CN113278017A - 取代吲唑类化合物、制备方法、应用和包含其的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种取代吲唑类化合物、制备方法、应用和包含其的组合物，取代吲唑类化合物为具有通式(I)所示结构的化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure DDA0003087240490000011
其中：Ar1为
Figure DDA0003087240490000012
或
Figure DDA0003087240490000013
R1为氢、氰基、卤素、C1‑C3‑烷基、C1‑C3‑烷氧基、C3‑C8‑环烷基、
Figure DDA0003087240490000014
或
Figure DDA0003087240490000015
中的一种，R2和R3相同，R2和R3均为氢或均为C1‑C3‑烷基；Ar2为五元杂芳基或由R4取代基单取代的五元杂芳基，所述五元杂芳基中包含至少一个杂原子，所述杂原子为N、O或S，所述R4为氢、羟基、氰基、卤素、C1‑C3‑烷基或C1‑C3‑烷氧基。与现有技术相比，本发明的取代吲唑类化合物具有更好的IRAK4抑制活性，且表现出良好的药效活性、药代动力学性质及安全性优势，具有开发成为IRAK4激酶抑制剂的潜力。

Description

取代吲唑类化合物、制备方法、应用和包含其的组合物
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，尤其是涉及一种取代吲唑类化合物、制备方法、应用和包含其的组合物。
背景技术
白细胞介素-1受体相关激酶4(IRAK-4)是细胞内丝氨酸-苏氨酸激酶IRAK家族的成员之一。激酶家族的其他成员还包括IRAK-1、IRAK-2和IRAK-M。其中，IRAK-M仅在单核细胞和巨噬细胞中表达，IRAK-1、IRAK-2和IRAK4的表达普遍存在。
IRAK4主要由N端保守的死亡结构区域(DD)、铰链区、C端的中央激酶结构域(KD)组成，DD区是IRAK4与接头蛋白髓样分化因子初次应答基因88(MyD88)相结合的区域。KD区由12个亚区域构成，具有典型的丝氨酸-苏氨酸激酶结构域特征。IRAK4的主要功能是通过KD区域将其底物磷酸化，进而激活下游信号分子。IRAK4是白细胞介素-1受体(IL-1R)/Toll样受体(TLR)介导的炎症信号转导通路下游的关键因子，在免疫系统中起关键作用(Sims JE，etal.NatRevImmunol,2010，10(2):89-102.)。当白细胞介素-1受体(IL-1R)或者Toll样受体(TLR)与配体结合后，IRAK4能够介导信号传导，激活下游炎症因子的表达。TLR可以接受来自机体与微生物作用或者内源性物质刺激产生的配体信号，以及这些刺激引发的第一波炎症信号和先天免疫反应信号。TLR在许多疾病中，包括感染和自身炎症性疾病以及人类的许多其他疾病，起着非常重要的作用。像癌症坏死因子-α(TNF-α)和其他主要的细胞因子一样，白细胞介素-1(IL-1)是炎症介导通路中的关键因子，能够传播和放大信号。由于TLR、IL-1R和其他细胞因子受体介导的信号通路有着相互交联的作用，所以TLR和IL-1R炎症通路中游的关键信号因子—IRAK4，在全身炎症反应中作用重大，能够作为治疗各种炎症相关性疾病的一个有效潜在靶点。
尽管关于IRAK4抑制剂类早期临床已有公开报道，然而目前还没有针对该靶点的药物上市，而进入临床阶段的只有PF-06650833、BAY-1834845、BAY-1830839、R835和CA-4948。处于临床I期阶段的BAY-1834845、BAY-1830839正是吲唑类IRAK4抑制剂，结构式分别为：
Figure BDA0003087240480000021
专利CN110835332A和专利WO2020035019A1报道了与BAY-1830839类似的一类IRAK4抑制剂类化合物。此类吲唑类IRAK4抑制剂尚存在一定缺陷，具有较大提升空间。主要缺陷为：IRAK4抑制活性不高、动物安全性风险、药代动力学及生物利用度低等问题。
现有技术中公开的化合物以及试验药物在有效性、安全性、药代动力学等方面仍不能令人满意，仍有必要继续研究和开发新的IRAK4抑制剂，以满足人们日益增长的医疗和健康需要。
发明内容
本发明的目的通过以下技术方案实现：
本发明的第一个目的就是提供一种取代吲唑类化合物，为具有通式(I)所示结构的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体或互变异构体：
Figure BDA0003087240480000022
其中：
Ar1为
Figure BDA0003087240480000031
R1为氢、氰基、卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C8-环烷基、
Figure BDA0003087240480000032
Figure BDA0003087240480000033
中的一种，R2和R3相同，R2和R3均为氢或均为C1-C3-烷基；
Ar2为五元杂芳基或由R4取代基单取代的五元杂芳基，所述五元杂芳基中包含至少一个杂原子，所述杂原子为N、O或S，所述R4为氢、羟基、氰基、卤素、C1-C3-烷基或C1-C3-烷氧基。药学上可接受的盐具体包括取代吲唑类化合物与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐，无机酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸，有机酸包括但不限于甲酸、乙酸、三氟乙酸、富马酸、草酸、苹果酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸。本申请中所述的“卤素”是指F、Cl、Br、I；所述的“C1-C3-烷基”是指甲基、乙基、正丙基或异丙基；所述的“C1-C3-烷氧基”是指甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基；所述的“C3-C8-环烷基”是指环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基。
所述取代吲唑类化合物包括如通式(I-1)-(I-34)所示结构的化合物，优选为如通式(I-1)、(I-2)、(I-4)、(I-5)、(I-6)、(I-7)、(I-8)、(I-9)、(I-10)、(I-13)、(I-15)、(I-16)、(I-18)、(I-19)、(I-22)、(I-23)、(I-26)、(I-27)、(I-28)、(I-29)、(I-31)、(I-34)所示结构的化合物。
本发明的第二个目的就是提供一种取代吲唑类化合物的制备方法，具体为：
Figure BDA0003087240480000041
S1：取化合物Ia、化合物Ib溶于有机溶剂中，再加入有机碱DIPEA和缩合剂HBTU进行缩合反应，再经后处理得到化合物Ic；
S2：取步骤S1得到的化合物Ic、侧链溴代物Id和有机碱DIPEA溶于有机溶剂中，进行反应，再经后处理制得产物I。反应步骤中各基团的定义如前文所述。
步骤S1中，缩合反应的温度为20-40℃，优选为30℃，时间为10-14h，优选为12h，反应的同时进行搅拌。
步骤S1中，后处理过程具体为：反应结束后，反应混合物依次经萃取、有机物减压浓缩至干和重结晶得到化合物Ic，以便。
