PL200243B1 - Podstawione bisindolilomaleimidy, środek farmaceutyczny, sposób wytwarzania podstawionych bisindolilomaleimidów i ich zastosowanie - Google Patents

Podstawione bisindolilomaleimidy, środek farmaceutyczny, sposób wytwarzania podstawionych bisindolilomaleimidów i ich zastosowanie

Info

Publication number
PL200243B1
PL200243B1 PL355856A PL35585600A PL200243B1 PL 200243 B1 PL200243 B1 PL 200243B1 PL 355856 A PL355856 A PL 355856A PL 35585600 A PL35585600 A PL 35585600A PL 200243 B1 PL200243 B1 PL 200243B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
indol
formula
methyl
nitro
acid
Prior art date
Application number
PL355856A
Other languages
English (en)
Other versions
PL355856A1 (pl
Inventor
Nader Fotouhi
Emily Aijun Liu
Allen John Lovey
John Guilfoyle Mullin Jr.
Guiseppe Federico Weber
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of PL355856A1 publication Critical patent/PL355856A1/pl
Publication of PL200243B1 publication Critical patent/PL200243B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C07F9/5728—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Ujawniono nowe podstawione bisindolilomaleimidy o wzorze (I) oraz ich farmaceutycznie do- puszczalne sole. Zwi azki te i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole sa przydatne do podawania pa- cjentom drog a ci ag lej infuzji roztworu i s a przydatne w leczeniu i/lub zwalczaniu zaburze n zwi azanych z proliferacj a komórek, zw laszcza raka. Ujawniono równie z srodki farmaceutyczne zawieraj ace powy z- sze zwi azki, sposoby wytwarzania zwi azków o wzorze (I), oraz zastosowanie zwi azków o wzorze (I) do wytwarzania leków do leczenia zaburze n zwi azanych z proliferacj a komórek. PL PL PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są podstawione bisindolilomaleimidy, środek farmaceutyczny, sposób wytwarzania podstawionych bisindolilomaleimidów i ich zastosowanie. Podstawione bisindolilomaleimidy i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole według wynalazku są środkami przeciwproliferacyjnymi.
Niekontrolowana proliferacja komórek jest oznaką raka. Rakowate komórki nowotworowe zazwyczaj zawierają pewną postać uszkodzenia w genach bezpośrednio lub pośrednio regulujących cykl podziału komórki. Przeprowadzono wiele badań nad środkami przeciwproliferacyjnymi. Choć zidentyfikowano wiele środków o wymaganym działaniu przeciwproliferacyjnym, wiele z tych środków wykazuje liczne wady, w tym niezadowalającą rozpuszczalność, złożoność cząsteczki itp., co może spowodować, że będą one nieprzydatne lub niewygodne do stosowania w leczeniu ludzi. Istnieje ciągłe zapotrzebowanie na związki o małych cząsteczkach, które można łatwo syntetyzować, które są skuteczne jako środki do leczenia raka i są przydatne do podawania pacjentom drogą ciągłej infuzji. Celem wynalazku jest dostarczenie takich związków, a także środków farmaceutycznych zawierających takie związki.
Wynalazek dotyczy zatem podstawionych bisindolilomaleimidów o ogólnym wzorze I
w którym
R oznacza -PO3R1R2, -CHR3OCOR4, -CHR3OCO2R4, -CHR3OCONHR4 lub -COR4;
R1 i R2 są wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, Na i NH4, i są takie same z wyjątkiem przypadku, gdy R1 lub R2 oznacza atom wodoru, gdyż w tym przypadku drugi z tych podstawników może być inny, lub, alternatywnie, R1 i R2 oznaczają razem Ca;
R3 oznacza atom wodoru lub metyl;
R4 jest wybrany z grupy obejmującej
C1-C6-alkil, który może być ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej -CO2R5, -NR6R7, ugrupowanie glikolu polietylenowego, -OPO3R1R2, hydroksyl, C1-C15-alkoksyl i aryl, przy czym aryl jest wybrany z grupy obejmującej fenyl, ugrupowanie pirydyny, ugrupowanie imidazolu, ugrupowanie pirolu, ugrupowanie triazolu, ugrupowanie furanu i ugrupowanie pirymidyny,
C2-C15-alkenyl, który może być ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej -CO2R5, -NR6R7, ugrupowanie glikolu polietylenowego, -OPO3R1R2, hydroksyl, C1-C15-alkoksyl i aryl, przy czym aryl jest wybrany z grupy obejmującej fenyl, ugrupowanie pirydyny, ugrupowanie imidazolu, ugrupowanie pirolu, ugrupowanie triazolu, ugrupowanie furanu i ugrupowanie pirymidyny,
C3-C8-cykloalkil, który może być ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej -CO2R5, -NR6R7, ugrupowanie glikolu polietylenowego, -OPO3R1R2, hydroksyl, C1-C15-alkoksyl i aryl, przy czym aryl jest wybrany z grupy obejmującej fenyl, ugrupowanie pirydyny, ugrupowanie imidazolu, ugrupowanie pirolu, ugrupowanie triazolu, ugrupowanie furanu i ugrupowanie pirymidyny, heterocyklil wybrany z grupy obejmującej ugrupowanie morfoliny, ugrupowanie pirolidyny, ugrupowanie piperydyny i ugrupowanie piperazyny, przy czym jeśli heterocyklil zawiera atom azotu jako heteroatom, ten atom azotu może być ewentualnie podstawiony -COR8, oraz aryl wybrany z grupy obejmującej fenyl, ugrupowanie pirydyny, ugrupowanie imidazolu, ugrupowanie pirolu, ugrupowanie triazolu, ugrupowanie furanu i ugrupowanie pirymidyny, przy czym ten aryl może być ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy
PL 200 243 B1 obejmującej -CO2R5, hydroksyl, C1-C15-alkoksyl, ugrupowanie glikolu polietylenowego, -OPC3R1R2 i C1-C6-alkil, który sam może być podstawiony hydroksylem, karboksylem, grupą -NH(C1-C6-alkil) lub grupą -N(C1-C6-alkil)2;
R5 oznacza atom wodoru, Na lub C1-C6-alkil;
R6 i R7 są niezależnie wybrane spośród atomu wodoru, C1-C6-alkilu i -COR8, lub alternatywnie, grupa -NR6R7 tworzy 5- lub 6-członowy pierścień heterocykliczny wybrany z grupy obejmującej pierścień morfoliny, pirolidyny, piperydyny i piperazyny;
R8 oznacza C1-C6-alkil, który ewentualnie może być podstawiony ugrupowaniem glikolu polietylenowego;
oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Związki według wynalazku wykazują działanie przeciwproliferacyjne, w szczególności hamują podział komórek w fazie G2/M cyklu komórkowego i są ogólnie określane jako inhibitory „fazy cyklu komórkowego G2/M. Związki te są rozpuszczalnymi prolekami aktywnego metabolitu leku przeciwrakowego według opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5057614 (Davis i inni), i z tego względu są przydatne do podawania drogą ciągłej infuzji.
Następujące określenia użyte w opisie będą miały podane poniżej znaczenie.
„C2-C15-Alkenyl oznacza alifatyczną nienasyconą grupę węglowodorową o prostym łańcuchu lub rozgałęzioną, zawierającą 2 - 15 atomów węgla, korzystnie 2-10 atomów węgla, najkorzystniej 2-6 atomów węgla.
„C1-C15-Alkoksyl oznacza C1-C15-alkil lub C2-C15-alkenyl, połączony z resztą cząsteczki przez atom tlenu (czyli RO-, taki jak metoksyl, etoksyl itp.).
„C3-C8-Cykloalkil oznacza niearomatyczną, częściowo lub całkowicie nasyconą pierścieniową alifatyczną grupę węglowodorową, zawierającą 3-8 atomów. Do przykładowych grup cykloalkilowych należy cyklopropyl, cyklopentyl i cykloheksyl.
„Skuteczna ilość oznacza ilość związku o wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, która znacząco hamuje proliferację i/lub zapobiega różnicowaniu się ludzkich komórek nowotworowych, w tym linii komórek ludzkich guzów.
„Heteroatom oznacza atom wybrany spośród atomu azotu, siarki i tlenu. Heteroatomy są wybrane niezależnie i mogą zastępować jeden lub większą liczbę atomów węgla.
„IC50 oznacza stężenie konkretnego związku według wynalazku, wymagane do zahamowania w 50% określonej mierzonej aktywności. IC50 można zmierzyć między innymi w sposób opisany poniżej w przykładzie 15.
„C1-C6-alkil oznacza nasyconą alifatyczną grupę węglowodorową o prostym łańcuchu lub rozgałęzioną, zawierającą 1-6, korzystnie 1-4 atomy węgla. C1-C6-Alkile mogą być podstawione w sposób konkretnie podany poniżej. Na dodatek łańcuch alkilowy może zawierać jeden lub większą liczbę hetero-atomów zamiast jednego lub większej liczby atomów węgla. Do typowych C1-C6-alkili należy metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, t-butyl, 2-butyl, pentyl, heksyl itp.
Określenie „farmaceutycznie dopuszczalna sól dotyczy zwykłych soli addycyjnych z kwasami lub soli addycyjnych z zasadami, które zachowują skuteczność biologiczną i właściwości związków o wzorze I i zostały wytworzone z odpowiednich nietoksycznych, organicznych lub nieorganicznych kwasów, albo organicznych lub nieorganicznych zasad. Do przykładowych soli addycyjnych z kwasami należą sole z kwasami nieorganicznymi, takimi jak kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas jodowodorowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy i kwas azotowy, oraz sole pochodzące od kwasów organicznych, takich jak kwas octowy, kwas winowy, kwas salicylowy, kwas metanosulfonowy, kwas bursztynowy, kwas cytrynowy, kwas jabłkowy, kwas mlekowy, kwas fumarowy itp. Do przykładowych soli addycyjnych z zasadami należą sole pochodzące od wodorotlenku amonu, potasu, sodu i czwartorzędowych wodorotlenków amoniowych, takich jak np. wodorotlenek tetrametyloamoniowy.
Określenie „farmaceutycznie dopuszczalny, np. farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, zaróbka itp., oznacza farmakologicznie dopuszczalny i zasadniczo nietoksyczny dla pacjenta, któremu podaje się konkretny związek.
