CZ280185B6 - Deriváty benzimidazolu, způsob jejich přípravy a použití - Google Patents
Deriváty benzimidazolu, způsob jejich přípravy a použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ280185B6 CZ280185B6 CS912351A CS235191A CZ280185B6 CZ 280185 B6 CZ280185 B6 CZ 280185B6 CS 912351 A CS912351 A CS 912351A CS 235191 A CS235191 A CS 235191A CZ 280185 B6 CZ280185 B6 CZ 280185B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- benzimidazole
- ethoxyethyl
- butyl
- piperazin
- ylmethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Nové deriváty benzimidazolu obecného vzorce I, kde R.sub.1 .n.a R.sub.2 .n.jsou stejné nebo různé a znamenají atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylovou skupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, alkylkarboxylátovou skupinu, arylovou skupinu nebo substituovanou arylovou skupinu, n je číslo 0 nebo 1, m je číslo od 2 do 4, X, Y, Z a W jsou stejné nebo různé a i když tvoří část jiného kruhu aromatického nebo nearomatického, znamenají atom dusíku nebo atom uhlíku, na který je vázán atom vodíku, atom halogenu, nebo alkylová skupina, arylová skupina, karboxyalkylová skupina, karboxylová skupina, hydroxylová skupina, alkylhydroxyskupina, sulfonová skupina nebo alkylsulfonová skupina. Dále je popsán způsob přípravy těchto sloučenin a jejich použití k výrobě léků vhodných k profylaxi a pro léčení různých alergických onemocnění způsobených histaminem.ŕ
Description
Deriváty benzimidazolu, způsoby jejich přípravy a jejich použití a farmaceutický prostředek je obsahující
Oblast techniky
Vynález se týká derivátů benzimidazolu, způsobů jejich přípravy, jejich použití a farmaceutického prostředku je obsahujícího.
Dosavadní stav techniky
Z odborné literatury jsou již známy deriváty benzimidazolu s různými biologickými účinky, jako například s analgetickými a protizánětlivými účinky (Japan Kokai 75, 126, 602), s účinkem šťáv (EP 246 126 a EP 5 129) (J. Jílek a j. Collect. Czech, až 883, US patent č. 4 200 641, 10-1, 1982, R. Iemura a j. J. Med.
37). Sloučeniny podle vynálezu jsou novými a to l-(2-etoxyetyl)-2-(alkylpiperazinylBylo zjištěno, že tyto nové deriváty velmi dobrý antihistaminický účinek a že nemají vedlejší proti vyměšování žaludečních a s antihistaminickými účinky Chem. Commun., 1988, 53, 870
Drugs of the Future, VII, Chem. 1987, 24, 31 až deriváty benzimidazolu, α alkylazoly)benzimidazolu. ma j i účinky na centrální nervový systém.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I
(I) kde R-]_ a R2 jsou stejné nebo různé a znamenají atom vodíku, atom halogenu, metylovou nebo hydroxy skupinu, n je číslo 0 nebo 1, m je číslo 2 až 4,
X, Y, Z a W jsou stejné nebo různé a znamenají atom dusíku nebo atom uhlíku, na který je vázán atom vodíku, atom halogenu, karboxylové skupina nebo sulfonové skupina.
Tyto nové deriváty obecného vzorce I lze podle vynálezu připravit podle kteréhokoliv z následujících způsobů. Způsob A - reakcí sloučeniny obecného vzorce Ha nebo lib
)>—<CH2)n—/
I1 '—
CHzCHzOCHzCHa (lib) kde Rlr R2, n a m mají výše uvedený význam a A je atom halogenu nebo snadno odštépitelná skupina, vybraná ze skupiny, zahrnující tosyloxyskupinu nebo mesyloxyskupinu, se sloučeninou obecného vzorce III
(III) kde X, Y, Z, a W mají výše uvedený význam.
Reakce se provádí v přítomnosti vhodného rozpouštědla, například dimetylsulfoxidu, dimetylformamidu, alkoholů, uhlovodíků aromatických nebo nearomatických, éterů, jako je dioxan nebo difenyléter, nebo směsí těchto rozpouštědel. Reakce se s výhodou provádí v přítomnosti báze, jako jsou hydroxidy, uhličitany nebo hydrogenuhličitany alkalických kovů nebo směsi těchto bází. Je možné také použít hydridy alkalických kovů. Nejvýhodnější teploty se pohybují mezi teplotou místnosti a teplotou varu rozpouštědla a reakční doba se pohybuje mezi 1 hodinou a 24 hodinami.
Způsob B - reakcí sloučeniny obecného vzorce Ha, kde A je skupina -NH2, s 2,5-dimetoxytetrahydrofuranem.
Reakce se provádí v přítomnosti vhodného rozpouštědla, například kyseliny octové, vody, alkoholů, ketonů nebo směsí těchto rozpouštědel. Nejvýhodnější teploty se pohybují mezi teplotou místnosti a teplotou varu rozpouštědla a reakční doba se pohybuje od několika minut do 24 hodin.
Způsob C - reakcí sloučeniny obecného vzorce IV
Ri
CH2CH2OCH2CH3 (IV) kde R1# R2 a n mají výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce V
-2CZ 280185 B6
kde X, Y, Z, W a m mají výše uvedený význam a B je atom halogenu nebo snadno odštěpitelná skupina, vybraná ze skupiny, zahrnující tosyloxyskupinu nebo mesyloxyskupinu.
Reakce se provádí v přítomnosti vhodného rozpouštědla, například dimetylsulfoxidu, dimetylformamidu, alkoholů, uhlovodíků aromatických nebo nearomatických, éterů, jako je dioxan nebo difenyléter, nebo směsí těchto rozpouštědel. Reakce se s výhodou provádí v přítomnosti báze, jako jsou hydroxidy, uhličitany nebo hydrogenuhličitany alkalických kovů, nebo směsi těchto bází. Nejvýhodnéjší teploty se pohybují mezi teplotou místnosti a teplotou varu rozpouštědla a reakční doba se pohybuje mezi 1 hodinou a 24 hodinami.
