EP0468884B1 - Nouveaux dérivés de benzimidazole, leur préparation, et leur application en tant que médicaments - Google Patents

Nouveaux dérivés de benzimidazole, leur préparation, et leur application en tant que médicaments Download PDF

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EP0468884B1
EP0468884B1 EP91402055A EP91402055A EP0468884B1 EP 0468884 B1 EP0468884 B1 EP 0468884B1 EP 91402055 A EP91402055 A EP 91402055A EP 91402055 A EP91402055 A EP 91402055A EP 0468884 B1 EP0468884 B1 EP 0468884B1
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EP
European Patent Office
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benzimidazole
ethoxyethyl
butyl
piperazin
general formula
Prior art date
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EP91402055A
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German (de)
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EP0468884A1 (fr
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Maria Rosa Cuberes-Altisent
Jordi Frigola-Constansa
Juan Pares-Corominas
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Esteve Pharmaceuticals SA
Original Assignee
Laboratorios del Dr Esteve SA
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Definitions

  • the present invention relates to new benzimidazole derivatives, their preparation process and their use as medicaments.
  • benzimidazole derivatives are already known with different biological activities, such as, for example, analgesic and anti-inflammatory activity (Japan Kokai 75, 126, 682), gastric antisecretory activity (EP 246.126 and EP 5129); antihistamine activity (J. Jilek et al., Collect. Czech. Chem. Commun. 1988, 53, 870-83; US Patent 4,200,641; Drugs of the Future, VII; 10-1, 1982; R. lemura et al ., J. Med. Chem., 1986, 29, 1178-1183; R. lemura et al., J. Heteroxycyclic. Chem., 1987, 24, 31-37).
  • analgesic and anti-inflammatory activity Japan Kokai 75, 126, 682
  • gastric antisecretory activity EP 246.126 and EP 5129
  • antihistamine activity J. Jilek et al., Collect. Czech. Chem. Commun. 1988, 53
  • the compounds which are the subject of the present invention are new benzimidazole derivatives, in particular 1- (2-etoxyethyl) -2- (alkylpiperazinylalkylazoles) benzimidazole.
  • these new derivatives have very good antihistamine activity and have no side effects on the central nervous system.
  • the reaction is carried out in the presence of a suitable solvent, for example dimethylsulfoxide, dimethylformamide, alcohols, hydrocarbons, aromatic or not, ethers, such as dioxane or diphenyl ether, or mixtures of these solvents.
  • a suitable solvent for example dimethylsulfoxide, dimethylformamide, alcohols, hydrocarbons, aromatic or not, ethers, such as dioxane or diphenyl ether, or mixtures of these solvents.
  • a base such as hydroxides, carbonates or bicarbonates of alkali metals, or else of a mixture of these bases. Hydrides of alkali metals can also be used.
  • the most suitable temperatures vary between room temperature and the reflux temperature of the solvent, and the reaction time is between 1 hour and 24 hours.
  • Method B By reaction of a compound of general formula Ila, in which A represents a radical -NH 2 , with 2,5-dimethoxytetrahydrofuran.
  • the reaction is carried out in the presence of a suitable solvent, for example acetic acid, water, alcohols, ketones or mixtures of these solvents.
  • a suitable solvent for example acetic acid, water, alcohols, ketones or mixtures of these solvents.
  • the most suitable temperatures vary between room temperature and the reflux temperature of the solvent, and the reaction time is between a few minutes and 24 hours.
  • the reaction is carried out in the presence of a suitable solvent, for example dimethylsulfoxide, dimethylformamide, alcohols, hydrocarbons, aromatic or not, ethers, such as dioxane or diphenyl ether, or mixtures of these solvents.
  • a suitable solvent for example dimethylsulfoxide, dimethylformamide, alcohols, hydrocarbons, aromatic or not, ethers, such as dioxane or diphenyl ether, or mixtures of these solvents.
  • a base such as hydroxides, carbonates or bicarbonates of alkali metals, or else of a mixture of these bases.
  • the most suitable temperatures vary between room temperature and the reflux temperature of the solvent, and the reaction time is between 1 hour and 24 hours.
  • Example 1 Preparation of 1- (2-Ethoxyethyl) -2- ⁇ 4- [4- (4-bromopyrazol-1-yl) butyl] piperazin-1-yl-methylbenzimidazole.
  • Example 2 Preparation of 1- (2-Ethoxyethyl) -2- ⁇ 4- [4- (4-bromopyrazol-1-yl) butyl] piperazinyl ⁇ benzimidazole.
  • the salt with maleic acid is prepared in ethanol and its melting point is 137-139 ° C.
  • Example 3 Preparation of 1- (2-Ethoxyethyl) -2- ⁇ 4- [4- (imidazol-1-yl) butyl] piperazin-1-yl-methyl ⁇ benzimidazole.
  • the preparation is carried out in a manner very similar to that described in Examples 1 a and 1 b.
  • Example 4 Preparation of 1- (2-Ethoxyethyl) -2- ⁇ 4- [4- (1,2,4-triazol-1-yl) butyl] piperazin-1-yl-methyl ⁇ benzimidazole.
  • the preparation is carried out in a manner very similar to that described in Examples 1 a and 1 b.
  • Example 5 Preparation of 1- (2-Ethoxyethyl) -2- ⁇ 4- [4- (4-sulfopyrazol-1-yl) butyl] piperazin-1-yl-methyl ⁇ benzimidazole.
  • the preparation is carried out in a manner very similar to that described in Examples 1 a and 1 b.
