CN115073367A - 一种用作axl抑制剂的抗肿瘤化合物及其用途 - Google Patents
一种用作axl抑制剂的抗肿瘤化合物及其用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种具有AXL抑制活性的结构通式如式（I）所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1，R2，R3，R4，R5和R6如本发明中所定义。本发明还公开了上述化合物的制备方法，并公开了含有该化合物或其药学上可接受的盐作为活性物质的药物组合物及其在肿瘤、肾病、免疫系统疾病或者循环系统疾病，初步药物活性研究表明，本发明所述的化合物与阳性对照物效果相当甚至更优，药代动力学实验表明本发明所述的化合物具有更加显著的药代吸收效果。
Description
技术领域
本发明涉及一类具有AXL抑制活性的化合物、药学上可接受的盐或含有该类化合物作为活性物质的药物组合物，及化合物的制备方法和应用，属于医药技术领域。
背景技术
AXL是受体酪氨酸激酶TAM家族成员之一，AXL受体酪氨酸激酶与Tyro3以及Mer同属受体酪氨酸激酶的TAM家族。AXL及其配体GAS6在诸如急性髓系白血病（AML），肾癌，肺癌，乳腺癌，胰腺癌，卵巢癌以及前列腺癌等许多恶性肿瘤中均高表达，Gas6诱导AxL二聚化后，AXL受体胞内发生自身磷酸化，激活AXl受体自身酪氨酸蛋白酶活性，催化下游信号转导，包括JAK-STAT、PI3K-AKT和RAS-RAF-MEK-ERK通路，促进肿瘤细胞存活，增殖，迁移，侵袭，血管生成和免疫逃避等。此外，研究还表明AXL介导了其他多种侵袭性疾病。
AXL激酶是多种疾病内在生物学机制的重要介质。近年来研究显示，AXL及其配体GAS6的信号通路不仅在肿瘤发生、进展以及转移中起到关键作用，同时也介导肿瘤的耐药以及免疫逃逸。在大多数癌症中，AXL的表达定义了一个预后非常差的亚组。另外，肿瘤的异质性一直是肿瘤治疗过程中的棘手问题，鉴于AXL在肿瘤细胞多种作用，AXL抑制剂在癌症联合治疗中具有潜在的高价值，有望满足大量未满足的医疗需求和多种高价值的市场机会。
尽管之前开发了不少AXL抑制剂，但都并不是选择性的AXL抑制剂，如克唑替尼，其最初被设计为MET的抑制剂，但随后被发现对ALK和ROS1激酶具有有效的活性，克唑替尼在这些基因改变驱动的非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗中具有优势，类似的还有卡博替尼、舒尼替尼等，均被批准用于实体瘤。目前已有的AXL受体激酶ADC药物存在药物毒性过大、在靶向广泛表达的肿瘤特异性受体优势不突出等问题。因此，开发高选择性、毒性低、生物利用度高的AXL抑制剂药物是当前肿瘤治疗领域的重要突破口之一，具有极高的临床价值和巨大的市场空间。
发明内容
针对上述问题，本发明的目的在于开发新颖结构类型的具有更好的成药性的新一代以AXL为靶点的酪氨酸激酶抑制剂化合物，发现具有通式（I）的化合物具有很好的抗肿瘤活性。
本发明第一方面，提供一种通式（I）所示的化合物：
其中，R1选自卤素，C1-5直链烃基或环链烃基，取代的或未取代的含氮的不饱和杂环取代基，所述的取代的含N的不饱和杂环取代基可独立地选自甲基，乙基和丙基；
R2选自H，卤素，C1-3烷基；
R3选自二甲氨基C1-3烷基，取代或未取代的Ar、含N的不饱和六元杂环基；所述的取代的Ar、含N的不饱和六元杂环基可分别独立地被卤素，羟基，C1-3烷氧基，C2-4炔基，C3-6不饱和甲酰胺基，二甲氨基C1-3烷基，三卤代甲基，C1-5直链、支链或环链烷基甲酰胺基，二甲氨基C1-3烷基氧基，取代或未取代的芳基氧基、芳氨基、哌嗪基、哌啶基、芳基甲氧基、含N的不饱和六元杂环甲氧基、含N的不饱和六元杂环氧基中的一种或几种取代；所述的取代的芳基氧基、芳氨基、哌嗪基、哌啶基、芳基甲氧基、含N的不饱和六元杂环甲氧基、含N的不饱和六元杂环氧基可独立地被卤素、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、Ar、羟甲基、羟乙基、苯甲酰基、苯乙酰基、氨基甲酰基、氨基乙酰基中的一种或几种取代；
R4选自H，C1-3的烷基；
R5选自H，C1-3的烷基；
