RO109736B1 - Derivati de benzimidazol si procedee pentru prepararea acestora - Google Patents

Derivati de benzimidazol si procedee pentru prepararea acestora Download PDF

Info

Publication number
RO109736B1
RO109736B1 RO148010A RO14801091A RO109736B1 RO 109736 B1 RO109736 B1 RO 109736B1 RO 148010 A RO148010 A RO 148010A RO 14801091 A RO14801091 A RO 14801091A RO 109736 B1 RO109736 B1 RO 109736B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
benzimidazole
butyl
ethoxyethyl
piperazin
general formula
Prior art date
Application number
RO148010A
Other languages
English (en)
Inventor
Maria Rosa Cubereres-Altisent
Jordi Frigola-Constansa
Juan Pares-Corominas
Original Assignee
Esteve Labor Dr
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Esteve Labor Dr filed Critical Esteve Labor Dr
Publication of RO109736B1 publication Critical patent/RO109736B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Invenția se referă la noi derivați de benzimidazol având importante proprietăți antihistaminice și la procedee pentru prepararea acestora.
Se cunosc derivați de benzimidazol cu 5 diferite activități biologice, ca de exemplu, activități analgezice și antiinflamatorii (Japan Kokai 75-126682), activitate antisecretorie gastrică (EP 246126 și EP 5129); activitate antihistamică (JI Jilek și co., Collect. Czech, 10 Chem. Commun.1988, 53, 870-73; US
4200641; R.Iemura și co., JMed.Chem., 1986, 19, 1178-1183; R.Iemura și co.,
J.Heteroxycyclic, Chem., 1987, 24, 31-37).
Invenția extinde gama derivaților de 15 benzimidazol cu formula I:
CHjCHaOCHzCHa (Db)
CTIaCHaOCHîCH., în care: R1( R2, m și n au semnificațiile de mai sus.iar A reprezintă un atom de halogen sau o grupare detașabilă, aleasă dintre tosiloxi sau mesiloxis, cu un compus cu formula III:
RH (III) în care R are semnificațiile de mai sus.
Un alt obiect al invenției îl constituie de asemenea un procedeu pentru prepararea derivaților de benzimidazol cu formula generală I de mai sus, prin tratarea unui compus cu formula generală .Ila' cu 2,5dimetoxitetrahidrofuran sau prin tratarea unui compus cu formula generală IV:
în care: Rj și R2 sunt identici sau diferiți și 35 reprezintă un atom de hidrogen sau halogen sau un radical alchil inferior, radical hidroxi, alcoxi, alchilcarboxilat, radical arii sau arii substituit; n poate lua valori 0 sau 1; m poate lua valorile de la 2 până la 4, și R este un 40 heterociclu de 5 atomi, conținând 1, 2 sau 3 atomi de azot; precum și sărurile lor acceptabile farmaceutice.
Un obiect al invenției îl constituie un procedeu pentru prepararea derivaților de 45 benzimidazol cu formula generală I, prin tratarea unui compus cu formula generală Ila sau Ilb:
CHaCHaOCHjCH., (IV) în care: Rp R2 și n au semnificațiile menționate mai sus, cu un compus cu formula generală V:
B - (CH2)ffl - R (V) în care: B reprezintă un atom de halogen sau o grupare detașabilă, aleasă dintre tosiloxi sau mesiloxi.
Derivați preferați de benzimidazol sunt: l-(2-etoxietil)-2-/4-(4-(-4-brompirazol-lil)butil)piperazin-1 -il-metil/-benzimidazol; 1 -(2etoxietil)-2-/4-(4-(4-brompirazol-lil)butil)piperazinil/benzimidazol; 1 -2-etoxietil)2/4-(4-(imidazol-1 -il)butil)piperazin-1 -il/metil/benzimidazol; 1 -(2-etoxietil) -2-/4-(4-(1 ,2,4triazol-l-il)butil)piperazin.l-il-metil/benzimidazol; 1 -(2-etoxietil)-2—/4-(4-(4sulfopirazol-l-il)butil)piperatin-l - ilmetil/benzimidazol; 1 -(2-etoxietil)-2-/4-(4-(4carboxipirazol- l-il)butil)piperazin-l-ilmetil/benzimidazol; l-(2-etoxietil)-2-/4-(4-(4etiloxicarbonilpirazol-l-il)butil)piperazin-l-ilmetil/benzimidazol; 1 -(2-etoxietil)-2-/4-(4(piperazol-1 -il)butil/piperazin-1 -il-metil/benzimidazol; l-(2-etoxietil)-2-/4-(4-(pirol-lil)butil)piperazin-1 -il-metil/benzimidazol; 1 -(2etoxietil)-2-/4-(4-(4-carboxipirazol-lil)butil)piperazin-1 -il/benzimidazol; 1 -(2(etoxietil)-2-/4-(4-(4-etiloxicarbonilpirazolpirazol-l-il)butil)piperazin-1il/benzimidazol; 1 -(2-etoxietil)-2-/4-(4,5diclorimidazol-1 -il)butil)piperazin-1 -il-metil/benzimidazol.
Derivați de benzimidazol cu formula I de mai sus pot fi utilizați sub formă de compoziții farmaceutice ca medicamente antihelmintice.
Invenția prezintă avantaje prin aceea că realizează noi derivați de benzimidazol, și anume l-(2-etoxietil)-2(alchilpiperazinilalchilazoli)-benzimidazoli, compuși care prezintă o foarte bună activitate antihistaminică și nu au efecte secundare asupra sistemului nervos central.
Se dau în continuare exemple de realizare a invenției.
