RU2024519C1 - Производные бензимидазола, обладающие антигистаминной активностью - Google Patents

Производные бензимидазола, обладающие антигистаминной активностью

Info

Publication number
RU2024519C1
RU2024519C1 SU915001216A SU5001216A RU2024519C1 RU 2024519 C1 RU2024519 C1 RU 2024519C1 SU 915001216 A SU915001216 A SU 915001216A SU 5001216 A SU5001216 A SU 5001216A RU 2024519 C1 RU2024519 C1 RU 2024519C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
benzimidazole
ethoxyethyl
piperazin
compound
butyl
Prior art date
Application number
SU915001216A
Other languages
English (en)
Inventor
Роса Куберес-Альтисент Мария
Фригола-Констанса Хорди
Парес-Короминас Хуан
Original Assignee
Лабораторьос Дель Др, Эстев С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Лабораторьос Дель Др, Эстев С.А. filed Critical Лабораторьос Дель Др, Эстев С.А.
Application granted granted Critical
Publication of RU2024519C1 publication Critical patent/RU2024519C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Использование: в медицине, в частности в качестве соединения с антигистаминной активностью. Сущность изобретения: продукт - производные бензимидазола ф-лы I, где R1 и R2 - равные или различные, представляют H, галоген, низший алкил, гидрокси-, алкокси-, карбалкоксигруппа, не- или замещенный арил; n = 0-1; m = 2-4; X, Y, Z и W - равные или разные и также образующие - часть другого ароматического или неароматического цикла, представляют азот или углерод, связанный с галогеном, или таким радикалом, как алкил, арил, карбоксиалкил, карбоалкокси-, сульфо- или алкилсульфогруппа. 4 табл.