V následujících příkladech je popsána příprava těchto nových derivátů podle vynálezu. Tyto příklady jsou však uvedeny pouze jako ilustrativní příklady a v žádném případě neznamenají omezení rozsahu předloženého vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava 1-(2-etoxyetyl)-2-[4-/4-(4-brompyrazol-l-yl)butyl/piperazin-l-yl-metyl]benzimidazolu; Způsob A
a) l-(2-etoxyetyl)-2-(8-metylaza-5-azoniaspiro-/4,5/-dekan)benzimidazolbromid
Směs 1,5 g (5,21 mmol) l-(2-etoxyetyl)-2-(1-piperazinyl)benzimidazolu, 1,41 g (6,5 mmol) 1,4-dibrombutanu a 0,72 g (5,2 mmol) uhličitanu draselného v 50 ml chloroformu se zahřívá k varu po dobu 16 hodin. Potom se reakční směs ochladí, přefiltruje a odpaří. Zbytek se rozmělní v etyléteru a získá se 2,1 g l-(2-etoxyetyl)-2-(8-metylaza-5-azoniaspiro-/4,5/dekanbenzimidazolbromidu, který je hygroskopickou látkou a ta se použije jako taková bez dalšího čištění.
1H-NMR (CDC13): 1,05 (t, 3H), 2,25 (m, 4H), 3,25-4,15 (m,
18H), 4,45 (t, 2H), 7,27 (m, 3H), 7,60 (m, 1H).
b) 1-(2-etoxyetyl)-2-(4-/4-(-brompyrazol-l-yl)butyl/piperazin-1-yl-metyl]benzimidazol
Směs 2,3 g (5,44 mmol) l-(2-etoxyetyl)-2-(8-metylaza-5-azoniaspiro/4,5/dekan)benzimidazolbromidu, 0,92 g (6,28 mmol) 4-brom-lH-pyrazolu, 1,38 g (0,01 mol) uhličitanu draselného a 30 ml dimetylformamidu se zahřívá k varu po dobu 12 hodin. Potom se reakční směs ochladí, přefiltruje a filtrát se odpaří k suchu. Zbytek
-3CZ 280185 B6 se vyjme do chloroformu a promyje se vodou. Organická fáze se vysuší síranem sodným, přefiltruje se a odpaří. Zbylý olej se čistí chromatograficky na koloně silikagelu (eluční činidlo: chloroform-metanol 95:5). Získá se 0,78 g sloučeniny ve formě kapaliny.
* Spektroskopické údaje pro identifikaci produktu jsou uvedeny v tabulkách 1 a 2.
Příklad 2
Příprava 1-(2-etoxyetyl)-2-[4-/4-(4-brompyrazol-l-yl)butyl/piperazinyljbenzimidazolu; Způsob A
a) l-(2-etoxyetyl)-2-(8-aza-5-azoniaspiro-/4,5/dekan)benzimidazolbromid
Příprava se provádí stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu la.
1H-NMR (CDC13): 1,08 (t, 3H), 2,37 (m, 4H), 3,42 (q, 2H),
3,7-4,15 (m, 14H), 4,32 (t, 2H), 7,27 (m, 3H), 7,60 (m, 1H).
b) 1-(2-etoxyetyl)-2-/4-/4-(-brompyrazol-l-yl)butyl/piperazinyl/benzimidazol
Příprava se provádí stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu lb.
Sůl s maleinovou kyselinou se připraví v etanolu a má teplotu tání 137 až 139 ’C.
Spektroskopické údaje pro identifikaci produktu jsou uvedeny v tabulkách 1 a 2.
Příklad 3
Příprava 1-(2-etoxyetyl)-2-[4/4-(imidazol-l-yl)butyl/piperazin-1-yl-metyl]benzimidazolu; Způsob A
Příprava se provádí způsobem obdobným, jaký je popsán v příkladech la a lb.
Spektroskopické údaje pro identifikaci produktu jsou uvedeny v tabulkách 1 a 2.
Příklad 4
Příprava 1-(2-etoxyetyl)-2-[4-/4-(1,2,4-triazol-l-yl)butyl/piperazin-l-yl-metylJbenzimidazolu; Způsob A
Příprava se provádí způsobem obdobným, jaký je popsán v příkladech la a lb.
-4CZ 280185 B6
Spektroskopické údaje pro identifikaci produktu jsou uvedeny v tabulkách 1 a 2.
Příklad 5
Příprava 1-(2-etoxyetyl)-2-[4-/4-(4-sulfopyrazol-l-yl)butyl/piperazin-l-yl-metyl]benzimidazolu; Způsob A
Příprava se provádí způsobem obdobným, jaký je popsán v příkladech la a lb.
Spektroskopické údaje pro identifikaci produktu jsou uvedeny v tabulkách 1 a 2.
Příklad 6
Příprava l-(2-etoxyetyl)-2-[4-/4-karboxypyrazol-l-yl)butyl/pipera z in-1-y1-mety1]benz imida zolu
Způsob A
Postupem, který je vysvětlen v příkladu la a lb, se získá surový 1-(2-etoxyetyl)-2-[4-/4-(4-etoxykarbonylpyrazol-l-yl)butyl/piperazin-l-yl-metyl]benzimidazol a ten se čistí chromatograf icky na koloně silikagelu eluční činidlo: chloroform-metanol 95:5).
1H-NMR (CDC13): 1,12 (t, 3H), 1,45 (m, 5H), 1,90 (m, 2H)
2,44 (m, 10H), 3,41 (q, 2H), 3,60-3,86 (m, 4H), 4,0-4,3 (m,
4H), 4,50 (t, 2H), 7,28 (m, 3H), 7,75 (m, 1H), 7,8 (S, 2H).