步骤S1中，化合物Ia、化合物Ib、DIPEA和HBTU的摩尔比为0.01:0.01:0.015:0.015。
步骤S1中，有机溶剂为二氯甲烷。
步骤S2中，反应的温度为80-120℃，优选为100℃，时间为22-26h，优选为24h，反应的同时进行搅拌。
步骤S2中，后处理过程具体为：反应结束后，反应混合物降温至室温，之后依次经减压浓缩至干、过硅胶柱提纯和二次浓缩，得到产物I。
步骤S2中，化合物Ic、侧链溴代物Id和DIPEA的摩尔比为0.5:0.53:0.89。
步骤S2中，有机溶剂为甲苯。
本发明中，化合物Ia共有如通式(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)、(Ia-6)、(Ia-7)七种结构，化合物Ib共有如通式(Ib-1)、(Ib-2)两种结构，化合物Id共有如通式(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Id-4)、(Id-5)、(Id-6)、(Id-7)、(Id-8)、(Id-9)、(Id-10)、(Id-11)十一种结构。
本发明的第三个目的就是提供一种取代吲唑类化合物的应用，具体为取代吲哚类化合物在制备预防或治疗与IRAK4相关疾病的药物中的应用。
本发明的第四个目的就是提供一种包含取代吲唑类化合物的组合物，所述组合物还包含药学上可接受的载体。组合物可用于实施疾病治疗，在治疗过程中组合物可以通过口服、注射等方式，用于口服时，可将其制备成常规的固体制剂如片剂、粉剂或胶囊等；用于注射时，可将其制备成注射液，本发明的组合物的各种剂型可以采用医学领域常规的方法进行制备，其中活性成分(即取代吲哚类化合物)的含量为0.1％～99.5％(重量比)，活性成分的施用量可根据用药途径、患者的年龄、体重、所治疗的疾病的类型和严重程度等进行变化，其日剂量为0.001-30mg/kg体重(口服)或0.005-30mg/kg体重(注射)。载体是指药学领域常规的载体，如：稀释剂；赋形剂如水等；粘合剂如纤维素衍生物、明胶、聚乙烯吡咯烷酮等；填充剂如淀粉等；崩解剂如碳酸钙、碳酸氢钠等；另外，还可以在组合物中加入其他辅助剂如香味剂和甜味剂。
基于上述临床期药物缺陷，本发明的发明人通过创造性的实验合成具有通式(I)所示结构的化合物，并且发现该化合物具有优异的IRAK4抑制活性、动物安全性和药代动力学参数等特征，克服了现有吲唑类IRAK4抑制剂上述缺陷。该取代吲唑类化合物具有的意想不到的效果可能得益于以下方面：IRAK4是多区域蛋白，N端存在一个保守的死亡结构域(dead domain，DD)，C端则存在一个丝/苏氨酸富集的中央激酶结构域(central kinasedomain，KD)(Cheng H等.Biochem Biophy Res Co，2007，352(3)：609-616)。而DD区对于IRAK4与转接蛋白的相互作用非常重要。由于在抑制剂的结合口袋处存在一个酪氨酸守门残基Tyr262，所以从这一点讲IRAK家族的结构是独一无二的(Wang Z等.Structure，2006，14(12)：1835-1844.)。基于上述IRAK4蛋白结构特点，发明人合成的取代吲唑类化合物，其显著特征为侧链末端为具有芳香性的5元杂芳环Ar2，该5元杂芳环Ar2与酪氨酸守门残基Tyr262更容易产生π键作用，从而具有更强的IRAK4活性。
本发明中的化合物与现有吲唑类IRAK4抑制剂(如BAY-1834845、BAY-1830839)相比，除具有IRAK4活性更优这一特点外，还具有如下优势：1)基团Ar2替代现有的取代基获得了意想不到的细胞活性效果；2)本发明化合物初步安全性优于现有吲唑类IRAK4抑制剂；3)动物体内实验数据显示，同等剂量下，本发明化合物药代参数AUClast、Cmax明显高于现有吲唑类IRAK4抑制剂。可见本发明化合物具有更优的PK性质，由此可以合理预测，本发明化合物具有开发成为选择性IRAK4抑制剂的潜力，应用于临床的话有效剂量将会更低，用药安全性更高。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明，但绝不是对本发明的限制。本发明中未特意说明的试剂或设备均为市售产品。
实施例1：I-1的合成(以结构式的通式标号代替化合物，下同)
一种取代吲唑类化合物，具有通式(I-1)所示结构，合成路线具体如下：
Figure BDA0003087240480000061
具体步骤为：
S1：取化合物Ia-1(1.63g，0.01mol)、化合物Ib-1(1.91g，0.01mol)加入二氯甲烷(30mL)中，再加入N,N-二异丙基乙胺(DIPEA，1.94g,0.015mol)、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU，5.7g，0.015mol)，反应体系在30℃下搅拌反应12h。反应混合物经水(20mL)萃取，有机层减压浓缩至干，加无水乙醇(10mL)重结晶，制得淡黄色固体Ic-1(2.85g，收率为85％)。Ic-1的氢谱为1HNMR(400MHz，DMSO-d6):δ＝13.10(br,1H)，11.55(br,1H),8.35(d,J＝8.0Hz,1H),8.14(m,1H)，7.98(d,J＝8.0Hz,1H),7.72(s,1H)，7.47(s,1H),7.04(s,1H),3.92(s,3H)。LCMS:MS Calcd.:336.3,MS Found:337.2[M+1]。
S2：取化合物Ic-1(150mg，0.45mmol)、Id-1(93mg，0.53mmol)、DIPEA(115mg，0.89mmol)加入到甲苯(5mL)中，在N2气保护下，加热至内温100℃，搅拌反应24h。反应完成后降温至室温，减压浓缩溶剂至干，剩余物过硅胶柱(洗脱剂中乙酸乙酯/石油醚:1/5)，收集产物流份，浓缩至干得产物I-1(33mg，收率为18％)。产物I-1的氢谱为1HNMR(400MHz，DMSO-d6):δ＝11.57(br,1H),8.36(d,J＝8.0Hz,1H)，8.13(m,2H),8.01(s,1H),7.95(d,J＝8.0Hz,1H),7.79(d,J＝8.4Hz,1H),7.45(s,1H),7.23(d，J＝8.4Hz,1H)，4.10(t,J＝4.8Hz，2H),3.88(s,3H)，3.03(t,J＝4.8Hz,2H)。LCMS:MS Calcd.:431.3,MS Found:432.4[M+1]。
实施例2:I-2的合成
一种取代吲唑类化合物，具有通式(I-2)所示结构，合成路线具体如下：
Figure BDA0003087240480000071
除了反应原料Ia-2外，其余操作步骤均与实施例1相同，产物I-2的收率为15％，氢谱为1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝11.56(br,1H),8.38(d,J＝8.0Hz,1H),8.15(m,2H),8.01(s,1H)，7.95(d,J＝8.0Hz，1H),7.85(s,1H),7.75(d,J＝8.4Hz,1H)，7.23(d，J＝8.4Hz，1H),5.56(br,1H),4.12(t,J＝4.8Hz,2H)，3.05(t,J＝4.8Hz,2H),1.38(s,6H)。LCMS:MSCalcd.:459.4,MS Found:460.3[M+1]。
实施例3:I-3的合成
一种取代吲唑类化合物，具有通式(I-3)所示结构，合成路线具体如下：
Figure BDA0003087240480000081