Description

Изобретение относится к новым производным бензимидазола, способу их получения, а также к их применению в качестве лекарств.
Соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, отвечают общей формуле:
R
Figure 00000002
N
Figure 00000003
N
Figure 00000004
(CH2)
Figure 00000005
N
Figure 00000006
где - R1 и R2 одинаковые или разные, представляют атом водорода, галоген, низший радикал алкил, радикал гидрокси, радикал алкокси, радикал карбоалкокси,радикал арил или замещенный радикал арил, n может иметь значения 0 или 1, m может иметь значения 2-4, X, Y, Z и W, одинаковые или разные и образующие часть другого ароматического или неароматического цикла, представляют атом азота или атом углерода, связанный с атомом водорода, с галогеном или с другим радикалом-алкил, арил, карбоксиалкил, карбоксильным, гидроксил, алкилгидрокси, сульфо- и алкилсульфо.
Известны производные бензимидазола с различными биологическими активностями, как, например, болеутоляющая и противовоспалительная активность (Japan Kokai 75, 126, 682), антисекреторная гастрическая активность (европейские патенты NN 246126 и 5129); противогистаминная активность (J, Jilek et al., Coll ect. Czech. Chem. Commun., 1988, 53, 870-83; патент США N 4200641; Drugs of the Future, УП; 10-1. 1982; R.Iemura et al., Y.Med. Chem. , 1986, 29, 1178-1183; R. Iemura et al., J.Heteroxycyclic. Chem., 1987, 24, 31-37). Соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, являются новыми производными бензимидазола, а конкретно 1-(2-этоксиэтил)-2-(алкилпиперазинилалкилазол)бензи- мидазол. Эти новые производные обладают очень хорошей противогистаминной активностью и они не оказывают побочных эффектов на центральную нервную систему.
Новые производные общей формулы 1 могут быть получены, согласно изобретению, по одному из следующих методов:
Метод А. Путем реакции соединения общей формулы IIa:
R
Figure 00000007
N
Figure 00000008
N
Figure 00000009
(CH2)m-A
или же IIb:
R
Figure 00000010
N
Figure 00000011
где R1, R2, n и m имеют вышеприведенные значения, а А представляет галоген или "уходящую группу", выбранную среди тозилокси или мезилокси, с соединением общей формулы III:
HN
Figure 00000012
в которой Х, Y, Z и W имеют вышеприведенные значения.
Реакцию проводят в присутствии растворителя, например, диметилсульфоксид, диметилформамид, спирты, углеводороды, ароматические или неароматический, эфиры, такие как диоксан или дифениловый эфир, или смеси этих растворителей. Эту реакцию, преимущественно, проводят в присутствии такого основания, как гидроокиси, карбонаты или бикарбонаты щелочных металлов, или же смеси этих оснований. Можно применять также гидриды щелочных металлов. Наиболее пригодны температуры между температурой окружающей среды и температурой кипения растворителя, а время реакции составляет 1-24 ч.
Метод В. Путем реакции соединения общей формулы IIa, в которой А представляет радикал - NH2, с 2,5-диметокситетрагидрофураном.
Реакцию проводят в присутствии растворителя, например, уксусная кислота, вода, спирты, кетоны или смеси этих растворителей. Наиболее подходящие температуры колеблятся между температурой окружающей среды и температурой кипения, растворителя, а время реакции составляет от нескольких минут до 24 ч.
Метод С. Путем реакции соединения общей формулы IV:
R
Figure 00000013
N
Figure 00000014
NH где R1, R2 и n имеют указанные значения, с соединением общей формулы V
B-(CH2)
Figure 00000015
N
Figure 00000016
где Х, Y, Z, W и m имеют вышеприведенные значения, а В представляет галоген или "уходящую группу", выбранную среди тозилокси или мезилокси.
Реакцию проводят в присутствии растворителя, например, диметилсульфоксид, диметилформамид, спирты, углеводороды, ароматические или неароматические, эфиры, такие как диоксан или дифениловый эфир, или смеси этих растворителей. Эту реакцию, преимущественно, проводят в присутствии такого основания, как гидроокиси, карбонаты или бикарбонаты щелочных металлов, или смеси этих оснований. Наиболее подходящие температуры колеблятся между температурой окружающей среды и температурой кипения растворителя, а время реакции составляет 1-24 ч.
В нижеприведенных примерах показано получение новых производных согласно изобретению.
Метод А.
П р и м е р 1. Получение 1-(2-этоксиэтил)-2-{4-[4-(4-бромпиразол-1-ил) бутил] пиперазин-1-ил-метил} бензимидазола.
а) Бромид 1-(2-этоксиэтил)-2-(8-метилаза-5-азониаспиродекан)бензимидазола.
