PL167222B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzimidazolu PL PL PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzimidazolu PL PL PL PL

Info

Publication number
PL167222B1
PL167222B1 PL91291247A PL29124791A PL167222B1 PL 167222 B1 PL167222 B1 PL 167222B1 PL 91291247 A PL91291247 A PL 91291247A PL 29124791 A PL29124791 A PL 29124791A PL 167222 B1 PL167222 B1 PL 167222B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
compound
formula
radical
general formula
Prior art date
Application number
PL91291247A
Other languages
English (en)
Other versions
PL291247A1 (en
Inventor
Maria R Cuberes-Altisent
Jordi Frigola-Constansa
Juan Pares-Corominas
Original Assignee
Esteve Labor Dr
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Esteve Labor Dr filed Critical Esteve Labor Dr
Publication of PL291247A1 publication Critical patent/PL291247A1/xx
Publication of PL167222B1 publication Critical patent/PL167222B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzimidazolu o ogólnym wzorze 1, w któr ym R1 i R2 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru, atom chlorowca, nizsza grupe alkilowa, grupe hydro- ksylowa, grupe alkoksylowa, grupe karboksylanu al- kilu lub grupe ar ylowa ewentualnie podstawiona, n oznacza 0 lub 1, m oznacza 2, 3 lub 4, a X, Y, Z i W, które sa jednakowe lub rózne, wzglednie tworza czesc innego pierscienia, aromatycznego lub nie, oznaczaja atom azotu lub atom wegla zwiazany z atomem wo- doru, a atomem chlorowca lub z inna grupa alkilowa, arylowa, karboksyalkilowa, karboksylowa, hydroksy- lowa, alkilohydroksylowa, sulfonowa lub alkilosul- fonowa, a takze farmakologicznie dopuszczalnych soli tych zwiazków, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2a lub 2b, w których R1, R2, ni m maja wyzej podane znaczenie, a A oznacza atom chlorowca lub grupe odszczepiajaca sie stanowiaca grupe tosyloksylowa lub mezyloksylowa, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 3, w którym X, Y, Z i W maja wyzej podane znaczenie, po czym ewentualnie przeprowadza sie powstaly zwiazek o wzorze 1 w farmakologicznie dopuszczalna sól Wzór 1 PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych benzimidazolu o ogólnym wzorze 1, w którym R1 i R2 są jednakowe lub różne i oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, niższą grupę alkilową, grupę hydroksylową, grupę alkoksylową, grupę karboksylanu alkilu lub grupę arylową ewentualnie podstawioną, n oznacza 0 lub 1, m oznacza 2, 3 lub 4, a X, Y, Z i W, które są jednakowe lub różne względnie tworzą część innego pierścienia, aromatycznego lub nie, oznaczają atom azotu lub atom węgla związany z atomem wodoru, atomem chlorowca lub inną grupą alkilową, arylową, karboksyalkilową, karboksylową, hydroksylową, alkilohydroksylową, sulfonową lub alkilosulfonową, a także farmakologicznie dopuszczalnych soli tych związków.
Z literatury naukowej znane są pochodne benzimidazolu o różnym działaniu biologicznym, np. działaniu przeciwbólowym i przeciwzapalnym (Japan Kokai 75,126, 682), działaniu przeciwwydzielniczym gastrycznym, europejskie opisy patentowe nr 246 126 i EP 5129,), lub działaniu przeciwhistaminowym (J.Jilek i inni, Collect.Czech.Chem.Commun. 1988, 53, 870-83; opis patentowy St. Zjedn.Am.nr 4 200 641; Drugs of the Futurę, VII,10-1, 1982; R.Iemura i inni., J.Med.Chem.,1986,29, 1178-1183; R.Iemura i inni., J.Heteroxycyclic.Chem.1987,24,31-37). Związki wytwarzane sposobem według wynalazku są nowymi pochodnymi benzimidazolu, konkretnie 1-(2otokye1ylo)-2-(alkkopiperazynyloalkiioazolo)benzimidazolu. Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, że te nowe pochodne wykazują bardzo
167 222 dobre działanie przeciwhistaminowe i nie mają działania ubocznego na ośrodkowy układ nerwowy.
Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzimidazolu o ogólnym wzorze 1 polega według wynalazku na tym, że związek o ogólnym wzorze 2a lub 2b, w których to wzorach R1, R2, n i m maj‘ą wyżej podane znaczenie, a A oznacza atom chlorowca lub grupę odszczepiającą się stanowiącą grupę toksyloksylową lub mezyloksylową, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze 3, w którym X, Y, Z i W mają wyżej podane znaczenie, albo związek o ogólnym wzorze 4, w którym Ri, R2 i n mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze 5, w którym X, Y, Z, W i m mają wyżej podane znaczenie, a B oznacza atom chlorowca lub grupę odszczepiającą stanowiącą grupę tosyloksylową lub mezyloksylową, po czym ewentualnie przeprowadza się powstały związek o wzorze 1 w farmakologicznie dopuszczalną sól.