除了反应原料Ia-3外，其余操作步骤均与实施例1相同，产物I-3的收率为收率13％，氢谱为1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝11.53(br,1H)，8.35(d,J＝8.0Hz,1H),8.13(m,2H),8.01(s,1H),7.96(d,J＝8.0Hz,1H),7.88(s,1H),7.73(d,J＝8.4Hz,1H)，7.23(d，J＝8.4Hz,1H),4.15(t,J＝4.8Hz,2H)，3.09(t,J＝4.8Hz,2H),2.10(s,3H)。LCMS:MS Calcd.:415.3,MS Found:416.3[M+1]。
实施例4:I-4的合成
一种取代吲唑类化合物，具有通式(I-4)所示结构，合成路线具体如下：
Figure BDA0003087240480000082
除了反应原料Ia-4外，其余操作步骤均与实施例1相同，产物I-4的收率为15％，氢谱为1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝11.51(br,1H),8.37(d,J＝8.0Hz,1H),8.10(m,3H),7.91(d,J＝8.0Hz,1H),7.82(s，1H),7.76(d,J＝8.4Hz,1H),7.21(d,J＝8.4Hz,1H),4.13(t,J＝4.8Hz,2H),3.09(t，J＝4.8Hz,2H)。LCMS:MS Calcd.:419.3,MS Found:420.3[M+1]。
实施例5:I-5的合成
一种取代吲唑类化合物，具有通式(I-5)所示结构，合成路线具体如下：
Figure BDA0003087240480000091
除了反应原料Ia-2、Id-2外，其余操作步骤均与实施例1相同，产物I-5的收率为12％，氢谱为1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝13.16(br,1H),11.36(br,1H),8.37(d,J＝8.0Hz,1H),8.13(m,2H)，8.03(s,1H),7.70(m,2H),7.02(d,J＝8.4Hz,1H),6.92(d,J＝8.4Hz,1H),5.52(br，1H),4.09(t，J＝4.8Hz,2H),3.04(t,J＝4.8Hz，2H),1.35(s，6H)。LCMS:MSCalcd.:458.4,MS Found:459.3[M+1]。
实施例6:I-6的合成
一种取代吲唑类化合物，具有通式(I-6)所示结构，合成路线具体如下：
Figure BDA0003087240480000092
除了反应原料Id-2外，其余操作步骤均与实施例1相同，产物I-6的收率为15％，氢谱为1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝13.18(br，1H),11.56(br，1H)，8.37(d，J＝8.0Hz,1H),8.12(m，2H),8.03(s，1H),7.91(d，J＝8.0Hz,1H)，7.49(s，1H)，7.35(d，J＝8.4Hz，1H),7.13(d，J＝8.4Hz，1H)，4.13(t,J＝4.8Hz，2H),3.87(s,3H)，3.06(t，J＝4.8Hz，2H)。LCMS:MSCalcd.:430.4,MS Found:431.4[M+1]。
实施例7:I-7的合成
一种取代吲唑类化合物，具有通式(I-7)所示结构，合成路线具体如下：
Figure BDA0003087240480000101
除了反应原料Ia-2、Id-3外，其余操作步骤均与实施例1相同，产物I-7的收率为19％，氢谱为1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝11.23(br,1H),8.35(d,J＝8.0Hz,1H),8.13(m,2H),8.01(s,1H),7.75(m,3H)，7.13(d,J＝8.4Hz,1H),5.53(br,1H),4.08(t,J＝4.8Hz,2H),3.03(t,J＝4.8Hz，2H),1.36(s,6H)。LCMS:MS Calcd.:475.5,MS Found:476.3[M+1]。
实施例8:I-8的合成
一种取代吲唑类化合物，具有通式(I-8)所示结构，合成路线具体如下：
Figure BDA0003087240480000102
除了反应原料Id-3外，其余操作步骤均与实施例1相同，产物I-8的收率为18％，氢谱为1HNMR(400MHz，DMSO-d6):δ＝11.35(br,1H),8.35(d,J＝8.0Hz,1H),8.11(m,2H),8.05(s,1H),7.69(m，2H),7.32(s,1H),7.21(d,J＝8.4Hz，1H),4.10(t,J＝4.8Hz,2H),3.89(s,3H)，3.04(t,J＝4.8Hz,2H)。LCMS:MS Calcd.:447.4,MS Found:448.4[M+1]。
实施例9:I-9的合成
一种取代吲唑类化合物，具有通式(I-9)所示结构，合成路线具体如下：
Figure BDA0003087240480000103
除了反应原料Ia-2、Id-4外，其余操作步骤均与实施例1相同，产物I-9的收率为15％，氢谱为1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝11.21(br,1H),8.37(d，J＝8.0Hz，1H),8.13(m，2H)，8.02(s，1H),7.15(m，3H),5.51(br，1H),4.06(t，J＝4.8Hz,2H),3.05(t，J＝4.8Hz，2H),1.35(s,6H)。LCMS:MS Calcd.:460.4,MS Found:461.3[M+1]。
实施例10:I-10的合成
一种取代吲唑类化合物，具有通式(I-10)所示结构，合成路线具体如下：
Figure BDA0003087240480000111
除了反应原料Id-4外，其余操作步骤均与实施例1相同，产物I-10的收率为16％，氢谱为1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝11.20(br,1H),8.37(d,J＝8.0Hz,1H),8.12(m,2H),8.03(s,1H),7.69(m，2H),7.32(s，1H),4.07(t,J＝4.8Hz,2H),3.88(s，3H)，3.05(t,J＝4.8Hz，2H)。LCMS:MS Calcd.:432.3，MS Found:433.2[M+1]。
实施例11:I-11的合成
一种取代吲唑类化合物，具有通式(I-11)所示结构，合成路线具体如下：
Figure BDA0003087240480000112
除了反应原料Ia-2、Id-5外，其余操作步骤均与实施例1相同，产物I-11的收率为16％，氢谱为1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝11.25(br，1H)，8.36(d,J＝8.0Hz,1H),8.13(m,2H),8.01(s,1H),7.73(m,3H),5.51(br,1H),4.05(t，J＝4.8Hz，2H),3.03(t，J＝4.8Hz，2H)，2.66(s,3H)，1.36(s，6H)。LCMS:MS Calcd.:474.4，MS Found:475.3[M+1]。
实施例12:I-12的合成