  • Example 6 Preparation of 1- (2-Ethoxyethyl) -2- ⁇ 4- [4- (4-carboxypyrazol-1-yl) butyl] piperazin-1-yl-methylbenzimidazole.
  • the salt with maleic acid is prepared in ethanol and its melting point is 114-117 ° C.
  • the ester previously prepared is hydrolyzed by treatment of a solution in ethanol, for 3 hours at room temperature, with 10% sodium hydroxide.
  • the alcohol is evaporated and the aqueous solution is neutralized with acetic acid. Evaporated to dryness and the acid is extracted from the residue by digestion with dichlorometane.
  • Example 7 Preparation of 1- (2-Ethoxyethyl) -2- ⁇ 4- [4- (pyrazol-1-yl) butyl] piperazin-1-yl-methyl ⁇ benzimidazole.
  • the preparation is carried out in a manner very similar to that described in Examples 1 a and 1 b.
  • the salt with maleic acid is prepared in ethanol and melts at 112-116 ° C.
  • Example 9 Preparation of 1- (2-Ethoxyethyl) -2- ⁇ 4- [4- (4-carboxypyrazol-1-yl) butyl] piperazin-1-yllbenzimidazole.
  • the ester previously prepared is hydrolyzed by treatment with 10% sodium hydroxide, for 15 hours at room temperature, of a solution in ethanol.
  • the alcohol is evaporated and the aqueous solution is neutralized with hydrochloric acid. Evaporated to dryness and the acid is extracted from the residue by digestion with chloroform.
  • Example 10 Preparation of 1- (2-Ethoxyethyl) -2- ⁇ 4- [4- (4,5-dichloroimidazol-1-yl) butyl] piperazin-1-yl-methyl ⁇ benzimidazole.
  • the preparation is carried out in a manner very similar to that described in Examples 1 a and 1 b.
  • the salt with fumaric acid is prepared in ethanol and melts at 123-130 ° C.
  • Example 8 Preparation of 1- (2-Ethoxyethyl) -2- ⁇ 4- [4- (pyrrol-1-yl) butyl] piperazin-1-yl-methyl ⁇ benzimidazole.
  • the salt with fumaric acid is prepared in ethanol-ethyl ether, with a melting point of 138-142 ° C.
  • Example 6 Preparation of 1- (2-Ethoxyethyl) -2- ⁇ 4- [4- (4-carboxypyrazol-1-yl) butyl] piperazin-1-yl-methylbenzimidazole.
  • the spectroscopic data of the compound are the same already exposed in example 6 of method A.
  • Example 8 Preparation of 1- (2-Ethoxyethyl) -2- ⁇ 4- [4- (pyrrol-1-yl) butyl] piperazin-1-yl-methyllbenzimidazole.
  • the preparation is carried out in a manner very similar to that set out in the previous example, and the compound is obtained whose salt with fumaric acid has a melting point of 137-142 ° C.
  • the products which are the subject of the present invention are powerful antihistamines which are characterized by being free from sedative effects, unlike most known antihistamines.
  • the antihistamine activity was studied by determining the protection against mortality induced by the 48/80 product in rats. This test was carried out using the technique described by CJE Niemegeers and passes. (Arch. Int. Pharmacodyn., 234, 164-176 (1978).
  • the products object of the present invention are administered ip to rats. After 60 minutes, compound 48/80 (0.5 mg / kg, iv) is administered.
  • Protective activity is defined as the survival of rats 4 hours after the iv injection of 48/80.
  • the activity of the products is studied at several doses in order to determine the dose capable of protecting 50% of the animals (DE-50).
  • Example 7 In order to supplement the studies which demonstrate the absence of a sedative effect of the products which are the subject of the present invention, the activity of one of the most powerful products and with a less sedative effect was compared in this test (Example 7) with the benchmark antihistamine, difenhidramine. The results of this test are presented below with Example 7 and difenhidramine. It is obvious that difenhidramine significantly potentiates the sleep time at the dose of 20 mg / kg, while example 7 does not potentiate the sleep time induced by pentobarbital not even at 320 mg / kg, the maximum dose tried. .

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Description

  • La présente invention se rapporte à de nouveaux dérivés de benzimidazole, leur procédé de préparation ainsi qu'à leur application en tant que médicaments.
  • L'état de la technique antérieure le plus proche est illustré par la demande EP-A-0-297 661, décrivant des dérivés de benzimidazole dotés d'une activité anti-histaminique. Les composés antérieurs diffèrent de ceux de la présente invention tant par la nature du substituant en position 1 du noyau benzimidazole que la par la nature du cycle azoté associé.
  • Les composés objet de la présente invention répondent à la formule générale 1
    Figure imgb0001
    dans laquelle :
    • - n peut avoir les valeurs 0 ou 1,
    • - m peut avoir les valeurs 2 à 4,
    • - X, Y, Z et W, égaux ou différents, représentent un atome d'azote ou un atome de carbone lié à un atome d'hydrogène, un halogène ou à un autre radical alkyle, carboxyalkyle, carboxylique, hydroxyle, alkylhydroxy, sulfonique et alkylsulfonique.