Metoda A. Exemplul 1. Prepararea 1(2-etoxi etil )-2-(4-(4-( 4-brompirazol-Iil)butil)piperazin-l-il)benzimidazol
a) bromură de l-(2-etoxietil)-2-(8metilaza-5-aoniaspiro-4,5-decan)-benzimidazol. Se introduce sub reflux pe o durată de 18 h un amestec cuprinzând 1,8 g (5,21 mmoli) l-(2etoxietil)-2-(l-piperazinil) benzimidazol 1,41 g (6,5 mmoli), 1,2-dibromutan și 0,72 g (3,1 mmoli) carbonat de potasiu în 50 ml de cloroform. Se răcește, se filtrează și se evaporă. Se triturează reziduul în eter etilic și se obține în cantitate de 2,1 g bromură de l-(2-etoxietil)2-(8-metilaza-5-azaniaspiro(4,5)decan)benzimidazol, un solid higroscopic care se utilizează ca atare fără altă purificare.
1H-RMN (CDC13) δ 1,05 (t,5H); 2,25(m,4H); 3,25-4,15 (m,8H); 4,45(t,2H); 7,27 (m,3H), 7,60(m,lH).
b) l-(2-etoxietil)-2-(4-(4-(4brompirazol-l-il)butil)piperazin-l-ilmetil)benzimidazol. Se încălzește la reflux, timp de 12 h, un amestec de 2,3 g (5,44 mmoli) bromură de l-(2-etoxietil)-2-(8-metilaza-5-azoniaspiro-4,5-decan)benzimidazol, 0,92 g (6,28 mmoli) 4-bromo-l-H-pirazol, 1,38 g (0,01 mmoli) carbonat de potasiu și 30 ml dimetilformamidă. Se răcește amestecul, se filtrează și se evaporă filtratul la sec. Se reia reziduul cu cloroform și se spală cu apă. Se usucă faza organică cu NajSO^ se filtrează și se evaporă. Uleiul rezultat este purificat pe o coloană cromatografică de silice (eluantxloroform-metanol 95:5). Se obțin astfel 0,78 g compus în forma lichidă. Datele spectroscopice asupra identificării sale sunt date în tabelele 1 și 2.
Exemplul 2. Prepararea l-(2etoxietil)-2-(4-(4-(4bromspirazol)-l il)butil)piperazin)benzimidazol
a) Bromură de l-(2-etoxietil)-2-(8-azo5-azoniaspiro(4,5)decan)brenzimidazol. Prepararea se realizează prin procedeul de la exemplul la.
1H-RMN (CDC13) : 2,08 (t,3H); 2,37 (m,4H); 3,42 (m,2H); 3,7-4,15 (M.14H); 4,32 (t,2H); 7,27 (m,3H); 7,60 (m,lH).
b) l-(2-(etoxietil)-2-(4-(4-(4bromopirazol-l-il)butil)piperazinil)benzimidazol. Prepararea are loc în condițiile expuse în exemplul lb. Sarea acidului maleic este preparată în etanol și punctul său de topire este de 137-139°C. Datele spectroscopice asupra identificării sale sunt expuse în tabelele 1 și 2.
Exemplul 3. Prepararea l-(2(etoxietil)-2-(4-(4-imidazol-l-il)-butil)piperazin109736
-il-metil)benzimidazol
Prepararea are loc în condiții cu totul asemănătoare celor expuse în exemplele 1 a) și 1 b). Datele spectroscopice asupra identificării compusului sunt expuse în tabelele 1 și 2.
Exemplul 4. Prepararea l-(2etoxietil)-2-(4-(4-( 1,2,4-triazol-l il)butil)piperazin-l-il-metil)benzimidazol)
Prepararea realizează în condiții asemănătoare celor descrise în exemplele 1 a) și 1 b). Datele spectroscopice pentru identificarea compusului respectiv sunt expuse în tabelele 1 și 2.
Exemplul 5. Prepararea l-(2etoxietil)-2-(4-(4-(4-azlispirazol-lil)butil)piperazm-l-il-metil)benzimidazol
Prepararea realizează în condiții asemănătoare celor descrise în exemplele 1 a) și 1 b). Datele spectroscopice pentru identificare sunt expuse în tabelele 1 și 2.
Exemplul 6. Prepararea l-(2etoxietil )-2-( 4-(4-(4-carboxipirazol-1il)butil )piperaziit-l-il-metil )benzimidazol
Prin procedeul expus în exemplele 1 a) și 1 b) se obține l-(2-etoxietil)-2-(4-(4-(4etiloxicarbonil-pirazol-l-il)butil)piperazin-l-ilmetil)benzimidazol brut, care este identificat pe coloana cromatografică cu solvenți: cloroformmetanol 95:5.
1N-RMN (CDC13) : 1,12 (t,3H); 1,45 (m,5H); 1,90 (m,2H); 2,44 (m,10H); 3,41 (q,2H); 3,60-3,86 (m,4H); 4,0-4,3 (m,4H); 4,50 (t,2H); 7,28 (m,3H); 7,75 (m,lH), 7,8 (s,2H). IR (film) : 1715, 1560, 1470, 1225, 1120, 1040, 750 cm·1.
Sarea cu acidul maleic este preparată în etanol și punctul său de topire este de 114-^-117°C. Esterul preparat în condițiile de mai sus este hidrolizat prin tratare cu soluție în etanol, timp de 3 h la temperatura ambiantă, cu soluție de sodă 10%. Se evaporă alcoolul și soluția apoasă este neutralizată cu acid acetic. Se evaporă la sec și acidul este extras prin macerarea cu diclormetan. Se obține astfel acidul corespunzător, ale cărui date spectroscopice de identificare sunt expuse în tabelele 1 și 2.
