클로로-페닐)-시스-2,6-디메틸-피페라진-1-술포닐]-인단-1-카르복실산: 화합물 6-[4-(2,4-디클로로-페닐)-시스-2,6-디메틸-피페라진-1-술포닐]-인단-1-카르복실산을 실시예 26의 방법에 따라서 제조하였다.
Figure 112007031722365-pct00292
실시예 104
Figure 112007031722365-pct00293
6-[시스-2,6-디메틸-4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-술포닐]-인단-1-카르복실산: 화합물 6-[시스-2,6-디메틸-4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-술포닐]-인단-1-카르복실산을 실시예 26의 방법에 따라서 제조하였다.
Figure 112007031722365-pct00294
실시예 105
Figure 112007031722365-pct00295
4-[시스-2,6-디메틸-4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-술포닐]-인단-2-카르복실산: 화합물 4-[시스-2,6-디메틸-4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-술포닐]-인단-2-카르복실산을 실시예 79의 방법에 따라서 제조하였다.
Figure 112007031722365-pct00296
실시예 106
Figure 112007031722365-pct00297
4-[4-(4-tert-부틸-페닐)-시스-2,6-디메틸-피페라진-1-술포닐]-인단-2-카르복실산
단계 1
Figure 112007031722365-pct00298
1-(4-tert-부틸-페닐)-시스-3,5-디메틸-피페라진: 톨루엔 (35 mL) 중 시스- 2,6-디메틸피페라진 (1 g, 8.7 mmol)의 용액에 4-(tert-부틸)브로모벤젠 (1.86 g, 8.7 mmol)을 첨가하고, 이어서 BINAP (0.81 g, 1.3 mmol) 및 t-BuONa (1.5 g, 15.6 mmol) 각각을 한번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2회 탈기하였다. 혼합물에 Pd2(dba)3 (0.79 g, 0.87 mmol)를 한번에 첨가하고 혼합물을 밤새 100 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트 (3×100 mL)에 의해 추출하고, 물 (1×100 mL) 및 염수 (1×50 mL)로 세척하고, Na2SO4으로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 MeOH 0-20 ％)에 의해 정제하여 0.8 g의 1-(4-tert-부틸-페닐)-시스-3,5-디메틸-피페라진을 수득하였다.
Figure 112007031722365-pct00299
단계 2
4-[4-(4-tert-부틸-페닐)-시스-2,6-디메틸-피페라진-1-술포닐]-인단-2-카르복실산: 화합물 4-[4-(4-tert-부틸-페닐)-시스-2,6-디메틸-피페라진-1-술포닐]-인단-2-카르복실산을 인단-2-카르복실산 메틸 에스테르 및 상기 단계 1로부터 얻은 1-(4-tert-부틸-페닐)-시스-3,5-디메틸-피페라진을 사용하여 실시예 79에 약술된 방법에 따라서 합성하였다.
Figure 112007031722365-pct00300
실시예 107
Figure 112007031722365-pct00301
4-[4-(4-클로로-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-시스-2,6-디메틸-피페라진-1-술포닐]-인단-2-카르복실산
단계 1
Figure 112007031722365-pct00302
(4,6-디클로로-피리딘-3-일)-메탄올: 0 ℃에서 Et2O (100 mL) 중 메틸 4,6-디클로로니코티네이트 (13.1 g, 64 mmol)의 용액을 교반하면서 Et2O (200 mL) 중 수소화리튬 알루미늄 (2.4 g, 64 mmol) 및 염화알루미늄 (17 g, 128 mmol)에 적가하였다. 생성된 용액을 1시간 동안 환류에서 가열하였다. 반응 혼합물을 100 mL의 H2O/얼음으로 켄칭하였다. 생성된 용액을 EtOAc (2×500 mL)에 의해 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4으로 건조하고, 진공에서 농축하여 4.5 g (43 ％)의 (4,6-디클로로피리딘-3-일)메탄올을 수득하였다.
단계 2
Figure 112007031722365-pct00303
2,4-디클로로-5-트리클로로메틸-피리딘: 술푸릴 디클로라이드 (120 mL)을 교반하면서 CCl4 (200 mL) 중 (4,6-디클로로피리딘-3-일)메탄올 (7 g, 39 mmol)의 용액에 적가하였다. 생성된 용액을 밤새 환류에서 가열하였다. 혼합물을 농축하고 NaHCO3 (2N)을 첨가하여 pH를 pH 8로 조정하였다. 생성된 용액을 EtOAc (2×100 mL)에 의해 추출하고 유기 층을 합하고 Na2SO4으로 건조하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.2 g (12 ％)의 2,4-디클로로-5-(트리클로로메틸)피리딘을 수득하였다.