  • Dans la littérature scientifique on connait déjà des dérivés de benzimidazole avec différentes activitées biologiques, comme par exemple, activité analgésique et antiinflamatoire (Japan Kokai 75, 126, 682), activité antisécrétoire gastrique (EP 246.126 et EP 5129); activité antihistaminique (J. Jilek et al., Collect. Czech. Chem. Commun. 1988, 53, 870-83; US Patent 4.200.641; Drugs of the Future, VII; 10-1, 1982; R. lemura et al., J. Med. Chem., 1986, 29, 1178-1183; R. lemura et al., J. Heteroxycyclic. Chem., 1987, 24, 31-37). Les composés objet de la présente invention sont des nouveaux dérivés de benzimidazole, en concret 1-(2-étoxyéthyl)-2-(alkylpipérazinylalkylazoles) benzimidazole. Nous avons découvert que ces nouveaux derivés présentent une très bonne activité antihistaminique et ils n'ont pas d' effets secondaires sur le système nerveux central.
  • Les nouveaux dérivés de formule générale 1 peuvent être préparés, conformément a l'invention, selon l'un quelconque des méthodes suivantes:
    • Méthode A .- Par réaction d'un composé de formule générale Ila
      Figure imgb0002
      ou bien Ilb
      Figure imgb0003
      dans lesquelles n et m ont les significations mentionnées précédemment, et A représente un atome d'halogène, ou un bon "groupe partant" choisi parmi le tosyloxy ou le mésyloxy, avec un composé de formule générale III
      Figure imgb0004
      dans laquelle X, Y, Z et W ont les significations mentionnées précédemment.
  • La réaction s'effectue en présence d'un solvant adéquat, par exemple le diméthylsulfoxyde, la diméthylformamide, des alcools, des hydrocarbures, aromatiques ou non, des éthers, tels le dioxanne ou l'éther diphénylique, ou des mélanges de ces solvants. Cette réaction est avantageusement conduite en présence d'une base telle les hydroxydes, les carbonates ou les bicarbonates des métaux alcalins, ou bien d'un mélange de ces bases. On peut employer aussi les hydrures des métaux alcalins. Les températures les plus adéquates oscillent entre la température ambiante et la température de reflux du solvant, et le temps réactionnel est compris entre 1 heure et 24 heures.
  • Méthode B.- Par réaction d'un composé de formule générale Ila, dans laquelle A représente un radical -NH2, avec le 2,5-diméthoxytétrahydrofurane.
  • La réaction s'effectue en présence d'un solvant adéquat, par exemple l'acide acétique, de l'eau, des alcools, des cétones ou des mélanges de ces solvants. Les températures les plus adéquates oscillent entre la température ambiante et la température de reflux du solvant, et le temps réactionnel est compris entre quelques minutes et 24 heures.
    • Méthode C.- Par réaction d'un composé de formule générale IV
  • Figure imgb0005
    dans laquelle n a la signification mentionnée. précédemment, avec un composé de formule générale V
    Figure imgb0006
    où X, Y, Z, W et m ont les significations mentionnées précédemment, et B représente un atome d'halogène, ou un bon "groupe partant" choisi parmi le tosyloxy ou le mésyloxy.
  • La réaction s'effectue en présence d'un solvant adéquat, par exemple le diméthylsulfoxyde, la diméthylformamide, des alcools, des hydrocarbures, aromatiques ou non, des éthers, tels le dioxanne ou l'éther diphénylique, ou des mélanges de ces solvants. Cette réaction est avantageusement conduite en présence d'une base telle les hydroxydes, les carbonates ou les bicarbonates des métaux alcalins, ou bien d'un mélange de ces bases. Les températures les plus adéquates oscillent entre la température ambiante et la température de reflux du solvant, et le temps réactionnel est compris entre 1 heure et 24 heures.
  • Dans les exemples suivants on indique la préparation des nouveaux dérivés selon l'invention. Les exemples ci-aprés, donnés à simple titre d'illustration, ne doivent cependant, en aucune façon, limiter l'étendue de l'invention.
    • Méthode A
  • Exemple 1.- Préparation de 1-(2-Ethoxyéthyl)-2-{4-[4-(4-bromopyrazol-1-yl)butyl]pipérazin-1-yl-mé- thyllbenzimidazole.
    • a) Bromure de 1-(2-Ethoxyéthyl)-2-(8-méthylaza-5-azoniaspiro [4,5] décane)benzimidazole.
  • On met à reflux pendant 16 heures un mélange de 1,5 g (5,21 mmoles) de 1-(2-Ethoxyéthyl)-2-(1-pipérazinyl)benzimidazole, 1,41 g (6,5 mmoles) de 1,4-dibromobutane et 0,72 g (5,2 mmoles) de carbonate de potassium dans 50 ml de chloroforme. On refroidit, on filtre et on évapore. On triture le résidu dans l'éther éthylique et on obtient 2,1 g de bromure de 1-(2-Ethoxyéthyl)-2-(8-méthylaza-5-azoniaspiro [4,5] décane)benzimidazole, un solide hygroscopique qu'on utilise tel quel, sans autre purification.
    • 1H-RMN (CDC-l3) : δ 1,05 (t,3H); 2,25 (m,4H); 3.25-4,15 (m,18H); 4,45 (t,2H); 7,27 (m,3H); 7,60 (m,1H).
    b) 1-(2-Ethoxyéthyl)-2-{4-[4-(4-bromopyrazol-1-yl)butyl] pipérazin-1-yl-methyl}benzimidazole.
  • On chauffe à reflux, pendant 12 heures, un mélange de 2.3 g (5,44 mmoles) de bromure de 1-(2-Ethoxyéthyl)-2-(8-méthylaza-5-azoniaspiro [4,5] décane)benzimidazole. 0.92 9 (6,28 mmoles) de 4-bromo-1-H-pyrazole, 1,38 g (0,01 moles) de carbonate de potassium et 30 ml de diméthylformamide. On refroidit, on filtre et on évapore le filtrat à sec. On reprend le résidu avec du chloroforme et on lave avec de l'eau. On sèche la phase organique avec Na2SO4, on filtre et on évapore. L'huile résultant est purifiée sur une colonne chromatographique de sillice (éluant: chloroforme-méthanol 95:5). On obtient ainsi 0,78 g du composé en forme liquide.
