CN116437915A - 一种吡咯并杂环类衍生物的晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
提供一种吡咯并杂环类衍生物的晶型及其制备方法。具体而言，涉及式(I)所示化合物药学上可接受的盐的晶型及其制备方法，提供的式(I)化合物的药学上可接受的盐的晶型具备良好的稳定性，可更好地用于临床治疗。
Description
本申请要求申请日为2020年9月29日的中国专利申请2020110494022的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。
本公开涉及一种新的吡咯并杂环类衍生物的晶型及其制备方法，属于制药领域。
正常细胞的增殖、分化、代谢、凋亡受到体内细胞信号转导通路的严格调节。丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)在信号转导通路中起着极为重要的作用，胞外信号调节激酶(extracellular signal regulated kinase，ERK)是MAPK家族的一员。通过RAS-RAF-MEK-ERK步骤，外源的刺激信号被传递给ERK，活化后的ERK转移进入细胞核，调节转录因子活性，从而调节细胞的增殖分化凋亡等生物学功能，或者通过磷酸化胞浆中细胞骨架成分参与细胞形态的调节及细胞骨架的重新分布。
RAS和RAF基因突变造成MAPK-ERK信号通路的持续激活，促使细胞恶性转化、异常增殖，最终产生肿瘤(Roberts PJ等，Oncogene，2007，26(22)，3291-3310)。MEK抑制剂跟B-RAF抑制剂联用可以进一步提高B-RAF抑制剂抑制肿瘤生长的效果，可以显著提高携带BRAFV600E和V600K突变的黑色素瘤病人的无病进展期和总体生存率(Frederick DT等，Clinical Cancer Research，2013.19(5)，1225-1231)。虽然B-RAF/MEK抑制剂联用可以起到抑制肿瘤的效果，但是他们的疗效是短暂的，在2-18个月内绝大多数患者会产生耐药，肿瘤会进一步恶化。B-RAF/MEK抑制剂耐药性的产生机制非常复杂，大多与ERK信号通路的重新激活有着直接关系(Smalley I等，Cancer Discovery，2018，8(2)，140-142)。所以，开发新的ERK抑制剂，不仅对MAPK信号通路产生突变的病人有效，对于B-RAF/MEK抑制剂产生耐药的病人也同样有效。
B-RAF/MEK抑制剂在抑制肿瘤生长的同时，对肿瘤的免疫微环境起到了调控作用。B-RAF/MEK抑制剂可以增强肿瘤特异性抗原的表达，提高抗原特异性T细胞对肿瘤的识别和杀伤，促进免疫细胞的迁移和浸润。动物模型中，经过 B-RAF/MEK抑制剂处理后，肿瘤组织中PD-L1表达增强，与检查点(checkpoint)分子的抗体(例如PD-1抗体、CTLA4抗体)联用时，更显示出优于B-RAF/MEK抑制剂单用时的抑制肿瘤生长的效果(Boni A等，Cancer Research，2010，70(13)，5213-5219)。研究表明，ERK抑制剂与B-RAF/MEK抑制剂类似，与检查点抗体联用可以起到调节肿瘤微环境的作用，提高细胞毒性T细胞的功能，达到抑制肿瘤生长的效果。
目前已有多个化合物被开发。其中BioMed Valley Discoveries公司的BVD-523在临床二期，默克公司的MK-8353以及Astex的Astex-029在临床一期。相关的专利有WO1999061440A1、WO2001056557A2、WO2001056993A2、WO2001057022A2、WO2002022601A1、WO2012118850A1、WO2013018733A1、WO2014179154A2、WO2015103133A1、WO2016192063A1、WO2017180817A1、WO2018049127A1。
发明内容
本公开提供一种式(I)所示化合物的药学上可接受的盐，所述药学上可接受的盐选自富马酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、盐酸盐或氢溴酸盐，
本公开提供进一步提供一种式(I)所示化合物的药学上可接受的盐的制备方法，包括式(I)所示化合物与富马酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、盐酸盐或氢溴酸盐反应的步骤。
可选的实施方案中，本公开提供一种式(I)所示化合物的富马酸盐，其中式(I)所示化合物与富马酸的摩尔比为1:1或2:1。
本公开进一步提供一种制备式(I)所示化合物的富马酸盐的方法，包括式(I)所示化合物与富马酸反应的步骤。
本公开进一步提供一种式(I)所示化合物的富马酸盐的I晶型，所述的式(I)所示化合物的富马酸盐，其中式(I)所示化合物与富马酸的摩尔比为1:1，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在10.671、22.735、28.681、29.302处有特征峰。
本公开进一步提供一种式(I)所示化合物的富马酸盐的I晶型，所述的式(I)所示化合物的富马酸盐，其中式(I)所示化合物与富马酸的摩尔比为1:1，以衍射角2θ 角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在10.671、16.228、19.832、22.735、23.526、28.681、29.302处有特征峰。
本公开另一方面提供一种制备式(I)所示化合物的富马酸盐的I晶型的方法，所述的式(I)所示化合物的富马酸盐其中式(I)所示化合物与富马酸的摩尔比为1:1，所述方法包括以下步骤：
1)将式(I)所示化合物、富马酸溶于选自乙酸乙酯溶剂中，
2)结晶析出，其中式(I)所示化合物与富马酸的摩尔比选自1：1～1.5。
本公开进一步提供一种式(I)所示化合物的富马酸盐的II晶型，所述的式(I)所示化合物的富马酸盐，其中式(I)所示化合物与富马酸的物质的量比为1:1，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在7.783、9.151、12.378、14.808、18.574、25.755、26.802处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的富马酸盐的II晶型，所述的式(I)所示化合物的富马酸盐，其中式(I)所示化合物与富马酸的物质的量比为1:1，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在7.783、9.151、10.292、12.378、14.808、18.574、19.632、20.677、22.305、23.394、25.755、26.802、27.684处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的富马酸盐的II晶型，所述的式(I)所示化合物的富马酸盐，其中式(I)所示化合物与富马酸的物质的量比为1:1，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在7.783、9.151、10.292、12.378、14.808、16.386、18.574、19.632、20.677、22.305、23.394、24.053、24.495、25.755、26.802、27.684、28.877、29.681、31.851处有特征峰。
本公开另一方面提供一种制备式(I)所示化合物的富马酸盐的II晶型的方法，所述的式(I)所示化合物的富马酸盐其中式(I)所示化合物与富马酸的摩尔比为1:1，所述方法包括以下步骤：
1)将式(I)所示化合物、富马酸溶于乙醇或乙腈溶液中，
2)结晶析出，其中式(I)所示化合物与富马酸的摩尔比选自1：1～1.5。
可选的实施方案中，本公开提供一种式(I)所示化合物的富马酸盐的III晶型，所述的式(I)所示化合物的富马酸盐，其中式(I)所示化合物与富马酸的摩尔比为2:1，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在4.877、10.601、13.827、14.867、16.272、18.874、23.921、26.367处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的富马酸盐的III晶型，所 述的式(I)所示化合物的富马酸盐，其中式(I)所示化合物与富马酸的摩尔比为2:1，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在4.877、9.664、10.601、11.745、13.827、14.867、16.272、17.885、18.874、20.695、21.320、22.204、23.921、26.367处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供一种式(I)所示化合物的富马酸盐的IV晶型，所述的式(I)所示化合物的富马酸盐，其中式(I)所示化合物与富马酸的摩尔比为2:1，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在4.854、10.613、13.692、23.523、24.252、25.925处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的富马酸盐的IV晶型，所述的式(I)所示化合物的富马酸盐，其中式(I)所示化合物与富马酸的摩尔比为2:1，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在4.854、9.785、10.613、13.692、14.794、18.424、19.107、20.409、23.523、24.252、25.925处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的富马酸盐的IV晶型，所述的式(I)所示化合物的富马酸盐，其中式(I)所示化合物与富马酸的摩尔比为2:1，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在4.854、8.650、9.785、10.613、11.658、12.449、13.692、14.794、15.393、16.257、17.864、18.424、19.107、20.409、21.322、22.510、23.523、24.252、25.925、28.382处有特征峰。