IR (film), 1715, 1560, 1470, 1225, 1120, 1040, 750 cm“1.
Sůl s kyselinou maleinovou se připraví v etanolu a má teplotu tání 114 až 117 ’C.
Připravený ester se hydrolyzuje 10 % hydroxidem sodným v roztoku v etanolu po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Alkohol se odpaří a vodný roztok se neutralizuje kyselinou octovou. Roztok se odpaří do sucha a kyselina se extrahuje ze zbytku digerováním s dichlormetanem. Tím se získá odpovídající kyselina, jejíž spektroskopické údaje jsou uvedeny v tabulkách 1 a 2.
Způsob C
Směs 5 g (17,36 mmol) l-(2-etoxyetyl)-2-(1-metylpiperazinyl)benzimidazolu, 4,77 g (17,36 mmol) l-(4-brombutyl)-4-pyrazol-etylkarboxylátu, 3,52 g (26 mmol) jodidu sodného ve 100 ml metyletylketonu se zahřívá k varu po dobu 4 hodin. Směs se ochladí, přefiltruje a filtrát se odpaří k suchu. Zbytek se vyjme do chloroformu a vody, organická fáze se vysuší síranem sodným, přefiltruje a odpaří za sníženého tlaku. Vzniklý surový produkt se čistí chromatograficky na koloně silikagelu (eluční činidlo: chloroform-metanol 95:5) a získá se 4,85 g l-(2-etoxyetyl)-2-[4-/4-(4-etoxykarbonylpyrazol-l-yl)butyl/piperazin-l-yl-metyl]benz
-5CZ 280185 B6 imidazolu. Spektroskopické údaje této sloučeniny jsou dány v příkladu 6 u způsobu A.
Tento ester se hydrolyzuje obdobně, jak je popsáno v příkladu 6, způsobu A a získaná kyselina má spektroskopické údaje uvedeny v tabulkách 1 a 2.
Příklad 7
Příprava l-(2-etoxyetyl)-2-[4-/4-(pyrazol-l-yl)butyl/piperazin-1-yl-metyl]benzimidazolu; Způsob A
Příprava se provádí způsobem obdobným, jaký je popsán v příkladech la a lb.
Sůl s kyselinou maleinovou se připraví v etanolu a má teplotu tání 112 až 116 ’C
Spektroskopické údaje pro identifikaci produktu jsou uvedeny v tabulkách 1 a 2.
Příklad 8
Příprava 1-(2-etoxyetyl)-2-[4-/4-(pyrrol-l-yl)butyl/piperazin-l-yl-metyl]benzimidazolu.
Způsob B
a) 1-(2-etoxyetyl)-2-[4-(4-aminobuty1)-1-y1-mety1]benz imidazol
Směs.6,4 g (22 mmol) l-(2-etoxyetyl)-2-(1-metylpiperazinyl)benzimidazolu, 6,25 g (22 mmol) N-(4-brombutyl)ftalimidu, 4,55 g (33 mmol) uhličitanu draselného a 4,62 g (30 mmol) jodidu sodného ve 100 ml metyletylketonu se zahřívá k varu po dobu 3 hodin. Potom se reakční směs ochladí, přefiltruje a filtrát se odpaří k suchu. Zbytek se vyjme do chloroformu a vody. Organická fáze se vysuší síranem sodným, přefiltruje se a odpaří se za sníženého tlaku. Vzniklý olej se čistí chromatografíčky na koloně silikagelu (eluční činidlo: chloroform-metanol 95:5). Získá se 8,47 g l-(2-etoxyetyl)-2-[4-(4-N-ftalimido-butyl)piperazin-l-yl-metyl]benzimidazolu.
IH-NMR (CDC13): 1,1 (t, 3H), 2,6 (m, 4H), 2,45 (m, 10H),
3,3 (q, 2H), 3,5-3,8 (m, 6H), 4,4 (t, 2H), 7,15 (m, 4H),
7,55 (m, 4H).
Roztok výše připravené sloučeniny 8,46 g (17,3 mmol)a 1,73 g (34,6 mmol) hydrazinhydrátu v 150 ml etanolu se zahřívá k varu po dobu 2 hodin. Potom se směs ochladí, přefiltruje, promyje etanolem a filtrát se odpaří k suchu za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme do chloroformu a promyje se vodou, vysuší se a odpaří. Získá se 4,35 g l-(2-etoxyetyl)-2-[4-(4-aminobutyl)piperazin-l-yl-metyl]benzimidazolu, který se použije dále bez dalšího čištěni.
-6CZ 280185 B6 1H-NMR (CDC13): 1,1 (t, 3H), 1,45 (m, 4H), 1,75 (s, 2H),
2,05-2,75 (m, 12H), 3,35 (q, 2H), 3,6-3,9 (m, 4H), 4,45 (t,
2H), 7,20 (m, 3H), 7,6 (m, 1H).
b) 1-(2-etoxyetyl)-2-[4-/4-(pyrrol-l-yl)butyl/piperazin-l-yl-metyl]benzimidazol
Roztok 2 g (5,57 mmol) 1-(2-etoxyetyl)-2-[4-(-aminobutyl)piperazin-l-yl-metyl]benzimidazolu a 0,735 g (5,57 mmol) 2,5-dimetoxytetrahydrofuranu v 20 ml kyseliny octové se zahřívá k varu po dobu 20 minut. Potom se naleje do ledové vody, neutralizuje se uhličitanem sodnýma extrahuje se chloroformem. Roztok se vysuší síranem sodným a odpaří se za sníženého tlaku k suchu. Získá se 2,75 g surové sloučeniny, která se čistí chromatografíčky na koloně silikagelu (eluční činidlo: chloroform-metanol 94:6).