  • Les donnés spectroscopiques pour son identification sont exposées dans les Tableaux 1 et 2.
  • Exemple 2.- Préparation de 1-(2-Ethoxyéthyl)-2-{4-[4-(4-bromopyrazol-1-yl)butyl]pipérazinyl}benzimidazole.
    • a) Bromure de 1-(2-Ethoxyéthyl)-2-(8-aza-5-azoniaspiro [4,5] décane)benzimidazole.
  • La préparation s'effectue avec la même procédure à celle exposée à l'exemple la. 1H-RMN (CDCl3): δ 1,08 (t,3H); 2,37 (m,4H); 3,42 (q,2H); 3,7-4,15 (m,14H); 4,32 (t,2H); 7,27 (m,3H); 7,60 (m,1 H).
    • b) 1-(2-Ethoxyéthyl)-2-{4-[4-(4-bromopyrazol-1-yl)butyl] pipérazinyllbenzimidazole.
  • On effectue la préparation avec la même méthode que l'exemple 1 b.
  • Le sel avec l'acide maléique est preparé dans l'éthanol et son point de fusion est 137-139 ° C.
  • Les données spectroscopiques pour son identification sont exposées dans les Tableaux 1 et 2.
  • Exemple 3.- Préparation de 1-(2-Ethoxyéthyl)-2-{4-[4-(imidazol-1-yl)butyl]pipérazin-1-yl-me- thyl}benzimidazole.
  • La préparation s'effectue de manière tout à fait semblable à celle exposée aux exemples 1 a et 1 b.
  • Les données spectroscopiques pour son identification sont exposées dans les Tableaux 1 et 2.
  • Exemple 4.- Préparation de 1-(2-Ethoxyéthyl)-2-{4-[4-(1,2,4-triazol-1-yl)butyl]pipérazin-1-yl-méthyl}benzimidazole.
  • La préparation s'effectue de manière tout à fait semblable à celle exposée aux exemples 1 a et 1 b.
  • Les données spectroscopiques pour son identification sont exposées dans les Tableaux 1 et 2.
  • Exemple 5.- Préparation de 1-(2-Ethoxyéthyl)-2-{4-[4-(4-sulfopyrazol-1-yl)butyl]pipérazin-1-yl-méthyl}benzimidazole.
  • La préparation s'effectue de manière tout à fait semblable à celle exposée aux exemples 1 a et 1 b.
  • Les données spectroscopiques pour son identification sont exposées dans les Tableaux 1 et 2.
  • Exemple 6.- Préparation de 1-(2-Ethoxyéthyl)-2-{4-[4-(4-carboxypyrazol-1-yl)butyl]pipérazin-1-yl-mé- thyllbenzimidazole.
  • Suivant la préparation exposée à l'exemple 1 a et 1 on obtient le 1-(2-Ethoxyéthyl)-2-{4-[4-(4- éthyloxycarbonylpyrazol-1-yl)butyl]pipérazin-1-yl-méthyl}benzimidazole cru, qui est purifié sur une colonne chromatographique de sillice (éluant: chloroforme-méthanol 95:5).
    • 1H-RMN (CDCl3): δ 1,12 (t,3H); 1,45 (m,5H); 1,90 (m,2H); 2,44 (m,10H); 3,41 (q,2H); 3,60-3,86 (m,4H); 4,0-4.3 (m,4H); 4,50 (t,2H); 7,28 (m,3H); 7,75 (m,1 H); 7,8 (s,2H).
    • IR (film): 1715, 1560, 1470, 1225, 1120, 1040, 750 cm-1
  • Le sel avec l'acide maléique est preparé dans l'éthanol et son point de fusion est 114-117° C.
  • L'ester précédemment préparé est hydrolysé par traitement d'une solution dans l'éthanol, pendant 3 heures à température ambiante, avec de la soude à 10%. On évapore l'alcool et la solution aqueuse est neutralisée avec de l'acide acétique. On évapore à sec et l'acide est extrait du résidu par digestion avec du dichlorométane.
  • On obtient ainsi l'acide correspondant dont les données spectroscopiques pour son identification sont exposées dans les Tableaux 1 et 2.
  • Exemple 7.- Préparation de 1-(2-Ethoxyéthyl)-2-{4-[4-(pyrazol-1-yl)butyl]pipérazin-1-yl-méthyl}benzimidazole.
  • La préparation s'effectue de manière tout à fait semblable à celle exposée aux exemples 1 a et 1 b.
  • Le sel avec l'acide maléique est preparé dans l'éthanol et fond à 112-116°C.
  • Les données spectroscopiques pour son identification sont exposées dans les Tableaux 1 et 2.
  • Exemple 9.- Préparation de 1-(2-Ethoxyéthyl)-2-{4-[4-(4-carboxypyrazol-1-yl)butyl]pipérazin-1- yllbenzimidazole.
  • Suivant la préparation exposée à l'exemple 2a et 2b on obtient le 1-(2-Ethoxyéthyl)-2-{4-[4-(4- éthyloxycarbonylpyrazol-1-yl)butyl]pipérazin-1-yl}benzimidazole cru, qui est purifié sur une colonne chromatographique de sillice (éluant: chloroforme-méthanol 95:5).