一种制备式(I)所示化合物的富马酸盐的IV晶型的方法，所述的式(I)所示化合物的富马酸盐，其中式(I)所示化合物与富马酸的摩尔比为2:1，将式(I)所示化合物的富马酸盐的III晶型置于湿度大于50％环境中。
可选的实施方案中，本公开提供一种式(I)所示化合物的草酸盐。
本公开进一步提供一种式(I)所示化合物的草酸盐的a晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在14.235、15.983、17.882、26.923处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供一种式(I)所示化合物的马来酸盐，其中式(I)所示化合物与马来酸的摩尔比为1:1。
本公开进一步提供一种式(I)所示化合物的马来酸盐的a晶型，所述的式(I)所示化合物的马来酸盐，其中式(I)所示化合物与马来酸的摩尔比为1:1，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在4.510、18.170、23.973、24.864、26.306、28.209处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的马来酸盐的a晶型，所述的式(I)所示化合物的马来酸盐，其中式(I)所示化合物与马来酸的摩尔比为1:1， 以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在4.510、18.170、19.959、21.842、23.973、24.864、26.306、28.209、31.995处有特征峰。
本公开另一方面提供一种制备式(I)所示化合物的马来酸盐的a晶型的方法，所述的式(I)所示化合物的马来酸盐，其中式(I)所示化合物与马来酸的摩尔比为1:1，所述方法包括以下步骤：将式(I)所示化合物与马来酸溶于异丙醇溶液中，2)结晶析出，所述式(I)所示化合物与马来酸的摩尔比选自1：1～1.5。
本公开进一步提供一种式(I)所示化合物的马来酸盐的b晶型，所述的式(I)所示化合物的马来酸盐，其中式(I)所示化合物与马来酸的摩尔比为1:1，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在4.744、10.024、11.931、15.969、19.171、25.291、28.006处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的马来酸盐的b晶型，所述的式(I)所示化合物的马来酸盐，其中式(I)所示化合物与马来酸的摩尔比为1:1，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在4.744、10.024、11.931、14.420、15.185、15.969、17.249、19.171、20.405、24.110、25.291、28.006、30.216、32.380处有特征峰。
本公开另一方面提供一种制备式(I)所示化合物的马来酸盐的b晶型的方法，所述的式(I)所示化合物的马来酸盐，其中式(I)所示化合物与马来酸的摩尔比为1:1，所述方法包括以下步骤：将式(I)所示化合物与马来酸溶于乙酸乙酯溶液中，2)结晶析出，所述式(I)所示化合物与马来酸的摩尔比选自1：1～1.5。
本公开进一步提供一种式(I)所示化合物的马来酸盐的c晶型，所述的式(I)所示化合物的马来酸盐，其中式(I)所示化合物与马来酸的摩尔比为1:1，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在4.610、9.840、10.708、11.414、12.329、18.485、18.883、19.328、26.160处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的马来酸盐的c晶型，所述的式(I)所示化合物的马来酸盐，其中式(I)所示化合物与马来酸的摩尔比为1:1，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在4.610、9.840、10.708、11.414、12.329、14.346、15.262、16.655、17.298、18.485、18.883、19.328、23.928、26.160、28.389处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的马来酸盐的c晶型，所述的式(I)所示化合物的马来酸盐，其中式(I)所示化合物与马来酸的摩尔比为1:1，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在4.610、9.840、10.708、11.414、 12.329、12.395、14.346、15.262、15.962、16.655、17.298、18.485、18.883、19.328、22.250、23.928、26.160、28.389、31.162处有特征峰。
本公开另一方面提供一种制备式(I)所示化合物的马来酸盐的c晶型的方法，所述的式(I)所示化合物的马来酸盐，其中式(I)所示化合物与马来酸的摩尔比为1:1，所述方法包括以下步骤：将式(I)所示化合物与马来酸溶于乙腈溶液中，2)结晶析出，所述式(I)所示化合物与马来酸的摩尔比选自10～2:1。
本公开进一步提供一种式(I)所示化合物的马来酸盐的d晶型，所述的式(I)所示化合物的马来酸盐，其中式(I)所示化合物与马来酸的摩尔比为1:1，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在6.679、9.346、13.476、14.076、15.388、19.183处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的马来酸盐的d晶型，所述的式(I)所示化合物的马来酸盐，其中式(I)所示化合物与马来酸的摩尔比为1:1，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在6.679、8.405、9.346、10.170、13.476、14.076、15.388、19.183、21.228、26.247处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的马来酸盐的d晶型，所述的式(I)所示化合物的马来酸盐，其中式(I)所示化合物与马来酸的摩尔比为1:1，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在6.679、8.405、9.346、10.170、10.876、13.476、14.076、15.388、16.993、19.183、20.286、21.228、22.286、23.894、24.639、26.247、27.070、28.403处有特征峰。
本公开进一步提供一种式(I)所示化合物的马来酸盐的e晶型，所述的式(I)所示化合物的马来酸盐，其中式(I)所示化合物与马来酸的摩尔比为1:1，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在6.193、10.009、13.646、17.582、17.996、18.758、22.733、24.766处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的马来酸盐的e晶型，所述的式(I)所示化合物的马来酸盐，其中式(I)所示化合物与马来酸的摩尔比为1:1，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在6.193、10.009、13.646、16.375、17.582、17.996、18.758、19.306、20.181、22.733、24.766处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的马来酸盐的e晶型，所述的式(I)所示化合物的马来酸盐，其中式(I)所示化合物与马来酸的摩尔比为1:1，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在6.193、10.009、11.591、13.646、16.375、17.582、17.996、18.758、19.306、20.181、22.733、24.766、25.332、26.601、 27.303、28.859、31.447处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供一种式(I)所示化合物的琥珀酸盐。