단계 3
Figure 112007031722365-pct00304
2,4-디클로로-5-트리플루오로메틸-피리딘: 2,4-디클로로-5-(트리클로로메틸)-피리딘 (0.9 g, 3.00 mmol) 및 SbF5 (7 g, 30.00 mmol)을 함유한 질소로 퍼징된 100 mL의 밀봉된 튜브를 1시간 동안 150 ℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 냉각 후 50 g의 H2O/얼음을 첨가하여 켄칭하였다. NaHCO3을 첨가하여 pH를 pH=8로 조정하였다. 생성된 용액을 EtOAc (2×100 mL)에 의해 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4으로 건조하고 진공에서 농축하여 0.5 g (62 ％)의 2,4-디클로로-5-(트리플루오로메틸)-피리딘을 수득하였다.
단계 4
Figure 112007031722365-pct00305
1-(4-클로로-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-시스-3,5-디메틸-피페라진: 2,4-디클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘 (800 mg, 3.70 mmol), 2,6-디메틸피페라진 (800 mg, 7.14 mmol) 및 K2CO3 (1.0 g, 7.25 mmol)을 디메틸포름아미드 (15 mL)에 첨가하였다. 생성된 용액을 140 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이후, 반응 혼합물에 50 mL의 얼음-물을 첨가하여 켄칭하고 EtOAc (50 mL)에 의해 추출하였다. 유기 층을 합하고 MgSO4으로 건조하였다. 용매를 농축하고 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 0.2 g (18 ％)의 1-(4-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-시스-3,5-디메틸피페라진을 수득하였다.
단계 5
4-[4-(4-클로로-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-시스-2,6-디메틸-피페라진-1-술포닐]-인단-2-카르복실산: 화합물 4-[4-(4-클로로-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-시스-2,6-디메틸-피페라진-1-술포닐]-인단-2-카르복실산을 인단-2-카르복실산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 79에 약술된 방법에 따라서 제조하였다.
Figure 112007031722365-pct00306
실시예 108
Figure 112007031722365-pct00307
4-[시스-2,6-디메틸-4-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-피페라진-1-술포닐]-인단-2-카르복실산 아미드: 티오닐 클로라이드 (42 ㎕, 0.577 mmol)를 1시간 동안 50 ℃에서 THF (4 mL) 중 4-[시스-2,6-디메틸-4-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-피페라진-1-술포닐]-인단-2-카르복실산 (250 mg, 0.502 mmol)에 첨가하고, 이어서 농축하였다. 이후, 조 혼합물을 THF (4 mL) 중에 용해시키고 수산화암모늄 (300 ㎕)을 첨가하였다. 흐린 갈색 용액을 실온에서 추가 3시간 동안 교반하였다. 이후, 용액을 농축하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 MeOH 0-20 ％)에 의해 정제하여 4-[시스-2,6-디메틸-4-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-피페라진-1-술포닐]-인단-2-카르복실산 아미드 (190 mg, 76 ％)를 수득하였다.
Figure 112007031722365-pct00308
실시예 109
Figure 112007031722365-pct00309
시스-2,6-디메틸-1-[2-(1H-테트라졸-5-일)-인단-4-술포닐]-4-(4-트리플루오 로메톡시-페닐)-피페라진
단계 1
Figure 112007031722365-pct00310
4-[시스-2,6-디메틸-4-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-피페라진-1-술포닐]-인단-2-카르보니트릴: 트리에틸아민 (200 ㎕, 1.4349 mmol) 및 옥시염화인 (74 ㎕, 0.7939 mmol)을 디클로로에탄 (3 mL) 중 4-[시스-2,6-디메틸-4-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-피페라진-1-술포닐]-인단-2-카르복실산 아미드 (254 mg, 0.5105 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 이어서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 EtOAc 0-50 ％)에 의해 바로 정제하여 4-[시스-2,6-디메틸-4-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-피페라진-1-술포닐]-인단-2-카르보니트릴 (23 mg, 9 ％)을 수득하였다.
Figure 112007031722365-pct00311
단계 2
Figure 112007031722365-pct00312
시스-2,6-디메틸-1-[2-(1H-테트라졸-5-일)-인단-4-술포닐]-4-(4-트리플루오 로메톡시-페닐)-피페라진: 톨루엔 (1 ml) 중 4-[시스-2,6-디메틸-4-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-피페라진-1-술포닐]-인단-2-카르보니트릴 (23 mg, 0.0440 mmol)의 용액에 디부틸틴 옥사이드 (13 mg, 0.0281 mmol) 및 아지도트리메틸실란 (5 ㎕, 0.0377 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20시간 동안 105 ℃에서 교반하고 추가량의 디부틸틴 옥사이드 (13 mg, 0.0281 mmol) 및 아지도트리메틸실란 (25 ㎕, 0.1884 mmol)을 첨가하고 4시간 동안 105 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 MeOH 0-10 ％)에 의해 바로 정제하여 시스-2,6-디메틸-1-[2-(1H-테트라졸-5-일)-인단-4-술포닐]-4-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-피페라진 (14 mg, 61 ％)을 수득하였다.