Exemplul 7. Prepararea l-(2etoxietil-2-(4(4-(4carboxipirazol-l6 il)butil)piperazin-l-il)benzimidazol în condițiile de reacție expuse în exemplele 2 a) și 2 b) se obține l-(2(etoxietil)-2-(4-(4-(4-etiloxicarbonil-pirazol-lil)butil)piperazin-l-il)benzimidazol brut, care este purificat pe o coloană cromatografică de silice (eluant cloroform-metanol 95:5).
1H-RMN (CDCI3 : § l,l(t,3H); 1,3 (t,3H); 1,8 (m,4H); 2,15-2,7 (m,6H); 3,25 (m,6H); 3,7 (t,2H); 3,8-4,5(m,6H); 7,2 (m,3H);
7,5 (m,lH); 7,8 (s,2H). IR(KBr) : 2950, 1715, 1220, 1125, 760 cm’1.
Esterul preparat în condițiile de mai sus este hidrolizat prin tratarea cu sodă 10%, în soluție de etanol, timp de 15 h la temperatura ambiantă. Se evaporă alcoolul și soluția apoasă este neutralizată cu acid clorhidric. în continuare se evaporă la sec și acidul este extras prin digerare cu cloroform. Se obține astfel acidul corespunzător care este triturat cu eter etilic. Compusul cristalizează în acest solvent și are un punct de topire cuprins între 145 și 150°C. Datele spectroscopice pentru identificarea compusului sunt expuse în tabelul 1 și 2.
Exemplul 8. Prepararea l-(2etoxietil)-2-(4-(4-(4-pirazolo-lil)butil)piperazin-l-il-metil)benziniidazol
Prepararea realizează în condiții cu totul asemănătoare celor descrise în exemplele 1 a) și 1 b). Sarea cu acidul maleic se prepară în etanol și se topește la 112 + 116°C. Datele spectroscopice pentru identificarea compusului sunt expuse în tabelele 1 și 2.
Exemplul 9. Prepararea 1-(2-(4(4(4,5-diclorimidazol-l-il)butil)piperazin-l-ilmetil)benzimidazol
Prepararea se realizează în condiții cu totul asemănătoare celor descrise în exemplele 1 a) și 1 b). Sarea cu acidul fumărie se prepară în etanol și se topește la 123-î-130oC. Datele spectroscopice pentru identificarea compusului sunt expuse în tabelele 1 și 2.
Metoda B.
Exemplul 10. Prepararea l-(2(etoxîetil)-2-(4-(4-(pirol-l-il)-butil)piperazin-lil-metil)benzimidazol
Ί
a) l-(2-etoxietil)-2-(4-(4-(4aminobutil)piperazin-l-il-metil)benzimidazol
Se menține la reflux timp de 3 h un amestec de 6,4 g (22 mmoli) de l-(2-etoxietil)2-(l-metiipiperazinil)benzimidazol, 6,26 g (22 mmoli) de N-(bromobutil)ftalimidă, 4,55 g (33 mmoli), carbonat de potasiu și 4,62 g (3 mmoli), iodură de sodiu în 100 ml metil etil cetonă. în continuare amestecul ester răcit și filtrat se evaporă la sec. Se reia reziduul cu cloroform și apă, se usucă faza organică cu NajSO4, se filtrează și se evaporă sub vid. Uleiul rezultat este purificat pe o coloană cromatografică de silice (eluant: cloroformmetanol 95:5). Se obțin astfel 8,47 g l-(2etoxietil)-2-(4-(4-N-ftalimido-butil)piperazin-lil-metil)benzimidazol.
H-RMN (CDClj): 1,1 (t,3H); 2,6 (m,4H); 2,45 (m,10H); 3,3 (q 2H); 3,5-3,8 (m,6H); 4,4 (t,2H); 7,15 (m,4H); 7,55 (m,4H).
Se încălzește cu reflux pe parcursul a 2 ore, cu soluție cuprinzând 8,45 g (17,3 mmoli) compus obținut anterior și 1,73 q (34,6 g mmoli) hidrat de hidrazină în 150 ml etanol. în continuare amestecul se răcește, se filtrează, se spală cu etanol și filtratul se evaporă sub vid, la sec. Se reia reziduul cu cloroform și se spală cu apă, se usucă, se evaporă și se obțin 4,35 g 1 -(2-etoxiet i 1)-2-(4-(4aminobutil)piperazin-l-il-metil)benzimidazol, care se utilizează ca atare fără altă purificare.
H-RMN (CDC13) § 1,1 (t,3H); 1,45 (m,4H); 1,75 (s,2H); 2,05-2,75 (m,12H); 3,35 (q,2H); 3,6-3,9 (m,4H); 4,45 (t,2H)7,20 ( (m,lH).
b) 1 -(2-etoxietil)-2-(4-(4-(pirol-l il)butil)pîperazm-l-il-metil)-benzimidazol
Se încălzește în reflux pe parcursul a 20 min. o soluție cuprinzând 2 g (5,57 mmoli) l-(2-etoxietil-2-(4-(4-aminobutil)-piperazin-l-ilmetil)benzimidazol și 0,735 g (5,57 mmoli) 2,5-dimetoxitetrahidrofuran în 20 ml acid acetic. Amestecul se răcește apoi, se toarnă apă de la gheață, se neutralizează cu Na-HSO3 și se face o extracție cu cloroform. în continuare se usucă cu Na2SO4 și se evaporă la sec sub vid. Se obțin astfel 12,75 g compus brut care se purifică pe o coloană cromatografică de silice (eluent: cloroform-metanol 94:6). Sarea cu acidul fumărie se prepară în etanol-eter etilic și are un punct de topire de 138-e-142°C. Datele spectroscopice necesare identificării compusului eunt expuse în tabelele 1 și 2.
