JP4763623B2 - 細胞増殖阻害のための置換型ビスインドールイルマレイミド - Google Patents
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Description
本発明は抗増殖性薬剤である特定の置換型ピロールに向けられる。これらの化合物及びそれらの医薬として許容しうる塩は、細胞増殖障害、特に癌の治療又は制御に有用である。本発明は前記化合物を含む医薬組成物、及び癌の治療、及び/又は予防、特に固形腫瘍の治療又は制御方法にも向けられる。
本明細書中で使用されるとき、以下の用語は以下の定義をもつこととする。
「アルケニル」は、1〜15の炭素原子、好ましくは1〜10の炭素原子、最も好ましくは1〜6の炭素原子を有する直鎖又は分枝脂肪族不飽和炭化水素を意味する。
「アルコキシ」は、酸素が分子の残部に付着したアルキル又はアルケニル基を意味する(例えばRO−、例えばメトキシ、エトキシ等)。
「アリール」は、5〜10の原子を有し、そして同じ又は異なる1以上のヘテロ原子を場合により含みうる1又は2の環から成る芳香族環を意味する。この定義の意図として、アリールはヘテロアリールを含む。好ましいヘテロ原子は、1以上の炭素位置における、単独又はあらゆる組合せの窒素、硫黄又は酸素を含む。この定義の中にあるアリール基の例は、フェニル、ピリジン、イミダゾール、ピロール、トリアゾール、フラン、ピリミジンである。
「シクロアルキル」は、非芳香族であり、3〜8の原子を有する部分的に又は完全に飽和された環状脂肪族炭化水素基を意味する。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルを含む。
「ヘテロ環」は、3〜10員非芳香族であり、少なくとも1のヘテロ原子を含む部分的に又は完全に飽和された炭化水素基を意味する。前述の環系は、モルホリン、ピロリジン、ピペラジンを含む。
具体的には、本発明は、以下の式:
Rは、−PO3 R1 R2 ,−CHR3 OCOR4 ,−CHR3 OCO2 R4 ,−CHR3 OCONHR4 、及び−COR4 から成る群から選ばれ;
R1 及びR2 は、H,Na、及びNH4 から成る群から選ばれ、そしてR1 又はR2 は、その場合にはもう一方が別のものでなくてはならない、いずれかがHである場合を除いて同じであるか、あるいは、R1 とR2 は一緒にCaを表し;
R3 は、H又はメチルから成る群から選ばれ;
R4 は以下の
低級アルキル、ここで−CO2 R5 ,−NR6 R7 、ポリエチレン・グリコール、−OPO3 R1 R2 、ヒドロキシ、アルコキシ、及びアリールから成る群から選ばれる1以上の置換基によって場合により置換されうる、
アルケニル、ここで−CO2 R5 ,−NR6 R7 、ポリエチレン・グリコール、−OPO3 R1 R2 、ヒドロキシ、アルコキシ、及びアリールから成る群から選ばれる1以上の置換基によって場合により置換されうる、
シクロアルキル、ここで−CO2 R5 ,−NR6 R7 、ポリエチレン・グリコール、−OPO3 R1 R2 、ヒドロキシ、アルコキシ、及びアリールから成る群から選ばれる1以上の置換基によって場合により置換されうる、
複素環、ここでヘテロ原子としてNを含む場合、そのNが−COR8 によって場合により置換されうる、並びに
アリール、ここで−CO2 R5 、ヒドロキシ、アルコキシ、ポリエチレン・グリコール、−OPO3 R1 R2 、並びにそれ自体がヒドロキシ、カルボキシ、及び置換型アミノにより置換されうるアルキルから成る群から選ばれる1以上の置換基によって場合により置換されうる、
から成る群から選ばれ;
R5 は、H,Na又は低級アルキルから成る群から選ばれ;
R6 及びR7 は、H、低級アルキル、及び−COR8 から選ばれるか、又はあるいは−NR6 R7 基が5又は6員複素環の環を形成し;そして
R8 は、ポリエチレン・グリコールによって場合により置換されうる低級アルキルである。}により表される置換型ピロール及び上述の化合物の医薬として許容しうる塩に関する。
本発明の化合物を、本技術分野で知られる工程により製造する。これらの化合物を合成するために好適な工程を実施例中に与える。一般的に、これらの化合物を請求項18に示したとおり製造しうる。
Rが−CHR3 OCO2 R4 を示し、そしてR3 及びR4 が前記のとおりである一般式(I)の化合物を以下のスキームVに従って調製しうる。