Reakcję związku o wzorze 2a lub 2b ze związkiem o wzorze 3 prowadzi się w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika, np. dimetylosulfotlenku, dimetyloformamidu, alkoholi, węglowodorów, aromatycznych lub nie, eterów, takich jak dioksan lub eter difenylowy, lub mieszanin tych rozpuszczalników. Reakcję tę prowadzi się korzystnie w obecności zasady, takiej jak wodorotlenki, węglany lub wodorowęglany metali alkalicznych, lub też mieszaniny tych zasad. Można również stosować wodorki metali alkalicznych. Reakcję dogodnie prowadzi się w temperaturze od pokojowej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika, w ciągu 24 godzin.
Reakcję związku o wzorze 4 ze związkiem o wzorze 5 prowadzi się w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika, np. dimetylosulfotlenku, dimetyloformamidu, alkoholi, węglowodorów, aromatycznych lub nie, eterów, takich jak dioksan lub eter difenylowy, lub mieszanin tych rozpuszczalników. Reakcję tę prowadzi się korzystnie w obecności zasady, takiej jak wodorotlenki, węglany lub wodorowęglany metali alkalicznych, lub też mieszanin tych zasad. Reakcję dogodnie prowadzi się w temperaturze od pokojowej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika, w ciągu 1-24 godzin.
Związkiwytworzone sposobemwedługwynalazku są silnymi środkami przeciwhistaminowymi odznaczającymi się tym, że są pozbawione działania uspokajającego w przeciwieństwie do większości znanych środków przeciwhistaminowych.
Działanie farmakologiczne związków o wzorze 1 wykazano w poniższych próbach.
Działanie przeciwhistaminowe n vivo.
Działanie przeciwhistaminowe oceniono określając zdolność ochrony przed śmiertelnością wywołaną przez produkt 48/80 u szczura. Próbę tę przeprowadzono zgodnie z metodą opisaną przez C.J.E. Niemegeersa i innych (Arch.Int.Pharmacodyn. 234,164-176 (1978). Produkty wytworzone sposobem według wynalazku podaje się dootrzewnowo (i.p) szczurom. Po 60 minutach podaje się dożylnie związek 48/80 (0,5 mg/kg, i.v). Aktywność ochronną określa się jako przeżycie szczurów po 4 godzinach od wstrzyknięcia i.v. związku 48/80. Bada się aktywność produktów w kilku dawkach w celu określenia dawki zdolnej ochronić 50% zwierząt (ED50). Następnie podsumowuje się aktywność przecihistaminową kilku produktów. Aktywność tę porównuje się z aktywnością difenhydraminy, przeciwhistaminowego środka odniesienia. Większość produktów wytworzonych sposobem według wynalazku jest dużo bardziej aktywna niż difenhydramina, ze względu na to, że ich ED50 jest dużo mniejsza. Wyniki podano w tabeli 1.
Tabela 1
Przykład nr ED50 (mg/kg, i.p)
1 2
I 0,09
II 2,7
III 0,13
IV 0,036
1 2
V 2,6
VI 0,064
VII 0,02
VIII 0,02
IX 0,84
Difenhydramina 5,4
Działanie uspokajające: 1/ Test Irwina
Dla stwierdzenia braku działaniu uspokajającego produktów wytworzonych sposobem według wynalazku, podano je szczurom drogą i.p. i obserwowano zachowanie się zwierząt, zgodnie z normami opisanymi w teście S.Irwina /Science, 136,123-128 (1962).
Poniżej w tabeli 2 zestawiono wyniki otrzymane dla dwóch ocen odzwierciedlających działanie uspokajające:
Pas.: Pasywność, uspokojenie, prostracja.
Ocena ilościowa w skali od 0 do 3. Przeprowadza się ją w 12 i 3 godziny po zabiegu.
Atax: Atakcja, ocenia się zaburzenia w koordynacji ruchowej. Ocenia się je w skali od 0 do 3. Przeprowadza się je w 12 i 3 godziny po zabiegu.
W tabeli 2 podano wyniki badania działania uspokajającego kilku produktów wytworzonych sposobem według wynalazku. Aktywność ich porównano z aktywnością difenhydraminy, antyhistaminowego środka odniesienia. Produkty wytworzone sposobem według wynalazku wykazały bardzo słabe działanie uspokajające, w przeciwieństwie do difenhydraminy, która okazała się toksyczna w dawce 80 mg/kg, i.p., ze względu na działanie depresyjne na OUN.
Tabela 2
Przykład nr Dawka (mg/kg) Działanie
Pas. Atax
I /80/ 1,4 1,3
II /40/ 0 0,4
/80/ 0,7 13
III /80/ 0 0
IV /80/ 0,4 0,5
V /80/ 0,4 0,4
VI /80/ 0 0
VII /80/ 0 0
/160/ 0 0,3
VIII /80/ 0 0
IX /80/ 0 0
Difenhydramina /40/ /80/ 0 Toksyczna 0,9
Działanie uspokajające: 2/ Wzmożenie czasu snu wywołanego pentobarbitalem.