„Farmaceutycznie czynny metabolit oznacza produkt metabolizmu związku o wzorze I, który jest farmaceutycznie dopuszczalny i skuteczny.
Ugrupowanie „glikolu polietylenowego lub „PEG oznacza struktury o wzorze ogólnym R9(OCH2CH2)nOH, w którym n oznacza średnio 2 - 1500, korzystnie 15 - 150, przy średniej masie cząsteczkowej 500 - 5000, a R9 oznacza karboksyl lub C1-C6-alkil, korzystnie metyl lub etyl.
PL 200 243 B1 „Prolek oznacza związek, który może ulec przemianie w warunkach fizjologicznych lub w wyniku solwolizy w związek farmaceutycznie czynny. Prolek może być nieaktywny przy podawaniu pacjentowi, ale może ulec przemianie in vivo w substancję czynną.
Określenie „podstawiony, np. podstawiony alkil, oznacza, że podstawnik może występować w jednej lub większej liczbie pozycji oraz, o ile nie zaznaczono tego inaczej, ż e podstawniki w każ dym miejscu podstawienia są niezależnie wybrane z określonych możliwości.
Korzystne są związki o wzorze I, w którym R oznacza -CHR3OCOR4. Korzystniejsze są związki o wzorze I, w którym R3 oznacza atom wodoru. Jeszcze korzystniejsze są związki o wzorze I, w którym R3 oznacza atom wodoru, a R4 oznacza C1-C6-alkil. Najkorzystniejsze są związki o wzorze I, w którym R3 oznacza atom wodoru, a R4 oznacza C1-C6-alkil, podstawiony ugrupowaniem glikolu polietylenowego, a zwłaszcza ugrupowaniem glikolu polietylenowego, którego masa cząsteczkowa wynosi około 750 - 5000, korzystnie około 2000.
Ponadto korzystne są związki o wzorze I, w którym R oznacza -COR4. Korzystniejsze są związki o wzorze I, w którym R4 oznacza heterocyklil wybrany z grupy obejmującej ugrupowanie morfoliny, ugrupowanie pirolidyny, ugrupowanie piperydyny i ugrupowanie piperazyny, albo R4 oznacza C1-C6-alkil, najkorzystniej C1-C6-alkil podstawiony grupą -NR6R7.
Ponadto korzystne są także związki o wzorze I, w których masa cząsteczkowa ugrupowania glikolu polietylenowego wynosi około 750 - 5000, korzystniej około 2000.
Szczególnie korzystnymi związkami o wzorze I są poniższe związki:
ester 3-[4-(1-metylo-6-nitro-1H-indol-3-ilo)-2,5-diokso-2,5-dihydro-1H-pirol-3-ilo]indol-1-ilometylowy kwasu 3-[2-(2-metoksyetoksy)etoksy]propionowego;
glikol O-[2-[[2,5-dihydro-3-[4-(1-metylo-6-nitro-1H-indol-3-ilo)-2,5-diokso-2,5-dihydropirol-3-ilo]indol-1-ilo]metoksykarbonylo]etylo]-O1-metylopolietylenowy 2000;
ester 3-[4-(1-metylo-6-nitro-1H-indol-3-ilo)-2,5-diokso-2,5-dihydro-1H-pirol-3-ilo]indol-1-ilometylowy kwasu 2,3-dimetoksybenzoesowego;
chlorowodorek estru 3-[4-(1-metylo-6-nitro-1H-indol-3-ilo)-2,5-diokso-2,5-dihydro-1H-pirol-3-ilo]indol-1-ilometylowego kwasu 3-dietyloaminometylobenzoesowego;
3-(1H-indol-3-ilo)-4-(1-metylo-6-nitro-1H-indol-3-ilo)-1-oktadec-9-enoilopirolo-2,5-dion; kwas {3-[4-(1-metylo-6-nitro-1H-indol-3-ilo)-2,5-diokso-2,5-dihydro-1H-pirol-3-ilo]indol-1-ilo}fosfonowy;
3-(1-acetylo-1H-indol-3-ilo)-4-(1-metylo-6-nitro-1H-indol-3-ilo)pirolo-2,5-dion;
sól 3-(1-metylo-6-nitro-1H-indol-3-ilo)-4-[1-(piperydyno-4-karbonylo)-1H-indol-3-ilo]pirolo-2,5-dionu z kwasem trifluorooctowym;
chlorowodorek 3-(1-aminoacetylo-1H-indol-3-ilo)-4-(1-metylo-6-nitro-1H-indol-3-ilo)pirolo-2,5-dionu; ester 3-[4-(1-metylo-6-nitro-1H-indol-3-ilo)-2,5-diokso-2,5-dihydro-1H-pirol-3-ilo]indol-1-ilometylowy kwasu octowego;
ester mono-{3-[4-(1-metylo-6-nitro-1H-indol-3-ilo)-2,5-diokso-2,5-dihydro-1H-pirol-3-ilo]indol-1-ilometylowy} kwasu pentanodiowego;
ester 1-{3-[4-(1-metylo-6-nitro-1H-indol-3-ilo)-2,5-diokso-2,5-dihydro-1H-pirol-3-ilo]indol-1-ilo}-etylowy kwasu 2,3-dimetoksybenzoesowego i chlorowodorek estru 1-{3-[4-(1-metylo-6-nitro-1H-indol-3-ilo)-2,5-diokso-2,5-dihydro-1H-pirol-3-ilo]indol-1-ilo}etylowego kwasu 3-dietyloaminometylobenzoesowego.
Wynalazek dotyczy także środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub zaróbkę, którego cechą jest to, że jako substancję czynną zawiera skuteczną ilość określonego powyżej związku o ogólnym wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
Korzystnie środek farmaceutyczny według wynalazku jest odpowiedni do podawania pozajelitowego.
Wynalazek dotyczy także sposobu wytwarzania określonych powyżej związków o ogólnym wzorze I, który polega na tym, że
a) gdy R we wzorze I oznacza grupę -PO3R1R2, na 3-(1H-indol-3-ilo)-4-(1-metylo-6-nitro-1H-indol-3-ilo)pirolo-2,5-dion o wzorze 1
PL 200 243 B1
działa się odpowiednio zabezpieczonym chlorofosfonianem o wzorze (XO)2P(=O)-Cl, w którym X oznacza odpowiednią grupę zabezpieczającą, taką jak benzyl, w obecności mocnej zasady i w rozpuszczalniku, z wytworzeniem zabezpieczonej pochodnej kwasu fosfenowego o wzorze 2
w którym X ma wyż ej podane znaczenie, nastę pnie z otrzymanej zabezpieczonej pochodnej kwasu fosfonowego usuwa się grupy zabezpieczające, z wytworzeniem kwasu fosfonowego o wzorze 3
po czym otrzymany kwas fosfonowy ewentualnie przeprowadza się w sól o wzorze 4
w którym R1 i R2 mają znaczenia podane powyżej odnośnie wzoru I, lub
b) gdy R we wzorze I oznacza grupę -COR4, 3-(1H-indol-3-ilo)-4-(1-metylo-6-nitro-1H-indol-3-ilo)pirolo-2,5-dion o wzorze 1
PL 200 243 B1
odprotonowuje się w aprotonowym rozpuszczalniku, z użyciem mocnej zasady, po czym otrzymany anion poddaje się reakcji z chlorkiem kwasowym o wzorze Cl-C(O)R4, w którym R4 ma znaczenie podane powyżej odnośnie wzoru I, lub alternatywnie prowadzi się sprzęganie 3-(1H-indol-3-ilo)-4-(1-metylo-6-nitro-1H-indol-3-ilo)pirolo-2,5-dionu z kwasem karboksylowym o wzorze HOC(O)R4, w którym R4 ma znaczenie podane powyż ej odnoś nie wzoru I, z uż yciem standardowych procedur tworzenia wiązania amidowego, lub
c) gdy R we wzorze I oznacza grupę -CHR3OCOR4, hydroksyalkilową pochodną o wzorze 6
3 w którym R3 ma znaczenie podane powyżej odnośnie wzoru I, estryfikuje się na drodze podziałania kwasem karboksylowym o wzorze HOC(O)R4, w którym R4 ma znaczenie podane powyżej odnośnie wzoru I, w rozpuszczalniku lub alternatywnie na drodze podziałania chlorkiem kwasowym o wzorze ClC(O)R4, albo bezwodnikiem kwasowym o wzorze R4(O)COC(O)R4, w których to wzorach R4 ma znaczenie podane powyżej odnośnie wzoru I, lub
d) gdy R we wzorze I oznacza grupę -CHR3OCOOR4, na hydroksyalkilową pochodną o wzorze 6
w którym R3 ma znaczenie podane powyżej odnośnie wzoru I, działa się chloromrówczanem o wzorze Cl-COOR4, w którym R4 ma znaczenie podane powyż ej odnoś nie wzoru I, w rozpuszczalniku oraz w obecności dimetyloaminopirydyny, lub
e) gdy R we wzorze I oznacza grupę -CHR3OCONHR4, hydroksyalkilową pochodną o wzorze 6
PL 200 243 B1 3 w którym R3 ma znaczenie podane powyżej odnośnie wzoru I, odprotonowuje się z użyciem mocnej zasady, w rozpuszczalniku, a następnie na powstały anion działa się w tym samym rozpuszczalniku węglanem bis(p-nitrofenylu), a potem aminą o wzorze NHR4, w którym R4 ma znaczenie podane powyżej odnośnie wzoru I, lub
f) przeprowadza się związek o wzorze I w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania określonego powyżej związku o wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania leków do leczenia zaburzeń związanych z proliferacją komórek.
Korzystnie wynalazek dotyczy zastosowania określonego powyżej związku o wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania leków do leczenia zaburzenia związanego z proliferacją komórek, które stanowi rak.
Korzystniej wynalazek dotyczy zastosowania określonego powyżej związku o wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania leków do leczenia raka, który stanowi lity guz, albo rak sutka, okrężnicy lub płuc.
Związki ujawnione i objęte powyższymi wzorami mogą wykazywać tautomerię lub izomerię strukturalną. Wynalazek obejmuje swym zakresem dowolne tautomeryczne lub strukturalne izomeryczne postacie tych związków, lub mieszaniny takich postaci, i nie ogranicza się do jakiejkolwiek pojedynczej tautomerycznej lub strukturalnej izomerycznej postaci przedstawionej powyższymi wzorami.
