JP4363985B2 - タンパク質キナーゼ阻害剤として有用なインドリン誘導体 - Google Patents
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Description
本発明は、医薬品として有用な新規インドリノン誘導体、該化合物を調製する方法、該化合物を調製するのに有用な中間体、該化合物を含有する医薬組成物、および医薬品としての該化合物の使用に関する。
WO96/40116は、ある種のピロール置換2−インドリノン誘導体がレセプタチロシンキナーゼ阻害剤に応答性の状態(例えば、癌のような増殖障害)を処置するのに有用なレセプタチロシンキナーゼ阻害剤であることを開示している。17ページで開示された好ましい化合物は、3−(2,3−ジメチルピロール−5−イル)メチレン]−2−インドリノンであり、これはまた、SU5416として知られている。残念なことに、この化合物は、水溶性に乏しく、経口投与および静脈内投与する際の生体利用能が低いことが発見されている。
ピロールの4位置に特定のカルボキサミドエチル基を有するピロール置換2−インドリン誘導体は、現在、特に望ましい特性を有するレセプタチロシンキナーゼの阻害剤であることが発見されている。
(i)R1は、水素原子または(1−4C)アルキル基を表わす;そしてR2は、式−A1−NR5R6の基を表わし、ここで、R5およびR6の各々は、別個に、水素原子または(1−4C)アルキル基を表わし、そしてA1は、(CH2)m、(CH2)n−A2−(CH2)pまたは(CH2CH2O)qCH2CH2を表わし、ここで、mは、2〜10の整数であり、nおよびpの各々は、1〜6の整数であり、A2は、CH=CH、フェニレン、ビフェニレン、シクロヘキシレンまたはピペリジニレンであり、そしてqは、1、2または3である;
(ii)R1およびR2は、共に、−A3−NR7−A4−を表わし、ここで、A3およびA4の各々は、別個に、(CH2)rまたは(CH2CH2O)sCH2CH2を表わし、ここで、rは、2〜6の整数であり、sは、1、2または3であり、そしてR7は、水素原子または(1−4C)アルキル基を表わす;
(iii)R1およびR2は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピペリジニル基を表わし、該ピペリジニル基は、その4位置で、式−A5−R8の置換基を有し、ここで、A5は、(1−4C)アルキレンを表わし、そしてR8は、ピペリジン−4−イルを表わす;または
(iv)R1およびR2は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジニル基、ピペリジニル基またはモルホリノ基を表わす;そして
R3およびR4は、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子、(1−4C)アルキル基、(1−4C)アルコキシ基、フェニル基、式R9S(O)2NR10−の基、式R11N(R12)S(O)2−の基、式R13C(O)N(R14)−の基または式R15N(R16)C(O)−の基を表わし、該フェニル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、(1−4C)アルキル基および(1−4C)アルコキシ基から別個に選択された1個または2個の置換基で置換されており、ここで、R9、R11、R13およびR15の各々は、別個に、(1−4C)アルキル基またはフェニル基を表わし、該フェニル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、(1−4C)アルキル基および(1−4C)アルコキシ基から別個に選択された1個または2個の置換基で置換されており、そしてR10、R12、R14およびR16の各々は、別個に、水素原子または(1−4C)アルキル基を表わす。
本発明は、ピロール環の4位置をカルボキシアミドエチル置換基で置換した新規ピロール置換2−インドリン誘導体を提供する。
(a)疾患または病態が起こるのを防止すること(すなわち、患者の予防的処置);
(b)疾患または病態を緩和すること(すなわち、患者における疾患または病態をなくすかその退行を引き起こすこと);
(c)疾患または病態を抑制すること(すなわち、患者における疾患または病態の進行を遅くするか阻止すること);または
(d)患者における疾患または病態の症状を軽減すること。
(i)R1は、水素原子または(1−4C)アルキル基を表わす;そしてR2は、式−A1−NR5R6の基を表わし、ここで、R5およびR6の各々は、別個に、水素原子または(1−4C)アルキル基を表わし、そしてA1は、(CH2)m、(CH2)n−A2−(CH2)pまたは(CH2CH2O)qCH2CH2を表わし、ここで、mは、2〜10の整数であり、nおよびpの各々は、1〜6の整数であり、A2は、CH=CH、フェニレン、ビフェニレン、シクロヘキシレンまたはピペリジニレンであり、そしてqは、1、2または3である;
(ii)R1およびR2は、共に、−A3−NR7−A4−を表わし、ここで、A3およびA4の各々は、別個に、(CH2)rまたは(CH2CH2O)sCH2CH2を表わし、ここで、rは、2〜6の整数であり、sは、1、2または3であり、そしてR7は、水素原子または(1−4C)アルキル基を表わす;あるいは
(iii)R1およびR2は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピペリジニル基を表わし、該ピペリジニル基は、その4位置で、式−A5−R8の置換基を有し、ここで、A5は、(1−4C)アルキレンを表わし、そしてR8は、ピペリジン−4−イルを表わす。
(i)R1は、水素原子または(1−4C)アルキル基を表わす;そしてR2は、式−A1−NR5R6の基を表わし、ここで、R5およびR6の各々は、別個に、水素原子または(1−4C)アルキル基を表わし、そしてA1は、(CH2)m、(CH2)n−A2−(CH2)pまたは(CH2CH2O)qCH2CH2を表わし、ここで、mは、2〜10の整数であり、nおよびpの各々は、1〜6の整数であり、A2は、CH=CH、フェニル−1,3−エン、フェニル−1,4−エン、ビフェニル−2,2’−エン、シクロヘキシ−1,3−イレンまたはピペラジン−1,4−イレンであり、そしてqは、1、2または3である;