Badanie wzmożenia czasu snu wywołanego pentobarbitalem wykonano zgodnie z metodą opisaną przez LE.Allena i innych (Arz.Forsch. 24, (6), (1974).
Badane produkty zostały podane drogą doustną. W godzinę później podaje się podskórnie pentobarbital sodowy (35 mg/kg,s.c.) i oznacza się czas opóźnienia się przebudzenia zwierząt. Porównuje się czas snu w odniesieniu do grupy zwierząt kontrolnych, potraktowanych wyłącznie pentobarbitalem sodowym.
Dla uzupełnienia badań wskazujących na brak działania uspokajającego produktów wytworzonych sposobem według wynalazku, w teście tym porównano aktywność jednego z najsilniejszych produktów i o słabszym działaniu uspokajającym (przykład VII) z przeciwhistaminowym środkiem odniesienia, difenhydraminą. W tabeli 3 podano wyniki tej próby ze związkiem z przykładu VII i z difenhydraminą. Jest oczywiste, że difenhydramina wzmaga w sposób znaczący czas snu w dawce 20 mg/kg, podczas gdy związek z przykładu VII nie wzmaga czasu snu wywołanego pentobarbitalem nawet przy 320 mg/kg, maksymalnej próbowanej dawce.
Tabela 3
Przykład nr Dawka (mg/kg,p.o) Wzmożenie czasu snu (%)
VII 80 10N.S.
160 11 N.S.
320 22N.S.
Difenhydramina 10 22N.S.
20 38x
N.S.: nie znaczące x: różnica znacząca w odniesieniu do grupy kontrolnej (p. 0,05)
Wynalazek ilustrują poniższe przykłady, w których skrót t.t. oznacza temperaturę topnienia.
Przykład I. Wytwarzanie 1-(2-etoksyetylo)-2-{4-[4-/4-bromopirazol-1-ilo)butylo]piperazyn-1-ylometylo}benzimidazolu
a) Bromek l-(2-etoksyetylo)-2-(8-metylaza-5-azoniaspiro [4,5] dekano)benzimidazolu.
Utrzymywano pod refluksem w ciągu 16 godzin mieszaninę 1,5 g (5,21 mmoli) 1-(2-etoksyetylo)-2-(2-piperazynylo)benzimidazolu, 1,41 g (6,5 mmoli) 1,4-dibromobutanu i 0,72 g (5,2 mmoli), węglanu potasowego w 50 ml chloroformu. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, przesączono i odparowano. Pozostałość roztarto z eterem etylowym i otrzymano 2,1 g bromku 1-(2-etoksyetylo)-2-(8-metylaza-5-azoniaspiro [4,5] dekano) benzimidazolu, w postaci higroskopijnej substancji stałej. Produkt ten stosowano bez innego oczyszczania.
Widmo Ή-NMR (CDCla): <51,05 (t,3H), 2,25 (m,4H), 3,25-4,15 (m,18H), 4,45 (t,2H), 7,27 (m,3H), 7,60 (m,1H).
b) 1-(2-Etoksyetylo-2-{4-[4-bromopirazolo-1-ilo/butylo] piperazyn-1-ylo-metyło}benzimidazol.
Ogrzewano pod refluksem, w ciągu 12 godzin, mieszaninę 2,3 g (5,44 mmoli) bromku 1-(2-etoksyetylo)-2-(8-metylaza-5-azoniaspiro [4,5] dekano)benzimidazolu, 0,92 g (6,28 mmoli) 4-bromo-1 -H-pirazolu, 1,38 (0,01 mmoli) węglanu potasowego i 30 ml dimetyloformamidu. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, przesączono i odparowano rozpuszczalnik do sucha. Pozostałość rozpuszczono w chloroformie i przemyto wodą. Fazę organiczną wysuszono nad Na2SO4, przesączono i odparowano. Otrzymany olej oczyszczono w kolumnie chromatograficznej z krzemionką (eluent: chloroform-metanol 95:5). Otrzymano 0,78 g związku w postaci cieczy. Dane spektroskopowe dla jego identyfikacji podano w tabelach 4 i 5.
161 222
Przykład II. Wytwarzanie 1-(2-etoksyetylo)-2-{4-[4-(4-bromopirazol-1-ilo)butylo]piperazynylo}benzimidazolu
a) Bromek 1-(2-etoksyetylo)-2-(8-aza-5-azoniaspiro[4,5]dekano)-benzimidazolu.
Związek ten wytworzono postępując w podobny sposób jak w przykładzie Ia.
Widmo JH-NMR (CDCla); δ 1,08 (t,3H), 2,37 (m,4H), 3,42 (q,2H), 3,7-4,15 (m,14H),
4,32 (t,2H), 7,27 (m,3H), 7,60 (m,lH).
b) 1-(2-Etoksyetylo)-2-{4-[4-(4-bromopirazol-1-ilo)butylo]piperazynylo}benzaimidazol.
