CN1030915C - 苯并咪唑衍生物的制备方法 - Google Patents

苯并咪唑衍生物的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1030915C
CN1030915C CN91105154A CN91105154A CN1030915C CN 1030915 C CN1030915 C CN 1030915C CN 91105154 A CN91105154 A CN 91105154A CN 91105154 A CN91105154 A CN 91105154A CN 1030915 C CN1030915 C CN 1030915C
Authority
CN
China
Prior art keywords
benzoglyoxaline
ethoxyethyl
butyl
piperazine
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN91105154A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1058404A (zh
Inventor
马里阿·罗萨·库伯利思-阿提森特
约迪·福力高拉-空思坦萨
居安·帕里思-考柔米南
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Esteve Pharmaceuticals SA
Original Assignee
Laboratorios del Dr Esteve SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Laboratorios del Dr Esteve SA filed Critical Laboratorios del Dr Esteve SA
Publication of CN1058404A publication Critical patent/CN1058404A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1030915C publication Critical patent/CN1030915C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种下式I的新型苯并咪唑衍生物及其治疗上可接受的盐，其制备方法和其作为药物的用途，使用所制的药物治疗和预防由组胺引起的各种过敏性病症。

Description

苯并咪唑衍生物的制备方法
本发明涉及新型苯并咪唑衍生物、其制备方法及其药物用途。本发明化合物可用下式I表示：
Figure C9110515400061
其中：
R1和R2相同或不同，代表氢原子、卤素、低级烷基、羟基、烷氧基、羧酸烷酯基、芳基或取代的芳基，
n是0或1
m是2至4
X、Y、Z和W是相同或不同的，甚至可形成同一芳环或非芳环的一部分，表示联到氢原子、卤素或另一个烷基、芳基、羧烷基、羧酸基、羟基、烷羟基、磺基、烷磺基上的氮原子或碳原子。
在科学文献中，有关苯并咪唑衍生物具有不同的生物学活性已为人熟知。例如止痛和抗发炎活性(日本特许公开75,126,682)，抗胃分泌活性(EP246,126和EP51291)；抗组胺活性(J.Tilek等人，Collect.Czech.Chen.Commun.1988，53，870—83；U.S.4，200，641；Drugs of the future，VII；10—1，1982；R.Iemura等人，J.Med.Chem.，1987，24，31—37)。本发明化合物是新型苯并咪唑衍生物，准确地说是1—(2—乙氧乙基)—2—(烷基哌嗪烷唑苯并咪唑。我们发现这些新型衍生物有很好的抗组胺活性且对中枢神经系统无付作用。
按照本发明，式I的新型衍生物可按下列方法之一制备：
方法A：利用式IIa化合物或IIb化合物与式III化合物反应，