選択しうる態様において、本発明は少なくとも1の式(I)の化合物又は医薬として許容しうるその塩を含む医薬組成物に向けられる。
先に触れたとおり、本発明の化合物は細胞の増殖障害、特に腫瘍学的障害の治療又は制御に有用である。前述の化合物を含むこれらの化合物及び製剤は特に固形腫瘍、例えば乳癌及び結腸癌の治療又は制御に有用である。
無水THF(12ml)中、懸濁液の1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・HCl(「EDC・HCL」;Aldrich、77mg、0.40mmol)をDMAP(Aldrich)(55mg、0.45mmol)により22℃で2分間処理した。これに3−(1−ヒドロキシメチル−1H−インドール−3−イル)−4−(1−メチル−6−ニトロ−1H−インドール−3−イル)−ピロール−2,5−ジオン(110mg、0.26mmol)(以下で調製される)を加えた。前記混合物を20分間撹拌し、そしてこれに2−(2−メトキシ−エトキシ)−エトキシ]−プロピオン酸(CAS:209542−49−4)(120mg、0.62mmol)を加えた。撹拌を22℃で4時間くり返した。全溶媒を蒸発させ、そしてその産物をシリカ・ゲル・クロマトグラフィーにより精製して、130mgの3−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−エトキシ]−プロピオン酸3−[4−(1−メチル−6−ニトロ−1H−インドール−3−イル)−2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル]−インドール−1−イルメチル・エステルを得た(収率80%)。
ジクロロメタン中、3−(1−ヒドロキシメチル−1H−インドール−3−イル)−4−(1−メチル−6−ニトロ−1H−インドール−3−イル)−ピロール−2,5−ジオン(200mg、0.5mmol)(実施例1に前記のとおり調製した)の溶液に−78℃でトリエチルアミン(0.6mmol)、それに続いてO−(2−カルボキシエチル)−O′−メチル・ポリエチレン・グリコール2000酸クロライド(0.6mmol)(モノ−メチル・ポリエチレン・グリコール2000プロパン酸から標準的方法により調製した)を加えた。その溶液を室温で3時間撹拌し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカ・ゲル・クロマトグラフィーにより精製して、収量1mgのO−[2−[[2,5−ジヒドロ−3−[4−(1−メチル−6−ニトロ−1H−インドール−3−イル)−2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−ピロール−3−イル]−インドール−1−イル]メトキシカルボニル]エチル]−O′−メチルポリエチレン・グリコール2000を得た(収率80%)。
a)2,3−ジメトキシ−安息香酸3−[4−(1−メチル−6−ニトロ−1H−インドール−3−イル)−2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル]−インドール−1−イルメチル・エステル;
b)3−ジエチルアミノメチル−安息香酸3−[4−(1−メチル−6−ニトロ−1H−インドール−3−イル)−2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル]−インドール−1−イルメチル・エステル・ハイドロクロライド。
USSN 09/268,887に記載のとおり調製した3−(1H−インドール−3−イル)−4−(1−メチル−6−ニトロ−1H−インドール−3−イル)−ピロール−2,5−ジオン(250mg、0.65mmol)の溶液をTHF(15ml)中に溶解し、そして−60℃まで冷却した。この溶液にリチウム・ビス(トリメチルシリル)アミド(0.7mmol、0.7ml、THF中1.0M)、続いてTHF(5ml)中、オレイル・クロライド(Aldrich)(0.300g、1.0mmol)を加えた。得られた混合物を0℃で1時間撹拌した。全溶媒を蒸発させ、そして未処理物質をシリカ・ゲル・クロマトグラフィーにより予備精製した。得られた産物を酢酸とヘキサンのグラジエントを用いたシリカ・ゲル・クロマトグラフィーを用いて分離した。これで310mgの3−(1H−インドール−3−イル)−4−(1−メチル−6−ニトロ−1H−インドール−3−イル)−1−オクタデカ−9−エノイル−ピロール−2,5−ジオンを得た(収率70%)。
a)3−(1H−インドール−3−イル)−4−(1−メチル−6−ニトロ−1H−インドール−3−イル)−ピロール−2,5−ジオン(210mg、0.55mmol)の溶液をTHF(150ml)中に、USSN 09/268,887に記載のとおり調製し、そして−70℃まで冷却した。この溶液にリチウム・ビス(トリエチルリシル)アミド(1.5mmol、1.5ml、2.5当量、THF中、1.0M)を加えた。これにTHF(5ml)中、ジベンジル・クロロホスフェート(CAS:538−37−4)(500mg、1.6mmol)を加えた。冷却浴を取り外し、そしてその溶液の温度が−40℃に達した時、その溶液を水に注ぎ、そして酢酸エチル/ヘキサン(1:4)により抽出した。前記有機溶媒を水により洗浄し、水分を除き、そして蒸発させた。残渣を精製し、そして酢酸エチル/ヘキサンのグラジエントを用いたシリカ・ゲル・クロマトグラフィーにより成分産物に分離した。これで150mgの{3−[4−(1−メチル−6−ニトロ−1H−インドール−3−イル)−2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル]−インドール−1−イル}−ホスホン酸ジベンジル・エステルを得た(収率43%)。
THF(20ml)中、USSN 09/268,887に記載のとおり3−(1H−インドール−3−イル)−4−(1−メチル−6−ニトロ−1H−インドール−3−イル)−ピロール−2,5−ジオン(51mg、0.13mmol)の溶液を調製し、そして−70℃まで冷やした。この溶液にリチウム・ビス(トリメチルシリル)アミド(0.5mmol、0.5ml、3.8等量、THF中、1.0M)、続いて過剰のアセチル・クロライド(0.1ml)を加えた。得られた溶液を−45℃に達するまで撹拌した。反応物を蒸発させ、そしてシリカ・ゲル・クロマトグラフィーにより精製して33mgの3−(1−アセチル−1H−インドール−3−イル)−4−(1−メチル−6−ニトロ−1H−インドール−3−イル)−ピロール−2,5−ジオンを得た(収率65%)。
1.5等量のN−(tert−ブトキシカルボニル)−ピペリジン−4−カルボン酸(Bachem,CA)をTHF中、3−(1H−インドール−3−イル)−4−(1−メチル−6−ニトロ−1H−インドール−3−イル)−ピロール−2,5−ジオン(USSN 09/268,887に記載のとおり調節した(化合物1)、そしてこの関連部分を本明細書中に援用する)の溶液に加えた。各1.3等量のジイソプロピル・カルボジイミド及びN−ヒドロキシベンズトリアゾールを加えた。この溶液を室温で6.5時間撹拌した。少量のセシウム・カーボネート及び0.5ml DMFを加えた。この反応物を20分間撹拌した。次に反応混合物をCH2 Cl2 により希釈し、そして飽和NH4 Cl及び水により洗浄した。その産物をフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製した(収率92%)。得られたBOC保護アミンをCH2 Cl2 中に希釈し、そしてトリフルオロ酢酸により室温で1時間処理した。溶媒を蒸発させ、そして残渣をHPLCにより精製してトリフルオロ−酢酸;3−(1−メチル−6−ニトロ−1H−インドール−3−イル)−4−[1−(ピペリジン−4−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]−ピロール−2,5−ジオンを得た(収率54%)。
1.05等量のN−(tert−ブトキシカルボニル)グリシン(Bachem,CA)、及び1等量の3−(1H−インドール−3−イル)−4−(1−メチル−6−ニトロ−1H−インドール−3−イル)−ピロール−2,5−ジオン(前記のとおり調製)をTHF中に溶解した。各1.3等量のN−ヒドロキシベンゾトリアゾール及びジイソプロピルカルボジイミドを加え、そしてその反応液を5時間撹拌した。少量のセシウム・カーボネート及びDMFを加えた。この反応液を30分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル及びエーテルにより希釈し、水により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で水分を除いた。得られた3−[N−ブチルオキシカルボニル−(1−アミノアセチル−1H−インドール−3−イル)]−4−(1−メチル−6−ニトロ−1H−インドール−3−イル)−ピロール−2,5−ジオンを前処理TLCプレートにより精製した(収率53%)。BOC保護産物をTHF中に溶解し、そして12N HClを滴下して加えた。その反応物を室温で2時間撹拌した。その反応物をN2 流下で濃縮し、そしてHPLCにより精製して0.026gの3−(1−アミノアセチル−1H−インドール−3−イル)−4−(1−メチル−6−ニトロ−1H−インドール−3−イル)−ピロール−2,5−ジオンを得た(収率95%)。
3mlの無水酢酸(Aldrich)中、3−(1−ヒドロキシメチル−1H−インドール−3−イル)−4−(1−メチル−6−ニトロ−1H−インドール−3−イル)−ピロール−2,5−ジオン(120mg、0.288mmol)(USSN 09/268,887に記載のとおり調製(化合物II))のスラリーを室温で19時間、そして100℃で2.5時間撹拌した。得られた溶液を冷やし、水により希釈し、硫酸マグネシウム上で水分を除き、そして蒸発させた。残渣をFtOAc/ヘキサンを用いたフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製して77.1mgの酢酸3−[4−(1−メチル−6−ニトロ−1H−インドール−3−イル)−2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル]−インドール−1−イルメチル・エステルを得た(収率53%)。
5mlのEtOAc中、3−(1−ヒドロキシメチル−1H−インドール−3−イル)−4−(1−メチル−6−ニトロ−1H−インドール−3−イル)−ピロール−2,5−ジオン(103mg、0.248mmol)、(実施例1の中に前記のとおり調製した)、無水グルタリル(35.1mg、0.308mmol)(Aldrich)、及びトリエチルアミン(0.03ml、0.924mmol)の溶液を還流しながら6時間加熱した。その溶液を冷やし、EtOAcにより希釈し、0.5N HCl、水、食塩水により洗浄し、硫酸マグネシウム上で水分を除き、そして蒸発させた。残渣をEtOAc/アセトンを用いたフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製して35mgのペンタン二酸モノ−{3−[4−(1−メチル−6−ニトロ−1H−インドール−3−イル)−2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル]−インドール−1−イルメチル}エステルを得た(収率27%)。
a)75mlのDMF中、NaH(1.92gの油中60%分散液)の懸濁液にインドール(4.68g、40mmol)(Aldrich)を加えた。この混合物を0℃で15分間撹拌し、そして1−クロロエチル・メチルエーテル(4ml)を滴下して加えた。得られた混合物を0℃で1時間撹拌し、そして氷/水上に注ぎ、そしてトルエンにより抽出した。その有機層を硫酸マグネシウム上で水分を除き、そして蒸発させた。残渣をEtOAc/ヘキサンを用いたフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製して4gの1−[1−メトキシエチル]インドールを得た(収率58%)。
3−ジエチルアミノメチル−安息香酸1−{3−[4−(1−メチル−6−ニトロ−1H−インドール−3−イル)−2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル]−インドール−1−イル}−エチル・エステル・ハイドロクロライドを出発物質として3−ジエチルアミノメチル安息香酸(CAS:137605−77−7)を用いた先の実施例11e)の手順により製造した(収率50%)。
モノメチルポリエチレングリコール(平均分子量=2000)(1g、0.5mmol)を過剰のトルエン溶液の20%ホスゲンにより室温で24時間処理し、そして蒸発させた。得られたジクロロメタン中のクロロホルメートを、ドライ・アイス/アセトン冷却した、ジクロロメタン中、3−(1−ヒドロキシメチル−1H−インドール−3−イル)−4−(1−メチル−6−ニトロ−1H−インドール−3−イル)−ピロール−2,5−ジオン(208mg、0.5mmol)(実施例1中に前記したとおり調製した)及び4−ジメチルアミノピリジン(244mg、2mmol)に加えた。冷却浴を取り外し、そして前記混合物を室温で1時間撹拌した。その反応混合物をメタノール/ジクロロメタンを用いたフラッシュ・クロマトグラフィー、続いてTHF/エチル・エーテルからの産物画分の結晶化により精製して、オレンジ色の固体として0.8gの炭酸モノ−メチルポリエチレングリコール2000エステル、3−[4−(1−メチル−6−ニトロ−1H−インドール−3−イル)−2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル]−インドール−1−イルメチルエステル、融点46〜48を得た(収率65%)。
リチウム・ビス(トリメチルシリル)アミド(0.25ml、0.25mmol、THF中1M)を0℃でTHF(5ml)中、3−(1−ヒドロキシメチル−1H−インドール−3−イル)−4−(1−メチル−6−ニトロ−1H−インドール−3−イル)−ピロール−2,5−ジオン(104mg、0.25mmol)(実施例1中に前記したとおり調製した)の溶液に滴下して加えた。10分後、ビス(p−ニトロフェニル)カーボネート(84mg、0.275mmol)を加え、そしてその溶液を0℃で10分間撹拌した。メトキシ−PEG2000−アミン(0.6g、0.3mmol)(Shearwater Polymers,Inc.)を加え、そしてその混合物を固体を溶かすために40℃未満まで加温した。得られた溶液を室温で2時間撹拌し、そして蒸発させて溶媒を除去した。残渣をメタノール/ジクロロメタンを用いたシリカ・ゲルによるクロマトグラフィーにより分離し、続いてTHF/エチル・エーテルからの産物画分の結晶化によって、オレンジ色の固体として、0.425gのモノ−メチルポリエチレングリコール2000−カルバミン酸、3−[4−(1−メチル−6−ニトロ−1H−インド−3−イル)−2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル]インドール−1−イルメチル・エステル、融点49〜51℃を得た(収率70%)。
本発明の化合物の抗増殖性活性を以下に証明する。これらの結果は、本発明の化合物が癌、特に固形腫瘍、例えば乳及び結腸の腫瘍の治療に有用であることを示す。
上皮乳癌細胞株(MDAMB−435)をATCC(アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション)から購入し、そしてATCCにより推奨された培地中での培養により育てた。これらの細胞の増殖に対する式(I)のさまざまな化合物の効果の分析のために、前記細胞を96ウェル組織培養プレート(「テスト・プレート」)に1500細胞/ウェルの濃度で蒔いた。細胞を蒔いた翌日、観察されるべき化合物を100%DMSO(ジメチル・スルフォキシド)に溶かし10mMの保存溶液を得た。各化合物をH2 Oにより1mMに希釈し、そして培地を含む96ウェル・マスター・プレートの最初の列の3のウェルに加えて40μMの終濃度を得た。次にその化合物を「マスター・プレート」の培地により連続的に希釈した。次に希釈した化合物を細胞を含むテスト・プレートに移した。「対照細胞」容器の列にはDMSOを入れた。各ウェル中のDMSOの終濃度は0.1%であった。薬剤添加5日後、前記を下記のとおり分析した。
表Iの各化合物はIC50<0.3μMである。
1.品目1,2、及び3を好適なミキサーにより15分間混合する。
2.ステップ1からの粉末混合物を20% Povidone K30溶液(品目4)により粒状にする。
3.ステップ2からの顆粒を50℃で乾かす。
4.ステップ3からの顆粒に好適な製粉装置を通過させる。
5.品目5をステップ4の製粉した顆粒に加え、そして3分間混合する。
6.ステップ5からの顆粒を好適な圧縮機により圧縮する。
1.品目1,2、及び3を好適なミキサーにより15分間混合する。
2.品目4及び5を加え、そして3分間混合する。
3.好適なカプセルに詰める。
実施例18:注射液/乳液製剤
1.品目1を品目2の中に溶かす。
2.品目3,4、及び5を品目6に加え、そして分散するまで混合した後に均質化する。
3.ステップ1からの溶液をステップ2からの混合物に加え、そしてその分散液が半透明になるまで均質化する。
4.0.2μmフィルターを通してろ過滅菌し、そしてバイアルに詰める。
1.品目1を品目2の中に溶かす。
2.品目3,4、及び5を品目6に加え、そして分散するまで混合した後に均質化する。
3.ステップ1からの溶液をステップ2からの混合物に加え、そしてその分散液が半透明になるまで均質化する。
4.0.2μmフィルターを通してろ過滅菌し、そしてバイアルに詰める。
本発明が特有の、及び好ましい態様の言及により説明される一方で、当業者は、変異型及び改良型が慣例の実験及び本発明の実施を通して作られうることを理解するであろう。したがって、本発明は、先の記載により制限されず、添付された請求項及びそれらの同等物により定められることを意図する。
Claims (9)
- 3−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−エトキシ]−プロピオン酸 3−[4−(1−メチル−6−ニトロ−1H−インドール−3−イル)−2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル]−インドール−1−イルメチル・エステル;
O−[2−[[2,5−ジヒドロ−3−[4−(1−メチル−6−ニトロ−1H−インドール−3−イル)−2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル]−インドール−1−イル]メトキシカルボニル]エチル]−O’−メチルポリエチレン・グリコール 2000;
2,3−ジメトキシ−安息香酸 3−[4−(1−メチル−6−ニトロ−1H−インドール−3−イル)−2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル]−インドール−1−イルメチル・エステル;及び
3−ジエチルアミノメチル−安息香酸 3−[4−(1−メチル−6−ニトロ−1H−インドール−3−イル)−2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル]−インドール−1−イルメチル・エステル塩酸塩
からなる群より選ばれる化合物。 - トリフルオロ酢酸 3−(1−メチル−6−ニトロ−1H−インドール−3−イル)−4−[1−(ピペリジン−4−カルボニル)−1H−インドール−3−イル]−ピロール−2,5−ジオン;
3−(1−アミノアセチル−1H−インドール−3−イル)−4−(1−メチル−6−ニトロ−1H−インドール−3−イル)−ピロール−2,5−ジオン塩酸塩;
酢酸 3−[4−(1−メチル−6−ニトロ−1H−インドール−3−イル)−2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル]−インドール−1−イルメチル・エステル;
ペンタン二酸 モノ−{3−[4−(1−メチル−6−ニトロ−1H−インドール−3−イル)−2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル]−インドール−1−イルメチル}エステル;
2,3−ジメトキシ安息香酸 1−{3−[4−(1−メチル−6−ニトロ−1H−インドール−3−イル)−2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル]−インドール−1−イル}−エチル・エステル;及び
3−ジエチルアミノメチル安息香酸 1−{3−[4−(1−メチル−6−ニトロ−1H−インドール−3−イル)−2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル]−インドール−1−イル}−エチル・エステル塩酸塩
からなる群より選ばれる化合物。 - 活性成分としての請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物の有効量及び医薬として許容される担体又は賦形剤を含む医薬組成物。
- 非経口投与に好適である、請求項4記載の医薬組成物。
- 請求項6記載の方法によって製造される、請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物。
- 細胞増殖疾患の処置用医薬の製造のための、請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物の使用。
- 癌の処置用医薬の製造のための、請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物の使用。
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