Synteza związków według wynalazku
Związki według wynalazku można wytwarzać znanymi sposobami. Odpowiednie sposoby syntezy tych związków podano w przykładach. Ogólnie związki można wytwarzać w sposób podany w zastrzeż eniu 18.
2 1 2
W szczególności związki o wzorze I, w którym R oznacza -PO3R1R2, gdzie R1 i R2 mają znaczenie podane wyżej, można wytwarzać w sposób przedstawiony poniżej na schemacie I.
Jak to zaznaczono na schemacie I, na 3-(1H-indol-3-ilo)-4-(1-metylo-6-nitro-1H-indol-3-ilo)pirolo-2,5-dion (1), (otrzymany w sposób opisany w równocześnie badanym zgłoszeniu patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 09/268887, którego stosowne części wprowadza się jako źródło literaturowe), podziałano odpowiednio zabezpieczonym chlorofosfonianem w obecności mocnej zasady, takiej jak bis(trimetilosililo)amidek litu, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak THF, z wytworzeniem zabezpieczonej pochodnej kwasu fosfonowego 2, gdzie X oznacza odpowiednią grupę zabezpieczającą znaną fachowcom, taką jak benzyl. Grupy zabezpieczające można usunąć dowolnymi zwykłymi sposobami, znanymi fachowcom, otrzymując kwas fosfonowy 3. W szczególności, gdy X oznacza benzyl, grupy zabezpieczające usuwa się z użyciem cykloheksadienu i palladu na węglu jako
PL 200 243 B1 katalizatora. Związek 3 można następnie przeprowadzić w jego sól 4, taką jak sól monosodowa, zwykłymi sposobami znanymi fachowcom.
Związki o wzorze I, w którym R oznacza -COR4, można wytworzyć w sposób przedstawiony poniżej na schemacie II.
Zazwyczaj 3-(1H-indol-3-ilo)-4-(1-metylo-6-nitro-1H-indol-3-ilo)pirolo-2,5-dion (związek 1, otrzymany w sposób przedstawiony na schemacie I) odprotonowuje się w aprotonowym rozpuszczalniku, takim jak THF, w -60°C, z użyciem mocnej zasady, takiej jak bis(trimetylosililo)amidek litu. Otrzymany anion poddaje się następnie reakcji ze znanym chlorkiem kwasowym lub z chlorkiem kwasowym otrzymanym znanymi sposobami. Alternatywnie, związek 1 można poddać sprzęganiu ze znanym kwasem karboksylowym, lub z kwasem karboksylowym otrzymanym znanymi sposobami, z użyciem standardowych procedur tworzenia wiązania amidowego, takich jak zastosowanie diizopropylokarbodiimidu i HOBt. Związek 5, w którym R4 zawiera odpowiednio zabezpieczony karboksyl, hydroksyalkil, grupę aminową lub grupę monoalkiloaminową, można dalej zmodyfikować przez usunięcie grupy zabezpieczającej znanymi sposobami, a następnie ewentualnie przeprowadzić otrzymaną grupę karboksylową, hydroksylową lub aminową do żądanej grupy amidowej lub estrowej, sposobami znanymi fachowcom.
Związki o wzorze ogólnym I, w którym R oznacza -CHR3OCOR4, można otrzymać zgodnie z poniż szym schematem III.
Jak to przedstawiono na powyższym schemacie III, hydroksyalkilową pochodną 6 estryfikuje się znanymi sposobami. Typowo na związek 6 działa się znanym kwasem karboksylowym lub kwasem karboksylowym otrzymanym znanymi sposobami, w rozpuszczalniku, takim jak chlorek metylenu, w obecnoś ci EDC i dimetyloaminopirydyny, przez kilka godzin w temperaturze pokojowej. Alternatywnie, na hydroksylowy związek pośredni 6 można podziałać znanym chlorkiem kwasowym lub chlorkiem kwasowym otrzymanym znanymi sposobami. Alternatywnie, na hydroksylowy związek pośredni 6 moż na podziałać znanym bezwodnikiem kwasowym lub bezwodnikiem kwasowym otrzymanym znanymi sposobami.
W celu otrzymania zwią zku 7, w którym R4 zawiera pierś cień heteroaromatyczny, heteroatom, taki jak N, można dalej zmodyfikować w reakcji z jodkiem alkilu, takim jak CH3I, w rozpuszczalniku, taki jak acetonitryl.
PL 200 243 B1
Alternatywnie, związek 7, w którym R4 zawiera odpowiednio zabezpieczoną grupę karboksylową, hydroksyalkilową, aminową lub monoalkiloaminową, można dalej zmodyfikować przez usunięcie grupy zabezpieczającej znanymi sposobami, a następnie przeprowadzić otrzymaną grupę karboksylową, hydroksylową lub aminową do żądanej grupy amidowej lub estrowej, sposobami znanymi fachowcom.
Substancję wyjściową o wzorze 6, w którym R3 oznacza H, można otrzymać w sposób opisany w zgł oszeniu patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 09/268887 (związek II), którego stosowne części wprowadza się jako źródło literaturowe.
Substancję wyjściową o wzorze 6, w którym R3 oznacza metyl, można otrzymać w sposób przedstawiony poniżej na schemacie IV.
Związki o wzorze ogólnym I, w którym R oznacza -CHR3OCO2R4, gdzie R3 i R4 mają znaczenie podane wyżej, można otrzymać w sposób przedstawiony poniżej na schemacie V.
PL 200 243 B1
Zazwyczaj na hydroksyalkilową pochodną 6 działa się znanym chloromrówczanem lub chloromrówczanem otrzymanym znanymi sposobami, w rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, w temperaturze od -78 do 20°C, w obecności dimetyloaminopirydyny, z wytworzeniem żądanego węglanu 14.
Związki o wzorze ogólnym I, w którym R oznacza -CHR3OCONHR4, gdzie R3 i R4 mają znaczenie podane wyżej, można otrzymać w sposób przedstawiony poniżej na schemacie VI.
Zazwyczaj hydroksymetylowy związek pośredni 6 odprotonowuje się z użyciem mocnej zasady, takiej jak bis(trimetylosililo)amidek litu, w rozpuszczalniku, takim jak THF, w 0°C. Na powstały anion działa się następnie w tym samym rozpuszczalniku węglanem bis(p-nitrofenylu), a potem znaną aminą lub aminą otrzymaną znanymi sposobami.
Kwasowe związki o wzorze I można przeprowadzić w farmaceutycznie dopuszczalną sól przez podziałanie odpowiednią zasadą, sposobami znanymi fachowcom. Odpowiednie są sole pochodzące nie tylko od zasad nieorganicznych, np. sole sodowe, potasowe lub wapniowe, ale także od zasad organicznych, takich jak etylenodiamina, monoetanoloamina lub dietanoloamina. Związek zasadowy o wzorze I można przeprowadzić w farmaceutycznie dopuszczalną sól przez podziałanie odpowiednim kwasem, w znany sposób. Odpowiednie są sole pochodzące nie tylko od kwasów nieorganicznych, np. chlorowodorki, bromowodorki, fosforany lub siarczany, ale także od kwasów organicznych, np. octany, cytryniany, fumarany, winiany, maleiniany, metanosulfoniany lub p-toluenosulfoniany.
Środki/preparaty
Środki farmaceutyczne można podawać doustnie, np. w postaci tabletek, tabletek powlekanych, drażetek, twardych lub miękkich kapsułek żelatynowych, roztworów, emulsji lub suspensji. Można je także podawać doodbytniczo, np. w postaci czopków. Jednakże związki według wynalazku są szczególnie przydatne do podawania pozajelitowego, np. w postaci roztworów do iniekcji.
Środki farmaceutyczne według wynalazku, zawierające związki o wzorze I, proleki takich związków, lub ich sole, można wytwarzać znanymi sposobami, np. przez zwykłe mieszanie, kapsułkowanie, rozpuszczanie, granulowanie, emulgowanie, otaczanie, wytwarzanie drażetek lub liofilizowanie. Takie preparaty farmaceutyczne można formułować z terapeutycznie obojętnymi, nieorganicznymi lub organicznymi nośnikami. Laktozę, skrobię kukurydzianą lub jej pochodne, talk, kwas stearynowy lub jego sole, można stosować jako takie nośniki w przypadku tabletek, tabletek powlekanych, drażetek i twardych kapsułek żelatynowych. Do odpowiednich nośników w przypadku miękkich kapsułek żelatynowych należą oleje roślinne, woski i tłuszcze. W zależności od charakteru substancji czynnej, zazwyczaj nie ma potrzeby stosowania nośników w przypadku miękkich kapsułek żelatynowych. Do odpowiednich nośników przy wytwarzaniu roztworów i syropów należy woda, poliole, sacharoza, cukier inwertowany i glukoza. Do odpowiednich nośników do iniekcji należy woda, alkohole, poliole, gliceryna, oleje roślinne, fosfolipidy i środki powierzchniowo czynne. Do odpowiednich nośników w przypadku czopków należą naturalne i utwardzane oleje, woski, tłuszcze i półciekłe poliole.
Preparaty farmaceutyczne mogą również zawierać środki konserwujące, solubilizatory, stabilizatory, środki zwilżające, emulgatory, środki słodzące, środki barwiące, środki smakowo/zapachowe, sole do zmieniania ciśnienia osmotycznego, bufory, środki powłokowe lub przeciwutleniacze. Mogą one również zawierać inne terapeutycznie cenne substancje, w tym dodatkowe substancje czynne, inne niż związki o wzorze I.
PL 200 243 B1
Dawki
Jak to wspomniano wyżej, związki według wynalazku są przydatne w leczeniu lub zwalczaniu zaburzeń związanych z proliferacją komórek, zwłaszcza zaburzeń onkologicznych. Związki i preparaty zawierające takie związki, są zwłaszcza przydatne w leczeniu lub zwalczaniu guzów litych, takich jak np. nowotwory sutka i okrężnicy.
Terapeutycznie skuteczna ilość związku według wynalazku oznacza ilość związku, która jest skuteczna w zapobieganiu, łagodzeniu lub osłabianiu objawów choroby lub w przedłużaniu życia leczonego osobnika. Ustalanie terapeutycznie skutecznej ilości leży w gestii fachowców.