Metoda C
Exemplul 11. Prepararea l-(2etoxietil)-2-(4-(4-carboxipirazol-lil )butil )piperazin-l -il-metil)benzimidazol
Se introduce sub reflux pe parcursul a 4 h, un amestec cuprinzând 5 g (17,36 mmoli) l-(2-etoxietil)-2-(lmetilpiperazinil)benzimidazol, 4,77 g (17,36 mmoli) l-(4-brombutil)-4-pirazol carboxilat de etil, 3,60 g (26 mmoli) carbonat de potasiu și 3,52 g (23,5 mmoli) iodură de sodiu, în loc de metil etil cetonă. Amestecul se răcește, se filtrează și se evaporă filtratul la sec. Reziduul se reia cu cloroform și cu apă, se usucă faza organică cu Na^CL, se filtrează și se evaporă sub vid. Produsul brut rezultat este purificat pe o coloană cromatografică cu silice (eluent: cloroform-metanol 95:5) și se obțin astfel 4,85 g 1 - (2-etoxieti1) -2-(4-(4-(4etiloxicarbonilpirazol-1 -il)butil)piperazin-l -ilmetil)benzimidazol. Datele spectroscopice ale compusului sunt identice cu cele expuse în exemplul 8-Metoda A. Acest ester este hidrolizat în condiții asemănătoare metodei expuse în exemplul 6-Metoda A, și se obține acidul cu aceleași date spectroscopice expuse în tabelele 1 și 2.
Exemplul 12. Prepararea l-(2(etoxietil)-2-(4-(4-pirol-l-il-butil)piperazin-l-ilmetil)benzimidazol
Prepararea se realizează în condiții cu totul asemănătoare celor expuse în exemplul precedent și se obține compusul, a cărui sare cu acidul fumărie are un punct de topire cuprins între 137 și 142°C. Datele spectroscopice pentru identificarea compusului sunt expuse în tabelele 1 și 2.
Activitate farmacologică. Produsele ce fac obiectul prezentei invenții, niște puternice antihistaminice, se caracterizează prin faptul că sunt complet lipsite de efecte sedațive, spre deosebire de majoritatea antihistaminicelor cunoscute.
Ri
-țX>“v R2 ch2ch2och2ch3
Tabelul 1
Exemplu R R n m R Metoda IR(cm’')(film)
1 H H 1 4 A 2937, 2808, 1465, 1117, 952, 747
2 H H 0 4 A maleat (KBr): 2975, 2881, 1706, 1619, 1475, 1356, 862, 744, 650
3 H H 1 4 -o A 2938, 2812, 1463, 1132,749, 665
4 H H 1 4 -o A 2940, 2812, 1673, 1463, 1332, 1136, 1011,749
5 H H 1 4 -<7Xso,u A 3600, 2800, 1662, 1464, 1220, 1183, 1129, 1052, 670
6, 11 H H 1 4 A C 3600- 3200, 2931, 1706, 1462, 1119, 756
8 H H 1 4 -o A 2838, 2825, 1512, 1462, 1125,913,731
Exemplu R R n m R Metoda IR
7 H H 0 4 '-A coji A 3360-3150, 2944, 1700, 1525, 1469, 1412, 1125, 750
9 H H 1 4 -$x A 2940, 2810, 1463, 1254, 749, 666
Tabelul 2
Exemplul H-RMN (CDClj)
1 1,12 (t,3H) ; 1,46 (m,2H) ; 1,81 (m,2H) ; 2,45 (m,10H);
3,41 (q^H) ; 3,81 (m,4H) ; 4,08 (t,2H) ; 4,50 (t,2H) ;
7,33 (m,5H) ; 7,69 (m,lH)
2 1,13 (t,3H) ; 1,60 (m,2H); 1,87 (m,2H); 2,55 (t,2H); 2,76 (m,4H) ; 3,44 (m,6H) ; 3,81 (t,2H) ; 4,12 (dt,4H); 7,12-7,61 (m,6H)
3 1,12 (t,3H) ; 1,70 (m,4H) ; 2,35 (m.loH); 3,40 (q,2H) ; 3,75 (m,6H); 4,35 (t,2H) ; 6,90 (2,1H) ; 7,00 (s,lH); 7,18-7,45 (m,4H) ; 7,70 (m,lH)
4 1,13 (t,3H) ; 1,46 (m,2H) ; 1,90 (m,2H) ; 2,45 (m,10H) ; 3,42 (q,2H) ; 3,76 (t,2H) ; 3,88 (s,2H) ; 4,20 (t,2H) ; 4,52 (t,2H); 7,30(m,3H); 7,71(m, 1H); 7,94 (s,lH) 8,06 (ζ,ΙΗ)
5 do-DMS0 1,0 (t,3H) ; 2,11 (m,4H) ; 3,67 (m,16H) ; 4,37 (t,2H) ; 4,65 (t,2H) ; 7,70 (m,6H)
6,11 1,10 (t,3H) ; 1,58 (m,2H); 1,86 (m,2H) ; 2,68 (m,10H); 3,38 (q,2H) ; 3,73 (t,2H); 3,89 (s,2H) ; 4,15 (t,2H); 4,48 (t,2H) ; 7,27 (m,3H) ; 7,84 (m,3H)
8 1,12 (t,3H) ; 1,50 (m,2H) ; 1,85 (m,2H) ; 2,45 (m,10H) ; 3,41 (q,2H) ; 3,75 (t,2H) ; 3,87 (s,2H) ; 4,14 (t,2H) ; 4,50 (t,2H) ; 6/22 (m,lH) ; 7,19-7,47 (m,6H)
10,12 1,10 (t,3H) ; 1,70 (m,4H) ; 2,69 (m,10H); 3,40 (q,2H) ; 3,55-3,90 (m,6H) ; 4,46 (t,2H) ; 6,12 (m,2H) ; 6,62 (m,2H) ; 7,10-7,70 (m,4H)
7 1,14 (t,3H) ; 1,59 (m,2H) ; 1,90 (m,2H) ; 2,4-2,8 (m,6H) ; 3,3-3,6 (m,6H); 3,83 (t,2H); 4,17 (do,4H)
9 1,12 (t,3H) ; 1,55 (m,2H) ; 1,80 (m,2H) ; 2,1-2,6 (m,10H) ; 3,41 (g,2H) ; 3,86 (m,6H) ; 4,49 (t^H) ; 7,29 (m,4H) ; 7,75 (mlH)
Noi derivați cu formula generală I se 15 III: pot obține, conform invenției, prin următoarele metode:
Metoda A. Prin reacția unui compus cu formula generală Ila:
(IH)
C^CH/JCHzCHa sau Ilb:
CH2CH/)CH2CH., (Ilb) în care: X, Y, Z și W au semnificațiile menționate mai sus.
