CZ304130B6 - Substituovaná bisindolylmaleinimidová sloucenina, zpusob její prípravy a farmaceutická kompozice s jejím obsahem - Google Patents
Substituovaná bisindolylmaleinimidová sloucenina, zpusob její prípravy a farmaceutická kompozice s jejím obsahem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ304130B6 CZ304130B6 CZ20022447A CZ20022447A CZ304130B6 CZ 304130 B6 CZ304130 B6 CZ 304130B6 CZ 20022447 A CZ20022447 A CZ 20022447A CZ 20022447 A CZ20022447 A CZ 20022447A CZ 304130 B6 CZ304130 B6 CZ 304130B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- indol
- group
- methyl
- compound
- nitro
- Prior art date
Links
- -1 bis-indolylmaleinimide compound Chemical class 0.000 title claims abstract description 55
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 103
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 11
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 10
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 30
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 24
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 17
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 11
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 9
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 6
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 5
- KKEQIEIAWWPILV-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-indol-3-yl)-4-(1-methyl-6-nitroindol-3-yl)-1-octadec-9-enoylpyrrole-2,5-dione Chemical compound C1=CC=C2C(C=3C(=O)N(C(C=3C=3C4=CC=C(C=C4N(C)C=3)[N+]([O-])=O)=O)C(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC)=CNC2=C1 KKEQIEIAWWPILV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HFCYTEWOPOCEBG-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]propanoic acid Chemical compound COCCOCCOCCC(O)=O HFCYTEWOPOCEBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 4
- 125000000593 indol-1-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([*])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 3
- QRCFVDGYFGBWPU-UHFFFAOYSA-N [3-[4-(1-methyl-6-nitroindol-3-yl)-2,5-dioxopyrrol-3-yl]indol-1-yl]methyl acetate Chemical compound C12=CC=CC=C2N(COC(=O)C)C=C1C1=C(C=2C3=CC=C(C=C3N(C)C=2)[N+]([O-])=O)C(=O)NC1=O QRCFVDGYFGBWPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- DYLSWJXYQRWEHW-UHFFFAOYSA-N 3-(1-acetylindol-3-yl)-4-(1-methyl-6-nitroindol-3-yl)pyrrole-2,5-dione Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(=O)C)C=C1C1=C(C=2C3=CC=C(C=C3N(C)C=2)[N+]([O-])=O)C(=O)NC1=O DYLSWJXYQRWEHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- RJTZUHVCZIGJMB-UHFFFAOYSA-N hydron;1h-indole;chloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2NC=CC2=C1 RJTZUHVCZIGJMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 abstract description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 29
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 17
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WPOXORBYXYNRFB-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-indol-3-yl)-4-(1-methyl-6-nitroindol-3-yl)pyrrole-2,5-dione Chemical compound C12=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2N(C)C=C1C1=C(C=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)NC1=O WPOXORBYXYNRFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- IZFNIBUGHGLSNQ-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(hydroxymethyl)indol-3-yl]-4-(1-methyl-6-nitroindol-3-yl)pyrrole-2,5-dione Chemical compound C12=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2N(C)C=C1C1=C(C=2C3=CC=CC=C3N(CO)C=2)C(=O)NC1=O IZFNIBUGHGLSNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 4
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 4
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FODBVCSYJKNBLO-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C(O)=O)=C1OC FODBVCSYJKNBLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 3
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 3
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- KZLMZUCDWYXVJZ-UHFFFAOYSA-N 1-(1-methoxyethyl)indole Chemical compound C1=CC=C2N(C(C)OC)C=CC2=C1 KZLMZUCDWYXVJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- HEBMFSSLCQLEKH-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(1-methoxyethyl)indol-3-yl]-2-oxoacetyl chloride Chemical compound C1=CC=C2N(C(C)OC)C=C(C(=O)C(Cl)=O)C2=C1 HEBMFSSLCQLEKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZZRDHVRATMWPBE-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methyl-6-nitroindol-3-yl)-4-[1-(piperidine-4-carbonyl)indol-3-yl]pyrrole-2,5-dione;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C12=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2N(C)C=C1C(C(NC1=O)=O)=C1C(C1=CC=CC=C11)=CN1C(=O)C1CCNCC1 ZZRDHVRATMWPBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFJFWSQEOQCLKU-UHFFFAOYSA-N 3-(diethylaminomethyl)benzoic acid hydrochloride Chemical compound Cl.CCN(CC)Cc1cccc(c1)C(O)=O XFJFWSQEOQCLKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KTXITSJJNWCBLO-UHFFFAOYSA-N [3-[4-(1-methyl-6-nitroindol-3-yl)-2,5-dioxopyrrol-3-yl]indol-1-yl]phosphonic acid Chemical compound C12=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2N(C)C=C1C1=C(C=2C3=CC=CC=C3N(C=2)P(O)(O)=O)C(=O)NC1=O KTXITSJJNWCBLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YADJFRGSGWGMNH-UHFFFAOYSA-N [chloro(phenylmethoxy)phosphoryl]oxymethylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1COP(=O)(Cl)OCC1=CC=CC=C1 YADJFRGSGWGMNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- ACBQROXDOHKANW-UHFFFAOYSA-N bis(4-nitrophenyl) carbonate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OC(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ACBQROXDOHKANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N glutaric acid Chemical compound OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M tetramethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)C WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- RPAJSBKBKSSMLJ-DFWYDOINSA-N (2s)-2-aminopentanedioic acid;hydrochloride Chemical class Cl.OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O RPAJSBKBKSSMLJ-DFWYDOINSA-N 0.000 description 1
- AFINAILKDBCXMX-PBHICJAKSA-N (2s,3r)-2-amino-3-hydroxy-n-(4-octylphenyl)butanamide Chemical compound CCCCCCCCC1=CC=C(NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O)C=C1 AFINAILKDBCXMX-PBHICJAKSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- IFABLCIRROMTAN-MDZDMXLPSA-N (e)-1-chlorooctadec-9-ene Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCCCl IFABLCIRROMTAN-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- JWOHBPPVVDQMKB-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(C(O)=O)CC1 JWOHBPPVVDQMKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWELSYQNDFTISP-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-1-methoxyethane Chemical compound COC(C)Cl QWELSYQNDFTISP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JQCSUVJDBHJKNG-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-ethyl Chemical group C[CH]OC JQCSUVJDBHJKNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC1CCCO1 CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(O)=O VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOLMZGIDCNVGEI-UHFFFAOYSA-N 3-[(diethylazaniumyl)methyl]benzoate Chemical compound CCN(CC)CC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 KOLMZGIDCNVGEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAAHNWKVBDAALO-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(1-hydroxyethyl)indol-3-yl]-4-(1-methyl-6-nitroindol-3-yl)pyrrole-2,5-dione Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(O)C)C=C1C1=C(C=2C3=CC=C(C=C3N(C)C=2)[N+]([O-])=O)C(=O)NC1=O IAAHNWKVBDAALO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIILEPCMGUMNNW-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(1-methoxyethyl)indol-3-yl]-4-(1-methyl-6-nitroindol-3-yl)pyrrole-2,5-dione Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(C)OC)C=C1C1=C(C=2C3=CC=C(C=C3N(C)C=2)[N+]([O-])=O)C(=O)NC1=O SIILEPCMGUMNNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- DQYBRTASHMYDJG-UHFFFAOYSA-N Bisindolylmaleimide IV Natural products C1=CC=C2C(C=3C(=O)NC(C=3C=3C4=CC=CC=C4NC=3)=O)=CNC2=C1 DQYBRTASHMYDJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010337 G2 phase Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFRRUQUMHQIOIO-UHFFFAOYSA-N OC(=O)OCn1ccc2ccccc12 Chemical compound OC(=O)OCn1ccc2ccccc12 UFRRUQUMHQIOIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014676 Phragmites communis Nutrition 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 description 1
- 241001415846 Procellariidae Species 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-3,4-dihydroxy-5-[2-oxo-4-(2-phenylethoxyamino)pyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N(C=C\1)C(=O)NC/1=N\OCCC1=CC=CC=C1 WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000003924 bisindolylmaleimides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 150000001715 carbamic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000018486 cell cycle phase Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- ITVPBBDAZKBMRP-UHFFFAOYSA-N chloro-dioxido-oxo-$l^{5}-phosphane;hydron Chemical compound OP(O)(Cl)=O ITVPBBDAZKBMRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,3-diene Chemical compound C1CC=CC=C1 MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVJHQYIOXKWHFD-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,4-diene Chemical compound C1C=CCC=C1 UVJHQYIOXKWHFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- MMIYZAMZODWWEB-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,3-dimethoxybenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(OC)=C1OC MMIYZAMZODWWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N glutaric anhydride Chemical compound O=C1CCCC(=O)O1 VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- GXBDUKNALWQPMX-UHFFFAOYSA-N hydron;pyrrole-2,5-dione;chloride Chemical compound Cl.O=C1NC(=O)C=C1 GXBDUKNALWQPMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- JWVNPUBYKCSIKR-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyrimidin-5-amine Chemical compound CN(C)C1=CN=CN=C1 JWVNPUBYKCSIKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- PZQSQRCNMZGWFT-QXMHVHEDSA-N propan-2-yl (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC(C)C PZQSQRCNMZGWFT-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQGWDDDVZFFDIG-UHFFFAOYSA-N pyrogallol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1O WQGWDDDVZFFDIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000012178 vegetable wax Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/572—Five-membered rings
- C07F9/5728—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Substituovaná bisindolylmaleinimidová sloucenina obecného vzorce I, kde R je -PO.sub.3.n.R.sup.1.n.R.sup.2.n., -CHR.sup.3.n.OCOR.sup.4.n., -CHR.sup.3.n.OCO.sub.2.n.R.sup.4.n., -CHR.sup.3.n.OCONHR.sup.4.n. nebo -COR.sup.4.n.; R.sup.1.n. a R.sup.2.n. je H, Na nebo NH.sub.4.n. nebo oba dohromady znamenají Ca; R.sup.3.n. je H nebo methyl; R.sup.4.n. je poprípade substituovaný alkyl, poprípade téz obsahující heteroatom, cykloalkyl, heterocyklyl nebo aryl; pricemz podobnejsí významy substituentu jsou uvedeny v nároku 1, a její farmaceuticky prijatelné soli. Zpusob prípravy a lékarské aplikace této slouceniny v oboru lécení chorobných stavu s poruchou bunecné proliferace, zejména solidních nádoru, a farmaceutická kompozice s jejím obsahem.
Description
Substituovaná bisindolylmaleinimidová sloučenina, způsob její přípravy a farmaceutická kompozice s jejím obsahem
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká určitých substituovaných bisindolylmaleinimidových sloučenin s antiproliferativní účinností. Vynález se také týká farmaceutických kompozic (přípravků) obsahujících tyto sloučeniny a lékařských aplikací těchto sloučenin v oboru léčení chorobných stavů s poruchou buněčné proliferace, zejména solidních nádorů, jako karcinomů.
Dosavadní stav techniky
Nekontrolovatelná buněčná proliferace je charakteristickým znakem karcinomu. Rakovinné nádorové buňky mají typicky některou formu poškození genů, které přímo nebo nepřímo regulují cyklus buněčného dělení. Do studia antiproliferativních přípravků bylo vloženo hodně výzkumné práce. 1 když bylo identifikováno mnoho činidel, které mají požadovanou antiproliferativní aktivitu, mnoho těchto látek má různé nevýhody, včetně špatné rozpustnosti, složitosti molekuly apod., které je činí buď nevhodné, nebo nevyhovující pro terapeutické použití u humánních pacientů. Trvá potřeba sloučenin s malou molekulou, které mohou být snadno syntetizovány, jsou účinné jako terapeutické přípravky pro léčbu karcinomů a jsou vhodné pro podávání pacientům kontinuální infúzí. Předmětem tohoto vynálezu je tedy poskytnout takové sloučeniny, a také farmaceutické přípravky tyto sloučeniny obsahující.
Podstata vynálezu
Prvním aspektem předmětu vynálezu v základním provedení i) je substituovaná bisindolylmaleinimidová sloučenina obecného vzorce 1
kde
R je vybrán ze souboru sestávajícího ze skupin vzorce obecného vzorce -PO^R2, -CHR3OCOR4, -CHR3OCO2R4, -CHR3OCONHR4 a -COR4,
R1 a R2 jsou vybrány ze souboru sestávajícího z atomu H, atomu Na a skupiny NH4 a jsou stejné, ledaže buď R1 nebo R2 je atom H, v tomto případě druhý může být odlišný nebo alternativně R1 a R~ dohromady představují atom Ca,
R3 je vybrán ze souboru sestávajícího z atomu H a methylové skupiny,
R4 je vybrán ze souboru sestávajícího z methylové, ethylové, propylové, isopropylové, butylové, 2-butylové, pentylové a hexylové skupiny, které mohou obsahovat jeden nebo více heteroatomů místo jednoho nebo více atomů uhlíku a které jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru sestávajícího ze skupin vzorce -CO2R5 nebo -NR6R7, polyethylenglykolů, skupiny vzorce -OPO3R'R2, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny a arylskupiny, alkenylové skupiny, kteráje popřípadě substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru sestávajícího ze skupin vzorce -CO2R5 nebo -NR6R7, polyethylenglykolů, skupiny vzorce -OPOsR^2, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny a arylskupiny, cykloalkylové skupiny, která je popřípadě substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru sestávajícího ze skupiny vzorce -CO2R5 nebo -NR6R7, polyethylenglykolu, skupiny vzorce -OPO3R’R2, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny a arylskupiny, heterocyklické skupiny, ve které, v případě zahrnutí atomu N jako heteroatomu, může být tento atom N popřípadě substituován skupinou -COR a arylové skupiny, kteráje popřípadě substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru sestávajícího ze skupin vzorce -CO2R5 hydroxyskupiny, alkoxyskupiny, polyethylenglykolu, skupiny vzorce -OPO^R*; a alkylskupiny, která může být sama o sobě substituována hydroxyskupinou, karboxyskupinou a substituovanou aminoskupinou,
R5 je vybrán ze souboru sestávajícího z atomu H, atomu Na nebo nižší alkylové skupiny,
R6 a R7 jsou každý nezávisle vybrán z atomu H, nižší alkylové skupiny a skupiny vzorce -COR8 nebo, alternativně, skupina -NR6R7 tvoří heterocyklický kruh s 5 nebo 6 členy a
R8 je nižší alkylová skupina, která popřípadě substituovaná polyethylenglykolem, přičemž pod pojmem „nižší alkylová skupina“ se rozumí nasycený alifatický uhlovodíkový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, který může zahrnovat jeden nebo více heteroatomů místo jednoho nebo více atomů uhlíku, pod pojmem „alkenylová skupina“ se rozumí nenasycený alifatický uhlovodíkový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 15 atomů uhlíku, pod pojmem „alkoxyskupina“ se rozumí výše definovaná alkylová nebo alkenylová skupina, kteráje připojena ke zbytku molekuly přes kyslík, pod pojmem „cykloalkylová skupina“ se rozumí nearomatická zčásti nebo úplně nasycená cyklická alifatická uhlovodíková skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, pod pojmem „arylová skupina“ se rozumí aromatický cyklický zbytek obsahující 5 až 10 atomů a sestávající zjednoho nebo dvou kruhů, který popřípadě zahrnuje jeden nebo více heteroatomů, které jsou stejné nebo různé, pod pojmem „heterocyklická skupina“ se rozumí tří- až desetičlenná nearomatická zčásti nebo úplně nasycená cyklická uhlovodíková skupina obsahující alespoň jeden heteroatom a
-2 CZ 304130 B6 pod pojmem „polyethylenglykol“ se rozumí struktura obecného vzorce ,,-R9(OCH2CH2)nOH, kde n je v průměru mezi 2 a 1500, s průměrnou molekulovou hmotností 500 až 5000 D a kde R9 je karboxyskupina nebo nižší alkylová skupina, a její farmaceuticky přijatelné soli.
Přednostní provedení tohoto aspektu předmětu vynálezu zahrnují zejména ii) sloučeninu podle provedení i) obecného vzorce 1, kde Rje skupina-CHR3OCOR4;
iii) sloučeninu podle provedení ii) obecného vzorce I, kde R3 je atom H;
iv) sloučeninu podle provedení iii) obecného vzorce I, kde R4 je nižší alkylová skupina definovaná v provedení i);
v) sloučeninu podle provedení iii) obecného vzorce I, kde R4 je nižší alkylová skupina definovaná v provedení i), která je substituovaná polyethylenglykolem;
vi) sloučeninu podle provedení v), kde polyethylenglykol má molekulovou hmotnost od 750 do 5000 D;
vii) sloučeninu podle provedení vi), kde polyethylenglykol má molekulovou hmotnost 2000 D, viii) sloučeninu podle provedení i) obecného vzorce I, kde Rje skupina -COR4;
ix) sloučeninu podle provedení viii) obecného vzorce I, kde R4 je heterocyklická skupina;
x) sloučeninu podle provedení viii) obecného vzorce I, kde R4 je nižší alkylová skupina definovaná v provedení i);
xi) sloučeninu podle provedení viii), kde R4 je nižší alkylová skupina definovaná v provedení i), která je substituovaná skupinou -NR6R7;
xii) sloučeninu podle provedení i), kde polyethylenglykol má molekulovou hmotnost od 750 do 5000 D;
xiii) sloučeninu podle provedení xii), kde polyethylenglykol má molekulovou hmotnost 2000 D;
xiv) sloučeninu vybranou ze skupiny, kterou tvoří:
3-[4-(l-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-lH-pyrol-3-yl]indol-lylmethylester 3-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]propionové kyseliny,
O [2 [[2.5-dihydro-3-|4-( l-methyl 6-nitro-l H-indol-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydropyrol-3yl]indol-l-yI]methoxykarbonyl]ethyl]-O'-methylpolyethylenglykol 2000,
3—[4—(1 -methy 1—6—nitro—1 H-indol-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-l H-pyrol-3-yl] indol-1ylmethylester 2,3-dimethoxybenzoové kyseliny, hydrochlorid 3—[4—(1 -methy 1—6—nitro—1 H-indol-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-l H-pyrol-3yl]indol-l-ylmethylesteru 3-diethylaminomethylbenzoové kyseliny,
3—(1H—indol—3—yl)—4—(1— methy 1-6-nitro— 1H—indol-3—yl)-l—oktadec—9—enoylpyrol—2,5-dion,
-3 CZ 304130 B6 {3-[4-(l-methyl-6-nitro-l H-indol-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-l H—pyrol—3—yl]indol—1— yl}fosfonová kyselina a
3(lacetyl 1 Hindol3yl)4—(lmethv 1—ónitrol H-indol-3-yl)pyrol-2,5-dion;
xv) sloučeninu vybranou ze skupiny, kterou tvoří:
trifluoracetát 3-(l-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)-4-[ 1 —(p iperidin4karbony 1)1 H-indol-3yl]pyrol-2,5-dionu, hydrochlorid 3-(l-aminoacetyl-l H-indol-3-yl)-4-(l-methyl-6-nitro-l H-indol-3-yl)pyrol2,5-dionu,
3-[4-(l-rnethyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-lH-pyrol-3-yl]indol-lylmethyiester octové kyseliny, mono-{3-[4-(l-methyl-6-nitro-l H-indol-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-l H-pyrol-3yl]indol-l-ylmethyl}ester pentandiové kyseliny,
1—{3—[4—(1—methyl—6—nitro—1 H-indol-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-lH-pyrol-3-yl]indol-lyl}ethylester 2,3-dimethoxybenzoové kyseliny a hydrochlorid l-{3-[4-(l-methyl-6-nitro-l H-indol-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-l H-pyrol3—yl]indol—1—yl}ethylester 3-diethylaminomethylbenzoové kyseliny.
Dalším aspektem předmětu vynálezu (provedení vynálezu xvi) je farmaceutická kompozice, která obsahuje jako účinnou složku účinné množství sloučeniny podle kteréhokoliv z provedení i) až xv) a farmaceuticky přijatelný nosič nebo excipient.
V přednostním provedení xvii) je tato farmaceutická kompozice ve formě vhodné pro parenterální podávání.
Ještě dalším aspektem předmětu vynálezu (provedení vynálezu xviii)) je způsob přípravy sloučeniny podle kteréhokoliv z provedení i) až xv), který zahrnuje
a) když R ve vzorci I je skupina -POsR^2 nebo skupina -COR4, zavedení této skupiny do výchozí sloučeniny vzorce
působením činidel poskytujících tuto skupinu nebo
b) když R ve vzorci I je skupina vzorce -CHR3OCOR4, -CHR3OCOOR4 nebo -CHR3OCONHR4, zavedení této skupiny do výchozí sloučeniny obecného vzorce
-4CZ 304130 B6
kde R3 má význam uvedený v provedení i), působením činidel poskytujících tuto skupinu nebo
c) konverzi sloučeniny vzorce 1 na její farmaceuticky přijatelnou sůl.
Předmět vynálezu dále zahrnuje lékařské aplikace zahrnující použití sloučeniny podle kteréhokoliv z provedení i) až xv), xix) pro výrobu léčiva pro léčbu chorobných stavů s poruchou buněčné proliferace;
xx) pro výrobu léčiva pro léčbu rakoviny;
a sloučeninu podle kteréhokoliv z provedení i) až xv) pro použití xxi) pro výrobu léčiva pro léčbu chorobných stavů s poruchou buněčné proliferace, kde chorobným stavem s poruchou buněčné proliferace je zejména rakovina (provedení xxii)), rakovinou je zejména solidní nádor (provedení xxiii) a solidním nádorem je zejména karcinom prsu, tračníku nebo plicní karcinom (provedení vynálezu xxiv)).
V dalším popisu je vynález příležitostně objasňován v širším kontextu, než odpovídá rozsahu, který je skutečně předmětem tohoto vynálezu. Výslovně se proto uvádí, že do rozsahu vynálezu spadají jen aspekty a provedení i) až xxiv) explicitně uvedené výše, a jen ty jsou také předmětem připojených patentových nároků. Následující popis má jen ilustrativní význam.
Definice termínů užitých v popisu vynálezu
Následující termíny se v tomto textu používají ve smyslu, který je definován takto:
Termín „alkenylová skupina“ znamená alifatický nesaturovaný uhlovodík s přímým nebo rozvětveným řetězcem mající 1 až 15 atomů uhlíku, výhodně 1 až 10 atomů uhlíku, nejvýhodněji 1 až 6 atomů uhlíku.
Termín „alkoxyskupina“ znamená alkylovou skupinu nebo alkenylovou skupinu, kteráje spojena se zbytkem molekuly kyslíkem (např. RO-, jako je například methoxyskupina, ethoxyskupina, apod.).
Termín „arylová skupina“ znamená aromatický kruh mající 5 až 10 atomů a který tvoří 1 nebo 2 kruhy, které volitelně mohou zahrnovat jeden nebo více heteroatomů, které jsou stejné nebo různé. Pro účely této definice arylová skupina zahrnuje heteroarylovou skupinu. Výhodné heteroatomy zahrnují atom dusíku, atom síry nebo atom kyslíku, jednotlivě nebo v jakékoliv kombinaci, na místě jednoho nebo více uhlíků. Příklady arylových skupin podle této definice jsou fenylová skupina, pyridinová skupina, imidazolová skupina, pyrolová skupina, triazolová skupina, furanová skupina, pyrimidinová skupina.
- 5 CZ 304130 B6
Termín „cykloalkylová skupina“ znamená nearomatický, částečně nebo úplně saturovaný cyklický alifatický uhlovodík obsahující 3 až 8 atomů. Příklady cykloalkylových skupin jsou cyklopropylová skupina, cyklopentylová skupina a cyklohexylová skupina.
Termín „účinné množství“ znamená množství alespoň jedné sloučeniny vzorce 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli, které významně inhibuje proliferací a/nebo zabraňuje diferenciaci humánní nádorové buňky, včetně buněčných linií humánních nádorů.
Termín „heteroatom“ znamená atom vybraný z atomu dusíku, atomu síry nebo atomu kyslíku. Heteroatomy jsou vybrány nezávisle a mohou nahradit jeden nebo více atomů uhlíku.
Termín „heterocyklus“ znamená nearomatický částečně nebo kompletně saturovaný uhlovodík se 3 až 10 členy, který obsahuje alespoň jeden heteroatom. Takové kruhové systémy zahrnují morfolinový kruh, pyrolidinový kruh, piperidinový kruh, piperazinový kruh.
Termín „IC50“ se týká koncentrace konkrétní sloučeniny podle vynálezu vyžadovaného pro inhibici 50 % specificky měřené aktivity. IC50 může být měřena, inter alia, jak popsáno v příkladu 15 níže.
Termín „nižší alkylová skupina“ označuje saturovaný alifatický uhlovodík s přímým nebo rozvětveným řetězcem mající 1 až 6, výhodně 1 až 4, atomy uhlíku. Nižší alkylové skupiny mohou být substituovány tak, jak je specificky poskytnuto níže. Kromě toho alkylový řetězec může zahrnovat jeden nebo více heteroatomů místo jednoho nebo více atomů uhlíku. Typické nižší alkylové skupiny jsou methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, t-butylová skupina, 2-butylová skupina, pentylová skupina, hexylová skupina, apod.
Termín „farmaceuticky přijatelná sůl“ se týká obvyklých kyselých adičních solí nebo bazických adičních solí, které si podrží biologickou účinnost a vlastnosti sloučenin vzorce I a jsou tvořeny z vhodných netoxických organických nebo anorganických kyselin nebo organických nebo anorganických bází. Příklady kyselých adičních solí zahrnují soli pocházející z anorganických kyselin, jako je například chlorovodíková kyselina, bromovodíková kyselina, jodovodíková kyselina, sírová kyselina, fosforečná kyselina a dusičná kyselina a soli pocházející z organických kyselin, jako je například octová kyselina, vinná kyselina, salicylová kyselina, methansulfonová kyselina, jantarová kyselina, citrónová kyselina, jablečná kyselina, mléčná kyselina, fumarová kyselina, apod. Příklady bazických adičních solí zahrnují soli pocházející z amonia, draslíku, sodíku a, kvartémí amoniumhydroxidy, jako je například tetramethylamoniumhydroxid.
Termín „farmaceuticky přijatelný“, jako je například farmaceuticky přijatelný nosič, excipient, apod., znamená farmakologický přijatelný a v podstatě netoxický pro pacienta, kterému je podávána konkrétní sloučenina.
Termín „farmaceuticky účinný metabolit“ znamená metabolický produkt sloučeniny vzorce 1, kterýje farmaceuticky přijatelný a účinný.
Termín „polyethylenglykol“ nebo „PEG“ skupiny reprezentují struktury obecného vzorce ,,-R9(OCH2CH2)nOH, kde n je v průměru mezi 2 a 1500, výhodně 15 až 150, s průměrnou molekulovou hmotností 500 až 5000 D a kde R9 je karboxyskupina nebo nižší alkylová skupina, výhodně methylová skupina nebo ethylová skupina.
Termín „předléčivo“ se týká sloučeniny, která může být konvertována za fyziologických podmínek nebo solvolýzou na farmaceuticky účinnou sloučeninu. Předléčivo může být inaktivní, když je podáváno pacientovi, aleje konvertováno in vivo na účinnou sloučeninu.
-6CZ 304130 B6
Termín „substituovaná“, jako například substituovaná alkylová skupina, znamená, že substituce může nastat v jedné nebo více polohách a, není-li uvedeno jinak, že substituenty v každém místě substituce jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom určených voleb.
Termín „substituovaná aminoskupina“ znamená aminoskupinu, která je mono- nebo di—substituovaná další skupinou, výhodně nižší alkylovou skupinou (např. methylovou skupinou nebo ethylovou skupinou).
V širším kontextu s předkládaný vynález týká substituovaných pyrolů majících vzorec (I):
a farmaceuticky přijatelných solí předcházejících sloučenin, kde
R je vybrán ze skupiny, kterou tvoří skupina -POsR^2, skupina -CHR3OCOR4, skupina -CHR3OCO2R4, skupina -CHR3OCONHR4 a skupina -COR4,
R1 a R2 jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom H, atom Na a skupina NH4 ajsou stejné, ledaže buď R1 nebo R2 je atom H, v tomto případě druhý může být odlišný nebo alternativně R1 a R2 spolu reprezentují Ca,
R3 je vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom H nebo methylová skupina,
R4 je vybrán ze skupiny, kterou tvoří nižší alkylová skupina, která může být volitelně substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří skupina -CO2R5, skupina -NR6R7, polyethylenglykol, skupina -OPOaR^2, hydroxyskupina, alkoxyskupina a arylová skupina, alkenylová skupina, která může být volitelně substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří skupina —CO2R5, skupina —NR6R7, polyethylenglykol, skupina -OPOsR^2, hydroxyskupina, alkoxyskupina a arylová skupina, cykloalkylová skupina, která může být volitelně substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří skupina -CO2R5, skupina -NR6R7, polyethylenglykol, skupina -OPOsR^2, hydroxyskupina, alkoxyskupina a arylová skupina, heterocyklus, kde při zahrnutí atomu N jako heteroatomů může být atom N volitelně substituován skupinou -COR8 a arylová skupina, která volitelně může být substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří skupina -CO2R5, hydroxyskupina, alkoxyskupina, polyethylenglykol, skupina -OPO3R'R2 a nižší alkylová skupina, která samotná může být substituována hydroxyskupinou, karboxyskupinou a substituovanou aminoskupinou,
R5 je vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom H, atom Na nebo nižší alkylová skupina,
-7CZ 304130 B6
R6 a R7 jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom H, nižší alkylová skupina a skupina-COR8 nebo alternativně skupina-NR6R7 tvoří heterocyklický kruh s 5 nebo 6 členy a R8 je nižší alkylová skupina, která volitelně může být substituována polyethylenglykolem.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mají antiproliferativní aktivitu, specificky inhibují buněčné dělení v G2/M fázi buněčného cyklu a jsou obecně nazývány inhibitory „G2/M fáze buněčného cyklu“. Tyto sloučeniny jsou rozpustná předléčiva účinného metabolitů protinádorového terapeutického přípravku podle patentu Spojených Států US 5 057 614 (Davis et al.) a jsou tedy vhodné k aplikaci kontinuální infúzí.
Sloučeniny popsané v tomto textu a pokryté výše uvedenými vzorci mohou projevovat tautomerismus nebo strukturální izomerismus. Předkládaný vynález tedy zahrnuje kteroukoliv tautomerní nebo strukturální isomerní formu těchto sloučenin nebo směsi těchto forem a není omezení na určitou tautomerní nebo strukturální isomerní formu použitou ve vzorcích uvedených výše. Syntéza sloučenin podle vynálezu
Sloučeniny podle vynálezu mohou být připraveny způsoby v oboru známými. Vhodné způsoby pro syntézu těchto sloučenin jsou poskytnuty v příkladech. Obecně mohou být tyto sloučeniny připraveny podle provedení i)8.
Konkrétněji mohou být sloučeniny vzorce 1, ve kterých R znamená -PO3R’R2 a ve kterých jsou R1 a R2, jak bylo popsáno výše, připraveny tak, jak je ukázáno ve schématu I níže.
Schéma 1
Jak je ukázáno ve schématu I, 3-(lH-indol-3-yl)-4-(l-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)pyrol2,5-dion (1) (připravený dle popisu ve společně projednávané patentové přihlášky Spojených Států 09/268887, jejíž relevantní části jsou v tomto textu zahrnuty formou odkazu) byl podroben působení vhodně chráněného chlorofosfonátu v přítomnosti silné báze, jako je například lithiumbis(trimethylsilyl)amid, ve vhodném rozpouštědle, jako je například THF, za vzniku chráněného derivátu fosforečné kyseliny 2, ve kterém X reprezentuje vhodnou chránící skupinu odborníkům známou, jako je například benzylová skupina. Odstranění chránící skupiny může být dosaženo kteroukoliv standardní metodou odborníkům známou za vzniku fosforečné kyseliny 3. Konkrét-8CZ 304Í30 B6 ně, když X reprezentuje benzylovou skupinu, jsou chránicí skupiny odstraněny s použitím cyklohexandienu a palladia na uhlí jako katalyzátoru. Sloučenina 3 pak může být konvertována na své soli 4, jako je například sodná sůl, standardními metodami, které jsou také odborníkům známy.
Sloučeniny vzorce I, ve kterém R znamená skupinu -COR4, mohou být připraveny podle schématu II níže.
Typicky je 3-(lH-indol-3-yl)-4-(l-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)pyrol-2,5-dion (sloučenina 1, připravený tak, jak bylo popsáno výše ve schématu I) deprotonován v aprotickém rozpouštědle, jako je například THF v -60 °C s použitím silné báze, jako je například lithium-bis(trimethylsilyljamid. Výsledný anion je pak podroben působení známého chloridu kyseliny nebo chloridu kyseliny připraveného známými metodami. Alternativně sloučenina 1 může být připojena ke známé karboxylové kyselině nebo karboxylové kyselině připravené známými metodami, s použitím standardních postupů pro vytvoření amidové vazby, jako je například diisopropylkarbodiimid a HOBT. Sloučenina 5, kde R4 obsahuje vhodně chráněnou karboxylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, aminoskupinu nebo monoalkylaminoskupinu, může být dále modifikována odstraněním chránící skupiny známými metodami, a pak volitelně modifikací výsledné karboxylové skupiny, hydroxyskupiny nebo aminoskupiny na požadovaný amid nebo ester metodami odborníkovi známými.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená skupinu -CHR3OCOR4, mohou být připraveny podle schématu III níže.
Jak je ukázáno ve schématu III výše, hydroxyalkylový derivát 6 je esterifikován s použitím známých postupů. Typicky je sloučenina 6 podrobena působení známé karboxylové kyseliny nebo karboxylové kyseliny připravené známými metodami v rozpouštědle, jako je například methylenchlorid, v přítomnosti EDC a dimethylaminopyridinu po dobu několika hodin při teplotě místnosti. Alternativně může být hydroxymeziprodukt 6 podroben působení známého chloridu
-9CZ 304130 B6 kyseliny nebo chloridu kyseliny připraveného známými metodami. Alternativně hydroxymeziprodukt 6 může být podroben působení známého anhydridu kyseliny nebo anhydridu kyseliny připraveného známými metodami.
Pro přípravu sloučeniny 7, kde R4 obsahuje heteroaromatický kruh, může být heteroatom, jako je například atom N, dále modifikován reakcí s alkyljodidem, jako je například -CH3I, v rozpouštědle, jako je například acetonitril.
Alternativně může být sloučenina 7, kde R4 obsahuje vhodně chráněnou karboxylovou skupinu, io hydroxyalkylovou skupinu, aminoskupinu nebo monoalkylaminoskupinu, dále modifikována odstraněním chránící skupiny známými metodami, a pak volitelně modifikací výsledné karboxylové skupiny, hydroxyskupiny nebo aminoskupiny na požadovaný amid nebo ester metodami odborníkovi známými.
Výchozí látka 6, kde R3 znamená atom H, může být připravena také dle popisu v patentové přihlášce Spojených Států 09/268887 (sloučenina 11), jejíž relevantní části jsou v tomto textu zahrnuty formou odkazu.
Výchozí látka 6, kde R3 znamená methylovou skupinu, může být připravena podle schématu IV uvedeného dále.
Schéma IV
Sloučenina 8 je komerčně dostupná (například od firmy Aldrich).
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená skupinu -CHR3OCO2R4 a ve kterém R3 30 a R4 jsou, jak bylo popsáno výše, mohou být připraveny podle schématu V níže.
- 10CZ 304130 B6
Typicky je hydroxyalkylový derivát 6 podroben působení známého chloroformiátu nebo chloroformiátu připraveného s použitím známých postupů v rozpouštědle, jako je například dichlormethan, v teplotách od -78 do 20 °C, v přítomnosti dimethylaminopyridinu za vzniku požadovaného uhličitanu 14.
Sloučeniny podle obecného vzorce 1, ve kterém R znamená skupinu -CHROCONHR4 a ve kterém R3 a R4 jsou, jak bylo popsáno výše, mohou být připraveny podle schématu VI níže.
Typicky je hydroxymethylový meziprodukt 6 deprotonován s použitím silné báze, jako je například lithium—bis(trimethylsilyl)amid v rozpouštědle, jako je například THF v 0 °C. Vytvořený anion je pak podroben působení bis(p-nitrofenyl)uhličitanu ve stejném rozpouštědle, s následným působením známého aminu nebo aminu připraveného s použitím známých postupů.
Kyselé sloučeniny vzorce I mohou být konvertovány na farmaceuticky přijatelnou sůl působením vhodné báze způsoby odborníkům známými. Vhodné soli nepocházejí pouze z anorganických bází, jako jsou například sodné, draselné nebo vápenaté soli, ale také z organických bází, jakoje například ethylendiamin, monoethanolamin nebo diethanolamin. Konverze bazické sloučeniny vzorce I na farmaceuticky přijatelnou sůl mohou být prováděny působením vhodné kyseliny známým způsobem. Vhodné soli nepocházejí pouze z anorganických kyselin, jako jsou například hydrochloridy, hydrobromidy, fosfáty nebo sulfáty, ale také z organických kyselin, jako jsou například acetáty, citráty, fumaráty, tartráty, maleáty, methansulfonáty nebo p-toluensulfonáty.
Přípravky/Formulace
V alternativním provedení se předkládaný vynález týká farmaceutických přípravků obsahujících alespoň jednu sloučeninu vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.
- 11 CZ 304130 B6
Tyto farmaceutické přípravky mohou být podávány perorálně, například ve formě tablet, potažených tablet, dražé, tvrdých nebo měkkých želatinových tobolek, roztoků, emulzí nebo suspenzí. Mohou také být podávány rektálně, například ve formě čípku. Ale sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou obzvláště vhodné k parenterálnímu podávání, například ve formě roztoků pro injekce.
Farmaceutické přípravky podle předkládaného vynálezu obsahující sloučeniny vzorce 1, předléčiva takových sloučenin nebo jejich soli mohou být vyráběny způsobem, který je v oboru znám, např. pomocí obvyklého míchání, opouzdřování rozpouštění, granulování, emulgace, zachycování, výroby dražé nebo lyofilizací. Tyto farmaceutické přípravky mohou být formulovány s terapeuticky inertními, anorganickými nebo organickými nosiči. Jako tyto nosiče může být použita laktóza, kukuřičný škrob nebo jeho deriváty, talek, kyselina stearová nebo její soli pro tablety, potažené tablety, dražé a tvrdé želatinové tobolky. Vhodné nosiče pro měkké želatinové tobolky zahrnují rostlinné oleje, vosky a tuky. V závislosti na povaze účinné látky nejsou v případě měkkých želatinových tobolek obecně požadovány žádné nosiče. Vhodné nosiče pro výrobu roztoků a sirupů jsou voda, polyoly, sacharóza, invertní cukr a glukóza. Vhodné nosiče pro injekce jsou voda, alkoholy, polyoly, glycerin, rostlinné oleje, fosfolipidy a surfaktanty. Vhodné nosiče pro čípky jsou přírodní nebo ztužené oleje, vosky, tuky a polotekuté polyoly.
Farmaceutické přípravky mohou také obsahovat konzervační činidla, solubilizační činidla, stabilizátory, smáčedla, emulgátory, sladidla, barviva, aromatizační činidla, soli pro změnu osmotického tlaku, pufiy, potahovací činidla nebo antioxidanty. Mohou také obsahovat další terapeuticky cenné látky, včetně jiných účinných složek kromě těch vzorce I.
Dávky
Jak bylo uvedeno výše, sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou použitelné v léčbě nebo kontrole chorobných stavů s poruchou buněčné proliferace, konkrétně onkologických chorobných stavů. Tyto sloučeniny a formulace obsahující tyto sloučeniny jsou obzvláště užitečné v léčbě nebo kontrole solidních nádorů, jako jsou například nádory prsu a tračníku.
Terapeuticky účinné množství sloučeniny podle tohoto vynálezu znamená množství sloučeniny, které je účinné pro prevenci, zmírnění nebo zlepšení příznaků nemoci nebo prodlouží přežití léčeného pacienta. Stanovení terapeuticky účinného množství spadá do rutinní znalosti/dovednosti v oboru.
Terapeuticky účinné množství nebo dávka sloučeniny podle tohoto vynálezu se může měnit v širokých mezích a bude upraveno individuálním požadavkům v každém konkrétním případě. Obecně, v případě perorálního nebo parenterálního podávání dospělých lidem s hmotností přibližně 70 kg je vhodná denní dávka přibližně 10 až přibližně 10 000 mg výhodně přibližně 20 až přibližně 1 000 mg ačkoli horní limit může být překročen, je-li indikováno. Denní dávka může být podávána jako jedna dávka nebo v rozdělených dávkách nebo pro parenterální podávání může být podávána jako kontinuální infúze.
Příklady provedení vynálezu
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být syntetizovány známými technikami, jako jsou například uvedeny v obecných schématech výše. Následující příklady ilustrují výhodné metody pro syntézu sloučenin a formulací podle předkládaného vynálezu.
- 12CZ 304130 B6
Příklad 1
3-[4-(l-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-l H-pyrol-3-yl] indol-1ylmethylester 3-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]propionové kyseliny
Suspenze 77 mg (0,40 mmol) l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu.HCl („EDOHC1“, Aldrich) ve 12 ml suchého THF byla podrobena působení 55 mg (0,45 mmol) DMAP (Aldrich) po dobu 2 minut ve 22 °C. Ke směsi bylo přidáno 110 mg (0,26 mmol) 3-(lhydroxy methyl-11i-indol-3-yl )-4-(1-mcthyl-6-nitro-l H-indol-3-yl)pyrol-2,5-dionu (připraven dle popisu uvedeného níže). Směs byla míchána po dobu 20 minut a k ní bylo přidáno 120 mg (0,62 mmol) 2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]propionové kyseliny (CAS: 209542-49-4). Míchání pokračovalo ve 22 °C po dobu 4 hodin. Všechno rozpouštědlo bylo evaporováno a produkt byl purifikován chromatografií na silikagelu za vzniku 130 mg 3-[4-( 1-methy 1-6-nitro1 H-indol-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-l H-pyrol-3-yl]indol-l-ylmethylesteru 3-[2-(2methoxyethoxy)ethoxy]propionové kyseliny. (Výtěžek 80 %).
3-(l-hydroxymethyl-l H-indol-3-yl)-4-(l-methyl-6-nitro-l H-indol-3-yl)pyrol-2,5-dion byl připraven tak, jak bylo popsáno v patentové přihlášce Spojených Států 09/268887 (sloučenina II), jejíž relevantní části jsou v tomto textu zahrnuty formou odkazu.
Příklad 2
O-[2-[[2,5-dihydro-3-[4-(l-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydropyrol-3yl]indol-l-yl]methoxykarbonyl]ethyl]-O'-methylpolyethylenglykol 2000
K roztoku 200 mg (0,5 mmol) 3-(l-hydroxymethyl-lH-indol-3-yl)-4-(l-methyl-6-nitro-lHindol-3-yl)pyrol-2,5-dionu (připraveného tak, jak bylo popsáno výše v příkladu 1) v dichlormethanu bylo v -78 °C přidáno 0,6 mmol triethylaminu () následovaného 0,6 mmol kyselého chloridu O-(2-karboxyethyl)-O'-methylpolyethylenglykolu 2000 (připravený standardními metodami z propanoátu monomethylpolyethylenglykolu 2000). Roztok byl míchán při teplotě místnosti po dobu 3 hodin a rozpouštědlo bylo evaporováno. Zbytek byl purifikován velmi rychlou chromatografií na silikagelu za vzniku 1 g O-[2-[[2,5-dihydro-3-[4-(l-methyl-6nitro-lH-indol-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydropyrol-3-yl]indol-l-yl]methoxykarbonyl]ethyl]O'-methylpolyethylenglykolu 2000. (Výtěžek 80 %).
Příklad 3
S použitím stejného postupu jako v příkladu 2 byly připraveny následující sloučeniny:
A) 3-[4-(l-methyl-6-nitro-l H-indol-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-l H-pyrol-3-yl]indol-lylmethylester 2,3-dimethoxybenzoové kyseliny,
B) hydrochlorid 3-[4-(l-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-lH-pyrol-3yl]indol-l-ylmethylesteru 3-diethylaminomethylbenzoové kyseliny.
Příklad 4
3-(l H-indol-3-yl)-4-(l-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)-l-oktadek-9-enoylpyrol-2,5-dion
Roztok 250 mg (0,65 mmol) 3-(lH-indol-3-yl)-4-(l-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)pyrol2,5-dionu, připraveného tak, jak bylo popsáno v patentové přihlášce Spojených Států 09/268887,
- 13 CZ 304130 B6 byl rozpuštěn v 15 ml THF a ochlazen na -60 °C. K tomuto roztoku bylo přidáno 0,7 ml (0,7 mmol, l,0M v THF) lithium-bis(trimethylsilyl)amidu, pak následovalo 0,300 g (1,0 mmol) oleylchloridu (Aldrich) v 5 ml THF. Výsledná směs byla míchána v 0 °C po dobu 1 hodiny. Všechno rozpouštědlo bylo evaporováno a surová látka byla předčištěna chromatografií na silikagelu. Výsledné produkty byly odděleny s použitím chromatografie na silikagelu s použitím gradientu ethylacetátu a hexanu. To poskytlo 310 mg 3-(lH-indol-3-yl)-4-(l-methyl-6-nitrolH-indol-3-yl)-l-oktadek-9-enoylpyrol-2,5-dionu. (Výtěžek 70 %).
Příklad 5 {3—[4—(1-methy 1-6-nitro-l H-indol-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-l H-pyrol-3-yljindol-lyl}fosfonová kyselina
A) roztok 210 mg (0,55 mmol) 3-(l H-indol-3-yl)-4-(l-methyl-6-nitro-l H-indol-3-yl)pyrol2.5- dionu byl připraven tak, jak bylo popsáno v patentové přihlášce Spojených Států 09/268887, ve 150 ml THF a ochlazen na -70 °C. K tomuto roztoku bylo přidáno 1,5 ml (1,5 mmol, 2,5 ekviv., l,0M v THF) lithium-bis(trimethylsilyl)amidu. Pak bylo přidáno 500 mg (1,6 mmol) dibenzylchlorofosfátu (CAS: 538-37-4) v 5 ml THF. Chladicí lázeň byla odstraněna, a když teplota roztoku dosáhla -40 °C, byl roztok nalit do vody a extrahován do směsi ethylacetátu a hexanu (1:4). Organické vrstvy byly promyty vodou, usušeny a evaporovány. Zbytek byl purifikován a produkty odděleny chromatografií na silikagelu s použitím gradientu směsi ethylacetátu a hexanu. To poskytlo 150 mg dibenzylesteru {3-[4-(l-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)-2,5-dioxo2.5- dihydro-lH-pyrol-3-yl]indol-l-yl}fosfonové kyseliny. (Výtěžek 43 %).
B) roztok 50 mg (0,08 mmol) dibenzylesteru {3-[4-(l-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)-2,5dioxo-2,5-dihydro-lH-pyrol-3-yl]indol-l-yl}fosfonové kyseliny (z kroku a) uvedeného výše) ve směsi 3 ml THF a 6 ml ethanolu byl podroben působení 75 mg 10% Pd/C a 0,5 ml 1,4-cyklohexadienu a zahříván na 35 až 40 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs byla ochlazena, filtrována přes celit a evaporována do sucha. Krystaly byly získány ze směsi THF a hexanu za vzniku 20 mg {3-[4-(l-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-lH-pyrol-3-yl]indol-l-yl}fosfonové kyselina. (Výtěžek 55 %).
Příklad 6
3—(1 —acety 1—1 H-indol-3-yl)~4-( 1 -methyl-6-nitro-l H-indol-3-yl)pyrol-2,5-dion
Roztok 51 mg (0,13 mmol) 3-(lH-indol-3-yl)—4-(l-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)pyrol-2.5dionu, byl připraven tak, jak bylo popsáno v patentové přihlášce Spojených Států 09/268887, ve 20 ml THF a ochlazen na -70 °C. K tomuto roztoku bylo přidáno 0,5 ml (0,5 mmol, 3,8 ekviv., l,0M v THF) lithium-bis(trimethylsilyl)amidu, pak následoval nadbytek 0,1 ml acetylchloridu. Výsledný roztok byl míchán, dokud teplota nedosáhla -45 °C. Reakční směs byla evaporována a purifikována chromatografií na silikagelu za vzniku 33 mg 3-(l-acetyl-lH-indol-3-yl)-4-(lmethyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)pyrol-2,5-dionu. (Výtěžek 65 %).
Příklad 7
Trifluoracetát 3-( l-methyl-6-nitro- l H-indol-3-yl)-4-[l-(piperidin—4-karbonyl)-l H-indol-3yl]pyrol-2,5-dionu
1,5 ekvivalentu \-(terc-butoxykarbonyl)piperidin-4-karboxylo\é kyseliny (Bachem, CA) byly přidány k roztoku 3-(lH-indol-3-yl)-4-(l-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)pyrol-2,5-dionu (připraveného tak, jak bylo popsáno v patentové přihlášce Spojených Států 09/268887 (sloučeni- 14CZ 304130 B6 na 1), jejíž relevantní části jsou v tomto textu zahrnuty formou odkazu) v THF. Byly přidány 1,3 ekvivalenty diisopropylkarbodiimidu a N-hydroxybenztriazolu. Tento roztok byl míchán při teplotě místnosti po dobu 6,5 hodiny. Bylo přidáno malé množství uhličitanu česného a 0,5 ml DMF. Reakce byla míchána po dobu 20 minut. Reakční směs pak byla naředěna CH2C12 a promyta saturovaným NH4C1 a vodou. Produkt byl purifikován velmi rychlou chromatografií. (Výtěžek 92 %). Výsledný amin chráněný BOC byl rozpuštěn v CH2C12 a podroben působení trifluoroctové kyseliny při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Rozpouštědlo bylo evaporováno a zbytek byl purifikován PIPLC za vzniku trifluoracetátu 3-(l-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)4-[l-(piperidin-4-karbonyl)-lH-indol-3-yl]pyrol-2,5-dionu (výtěžek 54 %).
Příklad 8
Hydrochlorid 3-( 1-aminoacetyl-l ll-i ndol-3-y 1 )^t( 1-methy 1-6-n itrol H-indol-3-yl)pyrol2,5-dionu
1,05 ekvivalentu N-(terc-butoxykarbonyl)glycinu (Bachem, CA) a 1 ekvivalent 3-( 1 H-indol-3yl)-4-(l-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)pyrol-2,5-dionu (připraveného tak, jak je uvedeno výše) byly rozpuštěny v THF. Byly přidány 1,3 ekvivalenty N-hydroxybenzotriazolu a diisopropylkarbodiimidu a reakce byla míchána po dobu 5 hodin. Bylo přidáno malé množství uhličitanu česného a DMF. Reakce byla míchána po dobu 30 minut. Reakční směs byla naředěna ethylacetátem a etherem, promyta vodou a usušena nad sulfátem sodným. Výsledný 3-[N-butyloxykarbonyl( 1-aminoacetyl-l H-indol-3-yl)]-4-(l-methyl-6-nitro-l H-indol-3-yl)pyro 1-2,5dion byl purifikován na destičce Prep TLC. (Výtěžek 53 %). BOC-PROTECTED produkt byl rozpuštěn v THF a 12N HC1 po kapkách bylo přidáváno. Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2 hodiny. Reakční směs byla koncentrovaný pod proudem N2 a purifikován v HPLC, za vzniku 0,026 g 3-(l-aminoacetyl-lH-indol-3-yl)-4-(l-methyl-6-nitro-lH-ÍndoI3-yl)pyrol-2,5-dionu. (Výtěžek 95 %).
Příklad 9
3-[4-(l-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-lH-pyrol-3-yl]indol-lylmethylester octové kyseliny
Suspenze 120 mg (0,288 mmol) 3-(l-hydroxymethyl-l H-indol-3-yt)—4-(l-methyl-6-nitrolH-indol-3-yl)pyrol-2,5-dionu (připraveného tak, jak bylo popsáno v patentové přihlášce Spojených Států 09/268887 (sloučenina II)) ve 3 ml acetanhydridu (Aldrich) byla míchána při teplotě místnosti po dobu 19 hodin a v 100 °C po dobu 2,5 hodiny. Výsledný roztok byl ochlazen, naředěn vodou a extrahován EtOAc. EtOAc vrstva byla promyta vodou, solankou, usušena nad sulfátem hořečnatým a evaporována. Zbytek byl purifikován velmi rychlou chromatografií s použitím směsi EtOAc a hexanu za vzniku 77,1 mg 3-[4-(l-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)2,5-dioxo-2,5-dihydro-lH-pyrol-3-yl]indol-l-ylmethylesteru octové kyseliny. (Výtěžek 53 %).
Příklad 10
Mono-{3-[4-(l-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-lH-pyrol-3yl]indol-l-ylmethyl}ester pentandiové kyseliny
Roztok 103 mg (0,248 mmol) 3-(l-hydroxymethyl-lH-indol-3-yl)-4-(l-methyl-6-nitro-lHindol-3-yl)pyrol-2,5-dionu, (připraveného tak, jak bylo popsáno výše v příkladu 1), 35,1 mg (0,308 mol) anhydridu kyseliny glutarové (Aldrich) a 0,03 ml (0,924 mmol) triethylaminu v 5 ml EtOAc byl zahříván kvaru pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin. Roztok byl ochlazen, naře- 15 CZ 304130 B6 děn EtOAc, promyt 0,5N HCI, vodou, solankou, usušen nad sulfátem hořečnatým a evaporován. Zbytek byl purifikován velmi rychlou chromatografií s použitím směsi EtOAc a acetonu za vzniku 35 mg mono-{3-[4-(l-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-lH-pyrol3—yl]indol- 1-ylmethyl}ester pentandiové kyseliny. (Výtěžek 27 %).
Příklad 11 l-{3-[4-(l-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-l H-pyrol-3-yl]indol-lyl}ethylester 2,3-dimethoxybenzoové kyseliny
A) k suspenzi 1,92 g 60% disperze NaH v oleji v 75 ml DMF bylo přidáno 4,68 g (40 mmol) indolu (Aldrich). Směs byla míchána po dobu 15 minut v 0 °C a po kapkách byly přidávány 4 ml 1-chlorethylmethyletheru. Výsledná směs byla míchána v 0 °C po dobu 1 hodiny a nalit do směsi ledu a vody a extrahována toluenem. Organická vrstva byla usušena nad sulfátem hořečnatým a evaporována. Zbytek byl purifikován velmi rychlou chromatografií s použitím směsi EtOAc a hexanu za vzniku 4 g l-[l-methoxyethyl]indolu. (Výtěžek 58 %).
B) k roztoku 4 g (23 mmol) l-(l-methoxyethyl)indol (připraveného jak je uvedeno v kroku a) výše) v bezvodém diethyletheru v 0 °C bylo přidáno 4,2 ml (48 mmol) oxalylchloridu po dobu 5 minut. Výsledná suspenze byla míchána v 0 °C po dobu 5 hodin a filtrována za vzniku 1,9 g [l-(l-methoxyethyl)-lH-indol-3-yl]oxoacetylchloridu. (Výtěžek 31 %). Látka byla použita bez další purifikace.
C) K suspenzi 1,9 g (7,15 mmol) [l-(l-methoxyethyl)-lH-indol-3-yl]oxoacetylchloridu (z kroku b) výše) a 2,3 g (7,3 mmol) hydrochloridu 1-methylethylesteru [ 1 -methy 1-6-nitro-l Hindol]-3-ethenimidové kyseliny (sloučenina 15 ve schématu 2 z patentové přihlášky Spojených Států 09/268887) v 75 ml CH2CI2 v 0 °C bylo přidáno 3,6 ml (25,8 mmol) triethylaminu po dobu 3 minut. Směs byla míchána v 0 °C po dobu 4 hodin a extrahována 0,5N HCI. Vodná vrstva byla extrahována CH2C12 a spojené CH2C12 vrstvy byly promyty vodou, solankou, usušeny nad sulfátem hořečnatým a evaporovány. Zbytek byl rozpuštěn v 70 ml toluenu a výsledný roztok byl ochlazen na 0 °C. Bylo přidáno 1,4 g (7,36 mmol) hydrátu p-toluensulfonové kyseliny a směs byla míchána v 0 °C po dobu 1 hodiny. Suspenze byla promyta saturovaným NaHCO3 a extrahována 2 x 50 ml EtOAc. Spojené EtOAC vrstvy byly usušeny nad sulfátem hořečnatým a evaporovány za vzniku 4,1 g (výtěžek 100 %) 3-[l-(l-methoxyethyl)-lH-indol-3-yl]-4-(l-methyl-6nitro-lH-indol-3-yl)pyrol-2,5-dionu jako červené gumovité pevné látky, která byla použita bez purifikace.
D) k roztoku 3,75 g 3-[l-(l-methoxyethyl)-lH-indol-3-yl]-4-(l-methyl-6-nitro-lH-indol3— yl)pyrol—2,5—dionu (z kroku c) výše) ve 100 ml THF bylo přidáno 75 ml 2N HCI. Roztok byl míchán při teplotě místnosti po dobu 3 hodin a nalit do směsi EtOAc a solanky. Vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla extrahována EtOAc. Spojené EtOAc vrstvy byly usušeny nad sulfátem hořečnatým a evaporovány. Zbytek byl purifikován velmi rychlou chromatografií s použitím směsi EtOAc a hexanu za vzniku 1,1 g (výtěžek 33 %) 3-[l-(l-hydroxyethyl)-l H-indol-3-yl]4- (l-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)pyrol-2,5-dionu.
E) k roztoku 165,3 mg (0,678 mmol) 3-[l-(l-hydroxyethyl)-l H-indol-3-yl]-4-(l-methyl-6nitro-1 H-indol-3-yl)pyrol-2,5-dionu (z kroku d) výše), 284,5 mg (1,484 mmol) EDC«HC1 a 185,5 mg (1,58 mmol) dimethylaminopyridinu ve 20 ml CH2C12 bylo přidáno 287,4 mg (0,668 mmol) 2,3-dimethoxybenzoové kyseliny. Roztok byl míchán při teplotě místnosti po dobu 0,5 hodiny, promyt saturovaným NaHCO3, solankou, usušen nad sulfátem hořečnatým a evaporován. Zbytek byl purifikován velmi rychlou chromatografií s použitím směsi EtOAc a hexanu za vzniku 203 mg l-{3-[4-(l-methyl-6-nitro-l H-indol-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-lH-pyrol3—yl]indol—1—yl}ethylesteru 2,3-dimethoxybenzoové kyseliny. (Výtěžek 50 %).
- 16CZ 304130 B6
Příklad 12
Hydrochlorid l-{3-[4-(l-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-lH-pyrol3—yljindol—1—yl}ethylesteru 3-diethylaminomethylbenzoové kyseliny
Hydrochlorid 1—{3—[4—(1 —methyl—6—nitro—1 H-indol-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-l H-pyrol3—yljindol—1—yl}ethylesteru 3-diethylaminomethylbenzoové kyseliny byl připraven podle postupu z příkladu 11 uvedeného výše s použitím 3-diethylaminomethylbenzoové kyseliny (CAS: 137605-77-7) jako výchozí látky. (Výtěžek 50 %).
Příklad 13
Monomethylpolyethylenglykol(2000)ester 3-[4-(l-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)-2,5-dioxo2.5- dihydro-lH-pyrol-3-yl]indol-l-ylmethylester kyseliny uhličité g (0,5 mmol) monomethylpolyethylenglykolu (průměrná molekulová hmotnost = 2000) byl podroben působení nadbytku 20% roztoku fosgenu v toluenu při teplotě místnosti po dobu 24 hodin a evaporován. Výsledný chloroformiát v dichlormethanu byl přidán ke směsi 208 mg (0,5 mmol) 3-( 1-hydroxymethyl-1 H-indol-3-yl)-4-(l-methyl-6-nitro-l H-indol-3-yl)pyrol2.5- dionu (připraveného tak, jak bylo popsáno výše v příkladu 1) a 244 mg (2 mmol) 4—dimethylaminopyridinu v dichlormethanu chlazené ve směsi suchého ledu a acetonu. Chladicí lázeň byla odstraněna a směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny. Reakční směs byla purifikována velmi rychlou chromatografií s použitím směsi methanolu a dichlormethanu, pak následovala krystalizace frakce s produktem ze směsi THF a ethyletheru za vzniku 0,8 g monomethylpolyethylenglykol 2000 esteru 3-[4-(3-methyl-6-nitro-l H-indol-3-yl)-2,5dioxo-2,5-dihydro-lH-pyrol-3-yl]indol-l-ylmethylesteru kyseliny uhličité jako oranžové pevné látky, t.t. 46-48. (Výtěžek 65 %).
Příklad 14
3-[4-(l-methyl-6-nitro-lH-indo-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-lH-pyrol-3-yl]indol-lylmethylester monomethylpolyethylenglykol(2000)karbamové kyseliny
0,25 ml (0,25 mmol, 1M v THF) lithium-bis(trimethylsilyl)amidu bylo po kapkách přidáváno k roztoku 104 mg (0,25 mmol) 3-(l-hydroxymethyl-lH-indoI-3-yl)-4-(l-methyl-6-nitro-lHindol-3-yl)pyrol-2,5-dionu (připraveného tak, jak bylo popsáno výše v příkladu 1) v 5 ml THF v 0 °C. Po 10 minutách bylo přidáno 84 mg (0,275 mmol) bis(p-nitrofenyl)uhličitanu a roztok byl míchán v 0 °C po dobu 10 minut. Bylo přidáno 0,6 g (0,3 mmol) methoxy-PEG2000-aminu (Shearwater Polymers, lne.) a směs byla zahřáta na ~40 °C, aby se rozpustily pevné látky. Výsledný roztok byl míchán při teplotě místnosti po dobu 2 hodin a evaporován, aby se odstranila rozpouštědla. Zbytek byl podroben chromatografii na silikagelu s použitím směsi methanolu a dichlormethanu následované krystalizaci frakce s produktem ze směsi THF a ethyletheru za vzniku 0,425 g 3-[4-(l-methyl-6-nitro-l H-indo-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-l H-pyrol-3yl]indol-l-ylmethylesteru monomethylpolyethylenglykol(2000)karbamové kyseliny jako oranžové pevné látky, t.t. 49 až 51 °C. (Výtěžek 70%)
- 17CZ 304130 B6
Příklad 15
Antiproliferativní Aktivita
Antiproiiferativní aktivita sloučenin podle vynálezu je dokázána níže. Tyto účinky ukazují, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou použitelné v léčení karcinomů, konkrétně solidních nádorů, jako jsou například nádory prsu a tračníku.
Test s buňkami MDAMB-435
Epiteliální buněčná linie karcinomu prsu (MDAMB-435) byla zakoupena od ATCC (American Type Cell Culture Collection) a byla pěstována v kultuře v médiu dle doporučení ATCC. Pro analýzu účinku různých sloučenin vzorce I na růst těchto buněk byly buňky naneseny v koncentraci 1500 buněk/jamku na 96jamkové destičky pro tkáňové kultury („testovací destičky“). Den poté, co byly buňky naneseny, byly analyzované sloučeniny rozpuštěny ve 100% DMSO (dimethylsulfoxid) za vzniku lOmM zásobního roztoku. Každá sloučenina byla naředěna H2O na koncentraci lmM a byla přidána do jamek v trojím opakování v první řadě 96 jamkové hlavní destičky obsahující médium za vzniku konečné koncentrace 40 μΜ. Sloučeniny byly pak sériově naředěny médiem na „hlavní destičce“. Naředěné sloučeniny pak byly přeneseny na testovací destičky obsahující buňky. Řada „kontrolních buněk“ s vehikulem dostala DMSO. Konečná koncentrace DMSO v každé jamce byla 0,1%. 5 dnů po přidání léku byla destička analyzována dle popisu uvedeného níže.
MTT (3-(4-5-methylthiazol-2-yl)-2,5-difenyltetrazoliumbromid, thiazolylová modř) byla přidána ke každé jamce za vzniku konečné koncentrace 1 mg/ml. Destička pak byla inkubována ve 37 °C po dobu 2,5 až 3 hodiny. Médium obsahující MTT pak bylo odstraněno a aby se rozpustil formazan, bylo do každé jamky přidáno 50 100% ethanolu. Absorbance pak byly odečítány s použitím automatizovaného přístroje na odečítání destiček (Bio-tek microplate reader). Hodnoty IC50 byly vypočteny s použitím rovnice dle Reeda a Munsche, viz Am. J. Hygiene díl 27, s. 493-497, 1938.
Výsledky předcházejících in vitro experimentů jsou uvedeny v tabulce I níže.
Každá ze sloučenin v tabulce měla 1C5O < 0,3 μΜ.
Tabulka I
| tl | .//° T O | |||
| I R | 7=^° ř l ch3 | |||
| Příklad | R | IC60 (μΜ) | Schéma | |
| 1 | O | 0.02 | III | |
| 2 | --‘O-^ PEG™ q r 2000 | 0.04 | lil | |
| 3b | o | 0.01 | lil |
- 18 CZ 304130 B6
Tabulka (pokračování)
| ň Óh3 | /z° Ί O“ | ||
| Příklad | R | ICso (μΜ) | Schéma |
| 12 | ολΧΧΧ- i o | 0.01 | lll/IV |
| 3a | ch<°yQ°x O 0^ | 0.02 | lil |
| 11 | γ°γζν 1 0 ox | 0.02 | lll/IV |
| 9 | c<V o | 0.02 | III |
| 10 | o o | 0.02 | III |
| chtY·^“1 o o | 0.01 | III | |
| 4 | 0.3 | II | |
| 5 | POsNaž | 0.2 | I |
| 6 | COCH3 | 0.01 | II |
| 7 | co<> | 0.01 | ll |
| 8 | CO^NH, | 0.01 | II |
Tyto sloučeniny jsou vhodné pro podávání pacientům kontinuální infúzí.
- 19CZ 304130 B6
Příklad 16
Formulace do tablet
| Položka | Přísady | mg/tableta | |||||
| 1 | Sloučenina A* | 5 | 25 | 100 | 250 | 500 | 750 |
| 2 | Bezvodá laktóza | 103 | 83 | 35 | 19 | 38 | 57 |
| 3 | Kroskarmelóza sodná | 6 | 6 | 8 | 16 | 32 | 48 |
| 4 | Povidon K30 | 5 | 5 | 6 | 12 | 24 | 36 |
| 5 | Stearát hořečnatý | 1 | 1 | 1 | 3 | 6 | 9 |
| Celková hmotnost | 120 | 120 | 150 | 300 | 600 | 900 |
*Sloučenina A reprezentuje sloučeninu vynálezu.
Výrobní postup:
1. Položky 1,2 a 3 byly míchány ve vhodném mixéru po dobu 15 minut.
2. Prášková směs z kroku 1 byla granulována s 20% roztokem Povidonu K30 (položka 4).
3. Granulace z kroku 2 byla usušena v 50 °C.
4. Granulace z kroku 3 byla namleta na vhodném mlecím zařízení.
5. Položka 5 byla přidána k mleté granulaci z kroku 4 a byla míchána po dobu 3 minuty.
6. Granulace z kroku 5 byla stlačována ve vhodném lisu.
Příklad 17
Formulace do tobolek
| Položka | Přísady | mg/tobolka | ||||
| 1 | Sloučenina A* | 5 | 25 | 100 | 250 | 500 |
| 2 | Bezvodé laktóza | 159 | 123 | 148 | -- | -- |
| 3 | Kukuřičný škrob | 25 | 35 | 40 | 35 | 70 |
| 4 | Talek | 10 | 15 | 10 | 12 | 24 |
| 5 | Stearát hořečnatý | 1 | 2 | 2 | 3 | 6 |
| Celková hmotnost při plnění | 200 | 200 | 300 | 300 | 600 |
*Sloučenina 1 reprezentuje sloučeninu vynálezu.
Výrobní postup:
1. Položky 1,2 a 3 byly míchány ve vhodném mixéru po dobu 15 minut.
2. Byly přidány položky 4 a 5 a míchány po dobu 3 minut.
3. Směs byla plněna do vhodné tobolky.
-20CZ 304130 B6
Příklad 18
Roztok pro injekce/emulzní přípravek 5
| Položka | Přísada | mg/ml |
| 1 | Sloučenina A* | 1 mg |
| 2 | PEG 400 | 10 až 50 mg |
| 3 | Lecitin | 20 až 50 mg |
| 4 | Sojový olej | 1 až 5 mg |
| 5 | Glycerol | 8 až 12 mg |
| 6 | Voda q.s. | 1 ml |
*Sloučenina A reprezentuje sloučenina vynálezu.
Výrobní postup:
1. Položka 1 byla rozpuštěna v položce 2.
2. K položce 6 byly přidány položky 3, 4 a 5 a byly míchány do disperze, pak byly homogenizovány.
3. Roztok z kroku 1 byl přidán ke směsi z kroku 2 a byl homogenizován tak dlouho, dokud 15 nebyla disperze průsvitná.
4. Roztok byl sterilován filtrací přes 0,2 pm filtr a plněn do lahviček.
Příklad 19
Roztok pro injekce/emulzní přípravek
| Položka | Přísada | mg/ml |
| 1 | Sloučenina A* | 1 mg |
| 2 | Glykofurol | 10 až 50 mg |
| 3 | Lecitin | 20 až 50 mg |
| 4 | Sojový olej | 1 až 5 mg |
| 5 | Glycerol | 8 až 12 mg |
| 6 | Voda q.s. | 1 ml |
*Sloučenina a reprezentuje sloučenina vynálezu.
Výrobní postup:
1. Položka 1 byla rozpuštěna v položce 2.
2. K položce 6 byly přidány položky 3, 4 a 5 a byly míchány do disperze, pak byly homogenizo30 vány.
3. Roztok z kroku 1 byl přidán ke směsi z kroku 2 a byl homogenizován tak dlouho, dokud nebyla disperze průsvitná.
-21 CZ 304130 B6
4. Roztok byl sterilován filtrací přes 0,2 μηι filtr a plněn do lahviček.
I když byl vynález ilustrován odkazem na specifická a výhodná provedení, odborníkovi je zřejmé, že mohou být prováděny variace a modifikace získané rutinními pokusy a praxí podle vynálezu. Vynález tedy není omezen předchozím popisem, aleje definován připojenými nároky ajejich ekvivalenty.
Claims (24)
1. Substituovaná bisindolylmaleinimidová sloučenina obecného vzorce I
R1 a R2 jsou vybrány ze souboru sestávajícího z atomu H, atomu Na a skupiny NH4 a jsou stejné, ledaže buď R1 nebo R2 je atom H, v tomto případě druhý může být odlišný nebo alternativně R1 a R dohromady představují atom Ca,
R3 je vybrán ze souboru sestávajícího z atomu H a methylové skupiny,
R4 je vybrán ze souboru sestávajícího z methylové, ethylové, propylové, isopropylové, butylové, 2—butylové, pentylové a hexylové skupiny, které mohou obsahovat jeden nebo více heteroatomů místo jednoho nebo více atomů uhlíku a které jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru sestávajícího ze skupin vzorce -CO2R5 nebo -NR6R7, polyethylenglykolů, skupiny vzorce -OPO3R’R2, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny a arylskupiny, alkenylové skupiny, která je popřípadě substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru sestávajícího ze skupin vzorce -CO2R5 nebo -NR6R7, polyethylenglykolů, skupiny vzorce -OPOsR^2, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny a arylskupiny, cykloalkylové skupiny, která je popřípadě substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru sestávajícího ze skupin vzorce -CO2R5 nebo -NR6R7, polyethylenglykolu, skupiny vzorce -OPO3R'R2, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny a arylskupiny, heterocyklické skupiny, ve které, v případě zahrnutí atomu N jako heteroatomů, může být tento atom N popřípadě substituován skupinou -COR8 a
- 22 CZ 304130 B6 arylové skupiny, která je popřípadě substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru sestávajícího ze skupin vzorce -CO2R5 hydroxyskupiny, alkoxyskupiny, polyethylenglykolu, skupiny vzorce -OPC^R^2, a alkylskupiny, která může být sama o sobě substituována hydroxyskupinou, karboxyskupinou a substituovanou aminoskupinou,
R5 je vybrán ze souboru sestávajícího z atomu H, atomu Na nebo nižší alkylové skupiny,
R6 a R7 jsou každý nezávisle vybrán z atomu H, nižší alkylové skupiny a skupiny vzorce -COR8 nebo, alternativně, skupina -NR6R7 tvoří heterocyklický kruh s 5 nebo 6 Členy a
R8 je nižší alkylová skupina, která popřípadě substituovaná polyethylenglykolem, přičemž pod pojmem „nižší alkylová skupina“ se rozumí nasycený alifatický uhlovodíkový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, který může zahrnovat jeden nebo více heteroatomů místo jednoho nebo více atomů uhlíku, pod pojmem „alkenylová skupina“ se rozumí nenasycený alifatický uhlovodíkový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 15 atomů uhlíku, pod pojmem „alkoxyskupina“ se rozumí výše definovaná alkylová nebo alkenylová skupina, která je připojena ke zbytku molekuly přes kyslík, pod pojmem „cykloalkylová skupina“ se rozumí nearomatická zčásti nebo úplně nasycená cyklická alifatická uhlovodíková skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, pod pojmem „arylová skupina“ se rozumí aromatický cyklický zbytek obsahující 5 až 10 atomů a sestávající zjednoho nebo dvou kruhů, který popřípadě zahrnuje jeden nebo více heteroatomů, které jsou stejné nebo různé, pod pojmem „heterocyklická skupina“ se rozumí tří- až desetičlenná nearomatická zčásti nebo úplně nasycená cyklická uhlovodíková skupina obsahující alespoň jeden heteroatom a pod pojmem „polyethylenglykol“ se rozumí struktura obecného vzorce -R9(OCH2CH2)nOH, kde n je v průměru mezi 2 a 1500, s průměrnou molekulovou hmotností 500 až 5000 D a kde R9 je karboxyskupina nebo nižší alkylová skupina, a jej í farmaceuticky přijatelné soli.
2. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce 1, kde Rje skupina-CHR3OCOR4.
3. Sloučenina podle nároku 2 obecného vzorce I, kde R3 je atom H.
4. Sloučenina podle nároku 3 obecného vzorce 1, kde R4 je nižší alkylová skupina definovaná v nároku 1.
5. Sloučenina podle nároku 3 obecného vzorce 1, kde R4 je nižší alkylová skupina definovaná v nároku 1, která je substituovaná polyethylenglykolem.
6. Sloučenina podle nároku 5, kde polyethylenglykol má molekulovou hmotnost od 750 do
5000 D.
-23 CZ 304130 B6
7. Sloučenina podle nároku 6, kde polyethylenglykol má molekulovou hmotnost 2000 D.
8. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, kde Rje skupina-COR4.
9. Sloučenina podle nároku 8 obecného vzorce 1, kde R4 je heterocyklická skupina.
10. Sloučenina podle nároku 8 obecného vzorce I, kde R4 je nižší alkylová skupina definovaná v nároku 1.
11. Sloučenina podle nároku 8, kde R4 je nižší alkylová skupina definovaná v nároku 1, která je substituovaná skupinou -NR6R7.
12. Sloučenina podle nároku 1, kde polyethylenglykol má molekulovou hmotnost od 750 do 5000 D.
13. Sloučenina podle nároku 12, kde polyethylenglykol má molekulovou hmotnost 2000 D.
14. Sloučenina vybraná ze skupiny, kterou tvoří:
3-[4-(l-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-lH-pyrol-3-yl]indol-lylmethylester 3-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]propionové kyseliny,
O-[2-[[2,5-dihydro-3-[4-(l-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydropyrol-3yl]indol-l-yl]methoxykarbonyl]ethyl]-O'-methylpolyethylenglykol 2000,
3-[4-(l-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-lH-pyrol-3-yl]indol-lylmethylester 2,3-dimethoxybenzoové kyseliny, hydrochlorid 3-[4-(l-methy I-6-nitro-l H-indol-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-l H-pyrol-3yl]indol-1-ylmethylesteru 3-diethylaminomethylbenzoové kyseliny,
3-( 1 H-indol -3-y 1)-4-( l-meth\ l-6-nitro- l H-indol-3 -yl)-l-oktadec-9-enoylpyrol-2.5-dion.
{3—[4—(1 —methyl—6—nitro— 1 H-indol-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-l H—pyrol—3—yl] indol—1— yljfosfonová kyselina a
3-(l-acety 1-1 H-indol-3-yl)-4-(l-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)pyrol-2,5-dion.
15. Sloučenina vybraná ze skupiny, kterou tvoří:
trifluoracetát 3-( 1 -methy 1—6—nitro— 1 H-indol-3-yl)-4-[ 14piperidin--4 karbonyl)- l H-indol-3yl]pyrol-2,5-dionu, hydrochlorid 3-(l-aminoacetyl-l H-indol-3-yl)-4-(l-methyI-6-nitro-l H-indol-3-yl)pyrol2,5-dionu,
3-[4-(l-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-lH-pyrol-3-yl]indol-lylmethylester octové kyseliny, mono-{3-[4-( l-methyl-6-nitro-l H-indol-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-l H-pyrol-3yl]indol-l-ylmethyl}ester pentandiové kyseliny, l-{3-[4-(l-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-lH-pyrol-3-yl]indol-lyljethylester 2,3-dimethoxybenzoové kyseliny a
-24CZ 304130 B6 hydrochlorid l-{3-[4-(l-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-lH-pyrol3-yl]indol-l-yl}ethylesteru 3-diethylaminomethylbenzoové kyseliny.
16. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou složku účinné množství sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 15 a farmaceuticky přijatelný nosič nebo excipient.
17. Farmaceutická kompozice podle nároku 16, vyznačující se tím, že je ve formě vhodné pro parenterální podávání.
18. Způsob přípravy sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 15, vyznačující se tím, že zahrnuje
a) když R ve vzorci I je skupina -PO3R'R2 nebo skupina -COR4, zavedení této skupiny do výchozí sloučeniny vzorce
H.
působením činidel poskytujících tuto skupinu, nebo
b) když R ve vzorci I je skupina vzorce -CHROCOR4, -CHR3OCOOR4 nebo -CHR3OCONHR4, zavedení této skupiny do výchozí sloučeniny obecného vzorce
R OH kde R3 má význam uvedený v nároku 1, působením činidel poskytujících tuto skupinu, nebo
c) konverzi sloučeniny vzorce 1 na její farmaceuticky přijatelnou sůl.
19. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 15 pro výrobu léčiva pro léčbu chorobných stavů s poruchou buněčné proliferace.
20. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 15 pro výrobu léčiva pro léčbu rakoviny.
-25CZ 304130 B6
21. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 15 pro použití pro léčení chorobných stavů s poruchou buněčné proliferace.
22. Sloučenina podle nároku 21, kde chorobným stavem s poruchou buněčné proliferace je 5 rakovina.
23. Sloučenina podle nároku 22, kde rakovinou je solidní nádor.
24. Sloučenina podle nároku 23, kde solidním nádorem je karcinom prsu, tračníku nebo plicni io karcinom.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US17105199P | 1999-12-16 | 1999-12-16 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20022447A3 CZ20022447A3 (cs) | 2003-06-18 |
| CZ304130B6 true CZ304130B6 (cs) | 2013-11-13 |
Family
ID=22622296
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20022447A CZ304130B6 (cs) | 1999-12-16 | 2000-12-12 | Substituovaná bisindolylmaleinimidová sloucenina, zpusob její prípravy a farmaceutická kompozice s jejím obsahem |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6313143B1 (cs) |
| EP (1) | EP1242408B1 (cs) |
| JP (2) | JP2003516986A (cs) |
| KR (1) | KR100507422B1 (cs) |
| CN (1) | CN1229374C (cs) |
| AR (1) | AR029415A1 (cs) |
| AT (1) | ATE306484T1 (cs) |
| AU (1) | AU783616B2 (cs) |
| BR (1) | BRPI0016329B8 (cs) |
| CA (1) | CA2392902C (cs) |
| CO (1) | CO5050293A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ304130B6 (cs) |
| DE (1) | DE60023182T2 (cs) |
| ES (1) | ES2249314T3 (cs) |
| GC (1) | GC0000265A (cs) |
| HK (1) | HK1054385B (cs) |
| HR (1) | HRP20020513B1 (cs) |
| HU (1) | HU230003B1 (cs) |
| IL (2) | IL150128A0 (cs) |
| JO (1) | JO2296B1 (cs) |
| MA (1) | MA26856A1 (cs) |
| MX (1) | MXPA02005560A (cs) |
| MY (1) | MY126998A (cs) |
| NO (1) | NO322240B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ519173A (cs) |
| PE (1) | PE20011034A1 (cs) |
| PL (1) | PL200243B1 (cs) |
| RS (1) | RS50449B (cs) |
| RU (1) | RU2264398C2 (cs) |
| TW (1) | TWI274752B (cs) |
| UY (1) | UY26485A1 (cs) |
| WO (1) | WO2001044234A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200204258B (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002102373A1 (en) * | 2001-06-15 | 2002-12-27 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Method for administration of cancer therapeutic |
| WO2003037384A2 (en) * | 2001-10-29 | 2003-05-08 | Nektar Therapeutics Al, Corporation | Polymer conjugates of protein kinase c inhibitors |
| ES2768295T3 (es) | 2010-01-07 | 2020-06-22 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Profármacos de compuestos heteroaromáticos |
| EP2474541A1 (en) * | 2010-12-23 | 2012-07-11 | Johannes- Gutenberg-Universität Mainz | Conjugated 3-(indolyl)- and 3-(azaindolyl)-4-arylmaleimide compounds and their use in tumor treatment |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5057614A (en) * | 1988-02-10 | 1991-10-15 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted pyrroles |
| WO1998004552A1 (en) * | 1996-07-29 | 1998-02-05 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Substituted bisindolylmaleimides for the inhibition of cell proliferation |
| WO1999047518A1 (en) * | 1998-03-17 | 1999-09-23 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Substituted bisindolymaleimides for the inhibition of cell proliferation |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MC2096A1 (fr) * | 1989-02-23 | 1991-02-15 | Hoffmann La Roche | Pyrroles substitues |
| GB9416467D0 (en) * | 1994-08-13 | 1994-10-05 | Wellcome Found | Compounds for use in medicine |
| NZ332234A (en) * | 1996-03-12 | 2000-06-23 | Pg Txl Company Lp | Water soluble paclitaxel prodrugs formed by conjugating paclitaxel or docetaxel with a polyglutamic acid polymer and use for treating cancer |
| TW517067B (en) * | 1996-05-31 | 2003-01-11 | Hoffmann La Roche | Interferon conjugates |
| PE91498A1 (es) * | 1996-07-29 | 1998-12-22 | Hoffmann La Roche | Pirroles sustituidos |
| PE91598A1 (es) | 1996-07-29 | 1998-12-24 | Hoffmann La Roche | Pirroles sustituidos |
| EP1045689A4 (en) * | 1998-01-09 | 2003-04-23 | Univ Arizona State | SYNTHESIS OF PHENSTATIN AND ITS PRODUCTS |
| US6350786B1 (en) * | 1998-09-22 | 2002-02-26 | Hoffmann-La Roche Inc. | Stable complexes of poorly soluble compounds in ionic polymers |
| NZ518038A (en) * | 1999-10-12 | 2004-02-27 | F | Substituted pyrroles as antiproliferative agents for the treatment of cancer |
-
2000
- 2000-11-07 US US09/707,678 patent/US6313143B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-11 JO JO2000198A patent/JO2296B1/en active
- 2000-12-12 DE DE60023182T patent/DE60023182T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-12 KR KR10-2002-7007517A patent/KR100507422B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-12 NZ NZ519173A patent/NZ519173A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-12-12 AT AT00983288T patent/ATE306484T1/de active
- 2000-12-12 CZ CZ20022447A patent/CZ304130B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-12-12 HU HU0203696A patent/HU230003B1/hu unknown
- 2000-12-12 CA CA002392902A patent/CA2392902C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-12 AU AU20082/01A patent/AU783616B2/en not_active Expired
- 2000-12-12 EP EP00983288A patent/EP1242408B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-12 CN CNB008170665A patent/CN1229374C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-12 MX MXPA02005560A patent/MXPA02005560A/es active IP Right Grant
- 2000-12-12 RU RU2002119209/04A patent/RU2264398C2/ru active
- 2000-12-12 IL IL15012800A patent/IL150128A0/xx active IP Right Grant
- 2000-12-12 HK HK03106629.3A patent/HK1054385B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-12-12 PL PL355856A patent/PL200243B1/pl unknown
- 2000-12-12 HR HR20020513A patent/HRP20020513B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-12-12 ES ES00983288T patent/ES2249314T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-12 BR BRPI0016329A patent/BRPI0016329B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-12-12 JP JP2001544724A patent/JP2003516986A/ja not_active Withdrawn
- 2000-12-12 WO PCT/EP2000/012559 patent/WO2001044234A1/en not_active Ceased
- 2000-12-12 RS YUP-433/02A patent/RS50449B/sr unknown
- 2000-12-13 CO CO00094815A patent/CO5050293A1/es unknown
- 2000-12-14 MY MYPI20005871A patent/MY126998A/en unknown
- 2000-12-14 PE PE2000001346A patent/PE20011034A1/es not_active IP Right Cessation
- 2000-12-14 AR ARP000106636A patent/AR029415A1/es active IP Right Grant
- 2000-12-15 UY UY26485A patent/UY26485A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-12-16 TW TW089126995A patent/TWI274752B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-12-16 GC GCP20001101 patent/GC0000265A/en active
-
2002
- 2002-05-28 ZA ZA200204258A patent/ZA200204258B/en unknown
- 2002-06-10 IL IL150128A patent/IL150128A/en unknown
- 2002-06-11 NO NO20022776A patent/NO322240B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-06-14 MA MA26691A patent/MA26856A1/fr unknown
-
2007
- 2007-01-22 JP JP2007011821A patent/JP4763623B2/ja not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5057614A (en) * | 1988-02-10 | 1991-10-15 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted pyrroles |
| WO1998004552A1 (en) * | 1996-07-29 | 1998-02-05 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Substituted bisindolylmaleimides for the inhibition of cell proliferation |
| WO1999047518A1 (en) * | 1998-03-17 | 1999-09-23 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Substituted bisindolymaleimides for the inhibition of cell proliferation |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Davis P.D. et al.: "Inhibitors of protein kinase C.1. 2,-Bisarylmaleimides", J. Med. Chem., Vol. (35/1), 177-184, 1992 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6232327B1 (en) | Indolyl-3-glyoxylic acid derivatives having antitumor action | |
| JP4363985B2 (ja) | タンパク質キナーゼ阻害剤として有用なインドリン誘導体 | |
| KR20000029640A (ko) | 세포증식억제용치환된비스인돌릴말레이미드 | |
| JP4763623B2 (ja) | 細胞増殖阻害のための置換型ビスインドールイルマレイミド | |
| EP1224181B1 (en) | Substituted pyrroles as antiproliferative agents for the treatment of cancer | |
| KR100508741B1 (ko) | 치환 피롤 | |
| US6559164B1 (en) | Substituted pyrroles suitable for continuous infusion | |
| FR2749584A1 (fr) | Derives de 1-oxo-2-(1h-imidazol-4-yl)pentylpiperidine, leur preparation et leur application en therapeutique |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20201212 |