PL208283B1 - Pochodna indolinonu, sposób jej wytwarzania, jej zastosowanie, kompozycja farmaceutyczna ją zawierająca i zastosowanie tej kompozycji - Google Patents

Pochodna indolinonu, sposób jej wytwarzania, jej zastosowanie, kompozycja farmaceutyczna ją zawierająca i zastosowanie tej kompozycji

Info

Publication number
PL208283B1
PL208283B1 PL369602A PL36960202A PL208283B1 PL 208283 B1 PL208283 B1 PL 208283B1 PL 369602 A PL369602 A PL 369602A PL 36960202 A PL36960202 A PL 36960202A PL 208283 B1 PL208283 B1 PL 208283B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
formula
dimethyl
pyrrol
dihydroindol
Prior art date
Application number
PL369602A
Other languages
English (en)
Other versions
PL369602A1 (pl
Inventor
John H. Griffin
Roger Briesewitz
Jonathan W. Wray
Original Assignee
Theravance
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Theravance filed Critical Theravance
Publication of PL369602A1 publication Critical patent/PL369602A1/pl
Publication of PL208283B1 publication Critical patent/PL208283B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)

Description

Opis wynalazku
Dziedzina techniki
Niniejszy wynalazek dotyczy nowych pochodnych indolinonu, użytecznych jako farmaceutyki, sposobów wytwarzania tych związków, związków pośrednich użytecznych do ich wytwarzania, kompozycji farmaceutycznych zawierających te związki, oraz do zastosowania związków jako farmaceutyków.
Stan techniki
W publikacji WO 96/40116 ujawniono, że pewne pirolopodstawione pochodne 2-indolinonu są inhibitorami receptorowej kinazy tyrozynowej, użytecznymi w leczeniu stanów odpowiadających na inhibitory receptorowej kinazy tyrozynowej, na przykład chorób proliferacyjnych, takich jak rak. Korzystnym związkiem, ujawnionym na stronie 17, jest 3-(2,3-dimetylopirol-5-ilo)metyleno]-2-indolinon, znany również jako SU5416. Niestety stwierdzono, że związek ten wykazuje słabą rozpuszczalność wodzie i niską biodostępność po podaniu doustnym i dożylnym.
W opisie WO 99/61422 ujawniono dalsze pirolopodstawione pochodne 2-indolinonu jako inhibitory receptorowej kinazy tyrozynowej. Korzystnym związkiem, ujawnionym na stronie 214, jest kwas 3-[2,4-dimetylo-5-(2-okso-1,2-dihydroindol-3-ilidenometylo)-1H-pirol-3-ilo]propionowy, znany również jako SU6668. Stwierdzono, że związek ten posiada lepszą aktywność doustną niż SU5416, ale nie ma tak jak tamten związek, zdolności hamowania receptorowej kinazy tyrozynowej Fit-3 (Abstract 497, Anne-Marie O'Farrell et al., America Society of Hematology Meeting, Orlando, Florida, USA, December 7-11, 2001). Flt-3 stanowi ważny cel dla inhibitora kinazy tyrozynowej, zwłaszcza do leczenia ostrej białaczki limfocytowej (AML), ponieważ stwierdzono, że około 30% pacjentów chorych na AML posiada zmutowane formy Flt-3, które prowadzą do konstytutywnej fosforylacji tyrozyny przez Flt-3 (Levis et al., Blood, 1 August, 2001, Vol. 98. No. 3, pp 885-887).
W publikacji WO 01/60814 ujawniono pirolopodstawione pochodne 2-indolinonu, mające pewne podstawniki amidowe, bezpośrednio przyłączony do pierścienia pirolu, jako inhibitory receptorowej kinazy tyrozynowej.
W publikacji WO 02/055517 ujawniono indolinony podstawione podstawnikami arylowymi w pozycji 4, które wykazują zdolność modulowania kinazy białkowej.
W publikacji WO 01/42243 ujawniono, ż e pewne zwią zki zawierają ce dwie lub więcej pirolopodstawionych grup 2-indolinonu, związanych kowalencyjnie ze sobą poprzez pozycję 3 na każdym pierścieniu pirolowym za pomocą jednej lub więcej grup łącznikowych, są również użyteczne jako inhibitory receptorowej kinazy tyrozynowej.
Mimo to, ze względu na ciężkość schorzeń odpowiadających na inhibitory receptorowej kinazy tyrozynowej oraz na zidentyfikowanie ostatnio specyficznych celów inhibitora receptorowej kinazy tyrozynowej, istnieje potrzeba nowych inhibitorów receptorowej kinazy tyrozynowej o różnych właściwościach.
Podsumowanie wynalazku.
Obecnie stwierdzono, że pirolopodstawione pochodne 2-indolinonu, mające pewne grupy karboksamidoetylowe w pozycji 4 pierścienia pirolu, są inhibitorami receptorowej kinazy tyrozynowej o szczególnie cennych właściwościach.
Przedmiot wynalazku stanowi związek o wzorze (I):
PL 208 283 B1 w którym:
(i) R1 oznacza grupę metylową; a R2 oznacza grupę o wzorze -A1NR5R6, w którym R5 oznacza atom wodoru, R6 oznacza grupę metylową i A1 oznacza (CH2)m, gdzie m oznacza 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 lub 10; (CH2)n-A2-(CH2)p, gdzie n i p oznaczają 1, a A2 oznacza CH=CH, fenyl-1,3-en, fenyl-1,4-en, bifenyl-2,2'-en lub cykloheks-1,3-ylen; (CH2)n-A2-(CH2)p, gdzie n i p oznaczają 2 i A2 oznacza piperazyn-1,4-ylen; lub (CH2CH2O)qCH2CH2, gdzie q oznacza 2 lub 3;
(ii) R1 i R2 razem oznaczają -(CH2)2-NH-(CH2)2-, -(CH2)2-N(CH3)-(CH2)2-, -(CH2)2-N(CH2CH3)-(CH2)2-, -(CH2)2-NH-(CH2)3-, -(CH2CH2O)2CH2CH2-NH-(CH2CH2O)CH2CH2-; lub (iii) R1 i R2 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, oznaczają grupę piperydynylową, która to grupa piperydynylowa posiada podstawnik o wzorze -A5-R8 w pozycji 4, w którym A5 oznacza propylen a R8 oznacza piperydyn-4-yl, i
R3 i R4 oznaczają atom wodoru;
lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Stwierdzono, że związki o wzorze (I) są silnymi i selektywnymi inhibitorami, w testach na pełnych komórkach, jednej lub więcej niż jednej z receptorowych kinaz tyrozynowych PDGFR (płytkowy czynnik wzrostu), c-Kit, VEGFR (czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego) i Flt-3.
Przedmiot wynalazku stanowi również związek o wzorze (la):
w którym R oznacza wodór, metyl lub etyl; lub jego dopuszczalna farmaceutycznie sól.
Przedmiot wynalazku stanowi również kompozycja farmaceutyczna, zawierające związek według wynalazku lub jego dopuszczalną farmaceutycznie sól, i dopuszczalny farmaceutycznie rozcieńczalnik lub nośnik.
Ponadto, przedmiot wynalazku stanowi zastosowanie związku według wynalazku do wytwarzania leku do leczenia choroby lub stanu odpowiadającego na inhibitor kinazy tyrozynowej.
Szczegółowy opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są nowe pirolopodstawione pochodne 2-indoliny, które są podstawione w pozycji 4 pierścienia pirolu podstawnikami karboksyamidowymi.
Nazwy poszczególnych grup, takich jak etyl, etylen, propyl, propylen, butyl lub butylen, jeśli nie wskazano inaczej, oznaczają grupy lub rodniki nierozgałęzione, takie jak prop-2-yl.
Termin skuteczna terapeutycznie ilość odnosi się do ilości dostatecznej do przeprowadzenia leczenia, kiedy jest podawana pacjentowi potrzebującemu leczenia.
Termin leczenie odnosi się do leczenia choroby lub stanu medycznego u pacjenta, takiego jak ssak (szczególnie człowiek), i obejmuje:
(a) zapobieganie wystąpieniu choroby lub stanu medycznego, to jest postępowanie profilaktyczne z pacjentem;
(b) poprawa choroby lub stanu medycznego, to jest wyeliminowanie lub spowodowanie cofnięcia choroby lub stanu medycznego u pacjenta;
(c) stłumienie choroby lub stanu medycznego, to jest spowolnienie lub zatrzymanie rozwoju choroby lub stanu medycznego u pacjenta; lub (d) uśmierzenie objawów choroby lub stanu medycznego u pacjenta.
Terminy „dopuszczalna farmaceutycznie sól i „farmaceutycznie dopuszczalna sól odnoszą się do soli wytworzonej z zasady lub kwasu, które są dopuszczalne do podawania pacjentowi, takiemu jak
PL 208 283 B1 ssak. Takie sole można wytworzyć z dopuszczalnych farmaceutycznie kwasów nieorganicznych lub organicznych.
Sole dopuszczalnych farmaceutycznie kwasów obejmują sole takich kwasów jak octowy, benzenosulfonowy, benzoesowy, kamforosulfonowy, cytrynowy, etanosulfonowy, fumarowy, glukonowy, glutamowy, bromowodorowy, chlorowodorowy, mlekowy, maleinowy, jabłkowy, migdałowy, metanosulfonowy, śluzowy, azotowy, pantotenowy, fosforowy, bursztynowy, siarkowy, winowy, p-toluenosulfonowy, ksynafoesowy (kwas 1-hydroksy-2-naftoesowy) i podobne. Szczególnie korzystne są sole kwasów fumarowego, bromowodorowego, chlorowodorowego, octowego, siarkowego, fosforowego, metanosulfonowego, p-toluenosulfonowego, ksynafoesowego, winowego, cytrynowego, jabłkowego, migdałowego, bursztynowego i benzoesowego.
Jedną z korzystnych grup związków o wzorze (I) jest taka, w której:
(i) R1 oznacza grupę metylową; a R2 oznacza grupę o wzorze -A1-NR5R6, w którym R5 oznacza atom wodoru, R6 oznacza grupę metylową i A1 oznacza (CH2)m, gdzie m oznacza 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 lub 10; CH2)n-A2-(CH2)p, gdzie n i p oznaczają 1, a A2 oznacza CH=CH, fenyl-1,3-en, fenyl-1,4-en, bifenyl-2,2'-en lub cykloheks-1,3-ylen; (CH2)n-A2-(CH2)p, gdzie n i p oznaczają 2 i A2 oznacza piperazyn-1,4-ylen; lub (CH2CH2O)qCH2CH2, gdzie q oznacza 2 lub 3;