Reacția are loc în prezența unui solvent adecvat, de exemplu dimetilsulfoxid, dimetilformamida, alcooli, hidrocarburi aromatice sau eteri, cum sunt dioxanul sau eterul difenilic sau amestecuri ale acestor solvenți. Această reacție este condusă în mod avantajos în prezența unei baze, cum sunt hidroxizii, carbonații, sau bicarbonații metalelor alcaline sau în amestec de aceste baze. Se pot folosi, de asemenea, hidrurile metalelor alcaline. Temperaturile cele mai adecvate oscilează între temperatura ambiantă și temperatura de reflux a solventului, iar timpul de reacție este cuprins între o oră și 24 h.
Metoda B. Prin reacția unui compus cu formula generală Ila, în care A reprezintă un radical -NH2, cu 2,5-dimetoxitetrahidrofuran.
Reacția are loc în prezența unui solvent adecvat, de exemplu acidul acetic, apă, alcooli, în care: Rp R2, n și m au semnificațiile 45 menționate mai sus și A reprezintă un atom de halogen sau un bun grupe pornire, ales între tosiloxi și masiloxi, cu un compus cu formula acetone, sau amestecuri ale acestora. Temperaturile cele mai adecvate oscilează între temperatura ambiantă și temperatura de reflux a solventului, iar timpul de reacție este cuprins între câteva minute și 24 h. 5
Metoda C. Prin reacția unui compus cu formula generală IV:
CHzCHaOCHaCH:, (IV) în care: Rp R2 și n au semnificațiile de mai 20 sus, cu un compus cu formula generală V:
(V) în care: X, Y, Z, W și m au semnificațiile 35 menționate mai sus și B reprezintă un atom de halogen sau uri bun grup de plecare, ales între tosiloxi sau mesiloxi. Reacția are loc în prezența unui solvent adecvat, de exemplu dimetilsulfonid, dimetilformamidă, alcooli, 40 hidrocarburi aromatice sau nu, eteri, cum este dioxanul sau eterul difenilic sau amestecuri ale acestora. Această reacție este condusă în mod avantajos, în prezența unei baze, ca hidroxizii, carbonații metalelor alcaline sau un amestec al 45 acestor baze. Temperaturile cele mai adecvate oscilează între temperatura ambiantă și temperatura de reflux a solventului și timpul de reacție este cuprins între 1 și 24 h.
Activitatea antihistaminică in vivo. Activitatea antihistaminică a fost studiată determinând protecția în raport cu mortalitatea indusă de produsul 48/80 la șobolan. Această încercare a fost realizată în conformitate cu tehnica descrisă de C.J.E. Niemegeers și com.(Arch. int. Pharmacodyn., 234, 164-176 1978). Produsele ce fac obiectul prezentei invenții se administrează pe cale i.p. șobolanilor. După 60 min se administrează compusul 48/80 (0,5 mg/kg, i.v.). Activitatea protectoare este definită ca supraviețuire la șobolani 4 h după injectare în i.v. a compusului 48/80. Se studiază activitatea produselor cu mai multe doze, pentru a determina doza capabilă să protejeze 50% din animale (DE-50). Apoi se rezumă activitatea antihistaminică a câtorva din produsele, obiect al prezentului brevet. Se compară această activitate cu cea a difenhidraminei, un antihistaminic de referință. Majoritatea produselor, obiect al prezentei invenții, sunt mult mai active decât difenhidramina, întrucât DE-50 al acestora este mult mai mic.
Activitate antihistaminică in vivo :
Protecția de la moarte indusă de 48/80
Exemplul DE-50 (mg/kg, i.p.)
10,09
22,7
30,13
40,036
52,8
6, 110,054
80,02
10, 120,02
70,84
90,68
Difenhidramina5,4
Efectul sedativ: 1) Testul Irwin. Pentru a studia efectul sedativ al produselor efect al prezentei invenții, acestea sunt administrate șobolanilor pe cale i.p. și se observă comportamentul animalelor, arătând normele descrise în testul 5 Irwin (Sciense, 136, 125109736
129 (1982). Se reunesc apoi rezultatele obținute în ambele evaluări care reflectă efectul sedațiv, și anume:
- Pas.: Pasivitate, secțiune, prostrație, evaluare între 0 și 3, se realizează la 1,2 și 3 h 5 după tratament
- Atax.: Ataxie, se evaluează alterările de coordinație în locomoție. Se fac evaluări între 0 și 3. Se realizează la 1,2 și 3 h după tratament. 10 în continuare se rezumă rezultatele studiului asupra efectului sedativ al câtorva din produsele obiect al prezentei invenții, cu titlu de exemplu. Această activitate a fost comparată cu cea a difenhidraminei, antihistaminic de referință. Produsele, obiect al prezentei invenții, au prezentat un foarte slab efect sedativ, spre deosebire de difenhidramina care s-a dovedit a fi toxică în doze de 80 mg/kg i.p. datorită efectelor depresive ale SNC:
Efect sedativ : Test Irwin
Exemplul Doze (mg/kg) Efect Pas Efect Atax.