Figure 112007031722365-pct00313
실시예 110
Figure 112007031722365-pct00314
{5-[시스-2,6-디메틸-4-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-피페라진-1-술포닐]-벤조[b]티오펜-3-일}-아세트산: 화합물 {5-[시스-2,6-디메틸-4-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-피페라진-1-술포닐]-벤조[b]티오펜-3-일}-아세트산을 (5-클로로술포닐-벤조[b]티오펜-3-일)-아세트산 메틸 에스테르 및 실시예 95의 단계 1의 시스-3,5-디메틸-1-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-피페라진을 사용하여 실시예 37의 방법에 따라서 합성하였다.
Figure 112007031722365-pct00315
실시예 111
Figure 112007031722365-pct00316
4-[-3(3,4-디클로로-벤질)-시스-2,6-디메틸-피페라진-1-술포닐]-인단-2-카르복실산: 화합물 4-[-3(3,4-디클로로-벤질)-시스-2,6-디메틸-피페라진-1-술포닐]-인단-2-카르복실산을 3,4-디클로로-벤즈알데히드를 사용하여 실시예 95의 방법에 따라서 합성하였다.
Figure 112007031722365-pct00317
실시예 112
Figure 112007031722365-pct00318
4-[4-(3-트리플루오메톡시-페닐)-피페라진-1-술포닐]-인단-2-카르복실산
단계 1
Figure 112007031722365-pct00319
톨루엔-4-술폰산 트리플루오로메틸 에스테르: 메틸렌 클로라이드 (20 mL) 중 2,2,2-트리플루오로에탄올 (5 g, 50.00 mmol)의 용액에 4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (9.4 g, 49.21 mmol)를 첨가하였다. 트리에틸아민 (15 g, 148.51 mmol)을 첨가하고 생성된 용액을 밤새 교반하였다. 물 (50 mL)을 첨가하고 생성된 용액을 메틸렌 클로라이드 (2×20 mL)에 의해 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (Na2SO4)하고 진공에서 농축하여 10 g (78.7 ％)의 2,2,2-트리플루오로에틸 4-메틸벤젠술포네이트를 수득하였다.
단계 2
Figure 112007031722365-pct00320
1-브로모-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤젠: 디메틸포름아미드 (20 mL) 중 2,2,2-트리플루오로에틸 4-메틸벤젠술포네이트 (3 g, 11.81 mmol)의 용액에 3-브로모페놀 (1 g, 5.78 mmol) 및 NaOH (500 mg, 12.50 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 3시간 동안 100 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물에 H2O (100 mL)를 첨가하여 켄칭하고 메틸렌 클로라이드 (3×50 mL)에 의해 추출하고, 합한 유기 층을 건조 (Na2SO4)하고 농축하며, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (1:20 EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 1.1 g (31 ％)의 1-브로모-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤젠을 제공하였다.
단계 3
4-{4-[3-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-피페라진-1-술포닐}-인단-2-카르복실산: 화합물 4-{4-[3-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-피페라진-1-술포닐}-인단-2-카르복실산을 인단-2-카르복실산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 26에 약술된 방법에 따라서 제조하였다.
Figure 112007031722365-pct00321
실시예 113
Figure 112007031722365-pct00322
단계 1
Figure 112007031722365-pct00323
1-요오도-3-(트리플루오로메톡시)벤젠: 3-(트리플루오로메톡시)벤젠아민 (17.7 g, 100.00 mmol)을 H2O (80 ml) 중 NaNO2 (7.4 g, 115.62 mmol)의 용액에 첨 가하였다. -5 ℃에서 교반하면서 H2SO4 (25 g, 250.00 mmol)을 적가하였다. 생성된 용액을 15분 동안 -5 ℃에서 유지시켰다. 상기 용액에 H2O (60 ml) 중 KI (20 g, 120.48 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하고 EtOAc (2×100 mL)에 의해 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO3/H2O (2×50 mL)로 세척하고, Na2SO4으로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4.0 g (14 ％)의 1-요오도-3-(트리플루오로메톡시)벤젠을 수득하였다.
단계 2
4-[4-(3-트리플루오메톡시-페닐)-피페라진-1-술포닐]-인단-2-카르복실산: 화합물 4-[4-(3-트리플루오메톡시-페닐)-피페라진-1-술포닐]-인단-2-카르복실산을 인단-2-카르복실산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 26에 약술된 방법에 따라서 제조하였다.