Кипятят в течение 16 ч, смесь 1,5 г (5,21 ммоль) 1-(2-этоксиэтил)-2-(1-пиперазинил)бензимидазола, 1,41 г (6,5 ммоль) 1-4-дибромбутана и 0,72 г (5,2 ммоль) карбоната калия в 50 мл хлороформа. Охлаждают, фильтруют и выпаривают. Растворяют осадок в этиловом эфире и получают 2,1 г бромида 1-(2-этоксиэтил)-2-(8-метилаза-5- азониаспиро декан)бензимидазола, гигроскопическое твердое, которое используют в этом виде, без дополнительной очистки.
1Н-ЯМР (CDCl3): δ 1,05 (t, 3H); 2,25 (m, 4H); 3,25-4,15 (m,18Н); 4,45 (t, 2Н); 7,27 (m, 3H); 7,60 (m, 1H).
б) 1-(2-Этоксиэтил)-2-{ 4-[4-(4-бромпиразол-1-ил) бутил] пиперазин-1-ил-метил} бензимидазол.
Нагревают до кипения в течение 12 ч смесь 2,3 г (5,44 ммоль) бромида 1-(2-этоксиэтил)-2-(8-метилаза-5-азониаспиро декан/бензимидазола, 0,92 г (6,28 ммоль) 4-бром-1-Н-пиразола, 1,38 г (0,01 моль) карбоната калия и 30 мл диметилформамида. Охлаждают, фильтруют и выпаривают фильтрат досуха. Осадок обрабатывают хлороформом и промывают водой. Органическую фазу высушивают с Na2SO4, фильтруют и выпаривают. Полученное масло очищают на хроматографической колонке двуокиси кремния (элюат: хлороформ-метанол 95:5).
Таким образом, получают 0,78 г соединения в жидком виде.
Спектроскопические данные для его идентификации приведены в табл. 1 и 2.
П р и м е р 2. Получение 1-(2-этоксиэтил)-2-{4-[4-(4-бромпиразол-1-ил-бутил] пиперазинил} бензимидазола.
а) Бромид 1-(2-этоксиэтил)-2-(8-аза-5-азониаспиро декан)бензимидазола.
Получают тем же способом, что и в примере 1а.
1Н-ЯМР (CDCl3): δ 1,08 (t, 3H); 2,37 (m, 4Н); 3,42 (q, 2H); 3,7-4,15 (m, 14H); 4,32 (t, 2H); 7,27 (m, 3Н); 7,60 (m, 1Н).
б) 1-(2-Этоксиэтил)-2-{ 4-[4-(4-бромпиразол-1-ил) бутил] пиперазинил} бензимидазол.
Получают по тому же методу, что и в примере 1б.
Соль с малеиновой кислотой получают в этаноле, а ее точка плавления составляет 137-139оС. Спектроскопические данные для идентификации приведены в табл. 1 и 2.
П р и м е р 3. Получение 1-(2-этоксиэтил)-2-{4-[4-(1-имидазол) бутил] пиперазин-1-ил-метил} бензимидазола.
Получают как показано в примерах 1а и 1б. Спектроскопические данные для его идентификации приведены в табл. 1 и 2.
П р и м е р 4. Получение 1-(2-этоксиэтил)-2-{4-[4-(1,2,4-триазол-1-ил) бутил] пиперазин-1-ил-метил} бензимидазола.
Получают также как в примерах 1а и 1б.
Спектроскопические данные для его идентификации приведены в табл. 1 и 2.
П р и м е р 5. Получение 1-(2-этоксиэтил)-2-{4-[4-(4-сульфопиразол-1-ил) бутил] пиперазин-1-ил-метил} бензимидазола.
Получают так, как показано в примерах 1а и 1б.
Спектроскопические данные для его идентификации приведены в табл. 1 и 2.
П р и м е р 6. Получение 1-(2-этоксиэтил)-2-{4-[4-(4-карбоксипиразол-1-ил/бутил] пиперазин-1-ил-метил} бензимидазола.
Согласно способу по примерам 1а и 1б получают неочищенный 1-(2-этоксиэтил)-2-{ 4-[4-(4-этилоксикарбонил-пиразол-1-ил) бутил] пиперазин-1-ил-метил} бензимидазол, который очищают на хроматографической колонке двуокиси кремния (элюант: хлороформ-метанол 95:5).
1Н-ЯМР (CDCl3): δ 1,12 (t, 3Н); 1,45 (m, 5Н); 1,90 (m, 2Н); 2,44 (m, 10Н); 3,41 (q, 2H); 3,60-3,86 (m, 4Н); 4,0-4,3 (m, 4Н); 4,50 (t, 2H); 7,28 (m, 3Н); 7,75 (m, 1Н); 7,8 (s, 2Н).
ИК (пленка): 1715, 1560, 1470, 1225, 1120, 1040, 750 см-1.
Соль с малеиновой кислотой получают в этаноле, а ее точка плавления составляет 114-117оС.
Предварительно полученный сложный эфир гидролизуют путем обработки раствора в этаноле в течение 3 ч при температуре окружающей среды 10%-ным едким натром. Выпаривают спирт, а водный раствор нейтрализуют уксусной кислотой. Выпаривают досуха, а кислоту экстрагируют из осадка путем выпаривания дихлорметаном.
Таким образом, получают соответствующую кислоту, спектроскопические данные которой, для ее идентификации, приводят в табл. 1 и 2.
П р и м е р 7. Получение 1-(2-этоксиэтил)-2-{4-[4-(1-пиразолил)бутил] пиперазин-1-ил-метил} бензимидазола.
Получают так, как показано в примерах 1а и 1б.
Соль с малеиновой кислотой получают в этаноле с точкой плавления 112-116оС. Спектроскопические данные для идентификации приводятся в табл. 1 и 2.
П р и м е р 9. Получение 1-(2-этоксиэтил)-2-{4-[4-(4-карбоксипиразол-1-ил/бутил] пиперазин-1-ил} бензимидазола.
По способу, показанному в примерах 2а и 2б, получают неочищенный 1-(2-этоксиэтил)-2-{ 4-[4-(4-этилоксикарбонил-пиразол-1-ил) бутил] пиперазин-1-ил} бензимидазол, который очищают на хроматографической колонке двуокиси кремния (элюант: хлороформ-метанол 95:5).