本公开进一步提供一种式(I)所示化合物的琥珀酸盐的α晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在5.640、10.720、13.384、15.208、16.244、19.992、21.669、23.839、24.826处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的琥珀酸盐的α晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在5.640、10.720、13.384、15.208、16.244、17.280、18.020、18.907、19.992、21.669、23.839、24.826处有特征峰。
本公开进一步提供一种式(I)所示化合物的琥珀酸盐的β晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在5.160、17.951、20.618、25.557、26.545处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供一种式(I)所示化合物的氢溴酸盐，其中式(I)所示化合物与氢溴酸的摩尔比为1:1。
进一步的，本公开提供一种上述式(I)所示化合物的氢溴酸盐的α晶型，所述式(I)所示化合物的氢溴酸盐，其中式(I)所示化合物与氢溴酸的摩尔比为1:1，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在6.656、9.552、14.110、19.095、20.092、25.220、27.119处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的氢溴酸盐的α晶型，所述式(I)所示化合物的氢溴酸盐，其中式(I)所示化合物与氢溴酸的摩尔比为1:1，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在6.656、9.552、13.778、14.110、19.095、19.522、20.092、21.422、25.220、25.837、27.119处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的氢溴酸盐的α晶型，所述式(I)所示化合物的氢溴酸盐，其中式(I)所示化合物与氢溴酸的摩尔比为1:1，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在6.656、9.552、13.778、14.110、19.095、19.522、20.092、21.422、22.276、22.988、23.653、25.220、25.837、26.217、27.119、31.107、31.867、32.769、34.810处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供一种式(I)所示化合物的氢溴酸盐，其中式(I)所示化合物与氢溴酸的摩尔比为1:2。
本公开提供一种式(I)所示化合物的氢溴酸盐的方法，包括将式(I)所示化合物与氢溴酸盐反应的步骤。
进一步的，本公开提供一种上述式(I)所示化合物的氢溴酸盐的β晶型，所 述式(I)所示化合物的氢溴酸盐，其中式(I)所示化合物与氢溴酸的摩尔比为1:2，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在7.363、12.914、15.392、16.865、17.217、19.704、21.999、22.515、24.769、27.056、28.236处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的氢溴酸盐的β晶型，所述式(I)所示化合物的氢溴酸盐，其中式(I)所示化合物与氢溴酸的摩尔比为1:2，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在7.363、12.914、14.351、15.392、16.865、17.217、19.704、21.999、22.515、24.769、27.056、28.236、29.234处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的氢溴酸盐的β晶型，所述式(I)所示化合物的氢溴酸盐，其中式(I)所示化合物与氢溴酸的摩尔比为1:2，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在7.363、12.914、14.351、15.392、16.865、17.217、19.452、19.704、21.999、22.515、23.275、24.213、24.769、27.056、28.236、29.234、29.764、31.251、32.887处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供一种上述式(I)所示化合物的氢溴酸盐的γ晶型，所述式(I)所示化合物的氢溴酸盐，其中式(I)所示化合物与氢溴酸的摩尔比为1:2，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在5.463、16.567、21.227、25.784、26.643、28.321、33.788处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的氢溴酸盐的γ晶型，所述式(I)所示化合物的氢溴酸盐，其中式(I)所示化合物与氢溴酸的摩尔比为1:2，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在5.463、16.567、19.733、21.227、22.332、25.014、25.784、26.643、28.321、30.298、32.170、33.788、36.211、37.939处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供一种式(I)所示化合物的盐酸盐，其中式(I)所示化合物与盐酸的摩尔比为1:1。
进一步的，本公开提供一种上述式(I)所示化合物的盐酸盐的I晶型，所述的式(I)所示化合物的盐酸盐，其中式(I)所示化合物与盐酸的摩尔比为1:1，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在5.187、9.407、9.848、10.388、17.354、18.041、26.234处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的盐酸盐的I晶型，所述的式(I)所示化合物的盐酸盐，其中式(I)所示化合物与盐酸的摩尔比为1:1，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在5.187、8.131、9.407、9.848、10.388、 17.354、18.041、18.924、23.830、25.449、26.234、26.724、27.362、27.902、29.275、31.581处有特征峰。
进一步的，本公开提供一种上述式(I)所示化合物的盐酸盐的II晶型，所述的式(I)所示化合物的盐酸盐，其中式(I)所示化合物与盐酸的摩尔比为1:1，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在13.728、17.948、22.678、25.525、27.356、29.543处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的盐酸盐的II晶型，所述的式(I)所示化合物的盐酸盐，其中式(I)所示化合物与盐酸的摩尔比为1:1，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在13.728、17.948、20.593、22.678、25.525、27.356、29.543处有特征峰。