Związek ten wytworzono postępując w podobny sposób jak w przyldadzie Ib. Jego maleinian (t.t.137-139°C) wytworzono w etanolu. Dane spektroskopowe dla jego identyfikacji podano w tabelach 4 i 5.
Przykład III. Wytwarzanie l-(2-etoksyetylo)-2-{4-[4-(imidazol-1-ilo)butylo]piperazyn-1-ylo-metylo}benzimidazolu.
Związek ten wytworzono w podobny sposób jak w przykładzie Ia i Ib. Dane spektroskopowe dla jego identyfikacji podano w tabelach 4 i 5.
Przykład IV. Wytwarrarne l-(2-etoksyetylo)-2-{4-[4-(1,2,4-triazol-1-ilo)butylo]piperazyn-1-ylometylo}benzimidazolu.
Związek ten wytworzono w podobny sposób jak w przykładzie IIa i IIb. Dane spektroskopowe dla jego idenyfikacji podano w tabelach 1 i 2.
Przykład V. Wytwarzanie 1-(2-etoksyetylo)-2-{4-[4-(4-sulfopirazol-1-ilo)butylo]piperazyn-1-ylometylo}benzimidazolu.
Związek ten wytworzono w podobny sposób jak w przykładzie IIa i Ib. Dane spektroskopowe dla jego identyfikacji podano w tabelach 4 i 5.
Przykład VI. Wytworami l-(2-etoksyetylo)-2-{4[[4-(4-karboksypirazol-1-ilo)butylo]piperazyn-1-ylometylo}benzemidazolu.
Metoda A.
Postępując w podobny sposób jak w przykładzie Ia i Ib otrzymano surowy 1-(2-etoksyetylo)-2-{4-[4-(4-etylo-sykarbonylopirazol-1-ilo)butylo]piperazyn-1-ylometylo}benzimi dazol, który oczyszczono w kolumnie chromatograficznej z krzemionką (eluent: chloroform-metanol 95:5).
Widmo Ή-NMR (CDCl3): δ 1,12 (t,3H), 1,45 (m,5H), 1,90 (m,2H), 2,44 (m,10H), 3,41 (q,2H), 3,60-3,86 (m^H), 4,0-4,3 (m,4H), 4,50 (t,2H), 7,28 (m,3H), 7,75 (m,1H), 7,8 (s,2H).
Widmo IR (błona): 1715,1560,1470,1225,1120,1040,750 cm'1.
Ester otrzymany poprzednio poddano hydrolizie działając na jego roztwór w etanolu, w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej, 10% roztworu wodorotlenku sodowego. Alkohol odparowano a wodny roztwór zobojętniono kwasem octowym i odparowano do sucha, po czym pozostałość wyekstrahowano dichlorometanem i otrzymano odpowiedni kwas. Dane spektroskopowe dla identyfikacji podano w tabelach 4 i 5.
Metoda B
Utrzymywano pod refluksem w ciągu 4 godzin mieszaninę 5 g (17,36 mmoli) 1-(2-etoksymetylo)-2-(1-metylopiperazynylo)-benzimidazolu, 4,77 g (17,36 mmoli) 1-(4-bromobutylo)-4-pirazolokarboksylanu etylu, 3,60 (26 mmoli) węglanu potasowego i 3,52 g (23,5 mmoli) jodku sodowego w 100 ml metyloetyloketonu. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, przesączono i odparowano przesącz do sucha. Pozostałość zadano chloroformem i wodą, fazę organiczną wysuszono nad Na2SP4, przesączono i odparowano pod próżnią. Uzyskany surowy produkt oczyszczono w kolumnie chromatograficznej z krzemionką (eluent: chloroform-metanol 95:5). Otrzymano 4,85 g 1-(2-etoksymetylo)2-{4-[4-etylokarbonylopirazol1-ilo/butylo]piperazyn-1-ylometylo}benzimidazolu. Dane spektroskopowe tego związku są takie same jak już przedstawiono powyżej dla związku wytworzonego metodą A.
Ester ten poddano hyd^t^^^e w podobny sposób jak opisano powyżej i otrzymano kwas o takich samych danych spektroskopowych podanych w tabelach 4 i 5.
Przykład VII. Wytwarzanie 1--2-etoksyetylo)-2-{4-[4-(pirazol-1-ilo)butylo]piperazyn-1-ylometylo}benzimidazolu.
167 222
Związek ten wytworzono w podobny sposób jak w przykładzie Ia i Ib. Jego maleinian (t.t. 112-116°C) wytworzono w etanolu. Dane spektroskopowe dlajego identyfikacji podano w tabelach 4 i 5.
Przykład VIII. Wytwarzanie l-(2-etoksyetylo)-2-{4-[4-/pirol-1-ilo/butylo]piperazyno-1-ylometylo}benzimidazolu.
Związek ten wytworzono w podobny sposób jak w przykładzie VI (metoda B). Otrzymano związek, którego fumaran ma t.t 137-142°C. Dane spektroskopowe dla jego identyfikacji podano w tabelach 4 i 5.