    • 1H-RMN (CDCl3): δ 1,1 (t,3H); 1,3 (t,3H); 1,8 (m,4H); 2,15-2,7 (m,6H); 3,25 (m,6H); 3,7 (t,2H); 3,8-4,3 (m,6H); 7,2 (m,3H); 7,5 (m,1 H); 7,8 (s,2H).
    • IR (KBr): 2950, 1715, 1220, 1125, 760 cm-1
  • L'ester précédemment préparé est hydrolysé par traitement avec de la soude à 10%, pendant 15 heures à température ambiante, d'une solution dans l'éthanol. On évapore l'alcool et la solution aqueuse est neutralisée avec de l'acide chlorhydrique. On évapore à sec et l'acide est extrait du résidu par digestion avec du chloroforme.
  • On obtient ainsi l'acide correspondant qui est trituré avec l'éther éthylique. Le composé cristallise dans ce solvant avec un point de fusion de 145-150 ° C.
  • Les données spectroscopiques pour son identification sont exposées dans les Tableaux 1 et 2.
  • Exemple 10.- Préparation de 1-(2-Ethoxyéthyl)-2-{4-[4-(4,5-dichloroimidazol-1-yl)butyl]pipérazin-1-yl-méthyl} benzimidazole.
  • La préparation s'effectue de manière tout à fait semblable à celle exposée aux exemples 1 a et 1 b.
  • Le sel avec l'acide fumarique est preparé dans l'éthanol et fond à 123-130 ° C.
  • Les données spectroscopiques pour son identification sont exposées dans les Tableaux 1 et 2.
    • Méthode B Exemple 8.- Préparation de 1-(2-Ethoxyéthyl)-2-{4-[4-(pyrrol-1-yl)butyl]pipérazin-1-yl-méthyl}benzimidazole. a) 1-(2-Ethoxyéthyl)-2-{4-(4-aminobutyl)pipérazin-1-yl-méthyl}benzimidazole.
  • On met à reflux pendant 3 heures un mélange de 6,4 g (22 mmoles) de 1-(2-Ethoxyéthyl)-2-(1-méthylpipérazinyl)benzimidazole,6,26 g (22 mmoles) de N-(4-bromobutyl) phtalimide, 4,55 g (33 mmoles) de carbonate de potassium et 4,62 g (30 mmoles) de iodure de sodium dans 100 ml de méthyl éthyl cétone. On réfroidit, on filtre et on évapore le filtrat à sec. On réprend le résidu avec du chloroforme et de l'eau, on sèche la phase organique avec Na2SO4, on filtre et on évapore sous vide. L'huile résultant est purifiée sur une colonne chromatographique de sillice (éluant: chloroforme-méthanol 95:5). On obtient ainsi 8.47 g de 1-(2-Ethoxyéthyl)-2-{4-(4-N-phtalimido-butyl)pipérazin-1-yl-méthyl} benzimidazole.
    • 1H-RMN (CDCl3): δ 1,1 (t,3H); 2,6 (m,4H); 2,45 (m,10H); 3,3 (q,2H); 3,5-3,8 (m,6H); 4,4 (t,2H); 7,15 (m,4H); 7,55 (m,4H).
  • On chauffe à reflux, pendant 2 heures, une solution de 8,46 g (17,3 mmoles) du composé antérieurement obtenu et 1,73 g (34,6 mmoles) d'hydrate d'hydrazine dans 150 ml d'éthanol. On refroidit, on filtre, on lave avec éthanol et on évapore le filtrat à sec sous vide. On reprend le résidu avec du chloroforme et on lave à l'eau, on sèche, on évapore et on obtient 4,35 g de 1-(2-Ethoxyéthyl)-2-{4-(4-aminobutyl)pipérazin-1-yl-méthyllbenzimidazole, qu'on utilise sans autre purification.
    • 1H-RMN (CDCl3): δ 1,1 (t,3H); 1,45 (m,4H); 1,75 (s,2H); 2,05-2,75 (m,12H); 3,35 (q,2H); 3,6-3,9 (m,4H); 4,45 (t,2H); 7,20 (m,3H); 7,6 (m,1 H).
    b) 1-(2-Ethoxyéthyl)-2-{4-[4-(pyrrol-1-yl)butyl]pipérazin-1-yl-mèthyl}benzimidazole.
  • On chauffe à reflux, pendant 20 minutes une solution de 2 g (5,57 mmoles) de 1-[2-Ethoxyéthyl)-2-{4-(4-aminobutyl)-pipérazin-1-yl-méthyl}benzimidazole et 0,735 g (5,57 mmoles) de 2,5-diméthoxytétrahydrofurane dans 20 ml d'acide acétique. On refroidit, on verse sur l'eau glacée, on neutralise avec NaHC03 et on extrait avec du chloroforme. On sèche avec Na2SO4, et on évapore sous vide à sec. On obtient ainsi 2,75 g du composé cru qu'on purifie sur une colonne chromatographique de sillice (éluant: chloroforme-méthanol 94:6).
  • Le sel avec l'acide fumarique est preparé dans l'éthanol-éther éthylique, avec un point de fusion de 138-142 ° C
  • Les donnés spectroscopiques pour son identification sont exposées dans les Tableaux 1 et 2.
    • Méthode C
  • Exemple 6.- Préparation de 1-(2-Ethoxyéthyl)-2-{4-[4-(4-carboxypyrazol-1-yl)butyl]pipérazin-1-yl-mé- thyllbenzimidazole.
  • On met à reflux pendant 4 heures un mélange de 5 g (17,36 mmoles) de 1-(2-Ethoxyéthyl)-2-(1-méthylpipérazinyl) benzimidazole, 4,77 g (17,36 mmoles) de 1-(4-bromobutyl)-4-pyrazole carboxylate d'éthyle, 3,60 (26 mmoles) de carbonate de potassium et 3,52 g (23,5 mmoles) de iodure de sodium dans 100 ml de méthyl éthyl cétone. On refroidit, on filtre et on évapore le filtrat à sec. On réprend le résidu avec du chloroforme et de l'eau, on sèche la phase organique avec Na2SO4, on filtre et on évapore sous vide. Le cru résultant est purifié sur une colonne chromatographique de sillice (éluant: chloroforme-méthanol 95:5) et on obtient ainsi 4,85 g de 1-(2-Ethoxyéthyl)-2-{4-[4-(4-éthyloxycarbonylpyrazol-1-yl)butyl]pipérazin-1-yl- méthyllbenzimidazole.
  • Les données spectroscopiques du composé sont les mêmes déjà exposées dans l'exemple 6 de la méthode A.
  • Cet ester est hydrolysé semblablement à la méthode exposée à l'exemple 6 de la méthode A et on obtient l'acide avec les mêmes données spectroscopiques exposées aux Tableaux 1 et 2.
  • Exemple 8.- Préparation de 1-(2-Ethoxyéthyl)-2-{4-[4-(pyrrol-1-yl)butyl]pipérazin-1-yl-méthyllbenzimidazole.
  • La préparation s'effectue de manière tout à fait semblable à l'exposée dans l'exemple précedent, et on obtient le composé dont le sel avec l'acide fumarique présente un point de fusion de 137-142 ° C.
  • Les données spectroscopiques pour son identification sont les mêmes exposées aux Tableaux 1 et 2.
    • Activité pharmacologique
  • Les produits objet de la présente invention sont des puissants antihistaminiques que se caractérisent par le fait d'être exempts d'effets sédatifs, contrairement à la plupart des antihistaminiques connus.
    • Activité antihistaminique "in vivo"
  • L'activité antihistaminique a été étudiée en déterminant la protection face à la mortalité induite par le produit 48/80 chez le rat. Cet essai a été réalisé en suivant la technique décrite par C.J.E. Niemegeers et cols. (Arch. int. Pharmacodyn., 234, 164-176 (1978). Les produits
    Figure imgb0007
    Figure imgb0008
    Figure imgb0009
    objet de la présente invention s'administrent par voie i.p. aux rats. Après 60 minutes on administre le composé 48/80 (0,5 mg/kg, i.v.). L'activité protectrice se définit comme la survie des rats 4 heures après l'injection i.v. du 48/80.
  • On étudie l'activité des produits à plusieurs doses à fin de déterminer la dose capable de protéger le 50% des animaux (DE-50).
  • Ensuite on résume l'activité antihistaminique de quelques uns des produits objet du présent brevet. On compare cette activité avec celle de la difenhidramine, un antihistaminique de référence. La plupart des produits objet de la présente invention sont beaucoup plus actifs que la difenhidramine, étant donné que leur DE-50 est beaucoup plus petite.
  • Acitivité antihistaminique "in vivo":
    Figure imgb0010
    • Effet sédatif: 1) Test de Irwin
  • Pour étudier l'abscence d'effet sédatif des produits objet de la présente invention, on les a administré aux rats par voie i.p. et on a observé le comportement des animaux, en suivant les normes décrites dans le test de S Irwin (Science, 136, 123-128 (1962)).
  • On réunit ci-après les résultats obtenus dans les deux évaluations qui reflètent l'effet sédatif:
    • - Pas.: Passivité, sédation, prostation. Evaluation quantitative entre 0 et 3. On les réalise 1, 2 et 3 heures après le traitement.
    • - Atax.: Ataxie, on évalue les altérations de coordination dans la locomotion. On les évalue entre 0 et 3.
  • On les réalise 1, 2 et 3 heures après le traitement.
  • Ci-après on résume les résultats de l'étude de l'effet sédatif de quelques uns des produits objet de ta présente invention, à titre d'exemple. Cette activité a été comparée avec celle de la difenhidramine, antihistaminique de référence. Les produits objet de la présente invention ont montré un très faible effet sédatif, contrairement à la difenhidramine qui s'est avérée toxique à la dose de 80 mg/kg, i.p., à cause des effets dépresseurs du SNC.
    Figure imgb0011
    • Effet sédatif: 2) Potentiation du temps de sommeil induit par le pentobarbital
  • L'étude de la potentiation du temps de sommeil dû au pentobarbital a été réalisée en suivant la méthode décrite par L.E. Allen et cols. (Arz. Forsch. 24, (6), (1974)). Les produits étudiés ont été administrés par voie orale. Une heure plus tard on administre le pentobarbital de sodium (35 mg/kg, s.c.) et on détermine le temps que les animaux tardent à se réveiller. On compare le temps de sommeil avec un groupe d'animaux témoins, traités uniquement avec du pentobarbital de sodium.
  • Afin de compléter les études qui démontrent l'absence d'effet sédatif des produits objet de la présente invention, on a comparé dans ce test l'activité d'un des produits les plus puissants et avec un moindre effet sédatif (exemple 7) avec l'antihistaminique de référence, la difenhidramine. On présente ci-après les résultats de cet essai avec l'exemple 7 et la difenhidramine. Il est évident que la difenhidramine potentialise de façon significative le temps de sommeil à la dose de 20 mg/kg, alors que l'exemple 7 ne potentialise le temps de sommeil induit par le pentobarbital pas même à 320 mg/kg, dose maximale essayée.