R6选自卤素、含N的五至七元饱和杂环基亚甲基、N-烷基取代氨基亚甲基，所述的N-烷基取代氨基亚甲基中的取代基选自C1-3的烷基、C1-3烷酰基、2,2-N,N-二甲氨基乙基、2-N-甲基-2-N-甲酰基-乙基中的一种或几种。
优选地，R1选自-Br、-F、C3-5的环链烃基、1-甲基吡唑、1-甲基咪唑和1-甲基吡咯；
R2选自-H，-F，-Br，甲基、乙基；
R3选自二甲氨基甲基，二甲氨基乙基，取代或未取代的苯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基；所述的取代的苯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基可分别独立地被F，Cl，Br，羟基，甲氧基，乙氧基，乙炔，丙炔，乙烯甲酰胺，N,N-二甲氨基甲基，N,N-二甲氨基乙基，三氟甲基，三氯甲基，乙酰胺，丙酰胺，环丙基甲酰胺，二甲氨基甲氧基，二甲氨基乙氧基，取代或未取代的苯氧基、喹啉氧基、吲哚氧基、苯胺基、喹唑啉氨基、哌嗪基、哌啶基、苯甲氧基、吡啶甲氧基、吡啶氧基中的一种或几种取代；所述的取代的苯氧基、喹啉氧基、吲哚氧基、苯胺基、喹唑啉氨基、哌嗪基、哌啶基、苯甲氧基、吡啶甲氧基、吡啶氧基可独立地被F、Cl、Br、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、苯基、羟甲基、羟乙基、苯甲酰基、苯乙酰基、氨基甲酰基、氨基乙酰基中的一种或几种取代；
R4选自H，甲基，乙基；
R5选自H，甲基，乙基；
R6选自F、Cl、吗啉亚甲基、N-取代氨基亚甲基，所述的N-取代氨基亚甲基中的取代基选自甲基、乙基、甲酰基、乙酰基、2,2-N,N-二甲氨基乙基、2-N-甲基-2-N-甲酰基-乙基中的一种或几种。
进一步优选地，所述的具有式（I）结构的化合物选自：
本发明第二个方面，提供一种药用组合物，包含有效量的通式（I）所示的化合物或其药学上可接受的盐、一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋型剂。
本发明第三个方面，提供了上述式（I）所示的化合物或其药学上可接受的盐在作为AXL抑制类药物治疗恶性肿瘤、肾病、免疫系统疾病或者循环系统疾病肿的用途；
优选地作为恶性肿瘤治疗药物。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
1）本发明所述的式（I）所示的化合物结构为全新的结构，化合物合成简单易得，可作为有效的AXL抑制剂；
2）本发明所述的具有式（I）所示的化合物或其药学上可接受的盐，试验表明具有良好的抗肿瘤活性，与现有阳性药对比，肿瘤抑制活性与阳性对照物效果相当甚至更优，并具有更加显著的药代吸收效果，有望开发新一代激酶抑制剂药物避免现有国产药物耐药、毒性高、生物利用度差等缺点。
附图说明
图1是本发明所涉及化合物和阳性对照物R428对MV-4-11细胞株抑制作用图；
图2是本发明所涉及化合物和阳性对照物R428对MOLM13细胞株抑制作用图；
图3是本发明所涉及化合物和阳性对照物R428对MOLM16细胞株抑制作用图。
具体实施方式
以下具体实施例用来进一步说明本发明，但本发明绝非仅限于这些例子（除非另有注明外，所有原料均有市售）。
实施例一：化合物AJ-1的制备
取100mL单口瓶，加入150mg（0.39mmol）中间体1a，43mg（0.39mmol）对氨基苯酚，296mg（0.78mmol）HBTU,108mg（0.78mmol）的DIEA以及5mL的DMF,25℃反应4小时，TLC检测反应，原料反应完全，加入50mL水，有固体析出，过滤，滤饼柱层析得到120mg化合物AJ-1。MSm/z =474.1 (M+1)，1H NMR (400 MHz，d6-DMSO) δ: 10.80（s, 1H）, 7.92-7.90（m, 1H），7.52（s, 1H）, 7.46-7.23（m, 5H）, 6.49-6.47（d, 1H）, 3.26（m, 2H）, 2.30（s, 3H）,2.10（s, 6H）ppm。
实施例二：化合物AJ-2的制备