其中R1，R2、n和m定义同上，A代表卤原子或选自甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基，X、Y、Z和W定义同上，其中通式IIb化合物与通式III化合物反应仅制得m为4，其它各基团定义同上的式I化合物。
该反应是在如二甲亚砜、二甲基甲酰胺、醇、烃、芳族或非芳族醚像二噁烷或二苯基醚或这些溶剂的混合物存在下进行。该反应在碱像碱金属的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，或这些碱的混合物存在下进行较为有利。也可使用碱金属的氢化物。最合适的温度是在室温和溶剂的回流温度之间，而反应时间在1小时到24小时之间。
方法B
利用式IIa化合物与2，5—二甲氧基四氢呋喃反应，其中A代表—NH2。
该反应是在如乙酸、水、醇或酮或此类溶剂混合物存在下进行的。最合适的温度是在环境温度和溶剂回流温度之间，而反应时间在几分钟到24小时之间。
方法C
利用通式IV化合物与通式V化合物反应其中R1、R2和n定义同上；X、Y、Z、W和m定义同上，B代表卤原子，或选自甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基的好“起始基”。
该反应是在合适的溶剂如二甲亚砜、二甲基甲酰胺、醇、烃、芳族或非芳族醚像二噁烷或二苯基醚，或此类溶剂的混合物存在下进行的。该反应在碱如碱金属的氢氧化物、其碳酸盐或其碳酸氢盐，或甚至这些碱的混合物存在进行较为有利。最合适的温度在室温和溶剂的回流温度之间，反应时间在1小时和24小时之间。
在下列实施例中，描述了本发明新型衍生物的制备方法，这些实施例仅用来说明，而不是用来限制本发明的范围。
方法A
实施例1
1—(2—乙氧乙基)—2—{4—〔4-(4—溴吡唑—1—基)丁基〕哌嗪—1—基—甲基}苯并咪唑的制备
a)1—(2—乙氧乙基)—2—(8—甲基氮杂—5—氮鎓螺〔4，5〕癸烷)苯并咪唑溴
在50ml氯仿内，将1.5g(5.21mmoles)的1—(2—乙氧乙基)—2—(1—哌嗪基)苯并咪唑、1.41g(6.5mmales)的1，4—二溴丁烷和0.72g(5.2mmoles)的碳酸钾的混合物回流16小时。再将其冷却、过滤并蒸发。将残留物置于乙醚中研细，可得不必再进一步纯化，即可直接使用的吸湿性固体，1—(2—乙氧乙基)—2—(8—甲基一氮杂—5—氮鎓螺〔4，5〕癸烷)苯并咪唑溴2.1g。
1H—NMR(CDCl3)：1.05(t，3H)；2.25(m，4H)；3.25—4.15(m，18H)；4.45(t，2H)；7.27(m，3H)；7.60(m，1H)b)1—(2—乙氧乙基)—2-{4—〔4—(4溴吡唑—1—基)丁基〕哌嗪—1—基—甲基}苯并咪唑
在30ml的二甲基甲酰胺内，将2.3g(5.44mmoles)的1—(2—乙氧乙基)—2—(8—甲基氮杂—5—氮鎓螺〔4.5〕癸烷)苯并咪唑溴、0.92g(6.28mmoles)的4—溴—1—H—吡唑和1.38g(0.01mmoles)碳酸钾回流加热12小时。冷却、过滤并将滤液蒸发至干。残留物再用氯仿溶取一次并用水洗涤。用Na2SO4干燥有机相、过滤并蒸发。所得油状物在硅胶色谱柱(洗脱液∶氯仿—甲醇95∶5)上纯化。如此可得呈液状的化合物0.78g。
用于鉴定的光谱数据列于表1和表2。
实施例2
1—(2—乙氧乙基)—2—{4—〔4—(4—溴吡唑—1—基)丁基〕哌嗪基}苯并咪唑的制备
a)1—(2—乙氧乙基)—2—(8—甲基氮杂—5—氮鎓螺〔4，5〕癸烷)苯并咪唑溴
本制备以与实施例1a中相同的方法进行。
1H-NMR(CDCl3)：1.08(t，3H)；2.37(m，4H)；3.42(q，2H)；3.7-4.15(m，14H)；4.32(t，2H)；7.27(m，3H)；7.60(m，1H)。
b)1—(2—乙氧乙基)—2—{4—〔4—(溴吡唑—1—基)丁基〕哌嗪基}苯并咪唑
按与实施例1b相同的方法进行制备。
与马来酸形成的盐在乙醇中制备，其熔点为137—139℃。
用于鉴定的光谱数据列于表1和表2。
实施例3
1—(2—乙氧乙基)—2—{4—〔4—(咪唑—1—基)丁基〕哌嗪基}苯并咪唑
按与实施例1a和1b相当相似的方法进行制备。
用于鉴定的光谱数据列于表1和表2。
实施例4