(ii) R1 i R2 razem oznaczają -(CH2)2-NH-(CH2)2-, -(CH2)2-N(CH3)-(CH2)2-, -(CH2)2-N(CH2CH3)-(CH2)2-, -(CH2)2-NH-(CH2)3-, -(CH2CH2O)2CH2CH2-NH-(CH2CH2O)CH2CH2-; lub (iii) R1 i R2 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, oznaczają grupę piperydynylową, która to grupa piperydynylowa posiada podstawnik o wzorze -A5-R8 w pozycji 4, w którym A5 oznacza propylen a R8 oznacza piperydyn-4-yl, i
R3 i R4 oznaczają atom wodoru;
lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Stwierdzono, że związki należące do powyższej korzystnej podgrupy wykazują dobrą rozpuszczalność w wodzie i dobrą absorpcję po podaniu doustnym.
Szczególnie korzystną podgrupą związków o wzorze (I) jest ta, w której:
(i) R1 oznacza grupę metylową, a R2 oznacza grupę o wzorze -A1-NHCH3, w którym A1 oznacza (CH2)m, CH2CH=CHCH2, CH2-fenylen-CH2, lub CH2-cykloheksylen-CH2, gdzie m jest liczbą całkowitą od 2 do 8; lub (ii) R1 i R2 razem oznaczają -(CH2)2-NH-(CH2)2-, -(CH2)2-N(CH3)-(CH2)2-, -(CH2)2-N(CH2CH3)-(CH2)2lub -(CH2)2-NH-(CH2)3-.
Stwierdzono, że związki należące do powyższej podgrupy wykazują szczególnie dobrą moc jako inhibitory jednej lub więcej receptorowych kinaz tyrozynowych. W szczególności, związki takie wykazują wartości IC50 dla hamowania kinazy tyrozynowej VEGFR poniżej 1 μm w teście wewnątrzkomórkowego Ca2+ FLIPR lub w teście immunoprecypitacji, opisanych poniżej.
Bardziej korzystną podgrupą związków w ramach powyższej podgrupy są związki, w których:
(i) R1 oznacza grupę metylową, a R2 oznacza grupę o wzorze -A1-NHCH3, w którym A1 oznacza (CH2)m, CH2CH=CHCH2 lub CH2-(1,4-fenylen)-CH2, gdzie m ma wartość 2 lub 3; lub (ii) R1 i R2 razem oznaczają -(CH2)2-NH-(CH2)2-, -(CH2)2-N(CH3)-(CH2)2-, -(CH2)2-N(CH2CH3)-(CH2)2lub -(CH2)2-NH-(CH2)3-.
Stwierdzono, że związki należące do powyższej podgrupy związków wykazują wartości IC50 dla hamowania kinaz tyrozynowych VEGFR i PGDFR poniżej 1 μM w teście wewnątrzkomórkowego Ca2+ FLIPR lub w teście immunoprecypitacji, opisanych poniżej.
Szczególnie korzystnymi związkami o wzorze (I) są:
3-[3,5-dimetylo-4-(3-okso-3-piperazyn-1-ylopropylo)-1H-pirol-2-ilometyleno]-1,3-dihydroindol-2-on;
3-[3,5-dimetylo-4-[3-okso-3-(4-etylo)piperazyn-1-ylopropylo]-1H-pirol-2-ilometyleno]-1,3-dihydroindol-2-on;
3-[3,5-dimetylo-4-(3-okso-3-homopiperazyn-1-ylopropylo)-1H-pirol-2-ilometyleno]-1,3-dihydroindol-2-on;
i ich dopuszczalne farmaceutycznie sole
Szczególnie korzystną podgrupą związków o wzorze (I) są związki o wzorze (la):
PL 208 283 B1
w którym R oznacza wodór, metyl lub etyl, oraz ich dopuszczalne farmaceutycznie sole.
Szczególnie wartymi wzmianki związkami o wzorze (la) są:
3-[3,5-dimetylo-4-(3-okso-3-piperazyn-1-ylopropylo)-1H-pirol-2-ilometyleno]-1,3-dihydroindol-2-on;
3-[3,5-dimetylo-4-[3-okso-3-(4-etylo)piperazyn-1-ylopropylo]-1H-pirol-2-ilometyleno]-1,3-dihydroindol-2-on;
i ich dopuszczalne farmaceutycznie sole
Szczególnie korzystnym związkiem jest 3-[3,5-dimetylo-4-(3-okso-3-piperazyn-1-ylopropylo)-1H-pirol-2-ilometyleno]-1,3-dihydroindol-2-on, oraz jego dopuszczalna farmaceutycznie sól. Stwierdzono, że związek ten stanowi silnie działający i selektywny inhibitor PDGFR, c-Kit, VEGFR i 0 Flt-3. Stwierdzono również, że ma on wysoką rozpuszczalność w wodzie i posiada doskonale wchłanianie przy podaniu doustnym szczurom.
Innym związkiem, który można specjalnie wymienić jest 3-[3,5-dimetylo-4-(3-okso-3-homopiperazyn-1-ylopropylo)-1H-pirol-2-ilometyleno]-1,3-dihydroindol-2-on lub jego dopuszczalna farmaceutycznie sól.
Związki o wzorze (I) są użyteczne jako inhibitory receptorowej kinazy tyrozynowej do leczenia zaburzeń proliferacyjnych, takich jak formy raka, które obejmują, nieograniczająco, ostrą białaczkę szpikową, małokomórkowego raka płuc, raka prostaty, raka układu żołądkowo-jelitowego, raka sutka i raka mózgu, oraz inne choroby proliferacyjne, takie jak restenoza. Zwią zki mogą być takż e uż yteczne jako środki ograniczające wzrost guzów litych.
Zgodnie z innym aspektem, przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób wytwarzania związku o wzorze (I), który obejmuje: to (a) reakcję związku o wzorze (II):
lub jego reaktywnej pochodnej, ze związkiem o wzorze (III)
HNR1R2 (III) lub jego solą, w którym R1, R2, R3 i R4 są takie jak zdefiniowano w niniejszym opisie powyżej, albo (b) dla związku o wzorze (I), w którym R5 lub R7 oznacza atom wodoru, odbezpieczenie związku o wzorze (IV)
PL 208 283 B1
CONR1aR2a (IV)
1a 2a 1 2 w którym R1a i R2a są takie jak zdefiniowano w niniejszym opisie powyżej dla R1 i R2, poza tym 5 5a 5a że R5 jest zastąpiony odpowiednio grupą R5a, gdzie każdy z R5a oznacza grupę zabezpieczającą grupę aminową, a R3 i R4 są takie jak zdefiniowano w niniejszym opisie powyżej;
po czym, jeśli wymagana jest dopuszczalna farmaceutycznie sól, utworzenie dopuszczalnej farmaceutycznie soli.
W sposobie (a), reakcję związku o wzorze (II) ze związkiem o wzorze (III) można dogodnie przeprowadzić stosując typową metodę sprzęgania amidów. Na przykład, na kwas o wzorze (II) można działać odczynnikiem sprzęgającym, takim jak heksafluorofosforan benzotriazol-1-iloksy-trispirolidynofosfonium (PyBOP) lub heksafluorofosforan o-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N'N'-tetrametylouronium (HATU), w obecności zasady, takiej jak N,N-diizopropyloetyloamina, i 1-hydroksy-7-azabenzotriazol (HOAt), po czym przeprowadzić addycję związku o wzorze (III). Dogodne rozpuszczalniki obejmują aprotonowe rozpuszczalniki polarne, takie jak dimetyloformamid. Temperatura dogodnie jest w zakresie od 0 do 50°C. Alternatywnie, związek o wzorze (II) moż na przekształcić w halogenek kwasowy, taki jak chlorek, i następnie poddać reakcji ze związkiem o wzorze (III).
5a
W sposobie (b), grupą zabezpieczając ą grupę aminową reprezentowaną przez R5a moż e być dogodnie typowa grupa zabezpieczająca grupę aminową. Przykłady grup zabezpieczających grupę aminową są opisane w Greene i Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, wyd. 2, John Wiley & Sons, NY, 1991 i w McOmie, Protecting Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, NY, 1973. Przykłady grup zabezpieczających grupę aminową obejmują grupy acylowe, na przykład grupy (1-6C)alkanoilowe, takie jak acetyl; grupy (1-6C)alkoksykarbonylowe, takie jak t-butoksykarbonyl; i grupy arylometoksykarbonylowe, takie jak benzyloksykarbonyl; i grupy arylometylowe, takie jak benzyl.
Acylową grupę zabezpieczającą grupę aminową można dogodnie usunąć przez działanie kwasem, takim jak kwas trifluorooctowy.
Związki o wzorze (IV) można wytworzyć przez reakcję związku o wzorze (II) z aminą o wzorze (V) HNR1aR2a (V)
1a 2a w którym R1a i R2a są takie jak zdefiniowano w niniejszym opisie powyż ej, zgodnie z metodą ze sposobu (a).
Związki o wzorze (II) są znane, na przykład z WO 99/61422. Można je wytworzyć również przez reakcję związku o wzorze (VI)
ze związkiem o wzorze (VII)
PL 208 283 B1
Reakcję dogodnie przeprowadza się w obecności zasady, takiej jak piperydyna, w rozpuszczalniku organicznym, takim jak etanol, i w temperaturze wrzenia.
Związki o wzorze (VII) są znane, na przykład z WO 99/61422.
Związki o wzorze (VI) można wytworzyć przez reakcję związku o wzorze (VIII)
w którym R8a oznacza grupę zabezpieczającą grupę karboksylową, na przykład grupę (1-6C)alkilową, taką jak metyl, z tlenochlorkiem fosforu i dimetyloformamidem, i następnie usunięcie grupy zabezpieczającej R8a, na przykład przez hydrolizę zasadową.
Związki o wzorze (VIII) można wytworzyć przechodząc poprzez odpowiadający kwas karboksylowy (R8a oznacza atom wodoru) postępując zgodnie z metodami przedstawionymi w załączonych przykładach.
Niektóre z opisanych tu związków pośrednich są nowe, na przykład związki o wzorze (IV).
Wszystkie takie nowe związki pośrednie stanowią przedmiot wynalazku.
Kompozycie farmaceutyczne
Kiedy stosowane jako farmaceutyki, związki według wynalazku będą zwykle podawane w formie kompozycji farmaceutycznej. Kompozycje zawierają związek według wynalazku jako składnik aktywny, oraz dopuszczalny farmaceutycznie rozcieńczalnik lub nośnik. Kompozycje można formułować do każdej z dróg podawania, w szczególności do podawania doustnego, doodbytniczego, przez skórę, podskórnego, dożylnego, domięśniowego lub donosowego. Kompozycje można formułować do dowolnej typowej postaci leku, jak na przykład tabletki, kapsułki, roztwory, zawiesiny, dyspersje, syropy, spreje, żele, czopki, plastry i emulsje.