一种取代吲唑类化合物，具有通式(I-12)所示结构，合成路线具体如下：
Figure BDA0003087240480000121
除了反应原料Id-6外，其余操作步骤均与实施例1相同，产物I-12的收率为17％，氢谱为1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝11.25(br，1H),8.35(d，J＝8.0Hz，1H)，8.12(m，2H)，8.04(s，1H)，7.69(s，1H),7.33(s,1H),6.95(s，1H),4.09(t，J＝4.8Hz,2H),3.88(s,3H)，3.03(t,J＝4.8Hz，2H),2.30(s,3H)。LCMS:MS Calcd.:461.4,MS Found:462.3[M+1]。
实施例13:I-13的合成
一种取代吲唑类化合物，具有通式(I-13)所示结构，合成路线具体如下：
Figure BDA0003087240480000122
除了反应原料Ia-2、Id-7外，其余操作步骤均与实施例1相同，产物I-13的收率为13％，氢谱为1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝12.51(br,1H),11.22(br,1H),8.36(d,J＝8.0Hz,1H),8.12(m,2H)，8.03(s,1H),7.70(m,2H),7.52(d,J＝8.0Hz,1H),6.12(d,J＝8.0Hz,1H),5.52(br，1H),4.06(t，J＝4.8Hz,2H),3.03(t,J＝4.8Hz，2H),1.37(s，6H)。LCMS:MSCalcd.:458.4,MS Found:459.3[M+1]。
实施例14:I-14的合成
一种取代吲唑类化合物，具有通式(I-14)所示结构，合成路线具体如下：
Figure BDA0003087240480000123
除了反应原料Id-7外，其余操作步骤均与实施例1相同，产物I-14的收率为14％，氢谱为1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝12.55(br,1H),11.20(br,1H),8.37(d,J＝8.0Hz,1H),8.12(m,2H)，8.02(s，1H)，7.71(m，1H),7.51(d,J＝8.0Hz,1H),7.32(s,1H),6.10(d，J＝8.0Hz,1H),4.05(t,J＝4.8Hz,2H),3.89(s,3H)，3.05(t,J＝4.8Hz,2H)。LCMS:MS Calcd.:430.3，MS Found:431.2[M+1]。
实施例15:I-15的合成
一种取代吲唑类化合物，具有通式(I-15)所示结构，合成路线具体如下：
Figure BDA0003087240480000131
除了反应原料Ia-2、Id-8外，其余操作步骤均与实施例1相同，产物I-15的收率为10％，氢谱为1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝14.51(br,1H),11.23(br,1H),8.37(d,J＝8.0Hz,1H),8.30(s,1H),8.13(m,2H)，8.03(s，1H)，7.70(m,2H),5.52(br，1H)，4.05(t,J＝4.8Hz，2H),3.02(t，J＝4.8Hz，2H),1.36(s,6H)。LCMS:MS Calcd.:459.4，MS Found:460.3[M+1]。
实施例16:I-16的合成
一种取代吲唑类化合物，具有通式(I-16)所示结构，合成路线具体如下：
Figure BDA0003087240480000132
除了反应原料Ia-2、Id-9外，其余操作步骤均与实施例1相同，产物I-16的收率为19％，氢谱为1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝11.22(br,1H),8.35(d,J＝8.0Hz,1H),8.13(m,2H),8.03(s,1H),7.91(s,1H),7.70(m,3H),5.51(br,
1H),4.05(t,J＝4.8Hz,2H)，3.05(t,J＝4.8Hz,2H),1.37(s,6H)。LCMS:MSCalcd.:459.4,MS Found:460.3[M+1]。
实施例17:I-17的合成
一种取代吲唑类化合物，具有通式(I-17)所示结构，合成路线具体如下：
Figure BDA0003087240480000141
除了反应原料Ia-2、Id-10外，其余操作步骤均与实施例1相同，产物I-17的收率为18％，氢谱为1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝11.19(br，1H)，8.38(d,J＝8.0Hz,1H),8.13(m,2H),8.03(s,1H),7.69(m,3H),5.51(br,1H),4.05(t，J＝4.8Hz，2H),3.03(t，J＝4.8Hz，2H)，2.65(s,3H),1.37(s,6H)。LCMS:MS Calcd.:473.4，MS Found:474.3[M+1]。
实施例18:I-18的合成
一种取代吲唑类化合物，具有通式(I-18)所示结构，合成路线具体如下：
Figure BDA0003087240480000142
除了反应原料Ia-2、Id-11外，其余操作步骤均与实施例1相同，产物I-18的收率为18％，氢谱为1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝11.18(br,1H),9.13(s,1H),8.37(d,J＝8.0Hz,1H),8.12(m,2H),8.03(s,1H),7.70(m,2H),6.99(s,1H),5.51(br,1H),4.06(t,J＝4.8Hz，2H),3.05(t，J＝4.8Hz，2H)，1.36(s，6H)。LCMS:MS Calcd.:475.5，MS Found:476.3[M+1]。
实施例19:I-19的合成
一种取代吲唑类化合物，具有通式(I-19)所示结构，合成路线具体如下：
Figure BDA0003087240480000151
除了反应原料Ia-2、Ib-2、Id-3外，其余操作步骤均与实施例1相同，产物I-19的收率为13％，氢谱为1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝11.21(br,1H),8.89(d,J＝8.0Hz,1H),8.24(d,J＝8.0Hz,1H),8.13(s,1H),8.03(s,1H),7.83(s,1H),7.69(m,3H),7.21(d,J＝8.4Hz,1H),5.53(br,1H),4.08(t,J＝4.8Hz，2H),3.04(t,J＝4.8Hz,2H),2.71(s,3H),1.35(s,6H)。LCMS:MS Calcd.:488.5,MS Found:489.2[M+1]。
实施例20:I-20的合成
一种取代吲唑类化合物，具有通式(I-20)所示结构，合成路线具体如下：
Figure BDA0003087240480000152