1Н-ЯМР (CDCl3): δ 1,1 (t, 3H); 1,3 (t, 3H), 1,8 (m, 4H); 2,15-2, 7 (m, 6Н), 3,25 (m, 6Н), 3,7 (t, 2Н), 3,8-4,3 (m, 6Н), 7,2 (m, 3Н); 7,5 (m, 1Н); 7,8 (s, 2Н). ИК (КВr): 2950, 1715, 1220, 1125, 760 см-1.
Предварительно полученный сложный эфир гидролизуют путем обработки раствора в этаноле в течение 15 ч при температуре окружающей среды 10%-ным едким натром. Выпаривают спирт, а водный раствор нейтрализуют хлористоводородной кислотой. Выпаривают досуха, а кислоту экстрагируют из осадка путем выпаривания хлороформом.
Таким образом, получают соответствующую кислоту, которую растворяют с этиловым эфиром. Соединение кристаллизуют в этом растворителе с точкой плавления 145-150оС.
Спектроскопические данные для идентификации в табл. 1 и 2.
П р и м е р 10. Получение 1-(2-этоксиэтил)-2-{4-[4-(4,5-дихлоримидазол-1-ил) бутил] пиперазин-1-ил-метил} бензимидазола.
Получают так, как показано в примерах 1а и 1б.
Соль с фумаровой кислотой получают в этаноле с точкой плавления 123-130оС. Спектроскопические данные для идентификации приводят в табл. 1 и 2.
Метод В.
П р и м е р 8. Получение 1-(2-этоксиэтил)-2-{4-[4-(1-пирролил) бутил] пиперазин-1-ил-метил} бензимидазола.
а) 1-(2-Этоксиэтил)2-{4-(4-аминобутил)пиперазин-1-ил-метил} бензимидазол.
Кипятят в течение 3 ч смесь 6,4 г (22 ммоль) 1-(2-этоксиэтил)-2-(1-метилпиперазинил)бензимидазола, 6,26 г (22 ммоль) N-(4-бромбутил)фталимида, 4,55 г (33 ммоль) карбоната калия и 4,62 г (30 ммоль) иодида натрия в 100 мл метилэтилкетона. Охлаждают, фильтруют и выпаривают фильтрат досуха. Обрабатывают осадок хлороформом и водой, органическую фазу высушивают с Na2SO4, фильтруют и выпаривают в вакууме. Полученное масло очищают на хроматографической колонке двуокиси кремния (элюант : хлороформметанол 95: 5). Таким образом, получают 8,47 г 1-(2-этоксиэтил)-2-{4-(4-N-фталимидо-бутил)пиперазин-1-ил-метил} бензимидазола.
1Н-ЯМР (CDCl3): δ 1,1 (t, 3H); 2.6 (m, 4Н); 2,45 (m, 10Н) 3,3 (q, 2H); 3,5-3,8 (m, 6Н), 4,4 (t, 2H), 7,15 (m, 4Н); 7,55 (m, 4Н).
Нагревают при кипячении в течение 2 ч раствор 8,46 г (17,3 ммоль) ранее полученного соединения и 1,73 г (34,6 ммоль) гидрата гидразина в 150 мл этанола. Охлаждают, фильтруют, промывают этанолом и выпаривают фильтрат досуха в вакууме. Обрабатывают осадок хлороформом и промывают водой, высушивают, выпаривают и получают 4,35 г 1-(2-этоксиэтил)-2-этоксиэтил)-2-{ 4-(4-аминобутил)пиперазин-1-ил-метил} бензимидазола, который используют без другой очистки.
1Н-ЯМР (CDCl3): δ 1,1 (t, 3H), 1,45 (m, 4Н), 1,75 (s, 2H); 2,05-2,75 (m, 12Н), 3,35 (q, 2H), 3,6-3,9 (m, 4Н), 4,45 (t, 2H); 7,20 (m, 3Н), 7,6 (m, 1Н).
б) 1-(2-Этоксиэтил)-2-{ 4-[4-(1-пирролил)бутил] пиперазин-1-ил-метил} бензимидазол.
Нагревают при кипячении в течение 20 мин раствор 2 г (5,57 ммоль) 1-(2-этоксиэтил)-2-{ 4-(4-аминобутил)-пиперазин-1-ил- метил} бензимидазола и 0,735 г (5,57 ммоль) 2,5-диметокситетрагидрофурана в 20 мл уксусной кислоты. Охлаждают, выливают в ледяную воду, нейтрализуют с NaHCO3 и экстрагируют хлороформом. Высушивают с Na2SO4 и выпаривают досуха в вакууме. Таким образом, получают 2,75 г неочищенного соединения, которое очищают на хроматографической колонке двуокиси кремния (элюант: хлороформ - метанол 94: 6).
Соль с фумаровой кислотой получают в этиловом этанолэфире с точкой плавления 138-142оС.
Спектроскопические данные для идентификации приводят в табл. 1 и 2.
Метод С.
П р и м е р 6. Получение 1-(2-этоксиэтил)-2-{4-[4-(4-карбоксипиразол-1-ил) бутил] пиперазин-1-ил-метил} бензимидазола.
Кипятят в течение 4 ч. смесь 5 г (17,36 ммоль) 1-(2-этоксиэтил)-2-(1-метилпиперазинил)бензимидазола, 4,77 г (17,36 ммоль) 1-(4-бромбутил)-4-пиразолкарбоксилатэти-ла, 3,60 (26 ммоль) карбоната калия и 3,52 г (23,5 ммоль) иодида натрия в 100 мл метилэтилкетона. Охлаждают, фильтруют и выпаривают досуха.
Обрабатывают осадок хлороформом и водой, высушивают органическую фазу с Na2SO4, фильтруют и выпаривают в вакууме. Полученное неочищенное соединение очищают на хроматографической колонке двуокиси кремния (элюант: хлороформ-метанол 95: 5) и, таким образом, получают 4,85 г 1-(2-этоксиэтил)-2-{ 4-[4-(4-этилоксикарбонилпи- разол-1-ил) бутил] пиперазин-1-ил-метил} бензимидазола.
Спектроскопические данные соединения являются такими же, что и уже приведенные в примере 6 по методу А.
Этот сложный эфир гидролизуют подобно методу, показанному в примере 6 метода А, и получают кислоту с такими же спектроскопическими данными, что и данные приведенные в табл. 1 и 2.