中间体AJ-2-1的制备：在100mL反应瓶中加入1b（1.1g，6.7mmol），用甲醇溶解，再加入N-甲基哌嗪（0.67g，6.7mmol），然后在剧烈搅拌下加入硼氢化钠（0.57g，6.7mmol）。30min后，添加HCl(3M,10Ml)，再混合10min，将乙醚（40ml）加入到反应混合物中，导致固体析出，通过加水使其溶解。将水相用乙醚萃取三次，然后用氨水调至中性，所得的水相用乙醚萃取，合并得到的有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到1.25g中间体AJ-2-1;
中间体AJ-2~3的制备参考实施例一种的相应步骤;
化合物AJ-2的制备：具体合成参考实施例一种的具体步骤。MS m/z =547.3 (M+1), 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 10.50（s, 1H）, 7.93-7.91（m, 1H）, 7.53（s，1H）,7.42-7.25（m, 4H）, 6.47-6.45（d，, 1H），3.29（m, 2H）, 2.30~2.28（m, 8H）, 2.12（s,3H）ppm。
实施例三：化合物AJ-5的制备
中间体AJ-5-1的制备：取100mL单口瓶，加入300mg（0.78mmol）中间体1a，145mg（0.78mmol）Y-1，592mg（1.56mmol）DIEA以及15mL的DMF,室温搅拌4.0小时，TLC检测反应，原料反应完全，向反应液中加入150mL水，有固体析出，过滤，滤饼柱层析得到380mg中间体AJ-5-1；
中间体AJ-5-2的制备：将380mg中间体AJ-5-1用DMAC溶解，再将N,N,N’-三甲基乙二胺（106mg），DIEA(106mg)依次加入到100mL的反应瓶中，氮气保护，室温搅拌，反应液加热到90℃，反应12小时，TLC检测反应，原料反应完全，自然降温至室温，加水100mL搅拌析出固体，过滤，减压干燥，得到410mg中间体AJ-5-2；
中间体AJ-5-3的制备：将中间体AJ-5-2(410mg，0.648mmol)、无水三氯化铁（1.75mg，0.011mmol）、活性炭40mg、乙醇10mL和水3.0mL依次加入到100mL反应瓶中，氮气保护，反应温度为70℃，搅拌反应30min，加入80%水合肼1.0g，然后将反应液温度升至80℃，反应4小时，TLC检测反应，原料反应完全，自然降温至室温，减压浓缩反应液，剩余固体经过柱层析，得到240mg中间体AJ-5-3；
化合物AJ-5的制备：氮气保护条件下，将中间体AJ-5-3(240mg，0.4mmol)，丙酮20mL和碳酸钾39mg依次加入到100mL反应瓶中，冷却至0℃，磁力搅拌条件下，缓慢加入丙烯酰氯（76mg，0.6mmol），保温反应12小时，加入甲醇1Ml,加入氢氧化钠水溶液调pH8.5，有固体析出，在搅拌反应2小时，过滤，干燥哦，柱层析得到160mg化合物AJ-5。MS m/z =657.2 (M+1), 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 10.70（s，1H），7.92-7.88（m，2H），7.54（s，1H），7.15-6.90（m, 3H）, 6.45（dd, 1H）, 6.28（d, 1H）, 5,76(d, 1H), 3.90(s, 3H), 3.85(s,3H), 3.25（m，2H）, 2,87(t, 2H), 2.31（s, 3H）, 2.28(t, 2H), 2.20(s, 6H), 2.11（s,6H）ppm。
实施例四：化合物AJ-7的制备
中间体2a的制备：取1b（20g，80mmol）于500mL单口瓶中，加入甲醇100mL，降温至0℃，另取二甲胺80mL（1M in THF）滴加入上述体系中，搅拌。1小时后，TLC监测反应完，取HCl（3M,100mL，pH为1）加入其中，继续搅拌10分钟，另取乙醚（400mL）加入到反应体系中剧烈搅拌，有固体析出，加入200mL水，分出有机相，水层用乙醚（2*300mL）萃取，弃去有机相。然后取水相用氨水调节至pH=7，乙醚（3×400mL）萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到17.4g中间体2a，直接用于下一步反应；