(ii)R1およびR2は、共に、−A3−NR7−A4−を表わし、ここで、A3およびA4の各々は、別個に、(CH2)rまたは(CH2CH2O)sCH2CH2を表わし、ここで、rは、2〜6の整数であり、sは、1、2または3であり、そしてR7は、水素原子または(1−4C)アルキル基を表わす;あるいは
(iii)R1およびR2は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピペリジニル基を表わし、該ピペリジニル基は、その4位置で、式−A5−R8の置換基を有し、ここで、A5は、(1−4C)アルキレンを表わし、そしてR8は、ピペリジン−4−イルを表わす。
(i)R1は、メチル基を表わす;そしてR2は、式−A1−NR5R6の基を表わし、ここで、R5は、水素原子を表わし、R6は、メチル基を表わし、そしてA1は、(CH2)m、(CH2)n−A2−(CH2)pまたは(CH2CH2O)qCH2CH2を表わし、ここで、mは、2〜10の整数であり、nおよびpの各々は、1または2であり、A2は、CH=CH、フェニル−1,3−エン、フェニル−1,4−エン、ビフェニル−2,2’−エン、シクロヘキシ−1,3−イレンまたはピペラジン−1,4−イレンであり、そしてqは、1、2または3である;
(ii)R1およびR2は、共に、−A3−NR7−A4−を表わし、ここで、A3およびA4の各々は、別個に、(CH2)rまたは(CH2CH2O)sCH2CH2を表わし、ここで、rは、2〜6の整数であり、sは、1または2であり、そしてR7は、水素原子または(1−4C)アルキル基を表わす;あるいは
(iii)R1およびR2は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピペリジニル基を表わし、該ピペリジニル基は、その4位置で、式−A5−R8の置換基を有し、ここで、A5は、プロピレンを表わし、そしてR8は、ピペリジン−4−イルを表わす。
(i)R1は、メチル基を表わす;そしてR2は、式−A1−NR5R6の基を表わし、ここで、R5は、水素原子を表わし、R6は、メチル基を表わし、そしてA1は、以下を表わす:(CH2)mであって、ここで、mは、2、3、4、5、6、7、8、9または10である;(CH2)n−A2−(CH2)pであって、ここで、nおよびpは、それぞれ、1であり、そしてA2は、CH=CH、フェニル−1,3−エン、フェニル−1,4−エン、ビフェニル−2,2’−エンまたはシクロヘキシ−1,3−イレンである;(CH2)n−A2−(CH2)pであって、ここで、nおよびpは、それぞれ、2であり、そしてA2は、ピペラジン−1,4−イレンである;または(CH2CH2O)qCH2CH2であって、ここで、qは、2または3;
(ii)R1およびR2は、一緒になって、−(CH2)2−NH−(CH2)2−、−(CH2)2−N(CH3)−(CH2)2−、−(CH2)2−N(CH2CH3)−(CH2)2−、−(CH2)2−NH−(CH2)3−、または−(CH2CH2O)2CH2CH2−NH−(CH2CH2O)CH2CH2−を表わす;あるいは
(iii)R1およびR2は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピペリジニル基を表わし、該ピペリジニル基は、その4位置で、式−A5−R8の置換基を有し、ここで、A5は、プロピレンを表わし、そしてR8は、ピペリジン−4−イルを表わす。
水素;
ハロゲン原子には:フッ素、塩素または臭素、特に、臭素;
(1−4C)アルキル基には:メチル;
(1−4C)アルコキシ基には:メトキシ;
非置換または置換フェニル基には:フェニル;
R8、R10、R12およびR14には、:メチルまたはフェニル;
R9、R11、R13およびR15には:水素;
そして式R12C(O)N(R13)−には:CH3C(O)NH−およびC6H5C(O)NH−。
(i)R1は、メチル基を表わし、そしてR2は、式−A1−NHCH3の基を表わし、ここで、A1は、(CH2)m、CH2CH=CHCH2、CH2−フェニレン−CH2またはCH2−シクロヘキシレン−CH2を表わし、ここで、mは、2〜8の整数である;または
(ii)R1およびR2は、一緒になって、−(CH2)2−NH−(CH2)2−、−(CH2)2−N(CH3)−(CH2)2−、−(CH2)2−N(CH2CH3)−(CH2)2−または−(CH2)2−NH−(CH2)3−を表わす;そして
R3およびR4は、それぞれ別個に、水素である。
(i)R1は、メチル基を表わし、そしてR2は、式−A1−NHCH3の基を表わし、ここで、A1は、(CH2)m、CH2CH=CHCH2またはCH2−(1,4−フェニレン)−CH2を表わし、ここで、mは、2または3である;または
(ii)R1およびR2は、一緒になって、−(CH2)2−NH−(CH2)2−、−(CH2)2−N(CH3)−(CH2)2−、−(CH2)2−N(CH2CH3)−(CH2)2−または−(CH2)2−NH−(CH2)3−を表わす。
3−[3,5−ジメチル−4−(3−オキソ−3−ピペラジン−1−イルプロピル)−1H−ピロール−2−イルメチレン]−1,3−ジヒドロインドール−2−オンおよび
3−[3,5−ジメチル−4−[3−オキソ−3−(4−エチル)ピペラジン−1−イルプロピル]−1H−ピロール−2−イルメチレン]−1,3−ジヒドロインドール−2−オン。
特別に言及し得る式(I)の他の化合物には、3−[3,5−ジメチル−4−(3−オキソ−3−ホモピペラジン−1−イルプロピル)−1H−ピロール−2−イルメチレン]−1,3−ジヒドロインドール−2−オンがある。
(a)式(II)の化合物:
ここで、R1、R2、R3およびR4は、上で定義したとおりであるか、または
(b)またはR5またはR7が水素原子である式(I)の化合物について、式(IV)の化合物:
ここで、R1aおよびR2aは、R5またはR7をそれぞれR5aまたはR7aで置き換えたこと以外は、R1およびR2について上で定義したとおりであり、ここで、R5aおよびR7aは、それぞれ別個に、アミン保護基であり、そしてR3およびR4は、上で定義したとおりである;