1 (80) 1,4 1,3
2 (40) 0 0,4
(50) 0,7 1,3
3 (60) 0 0
4 (80) 0,4 0,5
5 (80) 0,4 0,4
6,11 (80) 0 0
8 (80) 0 0
(160) 0 0,3
10,12 (80) 0 0
7 (80) 0 0
Difenhidramina (40) 0 0,9
(80) Toxic
Efectul sedativ: 2) Potențarea timpului 35 de somn indus de penobarbital. Stadiul potențării timpului de somn datorat pentobarbitalului a fost realizat în conformitate cu metoda descrisă de L.E.
Allen și co. (Arz. Forsch. 24, 6, 40 (1974). Produsele studiate au fost administrate pe cale orală. După o oră s-a administrat pentobarbital de sodiu (35 mg/kg) și se determină timpul în care animalele se trezesc.
Se compară timpul de somn cu un grup de 45 animale martor tratate numai cu pentobarbital de sodiu. Pentru a completa studiile care demonstrează absența efectului sedativ la produsele obiect al prezentei invenții, s-a comparat în acest test activitatea unuia din produsele obiect al prezentei invenții cele mai puternice și cu cel mai mic efect sedativ (exemplul 7), cu antihistaminicul de referință difenhidramina. Se prezintă mai jos rezultatele acestei încercări cu exemplul 8 și cu difenhidramina. Este evident că difenhidramina potențează în mod semnificativ, timpul de somn la doze de 20 mg/kg, în timp ce exemplul 8 nu potențează timpul de somn indus de pentobarbital, nici chiar la 320 mg/kg, doză maximală încercată.
Efectul sedativ : 2) Potențarea timpului de somn indus de pentobarbital.
Exemplul Doza (mg/kg, p.c.) Potențarea timpului de somn
8 80 10% N.S.
160 11% N.S.
320 22% N.S.
Difenhidramină 10 22% N.S.
20 30% §
N.S. = nesemnificativ 15 § = diferența semnificativă față de grupul martor (p < 0,005).
Se indică mai jos, ca exemplu, o formă galenică particulară a derivaților ce fac obiectul prezentei invenții.
Comprimate. Rețetă per comprimat
Exemplul 8......................10,00mg
Lactoză........................... 54,00mg
Amidon de porumb.................. 28,88mg
Celuloză microcristalină...............18,00mg
Polivinilpirolidonă................... 6,00mg
Crescermeloză de sodiu............... 3,60mg
Dioxid silicic coloidal................. 0,60mg
Stearat de magneziu.................. 1,20mg
120,00 mg

Claims (6)

  1. Revendicări
    1. Derivați de benzimidazoli, 30 caracterizați prin aceea că au formula generală I:
    sau un radical alchil inferior, radical hidroxi, alcoxi, alchilcarboxilat, radical arii sau arii substituit; n poate lua valorile 0 sau 1; zn poate lua valorile de la 2 până la 4, și R este un heterociclu de 5 atomi, conținând 1,2 sau 3 atomi de azot; precum sărurile lor acceptabile farmaceutic.
  2. 2. Derivați de benzimidazoli, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că sunt 1 -(2-etoxietil)-2-/4-(4-(4-brompirazol-1 il)butil)piperazin-1 -il-metil/-benzimidazol; 1 (2-etoxietil)-2-/4-(4-(4-brompirazol-lil)butil)piperazinil; benziimidazol; 1-(2-etoxieti 1) -2/4-(4-(imidazol-1 -il)butil)piperazin-1 -il/ metil/-benzimidazol; 1 -(2-etoxietil)-2-/4-(4-(l,
    2,4-triazoI -1 -il)butil)piperazin-1 - i 1 metil/benzimidazol; l-(2-etoxietil)-2-/4-(4-(4sulfopirazol-l-il)butil)piperazin-l-ilmetil/benzimidazol; l-(2-etoxilat)- 2/4- (4- (4carboxipirazol-l-il)butil)piperazin -1 -il- metil/ în care: Rb R2 sunt identici sau diferiți și reprezintă un atom de hidrogen sau halogen 50 benzimidazol; 1 -(2-etoxietil)-2-/4-(4-(4-etiloxicarbonilpirazol-l-il)butil)piperazin-l-ilmetil/benzimidazol;l-(2-etoxietil)-2-/4-(4pirazol-l-il)bu ti l)piperazin-il-metil/ benzimidazol; l-(2-etoxietil)-2-/4-(4-(pirol-l- 5 il)butil)piperazin-1 -il-metil/benzimidazol; 1 -(2etoxietil)--2-/4-(4-(4-carboxipirazol-lil)butil)piperazin-l-il/benzimidazol; l-(2etoxietil)-2-/4-(4-(4-etiloxicarbonilpirazol-lil)butil)piperaziniI-l-il/benzimidazo!;l-(2- 10 etoxietil)-2-/4-(4-(4,5-diclorimidazol-lil)butil)piperazin-1 -il-metil/benzimidazol.
  3. 3. Derivați de benzimidazol, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că pot fi utilizați sub formă de compoziții farma- 15 ceutice ca medicamente antihelminice.
  4. 4. Procedeu pentru prepararea derivaților de benzimidazol cu formula generală I, caracterizat prin aceea că se tratează un compus cu formula generală Ha sau Ilb:
    în care: Rp Rj, m și n au semnificațiile de mai 40 grupare deteșabilă, aleasă dintre tosiloxi sau mesiloxi; cu un compus cu formula III:
    RH (ΠΙ) în care R are semnificațiile de mai sus.
