CZ20022447A3 - Substituované bisindolylmaleinimidy pro inhibici buněčné proliferace - Google Patents
Substituované bisindolylmaleinimidy pro inhibici buněčné proliferace Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20022447A3 CZ20022447A3 CZ20022447A CZ20022447A CZ20022447A3 CZ 20022447 A3 CZ20022447 A3 CZ 20022447A3 CZ 20022447 A CZ20022447 A CZ 20022447A CZ 20022447 A CZ20022447 A CZ 20022447A CZ 20022447 A3 CZ20022447 A3 CZ 20022447A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- indol
- methyl
- group
- compound
- nitro
- Prior art date
Links
- 230000035407 negative regulation of cell proliferation Effects 0.000 title description 2
- LRBHDUWDZCAYDA-UHFFFAOYSA-N 3,4-bis(1h-indol-2-yl)pyrrole-2,5-dione Chemical class C1=CC=C2NC(C=3C(=O)NC(C=3C=3NC4=CC=CC=C4C=3)=O)=CC2=C1 LRBHDUWDZCAYDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 88
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 31
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 7
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- -1 -OPO 3 R 1 R 2 Chemical group 0.000 claims description 60
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 19
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 18
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 14
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- 125000000593 indol-1-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([*])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- FODBVCSYJKNBLO-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C(O)=O)=C1OC FODBVCSYJKNBLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 5
- HFCYTEWOPOCEBG-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]propanoic acid Chemical compound COCCOCCOCCC(O)=O HFCYTEWOPOCEBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 4
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 4
- KKEQIEIAWWPILV-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-indol-3-yl)-4-(1-methyl-6-nitroindol-3-yl)-1-octadec-9-enoylpyrrole-2,5-dione Chemical compound C1=CC=C2C(C=3C(=O)N(C(C=3C=3C4=CC=C(C=C4N(C)C=3)[N+]([O-])=O)=O)C(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC)=CNC2=C1 KKEQIEIAWWPILV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XFJFWSQEOQCLKU-UHFFFAOYSA-N 3-(diethylaminomethyl)benzoic acid hydrochloride Chemical compound Cl.CCN(CC)Cc1cccc(c1)C(O)=O XFJFWSQEOQCLKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 3
- KTXITSJJNWCBLO-UHFFFAOYSA-N [3-[4-(1-methyl-6-nitroindol-3-yl)-2,5-dioxopyrrol-3-yl]indol-1-yl]phosphonic acid Chemical compound C12=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2N(C)C=C1C1=C(C=2C3=CC=CC=C3N(C=2)P(O)(O)=O)C(=O)NC1=O KTXITSJJNWCBLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- DYLSWJXYQRWEHW-UHFFFAOYSA-N 3-(1-acetylindol-3-yl)-4-(1-methyl-6-nitroindol-3-yl)pyrrole-2,5-dione Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(=O)C)C=C1C1=C(C=2C3=CC=C(C=C3N(C)C=2)[N+]([O-])=O)C(=O)NC1=O DYLSWJXYQRWEHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- MWPIWGLXGKXYQP-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)C1(C=CC=C(C1OC)OC)N2C=C(C3=CC=CC=C32)C4=C(C(=O)NC4=O)C5=CN(C6=C5C=CC(=C6)[N+](=O)[O-])C Chemical compound CCOC(=O)C1(C=CC=C(C1OC)OC)N2C=C(C3=CC=CC=C32)C4=C(C(=O)NC4=O)C5=CN(C6=C5C=CC(=C6)[N+](=O)[O-])C MWPIWGLXGKXYQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims 1
- QRCFVDGYFGBWPU-UHFFFAOYSA-N [3-[4-(1-methyl-6-nitroindol-3-yl)-2,5-dioxopyrrol-3-yl]indol-1-yl]methyl acetate Chemical compound C12=CC=CC=C2N(COC(=O)C)C=C1C1=C(C=2C3=CC=C(C=C3N(C)C=2)[N+]([O-])=O)C(=O)NC1=O QRCFVDGYFGBWPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 abstract description 3
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 28
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 17
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- WPOXORBYXYNRFB-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-indol-3-yl)-4-(1-methyl-6-nitroindol-3-yl)pyrrole-2,5-dione Chemical compound C12=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2N(C)C=C1C1=C(C=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)NC1=O WPOXORBYXYNRFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 8
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 7
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- IZFNIBUGHGLSNQ-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(hydroxymethyl)indol-3-yl]-4-(1-methyl-6-nitroindol-3-yl)pyrrole-2,5-dione Chemical compound C12=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2N(C)C=C1C1=C(C=2C3=CC=CC=C3N(CO)C=2)C(=O)NC1=O IZFNIBUGHGLSNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 5
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 4
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 3
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 3
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- KZLMZUCDWYXVJZ-UHFFFAOYSA-N 1-(1-methoxyethyl)indole Chemical compound C1=CC=C2N(C(C)OC)C=CC2=C1 KZLMZUCDWYXVJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYGFFYXMDIOSFO-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-6-nitroindole Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2N(C)C=CC2=C1 AYGFFYXMDIOSFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- HEBMFSSLCQLEKH-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(1-methoxyethyl)indol-3-yl]-2-oxoacetyl chloride Chemical compound C1=CC=C2N(C(C)OC)C=C(C(=O)C(Cl)=O)C2=C1 HEBMFSSLCQLEKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIILEPCMGUMNNW-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(1-methoxyethyl)indol-3-yl]-4-(1-methyl-6-nitroindol-3-yl)pyrrole-2,5-dione Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(C)OC)C=C1C1=C(C=2C3=CC=C(C=C3N(C)C=2)[N+]([O-])=O)C(=O)NC1=O SIILEPCMGUMNNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010337 G2 phase Effects 0.000 description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YADJFRGSGWGMNH-UHFFFAOYSA-N [chloro(phenylmethoxy)phosphoryl]oxymethylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1COP(=O)(Cl)OCC1=CC=CC=C1 YADJFRGSGWGMNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- ACBQROXDOHKANW-UHFFFAOYSA-N bis(4-nitrophenyl) carbonate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OC(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ACBQROXDOHKANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,3-diene Chemical compound C1CC=CC=C1 MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M tetramethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)C WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- AFINAILKDBCXMX-PBHICJAKSA-N (2s,3r)-2-amino-3-hydroxy-n-(4-octylphenyl)butanamide Chemical compound CCCCCCCCC1=CC=C(NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O)C=C1 AFINAILKDBCXMX-PBHICJAKSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- IFABLCIRROMTAN-MDZDMXLPSA-N (e)-1-chlorooctadec-9-ene Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCCCl IFABLCIRROMTAN-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- YKYIFUROKBDHCY-ONEGZZNKSA-N (e)-4-ethoxy-1,1,1-trifluorobut-3-en-2-one Chemical group CCO\C=C\C(=O)C(F)(F)F YKYIFUROKBDHCY-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- JWOHBPPVVDQMKB-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(C(O)=O)CC1 JWOHBPPVVDQMKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWELSYQNDFTISP-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-1-methoxyethane Chemical compound COC(C)Cl QWELSYQNDFTISP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC1CCCO1 CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(O)=O VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZRDHVRATMWPBE-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methyl-6-nitroindol-3-yl)-4-[1-(piperidine-4-carbonyl)indol-3-yl]pyrrole-2,5-dione;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C12=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2N(C)C=C1C(C(NC1=O)=O)=C1C(C1=CC=CC=C11)=CN1C(=O)C1CCNCC1 ZZRDHVRATMWPBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KOLMZGIDCNVGEI-UHFFFAOYSA-N 3-[(diethylazaniumyl)methyl]benzoate Chemical compound CCN(CC)CC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 KOLMZGIDCNVGEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAAHNWKVBDAALO-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(1-hydroxyethyl)indol-3-yl]-4-(1-methyl-6-nitroindol-3-yl)pyrrole-2,5-dione Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(O)C)C=C1C1=C(C=2C3=CC=C(C=C3N(C)C=2)[N+]([O-])=O)C(=O)NC1=O IAAHNWKVBDAALO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFRRUQUMHQIOIO-UHFFFAOYSA-N OC(=O)OCn1ccc2ccccc12 Chemical compound OC(=O)OCn1ccc2ccccc12 UFRRUQUMHQIOIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014676 Phragmites communis Nutrition 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 description 1
- 241001415846 Procellariidae Species 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000003924 bisindolylmaleimides Chemical class 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 150000001715 carbamic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- ITVPBBDAZKBMRP-UHFFFAOYSA-N chloro-dioxido-oxo-$l^{5}-phosphane;hydron Chemical compound OP(O)(Cl)=O ITVPBBDAZKBMRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- UVJHQYIOXKWHFD-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,4-diene Chemical compound C1C=CCC=C1 UVJHQYIOXKWHFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N glutaric anhydride Chemical compound O=C1CCCC(=O)O1 VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- PZQSQRCNMZGWFT-QXMHVHEDSA-N propan-2-yl (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC(C)C PZQSQRCNMZGWFT-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000012178 vegetable wax Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/572—Five-membered rings
- C07F9/5728—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
SUBSTITUOVANÉ BISINDOLYLMALEIMIDY PRO INHIBICI BUNĚČNÉ PROLIFERACE
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká určitých substituovaných pyrolů, které působí jako antiproliferativní agens. Tyto sloučeniny a jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou použitelné v léčbě nebo kontrole chorobných stavů s poruchou buněčné proliferace, obzvláště karcinomu. Vynález se také týká
.. f armaceuti ckých přípravků . _ obsahuj ících tyt o........... sloučeniny a způsobů léčby a/nebo prevence karcinomu, konkrétně léčby nebo kontroly solidních nádorů.
Dosavadní stav techniky
Nekontrolovaná buněčná proliferace je charakteristickým buňky mají přímo nebo typicky nepřímo studia znakem karcinomu. Rakovinné nádorové některou formu poškození genů, které regulují cyklus buněčného dělení. Do antiproliferativních přípravků bylo vloženo hodně výzkumné práce. I když bylo identifikováno mnoho činidel, které' mají požadovanou antiproliferativní aktivitu, mnoho těchto látek má různé nevýhody, včetně špatné rozpustnosti, složitosti molekuly apod., které je činí buď nevhodné nebo nevyhovující pro terapeutické použití u humánních pacientů. Trvá potřeba sloučenin s malou molekulou, které mohou snadno být syntetizovány, jsou účinné jako terapeutické přípravky pro léčbu karcinomů a kontinuální infúzí.
jsou vhodné pro podávání pacientům Předmětem tohoto vynálezu je tedy poskytnout takové sloučeniny, a také farmaceutické přípravky tyto sloučeniny obsahující.
Podstata vynálezu
Definice termínů užitých v popisu vynálezu
Následující termíny se v tomto textu používají ve smyslu, který je definován takto:
Termín alkenylová skupina znamená alifatický nesaturovaný uhlovodík s přímým nebo rozvětveným řetězcem mající 1 až 15 atomů uhlíku, výhodně 1 až 10 atomů uhlíku, nejvýhodněji 1 až 6 atomů uhlíku.
Termín alkoxyskupina znamená alkylovou skupinu nebo alkenylovou skupinu, která je spojena se zbytkem molekuly kyslíkem (např. RO-, jako je například methoxyskupina, ethoxyskupina, apod.).
Termín arylová skupina znamená aromatický kruh mající 5 až 10 atomů a který tvoří 1 nebo 2 kruhy, které volitelně mohou zahrnovat jeden nebo více heteroatomů, které jsou stejné nebo různé. Pro účely této definice arylová skupina zahrnuje heteroatomy zahrnují atom kyslíku, jednotlivě nebo heteroarylovou skupinu. Výhodné dusíku, atom síry nebo atom v jakékoliv kombinaci, na místě jednoho nebo více uhlíků. Příklady arylových skupin podle této definice jsou fenylová skupina, pyridinová skupina, imidazolová skupina, pyrolová skupina, triazolová skupina, furanová skupina, pyrimidinová skupina.
Termín cykloalkylová skupina znamená nearomatický, částečně nebo úplně saturovaný cyklický alifatický uhlovodík obsahující 3 až 8 atomů. Příklady cykloalkylových skupin jsou cyklopropylová skupina, cyklopentylová skupina a cyklohexylová skupina.
• ·
Termín účinné množství znamená množství alespoň jedné sloučeniny vzorce 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli, které významně inhibuje proliferaci a/nebo zabraňuje diferenciaci humánní nádorové buňky, včetně buněčných linií humánních nádorů.
Termín heteroatom znamená atom vybraný z atomu dusíku, atomu síry nebo atomu kyslíku. Heteroatomy jsou vybrány nezávisle a mohou nahradit jeden nebo více atomů uhlíku.
Termín heterocyklus znamená nearomatický částečně nebo kompletně saturovaný uhlovodík se 3 až 10 členy, který obsahuje alespoň jeden heteroatom. Takové kruhové systémy zahrnuji ~ morfoliňový” ” kruhy ~ pýrbTidíňdvý kruh, pipeitfdiňbvý' kruh, piperazinový kruh.
Termín „IC5o se týká koncentrace konkrétní sloučeniny podle vynálezu vyžadovaného pro inhibici 50 % specificky měřené aktivity. IC50 může být měřena, inter alia, jak je popsáno v příkladu 15 níže.
Termín „nižší alkylová skupina označuje saturovaný alifatický uhlovodík s přímým nebo rozvětveným řetězcem mající 1 až 6, výhodně 1 až 4, atomy uhlíku. Nižší alkylové skupiny mohou být substituovány tak, jak je specificky poskytnuto níže. Kromě toho alkylový řetězec může zahrnovat jeden nebo více heteroatomů místo jednoho nebo více atomů uhlíku. Typické nižší alkylové skupiny jsou methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, t-butylová skupina, 2-butylová skupina, pentylová skupina, hexylová skupina, apod.
Termín „farmaceuticky přijatelná sůl se týká obvyklých kyselých adičních soli nebo bazických adičních solí, které si podrží biologickou účinnost a vlastnosti sloučenin vzorce I a jsou tvořeny z vhodných netoxických organických nebo anorganických kyselin nebo organických nebo anorganických • · · · • · · ·
bází. Příklady kyselých adičních pocházející z anorganických kyselin, chlorovodíková kyselina, bromovodíková kyselina, jodovodíková kyselina, sírová kyselina, fosforečná kyselina a dusičná kyselina a soli pocházející z organických kyselin, jako je například octová kyselina, vinná kyselina, salicylová kyselina, methansulfonová kyselina, jantarová kyselina, citrónová kyselina, jablečná kyselina, mléčná kyselina, fumarová kyselina, apod. Příklady bazických adičních solí zahrnují soli pocházející z amonia, draslíku, sodíku a, kvartérní amoniumhydroxidy, jako je například tetramethylamoniumhydroxid.
solí zahrnují soli jako je například
Termín „farmaceuticky přijatelný, jako je například farmaceuticky přijatelný nosič, excipient, apod., znamená farmakologicky přijatelný a v podstatě netoxický pro pacienta, kterému je podávána konkrétní sloučenina.
Termín „farmaceuticky účinný metabolit znamená metabolický produkt sloučeniny vzorce I, který je farmaceuticky přijatelný a účinný.
Termín polyethylenglykol nebo PEG skupiny reprezentují struktury obecného vzorce -R9 (OCH2CH2) n0H, kde n je v průměru mezi 2 a 1500, výhodně 15 až 150, s průměrnou molekulovou hmotností 500 až 5000 D a kde R9 je karboxyskupina nebo nižší alkylová skupina, výhodně methylová skupina nebo ethylová skupina.
Termín „předléčivo se týká sloučeniny, která může být konvertována za fyziologických podmínek nebo solvolýzou na farmaceutický účinnou sloučeninu. Předléčivo může být inaktivní, když je podáváno pacientovi, ale je konvertováno in vivo na účinnou sloučeninu.
Termín „substituovaná, jako například substituovaná alkylová skupina, znamená, že substituce může nastat v jedné • ·· · • · a · a a a a
nebo více polohách a, není-li uvedeno jinak, že substituenty v každém místě substituce jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom určených voleb.
Termín „substituovaná aminoskupina znamená aminoskupinu, která je mono- nebo di-substituovaná další skupinou, výhodně nižší alkylovou skupinou (např. methylovou skupinou nebo ethylovou skupinou).
Podrobný popis vynálezu
Specificky se předkládaný vynález týká substituovaných pyrolů majících vzorec (I):
a farmaceuticky přijatelných solí předcházejících sloučenin, kde
R je vybrán ze skupiny, kterou tvoří skupina -PO3R1R2, skupina -CHR3OCOR4, skupina -CHR3OCO2R4, skupina -CHR3OCONHR4 a skupina -COR4,
R1 a R2 jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom H, atom Na a skupina NH4 a jsou stejné, ledaže buď R1 nebo R2 je atom H, v tomto případě druhý může být odlišný nebo alternativně R1 a R2 spolu reprezentují Ca,
R3 je vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom H nebo methylová skupina,
R4 je vybrán ze skupiny, kterou tvoří nižší alkylová skupina, která může být volitelně substituována jedním nebo více *♦·· ·· ···· substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoři skupina -CO2R5, skupina -NR6R7, polyethylenglykol, skupina -OPO3R1R2, hydroxyskupina, alkoxyskupina a arylová skupina, alkenylová skupina, která může být volitelně substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří skupina -CO2R5, skupina -NR6R7, polyethylenglykol, skupina -OPO3R1R2, hydroxyskupina, alkoxyskupina a arylová skupina, cykloalkylová skupina, která může být volitelně substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří skupina -CO2R5, skupina -NR6R7, polyethylenglykol, skupina -OPO3R1R2, hydroxyskupina, alkoxyskupina a arylová skupina, heterocyklus, kde při zahrnutí atomu N jako heteroatomu může být atom N volitelně substituován skupinou -COR8 a arylová skupina která volitelně může být substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří skupina -CO2R5, hydroxyskupina, alkoxyskupina, polyethylenglykol, skupina -OPO3R1R2 a nižší alkylová skupina, která samotná může být substituována hydroxyskupinou, karboxyskupinou a substituovanou aminoskupinou,
R5 je vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom H, atom Na nebo nižší alkylová skupina,
R6 a R7 jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom H, nižší alkylová skupina a skupina -COR8 nebo alternativně skupina -NR6R7 tvoří heterocyklický kruh s 5 nebo 6 členy a
R8 je nižší alkylová skupina, která volitelně může být substituována polyethylenglykolem.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mají antiproliferativní aktivitu, specificky inhibují buněčné dělení v G2/M fázi buněčného cyklu a jsou obecně nazývány inhibitory G2/M fáze buněčného cyklu. Tyto sloučeniny jsou rozpustná předléčiva
9« ···· • · ·· ·*·· ♦ · · účinného metabolitu protinádorového terapeutického přípravku podle patentu Spojených Států č. 5 057 614 (Davis et al. ) a jsou tedy vhodné k aplikaci kontinuální infúzí.
Předkládaný vynález se dále týká farmaceutických přípravků obsahujících farmaceuticky účinné množství kterékoliv jedné nebo více z výše popsaných sloučenin a farmaceuticky přijatelného nosiče nebo excipientu.
Předkládaný vynález se dále týká použití kterékoliv jedné nebo více z výše popsaných sloučenin pro přípravu léků pro léčbu chorobných stavů s poruchou buněčné proliferace, obzvláště karcinomu, např. solidních nádorů, karcinomu prsu, třacriiku nebo * plíčniho’ “karciribmu f ~ ~ ~...............~ ......~....... ..........
Předkládaný vynález se také týká způsobu léčení solidních nádorů, konkrétně nádorů prsu nebo tračníku, podáváním účinného množství sloučeniny vzorce I a/nebo její farmaceuticky přijatelné soli humánnímu pacientovi, který takovou terapii potřebuje.
Ve výhodném provedení sloučenin vzorce I, R je skupina -CHR3OCOR4. Nej výhodněji R3 je H a R4 je nižší alkylová skupina, která je substituovaná polyethylenglykolem.
V dalším výhodném provedení sloučenin vzorce I, R je skupina -COR4. Výhodněji je R4 vybrán ze skupiny, kterou tvoří heterocyklus a nižší alkylová skupina, nejvýhodněji nižší alkylová skupina, která je substituovaná -NR6R7.
V dalším výhodném provedení sloučenin vzorce I má polyethylenglykol molekulovou hmotnost od přibližně 750 do přibližně 5000 D, nejvýhodněji přibližně 2000 D.
Následují příklady výhodných sloučenin vzorce I:
3-[4-(l-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydrolH-pyrol-3-yl]indol-l-ylmethylester 3-[2-(2-methoxyethoxy)8 ** ···· *« ···· * · · · · 4 ethoxy]propionové kyseliny,
0-[2-[[2,5-dihydro-3-[4-(l-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)-2,5dioxo-2,5-dihydropyrol-3-yl]indol-l-yl]methoxykarbonyl]ethyl]-0'-methylpolyethylenglykol 2000,
3-[4-(l-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydrolH-pyrol-3-yl]indol-l-ylmethylester 2,3-dimethoxybenzoové kyseliny,
Hydrochlorid 3-[4-(l-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)-2,5-dioxo2,5-dihydro-lH-pyrol-3-yl]indol-l-ylmethylesteru 3-diethylaminomethylbenzoové kyseliny,
3TjlE-ÁndQl.-d-ylJ_-4-ll-m_eihyL-6-nit.roTlH-indol-3-yll.-.l-. oktadek-9-enoylpyrol-2,5-dion, {3-[4-(l-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydrolH-pyrol-3-yl]indol-l-yl}fosfonová kyselina,
3-(l-acetyl-lH-indol-3-yl)-4-(l-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)pyrol-2,5-dion, trifluoracetát 3-(l-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)-4-[1-(piperidin-4-karbonyl)-lH-indol-3-yl]pyrol-2,5-dionu,
Hydrochlorid 3-(l-aminoacetyl-lH-indol-3-yl)-4-(l-methyl-6nitro-lH-indol-3-yl)pyrol-2,5-dionu,
3-[4-(l-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydrolH-pyrol-3-yl]indol-l-ylmethylester octové kyseliny, mono-{3-[4-(l-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)-2,5-dioxo-2,5dihydro-lH-pyrol-3-yl]indol-1-ylmethyl}ester pentandiové kyseliny,
1—{3—[4-(l-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)-2,5-dioxo-2,5dihydro-lH-pyrol-3-yl]indol-l-ylJethylester 2,3-dimethoxybenzoové kyseliny a hydrochlorid 1-{3-[4-(1-methyl-6-nitro-1H-indol-3-yl)-2,5dioxo-2,5-dihydro-lH-pyrol-3-yl]indol-l-yl}ethylesteru 3-di9999
9999
9999 ethylaminomethylbenzoové kyseliny.
Sloučeniny popsané v tomto textu a pokryté výše uvedenými vzorci mohou projevovat tautomerismus nebo strukturální izomerismus. Předkládaný vynález tedy zahrnuje kteroukoliv tautomerní nebo strukturální isomerní formu těchto sloučenin nebo směsi těchto forem a není omezení na určitou tautomerní nebo strukturální isomerní formu použitou ve vzorcích uvedených výše.
Syntéza sloučenin podle vynálezu „ „........Sloučeniny podle vynálezu „mohou.....být.......připraveny způsoby v oboru známými. Vhodné způsoby pro syntézu těchto sloučenin jsou poskytnuty v příkladech. Obecně mohou být tyto sloučeniny připraveny podle nároku 18.
Konkrétněji mohou být sloučeniny vzorce I, ve kterých R znamená -PO3R1R2 a ve kterých jsou R1 a R2, jak bylo popsáno výše, připraveny tak, jak je ukázáno ve schématu I níže.
Schéma I
Jak je ukázáno ve schématu I, 3-(lH-indol-3-yl)-4-(1methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)pyrol-2,5-dion (1) (připravený dle popisu ve společně projednávané patentové přihlášky Spojených Států č. 09/268887, jejíž relevantní části jsou v tomto textu zahrnuty formou odkazu) byl podroben působení vhodně chráněného chlorofosfonátu v přítomnosti silné báze, jako je například lithium-bis(trimethylsilyl)amid, ve vhodném rozpouštědle, jako je například THF, za vzniku chráněného derivátu fosforečné kyseliny 2, ve kterém X reprezentuje vhodnou chránící skupinu odborníkům známou, jako je například benzylová skupina. Odstranění chránící skupiny může být dosaženo kteroukoliv standardní metodou odborníkům známou za vzniku fosforečné kyseliny 3. Konkrétně, když X reprezentuje benzylovou skupinu, jsou chránící skupiny odstraněny s použitím cyklohexadienu a palladia na uhlí jako katalyzátoru. Sloučenina 3 pak může být konvertována na své soli 4, jako je například sodná sůl, standardními metodami, které jsou také odborníkům známy.
Sloučeniny vzorce I, ve kterém R znamená skupinu -COR4, mohou být připraveny podle schématu II níže.
Schéma II
Typicky je 3-(lH-indol-3-yl)-4-(l-methyl-6-nitro-lH-indol3-yl)pyrol-2,5-dion (sloučenina 1, připravený tak, jak bylo popsáno výše ve schématu I) deprotonován v aprotíckém rozpouštědle, jako je například THF v -60°C s použitím silné • · · · báze, jako je například lithium-bis(trimethylsilyl)amid. Výsledný anion je pak podroben působení známého chloridu kyseliny nebo chloridu kyseliny připraveného známými metodami. Alternativně sloučenina 1 může být připojena ke známé karboxylové kyselině nebo karboxylové kyselině připravené známými metodami, s použitím standardních postupů pro vytvoření amidové vazby, jako je například diisopropylkarbodiimid a HOBT. Sloučenina 5, kde R4 obsahuje vhodně chráněnou karboxylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, aminoskupinu nebo monoalkylaminoskupinu, může být dále modifikována odstraněním chránící skupiny známými metodami, a pak volitelně modifikací výsledné karboxylové skupiny, hydroxyskupiny nebo aminoskupiny na požadovaný amid nebo ester metodami odborníkovi známými.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená skupinu -CHR3OCOR4, mohou být připraveny podle schématu III níže.
// v
O
//
N i
O'
Jak je ukázáno ve schématu III výše, hydroxyalkylový derivát 6 je esterifikován s použitím známých postupů. Typicky je sloučenina 6 podrobena působení známé karboxylové kyseliny nebo karboxylové v rozpouštědle, v přítomnosti EDC kyseliny jako je pnpravene například známými metodami methylenchlorid, a dimethylaminopyridinu po dobu několika hodin při teplotě místnosti. Alternativně může být • · · · • ·· · hydroxymeziprodukt 6 podroben působení známého chloridu kyseliny nebo chloridu kyseliny připraveného známými metodami. Alternativně hydroxymeziprodukt 6 může být podroben působení známého anhydridu kyseliny připraveného známými metodami.
nebo anhydridu kyseliny
Pro přípravu sloučeniny 7, kde R4 obsahuje heteroaromatický kruh, může být heteroatom, jako je například atom N, dále modifikován reakcí s alkyljodidem, jako je například -CH3I, v rozpouštědle, jako je například acetonitril.
Alternativně může být sloučenina 7, kde R4 obsahuje vhodně chráněnou karboxylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, aminoskupinu ’nebo móňóáTkylamiňoškuplhuý dále“ ~mdďiíIKovana odstraněním chránící skupiny známými metodami, a pak volitelně modifikací výsledné karboxylové skupiny, hydroxyskupiny nebo aminoskupiny na požadovaný amid nebo ester metodami odborníkovi známými.
Výchozí látka 6, kde R3 znamená atom H, může být připravena také dle popisu v patentové přihlášce Spojených Států č. 09/268887 (sloučenina II), jejíž relevantní části jsou v tomto textu zahrnuty formou odkazu.
Výchozí látka 6, kde R3 znamená methylovou skupinu, může být připravena podle schématu IV uvedeného dále.
• · · ·
Sloučenina 8 je komerčně dostupná (například od firmy Aldrich).
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená skupinu -CHR3OCO2R4 a ve kterém R3 a R4 jsou, jak bylo popsáno výše, mohou být připraveny podle schématu V níže.
Schéma V
• · · ·
Typicky je hydroxyalkylový derivát 6 podroben působení známého chloroformiátu nebo chloroformiátu připraveného s použitím známých postupů v rozpouštědle, jako je například dichlormethan, v teplotách od -78 do 20 °C, v přítomnosti dimethylaminopyridinu za vzniku požadovaného uhličitanu 14.
Sloučeniny podle obecného vzorce I, ve kterém R znamená skupinu -CHR3OCONHR4 a ve kterém R3 a R4 jsou, jak bylo popsáno výše, mohou být připraveny podle schématu VI níže.
Typicky je hydroxymethylový meziprodukt 6 deprotonován s použitím silné báze, jako je například lithiumbis(trimethylsilyl)amid v rozpouštědle, jako je například THF v 0 °C. Vytvořený anion je pak podroben působení bis (p-nitrofenyl)uhličitanu ve stejném rozpouštědle, s následným působením známého aminu nebo aminu připraveného s použitím známých postupů.
Kyselé sloučeniny vzorce I mohou být konvertovány na farmaceuticky přijatelnou sůl působením vhodné báze způsoby odborníkům známými. Vhodné soli nepocházejí pouze z anorganických bází, jako jsou například sodné, draselné nebo vápenaté soli, ale také z organických bází, jako je například ethylendiamin, monoethanolamin nebo diethanolamin. Konverze bazické sloučeniny vzorce I na farmaceuticky přijatelnou sůl mohou být prováděny působením vhodné kyseliny známým způsobem.
* · · · • · • ·· ·
Vhodné soli nepocházejí pouze z anorganických kyselin, jako jsou například hydrochloridy, hydrobromidy, fosfáty nebo sulfáty, ale také z organických kyselin, jako jsou například acetáty, citráty, fumaráty, tartráty, maleáty, methansulfonáty nebo p-toluensulfonáty.
Přípravky/Formulace
V alternativním provedení se předkládaný vynález týká farmaceutických přípravků obsahujících alespoň jednu sloučeninu vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.
Tyto farmaceutické přípravky mohou být podávány perorálně, například ve formě tablet, potažených tablet, dražé, tvrdých nebo měkkých želatinových tobolek, roztoků, emulzí nebo suspenzí. Mohou také být podávány rektálně, například ve formě čípků. Ale sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou obzvláště vhodné k parenterálnímu podávání, například ve formě roztoků pro injekce.
Farmaceutické přípravky podle předkládaného vynálezu obsahující sloučeniny vzorce I, předléčiva takových sloučenin nebo jejich soli mohou být vyráběny způsobem, který je v oboru znám, např. pomocí obvyklého míchání, opouzdřování, rozpouštění, granulování, emulgace, zachycování, výroby dražé nebo lyofilizací. Tyto farmaceutické přípravky mohou být formulovány s terapeuticky inertními, anorganickými nebo organickými nosiči. Jako tyto nosiče může být použita laktóza, kukuřičný škrob nebo jeho deriváty, talek, kyselina stearová nebo její soli pro tablety, potažené tablety, dražé a tvrdé želatinové tobolky. Vhodné nosiče pro měkké želatinové tobolky zahrnují rostlinné oleje, vosky a tuky. V závislosti na povaze účinné látky nejsou v případě měkkých želatinových tobolek obecně požadovány žádné nosiče. Vhodné nosiče pro výrobu roztoků a sirupů jsou voda, polyoly, sacharóza, invertní cukr • · · · ·· · · • ·· · a glukóza. Vhodné nosiče pro injekce jsou voda, alkoholy, polyoly, glycerin, rostlinné oleje, fosfolipidy a surfaktanty. Vhodné nosiče pro čípky jsou přírodní nebo ztužené oleje, vosky, tuky a polotekuté polyoly.
Farmaceutické přípravky mohou také obsahovat konzervační činidla, solubilizačni činidla, stabilizátory, smáčedla, emulgátory, sladidla, barviva, aromatizačni činidla, soli pro změnu osmotického tlaku, pufry, potahovaci činidla nebo antioxidanty. Mohou také obsahovat další terapeuticky cenné látky, včetně jiných účinných složek kromě těch vzorce I.
Dávky
Jak bylo uvedeno výše, sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou použitelné v léčbě nebo kontrole chorobných stavů s poruchou buněčné proliferace, konkrétně onkologických Tyto sloučeniny a formulace obsahujíc! tyto obzvláště užitečné v léčbě nebo kontrole chorobných stavů, sloučeniny jsou solidních nádorů, jako jsou například nádory prsu a tračníku.
Terapeuticky účinné množství sloučeniny podle tohoto vynálezu znamená množství sloučeniny, které je účinné pro prevenci, zmírnění nebo zlepšení příznaků nemoci nebo prodlouží přežití léčeného pacienta. Stanovení terapeuticky účinného množství spadá do rutinní znalosti/dovednosti v oboru.
Terapeuticky účinné množství nebo dávka sloučeniny podle tohoto vynálezu se může měnit v širokých mezích a bude upraveno individuálním požadavkům v každém konkrétním případě. Obecně, v případě perorálního nebo parenterálního podávání dospělým lidem s hmotností přibližně 70 kg je vhodná denní dávka přibližně 10 mg až přibližně 10 000 mg výhodně přibližně 200 mg až přibližně 1 000 mg ačkoli horní limit může být překročen, je-li indikováno. Denní dávka může být podávána • ♦ ··· · ·· ··· · • · ··· · · · · • · · · · · · · ·· · · · * · · · · • · · · · · ···· •·· · ·· ·· ·· ·· jako jedna dávka nebo v rozdělených dávkách nebo pro parenterální podávání může být podávána jako kontinuální infúze.
Příklady provedení vynálezu
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být syntetizovány známými technikami, jako jsou například uvedeny v obecných schématech výše. Následující příklady ilustrují výhodné metody pro syntézu sloučenin a formulací podle ^oředJcJAdajnéha.-vLynálejzu. .. . . _ ... _._ .. ........
Příklad 1
3-[4-(l-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydrolH-pyrol-3-yl]indol-l-ylmethylester 3-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]propionové kyseliny
Suspenze 77 mg (0,40 mmol) l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl) karbodiimidu. HC1 (EDOHC1, Aldrich) ve 12 ml suchého THF byla podrobena působení 55 mg (0,45 mmol) DMAP (Aldrich) po dobu 2 minut ve 22 °C. Ke směsi bylo přidáno 110 mg (0,26 mmol) 3-(l-hydroxymethyl-lH-indol-3-yl)-4-(l-methyl-6nitro-lH-indol-3-yl)pyrol-2,5-dionu (připraven dle popisu uvedeného níže) . Směs byla míchána po dobu 2 0 minut a k ní bylo přidáno 120 mg (0,62 mmol) 2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]propionové kyseliny (CAS: 209542-49-4). Míchání pokračovalo ve 22°C po dobu 4 hodin. Všechno rozpouštědlo bylo evaporováno a produkt byl purifikován chromatografií na silikagelu za vzniku 130 mg 3-[4-(l-methyl-6-nitro-lH-indol-3yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-lH-pyrol-3-yl]indol-l-ylmethylesteru ···· ·9 9999 99 9999
3-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]propio-nové kyseliny. (Výtěžek 80 %) .
3-(l-hydroxymethyl-lH-indol-3-yl)-4-(l-methyl-6-nitro-lHindol-3-yl)pyrol-2,5-dion byl připraven tak, jak bylo popsáno v patentové přihlášce Spojených Států č. 09/268887 (sloučenina II), jejíž relevantní části jsou v tomto textu zahrnuty formou odkazu.
Příklad 2
O-[2- [[2,5-dihydro-3-[4-(l-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)-2,5-~' dioxo-2,5-dihydropyrol-3-yl]indol-l-yl]methoxykarbonyl]ethyl]-O'-methylpolyethylenglykol 2000
K roztoku 200 mg (0,5 mmol) 3-(l-hydroxymethyl-lH-indol-3yl)-4-(l-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)pyrol-2,5-dionu (připraveného tak, jak bylo popsáno výše v příkladu 1) v dichlormethanu bylo v -78°C přidáno 0,6 mmol triethylaminu () následovaného 0,6 mmol kyselého chloridu O-(2-karboxyethyl)-O'-methylpolyethylenglykolu 2000 (připravený standardními metodami z propanoátu monomethylpolyethylenglykolu 2000). Roztok byl míchán při teplotě místnosti po dobu 3 hodin a rozpouštědlo bylo evaporováno. Zbytek byl purifikován velmi rychlou chromatografií na silikagelu za vzniku 1 g O-[2-[[2,5dihydro-3-[4-(l-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)-2,5-dioxo-2,5dihydropyrol-3-yl]indol-l-yl]methoxykarbonyl]ethyl]-0'methylpolyethylenglykolu 2000. (Výtěžek 80%).
9·9· •9 9999
999 999 9 • · 999 999
9 999 9999 9 • 9 9999 9999
999 9 99 99 99 9«
Příklad 3
S použitím stejného postupu jako v příkladu 2 byly připraveny následující sloučeniny:
A) 3-[4-(l-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)-2,5-dioxo-2,5dihydro-lH-pyrol-3-yl]indol-l-ylmethylester 2,3-dimethoxybenzoové kyseliny,
B) hydrochlorid 3-[4-(l-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)-2,5dioxo-2,5-dihydro-lH-pyrol-3-yl]indol-l-ylmethylesteru 3-diethylaminomethylbenzoové kyseliny.
Příklad 4
3-(lH-indol-3-yl)-4-(l-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)-1oktadek-9-enoylpyrol-2,5-dion
Roztok 250 mg (0,65 mmol) 3-(lH-indol-3-yl)-4-(l-methyl-6nitro-lH-indol-3-yl)pyrol-2,5-dionu, připraveného tak, jak bylo popsáno v patentové přihlášce Spojených Států č.09/268887, byl rozpuštěn v 15 ml THF a ochlazen na -60°C. K tomuto roztoku bylo přidáno 0,7 ml (0,7 mmol, l,0M v THF) lithium-bis(trimethylsilyl)amidu, pak následovalo 0,300 g (1,0 mmol) oleylchloridu (Aldrich) v 5 ml THF. Výsledná směs byla míchána v 0°C po dobu 1 hodiny. Všechno rozpouštědlo bylo evaporováno a surová látka byla předčištěna chromatografií na silikagelu. Výsledné produkty byly odděleny s použitím chromatografie na silikagelu s použitím gradientu ethylacetátu a hexanu. To poskytlo 310 mg 3-(lH-indol-3-yl)-4-(l-methyl-6nitro-lH-indol-3-yl)-l-oktadek-9-enoylpyrol-2,5-dionu.
(Výtěžek 70 %).
·· ···· ·* ··· ·
Příklad 5 {3-[4-(l-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydrolH-pyrol-3-yl]indol-l-yl}fosfonová kyselina
A) roztok 210 mg (0,55 mmol) 3-(lH-indol-3-yl)-4-(l-methyl-6nitro-lH-indol-3-yl)pyrol-2,5-dionu byl připraven tak, jak bylo popsáno v patentové přihlášce Spojených Států č. 09/268887, ve 150 ml THF a ochlazen na -70°C. K tomuto roztoku bylo přidáno 1,5 ml (1,5 mmol, 2,5 ekviv., l,0M v THF) lithium-bis(trimethylsilyl)amidu. Pak bylo přidáno 500 mg (1,6 mmol) dibenzylchlorofosfátu (CAS: 538-37-4) v 5 ml THF. Chladicí lázeň byla odstraněna a když teplota roztok dosáhla -40°C, byl roztok nalit do vody a extrahován do směsi ethylacetátu a hexanu (1:4). Organické vrstvy byly promyty vodou, usušeny a evaporovány. Zbytek byl purifikován a produkty odděleny chřomatografií na silikagelu s použitím gradientu směsi ethylacetátu a hexanu. To poskytlo 150 mg dibenzylesteru {3-[4-(l-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-lH-pyrol-3-yl]indol-l-yl}fosfonové kyseliny. (Výtěžek 43 %).
B) roztok 50 mg (0,08 mmol) dibenzylesteru {3-[4-(l-methyl-6nitro-lH-indol-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-lH-pyrol-3-yl]indol-l-yl}fosfonové kyseliny (z kroku a) uvedeného výše) ve směsi 3 ml THF a 6 ml ethanolu byl podroben působení 75 mg 10% Pd/C a 0,5 ml 1, 4-cyklohexadienu a zahříván na 35 až 40°C po dobu 2 hodin. Reakční směs byla ochlazena, filtrována přes celit a evaporována do sucha. Krystaly byly získán ze směsi THF a hexanu za vzniku 20 mg {3-[4-(l-methyl-6-nitro-lH-indol3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-lH-pyrol-3-yl]indol-l-yl}fosfonové kyselina. (Výtěžek 55 %).
• ·· · · 44 4 4 •4 4444
Příklad 6
3-(l-acetyl-lH-indol-3-yl)-4-(l-methyl-6-nitro-lH-indol-3yl)pyrol-2,5-dion
Roztok 51 mg (0,13 mmol) 3-(lH-indol-3-yl)-4-(l-methyl-6nitro-lH-indol-3-yl)pyrol-2,5-dionu, byl připraven tak, jak bylo popsáno v patentové přihlášce Spojených Států č. 09/268887, ve 20 ml THF a ochlazen na -70°C. K tomuto roztoku bylo přidáno 0,5 ml (0,5 mmol, 3,8 ekviv., l,0M v THF) .lithium-bis(trimethylsilyl)amidu,_ pak následoval.....nadbytek
0,1 ml acetylchloridu. Výsledný roztok byl míchán dokud teplota nedosáhla -45°C. Reakční směs byla evaporována a purifikována chromatografií na silikagelu za vzniku 33 mg 3-(l-acetyl-lH-indol-3-yl)-4-(l-methyl-6-nitro-lH-indol-3yl)pyrol-2,5-dionu. (Výtěžek 65 %) .
Příklad 7
Trifluoracetát 3-(l-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)-4-[1-(piperidin-4-karbonyl)-lH-indol-3-yl]pyrol-2,5-dionu
1,5 ekvivalentu N-(terc-butoxykarbonyl)piperidin-4karboxylové kyseliny (Bachem, CA) byly přidány k roztoku 3-(1H-indol-3-yl)-4-(1-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)pyrol-2,5dionu (připraveného tak, jak bylo popsáno v patentové přihlášce Spojených Států č. 09/268887 (sloučenina 1) , jejíž relevantní části jsou v tomto textu zahrnuty formou odkazu) v THF. Byly přidány 1,3 ekvivalenty diisopropylkarbodiimidu a N-hydroxybenztriazolu. Tento roztok byl míchán při teplotě místnosti po dobu 6,5 hodiny. Bylo přidáno malé množství ···· *· ··« · ·· ··Φ ·
uhličitanu česného a 0,5 ml DMF. Reakce byla míchána po dobu 20 minut. Reakční směs pak byla naředěna CH2C12 a promyta saturovaným NH4C1 a vodou. Produkt byl purifikován velmi rychlou chromatografií. (Výtěžek 92%). Výsledný amin chráněný BOC byl rozpuštěn v CH2C12 a podroben působení trifluoroctové kyseliny při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Rozpouštědlo bylo evaporováno a zbytek byl purifikován HPLC za vzniku trifluoracetátu 3-(l-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)-4-[1-(piperidin-4-karbonyl)-lH-indol-3-yl]pyrol-2,5-dionu(výtěžek 54%).
Příklad 8
Hydrochlorid 3-(l-aminoacetyl-lH-indol-3-yl)-4-(l-methyl-6nitro-lH-indol-3-yl)pyrol-2,5-dionu
1,05 ekvivalentu N-(terc-butoxykarbonyl)glycinu (Bachem, CA) a 1 ekvivalent 3-(lH-indol-3-yl)-4-(l-methyl-6-nitro-lHindol-3-yl)pyrol-2,5-dionu (připraveného tak, jak je uvedeno výše) byly rozpuštěny v THF. Byly přidány 1,3 ekvivalenty N-hydroxybenzotriazolu a diisopropylkarbodiimidu a reakce byla míchána po dobu 5 hodin. Bylo přidáno malé množství uhličitanu česného a DMF. Reakce byla míchána po dobu 30 minut. Reakční směs byla naředěna ethylacetátem a etherem, promyta vodou a usušena nad sulfátem sodným. Výsledný 3-[N-butyloxykarbonyl(l-aminoacetyl-lH-indol-3-yl)]-4-(l-methyl-6-nitro-lH-indol-3yl)pyrol-2,5-dion byl purifikován na destičce Prep TLC. (Výtěžek 53%). BOC-PROTECTED produkt byl rozpuštěn v THF a 12N HC1 po kapkách bylo přidáváno. Reakční byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Reakční směs byla koncentrovaný pod proudem N2 a purifikován v HPLC, za vzniku 0,026 g 3-(l-aminoacetyl-lH-indol-3-yl)-4-(l-methyl-6-nitrolH-indol-3-yl)pyrol-2,5-dionu. (Výtěžek 95%).
| 9 • 9 | • •♦9 • | 99 9 9 | 99<9 9 | 99 | « 99 · 9 | |
| • | 9 | |||||
| • | • 9 | • · | 9 | • · | 9 | 9 |
| • | • | • · | « · | • | 9 | 9 9 |
| • · · | • | 99 | 9· | • 9 | 9 9 |
Příklad 9
3-[4-(1-methyl-β-nitro-ΙΗ-indol-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydrolH-pyrol-3-yl]indol-l-ylmethylester octové kyseliny
Suspenze 120 mg (0,288 mmol) 3-(1-hydroxymethyl-lH-indol3-yl)-4-(l-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)pyrol-2,5-dionu (připraveného tak, jak bylo popsáno v patentové přihlášce Spojených Států č. 09/268887 (sloučenina II) ) ve 3 ml acetanhydridu (Aldrich) byla míchána při teplotě místnosti po dobu 19 hodin a. v 100 °.C po dobu 2,5 hodiny. Výsledný roztok byl ochlazen, naředěn vodou a extrahován EtOAc. EtOAc vrstva byla promyta vodou, solankou, usušena nad sulfátem hořečnatým a evaporována. Zbytek byl purifikován velmi rychlou chromatografií s použitím směsi EtOAc a hexanu za vzniku 77,1 mg 3-[4-(l-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)-2,5-dioxo-2,5dihydro-lH-pyrol-3-yl]indol-l-ylmethylesteru octové kyseliny. (Výtěžek 53%).
Příklad 10
Mono-{3-[4-(1-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)-2,5-dioxo-2,5dihydro-lH-pyrol-3-yl]indol-l-ylmethyl}ester pentandiové kyseliny
Roztok 103 mg (0,248 mmol) 3-(l-hydroxymethyl-lH-indol-3yl)-4-(l-methyl-6-nitro-ΙΗ-indol-3-yl)pyrol-2,5-dionu, (připraveného tak, jak bylo popsáno výše v příkladu 1), 35,1 mg (0,308 mol) anhydridu kyseliny glutarové (Aldrich) a 0,03 ml (0,924 mmol) triethylaminu v 5 ml EtOAc byl zahříván k varu pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin. Roztok byl ochlazen, • 444 • 4 ·*>·» • r ♦ ·«· <*· ·»« · · · · • · «44 44» • 4 44« 4 · 4 4 4 • 4 44·· 4444
444 4 44 44 44 44 naředěn EtOAc, promyt 0,5N HC1, vodou, solankou, usušen nad sulfátem horečnatým a evaporován. Zbytek byl purifikován velmi rychlou chromatografií s použitím směsi EtOAc a acetonu za vzniku 35 mg mono-{3-[4-(l-methyl~6-nitro-lH-indol-3-yl)-2,5dioxo-2,5-dihydro-lH-pyrol-3-yl]indol-l-ylmethylJesteru pentandiové kyseliny. (Výtěžek 27 %).
Příklad 11
1—{3—[4-(l-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)-2,5-dioxo-2,5dihydro-lH-pyrol-3-yl]indol-l-yl}ethylester 2, 3-dimethoxybenzoové kyseliny
A) k suspenzi 1,92 g 60% disperze NaH v oleji v 75 ml DMF bylo přidáno 4,68 g (40 mmol) indolu (Aldrich). Směs byla míchána po dobu 15 minut v 0 °C a po kapkách byly přidávány 4 ml 1-chlorethylmethyletheru. Výsledná směs byla míchána v 0 °C po dobu 1 hodiny a nalit do směsi ledu a vody a extrahována toluenem. Organická vrstva byla usušena nad sulfátem hořečnatým a evaporována. Zbytek byl purifikován velmi rychlou chromatografií s použitím směsi EtOAc a hexanu za vzniku 4 g 1-[1-methoxyethyl]indolu. (Výtěžek 58 %) .
B) k roztoku 4 g (23 mmol) 1-(1-methoxyethyl)indol (připraveného jak je uvedeno v kroku a) výše) v bezvodém diethyletheru v 0 °C bylo přidáno 4,2 ml (48 mmol) oxalylchloridu po dobu 5 minut. Výsledná suspenze byla míchána v 0 °C po dobu 5 hodin a filtrována za vzniku 1,9 g [1—(1 — methoxyethyl)-lH-indol-3-yl]oxoacetylchloridu. (Výtěžek 31 %). Látka byla použita bez další purifikace.
C) K suspenzi 1,9 g (7,15 mmol) [1-(1-methoxyethyl)-lH-indol3-yl] oxoacetylchloridu (z kroku b) výše) a 2,3 g (7,3 mmol) • · · · ···· · hydrochloridu 1-methylethylesteru [l-methyl-6-nitro-lH-indol]3-ethenimidové kyseliny (sloučenina 15 ve schématu 2 z patentové přihlášky Spojených Států č. 09/268887) v 75 ml CH2CI2 v 0 °C bylo přidáno 3,6 ml (25,8 mmol) triethylaminu po dobu 3 minut. Směs byla míchána v 0 °C po dobu 4 hodin a extrahována 0,5N HC1. Vodná vrstva byla extrahována CH2C12 a spojené CH2CI2 vrstvy byly promyty vodou, solankou, usušeny nad sulfátem hořečnatým a evaporovány. Zbytek byl rozpuštěn v 70 ml toluenu a výsledný roztok byl ochlazen na 0 °C. Bylo přidáno 1,4 g (7,36 mmol) hydrátu p-toluensulfonové kyseliny a směs byla míchána v 0 °C po dobu 1 hodiny. Suspenze byla promyta saturovaným NaHCO3 a extrahována 2 x 50 ml EtOAc. Spojené EtOAC vrstvy byly usušeny nad sulfátem hořečnatým a evaporovány za vzniku 4,1 g (výtěžek 100 %) 3-[1-(1-methoxyethyl)-lH-indol-3-yl]-4-(l-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)pyrol2,5-dionu jako červené gumovité pevné látky, která byla použita bez purifikace.
D) k roztoku 3,75 g 3-[1-(1-methoxyethyl)-lH-indol-3-yl]-4-(1methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)pyrol-2,5-dionu (z kroku c) výše) ve 100 ml THF bylo přidáno 75 ml 2N HC1. Roztok byl míchán při teplotě místnosti po dobu 3 hodin a nalit do směsi EtOAc a solanky. Vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla extrahována EtOAc. Spojené EtOAc vrstvy byly usušeny nad sulfátem hořečnatým a evaporovány. Zbytek byl purifikován velmi rychlou chromatografií s použitím směsi EtOAc a hexanu za vzniku 1,1 g (výtěžek 33 %) 3-[1-(1-hydroxyethyl)-lH-indol-3-yl]-4-(1methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)pyrol-2,5-dionu.
E) k roztoku 165,3 mg (0,678 mmol) 3-[1-(1-hydroxyethyl)-1Hindol-3-yl]-4-(l-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)pyrol-2,5-dionu (z kroku d) výše), 284,5 mg (1,484 mmol) EDOHC1 a 185,5 mg (1,58 mmol) dimethylaminopyridinu ve 20 ml CH2C12 bylo přidáno 287,4 mg (0,668 mmol) 2,3-dimethoxybenzoové kyseliny. Roztok byl míchán při teplotě místnosti po dobu 0,5 hodiny, promyt saturovaným NaHCCb, solankou, usušen nad sulfátem horečnatým a evaporován. Zbytek byl purifikován velmi rychlou chromatografií s použitím směsi EtOAc a hexanu za vzniku 203 mg l-{3-[4-(l-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)-2,5-dioxo-2,5~ dihydro-lH-pyrol-3-yl]indol-1-yl}ethylesteru 2,3-dimethoxybenzoové kyseliny. (Výtěžek 50 %).
Příklad 12
Hydrochlorid l-{3-[4-(l-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)-2,5diaxo-2,5-dihydro-lH-pyrol-3-yl]indol-l-ylJethylesteru 3-diethylaminomethylbenzoové kyseliny
Hydrochlorid 1—{3—[4—(1-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)-2,5dioxo-2,5-dihydro-lH-pyrol-3-yl]indol-l-ylJethylesteru 3-diethylaminomethylbenzoové kyseliny byl připraven podle postupu z příkladu 11 uvedeného výše s použitím 3-diethylaminomethylbenzoové kyseliny (CAS: 137605-77-7) jako výchozí látky. (Výtěžek 50 %).
Příklad 13
Monomethylpolyethylenglykol(2000)ester 3-[4-(l-methyl-6-nitrolH-indol-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-lH-pyrol-3-yl]indol-1ylmethylester kyseliny uhličité g (0,5 mmol) monomethylpolyethylenglykolu (průměrná molekulová hmotnost = 2000) byl podroben působení nadbytku 20% roztoku fosgenu v toluenu při teplotě místnosti po dobu 24 hodin a evaporován. Výsledný chloroformiát v dichlormethanu • 4444 ·· ···· ·· 4444 • 4 4 · · 4 4 4 4 • · · · · 4 4 · * · ·
4 4444 4444
4444 44 44 4 «· 44 byl přidán ke směsi 208 mg (0,5 mmol) 3-(1-hydroxymethyl-lHindol-3-yl)-4-(l-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)pyrol-2,5-dionu (připraveného tak, jak bylo popsáno výše v příkladu 1) a 244 mg (2 mmol) 4-dimethylaminopyridinu v dichlormethanu chlazené ve směsi suchého ledu a acetonu. Chladicí lázeň byla odstraněna a směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny. Reakční směs byla purifikována velmi rychlou chromatografií s použitím směsi methanolu a dichlormethanu, pak následovala krystalizace frakce s produktem ze směsi THF a ethyletheru za vzniku 0,8 g monomethylpolyethylenglykol 2000 esteru 3-[4-(l-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)-2,5-dioxo-2,5dihydro-lH-pyrol-3-yl]indol-l-ylmethylesteru kyseliny uhličité jako oranžové pevné látky, tt 46-48. (Výtěžek 65%).
Příklad 14
3-[4-(l-methyl-6-nitro-lH-indo-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-lHpyrol-3-yl]indol-l-ylmethylester monomethylpolyethylenglykol (2000) karbamové kyseliny
0,25 ml (0,25 mmol, 1M v THF) lithium-bis(trimethylsilyl)amidu bylo po kapkách přidáváno k roztoku 104 mg (0,25 mmol) 3-(l-hydroxymethyl-lH-indol-3-yl)-4-(l-methyl-6nitro-lH-indol-3-yl)pyrol-2,5-dionu (připraveného tak, jak bylo popsáno výše v příkladu 1) v 5 ml THF v 0° C. Po 10 minutách bylo přidáno 84 mg (0,275 mmol) bis(p-nitrofenyl) uhličitanu a roztok byl míchán v 0 °C po dobu 10 minut. Bylo přidáno 0,6 g (0,3 mmol) methoxy-PEG2000-aminu (Shearwater Polymers, lne.) a směs byla zahřáta na ~40 °C, aby se rozpustily pevné látky. Výsledný roztok byl míchán při teplotě místnosti po dobu 2 hodin a evaporován, aby se odstranila rozpouštědla. Zbytek byl podroben chromatografii na • · · · · · • · · · · « silikagelu s použitím směsi methanolu a dichlormethanu následované krystalizaci frakce s produktem ze směsi THF a ethyletheru za vzniku 0,425 g 3-[4-(l-methyl-6-nitro-lH-indo3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-lH-pyrol-3-yl]indol-l-ylmeťhylesteru monomethylpolyethylenglykol(2000)karbamové kyseliny jako oranžové pevné látky, tt 49-51 0 C. (Výtěžek 70%)
Příklad 15
Antiproliferativní Aktivita
Antiproliferativní aktivita sloučenin podle vynálezu je dokázána níže. Tyto účinky ukazují, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou použitelné v léčení karcinomů, konkrétně solidních nádorů, jako jsou například nádory prsu a tračníku.
Test s buňkami MDAMB-435
Epiteliální buněčná linie karcinomu prsu (MDAMB-435) byla zakoupena od ATCC (American Type Cell Culture Collection) a byla pěstována v kultuře v médiu dle doporučení ATCC. Pro analýzu účinku různých sloučenin vzorce I na růst těchto buněk byly buňky naneseny v koncentraci 1500 buněk/jamku na 96jamkové destičky pro tkáňové kultury (testovací destičky). Den poté, co byly buňky naneseny, byly analyzované sloučeniny rozpuštěny ve 100% DMSO (dimethylsulfoxid) za vzniku lOmM zásobního roztoku. Každá sloučenina byla naředěna H2O na koncentraci lmM a byla přidána do jamek v trojím opakování v první řadě 96 jamkové hlavní destičky obsahující médium za vzniku konečné koncentrace 40 μΜ. Sloučeniny byly pak sériově naředěny médiem na hlavní destičce. Naředěné sloučeniny pak
4 4· · · · ··· ·
4 44 « 444 • 4 444 4444 4 • 4 44·· 4 4 4 4
444 4 ·· 44 «· <4 byly přeneseny na testovací destičky obsahující buňky, řada kontrolních buněk s vehikulem dostala DMSO. Konečná koncentrace DMSO v každé jamce byla 0,1%. 5 dnů po přidání léku byla destička analyzována dle popisu uvedeného níže.
.MTT (3-(4-5-methylthiazol-2-yl)-2,5-difenyltetrazoliumbromid, thiazolylová modř) byla přidána ke každé jamce za vzniku konečné koncentrace 1 mg/ml. Destička pak byla inkubována ve 37 °C po dobu 2,5 - 3 hodiny. Médium obsahující MTT pak bylo odstraněno a aby se rozpustil formazan, bylo do každé jamky přidáno 50 μΐ 100% ethanolu. Absorbance pak byly odečítány s použitím automatizovaného přístroje na odečítání destiček (Bio-tek microplate reader). Hodnoty - IC50 byly vypočteny s použitím rovnice dle Reeda a Munsche, viz Am. J. Hygiene díl 27, s. 493-497, 1938.
Výsledky předcházejících in vitro experimentů jsou uvedeny v tabulce I níže.
Každá ze sloučenin v tabulce měla IC50 ^0,3 μΜ.
Tabulka I
| ojyo V ? R CH3 | ,/z° sf \ O | ||
| Příklad | R | IC5o (μΜ) | Schéma |
| 1 | O | 0.02 | III |
| 2 | jj pegíooo | 0.04 | III |
| 3b | O | 0.01 | III |
Tabulka (pokračování)
| ο^Ιγο H Óh3 | |||
| Příklad | R | 1C5O (UM) | Schéma |
| 12 | t 0 | 0.01 | lll/IV |
| 3a | “ 0 | 0.02 | III |
| 11 | Y°YJTL'°'' 1 0 | 0.02 | lll/IV |
| 9 | o | 0.02 | lli |
| 10 | ™/οΥ^Ύοη 0 0 | 0.02 | III |
| ch/°Y^s-YOH O 0 | 0.01 | III | |
| 4 | 0.3 | II | |
| 5 | PC>3Na2 | 0.2 | I |
| 6 | COCH3 | 0.01 | II |
| 7 | jOb | 0.01 | II |
| 8 | co'^xnh2 | 0.01 | II |
Tyto sloučeniny jsou vhodné pro podávání pacientům kontinuální infúzí.
• · · · • · · · • · · ·
Přiklad 16
Formulace do tablet
| Položka | Přísady | mg/tableta | |||||
| 1 | Sloučenina A* | 5 | 25 | 100 | 250 | 500 | 750 |
| 2 | Bezvodá laktóza | 103 | 83 | 35 | 19 | 38 | 57 |
| 3 | Kroskarmelóza sodná | 6 | 6 | 8 | 16 | 32 | 48 |
| 4 | Povidon K30 | 5 | 5 | 6 | 12 | 24 | 36 |
| 5 | Stearát horečnatý | 1 | 1 | 1 | 3 | 6 | 9 |
| Celková hmotnost | 120 | 120 | 150 | 300 | 600 | 900 |
*Sloučenina A reprezentuje sloučeninu vynálezu.
Výrobní postup:
1. Položky 1, 2 a 3 byly míchány ve vhodném mixéru po dobu 15 minut.
2. Prášková směs z kroku 1 byla granulována s 20% roztokem Povidonu K30 (položka 4).
3. Granulace z kroku 2 byla usušena v 50°C.
4. Granulace z kroku 3 byla namleta na vhodném mlecím zařízení.
5. Položka 5 byla přidána k mleté granulaci z kroku 4 a byla míchána po dobu 3 minuty.
6. Granulace z kroku 5 byla stlačována ve vhodném lisu.
• ···· ·· 4444 ····
4 · · · 4 « * 4 • · 4·· 4 4 4
4 444 4444 4
4 4444 4444
4444 44 44 44 44
Příklad 17
Formulace do tobolek
| Položka | Přísady | mg/tobolka | ||||
| 1 | Sloučenina A* | 5 | 25 | 100 | 250 | 500 |
| 2 | Bezvodá laktóza | 159 | 123 | 148 | — | — |
| 3 | Kukuřičný škrob | 25 | 35 | 40 | 35 | 70 |
| 4 | Talek | 10 | 15 | 10 | 12 | 24 |
| 5 | Stearát hořečnatý | 1 | 2 | 2 | 3 | 6 |
| Celková hmotnost při plnění....... | 200 | 200 | 300 | 300 | 600 |
*Sloučenina 1 reprezentuje sloučeninu vynálezu.
Výrobní postup:
1. Položky 1, 2 a 3 byly míchány ve vhodném mixéru po dobu 15 minut.
2. Byly přidány položky 4 a 5 a míchány po dobu 3 minut.
3. Směs byla plněna do vhodné tobolky.
Příklad 18
Roztok pro injekce/emulzní přípravek
| Položka | Přísada | mg/ml |
| 1 | Sloučenina A* | 1 mg |
| 2 | PEG 400 | 10-50 mg |
| 3 | Lecitin | 20-50 mg |
| 4 | Sojový olej | 1-5 mg |
| 5 | Glycerol | 8-12 mg |
| 6 | Voda q.s. | 1 ml |
^Sloučenina A reprezentuje sloučenina vynálezu.
Výrobní postup:
1. Položka 1 byla rozpuštěna v položce 2.
2. K položce 6 byly přidány položky 3, 4 a 5 a byly míchány do disperze, pak byla homogenizovány.
3. Roztok z kroku 1 byl přidán ke směsi z kroku 2 a byl homogenizován tak dlouho, dokud nebyla disperze průsvitná.
4. Roztok byl sterilován filtrací přes 0,2 pm filtr a plněn do lahviček.
Příklad 19
Roztok pro injekce/emulzní přípravek
| Položka | Přísada | mg/ml |
| 1 | Sloučenina A* | 1 mg |
| 2 | Glykofurol | 10-50 mg |
| 3 | Lecitin | 20-50 mg |
| 4 | Sojový olej | 1-5 mg |
| 5 | Glycerol | 8-12 mg |
| 6 | Voda q.s. | 1 ml |
*Sloučenina A reprezentuje sloučenina vynálezu.
Výrobní postup:
1. Položka 1 byla rozpuštěna v položce 2.
2. K položce 6 byly přidány položky 3, 4 a 5 a byly míchány do disperze, pak byla homogenizovány.
3. Roztok z kroku 1 byl přidán ke směsi z kroku 2 a byl homogenizován tak dlouho, dokud nebyla disperze průsvitná.
4. Roztok byl sterilován filtrací přes 0,2 pm filtr a plněn do • ·· · • · · · lahviček.
I když byl vynález ilustrován odkazem na specifická a výhodná provedení, odborníkovi je zřejmé, že mohou být prováděny variace a modifikace získané rutinními pokusy a praxí podle vynálezu. Vynález tedy není omezen předchozím popisem, ale je definován připojenými nároky a jejich ekvivalenty.
Claims (26)
1. Sloučenina mající vzorec a farmaceuticky přijatelné soli sloučeniny, kde:
R je vybrán ze skupiny, kterou tvoří skupina -PO3R1R2, skupina -CHR3OCOR4, skupina -CHR3OCO2R4, skupina -CHR3OCONHR4 a skupina -COR4,
R1 a R2 jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom H, atom Na a skupina NH4 a jsou stejné, ledaže buď R1 nebo R2 je atom H, v tomto případě druhý může být odlišný nebo alternativně R1 a R2 spolu reprezentují Ca,
R3 je vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom H nebo methylová skupina,
R4 je vybraný ze skupiny, kterou tvoří nižší alkylová skupina, která může být volitelně substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří skupina -CO2R5, skupina -NR6R7, polyethylenglykol, skupina -OPO3R1R2, hydroxyskupina, alkoxyskupina a arylová skupina, alkenylová skupina, která může být volitelně substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří skupina -CO2R5, skupina -NR6R7, polyethylenglykol, skupina -OPO3R1R2, hydroxyskupina, alkoxyskupina a arylová skupina, cykloalkylová skupina, která může být volitelně substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří skupina -CO2R5, skupina -NR6R7, polyethylenglykol, skupina -OPO3R1R2, hydroxyskupina, alkoxyskupina a arylová skupina, heterocyklus, kde při zahrnutí atomu N jako heteroatomu může být atom N volitelně substituován skupinou -COR8 a arylová skupina, která volitelně může být substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří skupina -CO2R5, hydroxyskupina, alkoxyskupina, polyethylenglykol, skupina -OPO3R1R2 a alkylová skupina, která samotná může být substituovaná hydroxyskupinou, karboxyskupinou a substituovanou aminoskupinou,
R5 je vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom H, atom Na nebo nižší alkylová skupina,
R6 a R7 jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom H, nižší alkylová skupina a skupina -COR8 nebo alternativně skupina -NR6R7 tvoří heterocyklický kruh s 5 nebo 6 členy a
R8 je nižší alkylová skupina, která volitelně může být substituovaná polyethylenglykolem.
2. Sloučenina podle nároku 1, kde R je skupina -CHR3OCOR4.
3. Sloučenina podle nároku 2, kde R3 je atom H.
4. Sloučenina'podle nároku 3, kde R4 je nižší alkylová skupina.
5. Sloučenina podle nároku 4, kde R4 je nižší alkylová skupina substituovaná polyethylenglykolem.
6. Sloučenina podle nároku 5, kde polyethylenglykol má ··♦· • · · · · ··· * • 4 · · · 4 4 · • · 4 · 4 4 4 4 · · • · · 4 4 4 4 4 4 4 ··· · ·· ·· 44 40 molekulovou hmotnost od přibližně 750 do přibližně 5000 D.
7. Sloučenina podle nároku 6, kde polyethylenglykol má molekulovou hmotnost přibližně 2000.
8. Sloučenina podle nároku 1, kde R je skupina -COR4.
9. Sloučenina podle nároku 8, kde R4 je heterocyklus.
10. Sloučenina podle nároku 8, kde R4 je nižší alkylová skupina.
11. Sloučenina podle nároku 8, kde R4 je nižší alkylová skupina, která je substituovaná skupinou -NR6R7.
12. Sloučenina ' podle nároku 1, kde polyethylenglykol má molekulovou hmotnost od přibližně 750 do přibližně 5000 D.
13. Sloučenina podle nároku 12, kde polyethylenglykol má molekulovou hmotnost přibližně 2000 D.
99 ·44 ·
14. Sloučenina vybraná ze skupiny, kterou tvoří:
3-[4-(l-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)-2,5-dioxo-2,5dihydro-lH-pyrol-3-yl]indol-l-ylmethylester 3-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]propionové kyseliny,
O-[2-[[2,5-dihydro-3-[4-(l-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)2,5-dioxo-2,5-dihydropyrol-3-yl]indol-l-yl]methoxykarbonyl]ethyl]-O’-methylpolyethylenglykol 2000, «···
99 9999 ·« · · · · · · 9 • · ·«· ··· • · · · 9 9 9 9 9 9 • · · · · ♦ · · > ·
9 9 9 9 99 99 99 99
3-[4-(l-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)-2,5-dioxo-2,5dihydro-lH-pyrol-3-yl]indol-l-ylmethylester 2,3-dimethoxybenzoové kyseliny, hydrochlorid 3-[4-(l-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)-2,5dioxo-2,5-dihydro-lH-pyrol-3-yl]indol-l-ylmethylesteru 3-diethylaminomethylbenzoové kyseliny,
3-(lH-indol-3-yl)-4-(l-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)-1oktadek-9-enoylpyrol-2,5-dion, {3-[4-(l-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)-2,5-dioxo-2,5dihydro-lH-pyrol-3-yl]indol-l-yl}fosfonová kyselina a
3-(l-acetyl-lH-indol-3-yl)-4-(l-methyl-6-nitro-lH-indol-3yl)pyrol-2,5-dión.
15. Sloučenina vybraná ze skupiny, kterou tvoří:
trifluoracetát 3-(l-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)-4-[1(piperidin-4-karbonyl)-lH-indol-3-yl]pyrol-2,5-dionu, hydrochlorid 3-(l-aminoacetyl-lH-indol-3-yl)-4-(1-methyl6-nitro-lH-indol-3-yl)pyrol-2,5-dionu,
3-[4-(l-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)-2,5-dioxo-2,5dihydro-lH-pyrol-3-yl]indol-l-ylmethylester octové kyseliny, mono-{3-[4-(l-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)-2,5-dioxo-2,5dihydro-lH-pyrol-3-yl]indol-l-ylmethyl}ester pentandiové kyseliny,
1-{3-[4-(1-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)-2,5-dioxo-2,5dihydro-lH-pyrol-3-yl]indol-l-yl}ethylester 2,3-dimethoxybenzoové kyseliny a hydrochlorid l-{3-[4-(l-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)-2,5dioxo-2,5-dihydro-lH-pyrol-3-yl]indol-l-yl}ethylesteru 3-diethylaminomethylbenzoové kyseliny.
9 99 9
99 9999 ··· 9 9 9 9 * · ·♦· a · a * · ··· a · a a * * · 9 9 9 9 9 9 9 9
9999 99 9 9 99 99
16. Farmaceutický přípravek vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou složku účinné množství sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 15 a farmaceuticky přijatelný nosič nebo excipient.
17. Farmaceutický přípravek podle nároku 16 vyznačující se tím, že je vhodný k parenterálnímu podávání.
18. Způsob přípravy sloučenin podle kteréhokoliv z nároků 1 až 15 vyznačující se tím, že obsahuje
a) když R ve vzorci I je skupina -PO3R1R2 nebo skupina -COR4, zavedení této skupiny do výchozí sloučeniny vzorce
Ν' působením činidel poskytujících tuto skupinu nebo
b) když R ve vzorci I je skupina -CHR3OCOR4, skupina -CHR3OCOOR4 nebo skupina -CHR3OCONHR4, zavedení této skupiny do výchozí sloučeniny obecného vzorce • ·♦ · ·· »· ·· ··*« kde R3 je podle nároku 1, působením činidel poskytujících tuto skupinu nebo
c) konverzi sloučeniny vzorce I na její farmaceuticky přijatelnou sůl.
19. Sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 15 kdykoli připravené způsobem podle nároku 18 nebo jeho zřejmým chemicky ekvivalentním způsobem.
20. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 15 pro výrobu léků pro léčbu chorobných stavů s poruchou buněčné proliferace.
21. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 15 pro výrobu léků pro léčbu karcinomů.
22. Způsob léčení chorobných stavů s poruchou buněčné proliferace vyznačující se tím, že obsahuje podávání pacientovi, který léčbu potřebuje, terapeuticky účinného množství sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 15.
23. Způsob podle nároku 22 vyznačující se tím, že chorobný stav s poruchou buněčné proliferace je karcinom.
24. Způsob podle nároku 23 vyznačující se tím, že karcinom je solidní nádor.
• 9999 ·* 9··« 99 ····
99 ··· 9·· · • 9 999 999 • 9 999 9999 9 • · 9999 9999 ·♦· · 9· 99 99 99
25. Způsob podle nároku 24 vyznačující se tím, že karcinom je karcinom prsu, tračníku nebo plicní karcinom.
26. Nové sloučeniny, způsoby a metody, a také použití těchto sloučenin v podstatě tak, jak byly popsány v předložené přihlášce.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US17105199P | 1999-12-16 | 1999-12-16 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20022447A3 true CZ20022447A3 (cs) | 2003-06-18 |
| CZ304130B6 CZ304130B6 (cs) | 2013-11-13 |
Family
ID=22622296
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20022447A CZ304130B6 (cs) | 1999-12-16 | 2000-12-12 | Substituovaná bisindolylmaleinimidová sloucenina, zpusob její prípravy a farmaceutická kompozice s jejím obsahem |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6313143B1 (cs) |
| EP (1) | EP1242408B1 (cs) |
| JP (2) | JP2003516986A (cs) |
| KR (1) | KR100507422B1 (cs) |
| CN (1) | CN1229374C (cs) |
| AR (1) | AR029415A1 (cs) |
| AT (1) | ATE306484T1 (cs) |
| AU (1) | AU783616B2 (cs) |
| BR (1) | BRPI0016329B8 (cs) |
| CA (1) | CA2392902C (cs) |
| CO (1) | CO5050293A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ304130B6 (cs) |
| DE (1) | DE60023182T2 (cs) |
| ES (1) | ES2249314T3 (cs) |
| GC (1) | GC0000265A (cs) |
| HK (1) | HK1054385B (cs) |
| HR (1) | HRP20020513B1 (cs) |
| HU (1) | HU230003B1 (cs) |
| IL (2) | IL150128A0 (cs) |
| JO (1) | JO2296B1 (cs) |
| MA (1) | MA26856A1 (cs) |
| MX (1) | MXPA02005560A (cs) |
| MY (1) | MY126998A (cs) |
| NO (1) | NO322240B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ519173A (cs) |
| PE (1) | PE20011034A1 (cs) |
| PL (1) | PL200243B1 (cs) |
| RS (1) | RS50449B (cs) |
| RU (1) | RU2264398C2 (cs) |
| TW (1) | TWI274752B (cs) |
| UY (1) | UY26485A1 (cs) |
| WO (1) | WO2001044234A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200204258B (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002102373A1 (en) * | 2001-06-15 | 2002-12-27 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Method for administration of cancer therapeutic |
| EP1441772A2 (en) * | 2001-10-29 | 2004-08-04 | Nektar Therapeutics Al, Corporation | Polymer conjugates of protein kinase c inhibitors |
| US9107911B2 (en) | 2010-01-07 | 2015-08-18 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Prodrugs of heteraromatic compounds |
| EP2474541A1 (en) * | 2010-12-23 | 2012-07-11 | Johannes- Gutenberg-Universität Mainz | Conjugated 3-(indolyl)- and 3-(azaindolyl)-4-arylmaleimide compounds and their use in tumor treatment |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ227850A (en) | 1988-02-10 | 1991-11-26 | Hoffmann La Roche | Indole substituted pyrrole derivatives; preparatory process and medicaments for use against inflammatory immunological, bronchopulmonary or vascular disorders |
| GB9416467D0 (en) * | 1994-08-13 | 1994-10-05 | Wellcome Found | Compounds for use in medicine |
| CN1304058C (zh) * | 1996-03-12 | 2007-03-14 | Pg－Txl有限公司 | 水溶性紫杉醇产品 |
| TW517067B (en) * | 1996-05-31 | 2003-01-11 | Hoffmann La Roche | Interferon conjugates |
| PE91498A1 (es) * | 1996-07-29 | 1998-12-22 | Hoffmann La Roche | Pirroles sustituidos |
| PE91598A1 (es) | 1996-07-29 | 1998-12-24 | Hoffmann La Roche | Pirroles sustituidos |
| PE91698A1 (es) | 1996-07-29 | 1998-12-24 | Hoffmann La Roche | Pirroles sustituidos |
| JP2002500184A (ja) * | 1998-01-09 | 2002-01-08 | アリゾナ ボード オブ リーゼンツ | フェンスタチンとそのプロドラッグの合成 |
| TR200002580T2 (tr) * | 1998-03-17 | 2000-11-21 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Hücre çoğalmasının engellenmesinde kullanılan ikameli bisindolimaleimitler |
| US6350786B1 (en) * | 1998-09-22 | 2002-02-26 | Hoffmann-La Roche Inc. | Stable complexes of poorly soluble compounds in ionic polymers |
| JP2003511449A (ja) * | 1999-10-12 | 2003-03-25 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 癌の処理のための抗増殖剤としての置換されたピロール |
-
2000
- 2000-11-07 US US09/707,678 patent/US6313143B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-11 JO JO2000198A patent/JO2296B1/en active
- 2000-12-12 DE DE60023182T patent/DE60023182T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-12 EP EP00983288A patent/EP1242408B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-12 WO PCT/EP2000/012559 patent/WO2001044234A1/en active IP Right Grant
- 2000-12-12 AT AT00983288T patent/ATE306484T1/de active
- 2000-12-12 JP JP2001544724A patent/JP2003516986A/ja not_active Withdrawn
- 2000-12-12 RU RU2002119209/04A patent/RU2264398C2/ru active
- 2000-12-12 KR KR10-2002-7007517A patent/KR100507422B1/ko active IP Right Grant
- 2000-12-12 RS YUP-433/02A patent/RS50449B/sr unknown
- 2000-12-12 MX MXPA02005560A patent/MXPA02005560A/es active IP Right Grant
- 2000-12-12 CN CNB008170665A patent/CN1229374C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-12 CA CA002392902A patent/CA2392902C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-12 HU HU0203696A patent/HU230003B1/hu unknown
- 2000-12-12 NZ NZ519173A patent/NZ519173A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-12-12 PL PL355856A patent/PL200243B1/pl unknown
- 2000-12-12 ES ES00983288T patent/ES2249314T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-12 AU AU20082/01A patent/AU783616B2/en not_active Expired
- 2000-12-12 CZ CZ20022447A patent/CZ304130B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-12-12 BR BRPI0016329A patent/BRPI0016329B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-12-12 IL IL15012800A patent/IL150128A0/xx active IP Right Grant
- 2000-12-13 CO CO00094815A patent/CO5050293A1/es unknown
- 2000-12-14 AR ARP000106636A patent/AR029415A1/es active IP Right Grant
- 2000-12-14 PE PE2000001346A patent/PE20011034A1/es not_active IP Right Cessation
- 2000-12-14 MY MYPI20005871A patent/MY126998A/en unknown
- 2000-12-15 UY UY26485A patent/UY26485A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-12-16 GC GCP20001101 patent/GC0000265A/en active
- 2000-12-16 TW TW089126995A patent/TWI274752B/zh not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-05-28 ZA ZA200204258A patent/ZA200204258B/en unknown
- 2002-06-10 IL IL150128A patent/IL150128A/en unknown
- 2002-06-11 NO NO20022776A patent/NO322240B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-06-12 HR HR20020513A patent/HRP20020513B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-06-14 MA MA26691A patent/MA26856A1/fr unknown
-
2003
- 2003-09-16 HK HK03106629.3A patent/HK1054385B/zh not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-01-22 JP JP2007011821A patent/JP4763623B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20030195360A1 (en) | Indolyl-3-glyoxylic acid derivatives having antitumor action | |
| WO2019042444A1 (zh) | 一类抑制并降解酪氨酸蛋白激酶alk的化合物 | |
| ES2494765T3 (es) | Compuestos y métodos para inhibir la interacción de proteínas BLC con compañeros de unión | |
| CA2135597A1 (en) | Glutaminase inhibitor | |
| KR20090116716A (ko) | 칸나비노이드-ｃｂ1 길항작용과 아세틸콜린에스테라제 억제가 조합된 화합물 | |
| JP4763623B2 (ja) | 細胞増殖阻害のための置換型ビスインドールイルマレイミド | |
| EP1224181B1 (en) | Substituted pyrroles as antiproliferative agents for the treatment of cancer | |
| KR100508741B1 (ko) | 치환 피롤 | |
| US6559164B1 (en) | Substituted pyrroles suitable for continuous infusion | |
| FR2749584A1 (fr) | Derives de 1-oxo-2-(1h-imidazol-4-yl)pentylpiperidine, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| CZ84499A3 (cs) | Substituované deriváty benzocykloheptapyridinu použitelné pro inhibici farnesylprotein transferasy |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20201212 |