除了反应原料Ia-2、Ib-2、Id-1外，其余操作步骤均与实施例1相同，产物I-20的收率为18％，氢谱为1HNMR(400MHz，DMSO-d6):δ＝11.17(br，1H)，8.88(d,J＝8.0Hz，1H),8.25(d，J＝8.0Hz，1H)，8.13(s,1H),8.04(s,1H),7.83(s，1H),7.71(m,2H),7.60(d,J＝8.4Hz,1H),7.15(d,J＝8.4Hz,1H),5.52(br,1H),4.07(t,J＝4.8Hz,2H),3.04(t，J＝4.8Hz,2H),2.70(s，3H),1.35(s，6H)。LCMS:MS Calcd.:472.5,MS Found:473.2[M+1]。
实施例21:I-21的合成
一种取代吲唑类化合物，具有通式(I-21)所示结构，合成路线具体如下：
Figure BDA0003087240480000161
除了反应原料Ib-2、Id-3外，其余操作步骤均与实施例1相同，产物I-21的收率为15％，氢谱为1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝10.89(br，1H)，8.88(d,J＝8.0Hz,1H),8.24(d,J＝8.0Hz,1H),8.10(s,1H),8.03(s,1H),7.83(s，1H),7.68(m,2H),7.32(s，1H),7.21(d,J＝8.4Hz,1H),4.07(t，J＝4.8Hz,2H),3.87(s,3H),3.04(t，J＝4.8Hz，2H),2.71(s，3H)。LCMS:MS Calcd.:460.5，MS Found:461.3[M+1]。
实施例22:I-22的合成
一种取代吲唑类化合物，具有通式(I-22)所示结构，合成路线具体如下：
Figure BDA0003087240480000162
除了反应原料Ib-2、Id-1外，其余操作步骤均与实施例1相同，产物I-22的收率为16％，氢谱为1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝10.82(br,1H),8.89(d,J＝8.0Hz,1H),8.25(d,J＝8.0Hz,1H),8.10(s,1H),8.02(s，1H)，7.83(s,1H),7.69(s,1H),7.60(d,J＝8.4Hz,1H),7.32(s,1H),7.16(d,J＝8.4Hz,1H),4.07(t,J＝4.8Hz,2H),3.86(s,3H),3.03(t,J＝4.8Hz，2H),2.69(s,3H)。LCMS:MS Calcd.:444.4,MS Found:445.2[M+1]。
实施例23:I-23的合成
一种取代吲唑类化合物，具有通式(I-23)所示结构，合成路线具体如下：
Figure BDA0003087240480000171
除了反应原料Ia-5、Id-3外，其余操作步骤均与实施例1相同，产物I-23的收率为14％，氢谱为1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝10.85(br,1H)，8.37(m，1H),8.13(m,1H),8.02(s,1H),7.92(s,1H),7.68(m,2H),7.21(d，J＝8.4Hz，1H)，7.03(s,1H)，4.07(t，J＝4.8Hz，2H)，3.41(m，4H),3.03(t，J＝4.8Hz，2H)，1.94(m,4H)。LCMS:MS Calcd.:486.5,MS Found:487.3[M+1]。
实施例24:I-24的合成
一种取代吲唑类化合物，具有通式(I-24)所示结构，合成路线具体如下：
Figure BDA0003087240480000172
除了反应原料Ia-5、Id-1外，其余操作步骤均与实施例1相同，产物I-24的收率为19％，氢谱为1HNMR(400MHz，DMSO-d6):δ＝10.82(br，1H),8.39(m,1H)，8.13(m,1H),8.03(s，1H),7.93(s，1H),7.69(m,1H),7.60(d,J＝8.4Hz,1H)，7.17(d,J＝8.4Hz，1H),7.03(s,1H),4.06(t,J＝4.8Hz,2H),3.42(m,4H),3.03(t,J＝4.8Hz,2H),1.95(m,4H)。LCMS:MS Calcd.:470.4,MS Found:471.2[M+1]。
实施例25:I-25的合成
一种取代吲唑类化合物，具有通式(I-25)所示结构，合成路线具体如下：
Figure BDA0003087240480000181
除了反应原料Ia-5、Ib-2、Id-3外，其余操作步骤均与实施例1相同，产物I-25的收率为14％，氢谱为1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝10.83(br,1H)，8.88(d,J＝8.0Hz,1H),8.25(d，J＝8.0Hz,1H),8.03(s,1H),7.92(s,1H),7.83(s,1H),7.68(m,2H),7.20(d,J＝8.4Hz,1H),7.03(s,1H),4.07(t，J＝4.8Hz，2H),3.40(m，4H),3.03(t,J＝4.8Hz,2H),2.69(s,1H),1.93(m,4H)。LCMS:MS Calcd.:499.5,MS Found:500.3[M+1]。
实施例26:I-26的合成
一种取代吲唑类化合物，具有通式(I-26)所示结构，合成路线具体如下：
Figure BDA0003087240480000182
除了反应原料Ia-5、Ib-2、Id-1外，其余操作步骤均与实施例1相同，产物I-26的收率为19％，氢谱为1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝10.84(br,1H),8.88(d,J＝8.0Hz,1H)，8.23(d,J＝8.0Hz,1H),8.03(s,1H),7.93(s,1H),7.84(s，1H),7.69(s,1H),7.61(d,J＝8.4Hz,1H),7.15(d,J＝8.4Hz,1H)，7.03(s,1H),4.06(t，J＝4.8Hz,2H)，3.41(m，4H),3.04(t,J＝4.8Hz,2H),2.71(s,1H)，1.93(m,4H)。LCMS:MS Calcd.:483.5,MS Found:484.2[M+1]。
实施例27:I-27的合成
一种取代吲唑类化合物，具有通式(I-28)所示结构，合成路线具体如下：
Figure BDA0003087240480000191
除了反应原料Ia-6、Id-3外，其余操作步骤均与实施例1相同，产物I-27的收率为13％，氢谱为1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝10.82(br，1H),8.37(m,1H),8.14(m，1H)，8.03(s,1H)，7.92(s,1H)，7.67(m,2H),7.20(d,J＝8.4Hz，1H)，7.03(s,1H),5.42(br,1H),4.07(t,J＝4.8Hz,2H),3.69(m,1H),3.39(m,2H),3.10(m,4H),1.85(m，2H)。LCMS:MS Calcd.:502.5,MS Found:503.3[M+1]。
实施例28:I-28的合成
一种取代吲唑类化合物，具有通式(I-28)所示结构，合成路线具体如下：
Figure BDA0003087240480000192