1—(2—乙氧乙基)—2—{4—〔4—(1，2，4—三唑—1—基)丁基〕哌嗪—1—基—甲基}苯并咪唑的制备
按与实施例1a和1b相当相似的方法进行制备。
用于鉴定的光谱数据列于表1和表2。
实施例5
1—(2—乙氧乙基)—2—{4—〔4—(4—磺基吡三唑—1—基)丁基〕哌嗪—1—基—甲基}并咪唑
按与实施例1a和1b相当相似的方法进行制备。
用于鉴定的光谱数据列于表1和表2。
实施例6
1—(2—乙氧乙基)—2—{4—〔4—(4—羧基吡唑—1—基)丁基〕哌嗪—1—基—甲基}苯并咪唑的制备
按实施例1a和1b所述的制备方法得1—(2—乙氧乙基)—2—{4—〔4—(4—乙氧羰基吡唑—1—基)丁基〕哌嗪—1—基}苯并咪唑的粗产品；将其在硅胶色谱柱(洗脱液∶氯仿—甲醇95∶5)上纯化。
1H-NMR(CDCl3：1.12(t，3H)；1.45(m，5H)；1.90
(m，2H)；2.44(m，10H)；3.41(q，2H)；3.60-3.86(m，4H)；
4.0-4.3(m，4H)；4.50(t，2H)；7.28(m，3H)；7.75(m，1H)；
7.8(s，2H).IR(film)；1715，1560，1470，1225，1120，
l040，750cm-1
与马来酸形成的盐是在乙醇中制备的，其熔点为114—117℃。
将上述所制备的酯在环境温度下，用10％苛性苏打的乙醇溶液处理3小时而水解。将乙醇蒸发并用乙酸中和该水溶液。将其蒸发至干并通过以二氯甲烷蒸煮残留物而萃取酸。如此可获得相应的酸，而用于鉴定其的光谱数据列于表1和表2。
实施例7
1—(2—乙氧乙基)—2—{4—〔4—(吡唑—1—基)丁基〕哌嗪—1—基—甲基}苯并咪唑的制备
按与实施例1a和1b相当相似的方法进行制备。
与马来酸形成的盐是在乙醇中制备的，其熔点为112—116℃。
用于鉴定的光谱数据列于表1和表2。
实施例9
1—(2—乙氧乙基)—2—{4—〔4—(4—羧基吡唑—1—基)丁基〕哌嗪—1—基—甲基}苯并咪唑的制备
按与实施例2a和2b所述方法，制备1—(2—乙氧乙基)—2—{4—〔4—(4—乙氧羰基吡唑—1—基)丁基〕哌嗪—1—基}苯并咪唑的粗产品，将其在硅胶色谱柱上纯化(洗脱液∶氯仿—甲醇95∶5)。
1H-NMR(CDCl3：1.1(t，3H)；1.3(t.3H)；1.8(m，4H)；2.15-2.7(m，6H)；3.25(m，6H)；3.7(t，2H)；3.8-4.3(m，6H)；7.2(m，3H)；7.5(m，1H)；7.8(s，2H).IR(KBr)；2950，1715，1220，1125，760cm-1
将上述制备的酯通过在室温下，用10％苛性苏打的乙醇溶液处理而水解。蒸发醇并用盐酸中和该水溶液。将其蒸发至干并通过用氯仿蒸煮而从残留物中萃取出该酸。
用于鉴定的光谱数据列于表1和表2。
实施例10
1—(2—乙氧乙基)—2—{4—〔4—(4，5—二氯咪唑—1—基)丁基〕哌嗪—1—基—甲基}苯并咪唑的制备
按与实施例1a和1b相当相似的方法进行制备。
与马来酸形成的盐是在乙醇中制备的，其熔点为123—130℃。用于鉴定的光谱数据列于表1和表2中。
方法B
实施例8
1—(2—乙氧乙基)—2—{—〔4—(吡咯—1—基)丁基〕哌嗪—1—基—甲基}苯并咪唑的制备
a)1—(2—乙氧乙基)—2—4—(4—氨基丁基)—1—基—甲基苯并咪唑。
将6.4(22mmoles)的1—(2—乙氧乙基)—2—(1—甲基哌嗪基)苯并咪唑、6.25g(22mmoles)的N—(4—溴丁基)苯邻二甲酰亚胺，4.55g(22mmoles)的碳酸钾和4.62g(30mmoles)的碘化钠的混合物置于100ml甲乙酮中，并将其回流3小时。将其冷却、过滤并将滤液蒸发至干。再用氯仿和水再一次收取残留物。以Na2SO4干燥有机碱，过滤并在真空下蒸发。将所得油状物在硅胶色谱柱上纯化(洗脱液∶氯仿—甲醇95∶5)。这样得8.47g的1—(2—乙氧乙基)—2—4—(4—N—苯邻二甲酰亚胺—丁基)哌嗪—1—基—甲基苯并咪唑。
1NMR(CDCl3：1.1(t，3H)；2.6(m，4H)；2.45(m，10H)；
3.3(q，2H)；3.5-3.8(m，6H)；4.4(t，2H)；7，15(m，4H)；
7.55(m，4H).