进一步的，本公开提供一种上述式(I)所示化合物的盐酸盐的III晶型，所述的式(I)所示化合物的盐酸盐，其中式(I)所示化合物与盐酸的摩尔比为1:1，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在5.854、8.983、11.902、13.181、18.159、20.071、21.371、24.180、25.066、26.469、27.086、27.729、28.615处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的盐酸盐的III晶型，所述的式(I)所示化合物的盐酸盐，其中式(I)所示化合物与盐酸的摩尔比为1:1，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在5.854、8.983、11.902、13.181、16.876、18.159、20.071、21.371、22.799、24.180、25.066、26.469、27.086、27.729、28.615、29.827、30.904、31.935、33.571、34.905、37.265处有特征峰。
进一步的，本公开提供一种上述式(I)所示化合物的盐酸盐的IV晶型，所述的式(I)所示化合物的盐酸盐，其中式(I)所示化合物与盐酸的摩尔比为1:1，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在5.693、12.474、14.474、17.840、22.231、23.938、26.866、29.207处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的盐酸盐的IV晶型，所述的式(I)所示化合物的盐酸盐，其中式(I)所示化合物与盐酸的摩尔比为1:1，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在5.693、12.474、14.474、17.352、17.840、19.596、22.231、23.109、23.938、24.573、26.866、27.841、29.207、33.452、34.915处有特征峰。
进一步的，本公开提供一种上述式(I)所示化合物的盐酸盐的V晶型，所述的式(I)所示化合物的盐酸盐，其中式(I)所示化合物与盐酸的摩尔比为1:1，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在7.476、14.346、15.181、17.185、21.606、 22.770、24.279、24.952、28.336处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的盐酸盐的V晶型，所述的式(I)所示化合物的盐酸盐，其中式(I)所示化合物与盐酸的摩尔比为1:1，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在7.476、9.536、13.447、14.346、15.181、17.185、18.422、21.606、22.770、24.279、24.952、28.336、29.773处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的盐酸盐的V晶型，所述的式(I)所示化合物的盐酸盐，其中式(I)所示化合物与盐酸的摩尔比为1:1，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在7.476、9.536、12.349、13.447、14.346、15.181、15.639、16.694、17.185、18.422、18.859、21.606、22.770、23.425、24.279、24.952、26.990、28.336、28.772、29.773、30.846处有特征峰。
可选的实施方案中，前述的式(I)所示化合物的药学上可接受的盐的晶型，其中，所述2θ角度的误差范围为±0.3。
可选的实施方案中，前述的式(I)所示化合物的药学上可接受的盐的晶型，其中，所述2θ角度的误差范围为±0.2。
在某些实施方式中，本公开所述的晶型的制备方法还包括过滤、洗涤或干燥步骤。
本公开还提供了由前述式(I)所示化合物药学上可接受的盐或药学上可接受的盐的晶型制备得到的药物组合物。
本公开还提供了一种药物组合物，包含如下组分：i)前述式(I)所示化合物药学上可接受的盐，或者药学上可接受的盐的晶型，和ii)任选自药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本公开还提供了一种药物组合物的制备方法，包括将前述组分i)和组分ii)混合的步骤。
本公开还提供了前述式(I)所示化合物的药学上可接受的盐，或者前述式(I)所示化合物的药学上可接受的盐的晶型，或前述组合物，或由前述方法制备得到的组合物在制备治疗或预防癌症、炎症、或其它增殖性疾病的药物中的用途，优选癌症；所述的癌症选自黑色素瘤、肝癌、肾癌、肺癌、鼻咽癌、结肠直肠癌、结肠癌、直肠癌、胰腺癌、宫颈癌、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、前列腺癌、白血病、头颈鳞状细胞癌、子宫颈癌、甲状腺癌、淋巴瘤、肉瘤、成神经细胞瘤、脑瘤、骨髓瘤，星形细胞瘤和胶质瘤。
本公开所述的“2θ或2θ角度”是指衍射角，θ为布拉格角，单位为°或度；每个特征峰2θ的误差范围为±0.20，可以为-0.20、-0.19、-0.18、-0.17、-0.16、-0.15、-0.14、-0.13、-0.12、-0.11、-0.10、-0.09、-0.08、-0.07、-0.06、-0.05、-0.04、-0.03、-0.02、-0.01、0.00、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.10、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18、0.19、0.20。
本公开所述的“结晶析出”包括但不限于搅拌结晶、打浆结晶和挥发结晶。
本公开中所述干燥温度一般为25℃-100℃，优选40℃-70℃，可以常压干燥，也可以减压干燥。
本申请中式(I)所示化合物与富马酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、盐酸盐或氢溴酸盐反应的步骤，任选在适当的溶剂中进行，例如酯类溶剂，具体可选乙酸乙酯；例如醇类溶剂，具体可选甲醇、乙醇或异丙醇；例如腈类溶剂，具体可选乙腈、丙腈；例如酮类溶剂，具体可选丙酮；例如醚类溶剂，具体可选四氢呋喃、二氧六环、乙醚、异丙醚；例如烷烃类溶剂，具体可选正己烷、正庚烷，或者水，或者上述溶剂的混合溶剂。
图1.式(I)所示化合物的无定型的XRPD谱图；
图2.式(I)所示化合物的富马酸盐的I晶型XRPD谱图；
图3.式(I)所示化合物的富马酸盐的II晶型XRPD谱图；
图4.式(I)所示化合物的富马酸盐的II晶型DSC谱图
图5.式(I)所示化合物的富马酸盐的II晶型TGA谱图
图6.式(I)所示化合物的富马酸盐的II晶型DVS谱图
图7.式(I)所示化合物的富马酸盐的II晶型DVS前后XRPD谱图；
图8.式(I)所示化合物的富马酸盐的III晶型XRPD谱图；
图9.式(I)所示化合物的富马酸盐的IV晶型XRPD谱图；
图10.式(I)所示化合物的草酸盐的a晶型XRPD谱图；
图11.式(I)所示化合物的马来酸盐的a晶型XRPD谱图；
图12.式(I)所示化合物的马来酸盐的b晶型XRPD谱图；
图13.式(I)所示化合物的马来酸盐的c晶型XRPD谱图；
图14.式(I)所示化合物的马来酸盐的无定型XRPD谱图；
图15.式(I)所示化合物的马来酸盐的d晶型XRPD谱图；
图16.式(I)所示化合物的马来酸盐的e晶型XRPD谱图；
图17.式(I)所示化合物的琥珀酸盐的α晶型XRPD谱图；
图18.式(I)所示化合物的琥珀酸盐的β晶型XRPD谱图；
图19式(I)所示化合物的氢溴酸盐的α晶型XRPD谱图；
图20.式(I)所示化合物的氢溴酸盐的β晶型XRPD谱图；
图21.式(I)所示化合物的氢溴酸盐的γ晶型XRPD谱图；
图22.式(I)所示化合物的盐酸盐的I晶型XRPD谱图；
图23.式(I)所示化合物的盐酸盐的II晶型XRPD谱图；
图24.式(I)所示化合物的盐酸盐的III晶型XRPD谱图；
图25.式(I)所示化合物的盐酸盐的IV晶型XRPD谱图；
图26.式(I)所示化合物的盐酸盐的V晶型XRPD谱图。
以下将结合实施例更详细地解释本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明的实质和范围。
实验所用仪器的测试条件：
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10
-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪或Bruker AVANCE NEO 500M，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d
6)、氘代氯仿(CDCl
3)、氘代甲醇(CD
3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用Agilent 1200/1290 DAD-6110/6120 Quadrupole MS液质联用仪(生产商：Agilent，MS型号：6110/6120 Quadrupole MS)。