Figure 112007031722365-pct00324
실시예 114
Figure 112007031722365-pct00325
4-{4-[4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-피페라진-1-술포닐]-인단-2-카 르복실산: 화합물 4-{4-[4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-피페라진-1-술포닐]-인단-2-카르복실산을 인단-2-카르복실산 메틸 에스테르 및 1-[4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-피페라진을 사용하여 실시예 112에 약술된 방법에 따라서 제조하였다.
Figure 112007031722365-pct00326
실시예 115
Figure 112007031722365-pct00327
4-[시스-2,6-디메틸-4-(3-트리플루오로메톡시페닐)-피페라진-1-술포닐]-인단-2-카르복실산: 표제 화합물을 인단-2-카르복실산 메틸 에스테르 및 시스-3,5-디메틸-1-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-피페라진을 사용하여 실시예 113에 약술된 방법에 따라서 제조하였다.
Figure 112007031722365-pct00328
실시예 116
Figure 112007031722365-pct00329
4-[2S,5S-디메틸-4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-술포닐]- 인단-2-카르복실산
단계 1
2S,5S-디메틸-1-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진: 2-클로로-5-트리플루오로메틸-피리딘 (330 mg, 1.8 mmol), 2S,5S-디메틸-피페라진 디히드로브로마이드 (1.0 g, 3.6 mmol), 탄산칼륨 (2.0 g, 14 mmol) 및 DMF (8 mL)을 질소 하에서 9.5시간 동안 100 ℃에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄으로 셀라이트를 통해 여과시키고, 진공에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (1:0→4:1; 디클로로메탄:메탄올)에 의해 정제하여 2S,5S-디메틸-1-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진을 수득하였다: MS (ESI): 259.8 (M+H).
단계 2
4-[2S,5S-디메틸-4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-술포닐]-인단-2(R,S)-카르복실산 메틸 에스테르: 4-클로로술포닐-인단-2(R,S)-카르복실산 메틸 에스테르 (250 mg, 0.91 mmol) 및 THF (2 mL)의 용액을 질소 하에서 실온으로 2S,5S-디메틸-1-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진 (150 mg, 0.58 mmol), 트리에틸아민 (0.30 mL, 2.2 mmol) 및 THF (8 mL)의 용액에 첨가하였다. 2시간 후, 실리카 겔을 첨가하고 혼합물을 진공에서 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (99:1→9:1; CH2Cl2:메탄올)에 의한 정제로 4-[2S,5S-디메틸-4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-술포닐]-인단-2(R,S)-카르복실산 메틸 에스테르를 수득하였다. MS (ESI): 498.5 (M+H).
단계 3
4-[2S,5S-디메틸-4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-술포닐]-인단-2(R,S)-카르복실산: 4-[2S,5S-디메틸-4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-술포닐]-인단-2-카르복실산 메틸 에스테르 (97 mg, 0.19 mmol), 1N LiOH (2 mL), 테트라히드로푸란 (8 mL) 및 메탄올 (2 mL)의 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 1N HCl (40 mL)에 붓고 에틸 아세테이트 (40 mL×2)에 의해 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 4-[2S,5S-디메틸-4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-술포닐]-인단-2(R,S)-카르복실산을 수득하였다.
Figure 112007031722365-pct00330
실시예 117
Figure 112007031722365-pct00331
4-[3-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-3,9-디아자-바이시클로[3.3.1]노난-9-술포닐]-인단-2-카르복실산
단계 1
시스-1-벤질-피페리딘-2,6-디카르복실산 히드로클로라이드: 시스-1-벤질-피 페리딘-2,6-디카르복실산 디메틸 에스테르 (2.33 g, 8 mmol) 및 6N HCl (28 mL)의 혼합물을 14시간 동안 115 ℃에서 가열하였다. 생성된 용액을 0 ℃로 냉각하고 2시간 동안 교반하였다. 백색 침전물을 여과하고 건조하여 시스-1-벤질-피페리딘-2,6-디카르복실산 히드로클로라이드를 수득하였다. MS (ESI): 264.5 (M+H).
단계 2
9-벤질-3-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-3,9-디아자-바이시클로[3.3.1]노난-2,4-디온: 1,1-카르보닐 디이미다졸 (CDI; 1.2 g, 7.4 mmol)을 N2 하에서 실온으로 시스-1-벤질-피페리딘-2,6-디카르복실산 히드로클로라이드 (1.0 g, 3.34 mmol) 및 디옥산 (10 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 가열하였다. 15분 후, 4-트리플루오로메톡시아닐린 (600 mg, 3.39 mmol) 및 디옥산 (2 mL)의 용액을 첨가하였다. 추가 2시간 후, CDI (500 mg, 3.08 mmol)를 첨가하였다 (주의: CO2 발생). 추가 1시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, 에틸 아세테이트 (120 mL)로 희석하고, 0.5N HCl (100 mL×2)으로 세척하였다. 유기 추출물을 건조하고, 여과하고, 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (1:0→4:l; 헥산:에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 9-벤질-3-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-3,9-디아자-바이시클로[3.3.1]노난-2,4-디온을 수득하였다. MS (ESI): 405.4 (M+H).