Sůl s kyselinou fumarovou se připraví ve směsi etanolu a etyléteru a má teplotu tání 138 až 142 °C.
Spektroskopické údaje pro identifikaci produktu jsou uvedeny v tabulkách 1 a 2.
Způsob C
Příprava se provádí způsobem obdobným, popsaným v příkladu 6 a sůl sloučeniny s kyselinou fumarovou má teplotu tání 137 až 142 ’C.
Spektroskopické údaje pro identifikaci produktu jsou uvedeny v tabulkách 1 a 2.
Příklad 9
Příprava 1-(2-etoxyetyl)-2-[4-/4-(4-karboxypyrazol-l-yl)butyl/piperazin-l-yl] benzimidazolu; Způsob A
Postupem, který je vysvětlen v příkladech 2a a 2b, se připraví surový 1—(2-etoxyetyl)-2-4-/4-(4-etoxykarbonylpyrazol-l-yl)butyl/piperazin-l-yl-benzimidazol, který se čistí chromatografíčky na koloně silikagelu (eluční činidlo : chloroform-metanol 95:5).
XH-NMR (CDC13) 1,1 (t, 3H), 1,3 (t, 3H), 1,8 (m, 4H),
2,15-2,7 (m, 6H), 3,25 (m, 6H), 3,7 (t, 2H), 3,8-4,3 (m,
6H), 7,2 (m, 3H), 7,5 (m, 1H), 7,8 (s, 2H).
IR (KBr), 2950, 1715, 1220, 1125 a 760 cm1.
Připravený ester se hydrolyzuje 10 % hydroxidem sodným v roztoku v etanolu po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Alkohol se odpaří a vodný roztok se neutralizuje kyselinou chlorovodíkovou. Roztok se odpaří k suchu a zbytek se extrahuje chloroformem. Tím se získá odpovídající kyselina, která se rozmělní etyléterem. Z téhož rozpouštědla vykrystaluje požadovaná sloučenina, která má teplotu tání 145 až 150 ’C. Spektroskopické údaje pro identifikaci produktu jsou uvedeny v tabulkách 1 a 2.
-7CZ 280185 B6
Příklad 10
Příprava 1-(2-etoxyetyl)-2-[4-/4-(4,5-dichlorimidazol-i-yi)butyl/piperazin-l-yl-metyl]benzimidazolu; Způsob A
Příprava se provádí způsobem obdobným, jaký je popsán v příkladech la a lb.
Sůl s kyselinou fumarovou se připraví v etanolu a má teplotu tání 123 až 130 ’C. Spektroskopické údaje pro identifikaci produktu jsou uvedeny v tabulkách 1 a 2.
Tabulka 1
i’· Λ I L
--(CH2)n--/ \_(CH2)—R
N \___f
CH2CH2OCH2CH3
| Příklad číslo | R1 | r2 | n | m | R | Způsob | IR (cm-1) (film) |
| 1 | H | H | 1 | 4 | A | 2937, 2808, 1465, 1117, 952, 747 | |
| 2 | H | H | 0 | 4 | -X | A | maleát (KBr): 2975, 2881, 1706, 1619, 1475, 1356, 862, 744, 650 |
| 3 | H | H | 1 | 4 | 0 1 | A | 2938, 2812, 1463, 1132, 749, 665 |
| 4 | H | H | 1 | 4 | _<Ί | A | 2940, 2812, 1673, 1463, 1332, 1136, 1011, 749 |
| 5 | H | H | 1 | 4 | _Ai | A | 3600-2800, 1662, 1464, 1220, 1183, 1129, 1052, 670 |
8CZ 280185 B6
Tabulka 1 (pokračování)
| Příklad číslo | R1 | R2 | n | m | R | způsob | IR (cm”1) (film) |
| 6 | H | H | 1 | 4 | -A) | A c | 3600-3200, 2931, 1706, 1462, 1119, 756 |
| 7 | H | H | 1 | 4 | -O | A | 2838, 2825, 1512, 1462, 1125, 913, 731 |
| 8 | H | H | 1 | 4 | -o | B C | 2970, 1643, 1463, 1416, 1332, 1120, 749 |
| 9 | H | H | 0 | 4 | -A X^sSS&^CO2H | A | 3360-3150, 2944, 1700, 1525, 1469, 1412, 1125, 750 |
| 10 | H | H | 1 | 4 | /^N Cl | A | 2940, 2810, 1463, 1254, 749, 666 |
Tabulka 2
| Příklad číslo | 1H-RMN (CDC13) δ |
| 1 | 1,12 (t, 3H); 1,46 (m, 2H); 1,81 (m, 2H); 2,45 (m, 10H); 3,41 (q, 2H); 3,81 (m, 4H); 4,08 (t, 2H); 4,50 (t, 2H); 7,33 (m, 5H); 7,69 (m, 1H) |
| 2 | 1,13 (t, 3H); 1,60 (m, 2H); 1,87 (m, 2H); 2,55 (t, 2H); 2,76 (m, 4H); 3,44 (m, 6H); 3,81 (t, 2H); 4,12 (dt, 4H); 7,12-7,61 (m, 6H) |
| 3 | 1,12 (t, 3H); 1,70 (m, 4H); 2,35 (m, 10H); 3,40 (q, 2H); 3,75 (m, 6H); 4,35 (t, 2H); 6,9 (s,lH); 7,0 (s, 1H); 7,18-7,45 (m, 4H); 7,7 (m, 1H) |
| 4 | 1,13 (t, 3H);*1,46 (m, 2H); 1,90 (m, 2H); 2,45 (m, 10H); 3,42 (q, 2H); 3,76 (t, 2H); 3,88 (s, 2H); 4,20 (t, 2H); 4,52 (t, 2H); 7,30 (m, 3H); 7,71 (m, 1H); 7,94 (s, 1H); 8,06 (s, 1H) |
-9CZ 280185 B6
Tabulka 2 (pokračování)
| Příklad číslo | ^H-RMN (CDClo) 5 |
| 5 | d6-DMSO 1,0 (t, 3H); 2,11 (m, 4H); 3,67 (m, 16H); 4,37 (t, 2H); 4,65 (t, 2H); 7,7 (m, 6H) |
| 6 | 1,10 (t, 3H); 1,58 (m, 2H); 1,86 (m, 2H); 2,68 (m, 10H); 3,38 (q, 2H); 3,73 (t, 2H); 3,89 (s, 2H); 4,15 (t, 2H); 4,48 (t, 2H); 7,27 (m, 3H); 7,84 (m, 3H) |
