NO322240B1 - Substituerte bisindolylmaleimider, deres fremstilling, farmasoytiske preparater inneholdende slike, samt anvendelse av slike forbindelser for fremstilling av medikamenter for inhibering av celleproliferasjon - Google Patents
Substituerte bisindolylmaleimider, deres fremstilling, farmasoytiske preparater inneholdende slike, samt anvendelse av slike forbindelser for fremstilling av medikamenter for inhibering av celleproliferasjon Download PDFInfo
- Publication number
- NO322240B1 NO322240B1 NO20022776A NO20022776A NO322240B1 NO 322240 B1 NO322240 B1 NO 322240B1 NO 20022776 A NO20022776 A NO 20022776A NO 20022776 A NO20022776 A NO 20022776A NO 322240 B1 NO322240 B1 NO 322240B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- indol
- methyl
- nitro
- dihydro
- dioxo
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 75
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 11
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 title description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title description 2
- 150000003924 bisindolylmaleimides Chemical class 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- DYLSWJXYQRWEHW-UHFFFAOYSA-N 3-(1-acetylindol-3-yl)-4-(1-methyl-6-nitroindol-3-yl)pyrrole-2,5-dione Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(=O)C)C=C1C1=C(C=2C3=CC=C(C=C3N(C)C=2)[N+]([O-])=O)C(=O)NC1=O DYLSWJXYQRWEHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KKEQIEIAWWPILV-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-indol-3-yl)-4-(1-methyl-6-nitroindol-3-yl)-1-octadec-9-enoylpyrrole-2,5-dione Chemical compound C1=CC=C2C(C=3C(=O)N(C(C=3C=3C4=CC=C(C=C4N(C)C=3)[N+]([O-])=O)=O)C(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC)=CNC2=C1 KKEQIEIAWWPILV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- WYMBAXXKZCFUSW-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[4-(1-methyl-6-nitroindol-3-yl)-2,5-dioxopyrrol-3-yl]indol-1-yl]ethyl 2,3-dimethoxybenzoate Chemical compound COC1=CC=CC(C(=O)OC(C)N2C3=CC=CC=C3C(C=3C(NC(=O)C=3C=3C4=CC=C(C=C4N(C)C=3)[N+]([O-])=O)=O)=C2)=C1OC WYMBAXXKZCFUSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FODBVCSYJKNBLO-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C(O)=O)=C1OC FODBVCSYJKNBLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZZRDHVRATMWPBE-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methyl-6-nitroindol-3-yl)-4-[1-(piperidine-4-carbonyl)indol-3-yl]pyrrole-2,5-dione;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C12=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2N(C)C=C1C(C(NC1=O)=O)=C1C(C1=CC=CC=C11)=CN1C(=O)C1CCNCC1 ZZRDHVRATMWPBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KTXITSJJNWCBLO-UHFFFAOYSA-N [3-[4-(1-methyl-6-nitroindol-3-yl)-2,5-dioxopyrrol-3-yl]indol-1-yl]phosphonic acid Chemical compound C12=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2N(C)C=C1C1=C(C=2C3=CC=CC=C3N(C=2)P(O)(O)=O)C(=O)NC1=O KTXITSJJNWCBLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 claims description 3
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims description 3
- ABCWCEURLUXZLL-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[4-(1-methyl-6-nitroindol-3-yl)-2,5-dioxopyrrol-3-yl]indol-1-yl]ethyl 3-(diethylaminomethyl)benzoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC1=CC=CC(C(=O)OC(C)N2C3=CC=CC=C3C(C=3C(NC(=O)C=3C=3C4=CC=C(C=C4N(C)C=3)[N+]([O-])=O)=O)=C2)=C1 ABCWCEURLUXZLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 17
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 8
- WPOXORBYXYNRFB-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-indol-3-yl)-4-(1-methyl-6-nitroindol-3-yl)pyrrole-2,5-dione Chemical compound C12=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2N(C)C=C1C1=C(C=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)NC1=O WPOXORBYXYNRFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 7
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 methoxy, ethoxy Chemical group 0.000 description 6
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- IZFNIBUGHGLSNQ-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(hydroxymethyl)indol-3-yl]-4-(1-methyl-6-nitroindol-3-yl)pyrrole-2,5-dione Chemical compound C12=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2N(C)C=C1C1=C(C=2C3=CC=CC=C3N(CO)C=2)C(=O)NC1=O IZFNIBUGHGLSNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 3
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 3
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 3
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- KZLMZUCDWYXVJZ-UHFFFAOYSA-N 1-(1-methoxyethyl)indole Chemical compound C1=CC=C2N(C(C)OC)C=CC2=C1 KZLMZUCDWYXVJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KOLMZGIDCNVGEI-UHFFFAOYSA-N 3-[(diethylazaniumyl)methyl]benzoate Chemical compound CCN(CC)CC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 KOLMZGIDCNVGEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HFCYTEWOPOCEBG-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]propanoic acid Chemical compound COCCOCCOCCC(O)=O HFCYTEWOPOCEBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004668 G2/M phase Effects 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YADJFRGSGWGMNH-UHFFFAOYSA-N [chloro(phenylmethoxy)phosphoryl]oxymethylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1COP(=O)(Cl)OCC1=CC=CC=C1 YADJFRGSGWGMNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,3-diene Chemical compound C1CC=CC=C1 MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M tetramethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)C WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- IFABLCIRROMTAN-MDZDMXLPSA-N (e)-1-chlorooctadec-9-ene Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCCCl IFABLCIRROMTAN-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWOHBPPVVDQMKB-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(C(O)=O)CC1 JWOHBPPVVDQMKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWELSYQNDFTISP-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-1-methoxyethane Chemical compound COC(C)Cl QWELSYQNDFTISP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYGFFYXMDIOSFO-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-6-nitroindole Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2N(C)C=CC2=C1 AYGFFYXMDIOSFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(O)=O VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEBMFSSLCQLEKH-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(1-methoxyethyl)indol-3-yl]-2-oxoacetyl chloride Chemical compound C1=CC=C2N(C(C)OC)C=C(C(=O)C(Cl)=O)C2=C1 HEBMFSSLCQLEKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCRZWYDXIGCFKO-UHFFFAOYSA-N 2-butylpropanedioic acid Chemical compound CCCCC(C(O)=O)C(O)=O MCRZWYDXIGCFKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVARVCYAHYUKHK-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methyl-6-nitroindol-3-yl)-4-[1-(piperidine-4-carbonyl)indol-3-yl]pyrrole-2,5-dione Chemical compound C12=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2N(C)C=C1C(C(NC1=O)=O)=C1C(C1=CC=CC=C11)=CN1C(=O)C1CCNCC1 FVARVCYAHYUKHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAAHNWKVBDAALO-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(1-hydroxyethyl)indol-3-yl]-4-(1-methyl-6-nitroindol-3-yl)pyrrole-2,5-dione Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(O)C)C=C1C1=C(C=2C3=CC=C(C=C3N(C)C=2)[N+]([O-])=O)C(=O)NC1=O IAAHNWKVBDAALO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIILEPCMGUMNNW-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(1-methoxyethyl)indol-3-yl]-4-(1-methyl-6-nitroindol-3-yl)pyrrole-2,5-dione Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(C)OC)C=C1C1=C(C=2C3=CC=C(C=C3N(C)C=2)[N+]([O-])=O)C(=O)NC1=O SIILEPCMGUMNNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNIDRBWWGHPCGT-UHFFFAOYSA-N 3-[1-bis(phenylmethoxy)phosphorylindol-3-yl]-4-(1-methyl-6-nitroindol-3-yl)pyrrole-2,5-dione Chemical compound C12=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2N(C)C=C1C(C(NC1=O)=O)=C1C(C1=CC=CC=C11)=CN1P(=O)(OCC=1C=CC=CC=1)OCC1=CC=CC=C1 CNIDRBWWGHPCGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014676 Phragmites communis Nutrition 0.000 description 1
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 description 1
- 241001415846 Procellariidae Species 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-3,4-dihydroxy-5-[2-oxo-4-(2-phenylethoxyamino)pyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N(C=C\1)C(=O)NC/1=N\OCCC1=CC=CC=C1 WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010976 amide bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- ACBQROXDOHKANW-UHFFFAOYSA-N bis(4-nitrophenyl) carbonate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OC(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ACBQROXDOHKANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITVPBBDAZKBMRP-UHFFFAOYSA-N chloro-dioxido-oxo-$l^{5}-phosphane;hydron Chemical compound OP(O)(Cl)=O ITVPBBDAZKBMRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- UVJHQYIOXKWHFD-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,4-diene Chemical compound C1C=CCC=C1 UVJHQYIOXKWHFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N glutaric anhydride Chemical compound O=C1CCCC(=O)O1 VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003007 phosphonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- PZQSQRCNMZGWFT-QXMHVHEDSA-N propan-2-yl (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC(C)C PZQSQRCNMZGWFT-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000012178 vegetable wax Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/572—Five-membered rings
- C07F9/5728—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Kort oppsummering av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse angår visse substituerte pyrroler som er anti-proltferative midler. Disse forbindelser og deres farmasøytisk akséptable salter er anvendelige ved behandling eller kontroll av celleproliferative forstyrrelser, spesielt kreft. Oppfinnelsen angår også farmasøytiske preparater inneholdende slike forbindelser og anvendelse av slike forbindelser for fremstilling av medikamenter for behandling og/eller forebygging av kreft, spesielt behandling eller kontroll av faste tumorer. Videre angår oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene.