中间体2b的制备：取2a（10g，35.8mmol），1c（8g，32.5mmol）于500mL单口瓶，加入DMSO150mL，另取CuI(0.93g，4.88mmol，0.15eq)，K2CO3(6.7g，48.8mmol，1.5eq)加入其中，氮气置换3次，升温至95℃搅拌2h。TLC检测基本反应完，加入800mL水，EA萃取（300mL*3），有机相分别用1N NaOH溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:5）纯化，得2b产品6.7g（收率52%）；
中间体AJ-7-1的制备：取100mL单口瓶，依次加入0.2g中间体2b，0.11g环丙基硼酸，0.1g Pd（dppf）Cl2，0.35g碳酸钾，10ml叔丁醇和10mL水，氮气保护下100℃反应3小时，TLC检测反应，原料基本反应完全，向反应液中加入20mL乙酸乙酯，分液，饱和食盐水洗涤3次，水相用25mL乙酸乙酯反萃取一次，合并有机相，减压浓缩，柱层析纯化，得到0.15g中间体AJ-7-1；
中间体AJ-7-2的制备：参考实施例一的皂化反应过程；
化合物AJ-7的制备：具体反应条件参考实施例一的缩合反应过程。
实施例五：化合物AJ-24的制备
中间体AJ-24-1的制备：在100mL反应瓶中加入1b (1.1g，4.4mmol)，用甲醇溶解，再加入甲胺盐酸盐（0.29g，4.3mmol）,然后在剧烈搅拌下加入硼氢化钠（0.16g，4.4mmol）。室温反应4小时，TLC检测反应，原料反应完全，减压浓缩除去有机溶剂，经过柱层析得到0.75g中间体AJ-24-1；
中间体AJ-24-2的制备：中间体AJ-24-1(0.75g，2.8mmol)用THF溶解，加入DIEA(0.36g，2.8mmol),然后再加入乙酰氯（0.22g，2.8mmol）到反应液中，室温搅拌反应2小时，TLC检测反应，原料反应完全，减压浓缩除去有机溶剂，剩余物用EA溶解，有机相水洗3次，合并有机相，减压浓缩有机相，得到剩余物用4:1的THF/H2O 10mL溶解，再将NaIO4（1.19g，5.6mmol）加入到反应液中，反应液室温搅拌反应2小时，再将盐酸水溶液（1M,3mL）加入到反应液中，室温在搅拌24小时，TLC检测反应，原料反应完全，减压浓缩除去有机溶剂，剩余用EA溶解，饱和食盐水洗涤3次，保留有机相，减压浓缩，经过柱层析纯化，得到0.35g中间体AJ-24-2；
中间体AJ-24-3~4的制备：参考实施例一的制备相应过程；
化合物AJ-24的相应制备过程：参考实施例一的缩合试验步骤；MS m/z =502.3 (M+1), 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 10.65（s, 1H）, 7.92-7.90（m, 1H）, 7.55（s, 1H）,7.41-7.27（m, 5H）, 6.46-6.44（d, 1H）, 4.26（m, 2H）, 3.36（s, 3H）, 2.32（s, 3H）ppm。
表1 本发明所涉及化合物结构及图谱解析数据
生物学评价：
实施例六：本发明化合物的激酶测试
1、材料和试剂
SpectraMax Id5 Multi-Mode Reader (Molecular Devices)
White 384-well MicroPlate(Cat#264706,Nunc)
HTRF kinEASE TK试剂盒包含的主要试剂（Cat#62TKOPEC）
AXL (Cat# 08-107, Carna)
ATP Solution 10 mM(Cat# AM-8110G, Invitrogen)
DTT 1mM(Cat#D5545,Sigma)
MgCl2 1M(Cat#M1028,Sigma)
本发明待测化合物
阳性对照：R428
2、试剂配制
表2 激酶的反应体系各组分及浓度
1×Enzymatic Buffer:
1×酶缓冲液
200ul 5×Enzyme buffer、5ul 1M MgCl2、25ul 2500nM SEB、1ul DTT、2ul2500nM 补充酶缓冲液和767ul ddH2O配制
5×Substrate(底物)-TK和ATP工作液
Substrate-TK和ATP的具体浓度见表2.
用1×Kinase Buffer稀释Substrate-TK和ATP至反应浓度的5倍。
5×酶工作液
酶的浓度优化已在之前的工作中完成，所需浓度见表2，用1×Kinase Buffer配制5×酶工作液。
4×Streptavidin-XL665工作液
Sa-XL665在反应中的浓度见表2，用Detection Buffer配制4×Streptavidin-XL665工作液。
4×TK Antibody-cryptate工作液
用Detection Buffer将TK Antibody-cryptate稀释100倍作为工作液。
3、实验步骤
所有试剂按照上述方法配好后，除酶外，平衡到室温以后，开始进行加样。
1）首先使用配制好的1×Kinase Buffer配制2.5%的DMSO溶液（DMSO浓度过高会对反应产生影响，控制DMSO的终浓度为1%），然后用2.5%的DMSO溶液稀释待测化合物，化合物的筛选浓度从10Um开始3倍比梯度稀释，10个浓度。除对照孔外，向所有反应孔中加入4ul稀释好的待测化合物溶液，向对照孔中加入4ul2.5%的DMSO溶液。
2）向所有反应孔中加入2ul TK-biotin substrate 溶液。
3）向除阴性孔外的所有反应孔中加入2ul先前配制好的酶溶液，阴性孔加入2ul 1×Kinase Buffer。
4）向所有反应孔中加入2ul ATP溶液启动激酶反应。
5）在激酶反应结束前5分钟开始配制检测液。使用试剂盒中的Detection Buffer配制Streptavidin- XL665和TK Antibody-cryptate。
6）待激酶反应结束后，向所有反应孔中加入5ul稀释好的Streptavidin- XL665，混匀后立即加入稀释好的TK Antibody-cryptate检测液。
7）封板混匀，室温反应1h后，用SpectraMax Id5 Multi-Mode Reader仪器检测荧光信号（340nm刺激，665nm，620nm发射）。通过全孔活性和背景信号孔计算出每个孔的抑制率，复孔取平均值，同时对每个待测化合物进行半数抑制活性（IC50）的拟合。
4、数据分析
5、实验结果
1）应用HTRF kinEASE-TK kit检测本发明化合物对AXL的半数抑制浓度IC50，结果如下所示（1000nm＜++++；500nm＜+++≤1000nm；100nm＜++≤500nm；0.1nm＜+≤100nm）。
表3 本发明化合物对AXL的半数抑制浓度IC50
实施例七：本发明化合物的体外细胞测试
1、材料
细胞株：
MV-4-11人髓性单核细胞白血病细胞来源于中国科学院细胞库
MOLM13人急性髓细胞样白血病来源于南京科佰生物科技有限公司
MOLM16人骨髓白血病细胞来源于南京科佰生物科技有限公司
试剂和耗材：
Celliter-Lumi™发光法细胞活力检测试剂盒
384孔细胞培养板（Cat#3765 Corning）
胎牛血清（Cat#10099141 gibco）
培养基（gibco）
测试样品：
阳性对照（R428）、AJ-5、AJ-8、AJ-15、AJ-23、AJ-29
2、试剂配制
表4 培养基的配制
测试样品的制备：
化合物用DMSO溶解质5mM，储存于-80度备用
3、IC50-细胞活力检测实验流程
1）收集对数生长期细胞，计数，用完全培养基重悬细胞，调整细胞至合适浓度，接种384孔板，向384微孔板的外围孔中加入40 ｕL磷酸缓冲盐溶液，分别向每块板的其他孔中加36 ｕL待测细胞悬液。显微镜下观察细胞状况，拍照存档；
2）对待测化合物进行梯度稀释，将每个化合物稀释10个浓度梯度，按4ul/孔加入384孔板中，化合物作用终浓度从100uM开始，4倍梯度稀释，共10个浓度点，每个浓度三个重复；
3）将细胞板放到二氧化碳培养箱中培养72h，37℃，5%CO2浓度。
4）向细胞板中加入40 ｕL/孔的CellTiter-Lumi™发光法细胞活力检测试剂，室温避光震荡10分钟使发光信号稳定；
5）使用SpectraMax Id5 Multi-Mode Reader进行化学发光检测，根据化学发光强度计算抑制率；
4、数据分析
药物对肿瘤细胞生长的抑制率=（AC -AS）/AC*100%
AC:阴性对照的化学发光强度
AS:样品的化学发光强度
运用软件进行IC50曲线拟合并计算IC50值。
5、实验结果
本实验测试了6个化合物对3个细胞株的抑制作用，化合物终浓度从100uM至0.4nM，四倍梯度稀释，共10个点。下表所示为各化合物分别在不同细胞株中的IC50(nM)值。
表5 本发明所涉及的5个化合物和阳性对照化合物对癌细胞株的抑制作用
Claims (8)
1.一种通式（I）所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，R1选自卤素，C1-5直链烃基或环链烃基，取代的或未取代的含氮的不饱和杂环取代基，所述的取代的含N的不饱和杂环取代基可独立地选自甲基，乙基和丙基；