  5. 5. Procedeu pentru prepararea derivaților de benzimidazol, cu formula generală I, caracterizat prin aceea că se tratează un compus cu formula Ha cu 2,5dimetoxitetrahidrofuran.
  6. 6. Procedeu pentru prepararea derivaților de benzimidazol cu formula generală I, caracterizat prin aceea că se tratează un compus cu formula generală IV:
    CH.CH.OCH.CH, (IV) (CII2)„-p(___N-(CI1X-A (Ila) în care: Rp R2 și n au semnificațiile menționate mai sus, cu un compus cu formula generală V:
    CH.CH2OCH.CH:, (Ilb) sus, iar A reprezintă un atom de halogen sau o
    B - (CH2)m - R (V) în care: B reprezintă un atom de halogen sau o grupare detașabilă, aleasă dintre tosiloxi sau mesiloxi.
RO148010A 1990-07-26 1991-07-15 Derivati de benzimidazol si procedee pentru prepararea acestora RO109736B1 (ro)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9009563A FR2665161B1 (fr) 1990-07-26 1990-07-26 Nouveaux derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en tant que medicaments.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO109736B1 true RO109736B1 (ro) 1995-05-30

Family

ID=9399131

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO148010A RO109736B1 (ro) 1990-07-26 1991-07-15 Derivati de benzimidazol si procedee pentru prepararea acestora

Country Status (25)

Country Link
US (1) US5182280A (ro)
EP (1) EP0468884B1 (ro)
JP (1) JPH0832703B2 (ro)
KR (1) KR0183028B1 (ro)
CN (1) CN1030915C (ro)
AT (1) ATE131822T1 (ro)
AU (1) AU638857B2 (ro)
CA (1) CA2047880A1 (ro)
CZ (1) CZ280185B6 (ro)
DE (1) DE69115588T2 (ro)
DK (1) DK0468884T5 (ro)
ES (1) ES2038074B1 (ro)
FR (1) FR2665161B1 (ro)
GR (1) GR3019352T3 (ro)
HU (2) HU215109B (ro)
MX (1) MX9100377A (ro)
NO (1) NO178576C (ro)
NZ (1) NZ239104A (ro)
PL (1) PL167222B1 (ro)
PT (1) PT98409B (ro)
RO (1) RO109736B1 (ro)
RU (1) RU2024519C1 (ro)
TW (1) TW314518B (ro)
YU (1) YU48077B (ro)
ZA (1) ZA915839B (ro)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2674856B1 (fr) * 1991-04-05 1993-07-30 Esteve Labor Dr Nouveaux antihistaminiques non sedatifs, derives de benzimidazole, leur procede de preparation et leur utilisation en tant que medicaments.
FR2701260B1 (fr) * 1993-02-05 1995-05-05 Esteve Labor Dr Dérivés de 2-[4-(4-azolylbutyl)-1-pipérazinyl]-5-hydroxypyrimidine, leur préparation et leur application en tant que médicaments.
US5681954A (en) * 1993-05-14 1997-10-28 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine derivatives
JP3338913B2 (ja) * 1993-06-29 2002-10-28 大鵬薬品工業株式会社 テトラゾール誘導体
IL113472A0 (en) 1994-04-29 1995-07-31 Lilly Co Eli Non-peptidyl tachykinin receptor antogonists
FR2727865B1 (fr) * 1994-12-08 1997-07-18 Esteve Labor Dr Utilisation des derives de 2-(4-(azolybutyl)-piperazinyl- (methyl))-benzimidazole et analogues ainsi que de leurs sels, pour la preparation de medicaments destines au traitement ou a la prophylaxie de l'asthme
FR2731618B1 (fr) * 1995-03-14 1997-08-01 Esteve Labor Dr Composition ophtalmique topique comprenant un derive de 2-(4-(azolylbutyl)-piperazinyl-methyl)-benzimidazole, notamment pour le traitement de la conjonctivite allergique
EP1165013A4 (en) * 1999-03-03 2002-08-07 Merck & Co Inc PRENYL PROTEIN TRANSFERASE INHIBITORS
US20020169166A1 (en) * 2001-03-09 2002-11-14 Cowart Marlon D. Benzimidazoles that are useful in treating sexual dysfunction
US6960589B2 (en) 2001-03-09 2005-11-01 Abbott Laboratories Benzimidazoles that are useful in treating sexual dysfunction
US7022728B2 (en) 2001-03-09 2006-04-04 Abbott Laboratories Benzimidazoles that are useful in treating male sexual dysfunction
WO2003101994A1 (en) * 2002-05-29 2003-12-11 Abbott Laboratories Fused bicyclic aromatic compounds that are useful in treating sexual dysfunction
US7057042B2 (en) 2002-05-29 2006-06-06 Abbott Laboratories Fused bicyclic aromatic compounds that are useful in treating sexual dysfunction
AU2003282510A1 (en) * 2002-10-11 2004-05-04 Bristol-Myers Squibb Company Hexahydro-benzimidazolone compounds useful as anti-inflammatory agents
CN101022728B (zh) * 2004-03-25 2012-08-08 詹森药业有限公司 咪唑化合物
CN101089000B (zh) 2006-06-16 2011-01-05 北京大学 螺环哌嗪季铵盐类化合物及其制备方法和应用
JP5820822B2 (ja) * 2010-04-26 2015-11-24 大日本住友製薬株式会社 リン酸塩を用いる第四級アンモニウム塩の製造法

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL272996A (ro) * 1960-12-28
US4200641A (en) * 1976-12-21 1980-04-29 Janssen Pharmaceutica, N.V. 1-[(Heterocyclyl)-alkyl]-4-diarylmethoxy piperidine derivatives
US4179505A (en) * 1977-03-30 1979-12-18 Janssen Pharmaceutica N.V. 5-[4-(Diarylmethyl)-1-piperazinylalkyl]benzimidazole derivatives
JPS5879983A (ja) * 1981-11-06 1983-05-13 Kanebo Ltd 新規なベンズイミダゾ−ル誘導体、その製造法およびその医薬組成物
JPS59199679A (ja) * 1983-04-27 1984-11-12 Kanebo Ltd 新規なベンズイミダゾ−ル誘導体、その製造法およびその医薬組成物
DE3336409A1 (de) * 1983-10-06 1985-04-18 Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg Chinazolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4684654A (en) * 1985-08-14 1987-08-04 American Cyanamid Company 3-heteroalkyl-2,4-quinzaolinediones
CA1317939C (en) * 1987-07-01 1993-05-18 Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap ¬(bicyclic heterocyclyl)methyl and -hetero| substituted hexahydro-1h-azepines and pyrrolidines
IT1226100B (it) * 1988-07-07 1990-12-10 Dompe Farmaceutici Spa Derivati benzimidazolici farmacologicamente attivi.