続いて、薬学的に受容可能な塩が必要である場合、薬学的に受容可能な塩を形成する工程。
ここで、R8aは、カルボキシ保護基(例えば、(1−6C)アルキル基(例えば、メチル))を表わす。
本発明の化合物は、医薬品として使用するとき、通常、医薬組成物として投与される。これらの組成物は、薬学的に受容可能な希釈剤またはキャリアと共に、活性成分としての本発明の化合物を含有する。これらの組成物は、任意の投与経路(特に、経口投与、直腸投与、経皮投与、皮下投与、静脈内投与、筋肉内投与または鼻内投与)で処方され得る。これらの組成物は、任意の好都合な形態(例えば、錠剤、カプセル剤、溶液、懸濁液、分散液、シロップ、噴霧剤、ゲル、座薬、パッチおよび乳濁液)で処方され得る。
経口投与用の硬質ゼラチンカプセルは、以下のようにして調製する:
成分 量
本発明の化合物 250mg
ラクトース(噴霧乾燥) 200mg
硫酸マグネシウム 10mg
代表的な手順:これらの成分を十分に混ぜ合わせ、次いで、硬質ゼラチンカプセル(1カプセルあたり、460mgの組成物)に装填する。
経口投与用の硬質ゼラチンカプセルは、以下のようにして調製する:
成分 量
本発明の化合物 20mg
デンプン 89mg
微結晶セルロース 89mg
硫酸マグネシウム 10mg
代表的な手順:これらの成分を十分に混ぜ合わせ、次いで、No.45メッシュU.S.シーブに通し、そして硬質ゼラチンカプセル(1カプセルあたり、200mgの組成物)に装填する。
経口投与用のカプセルは、以下のようにして調製する:
成分 量
本発明の化合物 100mg
ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート 50mg
デンプン粉末 250mg
代表的な手順:これらの成分を十分に混ぜ合わせ、次いで、硬質ゼラチンカプセル(1カプセルあたり、300mgの組成物)に装填する。
経口投与用の錠剤は、以下のようにして調製する:
成分 量
本発明の化合物 250mg
微結晶セルロース 400mg
ヒュームド二酸化ケイ素 10mg
ステアリン酸 5mg
代表的な手順:これらの成分を十分に混ぜ合わせ、次いで、硬質ゼラチンカプセル(1カプセルあたり、460mgの組成物)に装填する。
注射可能処方は、以下のようにして調製する:
成分 量
本発明の化合物 0.2g
酢酸ナトリウム緩衝液(0.4M) 400mg
HCl(0.5N)またはNaOH(0.5N) pH4までq.s.
水(蒸留水、無菌) 20mLまでq.s.
代表的な手順:上記成分を混ぜ合わせ、そのpHを、0.5N HClまたは0.5N NaOhを使用して、4±0.5に調整する。
以下の合成実施例は、本発明を例示するための提供されており、決して、本発明の範囲を限定すると解釈すべきではない。
試薬および溶媒は、特に明記しない限り、業者から受容したまま使用した。全ての反応は、特に明記しない限り、室温で、大気圧から大きく外れることなく、実行した。イオンスプレー質量スペクトル(IS−MS)は、PE Sciex API 150EX質量分析計を使用して、得た。核磁気共鳴(NMR)スペクトルは、300MHzで記録した。化学シフト(δ)は、テトラメチルシランの低磁場のppmで報告する。分析用逆相HPLC(RP−HPLC)は、2.1mm×50mm、3.5μmC18Zorbax Plus Bonus−RPカラムを使用して、HP1100器具で実行した。これらの分析用の分離には、0.5分間のアイソクラチック期間に続いて、0.5mL/分の流速で、0.1%の水中にて、0.1%トリフルオロ酢酸/アセトニトリル(ACN)の4.5分間勾配であった。分取RP−HPLCは、Varian ProStarシステム(これは、それぞれ、2.5−または10cm×25cm、8μmC18Rainin Dynamaxカラムおよび10−または50mL/分の流速を使用する)にて、トリフルオロ酢酸(TFA)緩衝ACN/水勾配を使用して、実行した。
(中間体1)
(2−カルボキシメチル−3,5−ジメチル−1H−ピロール−4−カルボン酸)
3,5−ジメチル−2,4−ピロールジカルボン酸ジエチルエーテル(200g、836mmol)を1Lのビーカーに入れ、そして濃硫酸(H2SO4)400mLで処理した。その混合物を攪拌し、ヒートガンの助けを借りて45℃まで加熱し、次いで、36〜42℃で、25分間維持した。この反応混合物を3L砕氷に注ぎ、そして30分間攪拌した。濾過により黄色固形物を回収し、そして水200mLで洗浄した。この固形物を4L三角フラスコに移し、そして1N水酸化ナトリウム溶液(NaOH)2Lで処理したのに続いて、10N NaOH(100mL)で処理した。この塩基性混合物を濾過し、その黄色固形残留物を捨てた。その濾液をH2SO4で酸性化した。得られた固形物を吸引濾過により回収し、そして2×500mLの水で洗浄した。吸引乾燥した後、その物質を6L三角フラスコに移し、そしてアセトン4Lで簡単に温浸した。室温(RT)で一晩放置した後、その固形物を濾過により集め、そして真空デシケータ中にて乾燥して、139g(659mmol、79%)の表題化合物を得た。1H NMR(DMSO−d6)δ4.22(q,2H)、2.44(s,3H)、2.38(s,3H)、1.27(t,3H)。
(2−カルボキシエチル−3,5−ジメチル−1H−ピロール)
中間体1(137g、650mmol)を500mL三角フラスコに入れ、そしてエタノールアミン(80g、1.3mol)で処理した。次いで、その混合物を、加熱マントルで、220℃まで加熱して、約30分間にわたって、褐色溶液を生成し、その時点で、気体の発生は、実質的に止まった。この反応物をさらに30分間加熱し、次いで、2L氷水に注いだ。その粗生成物を吸引濾過により集め、次いで、95%エタノール(EtOH)700mLで温浸した。この混合物を熱い間に濾過し、その濾液をゆっくりと室温まで冷却し、次いで、−20℃まで冷却した。得られた結晶を吸引濾過により集め、そして真空デシケータ中にて乾燥して、75.6g(453mmol、70%)の表題化合物を得た。1H NMR(DMSO−d6)δ5.72(s,1H)、4.17(q,2H)、2.18(s,3H)、2.13(s,3H)、1.25(t,3H)。
(2−カルボキシエチル−3,5−ジメチル−1H−ピロール−4−カルボキシアルデヒド)
中間体2(75.6g、453mmol)を乾燥1L三ッ口丸底フラスコに入れた。この固形物を、無水N,N−ジメチルホルムアミド(DMF、43.8mL、566mmol)で処理した。このフラスコを振盪して、その固形物全体にわたってDMFを分散した。このフラスコを氷浴で冷却し、その混合物に、滴下漏斗を経由して、30分間にわたって、オキシ塩化リン(POCl3、52.7mL、566mmol)を加えた。このフラスコを振盪して、これらの試薬を一様に分散した。次いで、そのフラスコを100℃油浴に浸漬し、そして磁気攪拌しつつ、6時間加熱した。得られた深赤色混合物を氷水浴で冷却し、そして氷水200mLで処理すると、激しい発熱反応が起こった。氷水200mLを追加した後、この混合物を、酢酸ナトリウム飽和水溶液(NaOAc)で、pH5に調整した。その粗生成物を吸引濾過により単離し、そして700mLの温1:1 EtOH:水から結晶化して、黒色針状物として、65.8g(337mmol、74%)の表題化合物を得た。1H NMR(DMSO−d6)δ9.88(s,1H)、4.23(q,2H)、2.46(s,3H)、2.43(s,3H)、1.28(t,3H)。
(3−(5−カルボキシエチル−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)プロペン酸)
500mL一ッ口丸底フラスコにて、中間体3(65.8g、337mmol)およびマロン酸(39.0g、375mmol)を混ぜ合わせ、無水EtOH(350mL)で処理し、そして30分間にわたって、還流させた。得られた黒色溶液に、アニリン(34.0mL、375mmol)を加え、その混合物を、さらに5時間還流した。減圧下にて溶媒を除去し、その残留物を2.5M塩酸(HCl)400mLで処理し、暖め、次いで、室温まで冷却した。吸引濾過により紫色固形物を集め、1Lビーカーに移し、そして攪拌しつつ、2N NaOH(250mL)で処理した。得られたスラリーを濾過し、それらの固形物を希塩基100mLで洗浄した。その紫色残留物を捨てた。その赤色濾液を氷浴で冷却し、攪拌し、そして約70mLの6M HClで酸性化した。吸引濾過により、得られた濃厚な白色ペーストを集め、水で洗浄し、そして空気乾燥して、表題化合物を得た。1H NMR(DMSO−d6)δ7.52(d,1H)、5.93(d,1H)、4.22(q,2H)、2.35(s,3H)、2.31(s,3H)、1.28(t,3H)。
(3−(2−カルボキシエチル−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)プロピオン酸)
中間体4を2N NaOH(220mL)に溶解し、そして活性炭上10%パラジウム3.5gと混ぜ合わせた。その混合物を、50psiで、28時間水素化し、次いで、セリットで吸引濾過した。このセリットを水50mLで洗浄した。その濾液のアリコートを乾燥状態まで蒸発させ、表題化合物の完全な還元は、1H NMRで確認した:(D2O)δ4.07(q,2H)、2.46(t,2H)、2.06(s,3H)、2.05(t,2H)、2.00(s,3H)、1.13(t,3H)。残りの濾液を、さらに操作することなく、次の工程に運んだ。
(3−(2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)プロピオン酸)
先の工程から得た濾液(これは、中間体6を含有する)を10N NaOH(30mL)で処理し、そして還流状態で、20時間加熱した。その反応混合物のアリコートを酸性化し、そして乾燥状態まで蒸発させた。この表題化合物の完全な加水分解/脱炭酸化は、1H NMRにより確認した。(DMSO−d6)δ9.86(s,1H)、6.18(2,2H)、2.42(m,2H)、2.03(s,3H)、1.93(m,2H)、1.87(s,3H)。この反応混合物を、さらに操作することなく、次の工程に運んだ。
(3−(2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)プロピオン酸メチル)
先の工程から得た中間体6の溶液を、60℃で、減圧下にて、約200mLまで濃縮し、氷水浴にて冷却し、そして約50mlの50%H2SO4を使用して、pH2まで酸性化した。得られた混合物をガラスフリットで濾過した。その濾液をジエチルエーテル(Et2O、2×100mL)で抽出し、その残留物をのEt2O(3×100mL)で抽出した。合わせた赤色有機抽出物を水(2×100mL)で洗浄し、2L三角フラスコに移し、そして攪拌しつつ、ジアゾメタンのエーテル溶液680mLで処理した。室温で30分間攪拌した後、過剰のジアゾメタンを氷酢酸(HOAc)でクエンチした。その反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム(NaHCO3)溶液(2×200mL)で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、粗赤色オイル52.6gを得た。これを、145℃および0.2mmHg圧で、バルブ−トゥー−バルブ蒸留で精製して、表題化合物(38.4g、211mmol、中間体3からの全収率63%)を得た。1H NMR(DMSO−d6)δ9.92(s,1H)、6.22(s,1H)、3.54(s,3H)、2.52(t,2H)、2.32(t,3H)、2.02(s,3H)、1.87(s,3H)。
(3−(5−ホルミル−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)プロピオン酸)
乾燥した250mLの三ッ口丸底フラスコに、無水DMF(13.8mL、189mmol)を加えた。これを氷水浴にて冷却し、そして10分間にわたって、POCl3(15.0mL、160mmol)を滴下して処理した。その混合物を無水1,2−ジクロロエタン(DCE)120mLで希釈し、そして室温まで暖めて、淡橙色溶液を生成した。この混合物を、凍結ブライン浴中にて、−10℃まで冷却すると、その時点で、沈殿物が形成された。10分間にわたって、DCE(30mL)に溶解した中間体7(14.5g、80.0mmol)を滴下した。その反応混合物を冷却浴から取り出し、室温で、10分間攪拌し、次いで、減圧下にて、30℃で、蒸発させた。その残留物を、約100mLのメタノール(MeOH)を使用して、2Lビーカーに移し、2N NaOH(800mL)で処理し、90℃まで加熱し、次いで、室温まで冷却した。この橙色溶液をEt2O(2×200mL)で抽出し、50℃まで加熱し、活性炭で処理し、室温まで冷却し、そしてセリットのパッドで濾過した。その濾液を氷水浴で冷却し、そして約120mLの6N HClを使用して、pH3まで酸性化した。得られた固形物を吸引濾過により集め、水(3×40mL)で洗浄し、そして空気乾燥して、褐色がかった粉末として、11.2g(57.0mmol、72%)の表題化合物を得た。1H NMR(DMSO−d6)δ9.40(s,1H)、2.52(t,2H)、2.29(t,2H)、2.19(s,3H)、2.14(s,3H)。
(3−[2,4−ジメチル−5−(2−オキソ−1,2−ジヒドロインドール−3−イリデンメチル)−1H−ピロール−3−イル]プロピオン酸)
200mL丸底フラスコにて、中間体8(11g、57mmol)およびオキシンドール(7.6g、57mmol)を混ぜ合わせ、EtOH(150mL)中でスラリー化し、ピペリジン(8.5mL、86mmol)で処理し、そして4時間にわたって、還流状態まで加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、HOAc(14.4mL、250mmol)で処理し、短時間、還流状態に戻し、再度冷却し、そして濾過した。その橙色固形物を吸引濾過により集め、1:1の温HOAc:EtOH(100mL)に続いて、温EtOH(100mL)で洗浄し、そして空気乾燥して、15g(50mmol、87%)の表題化合物を得た。1H NMR(DMSO−d6)δ10.8(s,1H)、7.71(d,1H)、7.55(s,1H)、7.07(t,1H)、6.95(t,1H)、6.96(d,1H)、2.63(t,2H)、2.33(t,2H)、2.28(s,3H)、2.25(s,3H)。
(4−{3−[2,4−ジメチル−5−(2−オキソ−1,2−ジヒドロインドール−3−イリデンメチル)−1H−ピロール−3−イル]−プロピオニル}−ピペラジン−1−カルボン酸第三級ブチルエステル)
中間体9(6.2g、20mmol)、モノ−Bocピペラジン(4.1g、22mmol)および1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(HOAT、3.0g、22mmol)を無水DMF(50mL)に溶解し、そしてN,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIEA、3.5mL、20mmol)で処理したのに続いて、ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBOP、11.4g、22mmol)で処理した。得られた混合物を、室温で、一晩攪拌すると、黄色固形物が堆積した。この固形物を吸引濾過により集め、DMFおよびACNで洗浄し、そして乾燥して、1.3gの中間体10を得た。その濾液を蒸発させ、そしてシリカゲル700ccのクロマトグラフィー(これは、ジクロロメタン(DCM)中の5%MeOH溶離液を使用する)で分別した。生成物を含有する画分を合わせ、そして蒸発させ、次いで、ACN(100mL)で温浸した。室温まで冷却した後、その細かい黄色固形物を吸引濾過により集め、ACN(2×20mL)で洗浄し、そして乾燥して、追加表題化合物5.7gを得た、全部で7.0g(15mmol、75%)の生成物を得た。1H NMR(DMSO−d6)δ10.7(s,1H)、7.70(d,1H)、7.55(s,1H)、7.07(t,1H)、6.95(t,1H)、6.84(d,1H)、3.41−3.19(m,8H)、2.62(t,2H)、2.43(t,2H)、2.28(s,3H)、2.24(s,3H)、1.35(s,9H).IS−MS、C27H34N4O4[M]+についての計算値m/z:478;実測値478.2。
(3−[3,5−ジメチル−4−(3−オキソ−3−ピペラジン−1−イル−プロピル)−1H−ピロール−2−イルメチレン]−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、トリフルオロ酢酸塩)
中間体10(4.78g、10.0mmol)をDCM(20mL)中にてスラリー化し、そして室温で、TFA(20mL)で処理した。30分後、その反応混合物を減圧下にて蒸発させ、次いで、クロロホルム20mLに溶解し、そして2回再蒸発させた。その残留物をクロロホルム20mLに再溶解し、そしてEt2O(200mL)に滴下した。得られた黄色固形物を吸引濾過により集め、Et2O(3×20mL)で洗浄し、そして乾燥して、4.8g(9.7mmol、97%)の表題化合物を得た。1H NMR(DMSO−d6)δ10.8(s,1H)、8.74(br s,2H)、7.71(d,1H)、7.56(s,1H)、7.07(t,1H)、6.96(t,1H)、6.85(d,1H)、3.62(br s,4H)、3.02(br s,4H)、2.62(t,2H)、2.5(t,2H)、2.28(s,3H)、2.25(s,3H)。IS−MS、C22H26N4O2[M+H+]+についての計算値m/z:379.2;実測値379.0。
(3−[3,5−ジメチル−4−(3−オキソ−3−ピペラジン−1−イル−プロピル)−1H−ピロール−2−イルメチレン]−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、トリフルオロ酢酸塩)
中間体9(0.31g、1.0mmol)を無水DMF(3mL)に溶解し、そしてHOAT(0.14g、1.0mmol)で処理したのに続いて、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフロオロホスフェート(HATU、0.38g、1.0mmol)で処理した。室温で10分間攪拌した後、その反応混合物をピペラジン(0.17g、2.0mmol)の溶液に加え、そして2日間攪拌した。次いで、この反応混合物を分取逆相HPLCで分別した。適当な画分を合わせ、そして凍結乾燥して、0.16g(0.34mmol、34%)の表題化合物を得た。
(3−[2,4−ジメチル−5−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチル−N−(2−メチルアミノエチル)−プロピオンアミド、トリフルオロ酢酸塩)
中間体10(0.062g、0.20mmol)を無水DMF(0.67mL)に溶解し、そしてHOAT(0.030g、0.22mmol)およびHATU(0.084g、0.22mmol)で処理した。室温で15分間攪拌した後、その活性化した酸を、バイアル(これは、N,N’−ジメチルエチレンジアミン(0.043mL、0.40mmol)の無水DMF(0.50mL)溶液を含有する)に加えた。その反応混合物を、軌道振盪機にて、一晩かき混ぜ、次いで、30%TFA水溶液(0.50mL)で希釈し、濾過し、そして分取逆相HPLCで分別した。適当な画分を合わせ、そして凍結乾燥して、0.005g(0.010mmol、5%)の表題化合物を得た。IS−MS、C22H28N4O2[M+H+]+についての計算値m/z:381.2;実測値381.0。
実施例1aおよび2で記述した様式と類似の様式で、中間体10を他のアミンとカップリングして、実施例3〜24の化合物を得た。
(3−[2,4−ジメチル−5−(2−オキソ−1、2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチル−N−(3−メチルアミノプロピル)−プロピオンアミド、トリフルオロ酢酸塩)
IS−MS、C23H30N4O2[M+H+]+についての計算値m/z:395.2;実測値395.0。
(3−[2,4−ジメチル−5−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチル−N−(4−メチルアミノブチル)−プロピオンアミド、トリフルオロ酢酸塩)
IS−MS、C24H32N4O2[M+H+]+についての計算値m/z:409.3;実測値409.0。
(3−[2,4−ジメチル−5−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチル−N−(5−メチルアミノペンチル)−プロピオンアミド、トリフルオロ酢酸塩)
IS−MS、C25H34N4O2[M+H+]+についての計算値m/z:423.3;実測値423.2。
(3−[2,4−ジメチル−5−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチル−N−(6−メチルアミノヘキシル)−プロピオンアミド、トリフルオロ酢酸塩)
IS−MS、C26H36N4O2[M+H+]+についての計算値m/z:437.3;実測値437.2。
(3−[2,4−ジメチル−5−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチル−N−(7−メチルアミノヘプチル)−プロピオンアミド、トリフルオロ酢酸塩)
IS−MS、C27H38N4O2[M+H+]+についての計算値m/z:451.3;実測値451.2。
(3−[2,4−ジメチル−5−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチル−N−(8−メチルアミノオクチル)−プロピオンアミド、トリフルオロ酢酸塩)
IS−MS、C28H40N4O2[M+H+]+についての計算値m/z:465.3;実測値465.2。
(3−[2,4−ジメチル−5−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチル−N−(9−メチルアミノノニル)−プロピオンアミド、トリフルオロ酢酸塩)
IS−MS、C29H42N4O2[M+H+]+についての計算値m/z:479.3;実測値479.2。
(3−[2,4−ジメチル−5−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチル−N−(10−メチルアミノデシル)−プロピオンアミド、トリフルオロ酢酸塩)
IS−MS、C30H44N4O2[M+H+]+についての計算値m/z:493.4;実測値492.8。
(3−[2,4−ジメチル−5−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチル−N−(12−メチルアミノドデシル)−プロピオンアミド、トリフルオロ酢酸塩)
IS−MS、C32H48N4O2[M+H+]+についての計算値m/z:521.4;実測値520.8。
(3−[2,4−ジメチル−5−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチル−N−(4−メチルアミノブト−2−エニル)−プロピオンアミド、トリフルオロ酢酸塩)
IS−MS、C24H30N4O2[M+H+]+についての計算値m/z:407.2;実測値407.0。
(3−[2,4−ジメチル−5−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチル−N−(8−メチルアミノ−3,6−ジオキサオクチル)−プロピオンアミド、トリフルオロ酢酸塩)
IS−MS、C26H36N4O4[M+H+]+についての計算値m/z:469.3;実測値469.0。
(3−[2,4−ジメチル−5−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチル−N−(11−メチルアミノ−3,6,9−トリオキサウンデシル)プロピオンアミド、トリフルオロ酢酸塩)
IS−MS、C28H40N4O5[M+H+]+についての計算値m/z:513.3;実測値512.8。
(3−[2,4−ジメチル−5−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチル−N−(3−メチルアミノメチルフェニル−メチル)プロピオンアミド、トリフルオロ酢酸塩)
IS−MS、C28H32N4O2[M+H+]+についての計算値m/z:457.3;実測値457.0。
(3−[2,4−ジメチル−5−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチル−N−(4−メチルアミノメチルフェニル−メチル)プロピオンアミド、トリフルオロ酢酸塩)
IS−MS、C28H32N4O2[M+H+]+についての計算値m/z:457.3;実測値457.2。
(3−[2,4−ジメチル−5−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチル−N−(3−メチルアミノメチルシクロヘキシル−メチル)プロピオンアミド、トリフルオロ酢酸塩)
IS−MS、C28H38N4O2[M+H+]+についての計算値m/z:463.3;実測値463.0。
(3−[2,4−ジメチル−5−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチル−N−[2’−メチルアミノメチルビフェン−2−イルメチル]プロピオンアミド、トリフルオロ酢酸塩)
IS−MS、C34H36N4O2[M+H+]+についての計算値m/z:533.3;実測値533.2。
(3−[2,4−ジメチル−5−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチル−N−(3−[4−(3−メチルアミノプロピル)−ピペラジン−1−イル]プロピル)プロピオンアミド、トリフルオロ酢酸塩)
IS−MS、C30H44N6O2[M+H+]+についての計算値m/z:521.4;実測値521.2。
(3−[3,5−ジメチル−4−(3−オキソ−3−ピペリジン−1−イルプロピル)−1H−ピロール−2−イルメチレン]−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、トリフルオロ酢酸塩)
IS−MS、C23H27N3O2[M+H+]+についての計算値m/z:378.2;実測値378.0。
(3−[3,5−ジメチル−4−[3−オキソ−3−(ピペリジン−4−イルプロピル)ピペリジン−1−イルプロピル]−1H−ピロール−2−イルメチレン]−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、トリフルオロ酢酸塩)
IS−MS、C31H42N4O2[M+H+]+についての計算値m/z:503.3;実測値503.2。
(3−[3,5−ジメチル−4−[3−オキソ−3−(4−エチル)ピペラジン−1−イルプロピル]−1H−ピロール−2−イルメチレン]−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、トリフルオロ酢酸塩)
IS−MS、C24H30N4O2[M+H+]+についての計算値m/z:407.2;実測値407.0。
(3−[3,5−ジメチル−4−(3−オキソ−3−ホモピペラジン−1−イルプロピル)−1H−ピロール−2−イルメチレン]−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、トリフルオロ酢酸塩)
IS−MS、C23H28N4O2[M+H+]+についての計算値m/z:393.2;実測値393.0。
(3−[3,5−ジメチル−4−[3−オキソ−3−(1,4,10−トリオキサ−7,13−ジアザシクロペンタデカン−1−イル)−1H−ピロール−2−イルメチレン]−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、トリフルオロ酢酸塩)
IS−MS、C28H38N4O5[M+H+]+についての計算値m/z:511.3;実測値511.0。
5−ブロモ−3−[3,5−ジメチル−4−(3−オキソ−3−[4−プロプ−2−イル]ホモピペラジン−1−イルプロピル)−1H−ピロール−2−イルメチレン]−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、トリフルオロ酢酸塩。
レセプターチロシンキナーゼを阻害する試験化合物の能力を、以下のアッセイにおいて実証する。
HEPES 4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸
EDTA エチレンジアミン四酢酸
PDGF 血小板由来増殖因子
PDGFR 血小板由来増殖因子レセプター
VEGF 血管内皮増殖因子
VEGFR 血管内皮増殖因子レセプター
HEK細胞 ヒト胎児性腎細胞
Flt−3 fms関連チロシンキナーゼ3
BSA ウシ血清アルブミン
AML 急性骨髄性白血病
ITD 内部縦列重複
HUVEC ヒト臍静脈内皮細胞
(Ca2+放出アッセイ(FLIPRアッセイ))
増殖因子のそれぞれのレセプターに対する増殖因子の結合は、レセプターの自己リン酸化(autophosphorylation)をもたらす。このことは、内部蓄積からのCa2+の放出および細胞外Ca2+の流入を生じるシグナル伝達カスケードにおける第1段階である。
変異体Flt−3 ITDの阻害は、この変異を有するAML細胞の増殖および生存力に影響を及ぼすことが予測される。試験化合物の活性を評価するために、MTT増殖および生存力アッセイ(Roche Molecular Biochemicals,Indianapolis,IN)をMV4−11と呼ばれるAML細胞株を用いて実施した。MV4−11細胞は、Flt−3 ITDを発現する。100μLの培地中でウェルあたり50,000個の細胞を、96ウェルプレートでプレーティングし、そして漸増濃度の化合物と共に48時間インキュベートした。このインキュベーション期間の後、MTT標識反応系の10μLを4時間の間加えた。このMTT標識試薬は、生存細胞により代謝されて、不溶性の青色塩であるホルマザンになる。このホルマザン塩を可溶化するために、100μLの可溶化溶液を加えた。このプレートを37℃で24時間インキュベートし、次いで、これらのウェルの光学密度を分光測光法により550nmで決定した。ウェル中の溶液の光学密度は、細胞の生存度に対してその化合物が有する効果を反映する。
レセプターチロシンキナーゼ様Flt−3またはPDGFRへの増殖因子の結合は、レセプターの自己リン酸化をもたらす。自己リン酸化の阻害は、キナーゼインヒビターで追求される目的である。IP/ウェスタン実験を行うことにより、レセプター自己リン酸化のレベルが直接的に評価され得る。
薬物動態を評価するために、雄性Sprague Dawleyラット(CD系統、Charles River Laboratories、Wilmington,MA)に、1mg/kgの濃度の静脈内(IV)投与および10mg/kgの濃度の経口(PO)投与を介して試験化合物を投薬した。血液サンプルを投与前、ならびに投与後2分、5分、15分、および30分、1時間、2時間、4時間、6時間、8時間および24時間にの時点で動物から収集した。血漿濃度を、液体クロマトグラフィー−質量分光法(LC−MS)(MDS SCIEX API 4000,Applied Biosystems,Foster City,CA)により決定した。標準的な薬物動態パラメーターを、WinNonlin バージョン3.2ソフトウェアパッケージ(Pharsight,Mountain View,CA)を使用して非区画法により評価した。経口バイオアベイラビリティを、血漿濃度のグラフにおける濃度曲線下面積(AUC) 対 IV投与についての対応する量までのPO投与の時間の比として決定した。例えば、3−[3,5−ジメチル−4−(3−オキソ−3−ピペラジン−1−イルプロピル)−1H−ピロール−2−イルメチレン]−1,3−ジヒドロインドール−2−オンの、この方法により決定された、ラットにおける経口バイオアベイラビリティは、50.6%であった。
表1は、本発明の2つの化合物(実施例1の化合物3−[3,5−ジメチル−4−(3−オキソ−3−ピペラジン−1−イル−プロピル)−1H−ピロール−2−イルメチレン]−1,3−ジヒドロインドール−2−オントリフルオロ酢酸塩、および実施例22の化合物3−[3,5−ジメチル−4−[3−オキソ−3−(4−エチル)ピペラジン−1−イルプロピル]−1H−ピロール−2−イルメチレン]−1,3−ジヒドロインドール−2−オントリフルオロ酢酸塩)についてのアッセイ結果を列挙する。比較のために、表1はまた、2つの先行技術の化合物である、3−[2,4−ジメチル−5−(2−オキソ−1,2−ジヒドロインドール−3−イリデンメチル)−1H−ピロール−3−イル]プロピオン酸(SU6668として同定される)、および3−(2,3−ジメチルピロール−5−イル)メチレン]−2−インドリノン(SU5416として同定される)についてのアッセイ結果も列挙する。前者の先行技術化合物の調製は、中間体9として上記される。後者の化合物は、Sunら、J.Med.Chez.1998,Vol. 41,No.14,pp2588−2603に記載されるとおりに調製した。変異体Flt−3 ITDを阻害する試験化合物の能力を、細胞傷害性アッセイにおいて試験した。VEGFRキナーゼおよびPDGFRキナーゼの阻害を、示される点を除いてCa2+FLIPRアッセイにおいて試験した。以下に示されるように、実施例1および22の化合物は、Flt−3アッセイ、VEGFRアッセイ、およびPDGFアッセイにおいて、μM未満の活性を示した。
Claims (12)
- 式(I)の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩:
(i)R1は、メチル基を表わし、そしてR2は、式−A1−NHCH 3 の基を表わし、ここで、A1は、(CH2)m、CH 2 CH=CHCH 2 、CH 2 −(1,4−フェニレン)−CH 2 を表わし、ここで、mは、2もしくは3である;または
(ii)R1およびR2は、一緒になって、−(CH 2 ) 2 −NH−(CH 2 ) 2 −、−(CH 2 ) 2 −N(CH 3 )−(CH 2 ) 2 −、−(CH 2 ) 2 −N(CH 2 CH 3 )−(CH 2 ) 2 −または−(CH 2 ) 2 −NH−(CH 2 ) 3 −を表わす;そして
R3およびR4は、それぞれ別個に、水素である、
化合物。 - 以下から選択される、請求項1に記載の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩:
3−[3,5−ジメチル−4−(3−オキソ−3−ピペラジン−1−イルプロピル)−1H−ピロール−2−イルメチレン]−1,3−ジヒドロインドール−2−オン;
3−[3,5−ジメチル−4−[3−オキソ−3−(4−エチル)ピペラジン−1−イルプロピル]−1H−ピロール−2−イルメチレン]−1,3−ジヒドロインドール−2−オン;
3−[3,5−ジメチル−4−(3−オキソ−3−ホモピペラジン−1−イルプロピル)−1H−ピロール−2−イルメチレン]−1,3−ジヒドロインドール−2−オン。 - 以下から選択される、請求項3に記載の化合物および薬学的に受容可能な塩:
3−[3,5−ジメチル−4−(3−オキソ−3−ピペラジン−1−イルプロピル)−1H−ピロール−2−イルメチレン]−1,3−ジヒドロインドール−2−オン;
3−[3,5−ジメチル−4−[3−オキソ−3−(4−エチル)ピペラジン−1−イルプロピル]−1H−ピロール−2−イルメチレン]−1,3−ジヒドロインドール−2−オン。 - 3−[3,5−ジメチル−4−(3−オキソ−3−ピペラジン−1−イルプロピル)−1H−ピロール−2−イルメチレン]−1,3−ジヒドロインドール−2−オンである、請求項4に記載の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩。
- 薬学的に受容可能な希釈剤または担体と共に、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物の治療有効量を含有する、医薬組成物。
- 治療に使用する、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- チロシンキナーゼ阻害剤に応答性の状態を処置する医薬品の製造における、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- チロシンキナーゼ阻害剤に応答性の状態を処置するのに使用する医薬組成物であって、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物を含有する、組成物。
- チロシンキナーゼ阻害剤に応答性の状態を処置するための組成物であって、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物を含有し、該組成物が処置が必要な患者に投与されることによって特徴付けられる、組成物。
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