П р и м е р 8. Получение 1-(2-этоксиэтил)-2-{4-[4-(1-пирролил/бутил] пиперазин-1-ил-метил} бензимидазола.
Получают так, как показано в предыдущем примере и получают соединение, соль которого с фумаровой кислотой имеет точку плавления 137-142оС.
Спектроскопические данные для идентификации являются теми же, что и представленные в табл. 1 и 2.
Фармакологическая активность.
Продукты, являющиеся предметом настоящего изобретения, являются сильнодействующими противогистаминными соединениями, которые отличаются тем, что они являются свободными от депрессирующего эффекта в противоположность большинству известных противогистаминных соединений.
Противогистаминная активность in vivo.
Противогистаминная активность исследовалась путем определения защиты от гибели, причиняемой продуктом 48/80 на крысах. Это исследование проводилось по технологии, описанной в C.J. E. Niemegeers et cols. (Arch. int. Pharmacodyn. , 234, 164-176 (1978). Продукты, являющиеся предметом настоящего изобретения, вводят крысам внутрипарантеральным путем. По истечении 60 мин вводят соединение 48/80 (0,5 мг/кг, i.v.). Защитная активность проявляется как выживание крыс в течение 4 ч после введения i.v. соединения 48/80.
Исследуют активность продуктов с несколькими дозами с целью определения дозы, способной защитить 50% животных (ДЕ-50).
Ниже приводится противогистаминная активность некоторых продуктов. Эту активность сравнивают с активностью дифенгидрамина, являющегося контрольным противогистаминным соединением. Большинство продуктов являются более активными, чем дифенгидрамин, учитывая, что их ДЕ-50 является намного ниже.
Противогистаминная активность in vivo:
Защита от смерти, вызванной соединением 48/80 Пример ДЕ-50 (мг/кг, i, р)
1 0,09
2 2,7
3 0,13
4 0,036
5 2,6
6 0,064
7 0,02
8 0,02
9 0,84
10 0,66 Дифенгидрамин 5,4
Успокаивающий эффект: 1/ Тест Ирвина.
Для изучения отсутствия успокаивающего эффекта продуктов их вводят крысам внутрипарантеральным путем и наблюдают за поведением животных в соответствии с нормами, описанными в тесте Ирвина (Наука, 136, 123-128 (1962)).
Раs. : Пассивность, успокоение, прострация. Количественная оценка от 0 до 3 . Ее проводят через 1,2 и 3 ч после обработки.
Аtax.: Атаксия, оценивают нарушения координации при передвижении. Оценивают от 0 до 3. Оценивают через 1, 2 и 3 ч после обработки.
В табл. 3 приводят результаты изучения успокаивающего эффекта некоторых продуктов, являющихся предметом настоящего изобретения. Эту активность сравнивают с активностью дифенгидрамина, являющегося контрольным противогистаминным соединением. Продукты, являющиеся предметом настоящего изобретения, показывают очень слабый успокаивающий эффект в противоположность дифенгидрамину, который оказывается токсичным при дозе 80 мг/кг, i,р. по причине депрессивных эффектов SNC.
Успокаивающий эффект: 2. Стимулирование времени сна, наведенного пентобарбиталом.
Изучение стимулирования времени сна в результате введения пентобарбитала выполняют по методу, описанному в Z.E. Allen et cols. (Arz. Forsch. 24, (6), 1974). Исследованные продукты вводят оральным путем. Часом позже вводят пентобарбитал натрия (35 мг/кг) и определяют время задержки пробуждения животных. Сравнивают время сна с группой контрольных животных, обработанных только пентобарбиталом натрия.
С целью дополнения исследований, которые доказывают отсутствие депрессирующего эффекта продуктов, являющихся предметом настоящего изобретения, в этом тесте сравнивают активность одного из наиболее сильнодействующих продуктов с наименьшим успокаивающим эффектом (пример 7) с контрольным противогистаминным соединением, дифенгидрамином. В табл. 4 приводятся результаты этого испытания с использованием соединения по примеру 7 и дифенгидрамина. Очевидно, что дифенгидрамин потенциализирует в значительной степени время сна при дозе 20 мг/кг, в то время как соединения по примеру 7 не потенциализирует время сна, наведенное пентобарбиталом, даже при максимально испытанной дозе в 320 мг/кг.
Успокаивающий эффект: 2) Стимулирование времени сна, наведенного пентобарбиталом.
Ниже, в качестве примера, приводится отдельная галеновая форма производных, являющихся предметом настоящего изобретения.
Таблетки.
Формула для таблетки
Соединение по примеру 7, мг 10,00 Лактоза, мг 54,00 Кукурузный крахмал, мг 26,60
Микрокристаллическая целлюлоза, мг 18,00 Поливинилпирролидон, мг 6,00 Кроскармелоза натрия, мг 3,60
Коллоидальная кремне- вая двуокись, мг 0,60 Стеарат магния, мг 1,20
________
120,00