除了反应原料Ia-6、Id-1外，其余操作步骤均与实施例1相同，产物I-28的收率为19％，氢谱为1HNMR(400MHz，DMSO-d6):δ＝10.83(br，1H)，8.35(m，1H),8.13(m，1H),8.03(s，1H),7.93(s，1H),7.68(m，2H),7.15(d，J＝8.4Hz，1H),7.03(s,1H),5.37(br,1H),4.06(t,J＝4.8Hz,2H)，3.69(m,1H),3.42(m，2H)，3.10(m,4H),1.85(m,2H)。LCMS:MS Calcd.:486.4,MS Found:487.2[M+1]。
实施例29:I-29的合成
一种取代吲唑类化合物，具有通式(I-29)所示结构，合成路线具体如下：
Figure BDA0003087240480000201
除了反应原料Ia-6、Ib-2、Id-3外，其余操作步骤均与实施例1相同，产物I-29的收率为13％，氢谱为1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝10.82(br,1H),8.89(d,J＝8.0Hz,1H),8.23(d,J＝8.0Hz,1H),8.03(s,1H),7.92(s,1H),7.83(s,1H),7.68(m,2H),7.21(d,J＝8.4Hz,1H),7.03(s,1H),5.35(br,1H),4.06(t,J＝4.8Hz,2H),3.68(m,1H),3.41(m,2H),3.10(m,4H),2.71(s,3H),1.85(m,2H)。LCMS:MS Calcd.:515.5,MS Found:516.3[M+1]。
实施例30:I-30的合成
一种取代吲唑类化合物，具有通式(I-30)所示结构，合成路线具体如下：
Figure BDA0003087240480000202
除了反应原料Ia-6、Ib-2、Id-1外，其余操作步骤均与实施例1相同，产物I-30的收率为16％，氢谱为1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝10.82(br，1H)，8.88(d,J＝8.0Hz,1H),8.24(d，J＝8.0Hz,1H),8.03(s,1H),7.93(s,1H),7.83(s,1H)，7.69(d,J＝8.4Hz,1H),7.16(d，J＝8.4Hz，1H),7.03(s,1H),5.35(br，1H),4.06(t,J＝4.8Hz,2H),3.69(m，1H),3.40(m,2H)，3.10(m，4H),2.69(s，3H),1.85(m，2H)。LCMS:MS Calcd.:499.5，MS Found:500.3[M+1]。
实施例31:I-31的合成
一种取代吲唑类化合物，具有通式(I-31)所示结构，合成路线具体如下：
Figure BDA0003087240480000211
除了反应原料Ia-7、Id-3外，其余操作步骤均与实施例1相同，产物I-31的收率为13％，氢谱为1HNMR(400MHz，DMSO-d6):δ＝10.81(br，1H)，8.36(m，1H),8.13(m，1H),8.03(s，1H),7.92(s，1H),7.67(m，2H),7.20(d，J＝8.4Hz，1H),7.03(s,1H),4.06(t,J＝4.8Hz,2H),3.73(m,4H),3.15(m，4H)，3.02(t,J＝4.8Hz，2H)。LCMS:MS Calcd.:502.5,MS Found:503.3[M+1]。
实施例32:I-32的合成
一种取代吲唑类化合物，具有通式(I-32)所示结构，合成路线具体如下：
Figure BDA0003087240480000212
除了反应原料Ia-7、Id-1外，其余操作步骤均与实施例1相同，产物I-32的收率为19％，氢谱为1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝10.81(br,1H)，8.35(m，1H),8.13(m，1H),8.02(s,1H),7.93(s,1H),7.69(m,1H),7.60(d,J＝8.4Hz,1H),7.16(d,J＝8.4Hz,1H),7.03(s,1H),4.06(t,J＝4.8Hz,2H),3.72(m,4H),3.18(m,4H),3.03(t,J＝4.8Hz,2H)。LCMS:MS Calcd.:486.4,MS Found:487.3[M+1]。
实施例33:I-33的合成
一种取代吲唑类化合物，具有通式(I-33)所示结构，合成路线具体如下：
Figure BDA0003087240480000221
除了反应原料Ia-7、Ib-2、Id-3外，其余操作步骤均与实施例1相同，产物I-33的收率为14％，氢谱为1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝10.83(br,1H),8.89(d,J＝8.0Hz,1H),8.24(d,J＝8.0Hz,1H),8.03(s,1H),7.92(s,1H),7.82(s,1H),7.68(m,2H),7.20(d,J＝8.4Hz,1H),7.03(s,1H),4.05(t，J＝4.8Hz,2H)，3.75(m，4H),3.19(m,4H),3.02(t，J＝4.8Hz，2H)，2.69(s，3H)。LCMS:MS Calcd.:515.5，MS Found:516.3[M+1]。
实施例34:I-34的合成
一种取代吲唑类化合物，具有通式(I-34)所示结构，合成路线具体如下：
Figure BDA0003087240480000222
除了反应原料Ia-7、Ib-2、Id-1外，其余操作步骤均与实施例1相同，产物I-34的收率为14％，氢谱为1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝10.81(br,1H)，8.88(d,J＝8.0Hz,1H),8.25(d，J＝8.0Hz,1H),8.03(s,1H),7.91(s,1H),7.82(s,1H),7.69(s，1H),7.60(d，J＝8.4Hz,1H)，7.15(d，J＝8.4Hz，1H),7.03(s,1H),4.06(t,J＝4.8Hz，2H)，3.76(m，4H),3.19(m,4H)，3.02(t,J＝4.8Hz，2H),2.68(s，3H)。LCMS:MS Calcd.:499.4,MS Found:500.2[M+1]。
本发明还提供取代吲唑类化合物的应用，具体为取代吲哚类化合物在制备预防或治疗与IRAK4相关疾病的药物中的应用，在应用时，可将取代吲唑类化合物制备成组合物，之后将组合物用于临床实验，得到如下的优选方案：组合物中活性成分(即取代吲哚类化合物)的含量为0.1％～99.5％(重量比)，活性成分的施用量的日剂量为0.001-30mg/kg体重(口服)或0.005-30mg/kg体重(注射)。
对比例1
取BAY-1834845作为对比例1，该抑制剂参照文献(WO2016174183)方法自制。
对比例2
取BAY-1830839作为对比例2，该抑制剂参照文献(WO2016174183)方法自制。
对比例3
采用专利WO2017207386中实施例8制得的化合物作为对比例3，结构式为：
Figure BDA0003087240480000231
对比例4
采用专利WO2020150626中实施例82制得的化合物作为对比例4，结构式为：
Figure BDA0003087240480000232
对比例5
采用专利WO2020150626中实施例84制得的化合物作为对比例5，结构式为：
Figure BDA0003087240480000241
生物测试
测试1：对IRAK4激酶活性测试