    Figure imgb0012
  • On indiquera ci-après, à titre d'exemple, une forme galénique particulière des dérivés objet de la présente invention.
    • Comprimés
  • Figure imgb0013

Claims (6)

1. Composés dérivés de benzimidazole caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale I, et leurs sels thérapeutiquement acceptables,
Figure imgb0014
dans laquelle :
- n peut avoir les valeurs 0 ou 1,
- m peut avoir les valeurs 2 à 4,
- X, Y, Z et W, égaux ou différents, représentent un atome d'azote ou un atome de carbone lié à un atome d'hydrogène, un halogène ou à un autre radical alkyle, carboxyalkyle, carboxylique, hydroxyle, alkylhydroxy, sulfonique et alkylsulfonique.
2. Les composés répondant à la formule générale I selon la revendication 1, sélectionnés parmi le groupe suivant :
■ 1-(2-Ethoxyéthyl)-2-{4-[4-(4-bromopyrazol-1-yl)butyl]pipérazin-1-yl-méthyl}benzimidazole.
■ 1-(2-Ethoxyéthyl)-2-{4-[4-(4-bromopyrazol-1-yl)butyl]pipérazinyl}benzimidazole.
■ 1-(2-Ethoxyéthyl)-2-{4-[4-(imidazol-1-yl)butyl]pipérazin-1-yl-méthyl}benzimidazole.
■ -(2-Ethoxyéthyl)-2-{4-[4-(1,2,4-triazo-1-yl)butyl] pipérazin-1-yl-méthyl}benzimidazole.
■ 1-(2-Ethoxyéthyl)-2-{4-[4-(4-sulfopyrazol-1-yl)butyl] pipérazin-1-yl-méthyl}benzimidazole.
■ 1-(2-Ethoxyéthyl)-2-(4-[4-(4-carboxypyrazol-1-yl)butyl] pipérazin-1-yl-méthyl}benzimidazole.
■ 1-(2-Ethoxyéthyl)-2-{4-[-4-(4-éthyloxycarbonylpyrazol-1-yl)butyl]pipérazin-1-yl méthyl}benzimidazole.
■ 1-(2-Ethoxyéthyl)-2-{4-[4-(pyrazol-1-yl)butyl]pipérazin-1-yl-méthyl}benzimidazole.
■ 1-(2-Ethoxyéthyl)-2-{4-[4-(pyrrol-1-yl)butyl]pipérazin-1-yl-méthyl}benzimidazole.
■ 1-(2-Ethoxyéthyl)-2-{4-[4-(4-carboxypyrazol-1-yl)butyl] pipérazin-1-yl}benzimidazole.
■ 1-(2-Ethoxyéthyl)-2-{4-[4-(4-éthyloxycarbonylpyrazol-1-yl)butyl]pipérazin-1-yl}benzimidazole.
■ 1-(2-Ethoxyéthyl)-2-{4-[4-(4,5-dichloroimidazol-1-yl) butyl]pipérazin-1-yl-méthyl}benzimidazole.
3. Procédé de préparation des composés selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé par la mise en oeuvre d'au moins l'une des opérations suivantes : 3a- Par réaction d'un composé de formule générale Ila
Figure imgb0015
ou bien Ilb
Figure imgb0016
dans lesquelles n et m ont les significations mentionnées précédemment, et A représente un atome d'halogène, ou un bon "groupe partant" choisi parmi le tosyloxy ou le mésyloxy, avec un composé de formule" générale III
Figure imgb0017
dans laquelle X, Y, Z et W ont les significations mentionnées précédemment. 3b- Par réaction d'un composé de formule générale Ila, dans laquelle A représente un radical -NH2, avec le 2,5-diméthoxytétrahydrofurane. 3c- Par réaction d'un composé de formule générale IV
Figure imgb0018
dans laquelle n a la signification mentionnée précédemment, avec un composé de formule générale V
Figure imgb0019
où X, Y, Z, W et m ont les significations mentionnées précédemment, et B représente un atome d'halogène, ou un bon "groupe partant" choisi parmi le tosyloxy ou le mésyloxy.
4. A titre de médicaments, les dérivés de formule générale 1 et leurs sels thérapeutiquement acceptables, selon les revendications 1 et 2, en particulier à titre de médicaments utilisés comme antihistaminiques.
5. Compositions pharmaceutiques, caractérisées par le fait qu'elles contiennent, outre un support pharma- ceutiquement acceptable, au moins un dérivé de formule générale 1 ou l'un de ses sels physiologiquement acceptables, selon l'une des revendications 1 et 2.
6. Utilisation des dérivés de formule générale 1 et ses sels physiologiquement acceptables, selon l'une des revendications 1 et 2, pour la fabrication de médicaments destinés à la prophylaxie et au traitement de diverses maladies allergiques provoquées par l'histamine.
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Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2674856B1 (fr) * 1991-04-05 1993-07-30 Esteve Labor Dr Nouveaux antihistaminiques non sedatifs, derives de benzimidazole, leur procede de preparation et leur utilisation en tant que medicaments.
FR2701260B1 (fr) * 1993-02-05 1995-05-05 Esteve Labor Dr Dérivés de 2-[4-(4-azolylbutyl)-1-pipérazinyl]-5-hydroxypyrimidine, leur préparation et leur application en tant que médicaments.
US5681954A (en) * 1993-05-14 1997-10-28 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine derivatives
JP3338913B2 (ja) * 1993-06-29 2002-10-28 大鵬薬品工業株式会社 テトラゾール誘導体
NZ270985A (en) 1994-04-29 1997-06-24 Lilly Co Eli Substituted benzimidazole derivatives; medicaments and preparation of medicaments
FR2727865B1 (fr) * 1994-12-08 1997-07-18 Esteve Labor Dr Utilisation des derives de 2-(4-(azolybutyl)-piperazinyl- (methyl))-benzimidazole et analogues ainsi que de leurs sels, pour la preparation de medicaments destines au traitement ou a la prophylaxie de l'asthme
FR2731618B1 (fr) * 1995-03-14 1997-08-01 Esteve Labor Dr Composition ophtalmique topique comprenant un derive de 2-(4-(azolylbutyl)-piperazinyl-methyl)-benzimidazole, notamment pour le traitement de la conjonctivite allergique
US6335343B1 (en) * 1999-03-03 2002-01-01 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
US20020169166A1 (en) * 2001-03-09 2002-11-14 Cowart Marlon D. Benzimidazoles that are useful in treating sexual dysfunction
US6960589B2 (en) 2001-03-09 2005-11-01 Abbott Laboratories Benzimidazoles that are useful in treating sexual dysfunction
US7022728B2 (en) 2001-03-09 2006-04-04 Abbott Laboratories Benzimidazoles that are useful in treating male sexual dysfunction
US7057042B2 (en) 2002-05-29 2006-06-06 Abbott Laboratories Fused bicyclic aromatic compounds that are useful in treating sexual dysfunction
WO2003101994A1 (fr) * 2002-05-29 2003-12-11 Abbott Laboratories Composes aromatiques bicycliques condenses utiles dans le traitement de dysfonctionnement sexuel
WO2004032861A2 (fr) * 2002-10-11 2004-04-22 Bristol-Myers Squibb Company Composes hexahydro-benzimidazolones utiles en tant qu'agents anti-inflammatoires
CA2560896C (fr) * 2004-03-25 2013-06-18 Janssen Pharmaceutica, N.V. Composes d'imidazole
CN101089000B (zh) * 2006-06-16 2011-01-05 北京大学 螺环哌嗪季铵盐类化合物及其制备方法和应用
EP2563791B1 (fr) * 2010-04-26 2014-12-24 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Procédé de préparation d'un sel d'ammonium quaternaire utilisant un phosphate

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL272996A (fr) * 1960-12-28
US4200641A (en) * 1976-12-21 1980-04-29 Janssen Pharmaceutica, N.V. 1-[(Heterocyclyl)-alkyl]-4-diarylmethoxy piperidine derivatives
US4179505A (en) * 1977-03-30 1979-12-18 Janssen Pharmaceutica N.V. 5-[4-(Diarylmethyl)-1-piperazinylalkyl]benzimidazole derivatives
JPS5879983A (ja) * 1981-11-06 1983-05-13 Kanebo Ltd 新規なベンズイミダゾ−ル誘導体、その製造法およびその医薬組成物
JPS59199679A (ja) * 1983-04-27 1984-11-12 Kanebo Ltd 新規なベンズイミダゾ−ル誘導体、その製造法およびその医薬組成物
DE3336409A1 (de) * 1983-10-06 1985-04-18 Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg Chinazolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4684654A (en) * 1985-08-14 1987-08-04 American Cyanamid Company 3-heteroalkyl-2,4-quinzaolinediones
CA1317939C (fr) * 1987-07-01 1993-05-18 Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap Hexahydro-1h-azepines et pyrrolidines a substitution par des ((heterocyclyle bicyclique) methyle et -hetero
IT1226100B (it) * 1988-07-07 1990-12-10 Dompe Farmaceutici Spa Derivati benzimidazolici farmacologicamente attivi.
US4902687A (en) * 1989-03-27 1990-02-20 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor antagonists
FR2672052B1 (fr) * 1991-01-28 1995-05-24 Esteve Labor Dr Derives d'aryl (ou heteroaryl)-piperazinyl-alkyl-azoles, leur preparation et leur application en tant que medicaments.
FR2673628B1 (fr) * 1991-03-07 1993-07-09 Esteve Labor Dr Procede de preparation de derives d'aryl (ou heteroaryl)-piperazinyl-butyl-azoles.

Also Published As

Publication number Publication date
RU2024519C1 (ru) 1994-12-15
NZ239104A (en) 1993-12-23
CA2047880A1 (fr) 1992-01-27
NO912669D0 (no) 1991-07-08
PT98409A (pt) 1992-06-30
JPH04234387A (ja) 1992-08-24
HU215109B (hu) 2000-04-28
DK0468884T5 (da) 1996-09-30
EP0468884A1 (fr) 1992-01-29
ES2038074A1 (es) 1993-07-01
KR920002587A (ko) 1992-02-28
GR3019352T3 (en) 1996-06-30
YU123691A (sh) 1994-05-10
HUT58320A (en) 1992-02-28
MX9100377A (es) 1992-02-28
FR2665161B1 (fr) 1992-11-27
AU8128091A (en) 1992-01-30
NO178576B (no) 1996-01-15
NO178576C (no) 1996-04-24
CN1030915C (zh) 1996-02-07
ZA915839B (en) 1992-04-29
HU211599A9 (en) 1995-12-28
US5182280A (en) 1993-01-26
ATE131822T1 (de) 1996-01-15
RO109736B1 (ro) 1995-05-30
JPH0832703B2 (ja) 1996-03-29
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