waters ACQuity UPLC-QD/SQD(生产商：waters，MS型号：waters ACQuity Qda Detector/waters SQ Detector)
THERMO Ultimate 3000-Q Exactive(生产商：THERMO，MS型号：THERMO Q Exactive)
高效液相色谱法(HPLC)分析使用Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC 1200VWD和Thermo U3000 DAD高压液相色谱仪。
手性HPLC分析测定使用Agilent 1260 DAD高效液相色谱仪。
高效液相制备使用Waters 2545-2767、Waters 2767-SQ Detecor2、Shimadzu LC-20AP和Gilson GX-281制备型色谱仪。
手性制备使用Shimadzu LC-20AP制备型色谱仪。
离子色谱使用Thermo Scientific Dionex Intergrion，色谱柱型号：DionexIonPacTM AS11-HC(4μm，4×250cm)。XRPD为X射线粉末衍射检测：测定使用BRUKER D8 Discovery型X射线衍射仪进行，具体采集信息：Cu阳极(40kV，40mA)，Cu-Kα射线
扫描方式：θ/2θ，扫描范围(2q范围)：5～50°。
DSC为差示扫描量热：测定采用METTLER TOLEDO DSC 3+示差扫描量热仪，升温速率10℃/min，温度具体范围参照相应图谱(多为25-300或25-350℃)，氮气吹扫速度50mL/min。
TGA为热重分析：检测采用METTLER TOLEDO TGA 2型热重分析仪，升温速率10℃/min，温度具体范围参照相应图谱(多为25-300℃)，氮气吹扫速度50mL/min。
DVS为动态水分吸附：检测采用SMS DVS Advantage，在25℃，湿度变化为50％-95％-0％-95％-50％，步进为10％(最后一步为5％)(湿度具体范围以相应图谱为准，此处所列为大多使用方法)，判断标准为dm/dt不大于0.002％。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂，纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：A：二氯甲烷/甲醇体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。
实施例1
(S)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-6-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-1，2-二氢-3H-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮1
第一步
(S)-2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-1-(3-氯苯基)乙胺1b
将(S)-2-氨基-2-(3-氯苯基)乙醇1a(4g，23.3mmol，上海毕得医药科技有限公司)，咪唑(3.2g，46.6mmol)溶于80mL二氯甲烷中，冰浴下加入叔丁基二甲基氯硅烷(5.2g，35mmol)，搅拌反应14小时。加水，二氯甲烷萃取(80mL×3)。合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用柱层析以洗脱剂体系C纯化得到标题化合物1b(6.5g)，产率：97％。
MS m/z(ESI):286.1[M+1]
第二步
(S)-N-((4-溴-1H-吡咯-2-基)甲基)-2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-1-(3-氯苯基)乙胺1d
将4-溴-1H-吡咯-2-甲醛1c(2.37g，13.62mmol，上海毕得)，化合物1b(3.9g，13.64mmol)搅拌反应3小时。加100mL甲醇稀释，降温至0℃，加入硼氢化钠(516mg，13.64mmol)搅拌反应2小时。加水，反应液减压浓缩，加水，乙酸乙酯萃取(40mL×3)。合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用柱层析以洗脱剂体系C纯化得到标题化合物1d(4.8g)，产率：79％。
MS m/z(ESI):444.2[M+1]
第三步
(S)-6-溴-2-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-1-(3-氯苯基)乙基)-1H-吡咯并[1，2-c]咪唑-3(2H)-酮1e
将化合物1d(4.8g，10.81mmol)溶于100mL四氢呋喃中，冰浴下加入N，N'- 羰基二咪唑(2.45g，15.11mmol)搅拌0.5小时，加入氢化钠(60％，621mg，16.22μmol)室温搅拌反应14小时。加饱和氯化铵。反应液减压浓缩，用柱层析以洗脱剂体系C纯化得到标题化合物1e(4.0g)，产率：78％。
MS m/z(ESI):469.1[M+1]
第四步
(S)-2-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-1-(3-氯苯基)乙基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[1，2-c]咪唑-3(2H)-酮1f
在氩气氛下，将化合物1e(4.0g，8.51mmol)溶于50mL 1，4-二氧六环中，依次加入4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2，2’-二(1,3,2-二氧硼杂环戊烷)(3.24g，12.76mmol)，乙酸钾(3.34g，34.04mmol)和[1，1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(1.24g，1.70mmol)，在90℃搅拌2小时。冷却，通过硅藻土过滤，将滤液浓缩，用柱层析以洗脱剂体系C纯化得到标题化合物1f(2.0g)，产率：45％。
MS m/z(ESI):517.2[M+1]
第五步
4-氯-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺1i
将N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲酰胺1h(324.82mg，2.60mmol，采用专利申请“WO2017/80979”公开的方法制备而得)，溶于15mL N，N-二甲基甲酰胺中，0℃下加入氢化钠(60％，311.47mg，7.79mmol)，搅拌反应0.5小时，加入4-氯-2-(甲基磺酰基)嘧啶1g(500mg，2.60mmol)，继续反应2小时。加水20mL，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系C纯化所得残余物，得到标题化合物1i(270mg)，产率：49.6％。
MS m/z(ESI):210.3[M+1]
第六步
(S)-2-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-1-(3-氯苯基)乙基)-6-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-1，2-二氢-3H-吡咯并[1，2-c]咪唑-3(2H)-酮1j
在氩气氛下，将化合物1f(98.6mg，0.19mmol)，预制4-氯-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺1i，[1，1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(28mg，0.02mmol)，碳酸铯(124mg，0.2mmol)混合物悬浮于20mL 1，4-二氧六环和4mL水中，加热至80℃搅拌反应14小时。冷却，通过硅藻土过滤，收集滤液，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，减压浓缩，用柱层析以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物1j(100mg)，产率：92％。
MS m/z(ESI):564.3[M+1]
第七步
(S)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-6-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-1，2-二氢-3H-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮1
将化合物1j(100mg，0.17mmol)溶于20mL二氯甲烷中，滴加1mL三氟乙酸，加毕，搅拌反应4小时。用饱和碳酸氢钠调pH至7，二氯甲烷萃取(20mL×2)，合并有机相，减压浓缩，用柱层析以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物1(15mg)，产率：18％。产品经X-射线粉末衍射检测，为无定型，XRPD谱图如图1。