采用迁移率变动检测法(MSA)，检测各化合物对IRAK4激酶在Km ATP下的抑制活性(IC50)，将本发明中各化合物先溶解于DMSO中，终浓度为1μM，之后取不同体积的溶解有各化合物的DMSO溶液溶解于激酶基础缓冲溶液中以便设置共10个药物浓度梯度(起始浓度1μM，3倍稀释，每个浓度2个复孔)，然后在90μL激酶基础缓冲溶液中加入10μL IRAK4激酶之后转移至测试板，再加入FAM(荧光标记肽)标记的肽段和ATP(37μM)，28℃下孵化一段时间后，加入10μL终止缓冲液终止反应，用Caliper读取转化率数据，再把转化率转化成抑制率数据，根据各浓度的抑制率数据，采用Logit法计算半数抑制浓度的IC50(表1)。
表1各化合物对IRAK4激酶活性实验测试结果
化合物 IC<sub>50</sub>(nM) 化合物 IC<sub>50</sub>(nM) 化合物 IC<sub>50</sub>(nM)
对比例1 15.2 对比例2 13.6 对比例3 20.3
对比例4 29.5 对比例5 107 I-1 1.0
I-2 1.2 I-3 1.2 I-4 0.9
I-5 0.8 I-6 1.3 I-7 0.5
I-8 0.7 I-9 1.1 I-10 1.1
I-11 1.2 I-12 0.7 I-13 1.2
I-14 1.2 I-15 0.6 I-16 0.6
I-17 1.3 I-18 0.5 I-19 0.8
I-20 1.1 I-21 0.9 I-22 0.7
I-23 0.9 I-24 0.9 I-25 1.0
I-26 1.1 I-27 1.0 I-28 0.7
I-29 0.8 I-30 0.9 I-31 1.0
I-32 1.1 I-33 0.9 I-34 0.7
注：对照品、本发明化合物均在同一实验条件下进行实测，得到表1数据。
结论：本发明化合物对IRAK4激酶的活性明显优于化合物BAY-1834845，BAY-1830839，对比例3、4、5的化合物。
测试2：化合物抑制THP-1细胞中TNF-α分泌能力
该测试可适于测试化合物抑制THP-1细胞(人单核细胞急性白血病细胞系)中TNF-α(肿瘤坏死因子α)分泌的能力，其中，TNF-α为参与所列自身免疫疾病(如类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、强直性脊柱炎、银屑病、克罗恩病、溃疡性结肠炎等)的炎性过程的关键细胞因子。在该测试中，TNF-α分泌通过与细菌脂多糖(LPS)的温育而触发。
测试过程具体为：向96孔板中每孔加入含有10000个THP-1细胞的150μL RPMI-1640培养基溶液，然后加入含有8倍最终浓度的25μL测试化合物溶液(化合物的最终浓度系列从10μM DMSO溶液开始，3倍稀释，共9个浓度测试值)，混合均匀后，在37℃下孵育30分钟。之后向每个测试孔中加入25μL含有LPS的RPMI-1640培养基溶液(最终LPS的浓度是1μg/mL，最终DMSO的体积分数是0.5％)，混匀，在37℃下孵育4.5小时。96孔板在2000rpm旋转5分钟，然后取50μL上清液，用人的ELISA试剂盒测定上清液中的TNF-α含量，经XL-Fit计算得化合物的IC50值(表2)。
表2各化合物在THP-1细胞中抑制LPS刺激的TNF-α分泌的活性
化合物 IC<sub>50</sub>(nM) 化合物 IC<sub>50</sub>(nM) 化合物 IC<sub>50</sub>(nM)
对比例1 19.3 对比例2 21.3 对比例3 25.9
对比例4 91.5 对比例5 137 I-1 1.6
I-2 1.7 I-3 1.2 I-4 1.1
I-5 1.3 I-6 0.9 I-7 0.7
I-8 0.8 I-9 1.0 I-10 1.1
I-11 1.3 I-12 1.5 I-13 1.0
I-14 0.9 I-15 0.8 I-16 1.2
I-17 1.1 I-18 1.5 I-19 1.2
I-20 1.1 I-21 0.9 I-22 1.1
I-23 0.9 I-24 1.0 I-25 1.0
I-26 1.1 I-27 0.9 I-28 1.2
I-29 1.3 I-30 1.2 I-31 1.0
I-32 1.1 I-33 0.7 I-34 0.9
注：对照品、本发明化合物均在同一实验条件下进行实测，得到表2数据。
结论：本发明化合物能在THP-1细胞中有效地抑制LPS刺激的TNF-α分泌，且抑制效果明显优于化合物BAY-1834845，BAY-1830839，对比例3、4、5的化合物。
测试3：化合物药代动力学测试
以SD大鼠为受试动物，采用BAY-1834845、BAY-1830839、对比例3、4的化合物和本发明优选实施例的化合物(I-1、I-2、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9、I-10、I-13、I-15、I-16、I-18、I-19、I-22、I-23、I-26、I-28、I-29、I-31、I-34，这些化合物是基于表现优异的体外数据筛选出来的)对大鼠灌胃，之后采用LC-MS/MS法测定灌胃后不同时刻大鼠体内血浆中的药物浓度，研究本发明化合物在大鼠体内药代动力学特征。
SD大鼠来源：上海斯莱克实验动物有限公司
给药方式:单次灌胃给药
给药剂量及浓度：10mg/kg；2mg/mL
制剂处方：0.5％methylcellulose
取样点：5min，15min，30min，1h，2h，4h，8h，24h
标准曲线和质控样本配制处理：取适量溶解有待测药物(即本发明优选实施例的各化合物以及BAY-1834845、BAY-1830839、对比例3的化合物、对比例4的化合物)的储备液(储备液起制定标准曲线和质控用)用体积分数为50％的乙腈水稀释成0.04、0.10、0.20、0.40、1.00、2.00、4.00μg/mL的标准工作液，0.10、1.00、3.00μg/mL的质控工作液。分别取十份47.5μL空白大鼠血浆，并分别在其中加入2.50μL的标准工作液和质控工作液(质控工作液用于确定分析方法的可靠性)，配置成含待测物浓度为2.00、5.00、10.00、20.00、50.00、100.00、200.00ng/mL的标曲溶液和浓度为5.00、50.00和150.00ng/mL的质控样本，之后再分别加入200μL的乙腈(含5ng/mL的内标氯雷他定)，15000rpm转速下涡旋振荡3min后，4℃离心15min，取100μL上清液进行LC-MS/MS分析，得到标准曲线。之后，对按各个取样时间从给药后的SD大鼠中得到的多个样品也进行LC-MS/MS分析，根据得到的标准曲线采用
Figure BDA0003087240480000261
8.0计算实验结果，药代动力学参数如表3所示。
表3各化合物药代动力学参数
Figure BDA0003087240480000271
结论：本发明的化合物表现出良好的药代动力学性质，与BAY-1834845、BAY-1830839、对比例3、4的化合物相比，具有明显的药代动力学优势。
测试4：化合物急性毒性试验
选取本发明优选实施例的的化合物(I-1、I-2、I-4、I-5、I-6、I-7、I-9、I-10、I-13、I-15、I-16、I-18、I-19、I-22、I-26、I-27、I-34，这些化合物是基于择优、结构差异化筛选出来的)，以及BAY-1834845(阳性对照药)进行急性毒性实验。
(1)实验方案
采用口服方式给予ICR小鼠BAY-1834845以及本发明优选的化合物后，观察给药后的ICR小鼠出现的毒性征状和死亡情况，比较各化合物的急性毒性。