Przykład IX. Wytwarzanie 1-(2-etoksyetylo)-2-{4-[4-(4-karboksypirazol-1-ilo)butylo]piperaayn-1-ylo}benaimidaaolu.
Postępując w podobny sposób jak w przykładzie IIa i IIb otrzymano surowy 1-(2etoksyetylo)-2-{4-[4-(4-etyloksykarbonylopirazol-1-ilo)butylojpiperαayn-1-ylo}benaimi dazol, który oczyszczano w kolumnie chromatograficznej z krzemionką (eluent: chloroform-etanol 95:5).
Widmo: XH-NMR (CDCh): δ 1,1 (t,3H), 13 (t,3H), 1,8 (m,4H) 2,15-2,7 (m,6H), 3,25 (m,6H), 3,7 (t,2H), 3,8-4,3 (m,3H), 7,5 (m,1H), 7,8 (s,2H).
Widmo IR (KBr): 29^0,1715, 1220, 1125, 760 cm4.
Ester otrzymany poprzednio poddano hydrolizie działając 10% roztworem wodorotlenku sodowego, w ciągu 15 godzin w temperaturze pokojowej, na roztwór w etanolu. Alkohol odparowano a wodny roztwór zobojętniono kwasem solnym i odparowano do sucha, po czym pozostałość wyekstrahowano chloroformem i otrzymano odpowiedni kwas. Roztarto go z eterem i z tego rozpuszczalnika wykrystalizował produkt o t.t. 145-150°C. Dane spektroskopowe dla jego identyfikacji podano w tabelach 4 i 5.
Przykład X. Wytwarcanie 1-(2-etoksyetylo)-2-{4-[4-(4,5-dichloroimidazol-1i]o)butylo]piperazyn-1-ylometylo}benaimidaaolu.
Związek ten wytworzono w podobny sposób jak w przykładzie Ia i Ib. Jego fumaran (t.t. 123-130°C) wytworzono w etanolu. Dane spektroskopowe dlajego identyfikacji podano w tabelach 4 i 5.
Symbol R w tabeli 4 oznacza ugrupowanie zawierające X, Y, Z i W, związane atomem azotu z grupą (CH)m w związku o wzorze 1.
W przedostatniej kolumnie tej tabeli metoda A dotyczy reakcji związku o wzorze 2a lub 2b ze związkiem o wzorze 3, a metoda B dotyczy reakcji związku o wzorze 4 ze związkiem o wzorze 5.
Tabela4
Przykład nr R1 R2 n m R Metoda IR/cm'1 (błona)
1 2 3 4 5 6 7 8
I H H 1 4 Wzór 6 A 2937,2808,1465,1117, 952,747
II H H 0 4 Wzór 6 A mrleimrn/KBz/: 2975, 2881,1706,1619,1475, 1356,862,744,650
III H H 1 4 Wzór 7 A 2938,2812,1463,1132, 749,665
IV H H 1 4 Wzór 8 A 2940,2812,1673,1463, 1532,1136,1011,749
V H H 1 4 Wzór 9 A 3500-2800,1662,1464, 1220,1183,1129,1052, 670
167 222
1 2 3 4 5 6 7 8
VI H H 1 4 Wzór 10 A B 3600-3200(2531(1706, 1462,1119(756
VII H H 1 4 Wzór 11 A 2838(2825,1512(1462, 1125(913,731
VIII H H 1 4 Wzór 12 B 2970(1643,1463(1416( 1332,1120(749
IX H H 0 4 Wzór 10 A 3360-3150^944(1700( 1525,1459,1412,1125,750
X H H 1 4 Wzór 13 A 2940(2810,1465(1254( 749(666
Tabela5
Przykład nr 1H-NMRa /CDCI3/
I 1,12 A3H/( 1(46 /m^HA 1(81 /m^HA 2(45 /m(10H/( 3(41 /q(2HA 3(81 /ffl(4H/( 4(08 /t^HA 4(50 /t^H/( 7(33 /m^HA 7(69 /mjHA
II 1(13 /t,3H/( 1(60 /m,2Ity 1(87 /m^HA 2(55 /t2H/( 2(76 /m(4HA 3(44 /m(6H/( 3(81 /t^HA 4(12 /dt(4HA 7(12-7(61 /m(6H/.
III 1(12 /t(3H/( 1,70 /m(4H/( 2,35 /mJGHA 3(40 /ą^HA 3(75 /m^H/ 435 /t^HA 6(9 /sJHA 7(0 /S(lH/( 7(18-7(45 /m(4HA 7(7 /mJHA
IV 1(13 /t(3H/( 1(46 /m(2H/( 1,90 /m(2HA 2(45 /m40HA 3(42 /q(2H/( 3(76 Ą2HA 3(88 /S(2HA 4(20 /t(2HA 4(52 /t3HA 7(30 /m3HA 7(71 / mJHA 7(94 /s^HA 8(06 /s4HA
V d6-DMSO 1,0 /t(3H/( 2(11 /m^H/ 3(67 /mJ6HA 4(37 /t^HA 4(65 /t(2HA 7(7 /m^HA
VI 1(10 /UH/ 1(58 /m(2H/( 1(86 /m^HA 2(68 /m(10H/( 3(38 /q(2H/( 3(73 /t(2H/( 3(89 /s(2H/( 4(15 /t(2H/( 4(48 /t(2HA 7(27 /m3HA 7(84 /m3HA
VII 1(12 /t(3H/( 1(50 /m(2H/( 1(85 /m(2H/( 2(45 /m40HA 3(41 /q3HA 3(75 /ζ2ΚΑ 3(87 /s^HA 4(14 /t(2H/( 4(50 /t(2HA 6(22 /mJHA 7(19-7(47 /m(6H/.