US4902687A (en) * 1989-03-27 1990-02-20 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor antagonists
FR2672052B1 (fr) * 1991-01-28 1995-05-24 Esteve Labor Dr Derives d'aryl (ou heteroaryl)-piperazinyl-alkyl-azoles, leur preparation et leur application en tant que medicaments.
FR2673628B1 (fr) * 1991-03-07 1993-07-09 Esteve Labor Dr Procede de preparation de derives d'aryl (ou heteroaryl)-piperazinyl-butyl-azoles.

Also Published As

Publication number Publication date
NO178576C (no) 1996-04-24
TW314518B (ro) 1997-09-01
CN1058404A (zh) 1992-02-05
PL291247A1 (en) 1992-03-09
HUT58320A (en) 1992-02-28
YU48077B (sh) 1997-01-08
NO912669D0 (no) 1991-07-08
HU912518D0 (en) 1992-01-28
JPH04234387A (ja) 1992-08-24
HU211599A9 (en) 1995-12-28
CS235191A3 (en) 1992-04-15
CZ280185B6 (cs) 1995-11-15
AU8128091A (en) 1992-01-30
NO912669L (no) 1992-01-27
GR3019352T3 (en) 1996-06-30
PL167222B1 (pl) 1995-08-31
KR0183028B1 (ko) 1999-05-01
JPH0832703B2 (ja) 1996-03-29
ZA915839B (en) 1992-04-29
NO178576B (no) 1996-01-15
FR2665161A1 (fr) 1992-01-31
RU2024519C1 (ru) 1994-12-15
CN1030915C (zh) 1996-02-07
DK0468884T5 (da) 1996-09-30
ES2038074B1 (es) 1994-02-01
ES2038074A1 (es) 1993-07-01
PT98409A (pt) 1992-06-30
PT98409B (pt) 1999-01-29
MX9100377A (es) 1992-02-28
ATE131822T1 (de) 1996-01-15
US5182280A (en) 1993-01-26
DE69115588T2 (de) 1996-06-20
YU123691A (sh) 1994-05-10
AU638857B2 (en) 1993-07-08
KR920002587A (ko) 1992-02-28
DE69115588D1 (de) 1996-02-01
HU215109B (hu) 2000-04-28
FR2665161B1 (fr) 1992-11-27
EP0468884A1 (fr) 1992-01-29
EP0468884B1 (fr) 1995-12-20
NZ239104A (en) 1993-12-23
CA2047880A1 (fr) 1992-01-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RO109736B1 (ro) Derivati de benzimidazol si procedee pentru prepararea acestora
US4258185A (en) Pyridazinone compounds
EP0456835B1 (en) Quinazoline-3-alkanoic acid derivative, salt thereof, and production thereof
CA3020281A1 (en) Monofunctional intermediates for ligand-dependent target protein degradation
JP2852659B2 (ja) ピペラジン誘導体およびその塩
IE913571A1 (en) Pyridine and pyridine N-oxide derivatives of diarylmethyl- piperidines or piperazines, compositions and use thereof
EP0487071A1 (en) Condensed heterocyclic compounds, their production and use
JPS5879983A (ja) 新規なベンズイミダゾ−ル誘導体、その製造法およびその医薬組成物
US9023871B2 (en) Materials and Methods Useful to Induce Vacuolization, Cell Death, or a Combination Thereof
JPH01110681A (ja) 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物
RO109198B1 (ro) Derivati de benzimidazol si procedeu pentru prepararea acestora
FI62077C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara fenoximetylpiperidinopropanolderivat
JPS6287585A (ja) Ｎ−置換ジフエニルピペリジン類
US5330986A (en) Indole-7-carboxamide derivatives
ES2562903T3 (es) Nuevo compuesto que tiene actividad inhibidora de PARP
JPH11130761A (ja) ベンゾチアゾール誘導体
CA1208643A (en) 1,5-diphenyl-pyrazolin-3-one compounds, process and intermediates for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
US5166205A (en) Derivatives of 1-diphenylmethyl piperazine and their use as antihistamines
CS259516B2 (en) Method of new heterocyclic compounds production
JP2000514078A (ja) 骨吸収阻害剤として有用なヘテロ芳香族ペンタジエン酸誘導体
JPH03106875A (ja) １―（３―ピリジルメチル）フタラジン誘導体
US4448777A (en) 1-Phenylindazole-3-one compounds, process and intermediates for their preparation, and pharmaceutical compositions containing same
BG61186B1 (bg) Цис-2,3,3а,4,5,9в-хексахидро-1н-бензо(е)- индолови производни
JPH0733744A (ja) インダゾール誘導体およびその塩
EP0782988A1 (en) Indole derivatives