在150ml乙醇内的1.73g(34.6mmoles)肼水合物中回流加热上述所获得的8.46g(17.3mmoles)化合物的溶液2小时。将其冷却、并用乙醇洗涤，将滤液在真空下蒸发至干。再用氯芳收取残留物，并用水洗涤，干燥，蒸发，所得的4.35g1—(2—乙氧乙基)—2-4—(4—氨基丁基)哌嗪—1—基—甲基苯并咪唑用于另一个纯化过程中。
1H-NMR(CDCl3)：1.1(t，3H)；1.45(m，4H)；1.75(s，2H)；2.05-2.75(m，12H)；3.35(q，2H)；3.6-3.9(m，4H)；4.45(t，2H)；7.20(m，3H)；7.6(m，1H)。
b)1—(2—乙氧乙基)—2—4—〔4—(吡咯—1—基)丁基〕哌嗪—1—基—甲基苯并咪唑
在20ml的乙酸内，在回流下，将2g(5.57mmoles)的1—(2—乙氧乙基)—2—4—(4—氨基丁基)哌嗪—1—基—甲基苯并咪唑，0.735g(5.57mmoles)的2，5—二甲氧基四氢呋喃溶液加热20分钟，并将其倒在冰水之上，用NaHCO3中和并用氯仿萃取。以NaaS04干燥并在真空下蒸发至干。这样获得2.75g的粗化合物，将其在硅胶色谱柱上纯化(洗脱液∶氯仿—甲醇94∶6)。
与马来酸形成的盐是在乙醇—乙醚中制备的，其熔点为138—142℃。
用于鉴定的光谱数据列于表1和表2。
方法C
实施例6
1—(2—乙氧乙基)—2—{4—〔4—(羧基吡唑—基)丁基〕哌嗪—1—基—甲基}并咪唑的制备
将5g(17.36mmoles)的1—(2—乙氧乙基)—2—(1—甲基哌嗪基)苯并咪唑、4.77g(17.36mmoles)的羧酸乙酯的1—(4—溴丁基)—4—吡唑、3.52g(26mmoles)的碳酸钾和3.52g(23.5mmoles)的碘化钠的混合物置于100ml甲乙酮中，并将其回流4小时。将其冷却、过滤并蒸发滤液至干。用氯仿和水再一次收取残留物，用Na2SO4干燥有机相，将其过滤并在真空下蒸发。将所得的粗产品在硅胶色谱柱上纯化(洗脱液∶氯仿—甲醇95∶5)，这样得4.85g 1—(2—乙氧乙基)—2—{4—〔4—(4—乙氧羰基吡唑—1—基)丁基]哌嗪—1—基—甲基}苯并咪唑。
化合物的光谱数据与在方法A中的实施6所示的相同。
以与实施例6方法A中所述的类似的方法，将该酯水解，所得的酸具有如表1和表2所示相同的光谱数据。
实施例8
1—(2—乙氧乙基)—2—{4—〔4—(吡咯—1—基)丁基〕哌嗪—1—基—甲基}苯并咪唑的制备。
按与上术实施例所述的相当类似的方法进行制备；可获得具有137—142℃的熔点的与富马酸形成盐的化合物。
化合物的光谱数据列于表1和表2。
药理活性
与在多数已知的抗组胺剂相反，本发明的产品是强效抗组胺剂且其特征在于它没有镇静效果。
“体内”抗组胺活性
抗组胺活性的研究，是借助测定其保护服用致死产物48/80的大白鼠的能力而进行的。此实验是按C.J.E.Niemegeers andcols〔Arch，iht.pharmacodyn.234,164—176(1978)〕所描述的技术进行的。
表1
表2
  实施例序  号                        1H-RMN(CDCl3)δ
1 1，12(t，3H)；1，46(m，2H)；1，81(m，2H)；2，45(m，10H)；3，41(q，2H)；3，81(m，4H)；4，08(t，2H)；4，50(t，2H)；7，33(m，5H)；7，69(m，1H)
2 1，13(t，3H)；1，60(m，2H)；1，87(m，2H)；2，55(t，2H)；2，76(m，4H)；3，44(m，6H)；3，81(t，2H)；4，12(dt，4H)；7，12-7，61(m，6H)
3 1，12(t，3H)；1，70(m，4H)；2，35(m，10H)；3，40(q，2H)；3，75(m，6H)；4，35(t，2H)；6，9(s，1H)；7，0(s，1H)；7，18-7，45(m，4H)；7，7(m，1H)
4 1，13(t，3H)；1，46(m，2H)；1，90(m，2H)；2，45(m，10H)；3，42(q，2H)；3，76，(t，2H)；3，88(s，2H)；4，20(t，2H)；4，52(t，2H)；7，30(m，3H)；7，71m，1H)；7，94(3，1H)；8，06(3，1H)
5 d6-DMSO1，0 (t，3H )；2，11(m，4H)；3，67(m，16H)；4，37(t，2H)；4，65(t，2H)；7，7(m，6H)
6 1，10(t，3H)；1，58(m，2H)；1，86(m，2H)；2，68(m，10H)；3，38(q，2H)；3，73(t，2H)；3，89(s，2H)；4，15(t，2H)；4，48 (t，2H)；7，27(m，3H)；7，84(m，3H)
7 1，12(t，3H)；1，50(m，2H)；1，85(m，2H)；2，45(m，10H)；3，41(q，2H)；3，75(t，2H)；3，87(s，2H)；4，14(t，2H)；4，50(t，2H)；6，22(m，1H)；7，19-7，47(m，6H)
8 1，1(t，3H)；1，70(m，4H)；2，69(m，10H)；3，40(q，2H)；3，55-3，90(m，6H)；4，46(t，2H)；6，12(m，2H)；6，62(m，2H)；7，1-7，7(m，4H)
9 1，14(t，3H)；1，59(m，2H)；1，90(m，2H)；2，4-2，8(m，6H)；3，3-3，6(m，6H)；3，83(t，2H)；4，17(dt，4H)
10 1，12(t，3H)；1，55(m，2H)；1，80(m，2H)；2，1-2，6(m，10H)；3，41(q，2H)；3，86(m，6H)；4，49(t，2H)；7，29(m，4H)；7，75(m，1H)
将本发明产品以腹腔投药方式注入大白鼠体内。60分钟，再给其服用化合物48/80(0.5mg/kg，i，v)。保护活性定义为在静脉注射48/80 4小时后大白鼠的存活率。
为确定能保护50％动物的剂量(ED—50)，以各种剂量对产品的活性进行了研究。
然后归纳出本发明某些产品的抗组胺活性。此活性是与一参考抗组胺剂—difenhidramine作比较的。本发明的在多数产品比difenhidramine的活性高的多，因为其ED—50较小。
               “体内”抗组胺活性
               防止48/80引发的死亡
实施例序号               ED-50(mg/kg，i.p.)