VIII 1(1 /t,3HA 1(70 /m(4H/( 2(69 /m(10H/( 3(40 /q3HA 3(55-3(90 /m^HA 4(46 /t(2H/( 6(12 /m(2H/( 6(62 /m(2H/( 7(1-7(7 /m(4HA
IX 1(14 /t(3H/( 1(59 /m(2H/( 1(90 /m(2HA 2(4-2(8 /m^HA 33-3(6 /m(6HA 3(83 /t(2H/( 4(17 /dt(4H/.
X 1(12 /t3H/( 1(55 /m(2H/( 1(80 /m^HA 2(1-2(6 /m(10HA 3(41 /q(2H/( 3(86 /m(6H/( 4(49/t(2H/( 7(29 /m/tHA 7(75 /mJHA
Przykład XI. Preparat farmaceutyczny w postaci tabletek.
Skład tabletki.
Związek z przykładu VII 10,(^0 mg
Laktosa 54,00 mg
Skrobia kukurydziana 26,60 mg
16*7222
Celuloza mikrokrystaliczna Poliwinylopirolidon Kroskarmeloza sodowa Krzemionka koloidalna Stearynian magnezowy
r2 ćh2ch2och2ch3
18,00 mg
6,00 mg
3,60 mg
0,60 mg
1,20 mg
120,00 mg
Wzór 1 R2 CH2CH2OCH2CH3
Wzór 2a
Wzór 2b R* CH2CH2OCH2CHj Wzóf 5
Wzór 4
A Br Wzór 6 ..λν -N^ Wzór 7
NWl Wzór 8 -N\A Wzór 9
A™ Wzór 10 Wzór 11
-O Wzór ,2 /^N -M α
SO3H
Cl
Wzór 13
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 1,00 zł.

Claims (2)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzimidazolu o ogólnym wzorze 1, w którym R1 i R2 sąjednakowe lub różne i oznaczają atomwodoru, atom chlorowca, niższą grupę alkilową, grupę hydroksylową, grupę alkoksylową, grupę karboksylanu alkilu lub grupę arylową ewentualnie podstawioną, n oznacza 0 lub 1, m oznacza 2 3 lub 4, a X, Y, Z i W, które są jednakowe lub różne, względnie tworzą część innego pierścienia, aromatycznego lub nie, oznaczają atom azotu lub atom węgla związany z atomem wodoru, a atomem chlorowca lub z inną grupą alkilową, arylową, karboksyalkilową, karboksylową, hydroksylową, alkilohydroksylową, sulfonową lub alkilosulfonową, a także farmakologicznie dopuszczalnych soli tych związków, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze 2a lub 2b, w których Ri, R2, nim mają wyżej podane znaczenie, a A oznacza atom chlorowca lub grupę odszczepiającą się stanowiącą grupę tosyloksylową lub mezyloksylową, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze 3, w którym X, Y, Zi W mająwyżej podane znaczenie, po czym ewentualnie przeprowadza się powstały związek o wzorze 1 w farmakologicznie dopuszczalną sól.
  2. 2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzimidazolu o ogólnym wzorze 1, w którym R1 i R2 sąjednakowe lub różne i oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, niższą grupę alkilową, grupę hydroksylową, grupę alkoksylową, grupę karboksylanu alkilu lub grupę arylową ewentualnie podstawioną, n oznacza 0 lub 1, m oznacza 23 lub 4, a X, Y, Z i W, które są jednakowe lub różne względnie tworzą część innego pierścienia, aromatycznego lub nie, oznaczają atom azotu lub atom węgla związany z atomem wodoru, z atomem chlorowca lub z inną grupą alkilową, arylową, karboksyalkilową, karboksylową, hydroksylową, alkilohydroksylową, sulfonową lub alkilosulfonową, a także farmakologicznie dopuszczalnych soli tych związków, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze 4, w którym R1, R2 i n mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze 5, w którym X, Y, Z, W i m mają wyżej podane znaczenie, a B oznacza atom chlorowca lub grupę odszczepiającą się stanowiącą grupę tosyloksylową lub mezyloksylową, po czym ewentualnie przeprowadza się powstały związek o wzorze 1 w farmakologicznie dopuszczalną sól.