MS m/z(ESI):450.1[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl
3):δ8.33(d,1H)，7.72(s,1H)，7.48(d,1H)，7.41-7.33(m,3H)，7.28-7.24(m,1H)，7.18(s,1H)，6.92(d,1H)，6.51(s,1H)，6.32(d,1H)，5.17(dd,1H)，4.46(d,1H)，4.32(dd,1H)，4.27-4.17(m,3H)，3.82(s,3H)。
生物学评价
测试例1：ERK1酶学活性测试
一、测试目的
本实验的目的是为了检测化合物对ERK1酶活性的抑制能力，根据IC
50大小评价化合物的体外活性。本实验使用ADP-Glo
TM激酶测试试剂盒(Kinase Assay Kit)，在酶的作用下，底物被磷酸化同时产生ADP，加入ADP-Glo试剂除去反应体系中未反应的ATP，激酶检测试剂(Kinase detection reagent)检测反应产生的ADP。在化合物存在的条件下，通过测量信号值算出化合物的抑制率。
二、实验方法
酶和底物配置：将ERK1(1879-KS-010，R&D)和底物(AS-61777，anaspec)在缓冲液中分别配置成0.75ng/μL和100μM，然后将酶溶液和底物溶液以2：1的体积比配制成混合溶液，待用。用缓冲液将ATP稀释至300μM，用DMSO(二甲基亚砜，上海泰坦科技股份有限公司)溶解化合物，配制成初始浓度为20mM的存储液，然后用Bravo配制化合物。最后在384孔板每孔中依次加入3μL酶和底物的混合液溶液，1μL不同浓度的化合物(起始浓度为50μM，4倍稀释)，30℃孵育10分钟，最后每孔再加入1μL 300μM的ATP溶液，在30℃孵育2小时。然后加入5μL的ADP-Glo，30℃孵育40分钟，接着加入10μL的Kinase detection buffer，30℃孵育40分钟。取出384孔板，置于酶标仪(BMG labtech，PHERAstar FS) 中，用酶标仪测定化学发光。
三、数据分析
用Microsoft Excel，Graphpad Prism 5对数据进行处理分析。得出化合物的IC
50值，结果见下表1。
表1.本公开化合物对ERK1酶活性抑制的IC
50值
| 实施例编号 | IC 50(nM) |
| 1 | 5 |
结论：本公开化合物对ERK1酶活性有明显的抑制作用。
测试例2：ERK2酶学活性测试
一、测试目的
本实验的目的是为了检测化合物对ERK2酶活性的抑制能力，根据IC
50大小评价化合物的体外活性。本实验使用ADP-Glo
TM激酶测试试剂盒(Kinase Assay Kit)，在酶的作用下，底物被磷酸化同时产生ADP，加入ADP-Glo试剂除去反应体系中未反应的ATP，激酶检测试剂(Kinase detection reagent)检测反应产生的ADP。在化合物存在的条件下，通过测量信号值算出化合物的抑制率。
二、实验方法
酶和底物配置：将ERK2(1230-KS-010，R&D)和底物(定制多肽，吉尔生化)在缓冲液(40mM Tris，20mM MgCl
2，0.1mg/ml BSA，50μM DTT)中配置成0.75ng/μL和1500μM，然后将酶溶液和底物溶液以2：1的体积比配制成混合溶液，待用。用缓冲液将ATP稀释至500μM，用DMSO(二甲基亚砜，上海泰坦科技股份有限公司)溶解化合物，配制成初始浓度为20mM的存储液，然后用Bravo配制化合物。最后在384孔板每孔中依次加入3μL酶和底物的混合液溶液，1μL不同浓度的化合物(起始浓度为50μM，4倍稀释)，30℃孵育10分钟，最后每孔再加入1μL 500μM的ATP溶液，在30℃孵育2小时。然后加入5μL的ADP-Glo，30℃孵育40分钟，接着加入10μL的Kinase detection buffer，30℃孵育40分钟。取出384孔板，置于酶标仪(BMG labtech，PHERAstar FS)中，用酶标仪测定化学发光。
三、数据分析
用Microsoft Excel，Graphpad Prism 5对数据进行处理分析。得出化合物的IC
50值，结果见下表2。
表2.本公开化合物对ERK2酶活性抑制的IC
50值
| 实施例编号 | IC 50(nM) |
| 1 | 7 |
结论：本公开化合物对ERK2酶活性有明显的抑制作用。
测试例3：化合物对Colo205肿瘤细胞体外增殖抑制测试
一、测试目的
本实验的目的是为了检测化合物对Colo205细胞(CCL-222，ATCC)体外增殖的抑制活性。以不同浓度的化合物体外处理细胞，经3天培养后，采用CTG(
Luminescent Cell Viability Assay，Promega，货号：G7573)试剂对细胞的增值进行检测，根据IC
50值评价该化合物的体外活性。
二、实验方法
下面以对Colo205细胞体外增殖抑制测试方法为例，用于举例说明本公开中测试本公开化合物对肿瘤细胞进行体外增殖抑制活性测试的方法。本方法同样适用于，但不限于对其它肿瘤细胞进行体外增殖抑制活性测试。
将Colo205消化，离心后重悬，单细胞悬液混匀，用细胞培养液(RPMI1640+2％FBS)调整活细胞密度至5.0×10
4cells/ml，以95μl/孔加入96孔细胞培养板。96孔板外周孔只加入100μL培养基。将培养板在培养箱培养24小时(37℃，5％CO
2)。
用DMSO(二甲基亚砜，上海泰坦科技股份有限公司)溶解化合物，配制成初始浓度为20mM的存储液。小分子化合物的起始浓度为2mM，4倍稀释，稀释9个点，第十个点为DMSO.另取一块96孔板，每孔加入90μL的细胞培养液(RPMI1640+2％FBS)，然后每孔加入10μL不同浓度的待测样品，混匀，接着向细胞培养板中加入5μl的不同浓度的待测样品，每个样品两复孔。将培养板在培养箱孵育3天(37℃，5％CO
2)。取出96孔细胞培养板，向每孔加入50μl CTG溶液，室温孵育10分钟。于酶标仪(BMG labtech，PHERAstar FS)中，用酶标仪测定化学发光。
三、数据分析
用Microsoft Excel，Graphpad Prism 5对数据进行处理分析。实施例结果见下表3。
表3.本公开化合物对Colo205肿瘤细胞体外增殖抑制的IC
50值
| 实施例编号 | IC 50(nM) |
| 1 | 62 |
药代动力学评价
测试例4、本公开化合物的小鼠药代动力学测试
1、摘要
以小鼠为受试动物，应用LC/MS/MS法测定了小鼠灌胃给予实施例3、实施例10、实施例15和实施例20化合物后，不同时刻血浆中的药物浓度。研究本公开化合物在小鼠体内的药代动力学行为，评价其药动学特征。
2、试验方案
2.1试验药品
实施例1化合物。
2.2试验动物
C57小鼠36只，雌性，平均分为4组，购自上海杰思捷实验动物有限公司，动物生产许可证号：SCXK(沪)2013-0006。
2.3药物配制
称取一定量化合物，加5％体积的DMSO和5％吐温80使其溶解，然后加90％生理盐水配置成0.1mg/ml无色澄明溶液。
2.4给药
C57小鼠禁食过夜后灌胃给药，给药剂量均为2mg/kg，给药体积均为0.2ml/10g。
3、操作
小鼠灌胃给药，于给药前及给药后0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、11.0、24.0小时采血0.1ml，置于肝素化试管中，3500转/分钟离心10分钟后，分离血浆，于-20℃保存。
测定不同浓度的药物注射给药后小鼠血浆中的待测化合物含量：取给药后各时刻的小鼠血浆25μl，加入内标溶液喜树碱(中国生物制品检定所)50μl(100ng/mL)，乙腈200μl，涡旋混合5分钟，离心10分钟(4000转/分钟)，血浆样品取上清液4μl进行LC/MS/MS分析。
4、药代动力学参数结果
表4.本公开化合物的药代动力学参数如下：
结论：本公开化合物的药代吸收较好，具有药代动力学优势。
实施例2、富马酸盐I晶型的制备
将式(I)所示化合物无定形(100mg,222.28μmol)加入到2mL乙酸乙酯中，升温至60℃，加入富马酸29mg，搅拌30分钟，逐渐冷却至室温，并在室温下搅拌2小时。逐渐析出固体，抽滤，收集滤饼，用少量乙酸乙酯洗涤滤饼，40℃真空干燥，得固体(101.1mg，产率：80.4％)，所得产物
1H-NMR如下所示，核磁数据表明该盐中式(I)所示化合物与富马酸的摩尔比为：1:1.26
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ13.13(br,2H),9.32(s,1H)8.37(d,1H),7.92(s,1H),7.48(d,1H),7.41-7.33(m,3H),7.28-7.24(m,1H),7.18(s,1H),6.66(d,1H),6.63(s,1H),6.27(s,1H),5.26(s,1H),5.17(dd,1H),4.66(d,1H),4.42(dd,1H),3.94-4.06(m,2H),3.82(s,3H)。
经X-射线粉末衍射检测，将该产物定义为晶型I，XRPD谱图如图2，峰位置如表5所示。
表5.富马酸盐I晶型峰位置
实施例3、富马酸盐II晶型的制备