Claims (1)

  1. Производные бензимидазола общей формулы
    R
    Figure 00000017
    (CH2)n
    Figure 00000018
    N
    Figure 00000019
    N
    Figure 00000020
    (CH2)
    Figure 00000021
    N
    Figure 00000022

    где R1 и R2 - одинаковые или различные, водород, галоген, низший алкил, гидрокси-, алкокси-, карбалкоксигруппа, арил или замещенный арил;
    n=0-1;
    m=2-4;
    X, Y, Z и W - одинаковые или различные, образующие часть другого ароматического или неароматического цикла, азот или углерод, связанный с водородом, галогеном или с таким радикалом, как алкил, арил, карбоксилкил, карбоалкоксил, гидроксил, алкилгидроксисульфо- или алкилсульфогруппа,
    обладающие антигистаминной активностью.
SU915001216A 1990-07-26 1991-07-25 Производные бензимидазола, обладающие антигистаминной активностью RU2024519C1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9009563 1990-07-26
FR9009563A FR2665161B1 (fr) 1990-07-26 1990-07-26 Nouveaux derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en tant que medicaments.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2024519C1 true RU2024519C1 (ru) 1994-12-15

Family

ID=9399131

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU915001216A RU2024519C1 (ru) 1990-07-26 1991-07-25 Производные бензимидазола, обладающие антигистаминной активностью

Country Status (25)