| 7 | 1,12 (t, 3H); 1,50 (m, 2H); 1,85 (m, 2H); 2,45 (m, 10H); 3,41 (q, 2H); 3,75 (t, 2H); 3,87 (s, 2H); 4,14 (t, 2H); 4,50 (t, 2H); 6,22 (m, IH); 7,19-7,47 (m, 6H) |
| 8 | 1,1 (t, 3H); 1,70 (m, 4H); 2,69 (m, 10H); 3,40 (q, 2H); 3,55-3,90 (m, 6H); 4,46 (t, 2H); 6,12 (m, 2H); 6,62 (m, 2H); 7,1-7,7 (m, 4H) |
| 9 | 1,14 (t, 3H); 1,59 (m, 2H); 1,90 (m, 2H); 2,4-2,8 (m, 6H); 3,3-3,6 (m, 6H) ; 3,83 (t, 2H) ; 4,17 (dt, 4H) |
| 10 | 1,12 (t, 3H); 1,55 (m, 2H); 1,80 (m, 2H); 2,1-2,6 (m, 10H); 3,41 (q, 2H); 3,86 (m, 6H); 4,49 (t, 2H); 7,29 (m, 4H); 7,75 (m, IH) |
Farmakologická účinnost
Sloučeniny podle vynálezu jsou silnými antihistaminiky a jsou charakteristické tím, že nemají sedativní účinky na rozdíl od většiny známých antihistaminik.
In vivo antihistaminický účinek
Antihistaminický účinek byl studován stanovením ochrany před úmrtím použitím sloučeniny 48/80 u krys. Tento test byl prováděn podle techniky, popsané v práci C.J.E. Niemegeers a j. Arch. Int. Pharmacodyn. 234, 164 až 176 (1978). Sloučeniny podle vynálezu se krysám podávají intraperitoneálné. Po 60 minutách se podá sloučenina 48/80 (0,5 mg/kg, intravenózně). Ochranný účinek se definuje jako přežití krys po dobu 4 hodin po intravenózní injekci sloučeniny 48/80. Účinnost sloučenin byla studována v několika dávkách, aby se určila dávka, schopná ochránit 50 % zvířat (ED-50).
Dále jsou shrnuty antihistaminické účinnosti některých sloučenin podle vynálezu. Jejich účinnost byla srovnána s difenhidraminem, jakožto srovnávacím antihistaminikem. Většina sloučenin podle vynálezu je mnohem účinnější než difenhidramin, přičemž jejich ED-50 je mnohem menší.
In vivo antihistaminická účinnost ochrana před úmrtím, vyvolaným sloučeninou 48/80
-10CZ 280185 B6 příklad č.
ED-50 (mg/kg, i.p.) dif enhidramin
Sedativní účinek: 1) Irwinův test
0,09
2,7
0,13
0,036
2,6
0,064
0,02
0,02
0,84
0,66
5,4
Sloučeniny podle vynálezu byly zkoumány na sedativní účinek tak, že byly podávány intraperitoneálně krysám a chování zvířat bylo pozorováno podle standardního testu, popsaného v práci S. Irwin, Science, 136, 123 až 128 (1962).
Níže jsou shrnuty výsledky dvou vyhodnocení, které vyjadřují sedativní účinek:
-Pas.: pasivita, útlum, zhroucení. Kvantitativní vyhodnoceni, vyjádřené čísly mezi 0 a 3 se provádí 1, 2 a 3 hodiny po ošetření.
-Atax.: ataxie, změny koordinace pohybů se vyhodnocují čísly mezi 0 a 3 a provádí se 1, 2 a 3 hodiny po ošetření.
Níže jsou uvedeny v tabulce výsledky studií sedativního účinku některých sloučenin, připravených podle příkladů předloženého vynálezu. Účinek byl srovnáván s účinkem difenhidraminu, který slouží jako srovnávací antihistaminikum. Sloučeniny podle vynálezu vykazují velmi slabý sedativní účinek na rozdíl od difenhidraminu, který se ukázal být toxický v dávce 80 mg/kg, intraperitoneálně, vzhledem k depresivním účinkům CNS.
Sedativní účinek: 1) Irwinův test
| příklad č. | dávka (mg/kg) | Pas. | účinek | Atax. |
| 1 | (80) | 1,4 | 1,3 | |
| 2 | (40) | 0 | 0,4 | |
| (80 | 0,7 | 1,3 | ||
| 3 | (80) | 0 | 0 | |
| 4 | (80) | 0,4 | 0,5 | |
| 5 | (80) | 0,4 | 0,4 | |
| 6 | (80) | 0 | 0 | |
| 7 | (80) | 0 | 0 | |
| (160) | 0 | 0,3 | ||
| 8 | (80) | 0 | 0 | |
| 9 | (80) | 0 | 0 | |
| difenhidramin | (40) (80) | 0 | toxické | 0,9 |
-11CZ 280185 B6
Sedativní účinek: 2) Prodloužení doby spaní, vyvolaného pentobarbitalem
Studium prodloužení doby spaní, vyvolaného pentobarbitalem, se provádí postupem podle práce L. E. Allen a j. Arz. Forsch. 24, (6), (1974). Sledované sloučeniny byly podávány orálně. O 1 hodinu později byl aplikován pentobarbital sodný (35 mg/kg, subkutánné) a byl stanovován čas opoždování probouzení zvířat. Doba spaní byla srovnávána s dobou spaní skupiny kontrolních zvířat, která byla ošetřena pouze pentobarbitalem sodným.