    1                         0.09
    2                         2.7
    3                         0.13
    4                         0.036
    5                         2.6
    6                         0.064
    7                         0.02
    8                         0.02
    9                         0.08
    10                        0.66
  Difenhidramine              5.4
镇静效果：1)欧文实验
为了研究本发明产品的镇静作用，以腹腔内投药的方式施给白鼠，并按欧文实验(Science，136，123—128(1962))所述的标准，观察动物的行为。
以下收集的结果是在反映镇静作用的两项评估中获得的：
Pas：被动性、镇静性、衰竭。在0和3之间的定量评估。它们是在处理后1、2和3小时后进行的。
Atax：运动失调，评估移动协调性的改变。它们是在0和3之间被评估。它们是在处理后1、2和3小时后进行的。
下面以实施例的方式，归纳本发明一些产品的镇静效果的研究结果。该活性是与作为参考抗组胺剂的difenhidramine的活性相比较的。就对CNS的抑制效果而言，本发明产品与被确定在80mg/kg，i.p.的剂量下有毒的difenhidramine正好相反，它只显示微弱的镇静效果。
镇静效果：1)欧文实验
实施例序号       剂量             效果
            (mg/kg)       Pas.   Atax
1            (80)         1.4    1.3
2            (40)         0      0.4
             (80)         1.7    1.3
3            (80)         0      0
4            (80)         0.4    0.5
5            (80)         0.4    0.4
6            (80)         0      0
7            (80)         0      0
             (160)        0      0.3
8            (80)         0      0
9            (80)         0      0Difenhidramine   (40)         0      0.9
             (80)            有毒
镇静效果：2)由戊巴比妥所引起的深睡时间的处长。
对由戊巴比妥所引起的深睡时间的处长的研究是按L.E.Allen and cols.(Arz.Forsch，24，16)(1974))所述的方法进行的，受试产品是用口服的。1小时后服用戊巴比妥钠(35mg/kg，s.c.)并测定动物醒来的延迟时间。其深睡时间与仅以戊巴比妥钠处理和对照组动物比较。
为了完成证实本发明产品无镇静作用的研究，在该实验中，将药效最强而镇静作用较小的本发明产品之一(实施例7)的活性与参考组胺剂difenhidramine作了比较。当difenhidramine的剂量为20mg/kg时，它明显地延长由戊巴比妥引起的深睡的时间，而实施7的产品甚至在剂量为320mg/kg(实验的最大剂量)时，也不延长由戊巴比妥引起的深睡的时间。
镇静作用：2)由戊巴比妥引起的深睡时间和延长
实施例序号              剂量                深睡时间的延长
                (mg/kg，口服)7                       80                    10％ N.S.
                    100                    11％ N.S.
                    320                    22％ N.S.Difenhi.dramine          10                    22％ N.S.