Wytwarzanie odpowiedniej kompozycji farmaceutycznej do danego sposobu podawania leży w zakresie umiejętności zwykłych fachowców w sztuce farmaceutycznej. Dodatkowo, składniki dla takich kompozycji są dostępne w handlu, na przykład z firmy Sigma (St. Louis, MO). Tytułem dalszej ilustracji, typowe techniki sporządzania postaci leku są opisane w Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Lippincott Williams & White, Baltimore, MD (2000); oraz w H. C. Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Deliuery Systems, 7th Edition, 9 Lippincott Williams & White, Baltimore, MD (1999).
Zgodnie z następnym aspektem, przedmiot wynalazku stanowi kompozycja farmaceutyczna, która zawiera skuteczną terapeutycznie ilość związku o wzorze (I) lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli, oraz dopuszczalny farmaceutycznie rozcieńczalnik lub nośnik.
Korzystne wykonanie wynalazku stanowią kompozycje farmaceutyczne odpowiednie do podawania doustnego. Kompozycje farmaceutyczne odpowiednie do podawania doustnego mogą mieć postać kapsułek, tabletek, pigułek, pastylek, opłatków, drażetek, proszków, granulatów, albo roztworu lub zawiesiny w cieczy, oraz podobnych; przy czym każda z tych postaci zawiera określoną ilość związku według wynalazku jako składnika aktywnego. Kompozycję w postaci tabletki może stanowić wytworzona przy zastosowaniu dowolnych nośników farmaceutycznych, rutynowo stosowanych do wytwarzania kompozycji stałych. Przykłady takich nośników obejmują stearynian magnezu, skrobię, laktozę, sacharozę, celulozę mikrokrystaliczną i środki wiążące, na przykład poliwinylopirolidon. Ponadto, związek aktywny można formułować do postaci leku o kontrolowanym uwalnianiu, takiej jak tabletki zawierające matrycę hydrofilową lub hydrofobową.
PL 208 283 B1
Kompozycję w formie kapsułki można wytwarzać przy zastosowaniu rutynowych procedur kapsułkowania, na przykład przez wprowadzenie związku aktywnego i składników pomocniczych do twardej kapsułki żelatynowej. Alternatywnie, można wytworzyć półstałą matrycę związku aktywny i glikolu polietylenowego o wysokim ciężarze cząsteczkowym i napełniać nią twarde kapsułki żelatynowe; albo można wytworzyć roztwór związku aktywnego w glikolu polietylenowym lub zawiesinę w oleju jadalnym i napełniać nią miękkie kapsułki żelatynowe.
W innym korzystnym wykonaniu można sporządzać postać leku związku według wynalazku do podawania drogą wstrzyknięć, na przykład do wstrzyknięć dożylnych. Typową kompozycję do wstrzyknięć dożylnych stanowi jałowy izotoniczny roztwór wodny, zawierający na przykład związek aktywny i dekstrozę lub chlorek sodu, albo mieszaninę dekstrozy i chlorku sodu. Inne przykłady odpowiednich środków pomocniczych obejmują mleczanowany płyn Ringera do wstrzyknięć, mleczanowany płyn Ringera do wstrzyknięć z dekstrozą, Normosol-M z dekstrozą, Isolyte E, acylowany płyn Ringera do wstrzyknięć, i podobne. Ewentualnie, formulacja może zawierać ko-rozpuszczalnik, na przykład glikol polietylenowy, środek chelatujący, na przykład kwas etylenodiaminotetraoctowy; środek stabilizujący, na przykład cyklodekstrynę; i przeciwutleniacz, na przykład pirosiarczyn sodu.
Związki o wzorze (I) są użyteczne jako inhibitory receptorowej kinazy tyrozynowej. Zatem zgodnie z następnym aspektem, przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku o wzorze (I) lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli do wytwarzania leku do leczenia stanu odpowiadającego na inhibitor kinazy tyrozynowej.
Zgodnie z jeszcze innym aspektem, przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna do stosowania w leczeniu stanu odpowiadającego na inhibitor kinazy tyrozynowej, która zawiera związek o wzorze (I) lub jego dopuszczalną farmaceutycznie sól.
Leczenia stanu odpowiadającego na inhibitor kinazy tyrozynowej obejmuje podawanie pacjentowi potrzebującemu takiego leczenia skutecznej ilości związku o wzorze (I) lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli.
Pacjentem może być na przykład ssak, taki jak zwierzę domowe, a korzystnie człowiek.
Dawka (czyli skuteczna ilość) związku podawana pacjentowi będzie zależeć od wielu czynników, włączając konkretny stosowany związek, rodzaj i ciężkość leczonego stanu, gatunek pacjenta, waga pacjenta, i droga podawania. Generalnie, podawana będzie dawka w zakresie od 0,01 do 100 μΜ/kg wagi ciała.
Poniższe nieograniczające przykłady ilustrują reprezentatywne kompozycje farmaceutyczne według wynalazku.
Przykład postaci leku A
Twarde kapsułki żelatynowe do podawania doustnego wytwarza się jak następuje:
Składniki Ilość
Związek według wynalazku 250 mg
Laktoza (suszona rozpyłowo) 200 mg
Stearynian magnezu 10 mg
Reprezentatywna procedura: Składniki starannie miesza się i następnie napełnia nimi twarde kapsułki żelatynowe (460 mg kompozycji na kapsułkę)
Przykład postaci leku B
Twarde kapsułki żelatynowe do podawania doustnego wytwarza się jak następuje:
Składniki Ilość
Związek według wynalazku 20 mg
Skrobia 89 mg
Celuloza mikrokrystaliczna 89 mg
Stearynian magnezu 10 mg
PL 208 283 B1
Reprezentatywna procedura: Składniki starannie miesza się i następnie przesiewa przez sito No. 45 mesh U.S. i napełnia nimi twarde kapsułki żelatynowe (200 mg kompozycji na kapsułkę)
Przykład postaci leku C
Kapsułki do podawania doustnego wytwarza się jak następuje:
Składniki Ilość
Związek według wynalazku 100 mg
Polioksyetylenowany monooleinian sorbitanu 50 mg
Proszek skrobiowy 250 mg
Reprezentatywna procedura: Składniki starannie miesza się i następnie napełnia nimi twarde kapsułki żelatynowe (300 mg kompozycji na kapsułkę)
Przykład postaci leku D
Tabletki do podawania doustnego wytwarza się jak następuje:
Składniki Ilość
Związek według wynalazku 250 mg
Celuloza mikrokrystaliczna 400 mg
Koloidalny dwutlenek krzemu 10 mg
Kwas stearynowy 5 mg
Reprezentatywna procedura: Składniki starannie miesza się i następnie napełnia nimi twarde kapsułki żelatynowe (460 mg kompozycji na kapsułkę)
Przykład postaci leku E
Preparat do wstrzyknięć wytwarza się jak następuje:
Składniki Ilość
Związek według wynalazku 0,2 mg
Roztwór buforu octanu sodu(0,4 M) 400 mg
HCl (0,5 N) lub NaOH (0,5N) q.s. do pH 4
Woda (destylowana, jałowa) q.s. do 20 ml
Reprezentatywna procedura: Powyższe składniki miesza się i ustawia pH na 4 ± 0,5, stosując 0,5N HCl lub 0,5N NaOH.
Przykłady syntetyczne
Poniższe przykłady syntetyczne przedstawiono dla zilustrowania wynalazku i nie należy ich interpretować jako ograniczające w jakikolwiek sposób zakres wynalazku.
Procedury ogólne
Reagenty i rozpuszczalniki stosowano w postaci dostarczanej przez dostawców handlowych, chyba że wskazano inaczej. Wszystkie reakcje prowadzono w temperaturze pokojowej i bez rygorystycznego wykluczania atmosfery otoczenia, chyba że wskazano inaczej. Widma masowe z rozpylaniem jonów (IS-MS) uzyskano stosując spektrometr masowy PE Sciex API 150EX. Widma jądrowego rezonansu magnetycznego (NMR) rejestrowano przy 300 MHz. Przesunięcia chemiczne (δ) podawano w częściach na milion względem tetrametylosilanu. Analityczną HPLC w układzie faz odwróconych (RP-HPLC) przeprowadzano na aparacie HP1100, stosując kolumnę 2,1 mm x 50 mm, 3,5 μm C18 Zorbax Plus Bonus-RP. Dla rozdziałów analitycznych stosowano 0,5 minutowy okres izokratyczny, a po nim 4,5 minutowy gradient układu 0,1% kwas trifluorooctowy/acetonitryl (ACN) w 0,1% wody przy szybkości przepływu 0,5 ml/minutę. Preparatywną RP-HPLC prowadzono stosując kwas trifluorooctowy (TFA) buforowany gradientami ACN/woda w systemie Varian ProStar, stosując kolumny 2,5- lub 10 cm x 25 cm, 8 μm C18 Rainin Dynamax i szybkości przepływu odpowiednio 10- lub 50 ml/minutę.
PL 208 283 B1
Wytwarzanie związków pośrednich
Związek pośredni 1
Kwas 2-karboksyetylo-3,5-dimetylo-1H-pirolo-4-karboksyIowy
Ester dietylowy kwas 3,5-dimetylo-2,4-pirolodikarboksylowy (200 g, 836 mmoli) umieszczono w zlewce o pojemności 1 l i dodano 400 ml stężonego kwasu siarkowego (H2SO4). Mieszaninę mieszano, ogrzano do 45°C za pomocą fenu i następnie utrzymywano w temperaturze 36-42°C przez 25 minut. Mieszaninę reakcyjną wylano do 3 l pokruszonego lodu i mieszano przez 30 minut. Żółty osad wydzielono przez filtrację i przemyto 200 ml wody. Osad przeniesiono do kolby Erlenmeyera o pojemności 4 l i dodano 2 l 1N roztworu wodorotlenku sodu (NaOH), po czym 100 ml 10N NaOH. Zasadową mieszaninę przesączono i żółtą pozostałość odrzucono. Przesącz zakwaszono H2SO4. Uzyskany osad wydzielono przez filtrację pod próżnią i przemyto 2 x 500 ml wody. Po wysuszeniu przez odessanie materiał przeniesiono do kolby Erlenmeyera o pojemności 6 l i macerowano krótko w 4 l acetonu. Odstawiono do następnego dnia w temperaturze pokojowej, osad zebrano przez filtrację i wysuszono w eksykatorze próżniowym, otrzymując 139 g, 659 mmoli, 79% związku tytułowego.