Pro dokončení studií, které dokazují, že sloučeniny podle vynálezu nemají sedativní účinek, se v tomto testu srovnává účinek jedné z nejúčinnějších sloučenin podle vynálezu s menším sedativním účinkem (příklad 7) s referenčním antihistaminikem, difenhidraminem. Výsledky tohoto testu se sloučeninou podle příkladu 7 a s difenhidraminem jsou shrnuty níže. Z nich je patrné, že difenhidramin prodlužuje značně dobu spaní v dávce 20 mg/kg, zatímco sloučenina podle příkladu 7 neprodlužuje dobu spaní, vyvolanou pentobarbitalem, ani v dávce 320 mg/kg, což byla maximální testovaná dávka.
Sedativní účinek: 2) Prodloužení doby spaní, vyvolaného pentobarbitalem příklad č. dávka (mg/kg) prodloužení doby spaní orálně
| 7 | 80 | 10 | % | N.S. |
| 160 | 11 | % | N.S. | |
| 320 | 22 | % | N.S. | |
| difenhidramin | 10 | 22 | % | N.S. |
| 20 | 38 | % | * |
N.S.: nesignifikántni * : signifikantní rozdíl s kontrolní skupinou (p<0,05)
V dalším příkladu je uvedeno složení lékové formy, obsahující sloučeninu podle vynálezu
Tablety Složení tablety
| sloučenina podle příkladu 7 | 10,00 mg |
| laktóza | 54,00 mg |
| kukuřičný škrob | 26,00 mg |
| mikrokrystalická celulóza | 18,00 mg |
| polyvinylpyrrolidon | 6,00 mg |
| sodná sůl croscarmelózy | 3,60 mg |
| koloidní oxid křemičitý | 0,60 mg |
| stearát hořečnatý | 1,20 mg |
Claims (6)
1. Deriváty benzimidazolu obecného vzorce I
Ri l/ \— \_7 (I) kde R^ a R2 jsou stejné nebo různé a znamenají atom vodíku, atom halogenu, metylovou nebo hydroxy skupinu, n je číslo 0 nebo 1, m je číslo 2 až 4,
X, Y, Z a W jsou stejné nebo různé a znamenají atom dusíku nebo atom uhlíku, na který je vázán atom vodíku, atom halogenu, karboxylové skupina nebo sulfonová skupina a jejich terapeuticky přijatelné soli.
2. Deriváty benzimidazolu obecného vzorce I podle nároku 1, vybrané ze skupiny, zahrnující:
1-(2-etoxyetyl)-2-/4-/4-(4-brompyrazol-l-yl)butyl/piperazin-1-yl-metyl/benzimidazol,
1-(2-etoxyetyl)-2-/4-/4-(4-brompyrazol-l-yl)-butyl/piperazinyl/benzimidazol,
1-(2-etoxyetyl)-2-/4-/4-(imidazol-l-yl)butylpiperazin-l-yl-metyl/benzimidazol,
1-(2-etoxyetyl)-2-/4-/4-(4-(1,2,4-triazol-l-yl)butyl/piperazin-l-yl-metYl/benzimidazol,
1-(2-etoxyetyl)-2-/4-/4-(4-sulfopyrazol-l-yl)butyl/piperazin-l-yl-metyl/benzimidazol,
1-(2-etoxyetyl)-2-/4-/4-(4-karboxypyrazol-l-yl)butyl/piperazin-l-yl-metyl/benzimidazol, l-(2-etoxyetyl)-2-/4-/4-(4-etoxykarbonylpyrazol-l-yl)butyl/piperazin-l-yl-metyl/benzimidazol,
1-(2-etoxyetyl)-Z-/4-/4-(pyrazol-l-yl)butyl/piperazin-l-yl-metyl/benzimidazol,
1-(2-etoxyetyl)-2-/4-/4-(pyrrol-l-yl)butyl/piperazin-l-yl-metyl/benzimidazol,
1-(2-etoxyetyl)-2-/4-/4-(4-karboxypyrazol-l-yl)butyl/piperazin-l-yl/benzimidazol,
1-(2-etoxyetyl)-2-/4-/4-(4-etoxykarbonylpyrazol-l-yl)butyl/piperazin-l-yl/benzimidazol a
1-(2-etoxyetyl)-4-[4-/4,5-dichlorimidazol-l-yl)butyl/piperazin-l-yl-metyl]benzimidazol.
3. Způsob přípravy derivátů benzimidazolu obecného vzorce I podle nároku 1 a 2, vyznačující se tím, že se nechá reagovat:
a) sloučenina obecného vzorce Ha nebo lib (Ha) (Hb) kde Rlz r2, n a m mají výše uvedený význam a A je atom halogenu nebo snadno odštěpitelná skupina, vybraná ze skupiny, zahrnující tosyloxyskupinu nebo mesyloxyskupinu, se sloučeninou obecného vzorce III (III) kde X, Y, Z a W mají výše uvedený význam, nebo
b) sloučenina obecného vzorce Ha, kde A je skupina -NH2, s 2,5-dimetoxytetrahydrofuranem za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 a R2 mají výše uvedený význam, X, W, Y a Z je uhlíkový atom s vázaným atomem vodíku, nebo
c) sloučenina obecného vzorce IV )----(CHj) ---n H \-y (iv)
2CH2OCH2CH3
-14CZ 280185 B6 kde , R2 a n ného vzorce V mají výše uvedený význam, se sloučeninou obec- (V) kde X, Y, Z, W a m mají výše uvedený význam a B je atom halogenu nebo snadno odštěpitelná skupina, vybraná ze skupiny, zahrnující tosyloxyskupinu nebo mesyloxyskupinu.