Bakgrunn for oppfinnelsen
Ukontrollert celleproliferasjon er kjennetegnet for kreft. Cancerøse tumorceller har typisk en form for skade på genene som direkte eller indirekte regulerer celle-detingscyklusen. Mye forskning er nedlagt på undersøkelse av antiproliferative midler. Skjønt mange midler er identifisert som har ønskete antiproliferative aktiviteter, har mange av disse midler forskjellige ulemper, omfattende dårlig oppløselighet, molekylær kompleksitet, etc, som kan gjør dem enten uegnet eller uhensiktsmessige for terapeutisk anvendelse på menneske-pasienter. Det er fortsatt et behov for lavmolekyiære forbindelser som lett kan syntetiseres, er effektive som terapeutiske midler for kreft og er egnet for kontinuerlig infusjonsavgivelse til pasienter. Det er således et mål for foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe slike forbindelser så vel som farmasøytiske preparater inneholdende slike forbindelser.
Definisjoner
Som anvendt her skal de følgende betegnelser ha de følgende definisjoner.
"Alkenyl" betyr et rettkjedet eller forgrenet alifatisk umettet hydrokarbon som har 1 til 15 karbonatomer, fortrinnsvis 1 tit 10 karbonatomer, mest foretrukket 1 til 6 karbonatomer.
"Alkoksy" betyr en alkyl- eller alkenylgruppe som er bundet til resten av molekylet med oksygen (f.eks. RO-, så som metoksy, etoksy, etc).
"Aryl" betyr en aromatisk ring som har 5 til 10 atomer og består av 1 eller 2 ringer, som eventuelt kan omfatte ett eller flere heteroatomer som er like eller forskjellige. For formålet med denne definisjonen omfatter aryl heteroaryl. Foretrukne heteroatomer omfatter nitrogen, svovel eller oksygen, alene eller i hvilken som helst kombinasjon, istedenfor ett eller flere av karbonatomene. Eksempler på arylgrupper innenfor denne definisjonen erfenyl, pyridin, imidazol, pyrrol, triazol, furan, pyrimidin.
"Cykloalkyl" betyr en ikke-aromatisk, delvis eller fullstendig mettet cyklisk alifatisk hydrokarbongruppe inneholdende 3 til 8 atomer. Eksempler på cykloalkylgrupper omfatter cyklopropyl, cyklopentyl og cykloheksyl.
"Effektiv mengde" betyr en mengde av minst én forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som hemmer proliferasjon og/eller forhindrer differensiering av et menneskes tumorceller betydelig, omfattende humane tumorcellelinjer.
"Heteroatom" betyr et atom valgt fra nitrogen, svovel og oksygen. Heteroatomer er uavhengig valgt og kan erstatte ett eller flere karbonatomer.
"Heterocyklisk gruppe" betyr en 3- til 10- leddet ikke-aromatisk, delvis eller fullstendig mettet hydrokarbongruppe som inneholder minst ett heteroatom. Slike ringsystemer omfatter, morfolin, pyrrolidin, piperidin, piperazin.
"IC5o" angir konsentrasjonen av en spesiell forbindelse ifølge oppfinnelsen som er nødvendig for å hemme 50% av en spesifikk målt aktivitet. IC50 kan måles, bia., som er beskrevet i Eksempel 15, infra.
"Lavere alkyl" betyr et rettkjedet eller forgrenet mettet alifatisk hydrokarbon som har 1 til 6, fortrinnsvis 1 til 4, karbonatomer. Lavere alkylgrupper kan være
substituert som spesifikt angitt infra. I tillegg kan alkylkjeden omfatte ett eller flere heteroatomer i stedet for ett eller flere karbonatomer. Typiske lavere alkylgrupper omfatter metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, t-butyl, 2-butyl, pentyl, heksyl og lignende.
"Farmasøytisk akseptabelt salt" angir konvensjonelle syre-addisjonssalter eller base-addisjonssalter som beholder den biologiske effektiviteten og egenskapene til forbindelsene med formel I og blir dannet fra egnete ikke-toksiske organiske eller uorganiske syrer eller organiske eller uorganiske baser. Eksempler på syre-addisjonssalter omfatter de som stammer fra uorganiske syrer så som saltsyre, bromhydrogensyre, hydrogeniodid, svovelsyre, fosforsyre og salpetersyre, og de som stammer fra organiske syrer så som eddiksyre, vinsyre, salisylsyre, metansulfonsyre, ravsyre, sitronsyre, eplesyre, melkesyre, fumarsyre og lignende. Eksempler på base-addisjonssalter omfatter de som stammer fra ammonium-, kalium-, natrium- og kvatemære ammoniumhydroksyder, så som for eksempel tetrametylammoniumhydroksyd.
"Farmasøytisk akseptable," så som farmasøytisk akseptable bærere, tilsetningsmidler, etc, betyr farmakologisk akseptable og hovedsakelig ikke-toksiske for individet som den spesielle forbindelse administreres til.
"Farmasøytisk aktiv metabolitt" betyr et metabolsk produkt av en forbindelse med formel I som er farmasøytisk akseptabelt og effektivt.
"Polyetylenglykol"- eller "PEG"-grupper representerer strukturer med den generelle formel "R^OCI-cfCHaJnOH, hvor n er et gjennomsnitt mellom 2 og 1500, fortrinnsvis 15 til 150, med en gjennomsnittlig molekylvekt på 500 til 5000 Dalton, og hvori R<9> er karboksy eller lavere alkyl, fortrinnsvis metyl eller etyl.
"Prodrug" angir en forbindelse som kan omdannes under fysiologiske betingelser eller ved solvolyse til en farmasøytisk aktiv forbindelse. Et prodrug kan være inaktivt når det blir administrert til et individ, men blir omdannet in vivo til en aktiv forbindelse.
"Substituert," som i substituert alkyl, betyr at substitusjonen kan forekomme i én eller flere stillinger, og, hvis ikke annet er angitt, at substituentene i hvert substitusjons-sete uavhengig er valgt fra de spesifiserte valgmuligheter.
"Substituert amino" betyr en aminogruppe som er mono- eller di-substituert med en annen gruppe, fortrinnsvis lavere alkyl (f.eks. metyl eller etyl).
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Spesifikt angår oppfinnelsen substituerte pyrroler som har formelen:
og farmasøytisk akseptable salter av de foregående forbindelser, hvor:
R er valgt fra gruppen bestående av -P03Na2, -CHR3OCOR4,
og -COR<4>;
R<3> er valgt fra gruppen bestående av H eller metyl;
R<4> er valgt fra en gruppe bestående av
d-Ce alkyl, som eventuelt kan være substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av -C02H, -NH2, polyetylenglykol med en gjennomsnittelig molekylvekt på 500-5000 Dalton,
C2-C15 alkenyl,
4-piperidinyl, og
fenyl som eventuelt kan være substituert med opp til to substituenter valgt fra gruppen bestående av C^Ce alkoksy og CrC6 alkyl som selv kan være substituert med dietylamino;
med det forbehold at hvis R er -COR<4>, så er ikke R4 usubstituert d-Ce alkyl.
WO 99/47518 beskriver substituerte bisindolymaleimider for inhibering av celleproliferasjon og som er anvendelige ved behandling av kreft.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har antiproliferativ aktivitet, spesifikt hemmer de celledeling i G2/M fase av cellecyklusen og blir generelt referert til som "G2/M fase celle-cyklus" inhibitorer. Disse forbindelser er oppløselige prodrugs av en aktiv metabolitt av et terapeutisk antikreftmiddel innenfor U.S. Patent 5,057,614 (Davis et al.) og er således egnet for kontinuerlig infusjonsavgivelse.
Foreliggende oppfinnelse er videre rettet på farmasøytiske preparater omfattende en farmasøytisk effektiv mengde av hvilken som helst av én eller flere av de ovenfor beskrevne forbindelser og en farmasøytisk akseptabel bærer eller tilsetningsmiddel.
Foreliggende oppfinnelse angår også anvendelse av en forbindelse med formel I og/eller farmasøytisk akseptable salter derav for fremstilling av medikament for behandling av faste tumorer, spesielt bryst- eller tykktarmstumorer..
t en foretrukket utfø reisesform av forbindelsene med formel I er R
-CHR3OCOR\ Mest foretrukket er R<3> H, og R4 er Ci-C6 alkyl som er substituert med polyetylenglykol. I en annen foretrukket utførelsesform av forbindelsene med formel I er R -COR<4>. Mer foretrukket er R4 valgt fra gruppen bestående av CrC6 alkyl, mest foretrukket Ci-C6 alkyl som er substituert med -NH2.