Country Link
US (1) US5182280A (ru)
EP (1) EP0468884B1 (ru)
JP (1) JPH0832703B2 (ru)
KR (1) KR0183028B1 (ru)
CN (1) CN1030915C (ru)
AT (1) ATE131822T1 (ru)
AU (1) AU638857B2 (ru)
CA (1) CA2047880A1 (ru)
CZ (1) CZ280185B6 (ru)
DE (1) DE69115588T2 (ru)
DK (1) DK0468884T5 (ru)
ES (1) ES2038074B1 (ru)
FR (1) FR2665161B1 (ru)
GR (1) GR3019352T3 (ru)
HU (2) HU215109B (ru)
MX (1) MX9100377A (ru)
NO (1) NO178576C (ru)
NZ (1) NZ239104A (ru)
PL (1) PL167222B1 (ru)
PT (1) PT98409B (ru)
RO (1) RO109736B1 (ru)
RU (1) RU2024519C1 (ru)
TW (1) TW314518B (ru)
YU (1) YU48077B (ru)
ZA (1) ZA915839B (ru)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2674856B1 (fr) * 1991-04-05 1993-07-30 Esteve Labor Dr Nouveaux antihistaminiques non sedatifs, derives de benzimidazole, leur procede de preparation et leur utilisation en tant que medicaments.
FR2701260B1 (fr) * 1993-02-05 1995-05-05 Esteve Labor Dr Dérivés de 2-[4-(4-azolylbutyl)-1-pipérazinyl]-5-hydroxypyrimidine, leur préparation et leur application en tant que médicaments.
US5681954A (en) * 1993-05-14 1997-10-28 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine derivatives
JP3338913B2 (ja) * 1993-06-29 2002-10-28 大鵬薬品工業株式会社 テトラゾール誘導体
IL113472A0 (en) 1994-04-29 1995-07-31 Lilly Co Eli Non-peptidyl tachykinin receptor antogonists
FR2727865B1 (fr) * 1994-12-08 1997-07-18 Esteve Labor Dr Utilisation des derives de 2-(4-(azolybutyl)-piperazinyl- (methyl))-benzimidazole et analogues ainsi que de leurs sels, pour la preparation de medicaments destines au traitement ou a la prophylaxie de l'asthme
FR2731618B1 (fr) * 1995-03-14 1997-08-01 Esteve Labor Dr Composition ophtalmique topique comprenant un derive de 2-(4-(azolylbutyl)-piperazinyl-methyl)-benzimidazole, notamment pour le traitement de la conjonctivite allergique
EP1165013A4 (en) * 1999-03-03 2002-08-07 Merck & Co Inc PRENYL PROTEIN TRANSFERASE INHIBITORS
US7022728B2 (en) 2001-03-09 2006-04-04 Abbott Laboratories Benzimidazoles that are useful in treating male sexual dysfunction
US6960589B2 (en) 2001-03-09 2005-11-01 Abbott Laboratories Benzimidazoles that are useful in treating sexual dysfunction
US20020169166A1 (en) * 2001-03-09 2002-11-14 Cowart Marlon D. Benzimidazoles that are useful in treating sexual dysfunction
US7057042B2 (en) 2002-05-29 2006-06-06 Abbott Laboratories Fused bicyclic aromatic compounds that are useful in treating sexual dysfunction
WO2003101994A1 (en) * 2002-05-29 2003-12-11 Abbott Laboratories Fused bicyclic aromatic compounds that are useful in treating sexual dysfunction
WO2004032861A2 (en) * 2002-10-11 2004-04-22 Bristol-Myers Squibb Company Hexahydro-benzimidazolone compounds useful as anti-inflammatory agents
AU2005226729B2 (en) * 2004-03-25 2010-01-28 Janssen Pharmaceutica N.V. Imidazole compounds
CN101089000B (zh) 2006-06-16 2011-01-05 北京大学 螺环哌嗪季铵盐类化合物及其制备方法和应用
EP2563791B1 (en) 2010-04-26 2014-12-24 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. A process of a quaternary ammonium salt using phosphate

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL272996A (ru) * 1960-12-28
US4200641A (en) * 1976-12-21 1980-04-29 Janssen Pharmaceutica, N.V. 1-[(Heterocyclyl)-alkyl]-4-diarylmethoxy piperidine derivatives
US4179505A (en) * 1977-03-30 1979-12-18 Janssen Pharmaceutica N.V. 5-[4-(Diarylmethyl)-1-piperazinylalkyl]benzimidazole derivatives
JPS5879983A (ja) * 1981-11-06 1983-05-13 Kanebo Ltd 新規なベンズイミダゾ−ル誘導体、その製造法およびその医薬組成物
JPS59199679A (ja) * 1983-04-27 1984-11-12 Kanebo Ltd 新規なベンズイミダゾ−ル誘導体、その製造法およびその医薬組成物
DE3336409A1 (de) * 1983-10-06 1985-04-18 Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg Chinazolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4684654A (en) * 1985-08-14 1987-08-04 American Cyanamid Company 3-heteroalkyl-2,4-quinzaolinediones
CA1317939C (en) * 1987-07-01 1993-05-18 Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap ¬(bicyclic heterocyclyl)methyl and -hetero| substituted hexahydro-1h-azepines and pyrrolidines
IT1226100B (it) * 1988-07-07 1990-12-10 Dompe Farmaceutici Spa Derivati benzimidazolici farmacologicamente attivi.
US4902687A (en) * 1989-03-27 1990-02-20 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor antagonists
FR2672052B1 (fr) * 1991-01-28 1995-05-24 Esteve Labor Dr Derives d'aryl (ou heteroaryl)-piperazinyl-alkyl-azoles, leur preparation et leur application en tant que medicaments.
FR2673628B1 (fr) * 1991-03-07 1993-07-09 Esteve Labor Dr Procede de preparation de derives d'aryl (ou heteroaryl)-piperazinyl-butyl-azoles.