                     20                    38％  *
N.S.：不显著
*：与对照组有显著的差别(P＜0.05)
以下所示的仅是本发明衍生物的特定制剂形式的举例。
片剂
每个片剂的配方实施例7产品                           10.00mg乳糖                                  54.00mg玉米淀粉                              26.00mg微结晶的纤维素                        18.00mg聚乙烯吡咯烷酮                         6.00mgSodium Croscarmellose                  3.60mg胶体二氧化硅                           0.60mg硬脂酸镁                               1.20mg

Claims (2)

1.制备式I苯并咪唑衍生物或其治疗上可接受的盐的方法
Figure C9110515400021
其中
R1和R2表示氢原子；
n是0或1，m是2—4；
X、Y、Z和W相同或不同，表示氮原子或连接有氢原子、卤素、磺基或羧基的碳原子，且X，Y，Z和W不能同时代表氮原子，
该方法包括至少下列方法A，B和C之一：
方法A，利用通式IIa或IIb的化合物与通式III的化合物反应
Figure C9110515400022
Figure C9110515400032
其中，R1，R2，n，m，X，Y，Z和W定义同上，A代表卤原子或代表甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基，其中通式IIb化合物与通式III化合物反应仅制得m为4，其它各基团定义为同上的式I化合物；
方法B：利用通式IIa化合物与2，5—二甲氧基四氢呋喃反应，其中R1，R2，n和m定义同上，A代表-NH2；
方法C：利用通式IV化合物与式V化合物反应
Figure C9110515400033
其中，R1，R2，n，m，X，Y，Z和W定义同上，B代表卤原子，或代表甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基；
如果需要，将所得化合物按常规方法转化为其治疗上可接受的盐。
2.按照权利要求1的方法，其中式I的苯并咪唑为下列化合物：1—(2—乙氧乙基)—2—{4—〔4—溴吡唑—1—基)丁基〕哌嗪—1—基—甲基}苯并咪唑，1—(2—乙氧乙基)—2—{4—〔4—溴吡唑—1—基)丁基〕哌嗪基}苯并咪唑，1—(2—乙氧乙基)—2—{4—〔4—咪唑—1—基)丁基〕哌嗪—1—基—甲基)苯并咪唑，1—(2—乙氧乙基)—2—{4—(1，2，4，—三唑—1—基)丁基〕哌嗪—1—基—甲基}苯并咪唑，1—(2—乙氧乙基)—2—{4—(4—磺基吡唑—1—基)丁基〕哌嗪—1—基—甲基}苯并咪唑，1—(2—乙氧乙基)—2—{4-(4—羧基吡唑—1—基)丁基〕哌嗪—1—基—甲基}苯并咪唑，1—(2—乙氧乙基)—2—{4—(4—吡唑—1—基)丁基〕哌嗪—1—基—甲基}苯并咪唑，1—(2—乙氧乙基)—2—{4—(4—吡咯—1—基)丁基〕哌嗪—1—基—甲基}苯并咪唑，1—(2—乙氧乙基)—2—{4—(4—羧基吡唑—1—基)丁基〕哌嗪—1—基}苯并咪唑，1—(2—乙氧基)—2—{4—(4—(4，5—二氯咪唑—1—基)丁基〕哌嗪—1—基—甲基}苯并咪唑
CN91105154A 1990-07-26 1991-07-26 苯并咪唑衍生物的制备方法 Expired - Fee Related CN1030915C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9009563A FR2665161B1 (fr) 1990-07-26 1990-07-26 Nouveaux derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en tant que medicaments.
FR9009563 1990-07-26

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1058404A CN1058404A (zh) 1992-02-05
CN1030915C true CN1030915C (zh) 1996-02-07

Family

ID=9399131

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN91105154A Expired - Fee Related CN1030915C (zh) 1990-07-26 1991-07-26 苯并咪唑衍生物的制备方法

Country Status (25)

Country Link
US (1) US5182280A (zh)
EP (1) EP0468884B1 (zh)
JP (1) JPH0832703B2 (zh)
KR (1) KR0183028B1 (zh)
CN (1) CN1030915C (zh)
AT (1) ATE131822T1 (zh)
AU (1) AU638857B2 (zh)
CA (1) CA2047880A1 (zh)
CZ (1) CZ280185B6 (zh)
DE (1) DE69115588T2 (zh)
DK (1) DK0468884T5 (zh)
ES (1) ES2038074B1 (zh)
FR (1) FR2665161B1 (zh)
GR (1) GR3019352T3 (zh)
HU (2) HU215109B (zh)
MX (1) MX9100377A (zh)
NO (1) NO178576C (zh)
NZ (1) NZ239104A (zh)
PL (1) PL167222B1 (zh)
PT (1) PT98409B (zh)
RO (1) RO109736B1 (zh)
RU (1) RU2024519C1 (zh)
TW (1) TW314518B (zh)
YU (1) YU48077B (zh)
ZA (1) ZA915839B (zh)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2674856B1 (fr) * 1991-04-05 1993-07-30 Esteve Labor Dr Nouveaux antihistaminiques non sedatifs, derives de benzimidazole, leur procede de preparation et leur utilisation en tant que medicaments.