R2选自H，卤素，C1-3烷基；
R3选自二甲氨基C1-3烷基，取代或未取代的Ar、含N的不饱和六元杂环基；所述的取代的Ar、含N的不饱和六元杂环基可分别独立地被卤素，羟基，C1-3烷氧基，C2-4炔基，C3-6不饱和甲酰胺基，二甲氨基C1-3烷基，三卤代甲基，C1-5直链、支链或环链烷基甲酰胺基，二甲氨基C1-3烷基氧基，取代或未取代的芳基氧基、芳氨基、哌嗪基、哌啶基、芳基甲氧基、含N的不饱和六元杂环甲氧基、含N的不饱和六元杂环氧基中的一种或几种取代；所述的取代的芳基氧基、芳氨基、哌嗪基、哌啶基、芳基甲氧基、含N的不饱和六元杂环甲氧基、含N的不饱和六元杂环氧基可独立地被卤素、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、Ar、羟甲基、羟乙基、苯甲酰基、苯乙酰基、氨基甲酰基、氨基乙酰基中的一种或几种取代；
R4选自H，C1-3的烷基；
R5选自H，C1-3的烷基；
R6选自卤素、含N的五至七元饱和杂环基亚甲基、N-烷基取代氨基亚甲基，所述的N-烷基取代氨基亚甲基中的取代基选自C1-3的烷基、C1-3烷酰基、2,2-N,N-二甲氨基乙基、2-N-甲基-2-N-甲酰基-乙基中的一种或几种。
2.根据权利要求1所述的一种通式（I）所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
R1选自-Br、-F、C3-5的环链烃基、1-甲基吡唑、1-甲基咪唑和1-甲基吡咯；
R2选自-H，-F，-Br，甲基、乙基；
R3选自二甲氨基甲基，二甲氨基乙基，取代或未取代的苯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基；所述的取代的苯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基可分别独立地被F，Cl，Br，羟基，甲氧基，乙氧基，乙炔，丙炔，乙烯甲酰胺，N，N-二甲氨基甲基，N，N-二甲氨基乙基，三氟甲基，三氯甲基，乙酰胺，丙酰胺，环丙基甲酰胺，二甲氨基甲氧基，二甲氨基乙氧基，取代或未取代的苯氧基、喹啉氧基、吲哚氧基、苯胺基、喹唑啉氨基、哌嗪基、哌啶基、苯甲氧基、吡啶甲氧基、吡啶氧基中的一种或几种取代；所述的取代的苯氧基、喹啉氧基、吲哚氧基、苯胺基、喹唑啉氨基、哌嗪基、哌啶基、苯甲氧基、吡啶甲氧基、吡啶氧基可独立地被F、Cl、Br、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、苯基、羟甲基、羟乙基、苯甲酰基、苯乙酰基、氨基甲酰基、氨基乙酰基中的一种或几种取代；
R4选自H，甲基，乙基；
R5选自H，甲基，乙基；
R6选自F、Cl、吗啉亚甲基、N-取代氨基亚甲基，所述的N-取代氨基亚甲基中的取代基选自甲基、乙基、甲酰基、乙酰基、2,2-N,N-二甲氨基乙基、2-N-甲基-2-N-甲酰基-乙基中的一种或几种。
3.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物选自：
4.一种药物组合物，其特征在于包含有效量的可药用盐形式的权利要求1至3中任意一项所定义的式（I）化合物作为活性成分，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋型剂。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防和/或治疗在受体酪氨酸激酶AXL诱导的疾病的药物中的用途。
6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于所述的药物为AXL相关激酶抑制剂。
7.根据权利要求5所述的用途，其特征在于：所述的疾病为恶性肿瘤、肾病、免疫系统疾病或者循环系统疾病。
8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于：所述的疾病为恶性肿瘤。
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|---|---|---|---|---|
| WO2024206858A1 (en) | 2023-03-30 | 2024-10-03 | Revolution Medicines, Inc. | Compositions for inducing ras gtp hydrolysis and uses thereof |
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| CN110330479A (zh) * | 2019-07-19 | 2019-10-15 | 南京华威医药科技集团有限公司 | 一种用作axl抑制剂的抗肿瘤化合物及其用途 |
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