Terapeutycznie skuteczna ilość lub dawka związku według wynalazku może wahać się w szerokich granicach i będzie dopasowywana do konkretnych wymagań w każdym określonym przypadku. Ogólnie, przy podawaniu doustnym lub pozajelitowym dorosłemu człowiekowi ważącemu 70 kg, odpowiednia powinna być dzienna dawka około 10 - 10000 mg, korzystnie około 200 - 1000 mg, choć górna granica może być przekroczona, gdy jest to wskazane. Dzienną dawkę można podawać jako pojedynczą dawkę lub w dawkach podzielonych, albo, w przypadku podawania pozajelitowego, można ją podawać jako ciągłą infuzję.
P r z y k ł a d y
Związki według wynalazku można wytwarzać znanymi sposobami, takimi jak sposoby przedstawione powyżej na ogólnych schematach. Poniższe przykłady ilustrują korzystne sposoby wytwarzania związków i preparatów według wynalazku.
P r z y k ł a d 1: Ester 3-[4-(1-metylo-6-nitro-1H-indol-3-ilo)-2,5-diokso-2,5-dihydro-1H-pirol-3-ilo]indol-1-ilometylowy kwasu 3-[2-(2-metoksyetoksy)etoksy]propionowego
Do suspensji chlorowodorku 1-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimidu („EDC^HCl; Aldrich, 77 mg, 0,40 mmola) w suchym THF (12 ml) dodano DMAP (Aldrich) (55 mg, 0,45 mmola) i mieszano przez 2 minuty w 22°C. Do suspensji tej dodano 3-(1-hydroksymetylo-1H-indol-3-ilo)-4-(1-metylo-6-nitro-1H-indol-3-ilo)pirolo-2,5-dionu (110 mg, 0,26 mmola) (otrzymanego poniżej). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 20 minut i dodano do niej kwasu 2-(2-metoksyetoksy)etoksy]propionowego (CAS: 209542-49-4) (120 mg, 0,62 mmola). Mieszanie kontynuowano w 22°C przez 4 godziny. Wszystkie rozpuszczalniki odparowano i produkt oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, w wyniku czego otrzymano 130 mg estru 3-[4-(1-metylo-6-nitro-1H-indol-3-ilo)-2,5-diokso-2,5-dihydro-1H-pirol-3-ilo]indol-1-ilometylowego kwasu 3-[2-(2-metoksyetoksy)-etoksy]propionowego. (Wydajność 80%)
3-(1-Hydroksymetylo-1H-indol-3-ilo)-4-(1-metylo-6-nitro-1H-indol-3-ilo)pirolo-2,5-dion otrzymano w sposób opisany w zgłoszeniu patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 09/268887 (związek II), którego stosowne części wprowadza się jako źródło literaturowe.
P r z y k ł a d 2: Glikol O-[2-[[2,5-dihydro-3-[4-(1-metylo-6-nitro-1H-indol-3-ilo)-2,5-diokso-2,5-dihydropirol-3-ilo]indol-1-ilo]metoksykarbonylo]etylo]-O'-metylopolietylenowy 2000
Do roztworu 3-(1-hydroksymetylo-1H-indol-3-ilo)-4-(1-metylo-6-nitro-1H-indol-3-ilo)pirolo-2,5-dionu (200 mg, 0,5 mmola) (otrzymanego w sposób opisany powyżej w przykładzie 1) w dichlorometanie dodano w -78°C trietyloaminy (0,6 mmola), a następnie chlorku kwasowego glikolu O-(2-karboksyetylo)-O1-metylo-polietylenowego 2000 (0,6 mmola) (otrzymanego zwykłymi sposobami z kwasu monometylo-polioksyetyleno-2000-propanowego). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, w wyniku czego otrzymano 1 g glikolu O-[2-[[2,5-dihydro-3-[4-(1-metylo-6-nitro-1H-indol-3-ilo)-2,5-diokso-2,5-dihydropirol-3-ilo]indol-1-ilo]metoksykarbonylo]etylo]-O'-metylopolietylenowego 2000. (Wydajność 80%).
P r z y k ł a d 3: Stosując taką samą procedurę, jak w przykładzie 2, otrzymano następujące związki:
a) Ester 3-[4-(1-metylo-6-nitro-1H-indol-3-ilo)-2,5-diokso-2,5-dihydro-1H-pirol-3-ilo]indol-1-ilometylowy kwasu 2,3-dimetoksybenzoesowego;
b) Chlorowodorek estru 3-[4-(1-metylo-6-nitro-1H-indol-3-ilo)-2,5-diokso-2,5-dihydro-1H-pirol-3-ilo]indol-1-ilometylowego kwasu 3-dietyloaminometylobenzoesowego.
P r z y k ł a d 4: 3-(1H-Indol-3-ilo)-4-(1-metylo-6-nitro-1H-indol-3-ilo)-1-oktadec-9-enoilopirolo-2,5-dion
3-(1H-Indol-3-ilo)-4-(1-metylo-6-nitro-1H-indol-3-ilo)pirolo-2,5-dion (250 mg, 0,65 mmola), otrzymany w sposób opisany w zgłoszeniu patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 09/268887, rozpuszczono w THF (15 ml) i roztwór ochłodzono do -60°C. Do roztworu tego dodano bis(tri12
PL 200 243 B1 metylosililo)amidku litu (0,7 mmola, 0,7 ml, 1,0 M w THF), a następnie chlorku oleilu (Aldrich) (0,300 g, 1,0 mmola) w THF (5 ml). Otrzymaną mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 1 godzinę. Rozpuszczalnik w całości odparowano i surowy materiał wstępnie oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym. Otrzymane produkty rozdzielono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym z gradientem octan etylu/heksan. Otrzymano w ten sposób 310 mg 3-(1H-indol-3-ilo)-4-(1-metylo-6-nitro-1H-indol-3-ilo)-1-oktadec-9-enoilopirolo-2,5-dionu. (Wydajność 70%).
P r z y k ł a d 5: Kwas {3-[4-(1-metylo-6-nitro-1H-indol-3-ilo)-2,5-diokso-2,5-dihydro-1H-pirol-3-ilo]indol-1-ilo}fosfonowy
a) Roztwór 3-(1H-indol-3-ilo)-4-(1-metylo-6-nitro-1H-indol-3-ilo)pirolo-2,5-dionu (210 mg, 0,55 mmola), otrzymanego w sposób opisany w zgłoszeniu patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 09/268887, w THF (150 ml) ochłodzono do -70°C. Do roztworu tego dodano bis(trimetylosililo)amidku litu (1,5 mmola, 1,5 ml, 2,5 równ., 1,0 M w THF). Dodano do niej chlorofosforanu dibenzylu (CAS: 538-37-4) (500 mg, 1,6 mmola) w THF (5 ml). Łaźnię chłodzącą usunięto i gdy temperatura roztworu doszła do -40°C, roztwór wylano do wody i wyekstrahowano octanem etylu/heksanem (1:4). Fazę organiczną przemyto wodą, wysuszono i odparowano. Pozostałość oczyszczono i rozdzielono na produkty składowe metodą chromatografii na żelu krzemionkowym z gradientem octan etylu/heksan. Otrzymano w ten sposób 150 mg estru dibenzylowego kwasu {3-[4-(1-metylo6-nitro-1H-indol-3-ilo)-2,5-diokso-2,5-dihydro-1H-pirol-3-ilo]indol-1-ilo}fosfonowego. (Wydajność 43%).
b) Do roztworu estru dibenzylowego kwasu {3-[4-(1-metylo-6-nitro-1H-indol-3-ilo)-2,5-diokso2,5-dihydro-1H-pirol-3-ilo]indol-1-ilo}fosfonowego (50 mg, 0,08 mmola) (z powyższego etapu a)) w mieszaninie THF/etanol (3 ml/6 ml) dodano 10% Pd/C (75 mg) i 1,4-cykloheksadienu (0,5 ml), po czym mieszaninę ogrzewano w 35-40°C przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, przesączono przez celit i odparowano do sucha. W wyniku krystalizacji z THF/heksanu otrzymano 20 mg kwasu {3-[4-(1-metylo-6-nitro-1H-indol-3-ilo)-2,5-diokso-2,5-dihydro-1H-pirol-3-ilo]indol-1-ilo}fosfonowego. (Wydajność 55%).
P r z y k ł a d 6: 3-(1-Acetylo-1H-indol-3-ilo)-4-(1-metylo-6-nitro-1H-indol-3-ilo)pirolo-2,5-dion
Roztwór 3-(1H-indol-3-ilo)-4-(1-metylo-6-nitro-1H-indol-3-ilo)pirolo-2,5-dionu (51 mg, 0,13 mmola), otrzymany w sposób opisany w zgłoszeniu patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 09/268887, w THF (20 ml) ochłodzono do -70°C. Do roztworu tego dodano bis (trimetylosililo) amidku litu (0,5 mmola, 0,5 ml, 3,8 równ., 1,0 M w THF, a następnie nadmiar chlorku acetylu (0,1 ml). Otrzymany roztwór mieszano aż do osiągnięcia temperatury -45°C. Mieszaninę reakcyjną odparowano i oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, w wyniku czego otrzymano 33 mg 3-(1-acetylo-1H-indol-3-ilo)-4-(1-metylo-6-nitro-1H-indol-3-ilo)pirolo-2,5-dionu. (Wydajność 65%).
P r z y k ł a d 7: Sól 3-(1-metylo-6-nitro-1H-indol-3-ilo)-4-[1-(piperydyno-4-karbonylo)-1H-indol-3-ilo]pirolo-2,5-dionu z kwasem trifluorooctowym
1,5 Równoważnika kwasu N-(t-butoksykarbonylo)piperydyno-4-karboksylowego (Bachem, CA) dodano do roztworu 3-(1H-indol-3-ilo)-4-(1-metylo-6-nitro-1H-indol-3-ilo)pirolo-2,5-dionu (otrzymanego w sposób opisany w zgł oszeniu patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 09/268887 (zwią zek 1), którego stosowne części wprowadza się jako źródło literaturowe) w THF. Dodano po 1,3 równoważnika diizopropylokarbodiimidu i N-hydroksybenzotriazolu. Otrzymany roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 6,5 godziny. Dodano niewielką ilość węglanu cezu i 0,5 ml DMF. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 20 minut. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono następnie CH2Cl2 i przemyto nasyconym roztworem NH4Cl i wodą. Produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej. (Wydajność 92%). Otrzymaną aminę zabezpieczoną grupą BOC rozpuszczono w CH2Cl2 i poddano działaniu kwasu trifluorooctowego w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Rozpuszczalnik odparowano, pozostałość oczyszczono metodą HPLC, w wyniku czego otrzymano sól 3-(1-metylo-6-nitro-1H-indol-3-ilo)-4-[1-(piperydyno-4-karbonylo)-1H-indol-3-ilo]pirolo-2,5-dionu z kwasem trifluorooctowym. (Wydajność 54%).