PL91291247A 1990-07-26 1991-07-25 Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzimidazolu PL PL PL PL PL167222B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9009563A FR2665161B1 (fr) 1990-07-26 1990-07-26 Nouveaux derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en tant que medicaments.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL291247A1 PL291247A1 (en) 1992-03-09
PL167222B1 true PL167222B1 (pl) 1995-08-31

Family

ID=9399131

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL91291247A PL167222B1 (pl) 1990-07-26 1991-07-25 Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzimidazolu PL PL PL PL

Country Status (25)

Country Link
US (1) US5182280A (pl)
EP (1) EP0468884B1 (pl)
JP (1) JPH0832703B2 (pl)
KR (1) KR0183028B1 (pl)
CN (1) CN1030915C (pl)
AT (1) ATE131822T1 (pl)
AU (1) AU638857B2 (pl)
CA (1) CA2047880A1 (pl)
CZ (1) CZ280185B6 (pl)
DE (1) DE69115588T2 (pl)
DK (1) DK0468884T5 (pl)
ES (1) ES2038074B1 (pl)
FR (1) FR2665161B1 (pl)
GR (1) GR3019352T3 (pl)
HU (2) HU215109B (pl)
MX (1) MX9100377A (pl)
NO (1) NO178576C (pl)
NZ (1) NZ239104A (pl)
PL (1) PL167222B1 (pl)
PT (1) PT98409B (pl)
RO (1) RO109736B1 (pl)
RU (1) RU2024519C1 (pl)
TW (1) TW314518B (pl)
YU (1) YU48077B (pl)
ZA (1) ZA915839B (pl)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2674856B1 (fr) * 1991-04-05 1993-07-30 Esteve Labor Dr Nouveaux antihistaminiques non sedatifs, derives de benzimidazole, leur procede de preparation et leur utilisation en tant que medicaments.
FR2701260B1 (fr) * 1993-02-05 1995-05-05 Esteve Labor Dr Dérivés de 2-[4-(4-azolylbutyl)-1-pipérazinyl]-5-hydroxypyrimidine, leur préparation et leur application en tant que médicaments.
US5681954A (en) * 1993-05-14 1997-10-28 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine derivatives
JP3338913B2 (ja) * 1993-06-29 2002-10-28 大鵬薬品工業株式会社 テトラゾール誘導体
CZ104795A3 (en) 1994-04-29 1996-02-14 Lilly Co Eli Benzimidazole derivative, process of its preparation, its use for preparing a pharmaceutical preparation and the pharmaceutical composition containing thereof
FR2727865B1 (fr) * 1994-12-08 1997-07-18 Esteve Labor Dr Utilisation des derives de 2-(4-(azolybutyl)-piperazinyl- (methyl))-benzimidazole et analogues ainsi que de leurs sels, pour la preparation de medicaments destines au traitement ou a la prophylaxie de l'asthme
FR2731618B1 (fr) * 1995-03-14 1997-08-01 Esteve Labor Dr Composition ophtalmique topique comprenant un derive de 2-(4-(azolylbutyl)-piperazinyl-methyl)-benzimidazole, notamment pour le traitement de la conjonctivite allergique
FR2763950B1 (fr) * 1997-06-02 2002-09-20 Esteve Labor Dr 2- {4- [4-(4,5-dichloro-2-methylimidazol-1-yl)butyl] -1- piperazinyl }-5-fluoropyrimidine, sa preparation et son utilisation therapeutique
US6335343B1 (en) * 1999-03-03 2002-01-01 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
US6960589B2 (en) 2001-03-09 2005-11-01 Abbott Laboratories Benzimidazoles that are useful in treating sexual dysfunction
US7022728B2 (en) 2001-03-09 2006-04-04 Abbott Laboratories Benzimidazoles that are useful in treating male sexual dysfunction
US20020169166A1 (en) * 2001-03-09 2002-11-14 Cowart Marlon D. Benzimidazoles that are useful in treating sexual dysfunction
US7057042B2 (en) 2002-05-29 2006-06-06 Abbott Laboratories Fused bicyclic aromatic compounds that are useful in treating sexual dysfunction
WO2003101994A1 (en) * 2002-05-29 2003-12-11 Abbott Laboratories Fused bicyclic aromatic compounds that are useful in treating sexual dysfunction
US6974815B2 (en) * 2002-10-11 2005-12-13 Bristol-Myers Squibb Company Hexahydro-benzimidazolone compounds useful as anti-inflammatory agents
MXPA06011021A (es) * 2004-03-25 2007-04-13 Johnson & Johnson Compuestos de imidazol.