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
J. Med. Chem., 1986, 29, c.1178-1183. *

Also Published As

Publication number Publication date
DE69115588D1 (de) 1996-02-01
CS235191A3 (en) 1992-04-15
KR0183028B1 (ko) 1999-05-01
ATE131822T1 (de) 1996-01-15
NO178576B (no) 1996-01-15
ES2038074A1 (es) 1993-07-01
EP0468884A1 (fr) 1992-01-29
HU215109B (hu) 2000-04-28
CZ280185B6 (cs) 1995-11-15
DK0468884T5 (da) 1996-09-30
FR2665161B1 (fr) 1992-11-27
PT98409B (pt) 1999-01-29
ES2038074B1 (es) 1994-02-01
CN1030915C (zh) 1996-02-07
FR2665161A1 (fr) 1992-01-31
NO912669D0 (no) 1991-07-08
EP0468884B1 (fr) 1995-12-20
AU8128091A (en) 1992-01-30
HUT58320A (en) 1992-02-28
NO912669L (no) 1992-01-27
HU912518D0 (en) 1992-01-28
JPH0832703B2 (ja) 1996-03-29
YU48077B (sh) 1997-01-08
NZ239104A (en) 1993-12-23
GR3019352T3 (en) 1996-06-30
PT98409A (pt) 1992-06-30
US5182280A (en) 1993-01-26
DE69115588T2 (de) 1996-06-20
AU638857B2 (en) 1993-07-08
CA2047880A1 (fr) 1992-01-27
NO178576C (no) 1996-04-24
PL167222B1 (pl) 1995-08-31
ZA915839B (en) 1992-04-29
YU123691A (sh) 1994-05-10
HU211599A9 (en) 1995-12-28
MX9100377A (es) 1992-02-28
TW314518B (ru) 1997-09-01
JPH04234387A (ja) 1992-08-24
RO109736B1 (ro) 1995-05-30
PL291247A1 (en) 1992-03-09
CN1058404A (zh) 1992-02-05
KR920002587A (ko) 1992-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2024519C1 (ru) Производные бензимидазола, обладающие антигистаминной активностью
RU2099336C1 (ru) Производные бензимидазола, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе, обладающая антигистаминной активностью
FI88504B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-benzyl-1-(2h)-ftalazinonderivat
US3995039A (en) Pyrazolo [1,5-a] [1,3,5] triazines
EP0397060A2 (de) Maleinimid-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel
US20090069341A1 (en) Inhibitors of hsp90
FI79104C (fi) Foerfarande foer framstaellning av ett nytt terapeutiskt anvaendbart dihydropyridinderivat.
Rabea et al. Synthesis of 5‐Phenyl‐1‐(3‐pyridyl)‐1H‐1, 2, 4‐triazole‐3‐carboxylic acid derivatives of potential anti‐inflammatory activity
US4188486A (en) 2-Substituted benzimidazole compounds
FR2903406A1 (fr) Derives de pyrazolylbenzimidazole,compositions les contenant et utilisation
US3579524A (en) 2-aminoalkyl derivatives of phthalimidines
US4436913A (en) 1H- and 2H- indazole derivatives
RU2261862C2 (ru) Замещенные пирролы
JPH0377867A (ja) 新規オキサゾロピリジン誘導体
US5166205A (en) Derivatives of 1-diphenylmethyl piperazine and their use as antihistamines
US4192880A (en) 2-Substituted benzimidazole compounds
JPH0375542B2 (ru)
CN117580577A (zh) 肾损伤的预防和／或治疗用医药组合物以及自噬活化剂
CA2021338C (en) Imidazoquinolone derivatives
JPH03246282A (ja) トリアゾリルヒドラジド誘導体、その製造方法、およびその誘導体を活性成分とする抗狭心症または胃潰瘍防止用製剤組成物とその製造方法
US4213986A (en) Novel derivatives of imidazole and pharmaceutical compositions containing them and method of use
US4840972A (en) Relief from memory dysfunction with α-alkyl-4-amino-3-quinolinemethanols and 1-(4-aralkylamino-3-quinolinyl)alkanones and related compounds
NO322240B1 (no) Substituerte bisindolylmaleimider, deres fremstilling, farmasoytiske preparater inneholdende slike, samt anvendelse av slike forbindelser for fremstilling av medikamenter for inhibering av celleproliferasjon
CA2035988A1 (en) Imidazole compounds, processes for their preparation, pharmaceuticals based on these compounds and some intermediaes
JPS62267269A (ja) ピラゾ−ル−３−アミン類