1H NMR (DMSO-d6) δ 4,22 (q, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 1,27 (t, 3H).
Związek pośredni 2
2-Karboksyetylo-3,5-dimetylo-1H-pirol
Związek pośredni 1 (137 g, 650 mmoli) umieszczono w kolbie Erlenmeyera o pojemności 500 ml i działano etanoloaminą (80 g, 1,3 mol). Następnie mieszaninę ogrzano do 220°C w płaszczu grzejnym, otrzymując po około 30 minutach brązowy roztwór, po którym to czasie ustało w zasadzie wydzielanie gazu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano przez jeszcze 30 minut, po czym wylano do 2 l wody z lodem. Surowy produkt odsączono stosując próżnię, i następnie macerowano w 700 ml 95% etanolu (EtOH). Mieszaninę przesączono na gorąco i przesącz powoli ochłodzono do temperatury pokojowej i następnie do -20°C. Uzyskane kryształy zebrano przez filtrację z uż yciem próż ni i wysuszono w eksykatorze próżniowym, otrzymując 75,6 g, 453 mmoli, 70% związku tytułowego.
1H NMR (DMSO-d6) δ 5,72 (s, 1H), 4,17 (q, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,25 (t, 3H).
Związek pośredni 3
2-Karboksyetylo-3,5-dimetylo-1H-pirolo-4-karboksyaldehyd
Związek pośredni 2 (75,6 g, 453 mmoli) umieszczono w suchej trójszyjnej kolbie okrągłodennej o pojemnoś ci 1 l. Na osad dział ano bezwodnym N,N -dimetyloformamidem (DMF, 43,8 ml, 566 mmoli). Kolbę wytrząśnięto w celu równomiernego rozprowadzenia DMF w osadzie. Kolbę ochłodzono w łaźni lodowej i do mieszaniny dodano w ciągu 30 minut przez wkraplacz tlenochlorek fosforu (POCI3, 52,7 ml, 566 mmoli). Kolbę wytrząśnięto w celu równomiernego rozprowadzenia reagentów. Następnie kolbę zanurzono w łaźni olejowej o temperaturze 100°C i ogrzewano, stosując mieszanie magnetyczne, przez 6 godzin. Uzyskaną ciemnoczerwoną mieszaninę ochł odzono w ła źni z wody z lodem i dodano 200 ml wody z lodem, uzyskując energiczną, egzotermiczną reakcję. Po dodaniu jeszcze 200 ml wody z lodem pH mieszaniny ustawiono na pH 5 za pomocą nasyconego roztworu octanu sodu (NaOAc). Surowy produkt odsączono próżniowo, i rekrystalizowano z 700 ml gorącej mieszaniny 1:1 EtOH:woda, otrzymując 65,8 g, 337 mmoli, 74% związku tytułowego w postaci ciemnych igiełek.
1H NMR (DMSO-d6) δ 9,88 (s, 1H), 4,23 (q, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 1,28 (t, 3H).
Związek pośredni 4
Kwas 3-(5-karboksyetylo-2,4-dimetylo-1H-pirol-3-ilo)propenowy
Związek pośredni 3 (65,8 g, 337 mmoli) i kwas malonowy (39,0 g, 375 mmoli) połączono w jednoszyjnej kolbie okrągłodennej o pojemności 500 ml, dodano 350 ml absolutnego EtOH, i doprowadzono do wrzenia przez 30 minut. Do uzyskanego ciemnego roztworu dodano anilinę (34,0 ml, 375 mmoli) i mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez jeszcze 5 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano 400 ml 2,5M kwasu chlorowodorowego (HCl), ogrzano, i następnie pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej. Otrzymany purpurowy osad odsączono stosując odsysanie próżniowe, przeniesiono do zlewki o pojemności 1 l i dodano podczas mieszania 250 ml 2N NaOH. Uzyskaną zawiesinę przesączono i osad przemyto 100 ml rozcieńczonej zasady. Purpurową pozostałość odrzucono. Czerwony przesącz ochłodzono w łaźni lodowej, wymieszano i zakwaszono około 70 ml 6M HCl. Uzyskaną gęstą, białą pastę odsączono stosując odsysanie próżniowe, przemyto wodą i wysuszono na powietrzu, otrzymując związek tytułowy.
1H NMR (DMSO-d6) δ 7,52 (d, 1H), 5,93 (d, 1H), 4,22 (q, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,28 (t, 3H).
PL 208 283 B1
Związek pośredni 5
Kwas 3-(2-karboksyetylo-2,4-dimetylo-1H-pirol-3-ilo)propionowy
Związek pośredni 4 rozpuszczono w 220 ml 2N NaOH i połączono z 3,5 g 10% palladu na węglu aktywnym. Mieszaninę uwodorniano pod ciśnieniem 50 psi przez 28 godzin, po czym przesączono przez celit z odsysaniem próżniowym. Celit przemyto 50 ml wody. Próbkę przesączu odparowano do sucha i potwierdzono zakończenie redukcji za pomocą 1H NMR (D2O) δ 4,07 (q, 2H), 2,46 (t, 2H), 2,06 (s, 3H), 2,05 (t, 2H), 2,00 (s, 3H), 1,13 (t, 3H).
Pozostały przesącz wzięto do następnego etapu bez dalszych operacji.
Związek pośredni 6
Kwas 3-(2,4-dimetylo-1H-pirol-3-ilo)propionowy
Na przesącz z poprzedniego etapu, zawierający związek pośredni 6 działano 30 ml 10N NaOH i ogrzewano do wrzenia przez 20 godzin. Próbkę mieszaniny reakcyjnej zakwaszono i odparowano do sucha. Zakończenie hydrolizy/dekarboksylacji do związku tytułowego potwierdzono za pomocą 1H NMR (DMSO-d6) δ 9,86 (s, 1H), 6,18 (2, 2H), 2,42 (m, 2H), 2,03 (s, 3H), 1,93 (m, 2H), 1,87 (s, 3H).
Mieszaninę reakcyjną wzięto do następnego etapu bez dalszych operacji.
Związek pośredni 7
3-(2,4-Dimetylo-1H-pirol-3-ilo)propionian metylu
Roztwór związku pośredniego 6 z poprzedniego etapu zatężono w temperaturze 60°C pod zmniejszonym ciśnieniem do około 200 ml, ochłodzono w łaźni lodowo-wodnej i zakwaszono do pH 2, stosując około 50 ml 50% H2SO4. Uzyskaną mieszaninę przesączono przez spiek szklany. Przesącz ekstrahowano 2 x 100 ml eteru dietylowego (Et2O), a pozostałość ekstrahowano 3 x 100 ml Et2O. Połączone czerwone warstwy przemyto 2 x 100 ml wody, przeniesiono do kolby Erlenmeyera o pojemności 2 l, i dodano podczas mieszania 680 ml eterowego roztworu diazometanu. Mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej, po czym nadmiar diazometanu rozłożono lodowatym kwasem octowym (HOAc). Mieszaninę reakcyjną ekstrahowano 2 x 200 ml nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu (NaHCO3), wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu (MgSO4), przesączono i odparowano, otrzymując 52,6 g surowego czerwonego oleju. Olej ten oczyszczono przez destylację z kolby do kolby w temperaturze 145°C pod ciśnieniem 0,2 mm Hg, otrzymując związek tytułowy (38,4 g, 211 mmoli, 63% wydajności całkowitej ze związku pośredniego 3).
1H NMR (DMSO-d6) δ 9,92 (s, 1H), 6,22 (s, 1H), 3,54 (s, 3H), 2,52 (t, 2H), 2,32 (t, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,87 (s, 3H).
Związek pośredni 8
Kwas 3-(5-formylo-2,4-dimetylo-1H-pirol-3-ilo)propionowy
Do suchej trójszyjnej kolby okrągłodennej o pojemności 250 ml dodano bezwodny DMF (13,8 g ml, 189 mmoli). Ochłodzono w łaźni lodowo-wodnej i wkroplono w ciągu 10 minut POCl3 (15,0 ml, 160 mmoli). Mieszaninę rozcieńczono 120 ml bezwodnego 1,2-dichloroetanu (DCE) i ogrzano do temperatury pokojowej, otrzymując jasnopomarańczowy roztwór. Mieszaninę ochłodzono do -10°C w łaźni z solanki z lodem, w którym to punkcie wytracił się osad. Wkroplono w ciągu 10 minut związek pośredni 7 (14,5 g, 80,0 mmoli) rozpuszczony w 30 ml DCE. Mieszaninę reakcyjną usunięto z łaźni chłodzącej, mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut i następnie odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 30°C. Pozostałość przeniesiono do zlewki o pojemności 2 l, stosując około 100 ml metanolu (MeOH), dodano 800 ml 2N NaOH, ogrzano do 90°C następnie pozostawiono do dojścia do temperatury pokojowej. Pomarańczowy roztwór ekstrahowano x 200 ml Et2O, ogrzano do temperatury 50°C, zadano węglem aktywnym, ochłodzono do temperatury pokojowej i przesączono przez celit. Przesącz ochłodzono w łaźni lodowo-wodnej i zakwaszono do pH 3, stosując około 120 ml 6N HCl. Uzyskany osad zebrano przez filtrację pod zmniejszonym ciśnieniem, przemyto 3 x 40 ml wody i wysuszono na powietrzu, otrzymując 11,2 g, 57,0 mmoli, 72% związku tytułowego w postaci brązowego proszku.
1H NMR (DMSO-d6) δ 9,40 (s, 1H), 2,52 (t, 2H), 2,29 (t, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,14 (s, 3H).
Związek pośredni 9
Kwas 3-[2,4-dimetylo-5-(2-okso-1,2-dihydroindol-3-ilidenometylo)-1H-pirol-3-ilo]propionowy
Związek pośredni 8 (11 g, 57 mmoli) i oksoindol (7,6 g, 57 mmoli) połączono w kolbie okrągłodennej o pojemności 200, zawieszono w 150 ml EtOH, dodano piperydynę (8,5 ml, 86 mmoli), i ogrzewano do wrzenia przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, dodano HOAc (14,4 ml, 250 mmoli), ponownie krótko doprowadzono do wrzenia, ponownie ochłodzono i przesączono. Pomarańczowy osad odsączono pod próżnią, przemyto 100 ml gorącej
PL 208 283 B1 mieszaniny 1:1 HOAc:EtOH, następnie 100 ml gorącego EtOH, i wysuszono na powietrzu, otrzymując 15 g, 50 mmoli, 87% związku tytułowego.
1H NMR (DMSO-d6) δ 10,8 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,07 (t, 1H), 6,95 (t, 1H), 6,96 (d, 1H), 2,63 (t, 2H), 2,33 (t, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,25 (s, 3H).
Związek pośredni 10
Ester tert-butylowy kwasu 4-{3-[2,4-dimetylo-5-(2-okso-1,2-dihydroindol-3-ilidenometylo)-1H-pirol-3-ilo]propionylo}-piperazyno-1-karboksylowego
Związek pośredni 9 (6,2 g, 20 mmoli), mono-Boc piperazynę (4,1 g, 22 mmoli) i 1-hydroksy-7-azabenzotriazol (HOAT, 3,0 g, 22 mmoli) połączono w 50 ml bezwodnego DMF i dodano N,N-diizopropyloetyloaminę (DIEA, 3,5 ml, 20 mmoli) i następnie heksafluorofosforan benzotriazol-1-iloksy trispirolidynofosfonium (PyBOP, 11,4 g, 22 mmoli). Uzyskaną mieszaninę mieszano do następnego dnia w temperaturze pokojowej, uzyskując osadzający się żółty osad. Osad odsączono, przemyto DMF i ACN i wysuszono, otrzymując 1,3 g związku pośredniego 10. Przesącz odparowano i frakcjonowano przez chromatografię na 700 cm3 silikażelu, stosując układ 5% MeOH w dichlorometanie (DCM) jako eluent. Frakcje zawierające produkt połączono i odparowano, następnie macerowano w 100 ml ACN. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, żółty osad zebrano przez filtrację próżniową, przemyto 2 x 20 ml ACN, i wysuszono, otrzymując dodatkowe 5,7 g związku tytułowego. Łącznie otrzymano 7,0 g, 15 mmoli 75% produktu.
1H NMR (DMSO-d6) δ 10,7 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,07 (t, 1H), 6,95 (t, 1H), 6,84 (d, 1H), 3,41-3,19 (m, 8H), 2,62 (t, 2H), 2,43 (t, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,35 (s, 9H). IS-MS, obl. m/z dla C27H34N4O4 [M]+: 478; znal. 478,2.
P r z y k ł a d 1
3-[3,5-Dimetylo-4-(3-okso-3-piperazyn-1-ylopropylo)-1H-pirol-2-ilometyleno]-1,3-dihydroindol-2-on, trifluorooctan
Związek pośredni 10 (4,78 g, 10,0 mmoli) zawieszono w 20 ml DCM i dodano w temperaturze pokojowej 20 ml TFA. Po 30 minutach mieszaninę reakcyjną odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, następnie rozpuszczono w 20 ml chloroformu i ponownie odparowano dwa razy. Pozostałość ponownie rozpuszczono w 20 ml chloroformu i wkroplono do 200 ml Et2O. Uzyskany żółty osad zebrano przez filtrację pod próżnią, przemyto 3 x 20 ml Et2O, i wysuszono, otrzymując 4,8 g, 9,7 mmoli, 97% związku tytułowego.
1H NMR (DMSO-d6) δ 10,8 (s, 1H), 8,74 (br s, 2H), 7,71 (d, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,07 (t, 1H), 6,96 (t, 1H), 6,85 (d, 1H), 3,62 (br s, 4H), 3,02 (br s, 4H), 2,62 (t, 2H), 2,5 (t, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,25 (s, 3H). IS-MS, obl. m/z dla C22H26N4O2 [M+H+]+: 379,2; znal. 379,0.
P r z y k ł a d 1a (wytwarzanie alternatywne)
3-[3,5-Dimetylo-4-(3-okso-3-piperazyn-1-ylopropylo)-1H-pirol-2-ilometyleno]-1,3-dihydroindol-2-on, trifluorooctan
Związek pośredni 9 (0,31 g, 1,0 mmoli) rozpuszczono w 3 ml bezwodnego DMF i dodano HOAT (0,14 g, 1,0 mmoli) a następnie heksafluorofosforan O-(7-azabenzotriazol-1-ilo)-N,N i N' i N'-tetrametyluronium (HATU, 0,38 g, 1,0 mmoli). Mieszano przez 10 minut w temperaturze pokojowej, mieszaninę reakcyjną dodano do roztworu piperazyny (0,17 g, 2,0 mmoli) i mieszano przez dwa dni. Mieszaninę reakcyjną następnie frakcjonowano za pomocą preparatywnej HPLC w układzie faz odwróconych. Odpowiednie frakcje połączono i liofilizowano, otrzymując 0,16 g, 0,34 mmoli, 34% związku tytułowego.
P r z y k ł a d 2
3-[2,4-Dimetylo-5-(2-okso-1,2-dihydroindol-3-ilidenometylo)-1H-pirol-3-ilo]-N-metylo-N-(2-metylaminoetylo)propionamid, trifluorooctan
Związek pośredni 10 (0,062 g, 0,20 mmoli) rozpuszczono w 0,67 ml bezwodnego DMF i dodano HOAT (0,030 g, 0,22 mmoli) i HATU (0,084 g, 0,22 mmoli). Mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut, po czym aktywowany kwas dodano do fiolki zawierającej roztwór N,N'-dimetyloetylenodia miny (0,043 ml, 0,40 mmoli) w 0,50 ml bezwodnego DMF. Mieszaninę reakcyjną mieszano do następnego dnia na krążącej wytrząsarce, następnie rozcieńczono 0,50 ml 30% wodnego roztworu TFA, przesączono i frakcjonowano za pomocą preparatywnej HPLC w układzie faz odwróconych. Odpowiednie frakcje połączono i liofilizowano, otrzymując 0,005 g, 0,010 mmoli, 5% związku tytułowego. IS-MS, obl. m/z dla C22H28N4O2 [M+H+]+: 381,2; znal. 381,0.
PL 208 283 B1
P r z y k ł a d y 3 do 24
Stosując procedurę podobną do tej opisanej w przykładach 1a i 2, sprzęgano związek pośredni 10 z innymi aminami, otrzymują c związki z przykł adów 3 do 24.
P r z y k ł a d 3
3-[2,4-Dimetylo-5-(2-okso-1,2-dihydroindol-3-ilidenometylo)-1H-pirol-3-ilo]-N-metylo-N-(3-metylaminopropylo)propionamid, trifluorooctan
IS-MS, obl. m/z dla C23H30N4O2 [M+H+]+: 395,2; znal. 395,0.
P r z y k ł a d 4
3-[2,4-Dimetylo-5-(2-okso-1,2-dihydroindol-3-ilidenometylo)-1H-pirol-3-ilo]-N-metylo-N-(4-metylaminobutylo)propionamid, trifluorooctan
IS-MS, obl. m/z dla C24H32N4O2 [M+H+]+: 409,3; znal. 409,0.
P r z y k ł a d 5
3-[2,4-Dimetylo-5-(2-okso-1,2-dihydroindol-3-ilidenometylo)-1H-pirol-3-ilo]-N-metylo-N-(5-metylaminopentylo)propionamid, trifluorooctan
IS-MS, obl. m/z dla C25H34N4O2 [M+H+]+: 423,3; znal. 423,2.
P r z y k ł a d 6
3-[2,4-Dimetylo-5-(2-okso-1,2-dihydroindol-3-ilidenometylo)-1H-pirol-3-ilo]-N-metylo-N-(6-metylaminoheksylo)propionamid, trifluorooctan
IS-MS, obl. m/z dla C26H36N4O2 [M+H+]+: 437,3; znal. 437,2.
P r z y k ł a d 7
3-[2,4-Dimetylo-5-(2-okso-1,2-dihydroindol-3-ilidenometylo)-1H-pirol-3-ilo]-N-metylo-N-(7-metylaminoheptylo)propionamid, trifluorooctan
Ml IS-MS, obl. m/z dla C27H38N4O2 [M+H+]+: 451,3; znal. 451,2.
P r z y k ł a d 8
3-[2,4-Dimetylo-5-(2-okso-1,2-dihydroindol-3-ilidenometylo)-1H-pirol-3-ilo]-N-metylo-N-(8-metylaminooctylo)propionamid, trifluorooctan
IS-MS, obl. m/z dla C28H40N4O2 [M+H+]+: 465,3; znal. 465,2.
P r z y k ł a d 9
3-[2,4-Dimetylo-5-(2-okso-1,2-dihydroindol-3-ilidenometylo)-1H-pirol-3-ilo]-N-metylo-N-(9-metylaminononylo)propionamid, trifluorooctan
IS-MS, obl. m/z dla C29H42N4O2 [M+H+]+: 479,3; znal. 479,2.
P r z y k ł a d 10
3-[2,4-Dimetylo-5-(2-okso-1,2-dihydroindol-3-ilidenometylo)-1H-pirol-3-ilo]-N-metylo-N-(10-metylaminodecylo)propionamid, trifluorooctan
IS-MS, obl. m/z dla C30H44N4O2 [M+H+]+: 493,4; znal. 492,8.
P r z y k ł a d 11
3-[2,4-Dimetylo-5-(2-okso-1,2-dihydroindol-3-ilidenometylo)-1H-pirol-3-ilo]-N-metylo-N-(12-metylaminododecylo)propionamid, trifluorooctan
IS-MS, obl. m/z dla C32H48N4O2 [M+H+]+: 521,4; znal. 520,8.
P r z y k ł a d 12
3-[2,4-Dimetylo-5-(2-okso-1,2-dihydroindol-3-ilidenometylo)-1H-pirol-3-ilo]-N-metylo-N-(4-metylaminobut-2-enylo)propionamid, trifluorooctan
IS-MS, obl. m/z dla C24H30N4O2 [M+H+]+: 407,2; znal. 407,0.
P r z y k ł a d 13
3-[2,4-Dimetylo-5-(2-okso-1,2-dihydroindol-3-ilidenometylo)-1H-pirol-3-ilo]-N-metylo-N-(8-metylamino-3,6-dioksaoktylo)propionamid, trifluorooctan
IS-MS, obl. m/z dla C26H36N4O4 [M+H+]+: 469,3; znal. 469,0.
P r z y k ł a d 14
3-[2,4-Dimetylo-5-(2-okso-1,2-dihydroindol-3-ilidenometylo)-1H-pirol-3-ilo]-N-metylo-N-(11-metylamino-3,6,9-trioksaundecylo)propionamid, trifluorooctan
IS-MS, obl. m/z dla C28H4ON4O5 [M+H+]+: 513,3; znal. 512,8.
P r z y k ł a d 15
3-[2,4-Dimetylo-5(2-okso-1,2-dihydroindol-3-ilidenometylo)-1H-pirol-3-ilo]-N-metylo-N-(3-metylaminometylofenylometylo)propionamid, trifluorooctan
IS-MS, obl. m/z dla C28H32N4O2 [M+H+]+: 457,3; znal. 457,0.
PL 208 283 B1
P r z y k ł a d 16
3-[2,4-Dimetylo-5-(2-okso-1,2-dihydroindol-3-ilidenometylo)-1H-pirol-3-ilo]-N-metylo-N-(4-metylaminometylofenylometylo)propionamid, trifluorooctan
IS-MS, obl. m/z dla C28H32N4O2 [M+H+]+: 457,3; znal. 457,2.
P r z y k ł a d 17
3-[2,4-Dimetylo-5-(2-okso-1,2-dihydroindol-3-ilidenometylo)-1H-pirol-3-ilo]-N-metylo-N-(3-metylaminometylocykloheksylometylo)propionamid, trifluorooctan
IS-MS, obl. m/z dla C28H38N4O2 [M+H+]+: 463,3; znal. 463,0.
P r z y k ł a d 18
3-[2,4-Dimetylo-5-(2-okso-1,2-dihydroindol-3-ilidenometylo)-1H-pirol-3-ilo]-N-metylo-N-[2'-metylaminometylobifen-2-ylometylo]propionamid, trifluorooctan
IS-MS, obl. m/z dla C34H36N4O2 [M+H+]+: 533,3; znal. 533,2.
P r z y k ł a d 19
3-[2,4-Dimetylo-5-(2-okso-1,2-dihydroindol-3-ilidenometylo)-1H-pirol-3-ilo]-N-metylo-N-(3-[4-(3-metylaminopropylo)piperazyn-1-ylo]-propylo)propionamid, trifluorooctan
IS-MS, obl. m/z dla C30H44N6O2 [M+H+]+: 521,4; znal. 521,2.
P r z y k ł a d 20
3-[3,5-Dimetylo-4-(3-okso-3-piperydyn-1-ylopropylo)-1H-pirol-2-ilometyleno]-1,3-dihydroindol-2-on, trifluorooctan
IS-MS, obl. m/z dla C23H27N3O2 [M+H+]+: 378,2; znal. 378,0.
P r z y k ł a d 21
3-[3,5-Dimetylo-4-[3-okso-3-(piperydyn-4-ylopropylo)piperydyn-1-ylopropylo]-1H-pirol-2-ilo-metyleno]-1,3-dihydroindol-2-on, trifluorooctan
IS-MS, obl. m/z for C31H42N4O2 [M+H+]+: 503,3; znal. 503,2.
P r z y k ł a d 22
3-[3,5-Dimetylo-4-[3-okso-3-(4-etylo)piperazyn-1-ylopropylo]-1H-pirol-2-ilometyleno]-1,3-dihydroindol-2-on, trifluorooctan
IS-MS, obl. m/z dla C24H30N4O2 [M+H+]+: 407,2; znal. 407,0.
P r z y k ł a d 23
3-[3,5-Dimetylo-4-(3-okso-3-homopiperazyn-1-ylopropylo)-1H-pirol-2-ilometyleno]-1,3-dihydroindol-2-on, trifluorooctan
IS-MS, obl. m/z dla C23H28N4O2 [M+H+]+: 393,2; znal. 393,0.
P r z y k ł a d 24
3-[3,5-Dimetylo-4-[3-okso-3-(1,4,10-trioksa-7,13-diazacyklopenta-dekan-1-ylo)-1H-pirol-2-ilometyleno]-1,3-dihydroindol-2-on, trifluorooctan
IS-MS, obl. m/z dla C28H38N4O5 [M+H+]+: 511,3; znal. 511,0.
Postępując zgodnie z metodami z przykładów 1a i 2, wytworzono również następujące związki:
5-Bromo-3-[3,5-dimetylo-4-[3-okso-3-(4-prop-2-ylo)piperazyn-1-ylopropylo]-1H-pirol-2-ilometyleno]-1,3-dihydroindol-2-on, trifluorooctan i 5-bromo-3-[3,5-dimetylo-4-(3-okso-3-[4-prop-2-ylo]homopiperazyn-1-ylo-propylo)-1H-pirol-2-ilometyleno]-1,3-dihydroindol-2-on, trifluorooctan.
Testy biologiczne
Zdolność testowanych związków do hamowania receptorowych kinaz tyrozynowych wykazano w poniżej opisanych testach.
Skróty
HEPES kwas 4-(2-hydroksyetylo)-1-piperazynoetanosulfonowy
EDTA kwas etylenodiaminotetraoctowy
PDGF płytkowy czynnik wzrostu
PDGFR receptor płytkowego czynnika wzrostu
VEGF czynnik wzrostu śródbłonka naczyń
VEGFR receptor czynnika wzrostu śródbłonka naczyń
Komórki HEK zarodkowe komórki nerki ludzkiej
Flt-3 kinaza tyrozynowa 3 związana z fms
BSA albumina osocza bydlęcego
AML ostra białaczka szpikowa
ITD wewnętrzna duplikacja tandemowa
MTT bromek 3-(4,5-dimetylotiazol-2-ilo)-2,5-difenylotetrazolium
PL 208 283 B1
HUVEC komórki nabłonkowe żyły pępowinowej
Test uwalniania Ca2+ (test FLIPR)
Wiązanie czynników wzrostu do ich odpowiednich receptorów prowadzi do autofosforylowania receptora. Jest to pierwszy etap w kaskadzie sygnałowej skutkującej uwalnianiem Ca2+ z zasobów wewnętrznych i wypływie pozakomórkowego Ca2+.
Spadek poziomu Ca2+ wewnątrzkomórkowego oznacza się ilościowo przez obciążenie komórek barwnikiem przed stymulacją czynnika wzrostu i następnie oznaczanie sygnału fluorescencji w urządzeniu Fluorometric Image Plate Reader (FLIPR). Inhibitor kinazy, który może przenikać przez błonę komórkową, hamuje autofosforylację receptora, zatem uwalnianie Ca2+ jest zmniejszone lub wyłączone.
Dla oznaczenia IC50 testowanych związków względem VEGFR w teście FLIPR użyto komórki HUVEC (Walkersville, MD). Dla oznaczenia IC50 względem PDGFR użyto linię komórkową HEK, w której zachodzi ekspresja ludzkiego PDGFR. W 96-studzienkowej płytce posiewano komórki w ilości 40-50000 komórek na studzienkę. Komórki inkubowano przez 3-4 godziny do przywarcia do płytki. Następnie komórki płukano dwukrotnie w buforze FLIPR (1XHBS, 2mM CaCl, 10 mM HEPES, pH 7,4, 2,5 mM Probenecid, 0,1% BSA). Po drugim płukaniu do każdych pozostałych 50 μl buforu w każdej studzience dodano 50 μl wrażliwego na Ca2+ barwnika FLUO-3 (FLUO-3 (AM) TEF Labs, 50 μg w 10 ml FLIPR buffer). Po obciążaniu komórek przez 1 godzinę komórki przepłukano dwukrotnie i do 50 μl buforu w każdej studzience dodano testowane związki w ilości 50 μl jako roztwór 2X. Komórki inkubowano ze związkami przez 30 minut i następnie dodano VEGF (40 ng/ml, BioSource International) dla VEGFR lub PDGF (40 ng/ml, BioSource International) dla PDGFR. Zmianę intensywności fluorescencji mierzono za pomocą urządzenia Fluorometric Image Plate Reader (FLIPR) (Molecular Devices).
Test proliferacji i żywotności (MTT)
Oczekuje się, że hamowanie mutanta Flt-3 ITD wpływa na proliferację i żywotność komórek AML w ramach tej mutacji. W celu oceny aktywności testowanych związków przeprowadzono test proliferacji i żywotności MTT (Roche Molecular Biochemicals, Indianapolis, IN) linii AML o nazwie MV4-11. W komórkach MV4-11 zachodzi ekspresja Flt-3 ITD. W 96-studzienkowej płytce posiewano 50000 komórek w 100 μl pożywki i inkubowano z rosnącymi stężeniami związków przez 48 godzin. Po tym okresie inkubacji dodawano 10 μl reagenta znakującego MTT na 48 godzin. Reagent znakujący MTT był metabolizowany przez żywotne komórki do formazanu, nierozpuszczalnej niebieskiej soli. W celu solubilizacji soli formazanu, dodawano 100 μl roztworu solubilizującego. Płytkę inkubowano w temperaturze 37°C przez 24 godziny i następnie oznaczano spektrofotometrycznie przy 550 nm gęstość optyczną. Gęstość optyczna roztworów w studzienkach odzwierciedla wpływ związków na żywotność komórek.
Test immunoprecypitacji/Western (IP/Western)
Wiązanie czynników wzrostu do receptorowych kinaz tyrozynowych jak Flt-3 lub PDGFR prowadzi do autofosforylacji receptorów. Hamowanie autofosforylacji jest celem realizowanym przy pomocy inhibitorów kinaz. Poziom autofosforylacji receptorów można oznaczyć bezpośrednio za pomocą testu IP/Western.
5x106 komórek (linia komórkowa HEK PDGFR dla PDGFR, HEK c-Kit dla c-Kit, i THP-1, HL-60 lub MV4-11 dla Flt-3) inkubowano przez 30 minut w 2,5 ml pożywki hodowlanej z określonym stężeniem testowanego związku. W celu pobudzenia autofosforylacji receptorów dodawano w ciągu 5 minut czynnik wzrostu (ligand odpowiednio PDGF, SCF lub Flt-3, 50 ng/ml, Biosource International, Camarillo, CA).
Następnie komórki wirowano i poddawano lizie w 500 μl bufora litycznego (50 mM Tris pH 7,4, 1% NP-40, 150 mM NaCl, 1 mM EDTA, 1 μM Na3V04). Lizat wirowano i do supernatanta dodawano 10 μl przeciwciała przeciwko odpowiedniemu receptorowi (anti-PDGFR (P20), anti-c-Kit (C-19) i antiFlt-3 (S18), Santa Cruz Biotechnology, Inc.). Immunokompleksy wyizolowywano za pomocą perełek Protein G (Sigma, St. Louis, MO) i przeprowadzano PAGE. Test Western Blot przeprowadzano stosując przeciwciało przeciwko resztom tyrozyny (4G10, Upstate Biotechnology, Lake Placid, NY). Intensywność sygnału fosfotyrozyny dla różnych stężeń leku pozwala na oznaczenie IC50 testowanego związku dla hamowania autofosforylacji.
Generalnie, stwierdzono że przedstawione tu przykładowe związki wykazują IC50 poniżej 10 μM w jednym lub większej liczbie powyższych testów.
Farmakokinetyka
W celu oceny farmakokinetyki szczurom samcom Sprague Dawley (szczep CD, Charles River Laboratories, Wilmington, MA) podawano testowane związki drogą dożylną (IV) w stężeniu 1 mg/kg,
PL 208 283 B1 i droga doustną (PO) w dawce 10 mg/kg. Od zwierzą t pobierano próbki krwi przed podaniem zwią zku, oraz w czasie po 2, 5, 15 i 30 minutach, i po 1, 2, 4, 6, 8 i 24 godzinach po podaniu. Stężenie w osoczu oznaczano metodą spektrometrii masowej sprzężonej z chromatografią cieczową (LC-MS) (MDS SCIEX API 4000, Applied Biosystems, Foster City, CA). Oznaczano standardowe parametry farmakokinetyczne za pomocą metod niekompartmentowych, stosując oprogramowanie WinNonlin wersja 3.2 (Pharsight, Mountain View, CA). Biodostępność po podaniu doustnym oznaczano jako stosunek pola powierzchni pod krzywą (AUC) na wykresie zależności stężenia w osoczu od czasu dla podania PO do odpowiadającej wielkości dla podania IV. Przykładowo, biodostępność 3-[3,5-dimetylo-4-(3-okso-3-piperazyn-1-ylopropylo)-1H-pirol-2-ilometyleno]-1,3-dihydroindol-2-onu po podaniu doustnym u szczurów oznaczona tą metodą wynosiła 50,6%.
Wyniki testów porównawczych
W tabeli 1 zamieszczono wyniki testów porównawczych dla dwóch związków według wynalazku, związku z przykładu 1, trifluorooctanu 3-[3,5-dimetylo-4-(3-okso-3-piperazyn-1-ylopropylo)-1H-pirol-2-ilometyleno]-1,3-dihydroindol-2-onu, i związku z przykładu 22, trifluorooctanu, 3-[3,5-dimetylo-4-[3-okso-3-(4-etylo)piperazyn-1-ylopropylo]-1H-pirol-2-ilometyleno]-1,3-dihydroindol-2-onu. Dla porównania, w tabeli 1 zamieszczono również wyniki dla dwóch związków ze stanu techniki, kwasu 3-[2,4-dimetylo-5-(2-okso-1,2-dihydroindol-3-ilidenometylo)-1H-pirol-3-ilo]propionowego, oznaczonego jako SU6668, i 3-(2,3-dimetylopirolo-5-yl)metyleno]-2-indolinonu, oznaczonego jako SU5416. Wytwarzanie pierwszego ze związków ze stanu techniki opisano powyżej jako wytwarzanie związku pośredniego 9. Drugi z tych związków wytworzono tak jak opisali Sun et al., J. Med. Chem. 1998, Vol. 41, No. 14, str. 2588-2603. Zdolność testowanych związków do hamowania mutanta Flt-3 ITD testowano w teście cytotoksyczności. Hamowanie kinaz VEGFR i PDGFR testowano w teście Ca2+ FLIPR, z wyjątkiem takim jak wskazano. Jak pokazano poniżej, związki z przykładów 1 i 22 wykazywały submikromolową aktywność w testach Flt-3, VEGFR i PDGFR.
T a b e l a 1
Flt-3 EC50 (μΜ) VEGFR IC50 (μΜ) PDGFR IC50 (μΜ)
Wynalazek
Przykład 1 0,24 0,02 0,03#
Przykład 22 0,22 0,03 0,09
Związki porównawcze
SU6668 Brak aktywności Brak aktywności ** Brak aktywności **#
SU5416 -1-10 0,05 0,06
* Najwyższe testowane stężenie 10 μιτι ** Najwyższe testowane stężenie 1 μm #Test immunoprecypitacji/Western (IP)

Claims (10)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    PL 208 283 B1 w którym:
    (i) R1 oznacza grupę metylową; a R2 oznacza grupę o wzorze -A1-NR5R6, w którym R5 oznacza atom wodoru, R6 oznacza grupę metylową i A1 oznacza (CH2)m, gdzie m oznacza 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 lub 10; (CH2)n-A2-(CH2)p, gdzie n i p oznaczają 1, a A2 oznacza CH=CH, fenyl-1,3-en, fenyl-1,4-en, bifenyl-2,2'-en lub cykloheks-1,3-ylen; (CH2)n-A2-(CH2)p, gdzie n i p oznaczają 2 i A2 oznacza piperazyn-1,4-ylen; lub (CH2CH2O)qCH2CH2, gdzie q oznacza 2 lub 3;
    (ii) R1 i R2 razem oznaczają -(CH2)2-NH-(CH2)2-, -(CH2)2-N(CH3)-(CH2)2-, -(CH2)2-N(CH2CH3)-(CH2)2-, -(CH2)2-NH-(CH2)3-, -(CH2CH2O)2CH2CH2-NH-(CH2CH2O)CH2CH2-; lub (iii) R1 i R2razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, oznaczają grupę piperydynylową, która to grupa piperydynylowa posiada podstawnik o wzorze -A5-R8 w pozycji 4, w którym A5 oznacza propylen a R8 oznacza piperydyn-4-yl, i
    R3 i R4 oznaczają atom wodoru; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, w którym:
    (i) R1 oznacza grupę metylową, a R2 oznacza grupę o wzorze -A1-NHCH3, w którym A1 oznacza (CH2)m, CH2CH=CHCH2, CH2-fenylen-CH2, lub CH2-cykloheksylen-CH2, w którym m jest liczbą całkowitą od 2 do 8; lub (ii) R1 i R2 razem oznaczają -(CH2)2-NH-(CH2)2-, -(CH2)2-N(CH3)-(CH2)2-, -(CH2)2-N(CH2CH3)-(CH2)2-, lub -(CH2)2-NH-(CH2)3-.
  3. 3. Związek według zastrz. 2, w którym:
    (i) R1 oznacza grupę metylową i R2 oznacza grupę o wzorze -A1-NHCH3, w którym A1 oznacza (CH2)m, CH2CH=CHCH2 lub CH2-(1,4-fenylen)-CH2, w których m oznacza 2 lub 3; lub (ii) R1 i R2 razem oznaczają -(CH2)2-NH-(CH2)2-, -(CH2)2-N(CH3)-(CH2)2-, -(CH2)2-N(CH2CH3)-(CH2)2lub -(CH2)2-NH-(CH2)3-.
  4. 4. Związek według zastrz. 1, który jest wybrany z następujących: 3-[3,5-dimetylo-4-(3-okso-3-piperazyn-1-ylopropylo)-1H-pirol-2-ilometyleno]-1,3-dihydroindol-2-on;
    3-[3,5-dimetylo-4-[3-okso-3-(4-etylo)piperazyn-1-ylopropylo]-1H-pirol-2-ilometyleno]-1,3-dihydroindol-2-on;
    3-[3,5-dimetylo-4-(3-okso-3-homopiperazyn-1-ylopropylo)-1H-pirol-2-ilometyleno]-1,3-dihydroindol-2-on;
    i ich dopuszczalnych farmaceutycznie soli.
  5. 5. Związek według zastrz. 1, którym jest związek o wzorze (la):
    w którym R oznacza wodór, metyl lub etyl; lub jego dopuszczalna farmaceutycznie sól.
  6. 6. Związek według zastrz. 5, który jest wybrany z następujących:
    3-[3,5-dimetylo-4-(3-okso-3-piperazyn-1-ylopropylo)-1H-pirol-2-ilometyleno]-1,3-dihydroindol-2-on;
    3-[3,5-dimetylo-4-[3-okso-3-(4-etylo)piperazyn-1-ylopropylo]-1H-pirol-2-ilometyleno]-1,3-dihydroindol-2-on;
    i ich dopuszczalnych farmaceutycznie soli.
    17. Związek według zastrz. 6, którym jest 3-[3,5-dimetylo-4-(3-okso-3-piperazyn-1-ylopropylo)-1H-pirol-2-ilometyleno]-1,3-dihydroindol-2-on lub jego dopuszczalna farmaceutycznie sól.
  7. 8. Sposób wytwarzania związku określonego jak w zastrz. 1 do 7, który obejmuje:
    PL 208 283 B1 (a) reakcję związku o wzorze (II) lub jego reaktywnej pochodnej, ze związkiem o wzorze (III)
    HNR1R2 (III) lub jego solą, w którym R1, R2, R3 i R4 są takie jak określono w zastrz. 1, albo (b) dla związku o wzorze (I), w którym R5 oznacza atom wodoru, odbezpieczenie związku o wzorze (IV)
    CONR1aR2a (IV)
    1a 2a 1 2 5 w którym R1a i R2a są takie jak określono w zastrz. 1 dla R1 i R2, poza tym że R5 jest zastąpiony 5a 5a 3 4 przez grupę odpowiednio R5a, gdzie R5a oznacza grupę zabezpieczającą grupę aminową, a R3 i R4 są takie jak określono w zastrz. 1;
    po czym, jeśli wymagana jest dopuszczalna farmaceutycznie sól, utworzenie dopuszczalnej farmaceutycznie soli.
  8. 9. Kompozycja farmaceutyczna, która zawiera skuteczną terapeutycznie ilość związku określonego jak w zastrz. 1 do 7, razem z dopuszczalnym farmaceutycznie rozcieńczalnikiem lub nośnikiem.
  9. 10. Zastosowanie związku określonego jak w zastrz. 1 do 7, do wytwarzania leku do leczenia stanu odpowiadającego na hamowanie kinazy tyrozynowej.
  10. 11. Kompozycja farmaceutyczna do stosowania w leczeniu stanu odpowiadającego na hamowanie kinazy tyrozynowej, która zawiera związek określony jak w zastrz. 1 do 7.
PL369602A 2001-12-27 2002-12-20 Pochodna indolinonu, sposób jej wytwarzania, jej zastosowanie, kompozycja farmaceutyczna ją zawierająca i zastosowanie tej kompozycji PL208283B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US34374601P 2001-12-27 2001-12-27
US34381301P 2001-12-27 2001-12-27