P r z y k ł a d 8: Chlorowodorek 3-(1-aminoacetylo-1H-indol-3-ilo)-4-(1-metylo-6-nitro-1H-indol-3-ilo)pirolo-2,5-dionu
1,05 Równoważnika N-(t-butoksykarbonylo)glicyny (Bachem, CA) i 1 równoważnik 3-(1H-indol-3-ilo)-4-(1-metylo-6-nitro-1H-indol-3-ilo)pirolo-2,5-dionu (otrzymanego w sposób podany powyżej) rozpuszczono w THF. Dodano po 1,3 równoważnika N-hydroksybenzotriazolu i diizopropylokarbodiimidu i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 5 godzin. Dodano niewielką ilość węglanu cezu i DMF. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 min. Mieszaninę rozcieńczono octanem etylu i eterem, przemyto wodą i wysuszono nad siarczanem sodu. Otrzymany 3-[N-butyloksykarbonylo-(1-amiPL 200 243 B1 noacetylo-1H-indol-3-ilo)]-4-(1-metylo-6-nitro-1H-indol-3-ilo)pirolo-2,5-dion oczyszczono na płytce Prep TLC. (Wydajność 53%). Produkt zabezpieczony grupą BOC rozpuszczono w THF i wkroplono 12N HCl. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę zatężono w strumieniu N2 i oczyszczono metodą HPLC, w wyniku czego otrzymano 0,026 g 3-(1-aminoacetylo-1H-indol-3-ilo)-4-(1-metylo-6-nitro-1H-indol-3-ilo)pirolo-2,5-dionu. (Wydajność 95%).
P r z y k ł a d 9: Ester 3-[4-(1-metylo-6-nitro-1H-indol-3-ilo)-2,5-diokso-2,5-dihydro-1H-pirol-3-ilo]indol-1-ilometylowy kwasu octowego
Zawiesinę 3-(1-hydroksymetylo-1H-indol-3-ilo)-4-(1-metylo-6-nitro-1H-indol-3-ilo)pirolo-2,5-dionu (120 mg, 0,288 mmola) (otrzymanego w sposób opisany w zgłoszeniu patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 09/268887 (związek II)) w 3 ml bezwodnika octowego (Aldrich) mieszano w temperaturze pokojowej przez 19 godzin, oraz w 100°C przez 2,5 godziny. Otrzymany roztwór ochłodzono, rozcieńczono wodą i wyekstrahowano EtOAc. Warstwę EtOAc przemyto wodą, solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej z użyciem mieszaniny EtO-Ac/heksany, w wyniku czego otrzymano 77,1 mg estru 3-[4-(1-metylo-6-nitro-1H-indol-3-ilo)-2,5-diokso-2,5-dihydro-1H-pirol-3-ilo]indol-1-ilometylowego kwasu octowego. (Wydajność 53%).
P r z y k ł a d 10: Ester mono-{3-[4-(1-metylo-6-nitro-1H-indol-3-ilo)-2,5-diokso-2,5-dihydro-1H-pirol-3-ilo]indol-1-ilometylowy} kwasu pentanodiowego
Roztwór 3-(1-hydroksymetylo-1H-indol-3-ilo)-4-(1-metylo-6-nitro-1H-indol-3-ilo)pirolo-2,5-dionu (103 mg, 0,248 mmola), (otrzymanego w sposób opisany powyżej w przykładzie 1), bezwodnika glutarylowego (35,1 mg, 0,308 mola) (Aldrich), i trietyloaminy (0,03 ml, 0,924 mmola) w 5 ml EtOAc ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 6 godzin. Roztwór ochłodzono, rozcieńczono EtOAc, przemyto 0,5 N HCl, wodą i solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Pozostał o ść oczyszczono metodą chromatografii rzutowej z uż yciem mieszaniny EtOAc/aceton, w wyniku czego otrzymano 35 mg estru mono-{3-[4-(1-metylo-6-nitro-1H-indol-3-ilo)-2,5-diokso-2,5-dihydro-1H-pirol-3-ilo]indol-1-ilometylowego} kwasu pentanodiowego. (Wydajność 27%).
P r z y k ł a d 11: Ester 1-{3-[4-(1-metylo-6-nitro-1H-indol-3-ilo)-2,5-diokso-2,5-dihydro-1H-pirol-3-ilo]indol-1-ilo}etylowy kwasu 2,3-dimetoksybenzoesowego
a) Do suspensji NaH (1,92 g 60% dyspersji w oleju) w 75 ml DMF dodano indolu (4,68 g, 40 mmoli) (Aldrich). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 15 minut w 0°C, po czym wkroplono eter 1-chloroetylowometylowy (4 ml). Otrzymaną mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 1 godzinę, wylano na lód z wodą i wyekstrahowano toluenem. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej z użyciem mieszaniny EtOAc/heksany, w wyniku czego otrzymano 4 g 1-[1-metoksyetylo]indolu. (Wydajność 58%).
b) Do roztworu 1-(1-metoksyetylo)indolu (4 g, 23 mmole) (otrzymanego w sposób opisany powyżej w etapie a)) w bezwodnym eterze dietylowym, w 0°C, dodano chlorku oksalilu (4,2 ml, 48 mmoli) w ciągu 5 minut. Otrzymaną zawiesinę mieszano w 0°C przez 5 godzin, po czym przesączono i otrzymano 1,9 g chlorku [1-(1-metoksyetylo)-1H-indol-3-ilo]oksoacetylu. (Wydajność 31%). Materiał ten zastosowano bez dalszego oczyszczania.
c) Do zawiesiny chlorku [1-(1-metoksyetylo)-1H-indol-3-ilo]oksoacetylu (1,9 g, 7,15 mmola) (z powyższego etapu b)) i chlorowodorku estru 1-metyloetylowego kwasu [1-metylo-6-nitro-1H-indolo]-3-etenoimidowego (2,3 g, 7,3 mmola) (związku 15 na schemacie 2 zgłoszenia patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 09/268887) w 75 ml CH2Cl2 w 0°C, w ciągu 3 minut dodano trietyloaminy (3,6 ml, 25,8 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 4 godziny, po czym wyekstrahowano ją 0,5 N HCl. Warstwę wodną wyekstrahowano CH2Cl2, a połączone warstwy CH2Cl2 przemyto wodą i solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Pozostałość rozpuszczono w 70 ml toluenu i otrzymany roztwór ochł odzono do 0°C. Dodano hydratu kwasu p-toluenosulfonowego (1,4 g, 7,36 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 1 godzinę. Zawiesinę przemyto nasyconym roztworem NaHCO3 i wyekstrahowano 2 x 50 ml EtOAc. Połączone warstwy EtOAc wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano, w wyniku czego otrzymano 4,1 g (wydajność 100%) 3-[1-(1-metoksyetylo)-1H-indol-3-ilo]-4-(1-metylo-6-nitro-1H-indol-3-ilo)pirolo-2,5-dionu w postaci czerwonej żywicowatej substancji stałej, którą zastosowano bez oczyszczania.
d) Do roztworu 3-[1-(1-metoksyetylo)-1H-indol-3-ilo]-4-(1-metylo-6-nitro-1H-indol-3-ilo)pirolo-2,5-dionu (3,75 g) (z powyższego etapu c)) w 100 ml THF dodano 2N HCl (75 ml). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, po czym wylano do EtOAc i solanki. Warstwy rozdzielono i warstwę wodną wyekstrahowano EtOAc. Po łączone warstwy EtOAc wysuszono nad siarczanem
PL 200 243 B1 magnezu i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej z użyciem mieszaniny EtOAc/heksany, w wyniku czego otrzymano 1,1 g (wydajność 33%) 3-[1-(1-hydroksyetylo)-1H-indol-3-ilo]-4-(1-metylo-6-nitro-1H-indol-3-ilo)pirolo-2,5-dionu.
e) Do roztworu 3-[1-(1-hydroksyetylo)-1H-indol-3-ilo]-4-(1-metylo-6-nitro-1H-indol-3-ilo)pirolo2,5-dionu (165,3 mg, 0,678 mmola) (z powyższego etapu d)), EDC^HCl (284,5 mg, 1,484 mmola) i dimetyloaminopirydyny (185,5 mg, 1,58 mmola) w 20 ml CH2Cl2 dodano kwasu 2,3-dimetoksybenzoesowego (287,4 mg, 0,668 mmola). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 0,5 godziny, przemyto nasyconym roztworem NaHCO3 i solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej z użyciem mieszaniny EtOAc/heksany, w wyniku czego otrzymano 203 mg estru 1-{3-[4-(1-metylo-6-nitro-1H-indol-3-ilo)-2,5-diokso-2,5-dihydro-1H-pirol-3-ilo]indol-1-ilo}etylowego kwasu 2,3-dimetoksybenzoesowego. (Wydajność 50%).
P r z y k ł a d 12: Chlorowodorek estru 1-{3-[4-(1-metylo-6-nitro-1H-indol-3-ilo)-2,5-diokso-2,5-dihydro-1H-pirol-3-ilo]indol-1-ilo} etylowego kwasu 3-dietyloaminometylobenzoesowego
Chlorowodorek estru 1-{3-[4-(1-metylo-6-nitro-1H-indol-3-ilo)-2,5-diokso-2,5-dihydro-1H-pirol-3-ilo]indol-1-ilo}etylowego kwasu 3-dietyloaminometylobenzoesowego otrzymano sposobem według powyższego przykładu 11e, z użyciem kwasu 3-dietyloaminometylobenzoesowego (CAS: 137605-77-7) jako materiału wyjściowego. (Wydajność 50%).
P r z y k ł a d 13. Ester glikolu mono-metylopolietylenowego 2000, ester 3-[4-(1-metylo-6-nitro-1H-indol-3-ilo)-2,5-diokso-2,5-dihydro-1H-pirol-3-ilo]indol-1-ilometylowy kwasu węglowego
Do glikolu monometylopolietylenowego (średnia masa cząsteczkowa = 2000) (1 g, 0,5 mmola) dodano nadmiaru 20% roztworu fosgenu w toluenie w temperaturze pokojowej, po czym po 24 godzinach mieszaninę odparowano. Otrzymany chloromrówczan w dichlorometanie dodano do ochłodzonej w łaźni z suchym lodem/acetonem mieszaniny 3-(1-hydroksymetylo-1H-indol-3-ilo)-4-(1-metylo-6-nitro-1H-indol-3-ilo)pirolo-2,5-dionu (208 mg, 0,5 mmola) (otrzymanego w sposób opisany powyżej w przykładzie 1) i 4-dimetyloaminopirydyny (244 mg, 2 mmole) w dichlorometanie. Łaźnię chłodzącą usunięto i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną oczyszczono metodą chromatografii rzutowej z użyciem mieszaniny metanol/dichlorometan, a następnie frakcje produktu przekrystalizowano z mieszaniny THF/eter etylowy, w wyniku czego otrzymano 0,8 g estru glikolu mono-metylopolietylenowego 2000, estru 3-[4-(1-metylo-6-nitro-1H-indol-3-ilo)-2,5-diokso-2,5-dihydro-1H-pirol-3-ilo]indol-1-ilometylowego kwasu węglowego w postaci pomarańczowej substancji stałej, temperatura topnienia 46-48°C. (Wydajność 65%).
P r z y k ł a d 14: Ester 3-[4-(1-metylo-6-nitro-1H-indol-3-ilo)-2,5-diokso-2,5-dihydro-1H-pirol-3-ilo]indol-1-ilometylowy kwasu monometylopolioksyetyleno-2000-karbaminowego
Bis(trimetylosililo)amidek litu (0,25 ml, 0,25 mmola, 1M w THF) wkroplono do roztworu 3-(1-hydroksymetylo-1H-indol-3-ilo)-4-(1-metylo-6-nitro-1H-indol-3-ilo)pirolo-2,5-dionu (104 mg, 0,25 mmola) (otrzymanego w sposób opisany powyżej w przykładzie 1) w THF (5 ml) w 0°C. Po 10 minutach dodano węglanu bis(p-nitrofenylu) (84 mg, 0,275 mmola) i roztwór mieszano w 0°C przez 10 minut. Dodano metoksy-PEG2000-aminy (0,6 g, 0,3 mmola) (Shearwater Polymers, Inc.) i mieszaninę ogrzano do około 40°C w celu rozpuszczenia substancji stałej. Otrzymany roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, po czym odparowano w celu usunięcia rozpuszczalników. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem mieszaniny metanol/dichlorometan, następnie frakcje produktu przekrystalizowano z mieszaniny THF/eter etylowy, w wyniku czego otrzymano 0,425 g estru 3-[4-(1-metylo-6-nitro-1H-indol-3-ilo)-2,5-diokso-2,5-dihydro-1H-pirol-3-ilo]indol-1-ilo-metylowego kwasu monometylopolioksyetyleno-2000-karbaminowego, w postaci pomarańczowej substancji stałej, temperatura topnienia 49-51°C. (Wydajność 70%).
P r z y k ł a d 15: Działanie przeciwproliferacyjne
Działanie przeciwproliferacyjne związków według wynalazku przedstawiono poniżej. Wyniki wskazują, że związki według wynalazku są przydatne w leczeniu raka, zwłaszcza litych guzów, takich jak nowotwory sutka i okrężnicy.
Próba oparta na komórkach MDAMB-435
Linią komórek nabłonka nowotworu sutka (MDAMB-435), otrzymaną z ATCC (American Type Cell Culture Collection) hodowano w pożywce zalecanej przez ATCC. Do analizy wpływu różnych związków o wzorze I na wzrost tych komórek, komórki wysiano w stężeniu 1500 komórek/studzienkę na 96-studzienkowej płytce do hodowli tkankowej („płytce do badań). W dzień po wysianiu komórek badane związki rozpuszczono w 100% DMSO (dimetylosulfotlenku), tak aby otrzymać 10 mM roztwór
PL 200 243 B1 wyjściowy. Każdy związek rozcieńczono wodą do stężenia 1 mM i dodano do 3 studzienek w pierwszym rzędzie 96-studzienkowej płytki podstawowej zawierającej pożywkę, do osiągnięcia ostatecznego stężenia 40 μΜ. Związki następnie rozcieńczono seryjnie pożywką na „płytce podstawowej. Rozcieńczone związki przeniesiono następnie na płytki do badań, zawierające komórki. Do studzienek w rzędzie „komórek kontrolnych dodano sam nośnik, DMSO. Ostateczne stężenie DMSO w każdej studzience wynosiło 0,1%. W 5 dni po dodaniu leku płytkę poddano analizie w sposób opisany poniżej.
MTT (bromek 3-(4-5-metylotiazol-2-ilo)-2,5-difenylotetrazoliowy; błękit tiazolilowy) dodano do każdej studzienki, do osiągnięcia ostatecznego stężenia 1 mg/ml. Płytkę inkubowano następnie w 37°C przez 21/2-3 godziny. Pożywkę zawierającą MTT następnie usunięto i do każdej studzienki dodano 50 μl 100% etanolu w celu rozpuszczenia formazanu. Absorbancję zmierzono w zautomatyzowanym czytniku płytek (czytnik mikropłytkowy Bio-tek). Wartości IC50 obliczono z równania Reed'a i Munscha, patrz Am. J. Hygiene, tom 27 str. 493-497, 1938.
Wyniki powyższych doświadczeń in vitro podano w poniższej tabeli I.
Każdy ze związków w tabeli I wykazywał IC50 <0,3 μM.
T a b e l a I
o^JCo N N Ó 1 1 R CH3
Przykład R IC50 (hM) Schemat
1 2 3 4
1 CH/°Y^-°-KoX 0 0,02 III
2 ΟΗ,/θγ^θ'Κ'Ο] ’ 0 ΡΕθζοοο 0,04 III
3b O 0,01 III
12 /O. jZZl jZ / CH^ Y 1 o 0,01 III/IV
3a 0 0,02 III
11 1 0 0,02 III/IV
PL 200 243 B1 cd. tabeli I
1 2 3 4
9 CH^°Y 0 0,02 III
10 ch<°Y^V0H O 0 0,02 III
ch/°Y-s-Yoh o o 0,01 III
4 0,03 II
5 PO3Na2 0,2 I
6 COCH3 0,01 II
7 <^NH 0,01 II
8 co/^'nh2 0,01 II
Związki te nadają się do podawania pacjentom drogą ciągłej infuzji. P r z y k ł a d 16: Preparat w postaci tabletki
Nr Składniki mg/tabletkę
1 Związek A * 5 25 100 250 500 750
2 Bezwodna laktoza 103 83 35 19 38 57
3 Sól sodowa kroskarmelozy 6 6 8 16 32 48
4 Povidone K30 5 5 6 12 24 36
5 Stearynian magnezu 1 1 1 3 6 9
Masa całkowita 120 120 150 300 600 900
*Związek A oznacza związek według wynalazku.
Sposób wytwarzania:
1. Mieszać składniki 1, 2 i 3 w odpowiedniej mieszarce przez 15 minut.
2. Granulować mieszankę proszkową z etapu 1 z 20% roztworem Povidone K30 (składnik 4).
3. Wysuszyć granulat z etapu 2 w 50°C.
4. Przepuścić granulat z etapu 3 przez odpowiednie urządzenie do mielenia.
5. Dodać składnik 5 zmielonego granulatu z etapu 4 i mieszać przez 3 minuty.
6. Sprasować granulat z etapu 5 w odpowiedniej prasie.
P r z y k ł a d 17: Preparat w postaci kapsuł ki
Nr Składniki mg/kapsułkę
1 2 3 4 5 6 7
1 Związek A * 5 25 100 250 500
2 Bezwodna laktoza 159 123 148 - -
PL 200 243 B1 cd. tabeli
1 2 3 4 5 6 7
3 Skrobia kukurydziana 25 35 40 35 70
4 Talk 10 15 10 12 24
5 Stearynian magnezu 1 2 2 3 6
Całkowita masa wypełnienia 200 200 300 300 600
*Związek A oznacza związek według wynalazku.
Sposób wytwarzania:
1. Mieszać składniki 1, 2 i 3 w odpowiedniej mieszarce przez 15 minut.
2. Dodać składniki 4 i 5 oraz mieszać przez 3 minuty.
3. Napełnić odpowiednią kapsułkę.
P r z y k ł a d 18: Wytwarzanie roztworu/emulsji do iniekcji
Nr Składnik mg/ml
1 Związek A * 1 mg
2 PEG 400 10-50 mg
3 Lecytyna 20-50 mg
4 Olej sojowy 1-5 mg
5 Gliceryna 8-12 mg
6 Woda, ile potrzeba do 1 ml
*Związek A oznacza związek według wynalazku.
Sposób wytwarzania:
1. Rozpuścić składnik 1 w składniku 2.
2. Dodać składniki 3, 4 i 5 do składnika 6, mieszać do zdyspergowania, potem homogenizować.
3. Dodać roztwór z etapu 1 do mieszaniny z etapu 2 i homogenizować aż do otrzymania prześwitującej dyspersji
4. Przesączyć w warunkach sterylnych przez filtr 0,2 μm i napełnić fiolki.
P r z y k ł a d 19: Wytwarzanie roztworu/emulsji do iniekcji
Nr Składnik mg/ml
1 Związek A* 1 mg
2 Glikofurol 10-50 mg
3 Lecytyna 20-50 mg
4 Olej sojowy 1-5 mg
5 Gliceryna 8-12 mg
6 Woda ile potrzeba do 1 ml
*Związek A oznacza związek według wynalazku.
Sposób wytwarzania:
1. Rozpuścić składnik 1 w składniku 2.
2. Dodać składniki 3, 4 i 5 do składnika 6, mieszać do zdyspergowania, potem homogenizować.
3. Dodać roztwór z etapu 1 do mieszaniny z etapu 2 i homogenizować aż do otrzymania prześwitującej dyspersji
4. Przesączyć w warunkach sterylnych przez filtr 0,2 μm i napełnić fiolki.

Claims (22)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Podstawione bisindolilomaleimidy o ogólnym wzorze I w którym
    R oznacza -PO3R1R2, -CHR3OCOR4, -CHR3OPO2R4, -CHR3OCONHR4 lub -COR4;
    R i R są wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, Na i NH4, i są takie same z wyjątkiem przypadku, gdy R1 lub R2 oznacza atom wodoru, gdyż w tym przypadku drugi z tych podstawników może być inny, lub, alternatywnie, R1 i R2 oznaczają razem Ca;
    R3 oznacza atom wodoru lub metyl;
    R4 jest wybrany z grupy obejmującej
    C1-C6-alkil, który może być ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej -CO2R5, -NR6R7, ugrupowanie glikolu polietylenowego, -OPO3R1R2 hydroksyl, C1-C15-alkoksyl i aryl, przy czym aryl jest wybrany z grupy obejmującej fenyl, ugrupowanie pirydyny, ugrupowanie imidazolu, ugrupowanie pirolu, ugrupowanie triazolu, ugrupowanie furanu i ugrupowanie pirymidyny,
    C2-C15-alkenyl, który może być ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej -CO2R5 -NR6R7, ugrupowanie glikolu polietylenowego, -OPO3R1R2, hydroksyl, C1-C15-alkoksyl i aryl, przy czym aryl jest wybrany z grupy obejmującej fenyl, ugrupowanie pirydyny, ugrupowanie imidazolu, ugrupowanie pirolu, ugrupowanie triazolu, ugrupowanie furanu i ugrupowanie pirymidyny,
    C3-C8-cykloalkil, który może być ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej -CO2R5, -NR6R7, ugrupowanie glikolu polietylenowego, -OPO3R1R2, hydroksyl, C1-C15-alkoksyl i aryl, przy czym aryl jest wybrany z grupy obejmującej fenyl, ugrupowanie pirydyny, ugrupowanie imidazolu, ugrupowanie pirolu, ugrupowanie triazolu, ugrupowanie furanu i ugrupowanie pirymidyny, heterocyklil wybrany z grupy obejmującej ugrupowanie morfoliny, ugrupowanie pirolidyny, ugrupowanie piperydyny i ugrupowanie piperazyny, przy czym jeśli heterocyklil zawiera atom azotu jako heteroatom, ten atom azotu może być ewentualnie podstawiony -COR8, oraz aryl wybrany z grupy obejmującej fenyl, ugrupowanie pirydyny, ugrupowanie imidazolu, ugrupowanie pirolu, ugrupowanie triazolu, ugrupowanie furanu i ugrupowanie pirymidyny, przy czym ten aryl może być ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej -CO2R5, hydroksyl, C1-C15-alkoksyl, ugrupowanie glikolu polietylenowego, -OPO3R1R2 i C1-C6-alkil, który sam moż e być podstawiony hydroksylem, karboksylem, grupą -NH(C1-C6-alkil) lub grupą -N(C1-C6-alkil)2;
    R5 oznacza atom wodoru, Na lub C1-C6-alkil;
    R6 i R7 są niezależnie wybrane spośród atomu wodoru, C1-C6-alkilu i -COR8, lub alternatywnie, grupa -NR6R7 tworzy 5- lub 6-członowy pierścień heterocykliczny wybrany z grupy obejmującej pierścień morfoliny, pirolidyny, piperydyny i piperazyny;
    R8 oznacza C1-C6-alkil, który ewentualnie może być podstawiony ugrupowaniem glikolu polietylenowego;
    oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, w którym R oznacza -CHR3OCOR4.
    3
  3. 3. Związek według zastrz. 2, w którym R3 oznacza atom wodoru.
  4. 4. Związek według zastrz. 3, w którym R4 oznacza C1-C6-alkil.
  5. 5. Związek według zastrz. 4, w którym R4 oznacza C1-C6-alkil podstawiony ugrupowaniem glikolu polietylenowego.
    PL 200 243 B1
  6. 6. Zwią zek według zastrz. 5, w którym masa cząsteczkowa ugrupowania glikolu polietylenowego wynosi około 750 - 5000.
  7. 7. Zwią zek wedł ug zastrz. 6, w którym masa czą steczkowa ugrupowania glikolu polietylenowego wynosi około 2000.
  8. 8. Zwią zek według zastrz. 1, w którym R oznacza -COR4.
  9. 9. Związek według zastrz. 8, w którym R4 oznacza heterocyklil wybrany z grupy obejmującej ugrupowanie morfoliny, ugrupowanie pirolidyny, ugrupowanie piperydyny i ugrupowanie piperazyny.
  10. 10. Związek według zastrz. 8, w którym R4 oznacza C1-C6-alkil.
  11. 11. Związek według zastrz. 8, w którym R4 oznacza C1-C6-alkil podstawiony grupą -NR6R7.
  12. 12. Związek według zastrz. 1, w którym masa cząsteczkowa ugrupowania glikolu polietylenowego wynosi około 750 - 5000.
  13. 13. Związek według zastrz. 12, w którym masa cząsteczkowa ugrupowania glikolu polietylenowego wynosi około 2000.
  14. 14. Związek wybrany z grupy obejmującej:
    ester 3-[4-(1-metylo-6-nitro-1H-indol-3-ilo)-2,5-diokso-2,5-dihydro-1H-pirol-3-ilo]indol-1-ilometylowy kwasu 3-[2-(2-metoksyetoksy)etoksy]propionowego;
    glikol O-[2-[[2,5-dihydro-3-[4-(1-metylo-6-nitro-1H-indol-3-ilo)-2,5-diokso-2,5-dihydropirol-3-ilo]indol-1-ilo]metoksykarbonylo]etylo]-O'-metylopolietylenowy 2000;
    ester 3-[4-(1-metylo-6-nitro-1H-indol-3-ilo)-2,5-diokso-2,5-dihydro-1H-pirol-3-ilo]indol-1-ilometylowy kwasu 2,3-dimetoksybenzoesowego;
    chlorowodorek estru 3-[4-(1-metylo-6-nitro-1H-indol-3-ilo)-2,5-diokso-2,5-dihydro-1H-pirol-3-ilo]indol-1-ilometylowego kwasu 3-dietyloaminometylobenzoesowego;
    3-(1H-indol-3-ilo)-4-(1-metylo-6-nitro-1H-indol-3-ilo)-1-oktadec-9-enoilopirolo-2,5-dion; kwas {3-[4-(1-metylo-6-nitro-1H-indol-3-ilo)-2,5-diokso-2,5-dihydro-1H-pirol-3-ilo]indol-1-ilo}fosfonowy i
    3-(1-acetylo-1H-indol-3-ilo)-4-(1-metylo-6-nitro-1H-indol-3-ilo)pirolo-2,5-dion.
  15. 15. Związek wybrany z grupy obejmującej:
    sól 3-(1-metylo-6-nitro-1H-indol-3-ilo)-4-[1-(piperydyno-4-karbonylo)-1H-indol-3-ilo]pirolo-2,5-dionu z kwasem trifluorooctowym;
    chlorowodorek 3-(1-aminoacetylo-1H-indol-3-ilo)-4-(1-metylo-6-nitro-1H-indol-3-ilo)pirolo-2,5-dionu;
    ester 3-[4-(1-metylo-6-nitro-1H-indol-3-ilo)-2,5-diokso-2,5-dihydro-1H-pirol-3-ilo]indol-1-ilometylowy kwasu octowego;
    ester mono-{3-[4-(1-metylo-6-nitro-1H-indol-3-ilo)-2,5-diokso-2,5-dihydro-1H-pirol-3-ilo]indol-1-ilometylowy} kwasu pentanodiowego;
    ester 1-{3-[4-(1-metylo-6-nitro-1H-indol-3-ilo)-2,5-diokso-2,5-dihydro-1H-pirol-3-ilo]indol-1-ilo}etylowy kwasu 2,3-dimetoksybenzoesowego i chlorowodorek estru 1-{3-[4-(1-metylo-6-nitro-1H-indol-3-ilo)-2,5-diokso-2,5-dihydro-1H-pirol-3-ilo]indol-1-ilo}etylowego kwasu 3-dietyloaminometylobenzoesowego.
  16. 16. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub zaróbkę, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera skuteczną ilość związku określonego w zastrz. 1-15.
  17. 17. Środek farmaceutyczny według zastrz. 16, znamienny tym, że jest odpowiedni do podawania pozajelitowego.
  18. 18. Sposób wytwarzania związków zdefiniowanych w zastrz. 1-15, znamienny tym, że
    a) gdy R we wzorze I oznacza grupę -PO3R1R2 na 3-(1H-indol-3-ilo)-4-(1-metylo-6-nitro-1H-indol-3-ilo)pirolo-2,5-dion o wzorze l
    PL 200 243 B1 działa się odpowiednio zabezpieczonym chlorofosfonianem o wzorze (XO)2P(=O)-Cl, w którym X oznacza odpowiednią grupę zabezpieczającą, taką jak benzyl, w obecności mocnej zasady i w rozpuszczalniku, z wytworzeniem zabezpieczonej pochodnej kwasu fosfonowego o wzorze 2 w którym X ma wyżej podane znaczenie, następnie z otrzymanej zabezpieczonej pochodnej kwasu fosfonowego usuwa się grupy zabezpieczające, z wytworzeniem kwasu fosfonowego o wzorze 3 po czym otrzymany kwas fosfonowy ewentualnie przeprowadza się w sól o wzorze 4 w którym R1 i R2 mają znaczenia podane w zastrz. 1, lub
    b) gdy R we wzorze I oznacza grupę -COR4, 3-(1H-indol-3-ilo)-4-(1-metylo-6-nitro-1H-indol-3-ilo)pirolo-2,5-dion o wzorze 1
    PL 200 243 B1 odprotonowuje się w aprotonowym rozpuszczalniku, z użyciem mocnej zasady, po czym otrzymany anion poddaje się reakcji z chlorkiem kwasowym o wzorze Cl-C(O)R4, w którym R4 ma znaczenie podane w zastrz. 1, lub alternatywnie prowadzi się sprzęganie 3-(1H-indol-3-ilo)-4-(1-metylo-6-nitro-1H-indol-3-ilo)-pirolo-2,5-dionu z kwasem karboksylowym o wzorze HOC(O)R4, w którym R4 ma znaczenie podane w zastrz. 1, z użyciem standardowych procedur tworzenia wiązania amidowego, lub
    c) gdy R we wzorze I oznacza grupę -CHR3OCOR4, hydroksyalkilową pochodną o wzorze 6 3 w którym R3 ma znaczenie podane w zastrz. 1, estryfikuje się na drodze podział ania kwasem karboksylowym o wzorze HOC(O)R4, w którym R4 ma znaczenie podane w zastrz. 1, w rozpuszczalniku lub alternatywnie na drodze podziałania chlorkiem kwasowym o wzorze ClC(O)R4, albo bezwodnikiem kwasowym o wzorze R4(O)COC(O)R4, w których to wzorach R4 ma znaczenie podane w zastrz. 1, lub
    d) gdy R we wzorze I oznacza grupę -CHR3OCOOR4, na hydroksyalkilową pochodną o wzorze 6 w którym R3 ma znaczenie podane w zastrz. 1, dzia ł a się chloromrówczanem o wzorze ClCOOR4, w którym R4 ma znaczenie podane w zastrz. 1, w rozpuszczalniku oraz w obecności dimetyloaminopirydyny, lub
    e) gdy R we wzorze I oznacza grupę -CHR3OCONHR4, hydroksyalkilową pochodną o wzorze 6 3 w którym R3 ma znaczenie podane w zastrz, 1, odprotonowuje się z użyciem mocnej zasady, w rozpuszczalniku, a następnie na powstały anion działa się w tym samym rozpuszczalniku węglanem bis (p-nitrofenylu), a potem aminą o wzorze NHR4, w którym R4 ma znaczenie podane w zastrz. 1, lub
    f) przeprowadza się związek o wzorze I w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
  19. 19. Zastosowanie związku zdefiniowanego w zastrz. 1-15 do wytwarzania leków do leczenia zaburzeń związanych z proliferacją komórek.
  20. 20. Zastosowanie według zastrz. 19, w którym zaburzenie związane z proliferacją komórek stanowi rak.
  21. 21. Zastosowanie według zastrz. 20, w którym rak stanowi lity guz.
  22. 22. Zastosowanie według zastrz. 21, w którym rak stanowi rak sutka, okrężnicy lub płuc.
PL355856A 1999-12-16 2000-12-12 Podstawione bisindolilomaleimidy, środek farmaceutyczny, sposób wytwarzania podstawionych bisindolilomaleimidów i ich zastosowanie PL200243B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17105199P 1999-12-16 1999-12-16
PCT/EP2000/012559 WO2001044234A1 (en) 1999-12-16 2000-12-12 Substituted bisindolylmaleimides for the inhibition of cell proliferation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL355856A1 PL355856A1 (pl) 2004-05-31
PL200243B1 true PL200243B1 (pl) 2008-12-31

Family

ID=22622296

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL355856A PL200243B1 (pl) 1999-12-16 2000-12-12 Podstawione bisindolilomaleimidy, środek farmaceutyczny, sposób wytwarzania podstawionych bisindolilomaleimidów i ich zastosowanie

Country Status (33)

Country Link
US (1) US6313143B1 (pl)
EP (1) EP1242408B1 (pl)
JP (2) JP2003516986A (pl)
KR (1) KR100507422B1 (pl)
CN (1) CN1229374C (pl)
AR (1) AR029415A1 (pl)
AT (1) ATE306484T1 (pl)
AU (1) AU783616B2 (pl)
BR (1) BRPI0016329B8 (pl)
CA (1) CA2392902C (pl)
CO (1) CO5050293A1 (pl)
CZ (1) CZ304130B6 (pl)
DE (1) DE60023182T2 (pl)
ES (1) ES2249314T3 (pl)
GC (1) GC0000265A (pl)
HK (1) HK1054385B (pl)
HR (1) HRP20020513B1 (pl)
HU (1) HU230003B1 (pl)
IL (2) IL150128A0 (pl)
JO (1) JO2296B1 (pl)
MA (1) MA26856A1 (pl)
MX (1) MXPA02005560A (pl)
MY (1) MY126998A (pl)
NO (1) NO322240B1 (pl)
NZ (1) NZ519173A (pl)
PE (1) PE20011034A1 (pl)
PL (1) PL200243B1 (pl)
RS (1) RS50449B (pl)
RU (1) RU2264398C2 (pl)
TW (1) TWI274752B (pl)
UY (1) UY26485A1 (pl)
WO (1) WO2001044234A1 (pl)
ZA (1) ZA200204258B (pl)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002102373A1 (en) * 2001-06-15 2002-12-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Method for administration of cancer therapeutic
KR20050040832A (ko) * 2001-10-29 2005-05-03 넥타르 테라퓨틱스 에이엘, 코포레이션 단백질 키나아제 ｃ 억제제의 중합체 공액
US9107911B2 (en) 2010-01-07 2015-08-18 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of heteraromatic compounds
EP2474541A1 (en) * 2010-12-23 2012-07-11 Johannes- Gutenberg-Universität Mainz Conjugated 3-(indolyl)- and 3-(azaindolyl)-4-arylmaleimide compounds and their use in tumor treatment

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL89167A (en) * 1988-02-10 1994-02-27 Hoffmann La Roche Substituted pyrroles, their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
GB9416467D0 (en) * 1994-08-13 1994-10-05 Wellcome Found Compounds for use in medicine
HU226646B1 (en) * 1996-03-12 2009-05-28 Pg Txl Company Water soluble pharmaceutical compositions containing taxane derivatives
TW517067B (en) * 1996-05-31 2003-01-11 Hoffmann La Roche Interferon conjugates
PE91598A1 (es) 1996-07-29 1998-12-24 Hoffmann La Roche Pirroles sustituidos
PE91498A1 (es) * 1996-07-29 1998-12-22 Hoffmann La Roche Pirroles sustituidos
PE91698A1 (es) * 1996-07-29 1998-12-24 Hoffmann La Roche Pirroles sustituidos
JP2002500184A (ja) * 1998-01-09 2002-01-08 アリゾナ ボード オブ リーゼンツ フェンスタチンとそのプロドラッグの合成
BR9908882A (pt) * 1998-03-17 2000-11-21 Hoffmann La Roche Bisindolimaleimidas substituìdas para a inibição de proliferação de célula
US6350786B1 (en) * 1998-09-22 2002-02-26 Hoffmann-La Roche Inc. Stable complexes of poorly soluble compounds in ionic polymers
KR20020038817A (ko) * 1999-10-12 2002-05-23 프리돌린 클라우스너, 롤란드 비. 보레르 암 치료를 위한 항세포증식제로서의 치환 피롤

Also Published As

Publication number Publication date
RU2264398C2 (ru) 2005-11-20
YU43302A (sh) 2005-03-15
EP1242408A1 (en) 2002-09-25
KR100507422B1 (ko) 2005-08-10
RU2002119209A (ru) 2004-01-10
CO5050293A1 (es) 2001-06-27
CN1229374C (zh) 2005-11-30
HRP20020513A2 (en) 2004-08-31
DE60023182D1 (de) 2006-02-23
PE20011034A1 (es) 2001-10-12
MA26856A1 (fr) 2004-12-20
TWI274752B (en) 2007-03-01
UY26485A1 (es) 2001-06-29
HRP20020513B1 (en) 2006-10-31
CN1409709A (zh) 2003-04-09
KR20020063215A (ko) 2002-08-01
BRPI0016329B8 (pt) 2021-05-25
MXPA02005560A (es) 2002-09-02
ES2249314T3 (es) 2006-04-01
ATE306484T1 (de) 2005-10-15
US6313143B1 (en) 2001-11-06
NZ519173A (en) 2004-06-25
JP2003516986A (ja) 2003-05-20
RS50449B (sr) 2010-03-02
HK1054385B (zh) 2006-02-17
IL150128A (en) 2006-06-11
BR0016329B1 (pt) 2013-03-19
CZ304130B6 (cs) 2013-11-13
PL355856A1 (pl) 2004-05-31
IL150128A0 (en) 2002-12-01
NO322240B1 (no) 2006-09-04
JO2296B1 (en) 2005-09-12
CZ20022447A3 (cs) 2003-06-18
CA2392902C (en) 2009-01-13
ZA200204258B (en) 2003-08-28
AU2008201A (en) 2001-06-25
DE60023182T2 (de) 2006-07-06
CA2392902A1 (en) 2001-06-21
HK1054385A1 (en) 2003-11-28
HU230003B1 (en) 2015-04-28
JP2007153905A (ja) 2007-06-21
JP4763623B2 (ja) 2011-08-31
EP1242408B1 (en) 2005-10-12
HUP0203696A3 (en) 2004-01-28
NO20022776D0 (no) 2002-06-11
NO20022776L (no) 2002-06-11
HUP0203696A2 (hu) 2003-03-28
MY126998A (en) 2006-11-30
GC0000265A (en) 2006-11-01
AU783616B2 (en) 2005-11-17
AR029415A1 (es) 2003-06-25
BR0016329A (pt) 2002-08-27
WO2001044234A1 (en) 2001-06-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2651439T3 (es) Compuestos de pirrol como inhibidores de proteínas cinasas ERK y composiciones farmacéuticas que contienen esos compuestos
EA004141B1 (ru) Ингибиторы фермента impdh
PL179568B1 (pl) P ochodne indolu, kompozycja farmaceutyczna zawierajaca pochodne indolu i sposób wytwarzania pochodnych indolu PL PL PL PL PL PL PL
CZ277997A3 (cs) Indolové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem
JP4763623B2 (ja) 細胞増殖阻害のための置換型ビスインドールイルマレイミド
KR20090116716A (ko) 칸나비노이드-ｃｂ1 길항작용과 아세틸콜린에스테라제 억제가 조합된 화합물
CA2323047C (en) Prodrugs of benzofuranylmethyl carbamate nk, antagonists
EP1224181B1 (en) Substituted pyrroles as antiproliferative agents for the treatment of cancer
KR100508741B1 (ko) 치환 피롤
US6559164B1 (en) Substituted pyrroles suitable for continuous infusion
AU2002240905B2 (en) Naphthostyril derivatives and their use as inhibitors of cyclin-dependent kinases
FR2749584A1 (fr) Derives de 1-oxo-2-(1h-imidazol-4-yl)pentylpiperidine, leur preparation et leur application en therapeutique