4. Deriváty benzimidazolu obecného vzorce I nebo jejich terapeuticky přijatelné soli podle nároku 1 nebo 2 pro použití jako antihistaminikum.
5. Farmaceutický prostředek pro léčení různých alergických onemocnění, způsobených histaminem, vyznačující se tím, že obsahuje kromě farmaceuticky přijatelného nosiče alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I nebo její terapeuticky přijatelnou sůl podle nároku 1 a 2.
6. Použití derivátů benzimidazolu obecného vzorce I nebo jejich terapeuticky přijatelné soli podle nároku 1 nebo 2 pro výrobu antihistaminového léčiva.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9009563A FR2665161B1 (fr) | 1990-07-26 | 1990-07-26 | Nouveaux derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en tant que medicaments. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS235191A3 CS235191A3 (en) | 1992-04-15 |
| CZ280185B6 true CZ280185B6 (cs) | 1995-11-15 |
Family
ID=9399131
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS912351A CZ280185B6 (cs) | 1990-07-26 | 1991-07-26 | Deriváty benzimidazolu, způsob jejich přípravy a použití |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5182280A (cs) |
| EP (1) | EP0468884B1 (cs) |
| JP (1) | JPH0832703B2 (cs) |
| KR (1) | KR0183028B1 (cs) |
| CN (1) | CN1030915C (cs) |
| AT (1) | ATE131822T1 (cs) |
| AU (1) | AU638857B2 (cs) |
| CA (1) | CA2047880A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ280185B6 (cs) |
| DE (1) | DE69115588T2 (cs) |
| DK (1) | DK0468884T5 (cs) |
| ES (1) | ES2038074B1 (cs) |
| FR (1) | FR2665161B1 (cs) |
| GR (1) | GR3019352T3 (cs) |
| HU (2) | HU215109B (cs) |
| MX (1) | MX9100377A (cs) |
| NO (1) | NO178576C (cs) |
| NZ (1) | NZ239104A (cs) |
| PL (1) | PL167222B1 (cs) |
| PT (1) | PT98409B (cs) |
| RO (1) | RO109736B1 (cs) |
| RU (1) | RU2024519C1 (cs) |
| TW (1) | TW314518B (cs) |
| YU (1) | YU48077B (cs) |
| ZA (1) | ZA915839B (cs) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2674856B1 (fr) * | 1991-04-05 | 1993-07-30 | Esteve Labor Dr | Nouveaux antihistaminiques non sedatifs, derives de benzimidazole, leur procede de preparation et leur utilisation en tant que medicaments. |
| FR2701260B1 (fr) * | 1993-02-05 | 1995-05-05 | Esteve Labor Dr | Dérivés de 2-[4-(4-azolylbutyl)-1-pipérazinyl]-5-hydroxypyrimidine, leur préparation et leur application en tant que médicaments. |
| US5681954A (en) * | 1993-05-14 | 1997-10-28 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Piperazine derivatives |
| JP3338913B2 (ja) * | 1993-06-29 | 2002-10-28 | 大鵬薬品工業株式会社 | テトラゾール誘導体 |
| IL113472A0 (en) | 1994-04-29 | 1995-07-31 | Lilly Co Eli | Non-peptidyl tachykinin receptor antogonists |
| FR2727865B1 (fr) * | 1994-12-08 | 1997-07-18 | Esteve Labor Dr | Utilisation des derives de 2-(4-(azolybutyl)-piperazinyl- (methyl))-benzimidazole et analogues ainsi que de leurs sels, pour la preparation de medicaments destines au traitement ou a la prophylaxie de l'asthme |
| FR2731618B1 (fr) * | 1995-03-14 | 1997-08-01 | Esteve Labor Dr | Composition ophtalmique topique comprenant un derive de 2-(4-(azolylbutyl)-piperazinyl-methyl)-benzimidazole, notamment pour le traitement de la conjonctivite allergique |
| CA2362778A1 (en) * | 1999-03-03 | 2000-09-08 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of prenyl-protein transferase |
| US20020169166A1 (en) * | 2001-03-09 | 2002-11-14 | Cowart Marlon D. | Benzimidazoles that are useful in treating sexual dysfunction |
| US6960589B2 (en) | 2001-03-09 | 2005-11-01 | Abbott Laboratories | Benzimidazoles that are useful in treating sexual dysfunction |
| US7022728B2 (en) | 2001-03-09 | 2006-04-04 | Abbott Laboratories | Benzimidazoles that are useful in treating male sexual dysfunction |
| US7057042B2 (en) | 2002-05-29 | 2006-06-06 | Abbott Laboratories | Fused bicyclic aromatic compounds that are useful in treating sexual dysfunction |
| WO2003101994A1 (en) * | 2002-05-29 | 2003-12-11 | Abbott Laboratories | Fused bicyclic aromatic compounds that are useful in treating sexual dysfunction |
| AU2003282510A1 (en) * | 2002-10-11 | 2004-05-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Hexahydro-benzimidazolone compounds useful as anti-inflammatory agents |
| EP1737297B1 (en) * | 2004-03-25 | 2012-12-19 | Janssen Pharmaceutica NV | Imidazole compounds |
| CN101089000B (zh) * | 2006-06-16 | 2011-01-05 | 北京大学 | 螺环哌嗪季铵盐类化合物及其制备方法和应用 |
| WO2011136384A1 (en) | 2010-04-26 | 2011-11-03 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | A process of a quaternary ammonium salt using phosphate |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL272996A (cs) * | 1960-12-28 | |||
| US4200641A (en) * | 1976-12-21 | 1980-04-29 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | 1-[(Heterocyclyl)-alkyl]-4-diarylmethoxy piperidine derivatives |
| US4179505A (en) * | 1977-03-30 | 1979-12-18 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 5-[4-(Diarylmethyl)-1-piperazinylalkyl]benzimidazole derivatives |
| JPS5879983A (ja) * | 1981-11-06 | 1983-05-13 | Kanebo Ltd | 新規なベンズイミダゾ−ル誘導体、その製造法およびその医薬組成物 |
| JPS59199679A (ja) * | 1983-04-27 | 1984-11-12 | Kanebo Ltd | 新規なベンズイミダゾ−ル誘導体、その製造法およびその医薬組成物 |
| DE3336409A1 (de) * | 1983-10-06 | 1985-04-18 | Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg | Chinazolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| US4684654A (en) * | 1985-08-14 | 1987-08-04 | American Cyanamid Company | 3-heteroalkyl-2,4-quinzaolinediones |
| CA1317939C (en) * | 1987-07-01 | 1993-05-18 | Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap | ¬(bicyclic heterocyclyl)methyl and -hetero| substituted hexahydro-1h-azepines and pyrrolidines |
| IT1226100B (it) * | 1988-07-07 | 1990-12-10 | Dompe Farmaceutici Spa | Derivati benzimidazolici farmacologicamente attivi. |
| US4902687A (en) * | 1989-03-27 | 1990-02-20 | Eli Lilly And Company | Excitatory amino acid receptor antagonists |
| FR2672052B1 (fr) * | 1991-01-28 | 1995-05-24 | Esteve Labor Dr | Derives d'aryl (ou heteroaryl)-piperazinyl-alkyl-azoles, leur preparation et leur application en tant que medicaments. |
| FR2673628B1 (fr) * | 1991-03-07 | 1993-07-09 | Esteve Labor Dr | Procede de preparation de derives d'aryl (ou heteroaryl)-piperazinyl-butyl-azoles. |
-
1990
- 1990-07-26 FR FR9009563A patent/FR2665161B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-07-08 NO NO912669A patent/NO178576C/no not_active IP Right Cessation
- 1991-07-12 YU YU123691A patent/YU48077B/sh unknown
- 1991-07-15 RO RO148010A patent/RO109736B1/ro unknown
- 1991-07-22 PT PT98409A patent/PT98409B/pt active IP Right Grant
- 1991-07-23 KR KR1019910012584A patent/KR0183028B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-07-24 DK DK91402055.7T patent/DK0468884T5/da active
- 1991-07-24 EP EP91402055A patent/EP0468884B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-24 DE DE69115588T patent/DE69115588T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-07-24 AT AT91402055T patent/ATE131822T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-07-24 AU AU81280/91A patent/AU638857B2/en not_active Ceased
- 1991-07-24 NZ NZ239104A patent/NZ239104A/xx not_active IP Right Cessation
- 1991-07-25 PL PL91291247A patent/PL167222B1/pl unknown
- 1991-07-25 ZA ZA915839A patent/ZA915839B/xx unknown
- 1991-07-25 ES ES9101740A patent/ES2038074B1/es not_active Expired - Fee Related
- 1991-07-25 US US07/735,653 patent/US5182280A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-25 RU SU915001216A patent/RU2024519C1/ru active
- 1991-07-25 CA CA002047880A patent/CA2047880A1/fr not_active Abandoned
- 1991-07-25 MX MX9100377A patent/MX9100377A/es not_active IP Right Cessation
- 1991-07-26 CZ CS912351A patent/CZ280185B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-07-26 HU HU518/91A patent/HU215109B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-07-26 CN CN91105154A patent/CN1030915C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-07-26 JP JP3187721A patent/JPH0832703B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-09-11 TW TW080107203A patent/TW314518B/zh active
-
1995
- 1995-06-21 HU HU95P/P00313P patent/HU211599A9/hu unknown
-
1996
- 1996-03-19 GR GR960400747T patent/GR3019352T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ280185B6 (cs) | Deriváty benzimidazolu, způsob jejich přípravy a použití | |
| JP3060054B2 (ja) | ベンゾイミダゾールから誘導される非鎮静性抗ヒスタミン作用を有する新規化合物 | |
| CZ283018B6 (cs) | Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu a farmaceutické přípravky na jejich bázi | |
| JPH0745496B2 (ja) | アリール（又はヘテロアリール）ピペラジニルアルキルアゾール誘導体、それらの製法及びそれらの医薬用途 | |
| SK10192001A3 (sk) | Aromatické heterocyklické zlúčeniny, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie | |
| JPH0784460B2 (ja) | ヒドロキシキノロン誘導体 | |
| RU2132330C1 (ru) | Производные хинолина, способ их получения и противовоспалительное средство | |
| TW510902B (en) | Tricyclic triazolobenzazepine derivatives, process for producing the same, and antiallergic agents | |
| US5166205A (en) | Derivatives of 1-diphenylmethyl piperazine and their use as antihistamines | |
| CZ287596A3 (en) | Ester carbamic derivatives of azolones, process of their preparation and the use of a composition in which the derivatives are comprised as well as process for preparing such composition | |
| JP2726999B2 (ja) | イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール誘導体及び該化合物を有効成分とする抗潰瘍剤 | |
| JPH0377191B2 (cs) | ||
| JP2646995B2 (ja) | キノリンまたはキナゾリン誘導体およびそれらを含んでなる医薬 | |
| WO1997046555A1 (fr) | Derives de quinoxalinedione a substitution imidazole | |
| JPH0673008A (ja) | アンジオテンシンｉｉ拮抗性ピリジン誘導体 | |
| JPH0853419A (ja) | キノリン誘導体およびそれらを含んでなる医薬 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20020726 |