I en annen foretrukket utførelsesform av forbindelsene med formel I har polyetylenglykolen en molekylvekt fra ca. 750 til ca. 5000 Dalton, mest foretrukket ca. 2000 Dalton.
De følgende er eksempler på foretrukne forbindelser med formel I: 3-[2-(2-metoksy-etoksy)-etoksy]-propionsyre 3-[4-(1 -metyl-6-nitro-1 H-indol-3-yl)-2,5-diokso-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl]-indol-1-ylmetylester;
0-[2-[[2,5-dihydro-3-[4-(1-metyl-6-nitro-1H-indol-3-yl)-2,5-diokso-2l5-dihydro-pyrrol-3-yll-indol-1-yl]metoksykarbonyl]etyl]-0'-metylpolyetylenglykol 2000;
2,3-dimetoksy-benzosyre 3-[4-(1 -metyl-6-nitro-1 H-indol-3-yl)-2,5-diokso-2,5-dihydro-1 H-pyrrol-3-yl]-indol-1 -ylmetylester;
3-dietylaminometyl-benzosyre 3-[4-{1 -metyl-6-nitro-1 H-indol-3-yl)-2,5-diokso-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl]-indol-1-ylmetylester-hydroklorid;
3-(1 H-lndol-3-yl)-4-(1 -metyl-6-nitro-1 H-indol-3-yl)-1 -oktadec-9-enoyl-pyrrol-2,5-dion;
{3-[4-(1 -metyl-6-nitro-1 H-indol-3-yl)-2,5-diokso-2,5-dihydro-1 H-pyrrol-3-yl]-indol-1-yl}-fosfonsyre;
3-(1 -acetyl-1 H-indol-3-yl)-4-{1 -metyl-6-nitro-1 H-indol-3-yl)-pyrrol-2,5-dion;
trif luor-eddiksyre-3-(1 -metyl-6-nitro-1 H-indol-3-yl)-4-[1 -(piperidin-4-karbonyl)-1 H-indol-3-yl]-pyrrol-2,5-dion;
3-(1 -aminoacetyl-1 H-indol-3-yl)-4-(1 -metyl-6-nitro-1 H-indol-3-yl)-pyrrol-2,5* dion-hydroklorid; .
eddiksyre-3-[4-(1 -metyl-6-nitro-1 H-indol-3-yl)-2,5-diokso-2,5-dihydro-1 H-pyrrol-3-yl]-indol-1-ylmetylester;
pentandikarboksylsyre-mono-{3-t4-(1 -metyl-6-nitro-1 H-indol-3-yl)-2,5-diokso-2,5-dihydro-1 H-pyrrol-3-yl]-indol-1 -ylmetyl}-ester;
2,3-dimetoksy-benzosyre 1 -{3-[4-(1 -metyl-6-nitro-1 H-indol-3-yl)-2,5-diokso-2,5-dihydro-1 H-pyrrol-3-ylJ-indol-1-yl}-etylester; og
3-dietylaminometyl-benzosyre t -{3-[4-(1 -metyl-6-nitro-1 H-indol-3-yl)-2,5-diokso-2,5-dihydro-1 H-pyrrol-3-yl]-indol-1 -yl}-etylester-hydroklorid.
Forbindelsene beskrevet her og dekket av formlene ovenfor kan ha tautomeri eller strukturell isomeri. Det er ment at oppfinnelsen skal omfatte hvilken som helst tautomer- eller strukturell isomerform av disse forbindelser eller blandinger av slike former.
Syntese av forbindelser ifølge oppfinnelsen
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved prosesser som er kjent på området. Egnete prosesser for syntese av disse forbindelser er gitt i eksemplene. Generelt kan disse forbindelser fremstilles i henhold til de følgende synteseskjemaer.
Forbindelser med formel I, hvori R betyr -P03Na2, kan fremstilles som angitt i skjema I nedenfor.
Som angitt i skjema ble I 3-(1H-indol-3-yl)-4-(1-metyl-6-nitro-1 H-indol-3-yl)-pyrrol-2,5-dion (1), (fremstilt som beskrevet i USSN 09/268,887, hvis relevante deler inntas her som referanse), behandlet med et hensiktsmessig beskyttet klorfosfonat i nærvær av en sterk base, så som litiumbis(trimetylsilyl)amid, i et passende løsningsmiddel så som THF, hvilket ga det beskyttede fosfonsyre-derivat 2, hvor X representerer en egnet beskyttelsesgruppe som er kjent for fagfolk på området, så som benzyl. Fjerning av beskyttelsesgruppene kan oppnås ved hvilken som helst av standardmetodene kjent for fagfolk på området, hvilket ga fosfonsyren 3. Spesielt, når X representerer en benzylgruppe, fjernes de beskyttende gruppene ved anvendelse av cykloheksadien og palladium på karbon som katalysator. Forbindelsen 3 kan deretter omdannes til sitt dinatriumsalt 4, s, ved standardmetoder som også er kjent for fagfolk på området.
Forbindelser med formel I, hvori R betyr -COR4, kan fremstilles i henhold til skjema II nedenfor.
Typisk blir 3-(1 H-indol-3-yl)-4-(1 -metyl-6-nitro-1 H-indol-3-yl)-pyrrol-2,5-dion (forbindelsen 1, fremstilt som beskrevet ovenfor i Skjema I) deprotonert i et
aprotisk løsningsmiddel så som THF ved -60°C ved anvendelse av en sterk base så som litiumbis(trimetylsiliyl)amid. Det resulterende anion blir deretter behandlet med et kjent syreklorid eller et syreklorid fremstilt ved kjente metoder. Alternativt kan forbindelsen 1 kobles til en kjent karboksylsyre eller en karboksylsyre
fremstilt ved kjente metoder ved anvendelse av standard amidbindings-dannelsesprosedyrer, så som diisopropylkarbodiimid og HOBt. Forbindelsen 5 hvori R<4> inneholder en hensiktsmessig beskyttet karboksyl, hydroksyalkyl, amino eller monoalkylamino, kan ytterligere modifiseres ved å fjerne den beskyttende
gruppen ved kjente metoder og deretter eventuelt modifikasjon av den resulterende karboksyl-, hydroksy- eller aminogruppe til det ønskede amid eller ester ved metoder som er kjent for fagfolk på området.
Forbindelser med den generelle formel I hvori R betyr
-CHR<3>OCOR<4>, kan fremstilles i henhold til skjema III nedenfor.
Som angitt i Skjema III ovenfor, blir hydroksy-alkyl-derivatet 6 forestret ved anvendelse av kjente prosedyrer. Typisk blir forbindelsen 6 behandlet med en kjent karboksylsyre eller en karboksylsyre fremstilt ved kjente metoder i et løsningsmiddel så som metylenklorid i nærvær av EDC og dimetylaminopyridin i mangé timer ved romtemperatur. Alternativt kan hydroksy-mellomproduktet 6 behandles med et kjent syreklorid eller et syreklorid fremstilt ved kjente metoder. Alternativt kan hydroksy- mellomproduktet 6 behandles med et kjent syreanhydrid eller et syreanhydrid fremstilt ved kjente metoder.
For å fremstille forbindelsen 7 hvori R<4> inneholder en heteroaromatisk ring, kan heteroatomet, så som N, ytterligere modifiseres ved omsetning med et alkyljodid, så som -CH3I, i et løsningsmiddel så som acetonitril.
Alternativt kan forbindelsen 7 hvori R<4> inneholder en hensiktsmessig beskyttet karboksyl, hydroksyalkyl, amino eller monoalkylamino, ytterligere modifiseres ved å fjerne beskyttelsesgruppen ved kjente metoder og deretter eventuelt modifikasjon av den resulterende karboksyl-, hydroksy- eller aminogruppe til det ønskede amid eller ester ved metoder som er kjent for fagfolk på området.
Utgangsmaterialet 6 hvori R<3> betyr H, kan også fremstilles som beskrevet i US pat. søkn. 09/268,887 (Forbindelse II), hvis relevante deler inntas her som referanse.
Utgangsmaterialet 6, hvori R3 betyr metyl, kan fremstilles i henhold til Skjema IV nedenfor.
Forbindelsen 8 er kommersielt tilgjengelig (for eksempel fra Aldrich).
Sure forbindelser med formel I kan omdannes til et farmasøytisk akseptabelt salt ved behandling med en egnet base ved fremgangsmåter som er kjente for fagfolk på området. Egnede salter er de som er ikke bare avledet fra uorganiske baser, for eksempel natrium-, kalium- eller kalsiumsalter, men også fra organiske baser så som etylendiamin, monoetanolamin eller dietanolamin. Omdannelsen av en basisk forbindelse med formel I til et farmasøytisk akseptabelt salt kan utføres ved behandling med en egnet syre på kjent måte. Egnede salter er de som er avledet, ikke bare fra uorganiske syrer, for eksempel hydroklorider, hydrobromider, fosfater eller sulfater, men også fra organiske syrer, for eksempel acetater, citrater, fumarater, tartrater, maleater, metansulfonater eller p-toluensulfonater.