단계 3
3-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-3,9-디아자-바이시클로[3.3.1]노난-2,4-디온: 9-벤질-3-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-3,9-디아자-바이시클로[3.3.1]노난- 2,4-디온 (120 mg, 0.3 mmol), 10 ％ Pd/C (20 mg, 0.02 mmol Pd), 에틸 아세테이트 (8 mL) 및 에탄올 (2 mL)의 혼합물을 H2의 분위기 하에서 격렬하게 교반하였다 . 2시간 후, 에탄올 (2 mL)을 더 첨가하였다. 추가의 16시간 후, 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고 농축하여 3-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-3,9-디아자-바이시클로[3.3.1]노난-2,4-디온을 수득하였다. MS (ESI): 315.4 (M+H).
단계 4
3-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-3,9-디아자-바이시클로[3.3.1]노난: 3-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-3,9-디아자-바이시클로[3.3.1]노난-2,4-디온 (80 mg, 0.25 mmol) 및 THF (4 mL)의 용액을 N2 하에서 70 ℃로 가열하였다. BH3·SMe2 (THF 중 2M, 0.4 mL, 0.8 mmol)를 적가하였다. 40분 후, 6N HCl (1.0 mL)을 적가하였다 (주의: H2 발생). 추가 30분 후, 반응물을 1N NaOH (8 mL)으로 붓고 디클로로메탄 (30 mL×2)에 의해 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조하고, 여과하고, 농축하여 3-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-3,9-디아자-바이시클로[3.3.1]노난을 수득하였다. MS (ESI): 287.5 (M+H).
단계 5
4-[3-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-3,9-디아자-바이시클로[3.3.1]노난-9-술포닐]-인단-2-카르복실산 메틸 에스테르: 3-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-3,9-디아자-바이시클로[3.3.1]노난 (60 mg, 0.21 mmol), 4-클로로술포닐-인단-2(R,S)-카르복실산 메틸 에스테르 (120 mg, 0.44 mmol), 탄산칼륨 (200 mg, 1.4 mmol) 및 아세 토니트릴 (3 mL)의 혼합물을 2시간 동안 50 ℃에서 가열하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (9:1→4:1; 헥산:에틸아세테이트)에 의해 정제하여 4-[3-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-3,9-디아자-바이시클로[3.3.1]노난-9-술포닐]-인단-2-카르복실산 메틸 에스테르를 수득하였다. MS (ESI): 525.5 (M+H).
단계 6
4-[3-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-3,9-디아자-바이시클로[3.3.1]노난-9-술포닐]-인단-2-카르복실산: 4-[3-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-3,9-디아자-바이시클로[3.3.1]노난-9-술포닐]-인단-2-카르복실산 메틸 에스테르 (13 mg, 0.025 mmol), 1N LiOH (2 mL), 테트라히드로푸란 (8 mL) 및 메탄올 (2 mL)의 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 1N HCl (40 mL)으로 붓고 에틸 아세테이트 (40 mL×2)에 의해 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조하고, 여과하고, 농축하여 4-[3-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-3,9-디아자-바이시클로[3.3.1]노난-9-술포닐]-인단-2-카르복실산을 수득하였다.
Figure 112007031722365-pct00332
상기 기재된 방법을 이용하여 추가의 화합물을 제조할 수 있다. 이들 화합물은 제조시 상기 실시예에서 제조된 것과 유사한 활성을 가질 것이다. 이러한 화합물은 하기 구조식으로 표시된다.
<구조식>
A-B-C-D
상기 식에서,
A는 하기 기로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Figure 112007031722365-pct00333
Figure 112007031722365-pct00334
B는 하기 기로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Figure 112007031722365-pct00335
C는 하기 기로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Figure 112007031722365-pct00336
D는 하기 기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
Figure 112007031722365-pct00337
Figure 112007031722365-pct00338
Figure 112007031722365-pct00339
Figure 112007031722365-pct00340
하기 검정법을 이용하여 실시예 1 내지 117의 화합물이 PPAR 조절자임을 확인하였다. 상기 열거된 다른 화합물 중 아직 제조 및/또는 시험되지 않은 화합물 또한 이들 검정법에서 활성을 가질 것으로 예상된다.
시험관내 생물학적 활성 검정
CV-1 세포에서 PPAR 아유형을 활성화시키는 화합물의 능력에 대해 일시적인 트랜스펙션 검정 (상호활성 검정)으로 기능적 효능을 스크리닝할 수 있다. 기존에 확립된 키메라 수용체 시스템을 이용하여, 동일한 합성 반응 요소에 대한 수용체 아유형의 상대적인 전사 활성을 비교하고, 내생 수용체 활성화가 결과 해석을 복잡하게 만드는 것을 방지하였다. 예를 들어, 문헌 [Lehmann, J.M.; Moore, L.B,; Smith-Oliver, T.A; Wilkinson, W.O.; Willson, T.M.; Kliewer, S.A., An antidiabetic thiazolidinedione is a high affinity ligand for peroxisome proliferator-activated receptor δ (PPARδ), J. Biol. Chem., 1995, 270, 12953-6]을 참조한다. 쥐과 및 인간 PPAR-알파, PPAR-감마 및 PPAR-델타에 대한 리간드 결합 도메인을 각각 효모 전사 인자 GAL4 DNA 결합 도메인에 융합시켰다. CV-1 세포를 개별 PPAR 키메라에 대한 발현 벡터와, 루시페라제의 발현을 유도하는 GAL4 DNA 결합 부위의 4 또는 5개 카피를 함유하는 수용체 구조물로 일시적으로 트랜스펙션시켰다. 8 내지 16 시간 후, 세포를 다중-웰 검정 플레이트로 다시 옮기고, 매질을 5％ 지질 제거된 소 혈청으로 보충된 페놀-레드 무함유 DME 배지로 교체하였다. 옮긴 지 4시간 후에, 세포를 화합물 또는 1％ DMSO로 20 내지 24시간 동안 처리하였다. 그 후, 루시페라제 활성을 제조자 프로토콜에 따라 브리텔라이트(Britelite; 퍼킨 엘머(Perkin Elmer))를 이용하여 검정하고, 퍼킨 엘머 뷰룩스(Perkin Elmer Viewlux) 또는 몰레큘라 디바이시즈 액퀘스트(Molecular Devices Acquest)를 이용하여 측정하였다 (예를 들어, 문헌 [Kliewer, S.A., et. al. Cell 1995, 83, 813-819] 참조). PPARδ 검정에서 로시글리타존을 양성 대조군으로 사용하였다. PPARδ 검정에서 Wy-14643 및 GW7647을 양성 대조군으로 사용하였다. PPARδ 검정에서 GW501516을 양성 대조군으로 사용하였다.
실시예 1 내지 117의 화합물의 생물학적 활성을 하기 표 1에 기재된 바와 같이 PPAR-알파, PPAR-감마 및 PPAR-델타를 조절하는 EC5O 값과 관련하여 측정하였다.
[표 1]
생물학적 활성
Figure 112007031722365-pct00341
Figure 112007031722365-pct00342
Figure 112007031722365-pct00343
Figure 112007031722365-pct00344
생체내 검정
마우스의 식사-유도된 비만 ( DIO ) 모델에서 본 발명의 화합물의 약리 효능의 평가
마우스의 DIO 모델은 인간에서 대사 증후군임을 증명하는 여러 성질을 나타낸다. 인간에서 대사 증후군은 비정상적인 비만, 높은 트리글리세라이드, 공복시 당 장애 및 고인슐린혈증을 특징으로 한다. DIO 모델에서, 전체 연구 기간 동안 마우스에게 고지방 식사 (HFD, 리써치 다이어트(Research diet) D12492, 뉴저지주 소재의 리써치 다이어트) (58％ 라드)를 공급하였다. 정상적인 식사 (NC, 할렌-데클란(Harlan-Tekland) #8604, 위스콘신주)를 공급한 동물과 비교하여, HF를 공급한 마우스는 2주 이내에 식사시에 대사 증후군의 여러 가지 특징, 예컨대 고트리글리세라이드혈증, 고인슐린혈증 및 온화한 고혈당증을 보였다. 체중 분석 결과, 마우스가 HF 식사 3 내지 4주 만에 내장 비만 또한 현저히 증가하였음이 입증되었다. 이 모델을 이용하여 설치류에서 HFD-유도된 대사 증후군의 여러 가지 특징을 완화시키는데 있어서 실시예 1 내지 117로 이루어진 군으로부터 선택된 본 발명의 화합물 (본 연구의 목적을 위하여 화합물 (I)로 지칭함)의 약리 효과를 평가하였다.
C57B1/6j 마우스 (n = 5)에게 실험 시작 3주 전 동안 및 전체 실험 과정 (45일)에 걸쳐 HFD (58％ 지방) 또는 NC (5％) 식사를 임의대로 공급하였다. 제1일부터 전체 연구 기간 동안 마우스에게 화합물 (I)+비히클, 비히클 단독 또는 GW501516 (글락소-웰컴(Glaxo-Wellcome)에 의해 임상적으로 개발된 공지된 PPARδ 조절자)를 1일 2회 투여하였다. 동물의 체중 증가량, 음식 섭취량, 공복시 및 식후 (PP) 상태에서의 트리글리세라이드 (TG), 인슐린 및 글루코스 수준을 평가하였 다. 체중 증가량을 측정하기 위해 매주 2회 아침에 동물의 체중을 측정하였다. 혈장 또는 혈청을 전혈 (사르스텟트(Sarstedt))로부터 분리하여, TG 키트 (텍사스주 소재의 써모 일렉트론 코포레이션(Thermo Electron Corporation))를 이용하여 TG 수준을 검정하였다. 혈장 인슐린 수준은 초감도 마우스 인슐린 ELISA 면역검정 (아메리칸 레버러토리 프로덕츠 캄파니(American Laboratory Products Company))을 이용하여 검정하였다. 총 콜레스테롤, HDLc 및 LDLc를 측정하여 연구하는 동안 다양한 시점에서 약리 효능을 평가하고, 혈청 트랜스아미나제를 측정하여 화합물의 임의의 잠재적인 독성을 평가하였다. 이들 측정은 노쓰 캐롤라이나주 소재의 랩코프 오브 아메리카(Labcorp of America)의 화학 분석기를 이용하여 수행하였다. 투여량 범위 연구에서 화합물의 약리 효능을 하기 표 2에 요약하였다.
Figure 112007031722365-pct00345
밤새 금식시킨 마우스에 대해 글루코스 (2mg/kg)의 볼루스를 이용하여 수행한 글루코스 내성 시험 (IPGTT)에서 화합물 (I)은 간 글루코스 배출량을 저하시켰으며, 1 U/Kg에서 인슐린을 이용하여 수행한 인슐린 내성 시험 (IPITT) 시험에서 HFD 비히클 군에 비해 개선된 인슐린 민감성이 입증되었다. 화합물은 공복시 또는 PP 글루코스 수준에 영향을 미치지 않았지만, HFD에 의해 유도된 체중 증가량, 내장 비만, 트리글리세라이드 및 인슐린 수준에서는 상당한 감소를 보였다. 또한, 본 발명자들은 화합물로 처리한 마우스에서 HFD-유도된 인슐린 내성의 상당한 반전을 관찰하였다.
상기 기재로부터, 당업자라면 본 발명의 특징을 용이하게 확인할 수 있으며, 본 발명의 개념 및 범위를 벗어나지 않고, 다양한 용도 및 상태에 적합하도록 본 발명을 다양하게 변형 및 변화시킬 수 있다.
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Claims (74)

  1. 하기 구조식 (II)를 갖는 화합물 또는 그의 염:
    Figure 112013023163575-pct00352
    상기 식에서,
    G1은 -(CR1R2)n-이고;
    n은 0 또는 1이고;
    R1 및 R2는 독립적으로 수소, 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 C1-C6 퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 함께 C3-C6 시클로알킬을 형성할 수 있고;
    X1, X2 및 X3은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 할로겐, 퍼할로메틸, 히드록시, C1-C6 알콕시, 니트로, 시아노 및 NH2로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    G2는
    Figure 112013023163575-pct00353
    의 구조를 가지고;
    Y1 및 Y2는 독립적으로 N 및 C-X6으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    p는 1, 2 또는 3이고;
    W는 -CX4X5- 및 N-X7로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X4 및 X5는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 퍼할로알킬, 히드록시, C1-C6 알콕시, 니트로, 시아노, NH2 및 CO2R로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R은 C1-C6 알킬 및 수소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X6은 수소, C1-C6 알킬, 히드록시, C1-C6 알콕시, 시아노, 할로겐, C1-C6 퍼할로알킬 및 NH2로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 인접 고리 원자와 이중 결합을 형성하는 경우 존재하지 않으며;
    X7은 수소, C1-C6 알킬, 히드록시 및 C1-C6 퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, Y2와 함께 이중 결합을 형성하는 경우 존재하지 않고;
    G3은 결합, 이중 결합, -(CR3R4)m-, 카르보닐 및 -(CR3R4)mCR3=CR4-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    R3 및 R4는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 페닐, C1-C6 퍼할로알킬, 시아노 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    G4는, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 퍼할로알킬, C1-C6 퍼할로알콕시, 또는 모노할로메톡시 또는 디할로메톡시에 의해 단독 또는 이중 치환될 수 있는, 페닐 및 하나 이상의 원자가 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되는 5-7원 헤테로아릴, 및 -N=(CR5R6)으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R5 및 R6은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 페닐, 피리디닐, C3-C6 시클로알킬 및 C3-C6 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 구조식으로 이루어진 군으로부터 선택되는 구조식을 갖는 화합물:
    Figure 112013023163575-pct00349
    및
    Figure 112013023163575-pct00350
    상기 식에서,
    G1은 -(CR1R2)n-이고;
    n은 0 또는 1이며;
    R1 및 R2는 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    G2는 하기 구조:
    Figure 112013023163575-pct00351
    를 가지고;
    Y1 및 Y2는 독립적으로 N 및 C-X6으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X1, X2 및 X3은 수소이며;
    X4 및 X5는 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    p는 1, 2 또는 3이며;
    W는 -CX4X5- 및 N-X7로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X6은 수소, C1-C6 알킬, 히드록시, C1-C6 알콕시, 시아노, 할로겐, C1-C6 퍼할로알킬 및 NH2로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 인접 고리 원자와 이중 결합을 형성하는 경우 존재하지 않으며;
    X7은 수소, C1-C6 알킬, 히드록시 및 C1-C6 퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, Y2와 함께 이중 결합을 형성하는 경우 존재하지 않고;
    G3은 결합 및 -(CR3R4)m-으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R3 및 R4는 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
  3. 제2항에 있어서,
    p가 2이고;
    W가 -CX4X5-이며;
    X4 및 X5가 독립적으로 수소 및 메틸로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    Y1이 N이며;
    G1이 -(CR1R2)n-이고;
    R1 및 R2가 둘 다 수소이며;
    G4가 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 퍼할로알킬, C1-C6 퍼할로알콕시, 또는 모노- 또는 디-할로(C1-C6)알콕시로 치환될 수 있는, 페닐 또는 피리디닐인 화합물.
  4. 제3항에 있어서,
    G3이 결합 및 -CH2-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    G4가 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 퍼할로알킬, C1-C6 퍼할로알콕시, 또는 모노- 또는 디-할로(C1-C6)알콕시로 단독 또는 이중 치환되는, 페닐 또는 피리디닐이고;
    Y2가 N인 화합물.
  5. 제4항에 있어서,
    X4 및 X5가 메틸이고, 2번 및 6번 위치에서 피페라진 고리에 부착되며;
    G4가 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 파라-치환된 페닐인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 실시예 1∼30, 38∼40, 45, 46, 49∼77, 79∼86, 89, 92∼99, 101∼107 및 111∼116에 기재된 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물:
    Figure 112013023163575-pct00354
    Figure 112013023163575-pct00355
    Figure 112013023163575-pct00356
    Figure 112013023163575-pct00357
    Figure 112013023163575-pct00358
    Figure 112013023163575-pct00359
    Figure 112013023163575-pct00360
    Figure 112013023163575-pct00361
    Figure 112013023163575-pct00362
    Figure 112013023163575-pct00363
    Figure 112013023163575-pct00364
    Figure 112013023163575-pct00365
    Figure 112013023163575-pct00366
    Figure 112013023163575-pct00367
    Figure 112013023163575-pct00368
    Figure 112013023163575-pct00369
    Figure 112013023163575-pct00370
    Figure 112013023163575-pct00371
    Figure 112013023163575-pct00372
    Figure 112013023163575-pct00373
    Figure 112013023163575-pct00374
    Figure 112013023163575-pct00375
    Figure 112013023163575-pct00376
    Figure 112013023163575-pct00377
    Figure 112013023163575-pct00378
    Figure 112013023163575-pct00379
    Figure 112013023163575-pct00380
    Figure 112013023163575-pct00381
    Figure 112013023163575-pct00382
    Figure 112013023163575-pct00383
    Figure 112013023163575-pct00384
    Figure 112013023163575-pct00385
    Figure 112013023163575-pct00386
    Figure 112013023163575-pct00387
    Figure 112013023163575-pct00388
    Figure 112013023163575-pct00389
    Figure 112013023163575-pct00390
    Figure 112013023163575-pct00391
    Figure 112013023163575-pct00392
    Figure 112013023163575-pct00393
    Figure 112013023163575-pct00394
    Figure 112013023163575-pct00395
    Figure 112013023163575-pct00396
    Figure 112013023163575-pct00397
    Figure 112013023163575-pct00398
    Figure 112013023163575-pct00399
    Figure 112013023163575-pct00400
  7. 4-[시스-2,6-디메틸-4-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-피페라진-1-설포닐]-인단-2-카르복실산 및 4-[시스-2,6-디메틸-4-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-피페라진-1-설포닐]-인단-2-카르복실산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 염.
  8. (S)-4-[시스-2,6-디메틸-4-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-피페라진-1-설포닐]-인단-2-카르복실산 및 (S)-4-[시스-2,6-디메틸-4-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-피페라진-1-설포닐]-인단-2-카르복실산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 염.
  9. 대상체에서 HDL을 증가시키거나, 인슐린 내성을 감소시키거나, 혈압을 강하시키거나; 대상체에서 비만, 당뇨병, 고인슐린혈증, 대사 증후군 X, 또는 이상지혈증을 치료하기 위한, 제약상 허용되는 담체와 함께 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 기재된 화합물을 포함하는 제약 조성물.
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