将式(I)所示化合物无定形(100mg,222.28μμmol)加入到2mL乙醇中，升温至60℃，加入富马酸29mg，搅拌30min，冷却至室温，继续搅拌2小时。逐渐析出固体，抽滤，收集滤饼，并用少量乙醇洗涤滤饼，40℃真空干燥。得固体(80mg，产率：63.6％)。所得产物
1H-NMR如下所示，核磁数据表明该盐中式(I)所示化 合物与富马酸的摩尔比为：1:0.93。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6):δ13.13(br,2H),9.32(s,1H)8.37(d,1H),7.92(s,1H),7.48(d,1H),7.41-7.33(m,3H),7.28-7.24(m,1H),7.18(s,1H),6.66(d,1H),6.63(s,1H),6.27(s,1H),5.26(s,1H),5.17(dd,1H),4.66(d,1H),4.42(dd,1H),3.94-4.06(m,2H),3.82(s,3H)。
经X-射线粉末衍射检测，将该产物定义为晶型II，XRPD谱图如图3，峰位置如表6所示。
表6.富马酸盐II晶型峰位置
DSC谱图如图4，吸热峰峰值为58.80℃，161.41℃；TGA谱图如图5，25℃-130℃失重1.52％，130℃-280℃，失重14.54％。
DVS检测显示在正常存储条件下(即25℃、60％RH)，该样品吸湿增重约为2.38％；在加速实验条件(即70％RH)，吸湿增重约为2.75％；在极端条件下(90％RH)，吸湿增重约为3.85％。在0％-95％RH湿度变化过程中，该样品的解吸附过程与吸附过程不重合(见图6)。DVS检测后复测晶型，晶型未转变(见图7)。
实施例4、富马酸盐III晶型的制备
将式(I)所示化合物无定形(100mg,222.28μmol)加入到5ml乙腈中，再加入 27.0mg富马酸，50℃搅拌12-36h，抽滤，40℃真空干燥，经X-射线粉末衍射检测，将该产物定义为晶型III，XRPD谱图如图8，峰位置如表7所示。核磁数据表明该盐中式(I)所示化合物与富马酸的摩尔比为：2:1。
表7.富马酸盐III晶型峰位置
实施例5、富马酸盐IV晶型的制备
将富马酸盐III晶型样品100mg放置于93％RH过夜，经X-射线粉末衍射检测，将该产物定义为晶型IV，XRPD谱图如图9，峰位置如表8所示。TGA谱图显示该晶型在30-100℃之间失重0.73％，在120-200℃失重10.89％；DSC谱图显示该晶型具有一个吸热峰，峰值为148.3℃。核磁数据表明该盐中式(I)所示化合物与富马酸的摩尔比为：2:1。
表8.富马酸盐晶型IV峰位置
实施例6、草酸盐的a晶型的制备
称量100mg将式(I)所示化合物无定形，加入10.5mg的草酸与5ml正己烷，50℃搅拌24-36h，抽滤，40℃真空干燥，得固体，经X-射线粉末衍射检测，将该产物定义为晶型a，XRPD谱图如图10，峰位置如表9所示。
表9.草酸盐的a晶型峰位置
实施例7、马来酸盐a晶型的制备
将式(I)所示化合物无定形(100mg,222.28μmol)加入到2mL异丙醇中，升温至60℃，加入马来酸29mg，在60℃下搅拌30分钟，冷却至室温，在室温下搅拌2小时。逐渐析出少量固体，继续在室温下搅拌过夜，析出较多固体，抽滤，收集滤饼，并用少量异丙醇洗涤滤饼，40℃真空干燥得产物90.1mg，所得产物
1H-NMR如下所示，核磁数据表明该盐中式(I)所示化合物与马来酸的摩尔比为：1:0.95
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6):9.33(s,1H)8.37(d,1H),7.92(s,1H),7.48(d,1H),7.41-7.33(m,3H),7.28-7.24(m,1H),7.18(s,1H),6.66(s,1H),6.27(s,2H),5.17(dd,1H),4.66(d,1H),4.42(dd,1H),3.94-4.06(m,2H),3.69(s,3H)。
经X-射线粉末衍射检测，将该产物定义为晶型a，XRPD谱图如图11，峰位置如表10所示。
表10.马来酸盐a晶型峰位置
实施例8、马来酸盐b晶型的制备
将式(I)所示化合物无定形(100mg,222.28μmol)加入到2mL乙酸乙酯中，升温至60℃，加入马来酸29mg，在60℃下搅拌30分钟，冷却至室温，在室温下搅拌2小时。逐渐析出固体，继续在室温下搅拌过夜，抽滤，收集滤饼，并用少量乙酸乙酯洗涤滤饼，40℃真空干燥得产物125.1mg，
所得产物
1H-NMR如下所示，核磁数据表明该盐中式(I)所示化合物与马来酸的摩尔比为：1:0.97。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6):9.33(s,1H),8.37(d,1H),7.92(s,1H),7.48(d,1H),7.41-7.33(m,3H),7.28-7.24(m,1H),7.18(s,1H),6.66(s,1H),6.27(s,2H),5.17(dd,1H),4.66(d,1H),4.42(dd,1H),3.94-4.06(m,2H),3.69(s,3H)。
经X-射线粉末衍射检测，将该产物定义为晶型b，XRPD谱图如图12，峰位置如表11所示。
表11.马来酸盐b晶型峰位置
实施例9、马来酸盐c晶型的制备
将式(I)所示化合物无定形100mg，加入13.5mg的马来酸与2ml乙腈，于50℃搅拌3h，抽滤，40℃真空干燥得固体，所得产物
1H-NMR如下所示，核磁数据表明该盐中式(I)所示化合物与马来酸的摩尔比为：1:1
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6):9.33(s,1H),8.37(d,1H),7.92(s,1H),7.48(d,1H),7.41-7.33(m,3H),7.28-7.24(m,1H),7.18(s,1H),6.66(s,1H),6.27(s,2H),5.17(dd,1H),4.66(d,1H),4.42(dd,1H),3.94-4.06(m,2H),3.69(s,3H)
经X-射线粉末衍射检测，将该产物定义为晶型c，XRPD谱图如图13，峰位置如表12所示。
表12.马来酸盐c晶型峰位置
实施例10、马来酸盐无定型的制备
将式(I)所示化合物游离碱(500mg,1.11mmol)加入到10mL甲醇中，加入马来酸129mg，升温至60℃，搅拌30min，旋转蒸发，得到标题产物(605mg，产率：96.2％)。
所得产物
1H-NMR如下所示，核磁数据表明该盐中式(I)所示化合物与马来酸的摩尔比为：1:1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6):9.33(s,1H)8.37(d,1H),7.92(s,1H),7.48(d,1H),7.41-7.33(m,3H),7.28-7.24(m,1H),7.18(s,1H),6.66(s,1H),6.27(s,2H),5.17(dd,1H),4.66(d,1H),4.42(dd,1H),3.94-4.06(m,2H),3.69(s,3H)
经X-射线粉末衍射检测，该产物为无定型，XRPD谱图如图14。
实施例11、马来酸盐d晶型的制备
将式(I)所示化合物马来酸盐无定型(实施例10)(36mg，63.6μmol)加入到0.4mL甲苯中，室温打浆搅拌72小时，过滤，收集滤饼，40℃真空干燥，得到标题产物(26.0mg，产率：73.4％)。
所得产物
1H-NMR如下所示，核磁数据表明该盐中式(I)所示化合物与马来酸的摩尔比为：1:1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6):9.31(s,1H)8.35(d,1H),7.91(s,1H),7.48(d,1H),7.41-7.33(m,3H),7.28-7.24(m,1H),7.15(s,1H),6.63(s,1H),6.27(s,2H),5.17(dd,1H),4.63(d,1H),4.42(dd,1H),3.94-4.06(m,2H),3.71(s,3H)。
经X-射线粉末衍射检测，将该产物定义为晶型d，XRPD谱图如图15，峰位置如表13所示。
表13.马来酸盐d晶型峰位置
实施例12、马来酸盐e晶型的制备
马来酸盐c晶型放置于60℃条件下烘干过夜，得固体，经X-射线粉末衍射检测，将该产物定义为晶型e，XRPD谱图如图16，峰位置如表14所示。
表14.马来酸盐e晶型峰位置
实施例13、琥珀酸盐的α晶型的制备
称量100mg式(I)所示化合物游离碱，加入13.8mg琥珀酸与5ml异丙醚，50℃搅12-36h，抽滤，40℃真空干燥，将该产物定义为晶型α，XRPD谱图如图17，峰位置如表15所示。
表15.琥珀酸盐α晶型峰位置
实施例14、琥珀酸盐的β晶型的制备
称量100mg式(I)所示化合物游离碱，加入13.8mg琥珀酸与5ml乙腈，50℃搅拌12-36h，抽滤，40℃真空干燥，将该产物定义为晶型β，XRPD谱图如图18，峰位置如表16所示。
表16.琥珀酸盐β晶型峰位置
实施例15、氢溴酸盐的α晶型的制备
称量100mg式(I)所示化合物游离碱，加入7μL氢溴酸与5ml乙腈，50℃搅拌2-36h，抽滤，40℃真空干燥，产物经离子色谱检测，溴离子含量为7.6％，该盐中式(I)所示化合物与氢溴酸的摩尔比为1:1，将该产物定义为晶型α，XRPD谱图如图19，峰位置如表17所示。TGA谱图显示该晶型在30-170℃之间失重0.27％，在190-290℃失重14.47％；DSC谱图显示该晶型具有一个吸热峰，峰值为175.85℃。