Preparater/Formuleringer
I en alternativ utførelsesform vedrører foreliggende oppfinnelse farmasøytiske preparater omfattende minst én forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Disse farmasøytiske preparater kan administreres oralt, for eksempel i form av tabletter, belagte tabletter, drageer, harde eller myke gelatinkapsler, løsninger, emulsjoner eller suspensjoner. De kan også administreres rektalt, for eksempel i form av suppositorier. Spesielt er imidlertid forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse egnet for parenterai administrering, for eksempel i form av injeksjonsløsninger.
De farmasøytiske preparater ifølge foreliggende oppfinnelse omfattende forbindelser med formel I, prodrugs av slike forbindelser eller saltene derav, kan fremstilles på en måte som er kjent på området, f. eks. ved hjelp av konvensjonell blanding, innkapsling, oppløsning, granulering, emulgering, oppfanging, dragee-fremstilling eller frysetørkingsprosesser. Disse farmasøytiske preparater kan formuleres med terapeutisk inerte, uorganiske eller organiske bærere. Laktose, maisstivelse eller derivater derav, talkum, stearinsyre eller dens salter kan anvendes som slike bærere for tabletter, belagte tabletter, drageer og hård-gelatinkapsler. Egnede bærere for myk-gelatinkapsler omfatter vegetabilske oljer, vokser og fett. Avhengig av typen av den aktive substans, er ingen bærere generelt nødvendig i tilfellet av myk-gelatinkapsler. Egnede bærere for fremstilling av løsninger og siruper er vann, polyoler, sakkarose, invertsukker og glukose. Egnede bærere for injeksjon er vann, alkoholer, polyoler, glyserol, vegetabilske oljer, fosfolipider og overflateaktive midler. Egnede bærere for suppositorier er naturlige eller herdede oljer, vokser, fett og halvt flytende polyoler.
De farmasøytiske preparater kan også inneholde konserveringsmidler, solubiliseringsmidler, stabiliseringsmidler, fuktemidler, emulgeringsmidler, søtningsmidler, fargemidler, smaksgivende midler, salter for å variere det osmotiske trykket, buffere, belegningsmidler eller antioksydasjonsmidler. De kan også inneholde andre terapeutisk verdifulle substanser, omfattende ytterligere aktive bestanddeler som er forskjellige fra dem med formel I.
Doser
Som nevnt ovenfor er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse anvendelige ved behandling eller kontroll av celle-proliferative forstyrrelser, spesielt onkologiske forstyrrelser. Disse forbindelser og preparater inneholdende nevnte forbindelser er spesielt anvendelige ved behandling eller kontroll av faste tumorer, så som for eksempel bryst- og tykktarmstumorer.
En terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse i henhold til foreliggende oppfinnelse betyr en mengde av forbindelse som er effektiv til å forhindre, lindre eller forbedre symptomer på sykdom eller forlenge overlevelsestiden til individet som behandles. Bestemmelse av en terapeutisk effektiv mengde ligger innenfor fagkunnskapen på området.
Den terapeutisk effektive mengden eller dosen av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse kan variere innenfor vide grenser og vil reguleres etter de individuelle krav i hvert spesielle tilfelle. Generelt burde i tilfellet oral eller parenteral administrering til voksne mennesker som veier omtrent 70 kg en daglig dose på ca. 10 mg til ca. 10,000 mg, fortrinnsvis fra ca. 200 mg til ca. 1,000 mg, være passende, seiv om den øvre grensen kan overskrides når det er påkrevet. Den daglige dosen kan administreres som en enkel dose eller i oppdelte doser, eller for parenteral administrering kan den gis som kontinuerlig infusjon.
Eksempler
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan syntetiseres i henhold til kjente teknikker, så som for eksempel i de generelle skjemaer gitt ovenfor. De følgende eksempler illustrerer foretrukne metoder for syntetisering av forbindelsene og preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse.
Eksempel 1:3-[2-(2-metoksy-etoksy)-etoksy]-propionsyre 3-[4-(1-metyl-6-nitro-1 H-indol-3-yl)-2,5-diokso-2,5-dihydro-1 H-pyrrol-3-yl]-indol-1 • ylmetylester
En suspensjon av 1-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid.HCI ("EDOHCL"; Aldrich, 77 mg, 0,40 mmol) i tørt THF (12 ml) ble behandlet med DMAP (Aldrich) (55 mg, 0,45 mmol) i 2 min ved 22°C. Til dette sattes 3-(1-hydroksymetyl-1 H-indol-3-yl)-4-(1-metyl-6-nitro-1 H-indol-3-yl)-pyrrol-2,5-dion{110 mg, 0,26 mmol) (fremstilt nedenfor). Blandingen ble rørt i 20 min, og til dette sattes 2-(2-metoksy-etoksy)-etoksy]-propionsyre (CAS: 209542-49-4) (120 mg, 0,62 mmol). Rø ring fortsatte ved 22°C i 4 timer. Alle løsningsmidler ble avdampet, og produktet ble renset ved silikagelkromatografi, hvilket ga 130 mg 3- .
[2-(2-metoksy-etoksy)-etoksy]-propionsyre 3-[4-(1 -metyl-6-nitro-1 H-indol-3-yl)-2,5-diokso-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl]-indol-1-ylmetylester. (Utbytte 80 %).
3-(1 -Hydroksymetyl-1 H-indol-3-yl)-4-(1 -metyl-6-nitro-1 H-indoi-3-yl)-pyrrol-2,5-dion ble fremstilt som beskrevet i USSN 09/268,887 (Forbindelse II), hvis relevante deler inntas som referanse.
Eksempel 2: 0-[2-[[2,5-dihydro-3-[4-(1 -metyl-6-nitro-1 H-indol-3-yl)-2,5-diokso-2,5-dihydro-pyrrol-3-yl]-indol-1-yl]metoksykarbonyl]etyl]-0'-metylpolyetylenglykol 2000
Til en løsning av 3-(1-hydroksymetyl-1 H-indol-3-yl)-4-(1-metyl-6-nitro-1 H-indol-3-yl)-pyrrol-2,5-dion (200 mg, 0,5 mmol) (fremstilt som beskrevet ovenfor i Eksempel 1) i diklormetan sattes ved -78°C trietylamin (0,6 mmol) fulgt av 0-(2-kaifcoksyetyl)-0'-metyl-polyetylenglykol 2000 syreklorid (0,6 mmol) (fremstilt ved standardmetoder fra mono-metyl-polyetylenglykol 2000 propansyre). Løsningen ble rørt ved romtemperatur i 3 timer, og løsningsmidlet ble avdampet. Residuet ble renset ved silikagelflashkromatografi, hvilket ga 1 g 0-[2-[[2,5-dihydro-3-[4-(1-metyl-6-nitro-1H-indol-3-yl)-2,5-diokso-2,5-dihydro-pyrrol-3-yl]-indol-1-yl]metoksykaifconyl]etyl]-0'-metylpolyetylenglykol 2000. (Utbytte 80%).
Eksempel 3: Ved anvendelse av samme prosedyre som i eksempel 2 ble de følgende forbindelser fremstilt: a) 2,3-dimetoksy-benzosyre 3-[4-(1-metyl-6-nitro-1H-indol-3-yl)-2,5-diokso-2,5-dihydro-1 H-pyrrol-3-yl]-indol-1 -ylmetylester; b) 3-dietylaminometyl-benzosyre 3-[4-(1 -metyl-6-nitro-1 H-indol-3-yl)-2,5-diokso-2,5-dihydro-lH-pyrrol-3-yl]-indol-1-ylmetylester-hydroklorid.
Eksempel 4:3-(1 H-lndol-3-yl)-4-(1-metyl-6-nitro-1 H-indol-3-yl)-1-oktadec-9-enoyl-pyrrol-2,5-dion
En løsning av 3-(1H-indol-3-yl)-4-(1-metyl-6-nttro-1 H-indol-3-yl)-pyrrol-2,5-dion (250 mg, 0,65 mmol), fremstilt som beskrevet i USSN 09/268,887, ble oppløst i THF (15 ml) og avkjølt til -60°C. Til denne løsningen sattes litiumbis(trimetylsilyl)amid (0,7 mmol, 0,7 ml, 1,0 M i THF), fulgt av oleylklorid (Aldrich) (0,300 g, 1,0 mmol) i THF (5 ml). Den resulterende blanding ble rørt ved 0°C i 1 time. Alle løsningsmidler ble avdampet, og det rå materiale ble for-renset ved silikagelkromatografi. De resulterende produkter ble separert ved anvendelse av silikagelkromatografi ved bruk av en gradient av etylacetat og heksan. Dette ga 310 mg 3-(1 H-lndol-3-yl)-4-(1 -metyl-6-nitro-1 H-indol-3-yl)-1 - oktadec-9-enoyl-pyrrol-2,5-dion. (Utbytte 70 %)
Eksempel 5: {3-[4-(1 -Metyl-6-nitro-1 H-indol-3-yl)-2,5-diokso-2,5-dihydro-1 H-pyrrol-3-yl]-indol-1 -yl}-fosfonsyre
b) En løsning av 3-(1 H-indol-3-yl)-4-{1 -metyl-6-nitro-1 H-indol-3-yl)-pyrrol-2,5-dion (210 mg, 0,55 mmol), ble fremstilt som beskrevet i USSN 09/268,887, i
THF (150 ml) og avkjølt til -70°C. Til denne løsningen sattes litiumbis(trimetylsilyl)amid (1,5 mmol, 1,5 ml, 2,5 ekv, 1,0 M i THF). Til dette sattes dibenzylklorfosfat (CAS: 538-37-4) (500 mg, 1,6 mmol) i THF (5 ml). Kjølebadet ble fjernet, og da temperaturen på løsningen nådde -40°C, ble løsningen hellet i vann og ekstrahert med etylacetat/heksan (1:4). De organiske faser ble vasket med vann, tørket og inndampet. Residuet ble renset og adskilt i produktkomponenter ved silikagelkromatografi under anvendelse av en gradient av etylacetat/heksan. Dette ga 150 mg {3-[4-(1 -metyl-6-nitro-1 H-indol-3-yl)-2,5-diokso-2,5-dihydro-1 H-pyrrol-3-ylJ-indol-1 -yl}-fosfonsyre-dibenzylester. (Utbytte 43 %).
b) En løsning av {3-[4-(1 -metyl-6-nitro-1 H-indol-3-yl)-2,5-diokso-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl]-indol-1-yl}-fosfonsyre-dibenzylester (50 mg, 0,08 mmol)
(fra trinn a) ovenfor) i en blanding av THF/etanol (3 ml/6 ml) ble behandlet med 10% Pd/C (75 mg) og 1,4-cykloheksadien (0,5 m!) og oppvarmet til 35-40°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, filtrert gjennom celite og inndampet til tørrhet. Krystaller ble oppnådd fra THF/heksan, hvilket ga 20 mg {3-[4-(1 -meryl-6-nitro-1 H-indol-3-yl)-2,5-diokso-2,5-dihydro-1 H-pyrrol-3-yl]-indol-1 -yl}-fosfonsyre.
(Utbytte 55 %)
Eksempel 6: 3-(1-Acetyl-1 H-indol-3-yl)-4-(1 -metyl-6-nitro-1 H-indol-3-yl)-pyrrol-2,5-dion
En løsning av 3-(1 H-indol-3-yl)-4-(1-metyl-6-nitro-1H-indol-3-yl)-pyrrol-2,5-dion (51 mg, 0,13 mmol), ble fremstilt som beskrevet i USSN 09/268,887, i THF (20 ml) og avkjølt til -70°C. Til denne løsningen sattes litiumbis{tnmetylsilyl)amid (0,5 mmol, 0,5 ml, 3,8 ekv, 1,0 M i THF, fulgt av overskudd av acetylklorid (0,1 ml). Den resulterende løsning ble rørt inntil temperaturen nådde -45°C. Reaksjonsblandingen ble inndampet og renset ved silikagelkromatografi, hvilket ga 33 mg 3-(1 -acetyl-1 H-indol-3-yl)-4-{1 -metyl-6-nitro-1 H-indol-3-yl)-pyrrol-2,5-dion. (Utbytte 65 %).
Eksempel 7: Trifluor-eddiksyre 3-(1-metyl-6-nitro-1H-indol-3-yl)-4-[1-(piperidin-4-karbonyl)-1H-indol-3-yl]-pyrrol-2,5-dion
1,5 ekvivalenter av N-(tert-butoksykarbonyl)-piperidin-4-karboksylsyre (Bachem, CA) ble satt til en løsning av 3-(1H-indol-3-yl)-4-(1-metyl-6-nitro-1H-indo1-3-yl)-pyrrol-2,5-dion (fremstilt som beskrevet i USSN 09/268,887 (Forbindelse 1), hvis relevante deler inntas her som referanse) i THF. 1,3 ekvivalenter hver av diisopropyl karbodiimid og N-hydroksybenztriazol tilsattes. Denne løsningen ble rørt ved RT i 6,5 timer. En liten mengde av cesiumkarbonat og 0,5 ml DMF tilsattes. Reaksjonsblandingen ble rørt i 20 min. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med CH2CI2 og vasket med mettet NH4CI og vann. Produktet ble renset ved flash- kromatografi. (Utbytte 92%). Det resulterende BOC-beskyttete amin ble oppløst i CH2CI2 og behandlet med trifluoreddiksyre ved RT i 1 time. Løsningsmidlet ble avdampet, og residuet ble renset ved HPLC, hvilket ga trifluor-eddiksyre; 3-(1-metyl-6-nitro-1H-indol-3-yl)-4-[1-(piperidin-4-karbonyl)-1 H-indol-3-yl]-pyrrol-2,5-dion. (Utbytte 54%).
Eksempel 8:3-(1 -AminoacetyM H-indol-3-yl)-4-(1-metyl-6-nitro-1 H-indol-3-yl)-pyrrol-2,5-dion-hydroklorid
1,05 ekvivalenter av N-(tert-butoksykarbonyl)glycin (Bachem, CA) og 1 ekvivalent 3-(1 H-indol-3-yl)-4-(1 -metyl-6-nitro-1H-indol-3-yl)-pyrrol-2,5-dion (fremstilt som ovenfor) ble oppløst i THF. 1,3 ekvivalenter hver av N-hydroksybenzotriazol og diisopropylkarbodiimid tilsattes, og reaksjonsblandingen ble rørt i 5 timer. En liten mengde av cesiumkarbonat og DMF tilsattes. Reaksjonsblandingen ble rørt i 30 min. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat og eter, vasket med vann og tørket over natriumsulfat. Det resulterende 3-{N-butyloksykarbonyl-(1 -aminoacetyl-1 H-indol-3-yl)]-4-(1 -metyl-6-nitro-1 H-indol-3-yl)-pyrrol-2,5-dion ble renset på en Prep TLC-plate. (Utbytte 53%). Det BOC-beskyttete produkt ble oppløst i THF, og 12N HCI tilsattes dråpevis. Reaksjonsblandingen ble rørt ved RT i 2 timer. Reaksjonblandingen
ble inndampet under en strøm av N2 og renset ved HPLC, hvilket ga 0,026 g 3-(1 - aminoacetyl-1 H-indol-3-yl)-4-(1 -metyl-6-nitro-1 H-indol-3-yl)-pyrrol-2,5-dion.
(Utbytte 95%).
Eksempel 9: Eddiksyre-3-[4-(1 -metyl-6-nitro-1 H-indol-3-yl)-2,5-diokso-2,5-dihydro-1 H-pyrrol-3-yl]-indol-1-ylmetylester
En oppslemning av 3-(1-hydroksymetyl-1 H-indol-3-yl)-4-(1-rhetyl-6-nitro-
1 H-indol-3-yl)-pyrrol-2,5-dion (120 mg, 0,288 mmol) (fremstilt som beskrevet i USSN 09/268,887 (Forbindelse II)) i 3 ml eddiksyreanhydrid (Aldrich) ble rørt ved romtemperatur i 19 timer og ved 100 ° C i 2,5 timer. Den resulterende løsning ble avkjølt, fortynnet med vann og ekstrahert med EtOAc. EtOAc-sjiktet ble vasket med vann, saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Residuet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av EtOAc/heksaner, hvilket ga 77,1 mg eddiksyre- 3-[4-{1-metyl-6-nitro-1H-indol-3-yl)-2,5-diokso-2,5-dihydro-1 H-pyrrol-3-yl]-indol-1 -ylmetylester. (Utbytte 53%).
Eksempel 10: Pentandikarboksylsyre-mono-{3-[4-(1 -metyl-6-nitro-1 H-indol-3-yl)-2,5-diokso-2,5-dihydro-1 H-pyrrol-3-yl]-indol-1-ylmetyl}ester
En løsning av 3-(1-hydroksymetyl-1 H-indol-3-yl)-4-(1 -metyl-6-nitro-1 H-indol-3-yl)-pyrrol-2,5-dion(103 mg, 0,248 mmol), (fremstilt som beskrevet ovenfor i Eksempel 1), glutarsyreanhydrid (35,1 mg, 0,308 mol) (Aldrich) og trietylamin (0,03 ml, 0,924 mmol) i 5 ml EtOAc ble oppvarmet ved tilbakeløp i 6 timer. Løsningen ble avkjølt, fortynnet med EtOAc; vasket med 0,5 N HCI, vann, saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Residuet ble renset ved flash kromatografi ved anvendelse av EtOAc/aceton, hvilket ga 35 mg pentandikarboksylsyre-mono-{3-[4-(1-metyl-6-nitro-1H-indol-3-yl)-2,5-diokso-2,5-dihydro-1 H-pyrrol-3-yl]-indol-1 -ylmetyljester. (Utbytte 27 %).
Eksempel 11: 2,3-Dimetoksy-benzosyre 1 -{3-[4-(1 -metyl-6-nitro-1 H-indol-3-yl)-2,5-diokso-2,5-dihydro-1 H-pyrrol-3-yl]-indol-1 -yl}-etylester
a) Til en suspensjon av NaH (1,92 g av en 60% dispersjon i olje) i 75 ml DMF sattes indol (4,68 g, 40 mmol) (Aldrich). Blandingen ble rørt i 15 minutter
ved 0 °C, og 1-kloretylmetyleter (4 ml) tilsattes dråpevis. Den resulterende blanding ble rørt ved 0 °C i 1 time og hellet over is/vann og ekstrahert med toluen. Det organiske sjiktet ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Residuet ble renset ved flash- kromatografi ved anvendelse av EtOAc/heksaner, hvilket ga 4 g 1-[1-metoksyetyl]indol. (Utbytte 58%).
b) Til en løsning av 1 -(1 -metoksyetyl)indol (4 g, 23 mmol) (fremstilt som i trinn a) ovenfor) i vannfri dietyleter ved 0 °C sattes oksalylklorid (4,2 ml, 48 mmol)
i løpet av 5 minutter. Den resulterende oppslemningen ble rørt ved 0 °C i 5 timer og filtrert, hvilket ga 1,9 g J1-(1 -metoksy-etyl)-1 H-indol-3-yl]-okso-acetylklorid.
(Utbytte 31%). Materialet ble anvendt uten ytterligere rensning.
c) Til en oppslemning av [1 -(1 -metoksy-etyl)-1 H-indol-3-yl]-okso-acetylklorid (1,9 g, 7,15 mmol) (fra trinn b) ovenfor) og [1-metyl-6-nitro-1H-indol]-3-etenimidsyre 1 -metyletylester-hydroklorid (2,3 g, 7,3 mmol) (Forbindelse 15 i Skjema 2 i USSN 09/268,887) i 75 ml CH2CI2 ved 0 °C, sattes trietylamin (3,6 ml, 25,8 mmol) i løpet av 3 minutter. Blandingen ble rørt ved 0 °C i 4 timer og ekstrahert med 0,5 N HCI. Det vandige sjiktet ble ekstrahert med CH2CI2, og de samlede CH2CI2-sjikt ble vasket med vann, saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Residuet ble oppløst i 70 ml toluen, og den resulterende løsning ble avkjølt til 0 °C. p-Toluensulfonsyre-hydrat (1,4 g, 7,36 mmol) tilsattes, og blandingen ble rørt ved 0 °C i 1 time. Oppslemningen ble vasket med mettet NaHC03 og ekstrahert med 2 X 50 ml EtOAc. De samlede EtOAC-sjikt ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet, hvilket ga 4,1 g {utbytte 100%) av 3-t1-(1-metoksy-etyl)-1H-indol-3-yl]-4-(1-metyl-6-nitro-1H-indol-3-yl)-pyrrol-2,5-dion som et rødt gummiaktig fast stoff som ble anvendt uten rensning. d) Til en løsning av 3-[1 -(1 -metoksy-etyl)-1 H-indol-3-yl]-4-{1 -metyl-6-nitro-1H-indol-3-yl)-pyrrol-2,5-dion (3,75 g) (fra trinn c) ovenfor) i 100 ml THF sattes 2
N HCI (75 ml). Løsningen ble rørt ved romtemperatur i 3 timer og hellet i EtOAc og saltvann. Sjiktene ble separert, og det vandige sjiktet ble ekstrahert med EtOAc. De samlede EtOAc-sjikt ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Residuet ble renset ved flashkromatografi under anvendelse av EtOAc/heksaner, hvilket ga 1,1 g (utbytte 33%) 3-[1-(1-hydroksy-etyl)-1H-indol-3-yl]-4-(1-metyl-6-nitro-1H-indol-3-yl)-pyrrol-2,5-dion. e) Til en løsning av 3-[1 -(1 -hydroksy-etyl)-1 H-indoI-3-yl]-4-(1 -metyl-6-nitro-1H-indol-3-yl)-pyrrol-2,5-dion (165,3 mg, 0,678 mmol) (fra trinn d) ovenfor), EDOHCL (284,5 mg, 1,484 mmol) og dimetylaminopyridin (185,5 mg, 1,58 mmol) i 20 ml CH2CI2 sattes 2,3-dimetoksybenzosyre (287,4 mg, 0,668 mmol). Løsningen ble rørt ved romtemperatur i 0,5 time, vasket med mettet NaHC03, saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Residuet ble renset ved flashkromatografi under anvendelse av EtOAc/heksaner, hvilket ga 203 mg 2,3-dimetoksy-benzosyre 1 -{3-[4-(1-metyl-6-nitro-1 H-indol-3-yl)-2,5-diokso-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl]-indol-1-yl}-etylester. (Utbytte 50%).
Eksempel 12:3-Dietylaminometyl-benzosyre-1-(3-[4-(1-metyl-6-nitro-1H-indol-3-yl)-2,5-diokso-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl]-indol-1-yl}-etylester-hydroklorid
3-Dietylaminometyl-benzosyre-1 -{3-[4-(1 -metyl-6-nitro-1 H-indol-3-yl)-2,5-diokso-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl]-tndol-1-yl}-etylester-hydroklorid ble fremstilt i henhold til metoden ifølge Eksempel 11 e ovenfor ved anvendelse av 3-dietylaminometyl-benzosyre ( CAS: 137605-77-7) som utgangsmateriale. (Utbytte 50 %).
Eksempel 13: Karbonsyre-mono-metylpolyetylenglykol 2000 ester, 3-[4-(1-metyl-6-nitro-1 H-indol-3-yl)-2,5-diokso-2,5-dihydro-1 H-pyrrol-3-yl]-indol-1 - ylmetylester
Monometylpolyetylenglykol (gjennomsnitt MW=2000)(1 g, 0,5 mmol) ble behandlet med overskudd av 20% fosgen i toluenløsning ved romtemperatur i 24 timer og inndampet. Det resulterende klorformiat i diklormetan ble satt til en tørris/aceton- avkjølt blanding av 3-(1 -hydroksymetyl-1 H-indoi-3-yl)-4-(1 -metyl-6-nitro-1H-indol-3-yl)-pyrrol-2,5-dion (208 mg, 0,5 mmol) (fremstilt som beskrevet ovenfor i Eksempel 1) og 4-dimetylaminopyridin (244 mg, 2 mmol) i diklormetan. Kjølebadet ble fjernet og blandingen rørt ved romtemperatur i én time. Reaksjonsblandingen ble renset ved flashkromatografi under anvendelse av metanol/diklormetan, fulgt av krystallisering av produktfraksjonene fra THF/etyleter, hvilket ga 0,8 g karbonsyre- mono-metylpolyetylenglykol 2000 ester, 3-[4-(1 -metyl-6-nitro-1 H-indol-3-yl)-2,5-diokso-2,5-dihydro-1 H-pyrrol-3-ylj-indol-1-ylmetylester, som et oransje, fast stoff, Sm.p. 46-48. (Utbytte 65%).
Eksempel 14: Mono-metylpolyetylenglykol 2000-karbaminsyre, 3-[4-(1-metyl-6-nitro-1 H-indo-3-yl)-2,5-diokso-2,5-dihydro-1 H-pyrrol-3-yl]indol-1 - ylmetylester
Litiumbis(trimetylsilyl)amid (0,25 ml, 0,25 mmol, 1M i THF) ble satt dråpevis til en løsning av 3-(1 -hydroksymetyl-1 H-indol-3-yl)-4-(1-metyl-6-nitro-1H-indol-3-yl)-pyrrol-2,5-dion (104 mg, 0,25 mmol) (fremstilt som beskrevet ovenfor i Eksempel 1) i THF (5 ml) ved 0° C. Etter 10 minutter tilsattes bis(p-nitrofenyI)karbonat (84 mg, 0,275 mmol), og løsningen ble rørt ved 0° C i 10 minutter. Metoksy-PEG2000-amin (0,6 g, 0,3 mmol) (Shearwater Polymerer, Inc.) tilsattes, og blandingen ble oppvarmet til -40° C for å oppløse de faste stoffene. Den resulterende løsning ble rørt ved romtemperatur i 2 timer og inndampet for å fjerne løsningsmidler. Residuet ble kromatografert på silikagel ved anvendelse av metanol/diklormetan fulgt av krystallisering av produktfraksjonene fra THF/etyleter, hvilket ga 0,425 g mono-metylpolyetylenglykol 2000-karbaminsyre, 3-[4-(1 -metyl-6-nitro-1 H-indo-3-yl)-2,5-diokso-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl]indol-1-ylmetylester, som et oransje, fast stoff, Sm.p. 49-51° C.(Utbytte 70%)
Eksempel 15: Antiproliferativ aktivitet
Den antiproliferative aktivitet av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er demonstrert nedenfor. Disse effekter viser at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er anvendelige for behandling av kreft, spesielt faste tumorer så som bryst- og tykktarmstumorer.
MDAMB-435 celle-basert måling
Den epitheliale brystkarsinomcellelinje (MDAMB-435) ble anskaffet fra ATCC (American Type Cell Culture Collection) og ble dyrket i kultur i medium som anbefalt av ATCC. For analyse av effektene til forskjellige forbindelser med formel I på veksten av disse celler bie cellene platet i en konsentrasjon på 1500 celler/brønn i en 96-brønners vevskulturplate ("testplate"). Dagen etter at cellene var platet, ble forbindelsene som skulle analyseres oppløst i 100% DMSO (dimetylsulfoksyd), hvilket ga en 10mM stamløsning. Hver forbindelse ble fortynnet i H2O til 1mM og ble satt til triplo-brønner i den første rekke av en 96-brønners masterplate inneholdende medium, hvilket ga en sluttkonsentrasjon på 40{iM. Forbindelsene ble deretter serielt fortynnet i medium i "masterplaten". De(n) fortynnete forbindelse(r) ble deretter overført til testplater inneholdende celler. En rekke med konstituent "kontrollceller" fikk DMSO. Sluttkonsentrasjonen av DMSO i hver brønn var 0,1%. 5 dager etter medikamenttilsetning ble platen analysert som beskrevet nedenfor.
MTT(3-(4-5-metyl-tiazol-2-yl)-2,5-difenyl-tetrazoliumbromid; tiazolylblått) ble satt til hver brønn, hvilket ga en sluttkonsentrasjon på 1 mg/ml. Platen ble deretter inkubert ved 37°C i 2 1/2 - 3 timer. Det MTT-holdige medium ble deretter fjernet, og 50^1 av 100% etanol ble satt til hver brønn for å oppløse formazanet. Absorbensene ble deretter avlest ved anvendelse av en automatisert plateleser
(Bio-tek mikroptateleser). ICsomålinger ble beregnet ved anvendelse av Reed and Munsch ligningen, se Am. J. Hygiene Vol. 27 s. 493-497,1938.
Resultatene av de forutgående in vitro forsøk er angitt i Tabell I nedenfor.
Hver av forbindelsene i Tabell I hadde en IC50 < 0,3 nM.
Disse forbindelser er egnet for administrering til pasienter ved kontinuerlig infusjon.
Eksempel 16: Tablettpreparat
Fremstillingsprosedyre:
1. Bland punkt 1,2 og 3 i en egnet mikser i 15 minutter.
2. Granuler pulvermiksen fra trinn 1 med 20% Povidon K30 løsning (Punkt 4).
3. Tørk granulater fra trinn 2 ved 50°C.
4. Før granulater fra trinn 3 gjennom egnet måleutstyr.
5. Tilsett punkt 5 til det malte granulat fra trinn 4 og miks i 3 minutter.
6. Komprimér granulat fra trinn 5 på en egnet presse.
Eksempel 17: Kapselpreparat
Fremstillingsprosedyre:
1. Bland punkter 1,2 og 31 en egnet mikser i 15 minutter.
2. Tilsett punkt 4 & 5 og miks i 3 minutter.
3. Fyll i en egnet kapsel.
Eksempel 18: Injeksjonsløsning/Emulsjonspreparat
Fremstillingsprosedyre:
1. Oppløs punkt 1 i punkt 2.
2. Tilsett punktene 3, 4 og 5 til punkt 6 og miks inntil de er dispergert, homogenisér deretter.
Tilsett løsningen fra trinn 1 til blandingen fra trinn 2 og homogenisér inntil dispersjonen er gjennomskinnelig.
4. Sterilfiltrer gjennom et 0,2 um filter og fyll i medisinglass.
Eksempel 19: Injeksjonsløsning/Emulsjonspreparat
Fremstillingsprosedyre:
1. Oppløs punkt 1 i punkt 2.
2. Tilsett punktene 3, 4 og 5 til punkt 6 og miks inntil de er dispergert, homogeniser deretter.
Tilsett løsningen fra trinn 1 til blandingen fra trinn 2 og homogeniser inntil dispersjonen er gjennomskinnelig.
4. Sterilfiltrer gjennom et 0,2 pm filter og fyll i medisinglass.
Selv om oppfinnelsen er illustrert ved referanse til spesifikke og foretrukne utførelsesformer, vil fagfolk på området forstå at variasjoner og modifikasjoner kan foretas gjennom rutinemessig eksperimentering og praksis av oppfinnelsen. Således er oppfinnelsen ikke ment å være begrenset ved foregående beskrivelse, men å være definert ved de etterfølgende krav og deres ekvivalenter.
Claims (17)
1. Forbindelse med formelen
og farmasøytisk aktive salter av disse forbindelser, hvori: R er valgt fra gruppen bestående av -P03Na2, -CHR<3>OCOR<4>, og -COR<4>; R<3> er valgt fra gruppen bestående av H eller metyl; R<4> er valgt fra en gruppe bestående av Ci-Ce alkyl, som eventuelt kan være substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av -C02H, -NH2) polyetylenglykol med en gjennomsnittelig molekytvekt på 500-5000 Dalton, C2-Ci5 alkenyl, 4-piperidinyl, og fenyl som eventuelt kan være substituert med opp til to substituenter valgt fra gruppen bestående av Ci-C6 alkoksy og Ci-C6 alkyl som selv kan være substituert med dietylamino; med det forbehold at hvis R er -COR<4>, så er ikke R4 usubstituert Ci-C6 alkyl.
2. Forbindelse ifølge krav 1 hvori R er -CHR3OCOR4.
3. Forbindelse ifølge krav 2 hvori R<3> er H.
4. Forbindelse ifølge krav 3 hvori R<4> er Ci-C6 alkyl.
5. Forbindelse ifølge krav 4 hvori R<4> er Ci-C6 alkyl substituert med polyetylenglykol.
6. Forbindelse ifølge krav 5 hvori polyetylenglykolen har en molekylvekt på fra ca. 750 til ca. 5000 Dalton.
7. Forbindelse ifølge krav 6 hvori polyetylenglykolen har en molekylvekt på ca. 2000 Dalton.
8. Forbindelse ifølge krav 1 hvori R er -COR4.
9. Forbindelse ifølge krav 8 hvori R<4> er 4-piperidinyl.
10. Forbindelse ifølge krav 8 hvori R<4> er CrC6 alkyl som er substituert med - NH2.
11. Forbindelse ifølge krav 1 valgt fra gruppen bestående av: 3-[2-(2-Metoksy-etoksy)-etoksy]-propionsyre 3-[4-(1 -metyl-6-nitro-1 H-indol-3-yl)-2,5-diokso-2,5-dihydro-1 H-pyrrol-3-yl]-indol-1 -ylmetylester; 0-[2-[[2,5-dihydro-3-[4-{1 -metyl-6-nitro-1 H-indol-3-yl)-2,5-diokso-2,5-dihydro-pyrrol-3-yl]-indol-1-yl]metoksykarbonyl]etyll-0'-metylpolyetylenglykol 2000; 2,3-dimetoksy-benzosyre 3-[4-(1 -metyl-6-nitro-1 H-indolr3-yl)-2,5-diokso-2,5-dihydro-1 H-pyrrol-3-yl]-indol-1 -ylmetylester; 3-dietylaminometyl-benzosyre 3-[4-{1 -metyl-6-nitro-1 H-indol-3-yl)-2,5-diokso-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl]-indol-1-ylmetylester-hydroklorid; 3-(1 H-lndol-3-yl)-4-(1-metyl-6-nitro-1 H-indol-3-yl)-1-oktadec-9-enoy1-pyrrol-2,5-dion; {3-[4-(1 -metyl-6-nitro-1 H-indol-3-yl)-2,5-diokso-2,5-dihydro-1 H-pyrrol-3-yl]-indol-1 -yl}-fosfonsyre; og 3-(1 -acetyl-1 H-indol-3-yl)-4-(1-metyl-6-nitro-1 H-indol-3-yl)-pyrrol-2,5-dion.
12. Forbindelse ifølge krav 1 valgt fra gruppen bestående av: Trif luor-eddiksyre-3-(1 -metyl-6-nitro-1 H-indol-3-yl)-4-[1 -(piperidtn-4-karbonyl)-1H-indol-3-yl]-pyrrol-2,5-dion; 3-{1 -aminoacetyl-1 H-indol-3-yl)-4-(1 -metyl-6-nitro-1 H-iridol-3-yl)-pyrrol-2,5-dion-hydroklorid; eddiksyre-3-[4-(1 -metyl-6-nitro-1 H-indol-3-yl)-2,5-diokso-2,5-dihydro-1 H-pyrrol-3-yl]-indol-1 -ylmetylester; pentandikarboksylsyre-mono-{3-t4-(1-metyl-6-nitro-1H-indol-3-yl)-2,5-diokso-2,5-dihydro-1 H-pyrrol-3-yl]-indol-1 -ylmetylj-ester; 2,3-dimetoksy-benzosyre-1 -{3-[4-(1 -metyl-6-nitro-1 H-indoI-3-yl)-2,5-diokso-2,5-dihydro-1 H-pyrrol-3-yl]-indol-1 -yl}-etylester; og 3-dietylaminometyl-benzosyre-1 -{3-[4-(1 -metyl-6-nitro-1 H-indol-3-yl)-2,5-diokso-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl]-indol-1-yl}-etylester-hydroklorid.
13. Farmasøytisk preparat omfattende som en aktiv bestanddel en effektiv mengde av forbindelse ifølge krav 1 og en farmasøytisk akseptabel bærer eller tilsetningsmiddel.
14. Farmasøytisk preparat ifølge krav 13 som er egnet for parenteral administrering.
15. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene som ér definert i hvert av kravene 1-12, hvilken omfatter: a) når R i formel I er -POaNa2 eller -COR<4>, innføring av denne gruppen i utgangsforbindelsen med formel
ved behandling med midler som gir nevnte gruppe,
eller b) når R i formel I er-CHR<3>OCOR<4>, innføring av denne gruppen i utgangsmaterialet med den generelle formel
hvori R<3> er som i krav 1, ved behandling med midler som gir denne gruppen, eller c) omdannelse av en forbindelse med formel I til et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
16. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvert av kravene 1-12 for fremstilling av et medikament for behandling av celle-proliferative forstyrrelser.
17. Anvendelse ifølge krav 16 for fremstilling av et medikament for behandling av kreft.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US17105199P | 1999-12-16 | 1999-12-16 | |
| PCT/EP2000/012559 WO2001044234A1 (en) | 1999-12-16 | 2000-12-12 | Substituted bisindolylmaleimides for the inhibition of cell proliferation |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20022776L NO20022776L (no) | 2002-06-11 |
| NO20022776D0 NO20022776D0 (no) | 2002-06-11 |
| NO322240B1 true NO322240B1 (no) | 2006-09-04 |
Family
ID=22622296
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20022776A NO322240B1 (no) | 1999-12-16 | 2002-06-11 | Substituerte bisindolylmaleimider, deres fremstilling, farmasoytiske preparater inneholdende slike, samt anvendelse av slike forbindelser for fremstilling av medikamenter for inhibering av celleproliferasjon |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6313143B1 (no) |
| EP (1) | EP1242408B1 (no) |
| JP (2) | JP2003516986A (no) |
| KR (1) | KR100507422B1 (no) |
| CN (1) | CN1229374C (no) |
| AR (1) | AR029415A1 (no) |
| AT (1) | ATE306484T1 (no) |
| AU (1) | AU783616B2 (no) |
| BR (1) | BRPI0016329B8 (no) |
| CA (1) | CA2392902C (no) |
| CO (1) | CO5050293A1 (no) |
| CZ (1) | CZ304130B6 (no) |
| DE (1) | DE60023182T2 (no) |
| ES (1) | ES2249314T3 (no) |
| GC (1) | GC0000265A (no) |
| HK (1) | HK1054385B (no) |
| HR (1) | HRP20020513B1 (no) |
| HU (1) | HU230003B1 (no) |
| IL (2) | IL150128A0 (no) |
| JO (1) | JO2296B1 (no) |
| MA (1) | MA26856A1 (no) |
| MX (1) | MXPA02005560A (no) |
| MY (1) | MY126998A (no) |
| NO (1) | NO322240B1 (no) |
| NZ (1) | NZ519173A (no) |
| PE (1) | PE20011034A1 (no) |
| PL (1) | PL200243B1 (no) |
| RS (1) | RS50449B (no) |
| RU (1) | RU2264398C2 (no) |
| TW (1) | TWI274752B (no) |
| UY (1) | UY26485A1 (no) |
| WO (1) | WO2001044234A1 (no) |
| ZA (1) | ZA200204258B (no) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002102373A1 (en) * | 2001-06-15 | 2002-12-27 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Method for administration of cancer therapeutic |
| EP1441772A2 (en) * | 2001-10-29 | 2004-08-04 | Nektar Therapeutics Al, Corporation | Polymer conjugates of protein kinase c inhibitors |
| US9107911B2 (en) | 2010-01-07 | 2015-08-18 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Prodrugs of heteraromatic compounds |
| EP2474541A1 (en) * | 2010-12-23 | 2012-07-11 | Johannes- Gutenberg-Universität Mainz | Conjugated 3-(indolyl)- and 3-(azaindolyl)-4-arylmaleimide compounds and their use in tumor treatment |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ227850A (en) | 1988-02-10 | 1991-11-26 | Hoffmann La Roche | Indole substituted pyrrole derivatives; preparatory process and medicaments for use against inflammatory immunological, bronchopulmonary or vascular disorders |
| GB9416467D0 (en) * | 1994-08-13 | 1994-10-05 | Wellcome Found | Compounds for use in medicine |
| CN1304058C (zh) * | 1996-03-12 | 2007-03-14 | Pg－Txl有限公司 | 水溶性紫杉醇产品 |
| TW517067B (en) * | 1996-05-31 | 2003-01-11 | Hoffmann La Roche | Interferon conjugates |
| PE91498A1 (es) * | 1996-07-29 | 1998-12-22 | Hoffmann La Roche | Pirroles sustituidos |
| PE91598A1 (es) | 1996-07-29 | 1998-12-24 | Hoffmann La Roche | Pirroles sustituidos |
| PE91698A1 (es) | 1996-07-29 | 1998-12-24 | Hoffmann La Roche | Pirroles sustituidos |
| JP2002500184A (ja) * | 1998-01-09 | 2002-01-08 | アリゾナ ボード オブ リーゼンツ | フェンスタチンとそのプロドラッグの合成 |
| TR200002580T2 (tr) * | 1998-03-17 | 2000-11-21 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Hücre çoğalmasının engellenmesinde kullanılan ikameli bisindolimaleimitler |
| US6350786B1 (en) * | 1998-09-22 | 2002-02-26 | Hoffmann-La Roche Inc. | Stable complexes of poorly soluble compounds in ionic polymers |
| JP2003511449A (ja) * | 1999-10-12 | 2003-03-25 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 癌の処理のための抗増殖剤としての置換されたピロール |
-
2000
- 2000-11-07 US US09/707,678 patent/US6313143B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-11 JO JO2000198A patent/JO2296B1/en active
- 2000-12-12 DE DE60023182T patent/DE60023182T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-12 EP EP00983288A patent/EP1242408B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-12 WO PCT/EP2000/012559 patent/WO2001044234A1/en active IP Right Grant
- 2000-12-12 AT AT00983288T patent/ATE306484T1/de active
- 2000-12-12 JP JP2001544724A patent/JP2003516986A/ja not_active Withdrawn
- 2000-12-12 RU RU2002119209/04A patent/RU2264398C2/ru active
- 2000-12-12 KR KR10-2002-7007517A patent/KR100507422B1/ko active IP Right Grant
- 2000-12-12 RS YUP-433/02A patent/RS50449B/sr unknown
- 2000-12-12 MX MXPA02005560A patent/MXPA02005560A/es active IP Right Grant
- 2000-12-12 CN CNB008170665A patent/CN1229374C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-12 CA CA002392902A patent/CA2392902C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-12 HU HU0203696A patent/HU230003B1/hu unknown
- 2000-12-12 NZ NZ519173A patent/NZ519173A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-12-12 PL PL355856A patent/PL200243B1/pl unknown
- 2000-12-12 ES ES00983288T patent/ES2249314T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-12 AU AU20082/01A patent/AU783616B2/en not_active Expired
- 2000-12-12 CZ CZ20022447A patent/CZ304130B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-12-12 BR BRPI0016329A patent/BRPI0016329B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-12-12 IL IL15012800A patent/IL150128A0/xx active IP Right Grant
- 2000-12-13 CO CO00094815A patent/CO5050293A1/es unknown
- 2000-12-14 AR ARP000106636A patent/AR029415A1/es active IP Right Grant
- 2000-12-14 PE PE2000001346A patent/PE20011034A1/es not_active IP Right Cessation
- 2000-12-14 MY MYPI20005871A patent/MY126998A/en unknown
- 2000-12-15 UY UY26485A patent/UY26485A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-12-16 GC GCP20001101 patent/GC0000265A/en active
- 2000-12-16 TW TW089126995A patent/TWI274752B/zh not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-05-28 ZA ZA200204258A patent/ZA200204258B/en unknown
- 2002-06-10 IL IL150128A patent/IL150128A/en unknown
- 2002-06-11 NO NO20022776A patent/NO322240B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-06-12 HR HR20020513A patent/HRP20020513B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-06-14 MA MA26691A patent/MA26856A1/fr unknown
-
2003
- 2003-09-16 HK HK03106629.3A patent/HK1054385B/zh not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-01-22 JP JP2007011821A patent/JP4763623B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2651439T3 (es) | Compuestos de pirrol como inhibidores de proteínas cinasas ERK y composiciones farmacéuticas que contienen esos compuestos | |
| KR20000029637A (ko) | 세포증식억제용으로서의치환된비스인돌릴말레이미드 | |
| KR20000029640A (ko) | 세포증식억제용치환된비스인돌릴말레이미드 | |
| CA2135597A1 (en) | Glutaminase inhibitor | |
| AU3409999A (en) | Substituted bisindolymaleimides for the inhibition of cell proliferation | |
| JP4763623B2 (ja) | 細胞増殖阻害のための置換型ビスインドールイルマレイミド | |
| EP1224181B1 (en) | Substituted pyrroles as antiproliferative agents for the treatment of cancer | |
| KR100508741B1 (ko) | 치환 피롤 | |
| US6559164B1 (en) | Substituted pyrroles suitable for continuous infusion |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |