RU2264398C2 - Замещенные бисиндолилимиды малеиновой кислоты для ингибирования клеточной пролиферации - Google Patents
Замещенные бисиндолилимиды малеиновой кислоты для ингибирования клеточной пролиферации Download PDFInfo
- Publication number
- RU2264398C2 RU2264398C2 RU2002119209/04A RU2002119209A RU2264398C2 RU 2264398 C2 RU2264398 C2 RU 2264398C2 RU 2002119209/04 A RU2002119209/04 A RU 2002119209/04A RU 2002119209 A RU2002119209 A RU 2002119209A RU 2264398 C2 RU2264398 C2 RU 2264398C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- indol
- methyl
- nitro
- dioxo
- dihydro
- Prior art date
Links
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract 3
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 title claims abstract 3
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 title claims description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 title description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 85
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 9
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 5
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims abstract description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000006725 C1-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- -1 3- [4- (1-methyl-6-nitro-1H-indol-3-yl) -2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] indol-1-ylmethyl Chemical group 0.000 claims description 37
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 15
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000593 indol-1-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([*])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 5
- DYLSWJXYQRWEHW-UHFFFAOYSA-N 3-(1-acetylindol-3-yl)-4-(1-methyl-6-nitroindol-3-yl)pyrrole-2,5-dione Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(=O)C)C=C1C1=C(C=2C3=CC=C(C=C3N(C)C=2)[N+]([O-])=O)C(=O)NC1=O DYLSWJXYQRWEHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KKEQIEIAWWPILV-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-indol-3-yl)-4-(1-methyl-6-nitroindol-3-yl)-1-octadec-9-enoylpyrrole-2,5-dione Chemical compound C1=CC=C2C(C=3C(=O)N(C(C=3C=3C4=CC=C(C=C4N(C)C=3)[N+]([O-])=O)=O)C(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC)=CNC2=C1 KKEQIEIAWWPILV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HFCYTEWOPOCEBG-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]propanoic acid Chemical compound COCCOCCOCCC(O)=O HFCYTEWOPOCEBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KTXITSJJNWCBLO-UHFFFAOYSA-N [3-[4-(1-methyl-6-nitroindol-3-yl)-2,5-dioxopyrrol-3-yl]indol-1-yl]phosphonic acid Chemical compound C12=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2N(C)C=C1C1=C(C=2C3=CC=CC=C3N(C=2)P(O)(O)=O)C(=O)NC1=O KTXITSJJNWCBLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 4
- ZZRDHVRATMWPBE-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methyl-6-nitroindol-3-yl)-4-[1-(piperidine-4-carbonyl)indol-3-yl]pyrrole-2,5-dione;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C12=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2N(C)C=C1C(C(NC1=O)=O)=C1C(C1=CC=CC=C11)=CN1C(=O)C1CCNCC1 ZZRDHVRATMWPBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- INXHRLDMFLFJMY-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(C1(CC(=CC=C1)CN(CC)CC)N1C=C(C2=CC=CC=C12)C=1C(NC(C1C1=CN(C2=CC(=CC=C12)[N+](=O)[O-])C)=O)=O)=O.Cl Chemical compound C(C)OC(C1(CC(=CC=C1)CN(CC)CC)N1C=C(C2=CC=CC=C12)C=1C(NC(C1C1=CN(C2=CC(=CC=C12)[N+](=O)[O-])C)=O)=O)=O.Cl INXHRLDMFLFJMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 abstract 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid group Chemical group C(\C=C/C(=O)O)(=O)O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 abstract 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000004436 sodium atom Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 41
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 description 25
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 18
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 10
- WPOXORBYXYNRFB-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-indol-3-yl)-4-(1-methyl-6-nitroindol-3-yl)pyrrole-2,5-dione Chemical compound C12=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2N(C)C=C1C1=C(C=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)NC1=O WPOXORBYXYNRFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 8
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 8
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 8
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- IZFNIBUGHGLSNQ-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(hydroxymethyl)indol-3-yl]-4-(1-methyl-6-nitroindol-3-yl)pyrrole-2,5-dione Chemical compound C12=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2N(C)C=C1C1=C(C=2C3=CC=CC=C3N(CO)C=2)C(=O)NC1=O IZFNIBUGHGLSNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAAHNWKVBDAALO-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(1-hydroxyethyl)indol-3-yl]-4-(1-methyl-6-nitroindol-3-yl)pyrrole-2,5-dione Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(O)C)C=C1C1=C(C=2C3=CC=C(C=C3N(C)C=2)[N+]([O-])=O)C(=O)NC1=O IAAHNWKVBDAALO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 3
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 3
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- KZLMZUCDWYXVJZ-UHFFFAOYSA-N 1-(1-methoxyethyl)indole Chemical compound C1=CC=C2N(C(C)OC)C=CC2=C1 KZLMZUCDWYXVJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- HEBMFSSLCQLEKH-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(1-methoxyethyl)indol-3-yl]-2-oxoacetyl chloride Chemical compound C1=CC=C2N(C(C)OC)C=C(C(=O)C(Cl)=O)C2=C1 HEBMFSSLCQLEKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIILEPCMGUMNNW-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(1-methoxyethyl)indol-3-yl]-4-(1-methyl-6-nitroindol-3-yl)pyrrole-2,5-dione Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(C)OC)C=C1C1=C(C=2C3=CC=C(C=C3N(C)C=2)[N+]([O-])=O)C(=O)NC1=O SIILEPCMGUMNNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010337 G2 phase Effects 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014676 Phragmites communis Nutrition 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YADJFRGSGWGMNH-UHFFFAOYSA-N [chloro(phenylmethoxy)phosphoryl]oxymethylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1COP(=O)(Cl)OCC1=CC=CC=C1 YADJFRGSGWGMNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- ACBQROXDOHKANW-UHFFFAOYSA-N bis(4-nitrophenyl) carbonate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OC(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ACBQROXDOHKANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 2
- 150000004650 carbonic acid diesters Chemical class 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,3-diene Chemical compound C1CC=CC=C1 MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M tetramethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)C WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- DAXJNUBSBFUTRP-RTQNCGMRSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-6-(hydroxymethyl)-10,13-dimethyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(CO)C2=C1 DAXJNUBSBFUTRP-RTQNCGMRSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- MLQBTMWHIOYKKC-KTKRTIGZSA-N (z)-octadec-9-enoyl chloride Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(Cl)=O MLQBTMWHIOYKKC-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- JWOHBPPVVDQMKB-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(C(O)=O)CC1 JWOHBPPVVDQMKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWELSYQNDFTISP-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-1-methoxyethane Chemical compound COC(C)Cl QWELSYQNDFTISP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FODBVCSYJKNBLO-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C(O)=O)=C1OC FODBVCSYJKNBLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC1CCCO1 CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(O)=O VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LCIMJULVQOQTEZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyacetyl chloride Chemical compound OCC(Cl)=O LCIMJULVQOQTEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOLMZGIDCNVGEI-UHFFFAOYSA-N 3-[(diethylazaniumyl)methyl]benzoate Chemical compound CCN(CC)CC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 KOLMZGIDCNVGEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 1
- 0 CC([n]1c(cccc2)c2c(C(C(N2)=O)=C(c3c[n](C)c4c3ccc([N+]([O-])=O)c4)C2=O)c1)OC(*)=O Chemical compound CC([n]1c(cccc2)c2c(C(C(N2)=O)=C(c3c[n](C)c4c3ccc([N+]([O-])=O)c4)C2=O)c1)OC(*)=O 0.000 description 1
- MWPIWGLXGKXYQP-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)C1(C=CC=C(C1OC)OC)N2C=C(C3=CC=CC=C32)C4=C(C(=O)NC4=O)C5=CN(C6=C5C=CC(=C6)[N+](=O)[O-])C Chemical compound CCOC(=O)C1(C=CC=C(C1OC)OC)N2C=C(C3=CC=CC=C32)C4=C(C(=O)NC4=O)C5=CN(C6=C5C=CC(=C6)[N+](=O)[O-])C MWPIWGLXGKXYQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 241001415846 Procellariidae Species 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical class [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-3,4-dihydroxy-5-[2-oxo-4-(2-phenylethoxyamino)pyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N(C=C\1)C(=O)NC/1=N\OCCC1=CC=CC=C1 WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- ITVPBBDAZKBMRP-UHFFFAOYSA-N chloro-dioxido-oxo-$l^{5}-phosphane;hydron Chemical compound OP(O)(Cl)=O ITVPBBDAZKBMRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 239000012084 conversion product Substances 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- UVJHQYIOXKWHFD-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,4-diene Chemical compound C1C=CCC=C1 UVJHQYIOXKWHFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 208000037828 epithelial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229960000587 glutaral Drugs 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000012178 vegetable wax Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/572—Five-membered rings
- C07F9/5728—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новым замещенным бисиндолилимидам малеиновой кислоты формулы:
где R означает -PO3R1R2, -CHR3OCOR4, -CHR3OCO2R4, -CHR3OCONHR4, -COR4;
R1 и R2 выбраны из группы, состоящей из Н, Na, причем они одинаковы, но если один из R1 или R2 означает Н, другой означает натрий;
R3 означает Н или метил;
R4 выбирают из группы, включающей (низш.)алкил, который необязательно может быть замещен одним заместителем, выбранным из группы, включающей -СО2R5, -NR6R7, полиэтиленгликоль формулы R9(OCH2CH2)nOH, где n означает среднее число от 2 до 1500, со средней молекулярной массой от 500 до 5000 Да, и где R9 означает карбоксил или низший алкил; C1-С10алкенил; пиперидин; фенил, который необязательно может быть замещенным одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей алкокси, алкил, который в свою очередь может быть замещенным диалкиламиногруппой; при условии, что R4 не может быть (низш.)алкилом в группе -COR4,
R5 означает Н, низший алкил;
R6 и R7 означает Н, низший алкил;
или их фармацевтически приемлемые соли.
Соединения I обладают антипролиферативным действием, что позволяет использовать их в фармацевтической композиции для парентерального введения. 2 н. и 14 з.п. ф-лы, 1 табл.
Description
Настоящее изобретение относится к некоторым замещенным пирролам, которые являются антипролиферативными агентами. Эти соединения и их фармацевтически приемлемые соли используются при терапии или контроле нарушений клеточной пролиферации, прежде всего, рака. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, и к способам лечения и/или контроля рака, конкретно терапии или контроля солидных опухолей.
Уровень техники
Неконтролируемая клеточная пролиферации является отличительным признаком рака. Злокачественные опухолевые клетки имеют повреждение в генах, которые прямо или опосредованно контролируют цикл клеточного деления. Изучению антипролиферативных агентов посвящено множество исследований. Несмотря на то, что идентифицировано множество агентов, обладающих требуемой антипролиферативной активностью, многие из них имеют различные недостатки, включающие плохую растворимость, сложное строение и т.п., в связи с которыми эти агенты становятся неприменимыми или неудобными для лечения человека. Поэтому существует потребность в низкомолекулярных соединениях, которые могут быть легко синтезированы, которые эффективны в качестве противоопухолевых агентов и применимы для доставки с использованием непрерывного вливания пациентам. Таким образом, объектом настоящего изобретения является разработка таких соединений, а также фармацевтических композиций, содержащих такие соединения.
Определение терминов
Термины, использованные в тексте заявки, имеют следующие значения.
"Алкенил" означает алифатический ненасыщенный углеводород с прямой или разветвленной цепью, содержащий от 1 до 15 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 10 атомов углерода, наиболее предпочтительно от 1 до 6 атомов углерода.
"Алкокси" означает алкильную или алкенильную группу, связанную с остатком молекулы через атом кислорода (например, RO-, такую как метокси, этокси и т.п.).
"Арил" означает ароматический цикл, содержащий от 5 до 10 атомов и включающий 1 или 2 цикла, которые необязательно могут включать один или более гетероатомов, которые являются одинаковыми или различными. В рамках настоящего определения арил включает гетероарил. Предпочтительные гетероатомы включают азот, серу или кислород, индивидуально или в любом сочетании, вместо одного или более атомов углерода. Примерами арильных групп по определению являются фенил, пиридин, имидазол, пиррол, триазол, фуран, пиримидин.
"Циклоалкил" означает неароматическую, частично или полностью насыщенную циклическую алифатическую углеводородную группу, содержащую от 3 до 8 атомов. Примеры циклоалкильных групп включают циклопропил, циклопентил и циклогексил.
"Эффективное количество" означает количество по меньшей мере одного соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, которое эффективно ингибирует и/или предупреждает дифференциацию опухолевой клетки человека, включая клеточные линии опухолей человека.
"Гетероатом" означает атом, выбранный из азота, серы и кислорода. Гетероатомы выбирают независимо и они могут заменять один или более атомов углерода.
"Гетероцикл" означает 3-10-членную неароматическую, частично или полностью насыщенную углеводородную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом. Такие циклические системы включают морфолин, пирролидин, пиперидин, пиперазин.
"IC50" означает концентрацию конкретного соединения по изобретению, необходимую для 50%-ного ингибирования специфической измеряемой активности. IC50 может быть измерена, как описано в примере 15 и ниже.
"(Низш.)алкил" означает насыщенный алифатический углеводород с прямой или разветвленной цепью, содержащий от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода. (Низш.)алкильные группы могут быть замещенными, как более подробно описано ниже. Кроме того, алкильная цепь может включать один или более гетероатомов вместо одного или более атомов углерода. Типичные (низш.)алкильные группы включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, 2-бутил, пентил, гексил и т.п.
"Фармацевтически приемлемая соль" означает обычные кислотно-аддитивные соли и основно-присоединенные соли, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства соединений формулы I, а также образованы из приемлемых нетоксичных органических или неорганических кислот, или органических или неорганических оснований. Примеры кислотно-аддитивных солей включают как соли неорганических кислот, таких как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, иодистоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота и азотная кислота, так и соли органических кислот, таких как уксусная кислота, винная кислота, салициловая кислота, метансульфоновая кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, яблочная кислота, молочная кислота, фумаровая кислота и т.п. Примеры основно-присоединенных солей включают соли, полученные из гидроксидов аммония, калия, натрия и четвертичного аммония, например, таких как гидроксид тетраметиламмония.
"Фармацевтически приемлемый", такой как фармацевтически приемлемый носитель, эксципиент и т.п., означает фармакологически приемлемый и по существу нетоксичный материал для пациента, которому вводится конкретное соединение.
"Фармацевтически активный метаболит" означает продукт метаболического превращения соединения формулы I, который является фармацевтически приемлемым и эффективным.
Группы "полиэтиленгликоль" или "ПЭГ" означают структуры общей формулы -R9(ОСН2СН2)nОН, где n означает среднее число от 2 до 1500, предпочтительно от 15 до 150, со средней молекулярной массой от 500 до 5000 Да, и где R9 означает карбоксил или (низш.)алкил, предпочтительно метил или этил.
"Пролекарство" означает соединение, которое в физиологических условиях или за счет сольволиза может быть превращено в фармацевтически активное соединение. При введении пациенту пролекарство может быть неактивным, но in vivo оно превращается в активное соединение.
"Замещенный", такой как замещенный алкил, означает, что замещение может быть в одном или нескольких положениях или, если не указано иное, что заместители в каждом положении выбраны независимо из указанных вариантов.
"Замещенная аминогруппа" означает аминогруппу, которая моно- или дизамещена другой группой, предпочтительно (низш.)алкилом (например, метилом или этилом).
Описание изобретения
Конкретно изобретение относится к замещенным пирролам формулы
и фармацевтически приемлемым солям вышеуказанных соединений, где R выбирают из группы, включающей -PO3R1R2, -CHR3OCOR4, -CHR3OCO2R4, -CHR3OCONHR4 и -COR4;
R1 и R2 выбирают из группы, включающей Н, Na и NH4, причем они одинаковы, но если один из R1 или R2 означает Н, другой может быть иным, или в другом варианте R1 и R2 вместе означают Са;
R3 выбирают из группы, включающей Н или метил;
R4 выбирают из группы, включающей (низш.)алкил, который необязательно может быть замещенным одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей -CO2R5,
-NR6R7, полиэтиленгликоль, -OPO3R1R2, гидрокси, алкокси и арил, алкенил, который необязательно может быть замещенным одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей -СО2R5, -NR6R7, полиэтиленгликоль, -OPO3R1R2, гидрокси, алкокси и арил, циклоалкил, который необязательно может быть замещенным одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей -CO2R5,
-NR6R7, полиэтиленгликоль, -ОРО3R1R2, гидрокси, алкокси и арил, гетероцикл, причем, если он включает N в качестве гетероатома, то N необязательно может быть замещен группой -COR8, и арил, который необязательно может быть замещенным одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей -CO2R5, гидрокси, алкокси, полиэтиленгликоль, -OPO3R1R2, и (низш.)алкил, который в свою очередь может быть замещенным гидрокси, карбокси и замещенной аминогруппой;
R5 выбирают из группы, включающей Н, Na, или (низш.)алкил;
R6 и R7 каждый независимо выбирают из группы, включающей Н, (низш.)алкил и -COR8, или в другом варианте группа -NR6R7 образует 5- или 6-членный гетероцикл; и
R8 означает (низш.)алкил, который необязательно может быть замещен полиэтиленгликолем.
Соединения по настоящему изобретению обладают антипролиферативной активностью, прежде всего, они ингибируют клеточное деление в G2/M фазе клеточного цикла и обычно относятся к ингибиторам "G2/M фазы клеточного цикла". Эти соединения являются растворимыми пролекарствами активного метаболита противоопухолевого терапевтического агента, описанного в патенте US №5057614 (Davis и др.), и таким образом, применимы для доставки посредством непрерывного вливания.
Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим фармацевтически эффективное количество одного или более вышеописанных соединений и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.
Кроме того, настоящее изобретение относится к применению одного или более вышеописанных соединений для получения лекарственных средств, предназначенных для терапии нарушений клеточной пролиферации, прежде всего, рака, например солидных опухолей, опухоли молочной железы, толстой кишки или легких.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения солидных опухолей, прежде всего, опухолей молочной железы или толстой кишки, введением пациенту, нуждающемуся в такой терапии, эффективного количества соединения формулы I и/или его фармацевтически приемлемых солей.
В предпочтительном варианте соединений формулы I R означает -CHR3OCOR4. Наиболее предпочтительно R3 означает Н, а R4 означает (низш.)алкил, замещенный полиэтиленгликолем.
В другом предпочтительном варианте соединений формулы I R означает -COR4. Более предпочтителен R4, выбранный из группы, включающей гетероцикл и (низш.)алкил, наиболее предпочтителен (низш.)алкил, замещеннный группой -NR6R7.
В другом предпочтительном варианте соединений формулы I полиэтиленгликоль имеет молекулярную массу от приблизительно 750 до приблизительно 5000 Да, наиболее предпочтительно приблизительно 2000 Да.
Примерами предпочтительных соединений формулы I являются следующие соединения:
3-[4-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)-2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил]индол-1-илметиловый эфир 3-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]пропионовой кислоты,
O-[2-[[2,5-дигидро-3-[4-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)-2,5-диоксо-2,5-дигидропиррол-3-ил]индол-1-ил]метоксикарбонил]этил]-O'-метилполиэтиленгликоль 2000,
3-[4-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)-2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил]индол-1-илметиловый эфир 2,3-диметоксибензойной кислоты,
гидрохлорид 3-[4-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)-2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил]индол-1-илметилового эфира 3-диэтиламинометилбензойной кислоты,
3-(1Н-индол-3-ил)-4-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)-1-октадец-9-еноилпиррол-2,5-дион,
{3-[4-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)-2,5-диоксо-2,5-дигидро-1 Н-пиррол-3-ил]индол-1-ил}фосфоновая кислота,
3-(1-ацетил-1Н-индол-3-ил)-4-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-дион,
трифторацетат 3-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)-4-[1-(пиперидин-4-карбонил)-1Н-индол-3-ил]пиррол-2,5-диона,
гидрохлорид 3-(1-аминоацетил-1Н-индол-3-ил)-4-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-диона,
3-[4-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)-2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил]индол-1-илметиловый эфир уксусной кислоты,
моно-{3-[4-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)-2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил]индол-1-илметиловый} эфир пентандиовой кислоты,
1-{3-[4-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)-2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил]индол-1-ил}этиловый эфир 2,3-диметоксибензойной кислоты и
гидрохлорид 1-{3-[4-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)-2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил]индол-1-ил}этилового эфира 3-диэтиламинометилбензойной кислоты.
Соединения, описанные в тексте заявки и обобщенные вышеуказанной формулой, могут иметь таутомеры и структурные изомеры. Предполагается, что изобретение включает любые таутомерные и структурно-изомерные формы этих соединений, или смеси таких форм, и не ограничивается любой из таутомерных или изомерных форм, использованной в вышеупомянутых формулах.
Синтез соединений по изобретению
Соединения по изобретению могут быть получены способами, известными в данной области техники. Приемлемые способы синтеза этих соединений приведены в примерах. В основном эти соединения могут быть получены, как описано в пункте 18.
Более конкретно, соединения формулы I, в которых R означает -РО3R1R2, а R1 и R2 имеют значения, указанные выше, могут быть получены, как показано ниже на схеме I.
Схема I
Соединения формулы I, где R означает -COR4, могут быть получены, как показано ниже на схеме II.
Схема II
Обычно, 3-(1Н-индол-3-ил)-4-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-дион (соединение 1, полученное, как описано выше для схемы I) депротонируют в апротонном растворителе, таком как ТГФ, при -60°С с использованием сильного основания, такого как бис(триметилсилил)амид лития. Затем полученный анион обрабатывают известным хлорангидридом или хлорангидридом, полученным известными способами. В другом варианте соединение 1 может быть конденсировано с известной карбоновой кислотой или с кислотой, полученной известными способами, с использованием стандартных методов получения амидной связи, таких как диизопропилкарбодиимидный метод или метод с использованием ГОБТ. Соединение 5, где R4 содержит защищенный карбоксил, гидроксиалкил, амино или моноалкиламино, может быть затем модифицировано удалением защитной группы известными способами, а затем необязательно модификацией полученной карбокси, гидрокси или аминогруппы с образованием требуемого амида или эфира способами, известными специалистам в данной области.
Соединения общей формулы I, где R означает -CHR3OCOR4, могут быть получены, как показано ниже на схеме III.
Схема III
Как показано выше на схеме III, гидроксиалкилпроизводное 6 этерифицируют известными методами. Обычно соединение 6 обрабатывают известной карбоновой кислотой или карбоновой кислотой, полученной известными способами, в растворителе, таком как хлористый метилен, в присутствии EDC и диметиламинопиридина при комнатной температуре в течение нескольких часов. В другом варианте промежуточное гидроксипроизводное 6 может быть обработано известным хлорангидридом или хлорангидридом, полученным известными способами. В другом варианте промежуточное гидроксипроизводное 6 может быть обработано известным ангидридом или ангидридом, полученным известными способами.
Для получения соединения 7, где R4 содержит гетероароматический цикл, гетороатом, такой как N, затем может быть модифицирован реакцией с алкилиодидом, таким как -СН3I, в растворителе, таком как ацетонитрил.
В другом варианте соединение 7, где R4 содержит защищенный карбоксил, гидроксиалкил, амино или моноалкиламино, может быть затем модифицировано удалением защитной группы известными способами, а затем необязательно модификацией полученной карбокси, гидрокси или аминогруппы с образованием требуемого амида или эфира способами, известными специалистам в данной области техники.
Исходное соединение 6, где R3 означает Н, также может быть получено, как описано в заявке US сер. №09/268887 (соединение II), соответствующие фрагменты которой включены в описание заявки в качестве ссылки.
Исходное соединение 6, где R3 означает метил, может быть получено, как показано ниже на схеме IV.
Схема IV
Соединение 8 является коммерческим препаратом (например, фирмы Aldrich).
Соединения общей формулы I, где R означает -CHR3OCO2R4, а R3 и R4 имеют значения, указанные выше, могут быть получены, как показано ниже на схеме V.
Схема V
Обычно гидроксиалкилпроизводное 6 обрабатывают известным хлорформиатом или хлорформиатом, полученным известными способами, в растворителе, таком как дихлорметан, при температуре от -78°С до 20°С, в присутствии диметиламинопиридина с получением требуемого карбоната 14.
Соединения общей формулы I, где R означает -CHR3OCONHR4, a R3 и R4 имеют значения, указанные выше, могут быть получены, как показано ниже на схеме VI.
Схема VI
Обычно промежуточное гидроксиметилпроизводное 6 депротонируют с использованием сильного основания, такого как бис(триметилсилил)амид лития, в растворителе, таком как ТГФ, при 0°С. Затем полученный анион обрабатывают бис(пара-нитрофенил)карбонатом в том же растворителе, а затем известным амином или амином, полученным известными способами.
Кислоты соединений формулы I могут быть превращены в фармацевтически приемлемую соль взаимодействием с приемлемым основанием способами, известными в данной области техники. Пригодные соли включат соли как с неорганическими основаниями, такие как соли натрия, калия и кальция, так и соли с органическими основаниями, такими как этилендиамин, моноэтаноламин или диэтаноламин. Превращение основания соединения формулы I в фармацевтически приемлемую соль проводят взаимодействием с приемлемой кислотой известным способом. Приемлемые соли включают соли как с неорганическими кислотами, например гидрохлориды, гидробромиды, фосфаты или сульфаты, так и соли с органическими кислотами, например ацетаты, цитраты, фумараты, тартраты, малеаты, метансульфонаты или пара-толуолсульфонаты.
Композиции/составы
В другом варианте настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим по меньшей мере одно соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль.
Эти фармацевтические композиции могут вводиться перорально, например в форме таблеток, таблеток с покрытием, драже, твердых или мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. Они могут вводиться ректально, например в форме суппозиториев. Однако, прежде всего, соединения по настоящему изобретению пригодны для парентерального введения, например в форме растворов для инъекции.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению, включающие соединения формулы I, пролекарства таких соединений или их соли, могут быть получены способом, известным в данной области техники, например обычными способами смешивания, инкапсулирования, растворения, гранулирования, эмульгирования, включения в полимер или гель, дражирования или лиофилизации. Эти фармацевтические препараты могут быть переработаны с терапевтически инертными неорганическими или органическими носителями. В качестве таких носителей при изготовлении таблеток, таблеток с покрытием, драже и жестких желатиновых капсул могут быть использованы лактоза, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновая кислота или ее соли. Пригодные носители для мягких желатиновых капсул включают растительные масла, воски и жиры. В зависимости от природы активного соединения обычно для мягких желатиновых капсул не требуется никаких носителей. Приемлемыми носителями для приготовления растворов и сиропов являются вода, полиолы, сахароза, инвертированный сахар и глюкоза. Пригодными носителями для инъекций являются вода, спирты, полиолы, глицерин, растительные масла, фосфолипиды и ПАВы. Пригодными носителями для суппозиториев являются природные или отвержденные масла, воски, жиры и полужидкие полиолы.
Кроме того, фармацевтические препараты могут содержать консерваторы, солюбилизирующие агенты, стабилизаторы, увлажнители, эмульгаторы, подсластители, красители, ароматизаторы, соли для регуляции осмотического давления, буферные вещества, агенты для покрытия оболочкой или антиоксиданты. Кроме того, они могут содержать другие терапевтически ценные соединения, включая дополнительные активные ингредиенты, иные, чем соединения формулы I.
Дозировки
Как упоминалось выше, соединения по настоящему изобретению используются при терапии и контроле нарушений клеточной пролиферации, прежде всего, онкологических нарушений. Эти соединения и композиции, содержащие вышеупомянутые соединения, прежде всего, применимы при терапии и контроле солидных опухолей, например, таких как опухоли молочной железы и толстой кишки.
Терапевтически эффективное количество соединения по изобретению означает количество соединения, которое эффективно предупреждает, облегчает или уменьшает интенсивность симптомов заболевания, или пролонгирует выживание пациента, подлежащего лечению. Терапевтически эффективное количество определяется специалистом.
Терапевтически эффективное количество или дозировки соединения по изобретению можно варьировать в широких пределах и корректировать в соответствии с индивидуальными требованиями в каждом отдельном случае. В общем случае, при пероральном или парентеральном введении взрослым людям массой приблизительно 70 кг должна быть достаточной суточная доза от приблизительно 10 мг до приблизительно 10000 мг, предпочтительно от приблизительно 200 мг до приблизительно 1000 мг, хотя при соответствующих показаниях верхний предел может быть превышен. Суточная доза может вводиться в виде разовой дозы или отдельными дозами, или при парентеральном введении непрерывным вливанием.
Примеры
Соединения по настоящему изобретению могут быть синтезированы известными методами, например, такими, какие приведены выше на общих схемах. Предпочтительные методы синтеза соединений и получения композиций иллюстрируются следующими примерами.
Пример 1
3-[4-(1-Метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)-2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил]индол-1-илметиловый эфир 3-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]пропионовой кислоты
Суспензию гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида ("EDC·HCl", фирмы Aldrich, 77 мг, 0,40 ммоля) в сухом ТГФ (12 мл) обрабатывали ДМАП (фирмы Aldrich) (55 мг, 0,45 ммоля) при 22°С в течение 2 мин. К смеси добавляли 3-(1-гидроксиметил-1Н-индол-3-ил)-4-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-дион (110 мг, 0,26 ммоля) (полученный, как описано ниже). Смесь перемешивали в течение 20 мин, добавляли 2-(2-метоксиэтокси)этокси]пропионовую кислоту (CAS: 209542-49-4) (120 мг, 0,62 ммоля) и перемешивали при 22°С в течение 4 ч. Растворитель выпаривали, продукт очищали хроматографией на силикагеле, при этом получали 130 мг 3-[4-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)-2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил]индол-1-илметилового эфира 3-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]пропионовой кислоты (выход 80%).
3-(1-Гидроксиметил-1Н-индол-3-ил)-4-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-дион получали, как описано в заявке US сер. №09/268887 (соединение II), соответствующие фрагменты которой включены в описание в качестве ссылки.
Пример 2
О-[2-[[2,5-дигидро-3-[4-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)-2,5-диоксо-2,5-дигидропиррол-3-ил]индол-1-ил]метоксикарбонил]этил]-О'-метилполиэтиленгликоль 2000.
К раствору 3-(1-гидроксиметил-1Н-индол-3-ил)-4-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-диона (200 мг, 0,5 ммоля) (полученного, как описано выше в примере 1) в дихлорметане при -78°С добавляли триэтиламин (0,6 ммоля), а затем хлорангидрид О-(2-карбоксиэтил)-О'-метилполиэтилен(2000)гликолевой кислоты (0,6 ммоля) (полученной обычными методами из монометилполиэтиленгликоль(2000)пропионовой кислоты). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и растворитель выпаривали. Остаток очищали экспресс-хроматографией на силикагеле, при этом получали 1 г О-[2-[[2,5-дигидро-3-[4-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)-2,5-диоксо-2,5-дигидропиррол-3-ил]индол-1-ил]метоксикарбонил]этил]-О'-метилполиэтиленгликоля 2000 (выход 80%).
Пример 3
Следующие соединения были получены по методике, описанной в примере 2:
а) 3-[4-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)-2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил]индол-1-илметиловый эфир 2,3-диметоксибензойной кислоты,
б) гидрохлорид 3-[4-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)-2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил]индол-1-илметилового эфира 3-диэтиламинометилбензойной кислоты.
Пример 4
3-(1Н-Индол-3-ил)-4-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)-1-октадец-9-еноилпиррол-2.5-дион
3-(1Н-Индол-3-ил)-4-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-дион (250 мг, 0,65 ммоля), полученный, как описано в заявке US сер. №09/268887, растворяли в ТГФ (15 мл) и охлаждали до -60°С. К полученному раствору добавляли бис(триметилсилил)амид лития (0,7 ммоля, 0, 7 мл, 1,0 М в ТГФ), а затем олеоилхлорид (фирмы Aldrich) (0,300 г, 1,0 ммоль) в ТГФ (5 мл). Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Растворитель выпаривали и неочищенный материал подвергали предварительной очистке хроматографией на силикагеле. Полученные продукты разделяли хроматографией на силикагеле с использованием градиента этилацетата и гексана. При этом получали 310 мг 3-(1Н-индол-3-ил)-4-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)-1-октадец-9-еноилпиррол-2,5-диона (выход 70%).
Пример 5
{3-[4-(1-Метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)-2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил]индол-1-ил}фосфоновая кислота
а) Раствор 3-(1Н-индол-3-ил)-4-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-диона (210 мг, 0,55 ммоля), полученного, как описано в заявке US сер. №09/268887, в ТГФ (150 мл) охлаждали до -70°С. К полученному раствору добавляли бис(триметилсилил)амид лития (1,5 ммоля, 1,5 мл, 2,5 экв., 1,0 М в ТГФ), а затем дибензилхлорфосфат (CAS: 538-37-4) (500 мг, 1,6 ммоля) в ТГФ (5 мл). Охлаждающую баню удаляли, когда температура раствора достигала -40°С раствор выливали в воду и экстрагировали этилацетатом/гексаном (1:4). Органический слой промывали водой, сушили и упаривали. Остаток очищали и разделяли на компоненты хроматографией на силикагеле в градиенте этилацетата/гексана. При этом получали 150 мг дибензилового эфира {3-[4-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)-2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил]индол-1-ил}фосфоновой кислоты (выход 43%).
б) Раствор дибензилового эфира {3-[4-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)-2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил]индол-1-ил}фосфоновой кислоты (50 мг, 0,08 ммоля) (полученного, как описано выше на стадии а)) в смеси ТГФ/этанола (3 мл/6 мл) обрабатывали 10% Pd/C (75 мг) и 1,4-циклогексадиеном (0,5 мл), а затем нагревали при 35-40°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали через целит и упаривали досуха. Остаток кристаллизовали из ТГФ/гексана, при этом получали 20 мг {3-[4-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)-2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил]индол-1-ил}фосфоновой кислоты (выход 55%).
Пример 6
3-(1-Ацетил-1Н-индол-3-ил)-4-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-дион
Раствор 3-(1Н-индол-3-ил)-4-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-диона (51 мг, 0,13 ммоля), полученного, как описано в заявке US сер. №09/268887, в ТГФ (20 мл) охлаждали до -70°С. К раствору добавляли бис(триметилсилил)амид лития (0,5 ммоля, 3,8 экв., 0,5 мл 1,0 М раствора в ТГФ), а затем избыток ацетилхлорида (0,1 мл). Полученный раствор перемешивали до тех пор, пока температура не достигала -45°С. Реакционную смесь упаривали и продукт очищали хроматографией на силикагеле, при этом получали 33 мг 3-(1-ацетил-1H-индол-3-ил)-4-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-диона (выход 65%).
Пример 7
Трифторацетат 3-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)-4-[1-(пиперидин-4-карбонил)-1Н-индол-3-ил]пиррол-2,5-диона
К раствору 3-(1Н-индол-3-ил)-4-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-диона (полученного, как описано в заявке US сер. №09/268887 (соединение 1), соответствующие фрагменты которой включены в описание в качестве ссылки) в ТГФ добавляли 1,5 экв. N-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (фирмы Bachem, CA) и по 1,3 экв. диизопропилкарбодиимида и N-гидроксибензотриазола. Полученный раствор перемешивали при КТ (комнатной температуре) в течение 6,5 ч, затем добавляли небольшое количество карбоната цезия и 0,5 мл ДМФ. Реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин, затем разбавляли CH2Cl2, промывали насыщенным раствором NH4Cl и водой. Продукт очищали экспресс-хроматографией (выход 92%). Полученный ВОС-защищенный амин растворяли в CH2Cl2 и обрабатывали трифторуксусной кислотой при КТ в течение 1 ч. Растворитель выпаривали, остаток очищали ЖХВР, при этом получали трифторацетат 3-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)-4-[1-(пиперидин-4-карбонил)-1Н-индол-3-ил]пиррол-2,5-диона (выход 54%).
Пример 8
Гидрохлорид 3-(1-аминоацетил-1Н-индол-3-ил)-4-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-диона
1,05 экв. N-(трет-бутоксикарбонил)глицина (фирмы Bachem, CA) и 1 экв. 3-(1Н-индол-3-ил)-4-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-диона (полученного, как описано выше) растворяли в ТГФ, добавляли по 1,3 экв. N-гидроксибензотриазола и диизопропилкарбодиимида, и реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч. Затем добавляли небольшое количество карбоната цезия и ДМФ. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, разбавляли этилацетатом и эфиром, промывали водой и сушили над сульфатом натрия. Полученный 3-[N-бутоксикарбонил-(1-аминоацетил-1Н-индол-3-ил)]-4-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-дион очищали на пластинках для препаративной ТСХ (выход 53%). ВОС-защищенный продукт растворяли в ТГФ и по каплям добавляли 12 н. HCl. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч, затем концентрировали в токе N2 и очищали методом ЖХВР, при этом получали 0,026 г 3-(1-аминоацетил-1Н-индол-3-ил)-4-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-диона (выход 95%).
Пример 9
3-[4-(1-Метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)-2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил]индол-1-илметиловый эфир уксусной кислоты
Суспензию 3-(1-гидроксиметил-1Н-индол-3-ил)-4-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-диона (120 мг, 0,288 ммоля) (полученного, как описано в заявке US сер. №09/268887 (соединение II)) в 3 мл уксусного ангидрида (фирмы Aldrich) перемешивали при комнатной температуре в течение 19 ч и при температуре 100°С в течение 2,5 ч. Полученный раствор охлаждали, разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Слой EtOAc промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом магния и упаривали. Остаток очищали экспресс-хроматографией с использованием EtOAc/гексана, при этом получали 77,1 мг 3-[4-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)-2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил]индол-1-илметилового эфира уксусной кислоты (выход 53%).
Пример 10
Моно-{3-[4-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)-2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил]индол-1-илметиловый} эфир пентандиовой кислоты
Раствор 3-(1-гидроксиметил-1Н-индол-3-ил)-4-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-диона (103 мг, 0,248 ммоля) (полученного, как описано выше в примере 1), глутарового ангидрида (35,1 мг, 0,308 моля) (фирмы Aldrich) и триэтиламина (0,03 мл, 0,924 ммоля) в 5 мл EtOAc кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч. Затем раствор охлаждали, разбавляли EtOAc, промывали 0,5 н. HCl, водой, солевым раствором, сушили над сульфатом магния и упаривали. Остаток очищали экспресс-хроматографией с использованием EtOAc/ацетона, при этом получали 35 мг моно-{3-[4-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)-2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил]индол-1-илметилового} эфира пентандиовой кислоты (выход 27%).
Пример 11
1-{3-[4-(1-Метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)-2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил]индол-1-ил}этиловый эфир 2,3-диметоксибензойной кислоты
а) К суспензии NaH (1,92 г 60%-ной суспензии в масле) в 75 мл ДМФ добавляли индол (4,68 г, 40 ммолей) (фирмы Aldrich). Смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин и по каплям добавляли 1-хлорэтилметиловый эфир (4 мл). Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, выливали в ледяную воду и экстрагировали толуолом. Органический слой сушили над сульфатом магния и упаривали. Остаток очищали экспресс-хроматографией с использованием EtOAc/гексана, при этом получали 4 г 1-(1-метоксиэтил)индола (выход 58%).
б) К раствору 1-(1-метоксиэтил)индола (4 г, 23 ммоля) (полученного, как описано выше на стадии а)) в безводном диэтиловом эфире при 0°С в течение 5 мин добавляли оксалилхлорид (4,2 мл, 48 ммолей). Полученную суспензию перемешивали при 0°С в течение 5 ч и фильтровали, при этом получали 1,9 г [1-(1-метоксиэтил)-1Н-индол-3-ил]оксоацетилхлорида (выход 31%). Полученный материал использовали без дальнейшей очистки.
в) К суспензии [1-(1-метоксиэтил)-1Н-индол-3-ил]оксоацетилхлорида (1,9 г, 7,15 ммоля) (полученного, как описано выше на стадии б)) и гидрохлорида 1-метилэтилового эфира (1-метил-6-нитро-1Н-индол)-3-этениминокислоты (2,3 г, 7,3 ммоля) (соединение 15 на схеме 2 в заявке US сер. №09/268887) в 75 мл СН2Cl2 при 0°С в течение 3 мин добавляли триэтиламин (3,6 мл, 25,8 ммоля). Смесь перемешивали при 0°С в течение 4 ч и экстрагировали 0,5 н. HCl. Водный слой экстрагировали CH2Cl2 и объединенные слои CH2Cl2 промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом магния и упаривали. Остаток растворяли в 70 мл толуола и полученный раствор охлаждали до 0°С, затем добавляли гидрат пара-толуолсульфокислоты (1,4 г, 7,36 ммоля) и смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Суспензию промывали насыщенным раствором NaHCO3 и экстрагировали EtOAc (2×50 мл). Объединенные слои EtOAc сушили над сульфатом магния и упаривали, при этом получали 4,1 г (выход 100%) 3-[1-(1-метоксиэтил)-1Н-индол-3-ил]-4-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-диона в виде клейкого твердого вещества красного цвета, которое использовали без очистки.
г) К раствору 3-[1-(1-метоксиэтил)-1Н-индол-3-ил]-4-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-диона (3,75 г) (полученного, как описано выше на стадии в)) в 100 мл ТГФ добавляли 2 н. HCl (75 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и выливали в EtOAc и солевой раствор. Слои разделяли и водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные слои EtOAc сушили над сульфатом магния и упаривали. Остаток очищали экспресс-хроматографией с использованием EtOAc/гексана, при этом получали 1,1 г (выход 33%) 3-[1-(1-гидроксиэтил)-1Н-индол-3-ил]-4-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-диона.
д) К раствору 3-[1-(1-гидроксиэтил)-1Н-индол-3-ил]-4-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-диона (165,3 мг, 0,678 ммоля) (полученного, как описано выше на стадии г)), EDC·HCl (284,5 мг, 1,484 ммоля) и диметиламинопиридина (185,5 мг, 1,58 ммоля) в 20 мл СН2Cl2 добавляли 2,3-диметоксибензойную кислоту (287,4 мг, 0,668 ммоля). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч, промывали насыщенным раствором NaHCO3, солевым раствором, сушили над сульфатом магния и упаривали. Остаток очищали экспресс-хроматографией с использованием EtOAc/гексана, при этом получали 203 мг 1-{3-[4-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)-2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил]индол-1-ил}этилового эфира 2,3-диметоксибензойной кислоты (выход 50%).
Пример 12
Гидрохлорид 1-{3-[4-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)-2.5-диоксо-2.5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил]индол-1-ил}этилового эфира 3-диэтиламинометилбензойной кислоты
Гидрохлорид 1-{3-[4-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)-2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил]индол-1-ил}этилового эфира 3-диэтиламинометилбензойной кислоты получали по методике, описанной выше в примере 11д), с использованием в качестве исходного материала 3-диэтиламинометилбензойной кислоты (CAS: 137605-77-7) (выход 50%).
Пример 13
3-[4-(1-Метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)-2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил] индол-1-илметиловый и монометилполиэтиленгликолевый (2000) диэфир угольной кислоты
Монометилполиэтиленгликоль (средняя ММ 2000) (1 г, 0,5 ммоля) обрабатывали избытком 20%-ного раствора фосгена в толуоле при комнатной температуре в течение 24 ч и упаривали. Полученный хлорформиат в дихлорметане добавляли к смеси 3-(1-гидроксиметил-1Н-индол-3-ил)-4-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-диона (208 мг, 0,5 ммоля) (полученного, как описано выше в примере 1) и 4-диметиламинопиридина (244 мг, 2 ммоля) в дихлорметане, охлажденной в смеси сухого льда с ацетоном. Охлаждающую баню удаляли и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь очищали экспресс-хроматографией с использованием метанола/дихлорметана с последующей кристаллизацией фракций продукта из ТГФ/этилового эфира, при этом получали 0,8 г 3-[4-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)-2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил]индол-1-илметилового и монометилполиэтиленгликолевого(2000) диэфира угольной кислоты в виде твердого вещества оранжевого цвета, tпл. 46-48°С (выход 65%).
Пример 14
3-[4-(1-Метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)-2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил]индол-1-илметиловый эфир монометилполиэтиленгликоль(2000) карбаминовой кислоты
Бис(триметилсилил)амид лития (0,25 мл, 0,25 ммоля, 1 М раствор в ТГФ) по каплям добавляли к раствору 3-(1-гидроксиметил-1Н-индол-3-ил)-4-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-диона (104 мг, 0,25 ммоля) (полученного, как описано выше в примере 1) в ТГФ (5 мл) при 0°С. Через 10 мин добавляли бис(пара-нитрофенил)карбонат (84 мг, 0,275 ммоля) и раствор перемешивали при 0°С в течение 10 мин. Затем добавляли метокси-ПЭГ2000-амин (0,6 г, 0,3 ммоля) (фирмы Shearwater Polymers, Inc.) и для растворения твердых веществ смесь нагревали до ~40°С. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и упаривали для удаления растворителей. Остаток хроматографировали на силикагеле с использованием метанола/дихлорметана, а затем фракции продукта кристаллизовали из ТГФ/этилового эфира, при этом получали 0,425 г 3-[4-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)-2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил]индол-1-илметилового эфира монометилполиэтиленгликоль (2000)карбаминовой кислоты в виде твердого вещества оранжевого цвета, tпл. 49-51°С(выход 70%).
Пример 15
Антипролиферативная активность
Клетки линии эпителиальной карциномы молочной железы (MDAMB-435) получали из АТСС (American Type Cell Culture Collection) и культивировали в среде, рекомендованной АТСС. Для анализа действия различных соединений формулы I на рост этих клеток в 96-луночный культуральный планшет (аналитический планшет) вносили клетки в количестве 1500 клеток в лунку. Через день после внесения клеток исследуемые соединения растворяли в 100% ДМСО, получая исходный 10 мМ раствор. Раствор каждого соединения разбавляли водой до конечной концентрации 1 мМ и добавляли в первый ряд контрольного планшета, содержащего среду, по три повтора для каждого соединения до конечной концентрации 40 мкМ. Затем соединения последовательно разбавляли в среде контрольного планшета. Разведенные растворы соединений переносили в аналитические планшеты, содержащие клетки. В ряд, содержащий "контрольные клетки", добавляли ДМСО. Конечная концентрация ДМСО в каждой лунке составляла 0,1%. Через 5 суток после добавления соединений планшеты анализировали, как описано ниже.
В каждую лунку добавляли МТТ (бромид 3-(4,5-метилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолия; тиазол синий) до конечной концентрации 1 мг/мл. Планшеты инкубировали при 37°С в течение 2,5-3 ч. Среду, содержащую МТТ, удаляли и в каждую лунку добавляли по 50 мкл 100% этанола для растворения формазана. Поглощение измеряли на автоматическом ридере планшетов (фирмы Biotek microplate reader). Величину IC50 рассчитывали по уравнению Рида и Мюнша (см. статью Reed и Munsch, Am. J. Hygiene, 27, 493-497 (1938)).
Результаты экспериментов in vitro представлены ниже в таблице I.
Каждое из соединений, приведенных в таблице I, имеет величину IC50≤0,3 мкМ.
Таблица I |
|||
| Пример № | R | IC50 (мкМ) | Схема |
| 1 |
 |
0,02 | III |
| 2 |
 |
0,04 | III |
| 3b |
 |
0,01 | III |
| Таблица I |
|||
| Пример № | R | IC50 (мкМ) | Схема |
| 12 |
 |
0,01 | III/IV |
| 3a |
 |
0,02 | III |
| 11 |
 |
0,02 | III/IV |
| 9 |
 |
0,02 | III |
| 10 |
 |
0,02 | III |
 |
0,01 | III | |
| 4 |
 |
0,3 | II |
| 5 | PO3Na2 | 0,2 | I |
| 6 | COCH3 | 0,01 | II |
| 7 |
 |
0,01 | II |
| 8 |
 |
0,01 | II |
Указанные соединения пригодны для введения пациенту непрерывным вливанием.
Пример 16
Состав таблеток
| № | Ингредиенты | Мг/таблетка | |||||
| 1 | Соединение А* | 5 | 25 | 100 | 250 | 500 | 750 |
| 2 | Лактоза безводная | 103 | 83 | 35 | 19 | 38 | 57 |
| 3 | Na+-кроскармеллоза | 6 | 6 | 8 | 16 | 32 | 48 |
| 4 | Повидон К30 | 5 | 5 | 6 | 12 | 24 | 36 |
| 5 | Стеарат магния | 1 | 1 | 1 | 3 | 6 | 9 |
| Суммарный вес | 120 | 120 | 150 | 300 | 600 | 900 | |
| *Соединение А означает соединение по изобретению. | |||||||
Методика получения:
1) Смешать компоненты 1, 2 и 3 в соответствующем смесителе в течение 15 мин.
2) Гранулировать порошкообразную смесь, полученную на стадии 1, в смеси с 20%-ным раствором Повидона К30 (компонент 4).
3) Высушить гранулы, полученные на стадии 2, при 50°С.
4) Измельчить гранулы, полученные на стадии 3, при помощи соответствующего дробильного оборудования.
5) Добавить компонент 5 к измельченным гранулам, полученным на стадии 4, и смешивать в течение 3 мин.
6) Спрессовать гранулы, полученные на стадии 5, на соответствующем прессе.
Пример 17
Состав капсул
| № | Ингредиенты | Мг/капсула | ||||
| 1 | Соединение А * | 5 | 25 | 100 | 250 | 500 |
| 2 | Лактоза безводная | 159 | 123 | 148 | - | - |
| 3 | Кукурузный крахмал | 25 | 35 | 40 | 35 | 70 |
| 4 | Тальк | 10 | 15 | 10 | 12 | 24 |
| 5 | Стеарат магния | 1 | 2 | 2 | 3 | 6 |
| Суммарный вес | 200 | 200 | 300 | 300 | 600 | |
| *Соединение А означает соединение по изобретению. | ||||||
Методика получения:
1) Смешать компоненты 1, 2 и 3 в соответствующем смесителе в течение 15 мин.
2) Добавить компоненты 4 и 5 и перемешивать в течение 3 мин.
3) Заполнить соответствующие капсулы.
Пример 18
Получение раствора/эмульсии для инъекций
| № | Ингредиенты | Мг/мл |
| 1 | Соединение А* | 1 мг |
| 2 | ПЭГ 400 | 10-50 мг |
| 3 | Лецитин | 20-50 мг |
| 4 | Соевое масло | 1-5 мг |
| 5 | Глицерин | 8-12 мг |
| 6 | Вода | q.s. до 1 мл |
| *Соединение А означает соединение по изобретению. | ||
Методика получения:
1) Растворить компонент 1 в компоненте 2.
2) Добавить компоненты 3, 4 и 5 к компоненту 6 и перемешивать до образования дисперсии, затем гомогенизировать.
3) Добавить раствор, полученный на стадии 1, к смеси, полученной на стадии 2, и гомогенизировать до тех пор, пока дисперсия не станет прозрачной.
4) Простерилизовать фильтрованием через фильтр с размером пор 0,2 мкм и заполнить флаконы.
Пример 19
Получение раствора/эмульсии для инъекций
| № | Ингредиенты | Мг/мл |
| 1 | Соединение А* | 1 мг |
| 2 | Гликофурол | 10-50 мг |
| 3 | Лецитин | 20-50 мг |
| 4 | Соевое масло | 1-5 мг |
| 5 | Глицерин | 8-12 мг |
| 6 | Вода | q.s. до 1 мл |
| * Соединение А означает соединение по изобретению. | ||
Методика получения:
1) Растворить компонент 1 в компоненте 2.
2) Добавить компоненты 3, 4 и 5 к компоненту 6 и перемешивать до образования дисперсии, затем гомогенизировать.
3) Добавить раствор, полученный на стадии 1, к смеси, полученной на стадии 2, и гомогенизировать до тех пор, пока дисперсия не станет прозрачной.
4) Простерилизовать фильтрованием через фильтр с размером пор 0,2 мкм и заполнить флаконы.
Хотя изобретение проиллюстрировано ссылками на специальные и предпочтительные варианты воплощения изобретения, для специалиста в данной области техники представляется очевидным, что возможны различные варианты и модификации данного изобретения с использованием обычных приемов и практических рекомендаций настоящего изобретения. Поэтому предполагается, что изобретение не ограничивается вышеуказанным описанием, а определяется прилагаемыми пунктами формулы изобретения и их эквивалентами.
Claims (16)
1. Замещенные бисиндолилимиды малеиновой кислоты формулы
где R означает -РО3R1R2, -CHR3OCOR4, -CHR3OCO2R4, -CHR3OCONHR4, -COR4;
R1 и R2 выбраны из группы, состоящей из Н, Na, причем они одинаковы, но, если один из R1 или R2 означает Н, другой означает натрий;
R3 означает Н или метил;
R4 выбирают из группы, включающей (низш.)алкил, который необязательно может быть замещен одним заместителем, выбранным из группы, включающей -CO2R5, -NR6R7, полиэтиленгликоль формулы R9(OCH2СН2)nОН, где n означает среднее число от 2 до 1500, со средней молекулярной массой от 500 до 5000 Да и где R9 означает карбоксил или низший алкил;
C1-C10алкенил; пиперидин;
фенил, который необязательно может быть замещенным одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей алкокси, алкил, который, в свою очередь, может быть замещенным диалкиламиногруппой;
при условии, что R4 не может быть (низш.)алкилом в группе -COR4,
R5 означает Н, низший алкил;
R6 и R7 означает Н, низший алкил;
или их фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединение по п.1, где R означает -CHR3OCOR4.
3. Соединение по п.2, где R3 означает Н.
4. Соединение по п.3, где R4 означает (низш.)алкил.
5. Соединение по п.4, где R4 означает (низш.)алкил, замещенный полиэтиленгликолем.
6. Соединение по п.5, где полиэтиленгликоль имеет молекулярную массу от приблизительно 750 до приблизительно 5000 Да.
7. Соединение по п.5, где полиэтиленгликоль имеет молекулярную массу приблизительно 2000 Да.
8. Соединение по п.1, где R означает -COR4.
9. Соединение по п.8, где R4 означает пиперидин.
10. Соединение по п.8, где R4 означает (низш.)алкил, замещенный -NR6R7.
11. Соединение по п.1, где полиэтиленгликоль имеет молекулярную массу от приблизительно 750 до приблизительно 5000 Да.
12. Соединение по п.11, где полиэтиленгликоль имеет молекулярную массу приблизительно 2000 Да.
13. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей
3-[4-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)-2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил]индол-1-илметиловый эфир 3-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]пропионовой кислоты,
O-[2-[[2,5-дигидро-3-[4-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)-2,5-диоксо-2,5-дигидропиррол-3-ил]индол-1-ил]метоксикарбонил]этил]-O'-метилполиэтиленгликоль 2000,
3-[4-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)-2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил]индол-1-илметиловый эфир 2,3-диметоксибензойной кислоты,
гидрохлорид 3-[4-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)-2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил]индол-1-илметилового эфира 3-диэтиламинометилбензойной кислоты,
3-(1Н-индол-3-ил)-4-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)-1-октадец-9-еноилпиррол-2,5-дион,
{3-[4-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)-2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил]индол-1-ил}фосфоновая кислота и
3-(1-ацетил-1Н-индол-3-ил)-4-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-дион.
14. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей
трифторацетат 3-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)-4-[1-(пиперидин-4-карбонил)-1Н-индол-3-ил]пиррол-2,5-диона,
гидрохлорид 3-(1-аминоацетил-1Н-индол-3-ил)-4-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-диона,
3-[4-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)-2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил]индол-1-илметиловый эфир уксусной кислоты,
моно-{3-[4-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)-2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил]индол-1-илметиловый}эфир пентандиовой кислоты,
1-{3-[4-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)-2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил]индол-1-ил}этиловый эфир 2,3-диметоксибензойной кислоты и
гидрохлорид 1-{3-[4-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)-2,5-диоксо-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил]индол-1-ил} этилового эфира 3-диэтиламинометилбензойной кислоты.
15. Фармацевтическая композиция, обладающая антипролиферативным действием, включающая в качестве активного ингредиента эффективное количество соединения по любому из пп.1-14 и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.
16. Фармацевтическая композиция по п.15, которая пригодна для парентерального введения.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US17105199P | 1999-12-16 | 1999-12-16 | |
| US60/171051 | 1999-12-16 | ||
| US60/171,051 | 1999-12-16 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2002119209A RU2002119209A (ru) | 2004-01-10 |
| RU2264398C2 true RU2264398C2 (ru) | 2005-11-20 |
Family
ID=22622296
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2002119209/04A RU2264398C2 (ru) | 1999-12-16 | 2000-12-12 | Замещенные бисиндолилимиды малеиновой кислоты для ингибирования клеточной пролиферации |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6313143B1 (ru) |
| EP (1) | EP1242408B1 (ru) |
| JP (2) | JP2003516986A (ru) |
| KR (1) | KR100507422B1 (ru) |
| CN (1) | CN1229374C (ru) |
| AR (1) | AR029415A1 (ru) |
| AT (1) | ATE306484T1 (ru) |
| AU (1) | AU783616B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0016329B8 (ru) |
| CA (1) | CA2392902C (ru) |
| CO (1) | CO5050293A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ304130B6 (ru) |
| DE (1) | DE60023182T2 (ru) |
| ES (1) | ES2249314T3 (ru) |
| GC (1) | GC0000265A (ru) |
| HK (1) | HK1054385B (ru) |
| HR (1) | HRP20020513B1 (ru) |
| HU (1) | HU230003B1 (ru) |
| IL (2) | IL150128A0 (ru) |
| JO (1) | JO2296B1 (ru) |
| MA (1) | MA26856A1 (ru) |
| MX (1) | MXPA02005560A (ru) |
| MY (1) | MY126998A (ru) |
| NO (1) | NO322240B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ519173A (ru) |
| PE (1) | PE20011034A1 (ru) |
| PL (1) | PL200243B1 (ru) |
| RS (1) | RS50449B (ru) |
| RU (1) | RU2264398C2 (ru) |
| TW (1) | TWI274752B (ru) |
| UY (1) | UY26485A1 (ru) |
| WO (1) | WO2001044234A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200204258B (ru) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002102373A1 (en) * | 2001-06-15 | 2002-12-27 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Method for administration of cancer therapeutic |
| WO2003037384A2 (en) * | 2001-10-29 | 2003-05-08 | Nektar Therapeutics Al, Corporation | Polymer conjugates of protein kinase c inhibitors |
| JP6106437B2 (ja) * | 2010-01-07 | 2017-03-29 | アルカーメス ファーマ アイルランド リミテッド | 複素芳香族化合物のプロドラッグ |
| EP2474541A1 (en) * | 2010-12-23 | 2012-07-11 | Johannes- Gutenberg-Universität Mainz | Conjugated 3-(indolyl)- and 3-(azaindolyl)-4-arylmaleimide compounds and their use in tumor treatment |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ280738B6 (cs) * | 1988-02-10 | 1996-04-17 | F. Hoffmann - La Roche And Co., Aktiengesellschaft | Substituované pyrroly, jejich použití pro výrobu léčiv a léčiva na jejich bázi |
| GB9416467D0 (en) * | 1994-08-13 | 1994-10-05 | Wellcome Found | Compounds for use in medicine |
| WO1997033552A1 (en) * | 1996-03-12 | 1997-09-18 | Pg-Txl Company, L.P. | Water soluble paclitaxel prodrugs |
| TW517067B (en) * | 1996-05-31 | 2003-01-11 | Hoffmann La Roche | Interferon conjugates |
| PE91698A1 (es) * | 1996-07-29 | 1998-12-24 | Hoffmann La Roche | Pirroles sustituidos |
| PE91498A1 (es) * | 1996-07-29 | 1998-12-22 | Hoffmann La Roche | Pirroles sustituidos |
| PE91598A1 (es) | 1996-07-29 | 1998-12-24 | Hoffmann La Roche | Pirroles sustituidos |
| JP2002500184A (ja) * | 1998-01-09 | 2002-01-08 | アリゾナ ボード オブ リーゼンツ | フェンスタチンとそのプロドラッグの合成 |
| KR100659411B1 (ko) | 1998-03-17 | 2006-12-18 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 세포 증식 억제를 위한 치환된 비스인돌리말레이미드 |
| US6350786B1 (en) * | 1998-09-22 | 2002-02-26 | Hoffmann-La Roche Inc. | Stable complexes of poorly soluble compounds in ionic polymers |
| MXPA02003667A (es) * | 1999-10-12 | 2002-08-30 | Hoffmann La Roche | Pirroles sustituidos como agentes antiproliferativos para tratamiento del cancer. |
-
2000
- 2000-11-07 US US09/707,678 patent/US6313143B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-11 JO JO2000198A patent/JO2296B1/en active
- 2000-12-12 MX MXPA02005560A patent/MXPA02005560A/es active IP Right Grant
- 2000-12-12 AT AT00983288T patent/ATE306484T1/de active
- 2000-12-12 RU RU2002119209/04A patent/RU2264398C2/ru active
- 2000-12-12 WO PCT/EP2000/012559 patent/WO2001044234A1/en active IP Right Grant
- 2000-12-12 CZ CZ20022447A patent/CZ304130B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-12-12 RS YUP-433/02A patent/RS50449B/sr unknown
- 2000-12-12 HU HU0203696A patent/HU230003B1/hu unknown
- 2000-12-12 JP JP2001544724A patent/JP2003516986A/ja not_active Withdrawn
- 2000-12-12 KR KR10-2002-7007517A patent/KR100507422B1/ko active IP Right Grant
- 2000-12-12 CN CNB008170665A patent/CN1229374C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-12 PL PL355856A patent/PL200243B1/pl unknown
- 2000-12-12 NZ NZ519173A patent/NZ519173A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-12-12 DE DE60023182T patent/DE60023182T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-12 BR BRPI0016329A patent/BRPI0016329B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-12-12 ES ES00983288T patent/ES2249314T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-12 AU AU20082/01A patent/AU783616B2/en not_active Expired
- 2000-12-12 EP EP00983288A patent/EP1242408B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-12 IL IL15012800A patent/IL150128A0/xx active IP Right Grant
- 2000-12-12 CA CA002392902A patent/CA2392902C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-13 CO CO00094815A patent/CO5050293A1/es unknown
- 2000-12-14 AR ARP000106636A patent/AR029415A1/es active IP Right Grant
- 2000-12-14 PE PE2000001346A patent/PE20011034A1/es not_active IP Right Cessation
- 2000-12-14 MY MYPI20005871A patent/MY126998A/en unknown
- 2000-12-15 UY UY26485A patent/UY26485A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-12-16 TW TW089126995A patent/TWI274752B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-12-16 GC GCP20001101 patent/GC0000265A/en active
-
2002
- 2002-05-28 ZA ZA200204258A patent/ZA200204258B/en unknown
- 2002-06-10 IL IL150128A patent/IL150128A/en unknown
- 2002-06-11 NO NO20022776A patent/NO322240B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-06-12 HR HR20020513A patent/HRP20020513B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-06-14 MA MA26691A patent/MA26856A1/fr unknown
-
2003
- 2003-09-16 HK HK03106629.3A patent/HK1054385B/zh not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-01-22 JP JP2007011821A patent/JP4763623B2/ja not_active Expired - Lifetime
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| J.Med. Chem. 1992, 35, с.177-184. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2507203C1 (ru) | Соединение, некоторые его новые формы, фармацевтические композиции на его основе и способы получения и применения | |
| JP4763623B2 (ja) | 細胞増殖阻害のための置換型ビスインドールイルマレイミド | |
| JP7152078B2 (ja) | ホウ酸塩ベースの薬物およびその使用 | |
| EP1224181B1 (en) | Substituted pyrroles as antiproliferative agents for the treatment of cancer | |
| CN117024438A (zh) | 依沙替康衍生物及其应用 | |
| JP5330377B2 (ja) | ３，４−ジヒドロキナゾリン誘導体 | |
| US6559164B1 (en) | Substituted pyrroles suitable for continuous infusion | |
| WO2001044195A1 (fr) | Dérivés hétérocycliques et médicaments | |
| CN110885316B (zh) | 作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂的巯基化合物及其用途 | |
| CN115746058A (zh) | 一种多环化合物在制备抗肿瘤药物方面的用途 | |
| CN116283763A (zh) | 硝羟喹啉前药及其制备方法和用途 | |
| CN116199672A (zh) | 一种嘧啶酰胺类衍生物及其制备方法和用途 |