表17.氢溴酸盐α晶型峰位置
实施例16、氢溴酸盐的β晶型的制备
称量100mg式(I)所示化合物游离碱，加入14μl氢溴酸与5ml乙腈，50℃搅拌2h，抽滤，40℃真空干燥，产物经离子色谱检测，溴离子含量为14.3％，该盐中式(I)所示化合物与氢溴酸的摩尔比为1:2，将该产物定义为晶型β，XRPD谱图如图20，峰位置如表18所示。TGA谱图显示该晶型在30-130℃之间失重0.58％，在150-290℃失重17.26％；DSC谱图显示该晶型具有一个吸热峰，峰值为213.86℃。
表18.氢溴酸盐β晶型峰位置
实施例17、氢溴酸盐的γ晶型的制备
称量100mg式(I)所示化合物游离碱，加入14μl氢溴酸与5ml乙腈，50℃搅拌36h，抽滤，40℃真空干燥1h，将该产物定义为晶型γ，XRPD谱图如图21，峰位置如表19所示。
表19.氢溴酸盐的γ晶型峰位置
实施例18、盐酸盐的I晶型的制备
称量100mg式(I)所示化合物游离碱，加入20μL盐酸与5mL乙腈，50℃搅拌36h，抽滤，40℃真空干燥，该产物经离子色谱检测，氯离子含量为6.52％，说明该盐中式(I)所示化合物与盐酸的摩尔比为1:1，定义为晶型I，XRPD谱图如图22，峰位置如表20所示。
表20.盐酸盐I晶型峰位置
实施例19、盐酸盐的II晶型的制备
称量100mg式(I)所示化合物游离碱，加入20μL盐酸与5mL乙醇，50℃搅拌1h澄清，室温冷却1h，25℃搅拌36h，抽滤，40℃真空干燥，该产物经离子色谱检测，氯离子含量为6.88％，说明该盐中式(I)所示化合物与盐酸的摩尔比为1:1，定义为晶型II，XRPD谱图如图23，峰位置如表21所示。
表21.盐酸盐II晶型峰位置
实施例20、盐酸盐的III晶型的制备
称量100mg式(I)所示化合物游离碱，加入10μL盐酸与5ml乙醇，50℃搅拌1h澄清，室温冷却1h，25℃搅拌36h，抽滤，40℃真空干燥，该产物经离子色谱检测，氯离子含量为6.82％，说明该盐中式(I)所示化合物与盐酸的摩尔比为1:1，定义为晶型III，XRPD谱图如图24，峰位置如表22所示。
表22.盐酸盐III晶型峰位置
实施例21、盐酸盐的IV晶型的制备
盐酸盐I晶型加热至135℃(10K/min),将该产物定义为晶型IV，XRPD谱图如图25，峰位置如表23所示。
表23.盐酸盐IV晶型峰位置
实施例22、盐酸盐的V晶型的制备
称量100mg式(I)所示化合物游离碱，加入40μL盐酸与10mL乙醇，50℃搅拌1h至澄清，放置于25℃搅拌3-12h，抽滤，40℃真空干燥，将该产物定义为晶型V，XRPD谱图如图26，峰位置如表24所示。
表24.盐酸盐V晶型峰位置
实施例23、影响因素稳定性研究
氢溴酸盐α晶型、氢溴酸盐β晶型、富马酸II晶型、富马酸盐IV晶型4种晶型敞口平摊放置，分别考察在光照(4500Lux)、高温(40℃、60℃)、高湿(RH 75％、RH 92.5％)条件下样品的稳定性，取样考察期为30天。
表25.氢溴酸盐α晶型影响因素稳定性数据
表26.氢溴酸盐β晶型影响因素稳定性数据
表27.富马酸盐II晶型影响因素30天试验结果
表28.富马酸盐IV晶型影响因素稳定性数据
结论：影响因素实验表明：在高温40℃和60℃、高湿75％和92.5％条件下，氢溴酸盐α晶型、氢溴酸盐β晶型、富马酸盐II晶型、富马酸盐IV晶型具有较好的物理、化学稳定性。
实施例24、长期/加速稳定性研究
1、将氢溴酸盐α晶型，分别放置25℃，60％RH和40℃，75％RH条件考察其稳定性
表29
长期/加速稳定性实验显示：氢溴酸盐α晶型长期加速稳定性条件下放置1个月的物理、化学稳定性好。
2、将氢溴酸盐β晶型，分别放置25℃，60％RH和40℃，75％RH条件考察其稳定性
表30
长期/加速稳定性实验显示氢溴酸盐β晶型长期加速稳定性条件下放置1个月的物理、化学稳定性好。
3、将富马酸盐IV晶型，分别放置25℃，60％RH和40℃，75％RH条件考察其稳定性
表31
长期/加速稳定性实验显示：富马酸盐IV晶型长期加速稳定性条件下放置1个月的物理化学性质稳定性良好。
4、富马酸盐晶型II进行6个月的长期(25℃、60％RH)、加速(40℃、75％RH)稳定性考察，结果如下表。
表32、富马酸盐晶型II长期加速稳定性实验结果：
实验结论：结果表明式1化合物富马酸盐晶型II样品在长期(25℃、60％RH)、加速(40℃、75％RH)条件下放置6个月，物理化学稳定性好。
实施例25、富马酸盐无定型的制备
将500mg式(I)所示化合物游离碱溶于10mL甲醇，加入1eq富马酸，60酸搅拌30min，旋干得固体，经XRPD检测为无定型。
Claims (14)
- 一种式(I)所示化合物的药学上可接受的盐，所述药学上可接受的盐选自富马酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、盐酸盐、苹果酸盐或氢溴酸盐，
- 一种根据权利要求1所述的式(I)所示化合物的富马酸盐，所述的式(I)所示化合物的富马酸盐，其中式(I)所示化合物与富马酸的摩尔比为1:1或2:1。
- 一种式(I)所示化合物的富马酸盐的I晶型，所述的
式(I)所示化合物的富马酸盐，其中式(I)所示化合物与富马酸的摩尔比为1:1，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在10.671、22.735、28.681、29.302处有特征峰。 - 一种式(I)所示化合物的富马酸盐的II晶型，所述的
式(I)所示化合物的富马酸盐，其中式(I)所示化合物与富马酸的物质的量比为1:1，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在7.783、9.151、12.378、14.808、18.574、25.755、26.802处有特征峰。 - 一种式(I)所示化合物的富马酸盐的III晶型，所述的
式(I)所示化合物的富马酸盐，其中式(I)所示化合物与富马酸的摩尔比为2:1，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在4.877、10.601、13.827、14.867、16.272、18.874、23.921、26.367处有特征峰。 - 根据权利要求1所述的式(I)所示化合物的富马酸盐的IV晶型，所述的式(I)所示化合物的富马酸盐，其中式(I)所示化合物与富马酸的摩尔比为2:1，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在4.854、10.613、13.692、23.523、24.252、25.925处有特征峰。
- 一种根据权利要求1所述的式(I)所示化合物的氢溴酸盐，其中式(I)所示化合物与氢溴酸的摩尔比为1:1或1:2。
- 一种式(I)所示化合物的氢溴酸盐的α晶型，所述
式(I)所示化合物的氢溴酸盐，其中式(I)所示化合物与氢溴酸的摩尔比为1:1，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在6.656、9.552、14.110、19.095、20.092、25.220、27.119处有特征峰。 - 一种式(I)所示化合物的氢溴酸盐的β晶型，
所述式(I)所示化合物的氢溴酸盐，其中式(I)所示化合物与氢溴酸的摩尔比为1:2，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在7.363、12.914、15.392、16.865、17.217、19.704、21.999、22.515、24.769、27.056、28.236处有特征峰。 - 根据权利3-6、8-9任一项所述的式(I)所示化合物的富马酸盐晶型、氢溴酸盐的晶型，其中，所述2θ角度的误差范围为±0.3，优选±0.2。
- 一种药物组合物，其包含如下组分：i)根据权利要求1-10任一项所述的式(I)所示化合物的药学上可接受的盐，或其晶型，或其混合物；和ii)一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
- 一种制备含式(I)所示化合物的药学上可接受的盐，或其晶型，或其混合物的组合物的方法，包括将式(I)所示化合物的药学上可接受的盐，或其晶型，或其混合物与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合的步骤。
- 根据权利要求1-10任一项所述的式(I)所示化合物的药学上可接受的盐，或其晶型，或其混合物或根据权利要求11所述的药物组合物在制备治疗或预防癌 症、炎症、或其它增殖性疾病的药物中的用途，优选癌症；所述的癌症选自黑色素瘤、肝癌、肾癌、肺癌、鼻咽癌、结肠直肠癌、结肠癌、直肠癌、胰腺癌、宫颈癌、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、前列腺癌、白血病、头颈鳞状细胞癌、子宫颈癌、甲状腺癌、淋巴瘤、肉瘤、成神经细胞瘤、脑瘤、骨髓瘤，星形细胞瘤和胶质瘤。
- 一种式(I)所示化合物的富马酸的制备方法，包括式(I)所示化合物与富马酸反应的步骤。
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