①、溶媒配制：称取适量甲基纤维素钠(MC)，用超纯水溶解定体积，配制成0.5％MC溶液(w/v)。
②、给药制剂：分别称取所需的受试物(即筛选出来的本发明优选实施例的各化合物和BAY-1834845)，用0.5％MC溶液配制成浓度为12.5、37.5、75.0和100.0mg/mL的混悬液(即每种受试物均配成四个浓度的混悬液)。
③、给药途径：受试物及对照组(0.5％MC)的给药途径均为经口服给予。
④、给药频率：单次给药，给药前均隔夜禁食。
⑤、给药容量：20mL/kg。
⑥、一般征状观察：给药当天于第一次给药后约0.5、1、2、4、6h分别观察1次；观察期第2～6天，每天观察2次，上、下午各1次。观察内容包括但不限制于：一般状况、行为活动、步态姿势、眼、口、鼻、胃肠道、皮肤被毛、泌尿生殖道。
(2)统计分析
体重数据以均数±标准差表示，并采用组间比较采用Levene`s检验和单因素方差分析，如果显示有差异，再采用Dunnet t检验。
(3)实验结果
MTD试验中，考察动物对药物的耐受情况，给药剂量(该给药剂量是根据混悬液的浓度和体积的乘积得到)达到动物频临死亡时，即是最大耐受量。
实验结果见表4。
表4各化合物单次口服给药急性毒性实验结果
Figure BDA0003087240480000281
Figure BDA0003087240480000291
注：MTD：最大耐受量。
结果表明：上述选取的本发明I-1等化合物MTD(最大耐受量)均大于2000mg/kg，急性毒性远远低于BAY-1834845。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用于限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种取代吲唑类化合物，其特征在于，所述取代吲唑类化合物为具有通式(I)所示结构的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体或互变异构体：
Figure FDA0003087240470000011
其中：
Ar1为
Figure FDA0003087240470000012
R1为氢、氰基、卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C8-环烷基、
Figure FDA0003087240470000013
Figure FDA0003087240470000014
中的一种，R2和R3相同，R2和R3均为氢或均为C1-C3-烷基；
Ar2为五元杂芳基或由R4取代基单取代的五元杂芳基，所述五元杂芳基中包含至少一个杂原子，所述杂原子为N、O或S，所述R4为氢、羟基、氰基、卤素、C1-C3-烷基或C1-C3-烷氧基。
2.根据权利要求1所述的一种取代吲唑类化合物，其特征在于，
Ar1为
Figure FDA0003087240470000015
R1为氢、氰基、卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、
Figure FDA0003087240470000016
Figure FDA0003087240470000021
中的一种，R2和R3相同，R2和R3均为C1-C3-烷基；
Ar2为五元杂芳基或由R4取代基单取代的五元杂芳基，所述五元杂芳基中包含至少一个杂原子，所述杂原子为N、O或S，所述R4为C1-C3-烷基。
3.根据权利要求2所述的一种取代吲唑类化合物，其特征在于，
Ar1为
Figure FDA0003087240470000022
R1为卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、
Figure FDA0003087240470000023
Figure FDA0003087240470000024
中的一种，R2和R3相同，R2和R3均为甲基；
Ar2为
Figure FDA0003087240470000025
Figure FDA0003087240470000026
中的一种。
4.根据权利要求3所述的一种取代吲唑类化合物，其特征在于，
所述取代吲唑类化合物包括如通式(I-1)-(I-34)所示结构的化合物：
Figure FDA0003087240470000027
Figure FDA0003087240470000031
Figure FDA0003087240470000041
Figure FDA0003087240470000051
5.一种如权利要求1-4任一项所述的取代吲唑类化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法具体包括以下步骤：
Figure FDA0003087240470000052
S1：取化合物Ia、化合物Ib溶于有机溶剂中，再加入DIPEA和HBTU进行缩合反应，再经后处理得到化合物Ic；
S2：取步骤S1得到的化合物Ic、侧链溴代物Id和DIPEA溶于有机溶剂中，进行反应，再经后处理制得产物I。
6.根据权利要求5所述的一种取代吲唑类化合物的制备方法，其特征在于，步骤S1中，缩合反应的温度为20-40℃，时间为10-14h，反应的同时进行搅拌；
步骤S1中，后处理过程具体为：反应结束后，反应混合物依次经萃取、有机物减压浓缩至干和重结晶得到化合物Ic；
步骤S1中，化合物Ia、化合物Ib、DIPEA和HBTU的摩尔比为0.01:0.01:0.015:0.015；
步骤S1中，有机溶剂为二氯甲烷。
7.根据权利要求5所述的一种取代吲唑类化合物的制备方法，其特征在于，步骤S2中，反应的温度为80-120℃，时间为22-26h，反应的同时进行搅拌；
步骤S2中，后处理过程具体为：反应结束后，反应混合物降温至室温，之后依次经减压浓缩至干、过硅胶柱提纯和二次浓缩，得到产物I；
步骤S2中，化合物Ic、侧链溴代物Id和DIPEA的摩尔比为0.5:0.53:0.89；
步骤S2中，有机溶剂为甲苯。
8.一种如权利要求1-4任一项所述的取代吲哚类化合物在制备预防或治疗与IRAK4相关疾病的药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的一种取代吲哚类化合物在制备预防或治疗与IRAK4相关疾病的药物中的应用，其特征在于，所述IRAK4相关疾病包括器官移植排斥、红斑狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、青少年关节炎、银屑病、炎症性肠病、自身免疫性甲状腺疾病、牛皮藓、皮肤瘙痒症、特应性皮炎、脓血症、脊柱性关节炎、痛风、哮喘、COPD、急性呼吸窘迫综合征、急性肺损伤、间质性肺病、结节病、肺动脉高压、鼻炎、子宫内膜异位症、乙型肝炎、丙型肝炎、水痘-带状疱疹病毒感染、I型糖尿病与糖尿病并发症、阿尔茨海默病、心肌梗死、动脉粥样硬化症、干眼病、缺血性视网膜病变、角膜炎、变应性结膜炎、干燥性角膜结膜炎、黄斑变性、自身免疫性葡萄膜炎、骨髓纤维化、血小板增多症、红细胞增多症、多发性骨髓瘤、前列腺癌、肾癌、肝癌、膜腺癌、胃癌、乳腺癌、肺癌、头颈部癌、甲状腺癌、胶质母细胞瘤、黑素瘤、淋巴瘤、白血病、皮肤T-细胞淋巴瘤或皮肤T细胞淋巴瘤。
10.一种包含如权利要求1-4任一项所述的取代吲哚类化合物的组合物，其特征在于，所述组合物还包含药学上可接受的载体。
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