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL369602A1 PL369602A1 (pl) 2005-05-02
PL208283B1 true PL208283B1 (pl) 2011-04-29

Family

ID=26993599

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL369602A PL208283B1 (pl) 2001-12-27 2002-12-20 Pochodna indolinonu, sposób jej wytwarzania, jej zastosowanie, kompozycja farmaceutyczna ją zawierająca i zastosowanie tej kompozycji

Country Status (22)

Country Link
US (3) US6686362B2 (pl)
EP (1) EP1458713B1 (pl)
JP (1) JP4363985B2 (pl)
KR (1) KR100965519B1 (pl)
CN (1) CN1290844C (pl)
AT (1) ATE302771T1 (pl)
AU (1) AU2002360753B2 (pl)
BR (1) BR0215360A (pl)
CA (1) CA2470480C (pl)
CO (1) CO5611126A2 (pl)
DE (1) DE60205776T2 (pl)
DK (1) DK1458713T3 (pl)
ES (1) ES2247411T3 (pl)
HK (1) HK1068886A1 (pl)
HU (1) HUP0500111A3 (pl)
IL (1) IL162203A0 (pl)
MX (1) MXPA04006271A (pl)
NO (1) NO327550B1 (pl)
NZ (1) NZ533219A (pl)
PL (1) PL208283B1 (pl)
RU (1) RU2316554C2 (pl)
WO (1) WO2003057690A1 (pl)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2003259713A1 (en) * 2002-08-09 2004-02-25 Theravance, Inc. Oncokinase fusion polypeptides associated with hyperproliferative and related disorders, nucleic acids encoding the same and methods for detecting and identifying the same
US7105563B2 (en) 2003-10-24 2006-09-12 Schering Aktiengesellschaft Indolinone derivatives and their use in treating disease-states such as cancer
US20050171182A1 (en) * 2003-12-11 2005-08-04 Roger Briesewitz Methods and compositions for use in the treatment of mutant receptor tyrosine kinase driven cellular proliferative diseases
SE0401790D0 (sv) * 2004-07-07 2004-07-07 Forskarpatent I Syd Ab Tamoxifen response in pre- and postmenopausal breast cancer patients
US20060281788A1 (en) 2005-06-10 2006-12-14 Baumann Christian A Synergistic modulation of flt3 kinase using a flt3 inhibitor and a farnesyl transferase inhibitor
US8071768B2 (en) 2005-06-10 2011-12-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Alkylquinoline and alkylquinazoline kinase modulators
US7825244B2 (en) 2005-06-10 2010-11-02 Janssen Pharmaceutica Nv Intermediates useful in the synthesis of alkylquinoline and alkylquinazoline kinase modulators, and related methods of synthesis
BRPI0617489A2 (pt) 2005-10-18 2011-07-26 Janssen Pharmaceutica Nv compostos, composiÇço e uso de ditos compostos para inibir a flt3 cinase
WO2007124322A1 (en) 2006-04-20 2007-11-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Inhibitors of c-fms kinase
DK2021335T3 (da) 2006-04-20 2011-09-05 Janssen Pharmaceutica Nv Heterocykliske forbindelser som C-FMS-kinasehæmmere
US8697716B2 (en) 2006-04-20 2014-04-15 Janssen Pharmaceutica Nv Method of inhibiting C-KIT kinase
AU2007296740B2 (en) 2006-09-11 2012-09-27 Curis, Inc. Substituted 2-indolinone as PTK inhibitors containing a zinc binding moiety
JO3240B1 (ar) 2007-10-17 2018-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv c-fms مثبطات كيناز
FR2948940B1 (fr) * 2009-08-04 2011-07-22 Servier Lab Nouveaux derives dihydroindolones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
HUE045270T2 (hu) 2010-01-05 2019-12-30 Inst Nat Sante Rech Med FLT3 receptor anatgonisták fájdalom rendellenességek kezelésére
SG182480A1 (en) 2010-01-12 2012-08-30 Ab Science Thiazole and oxazole kinase inhibitors
CN104870454B (zh) 2012-08-07 2020-03-03 詹森药业有限公司 用于制备杂环酯衍生物的方法
JOP20180012A1 (ar) 2012-08-07 2019-01-30 Janssen Pharmaceutica Nv عملية السلفنة باستخدام نونافلوروبوتانيسولفونيل فلوريد
TWI569799B (zh) 2012-09-21 2017-02-11 安羅格製藥股份有限公司 抑制組成型活性磷酸化ｆｌｔ３激酶的方法
BR112015016282A2 (pt) 2013-01-07 2017-07-11 Arog Pharmaceuticals Inc crenolanibe para tratamento de distúrbios proliferativos de flt3 mutado
FR3008411B1 (fr) * 2013-07-12 2015-07-03 Servier Lab Nouveau sel de la 3-[(3-{[4-(4-morpholinylmethyl)-1h-pyrrol-2-yl]methylene}-2-oxo-2,3-dihydro-1h-indol-5-yl)methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione, sa preparation, et les formulations qui le contiennent
US10463658B2 (en) 2013-10-25 2019-11-05 Videra Pharmaceuticals, Llc Method of inhibiting FLT3 kinase
JP2017523972A (ja) 2014-07-31 2017-08-24 アンセルム（アンスティテュト ナショナル ド ラ サンテ エ ド ラ ルシェルシュ メディカル） Ｆｌｔ３レセプターアンタゴニスト
EP3254698A1 (en) 2016-06-08 2017-12-13 Universite De Montpellier Flt3 receptor inhibitor at low dosage for the treatment of neuropathic pain
EP3359155A4 (en) 2016-11-02 2019-05-22 Arog Pharmaceuticals, Inc. CRENOLANIB FOR THE TREATMENT OF MUTATIONS ASSOCIATED WITH FLT3-MUTED PROLIFERATIVE DISEASES
AU2018269678A1 (en) 2017-05-17 2019-12-12 Biodol Therapeutics FLT3 inhibitors for improving pain treatments by opioids
WO2019057649A1 (en) 2017-09-19 2019-03-28 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) METHODS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF ACUTE MYELOID LEUKEMIA
US11713310B2 (en) 2020-07-20 2023-08-01 Arog Pharmaceuticals, Inc. Crystal forms of crenolanib and methods of use thereof
US11969420B2 (en) 2020-10-30 2024-04-30 Arog Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy of crenolanib and apoptosis pathway agents for the treatment of proliferative disorders

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5880141A (en) 1995-06-07 1999-03-09 Sugen, Inc. Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease
CO4950519A1 (es) 1997-02-13 2000-09-01 Novartis Ag Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion
WO1999061422A1 (en) 1998-05-29 1999-12-02 Sugen, Inc. Pyrrole substituted 2-indolinone protein kinase inhibitors
ATE234830T1 (de) * 1998-12-17 2003-04-15 Hoffmann La Roche 4-alkenyl (und alkinyl)oxoindole als inhibitoren cyclinabhängiger kinasen, insbesondere cdk2
KR20010108063A (ko) 1998-12-31 2001-12-07 수젠, 인크. 단백질 인산화 효소의 조절 및 암의 화학적 치료를 위한3-헤테로아릴리데닐-2-인돌리논 화합물
DE19924401A1 (de) 1999-05-27 2000-11-30 Boehringer Ingelheim Pharma Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
ES2257313T3 (es) 1999-08-27 2006-08-01 BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH & CO.KG Indolinonas sustituidas en calidad de inhibidores de tirosina quinasa.
EP1222187B1 (en) 1999-10-06 2004-09-22 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds useful as inhibitors of tyrosine kinases
UA75054C2 (uk) 1999-10-13 2006-03-15 Бьорінгер Інгельхайм Фарма Гмбх & Ко. Кг Заміщені в положенні 6 індолінони, їх одержання та їх застосування як лікарського засобу
DE19949209A1 (de) 1999-10-13 2001-04-19 Boehringer Ingelheim Pharma In 5-Stellung substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
WO2001042243A2 (en) 1999-12-08 2001-06-14 Advanced Medicine, Inc. Protein kinase inhibitors
SI1255752T1 (sl) 2000-02-15 2007-12-31 Pharmacia & Upjohn Co Llc S pirolom substituirani zaviralci 2-indolinon protein kinaza
US6635640B2 (en) 2000-06-30 2003-10-21 Sugen, Inc. 4-heteroaryl-3-heteroarylidenyl-2-indolinones and their use as protein kinase inhibitors
WO2002016351A1 (en) 2000-08-18 2002-02-28 Cor Therapeutics, Inc. Quinazoline derivatives as kinase inhibitors
EP1349852A2 (en) 2000-12-20 2003-10-08 Sugen, Inc. 4-(hetero)aryl substituted indolinones
AU2003259713A1 (en) * 2002-08-09 2004-02-25 Theravance, Inc. Oncokinase fusion polypeptides associated with hyperproliferative and related disorders, nucleic acids encoding the same and methods for detecting and identifying the same
US20050171182A1 (en) 2003-12-11 2005-08-04 Roger Briesewitz Methods and compositions for use in the treatment of mutant receptor tyrosine kinase driven cellular proliferative diseases

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0500111A2 (hu) 2005-07-28
DE60205776D1 (en) 2005-09-29
NO327550B1 (no) 2009-08-10
KR20040070283A (ko) 2004-08-06
US20060142281A1 (en) 2006-06-29
HUP0500111A3 (en) 2009-10-28
CN1290844C (zh) 2006-12-20
RU2004122918A (ru) 2005-03-27
CA2470480A1 (en) 2003-07-17
US20040198804A1 (en) 2004-10-07
RU2316554C2 (ru) 2008-02-10
US7060703B2 (en) 2006-06-13
MXPA04006271A (es) 2004-10-04
KR100965519B1 (ko) 2010-06-23
CA2470480C (en) 2010-12-14
EP1458713B1 (en) 2005-08-24
US20030171378A1 (en) 2003-09-11
DK1458713T3 (da) 2005-10-31
HK1068886A1 (en) 2005-05-06
ES2247411T3 (es) 2006-03-01
BR0215360A (pt) 2004-12-14
AU2002360753A1 (en) 2003-07-24
NZ533219A (en) 2005-10-28
PL369602A1 (pl) 2005-05-02
NO20042926L (no) 2004-07-08
WO2003057690A1 (en) 2003-07-17
EP1458713A1 (en) 2004-09-22
AU2002360753B2 (en) 2008-08-21
JP4363985B2 (ja) 2009-11-11
JP2005514420A (ja) 2005-05-19
CO5611126A2 (es) 2006-02-28
ATE302771T1 (de) 2005-09-15
DE60205776T2 (de) 2006-06-14
US6686362B2 (en) 2004-02-03
IL162203A0 (en) 2005-11-20
CN1608063A (zh) 2005-04-20
US7223783B2 (en) 2007-05-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL208283B1 (pl) Pochodna indolinonu, sposób jej wytwarzania, jej zastosowanie, kompozycja farmaceutyczna ją zawierająca i zastosowanie tej kompozycji
CN112608318B (zh) 一种作为蛋白质激酶抑制剂的化合物及其用途
PL212494B1 (pl) Nowe zwiazki chemiczne, kompozycje zawierajace nowe zwiazki chemiczne i zastosowanie nowych zwiazków chemicznych
US10561646B2 (en) EGFR inhibitor and pharmaceutically acceptable salt and polymorph thereof, and use thereof
SK287591B6 (sk) Multicyklické zlúčeniny, farmaceutická kompozícia s ich obsahom a ich použitie
KR20120052354A (ko) Ａｐａｆ-1 억제제 화합물
WO2014027053A1 (en) Benzimidazoles for the treatment of cancer
JP2009508971A (ja) アルコキシインドリノン系プロテインキナーゼ阻害剤
US20070232657A1 (en) Novel compounds
DK2462126T3 (en) Process for stereoselective synthesis of bicyclic heterocyclic compounds.
AU2020242723B2 (en) BTK inhibitor, pharmaceutically acceptable salt, polymorph and application thereof
WO2015083059A1 (en) Forms of the egfr inhibitor
CN111601791B (zh) Ezh2抑制剂及其药学上可接受的盐和多晶型物及其应用
CN113278017A (zh) 取代吲唑类化合物、制备方法、应用和包含其的组合物
WO2015085482A1 (en) Egfr inhibitor forms
ZA200404088B (en) Indolinone derivatives useful as protein kinase inhibitors.
WO2015081463A1 (en) Egfr inhibitor forms
WO2023083357A1 (zh) 氮杂稠环酰胺类化合物的盐、其结晶形式及其用途
CN111377934B (zh) 一类杂环化合物，其制备及用途
CA3203614A1 (en) Compounds having inhibitory effect on mitochondrial hyperfission
WO2011102436A1 (ja) ＴＧＦ－βシグナル伝達阻害剤

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20111220