CN101089000B (zh) * 2006-06-16 2011-01-05 北京大学 螺环哌嗪季铵盐类化合物及其制备方法和应用
WO2011136384A1 (en) 2010-04-26 2011-11-03 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. A process of a quaternary ammonium salt using phosphate

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL272996A (pl) * 1960-12-28
US4200641A (en) * 1976-12-21 1980-04-29 Janssen Pharmaceutica, N.V. 1-[(Heterocyclyl)-alkyl]-4-diarylmethoxy piperidine derivatives
US4179505A (en) * 1977-03-30 1979-12-18 Janssen Pharmaceutica N.V. 5-[4-(Diarylmethyl)-1-piperazinylalkyl]benzimidazole derivatives
JPS5879983A (ja) * 1981-11-06 1983-05-13 Kanebo Ltd 新規なベンズイミダゾ−ル誘導体、その製造法およびその医薬組成物
JPS59199679A (ja) * 1983-04-27 1984-11-12 Kanebo Ltd 新規なベンズイミダゾ−ル誘導体、その製造法およびその医薬組成物
DE3336409A1 (de) * 1983-10-06 1985-04-18 Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg Chinazolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4684654A (en) * 1985-08-14 1987-08-04 American Cyanamid Company 3-heteroalkyl-2,4-quinzaolinediones
CA1317939C (en) * 1987-07-01 1993-05-18 Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap ¬(bicyclic heterocyclyl)methyl and -hetero| substituted hexahydro-1h-azepines and pyrrolidines
IT1226100B (it) * 1988-07-07 1990-12-10 Dompe Farmaceutici Spa Derivati benzimidazolici farmacologicamente attivi.
US4902687A (en) * 1989-03-27 1990-02-20 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor antagonists
FR2672052B1 (fr) * 1991-01-28 1995-05-24 Esteve Labor Dr Derives d'aryl (ou heteroaryl)-piperazinyl-alkyl-azoles, leur preparation et leur application en tant que medicaments.
FR2673628B1 (fr) * 1991-03-07 1993-07-09 Esteve Labor Dr Procede de preparation de derives d'aryl (ou heteroaryl)-piperazinyl-butyl-azoles.

Also Published As

Publication number Publication date
GR3019352T3 (en) 1996-06-30
ES2038074B1 (es) 1994-02-01
CA2047880A1 (fr) 1992-01-27
FR2665161A1 (fr) 1992-01-31
YU48077B (sh) 1997-01-08
DE69115588T2 (de) 1996-06-20
NO912669D0 (no) 1991-07-08
PL291247A1 (en) 1992-03-09
EP0468884A1 (fr) 1992-01-29
JPH04234387A (ja) 1992-08-24
EP0468884B1 (fr) 1995-12-20
PT98409A (pt) 1992-06-30
JPH0832703B2 (ja) 1996-03-29
ZA915839B (en) 1992-04-29
KR920002587A (ko) 1992-02-28
NO912669L (no) 1992-01-27
ATE131822T1 (de) 1996-01-15
HU215109B (hu) 2000-04-28
HUT58320A (en) 1992-02-28
TW314518B (pl) 1997-09-01
CS235191A3 (en) 1992-04-15
PT98409B (pt) 1999-01-29
CN1058404A (zh) 1992-02-05
CZ280185B6 (cs) 1995-11-15
RU2024519C1 (ru) 1994-12-15
AU638857B2 (en) 1993-07-08
RO109736B1 (ro) 1995-05-30
AU8128091A (en) 1992-01-30
DE69115588D1 (de) 1996-02-01
NZ239104A (en) 1993-12-23
NO178576B (no) 1996-01-15
US5182280A (en) 1993-01-26
YU123691A (sh) 1994-05-10
HU211599A9 (en) 1995-12-28
NO178576C (no) 1996-04-24
HU912518D0 (en) 1992-01-28
FR2665161B1 (fr) 1992-11-27
DK0468884T5 (da) 1996-09-30
ES2038074A1 (es) 1993-07-01
KR0183028B1 (ko) 1999-05-01
MX9100377A (es) 1992-02-28
CN1030915C (zh) 1996-02-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL167222B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzimidazolu PL PL PL PL
EP0608870B1 (en) Quinoline or quinazoline derivatives, their production and use
US5214040A (en) Nonsaditive antihistaminics derived from benzimidazoles
FI79104C (fi) Foerfarande foer framstaellning av ett nytt terapeutiskt anvaendbart dihydropyridinderivat.
JPS6339875A (ja) ピリミジン誘導体
US5166205A (en) Derivatives of 1-diphenylmethyl piperazine and their use as antihistamines
JPH0377867A (ja) 新規オキサゾロピリジン誘導体
JP2646995B2 (ja) キノリンまたはキナゾリン誘導体およびそれらを含んでなる医薬
DK158944B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede methylimidazolforbindelser
KR20150088301A (ko) 산 분비 억제제로서의 피리돈 유도체 및 이의 제조 방법
WO1994026737A1 (fr) Derive d&#39;imidazolylquinoxalinedione et composition pharmaceutique le contenant
JP3269658B2 (ja) フェノール誘導体
CA2254957A1 (en) Imidazole-substituted quinoxalinedione derivatives
HK1011364A (en) Quinoline or quinazoline derivatives, their production and use
HU208975B (en) Process for producing imidazo/5,1-b/ quinazolin-9-one derivatives and pharmaceutically acceptable salts thereof, as well as thrombocyta aggregation inhibiting pharmaceutical compositions comprising such active ingredients