FR2701260B1 (fr) * 1993-02-05 1995-05-05 Esteve Labor Dr Dérivés de 2-[4-(4-azolylbutyl)-1-pipérazinyl]-5-hydroxypyrimidine, leur préparation et leur application en tant que médicaments.
US5681954A (en) * 1993-05-14 1997-10-28 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine derivatives
JP3338913B2 (ja) * 1993-06-29 2002-10-28 大鵬薬品工業株式会社 テトラゾール誘導体
NZ270985A (en) 1994-04-29 1997-06-24 Lilly Co Eli Substituted benzimidazole derivatives; medicaments and preparation of medicaments
FR2727865B1 (fr) * 1994-12-08 1997-07-18 Esteve Labor Dr Utilisation des derives de 2-(4-(azolybutyl)-piperazinyl- (methyl))-benzimidazole et analogues ainsi que de leurs sels, pour la preparation de medicaments destines au traitement ou a la prophylaxie de l'asthme
FR2731618B1 (fr) * 1995-03-14 1997-08-01 Esteve Labor Dr Composition ophtalmique topique comprenant un derive de 2-(4-(azolylbutyl)-piperazinyl-methyl)-benzimidazole, notamment pour le traitement de la conjonctivite allergique
US6335343B1 (en) * 1999-03-03 2002-01-01 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
US20020169166A1 (en) * 2001-03-09 2002-11-14 Cowart Marlon D. Benzimidazoles that are useful in treating sexual dysfunction
US6960589B2 (en) 2001-03-09 2005-11-01 Abbott Laboratories Benzimidazoles that are useful in treating sexual dysfunction
US7022728B2 (en) 2001-03-09 2006-04-04 Abbott Laboratories Benzimidazoles that are useful in treating male sexual dysfunction
US7057042B2 (en) 2002-05-29 2006-06-06 Abbott Laboratories Fused bicyclic aromatic compounds that are useful in treating sexual dysfunction
WO2003101994A1 (en) * 2002-05-29 2003-12-11 Abbott Laboratories Fused bicyclic aromatic compounds that are useful in treating sexual dysfunction
WO2004032861A2 (en) * 2002-10-11 2004-04-22 Bristol-Myers Squibb Company Hexahydro-benzimidazolone compounds useful as anti-inflammatory agents
CA2560896C (en) * 2004-03-25 2013-06-18 Janssen Pharmaceutica, N.V. Imidazole compounds
CN101089000B (zh) * 2006-06-16 2011-01-05 北京大学 螺环哌嗪季铵盐类化合物及其制备方法和应用
EP2563791B1 (en) * 2010-04-26 2014-12-24 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. A process of a quaternary ammonium salt using phosphate

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL272996A (zh) * 1960-12-28
US4200641A (en) * 1976-12-21 1980-04-29 Janssen Pharmaceutica, N.V. 1-[(Heterocyclyl)-alkyl]-4-diarylmethoxy piperidine derivatives
US4179505A (en) * 1977-03-30 1979-12-18 Janssen Pharmaceutica N.V. 5-[4-(Diarylmethyl)-1-piperazinylalkyl]benzimidazole derivatives
JPS5879983A (ja) * 1981-11-06 1983-05-13 Kanebo Ltd 新規なベンズイミダゾ−ル誘導体、その製造法およびその医薬組成物
JPS59199679A (ja) * 1983-04-27 1984-11-12 Kanebo Ltd 新規なベンズイミダゾ−ル誘導体、その製造法およびその医薬組成物
DE3336409A1 (de) * 1983-10-06 1985-04-18 Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg Chinazolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4684654A (en) * 1985-08-14 1987-08-04 American Cyanamid Company 3-heteroalkyl-2,4-quinzaolinediones
CA1317939C (en) * 1987-07-01 1993-05-18 Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap ¬(bicyclic heterocyclyl)methyl and -hetero| substituted hexahydro-1h-azepines and pyrrolidines
IT1226100B (it) * 1988-07-07 1990-12-10 Dompe Farmaceutici Spa Derivati benzimidazolici farmacologicamente attivi.
US4902687A (en) * 1989-03-27 1990-02-20 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor antagonists
FR2672052B1 (fr) * 1991-01-28 1995-05-24 Esteve Labor Dr Derives d'aryl (ou heteroaryl)-piperazinyl-alkyl-azoles, leur preparation et leur application en tant que medicaments.
FR2673628B1 (fr) * 1991-03-07 1993-07-09 Esteve Labor Dr Procede de preparation de derives d'aryl (ou heteroaryl)-piperazinyl-butyl-azoles.

Also Published As

Publication number Publication date
RU2024519C1 (ru) 1994-12-15
NZ239104A (en) 1993-12-23
CA2047880A1 (fr) 1992-01-27
NO912669D0 (no) 1991-07-08
PT98409A (pt) 1992-06-30
JPH04234387A (ja) 1992-08-24
HU215109B (hu) 2000-04-28
DK0468884T5 (da) 1996-09-30
EP0468884A1 (fr) 1992-01-29
ES2038074A1 (es) 1993-07-01
KR920002587A (ko) 1992-02-28
GR3019352T3 (en) 1996-06-30
YU123691A (sh) 1994-05-10
HUT58320A (en) 1992-02-28
MX9100377A (es) 1992-02-28
FR2665161B1 (fr) 1992-11-27
AU8128091A (en) 1992-01-30
NO178576B (no) 1996-01-15
NO178576C (no) 1996-04-24
EP0468884B1 (fr) 1995-12-20
ZA915839B (en) 1992-04-29
HU211599A9 (en) 1995-12-28
US5182280A (en) 1993-01-26
ATE131822T1 (de) 1996-01-15
RO109736B1 (ro) 1995-05-30
JPH0832703B2 (ja) 1996-03-29
FR2665161A1 (fr) 1992-01-31
ES2038074B1 (es) 1994-02-01
AU638857B2 (en) 1993-07-08
CN1058404A (zh) 1992-02-05
PL167222B1 (pl) 1995-08-31
PT98409B (pt) 1999-01-29
CS235191A3 (en) 1992-04-15
TW314518B (zh) 1997-09-01
KR0183028B1 (ko) 1999-05-01
DE69115588D1 (de) 1996-02-01
NO912669L (no) 1992-01-27
HU912518D0 (en) 1992-01-28
CZ280185B6 (cs) 1995-11-15
DE69115588T2 (de) 1996-06-20
PL291247A1 (en) 1992-03-09
YU48077B (sh) 1997-01-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1030915C (zh) 苯并咪唑衍生物的制备方法
CN1026322C (zh) 苯并哑唑衍生物的制备方法
CN1146415C (zh) 取代的3,5-二苯基-1,2,4-三唑及其作为药用金属螯合剂的用途
EP1499589B1 (fr) Derives de n-¬phenyl(piperidin-2-yl)methyl|benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
JP4519861B2 (ja) 新規なアザ二環式誘導体、その製造方法、およびそれを含む医薬組成物
CN1028367C (zh) 苯并咪唑衍生物的制备方法
US5252584A (en) Hydroxyquinolone derivatives
CN1849310A (zh) 作为大麻素受体调制剂的噻唑衍生物
JP2002511449A (ja) 新規な置換インドリノン、それらの調製及び医薬組成物としてのそれらの使用
CN1429200A (zh) 邻氨基苯甲酸酰胺及其作为药物的应用
CN1434708A (zh) 新的盐酸舍曲林多晶型物、其制备方法、含有它们的组合物和应用它们的方法
CN1966506A (zh) 吡唑并嘧啶酮衍生物及其制备方法和用途
CN1072927A (zh) 新的n-羟烷基取代的1，2，3，6-四氢吡啶和哌啶衍生物
IL235097A (en) History of insulin-2 and as protein kinase inhibitors
CN1105360A (zh) 1-[2h-1-苯并吡喃-2-酮-8-基]-哌嗪衍生物
CN88100986A (zh) 芳香基哌嗪基-亚烷基苯基-杂环化合物
DE60200089T2 (de) Octahydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
CN1058397A (zh) 1-二苯甲基哌嗪的新颖衍生物，其制备方法及其医药用途
CN1461304A (zh) 作为双组织胺h1和h3促效剂或拮抗剂的取代的咪唑类化合物
HU182070B (en) Process for producing phenyl-piperazine derivatives
EP0378468B1 (fr) Dérivés des bisarylalcènes, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5376748A (en) Nitroquinolone derivatives
CN1863799A (zh) 治疗糖尿病和脂质紊乱的色原烷羧酸衍生物
CN1277607A (zh) 2－取代的1,2－苯并异噻唑衍生物及其作为血清素拮抗剂(5－ht1a,5－ht1b和5－ht1d)的应用
CN1289495C (zh) 新的哌啶基－烷基氨基－哒嗪酮衍生物、其制备方法以及包含所述化合物的药物组合物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C15 Extension of patent right duration from 15 to 20 years for appl. with date before 31.12.1992 and still valid on 11.12.2001 (patent law change 1993)
OR01 Other related matters
C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee