TW202341999A - 吡咯并雜環類衍生物的富馬酸鹽的晶型及其製備方法 - Google Patents

吡咯并雜環類衍生物的富馬酸鹽的晶型及其製備方法 Download PDF

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Abstract

本公開涉及一種吡咯并雜環類衍生物的富馬酸鹽的晶型及其製備方法。具體而言，本公開涉及式(I)所示化合物的富馬酸鹽的V晶型及其製備方法，本公開提供的式(I)化合物的富馬酸鹽的V晶型具備良好的穩定性，可更好地用於臨床治療。

Description

吡咯并雜環類衍生物的富馬酸鹽的晶型及其製備方法
本公開涉及一種新的吡咯并雜環類衍生物的富馬酸鹽的晶型及其製備方法，屬於製藥領域。
正常細胞的增殖、分化、代謝、凋亡受到體內細胞信號轉導通路的嚴格調節。絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）在信號轉導通路中起著極為重要的作用，胞外信號調節激酶（extracellular signal regulated kinase，ERK）是MAPK家族的一員。通過RAS-RAF-MEK- ERK步驟，外源的刺激信號被傳遞給ERK，活化後的ERK轉移進入細胞核，調節轉錄因數活性，從而調節細胞的增殖分化凋亡等生物學功能，或者通過磷酸化胞漿中細胞骨架成分參與細胞形態的調節及細胞骨架的重新分佈。
RAS和RAF基因突變造成MAPK-ERK信號通路的持續啟動，促使細胞惡性轉化、異常增殖，最終產生腫瘤（Roberts PJ等, Oncogene, 2007, 26(22), 3291-3310）。MEK抑制劑跟B-RAF抑制劑聯用可以進一步提高B-RAF抑制劑抑制腫瘤生長的效果，可以顯著提高攜帶BRAFV600E和V600K突變的黑色素瘤病人的無病進展期和總體生存率（Frederick DT 等, Clinical Cancer Research, 2013.19(5), 1225-1231）。雖然B-RAF/MEK抑制劑聯用可以起到抑制腫瘤的效果，但是他們的療效是短暫的，在2-18個月內絕大多數患者會產生耐藥，腫瘤會進一步惡化。B-RAF/MEK抑制劑耐藥性的產生機制非常複雜，大多與ERK信號通路的重新啟動有著直接關係（Smalley I等, Cancer Discovery, 2018, 8(2), 140-142）。所以，開發新的ERK抑制劑，不僅對MAPK信號通路產生突變的病人有效，對於B-RAF/MEK抑制劑產生耐藥的病人也同樣有效。
B-RAF/MEK抑制劑在抑制腫瘤生長的同時，對腫瘤的免疫微環境起到了調控作用。B-RAF/MEK抑制劑可以增強腫瘤特異性抗原的表達，提高抗原特異性T細胞對腫瘤的識別和殺傷，促進免疫細胞的遷移和浸潤。動物模型中，經過B-RAF/MEK抑制劑處理後，腫瘤組織中PD-L1表達增強，與檢查點（checkpoint）分子的抗體（例如PD-1抗體、CTLA4抗體）聯用時，更顯示出優於B-RAF/MEK 抑制劑單用時的抑制腫瘤生長的效果（Boni A等, Cancer Research, 2010, 70(13), 5213-5219）。研究表明，ERK抑制劑與B-RAF/MEK抑制劑類似，與檢查點抗體聯用可以起到調節腫瘤微環境的作用，提高細胞毒性T細胞的功能，達到抑制腫瘤生長的效果。 目前已有多個化合物被開發。其中BioMed Valley Discoveries公司的BVD-523在臨床二期，默克公司的MK-8353以及Astex的Astex-029在臨床一期。相關的專利有WO1999061440A1、WO2001056557A2、WO2001056993A2、WO2001057022A2、WO2002022601A1、WO2012118850A1、WO2013018733A1、WO2014179154A2、WO2015103133A1、WO2016192063A1、WO2017180817A1、WO2018049127A1。
本公開提供一種式(I)所示化合物的富馬酸鹽的V晶型，所述的式(I)所示化合物的富馬酸鹽，其中式(I)所示化合物與富馬酸鹽的莫耳比例為2:1，其X-射線粉末繞射譜圖在2θ角為 13.763、14.493、17.975、19.549、25.502處有特徵峰， 。
本公開提供的式(I)所示化合物的富馬酸鹽的V晶型，其X-射線粉末繞射譜圖在2θ角為11.684、12.703、13.763、14.493、16.740、17.975、19.549、23.299、23.711、25.502、26.448處有特徵峰。
本公開提供的式(I)所示化合物的富馬酸鹽的V晶型，其X-射線粉末繞射譜圖在2θ角為 7.756、8.278、11.684、12.703、13.763、14.493、15.305、16.740、17.975、19.549、21.221、22.519、23.299、23.711、24.132、25.502、26.448、27.356、29.725、30.822、36.057處有特徵峰。
本公開提供的式(I)所示化合物的富馬酸鹽的V晶型，其X-射線粉末繞射譜圖如圖2所示。
本公開提供的式(I)所示化合物的富馬酸鹽的V晶型，其中，所述2θ角度的誤差範圍為±0.2。
本共開另一方面提供一種製備式(I)所示化合物的富馬酸鹽的V晶型的方法，包括以下步驟：1）將式(I)所示化合物與富馬酸溶於有機溶劑中，2）結晶析出，其中式(I)所示化合物與富馬酸的莫耳比選自10:1-2:1，所述的有機溶劑選自甲醇、乙腈、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、四氫呋喃、丙酮或其混合物。
可選的實施方案中，本公開提供的製備式(I)所示化合物的富馬酸鹽的V晶型的方法，將式(I)所示化合物與富馬酸溶於有機溶劑的步驟在加熱條件下操作，溫度可選自30-120℃，例如35-80℃，例如40-60℃，具體可選自 30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃、95℃、100℃、105℃、110℃、115℃、120℃。
可選的實施方案中，本公開提供的製備式(I)所示化合物的富馬酸鹽的V晶型的方法，結晶析出的步驟在加熱條件下完成，溫度可選自30-120℃，例如35-80℃，例如40-60℃，具體可選自 30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃、95℃、100℃、105℃、110℃、115℃、120℃。
可選的實施方案中，本公開提供的製備式(I)所示化合物的富馬酸鹽的V晶型的方法，其中式(I)所示化合物與富馬酸的莫耳比選自20:1-2:1，例如10:1-2:1。
可選的實施方案中，本公開提供的製備式(I)所示化合物的富馬酸鹽的V晶型的方法，結晶析出的步驟時間大於1.5小時，例如大於3小時，例如大於7小時，例如大於15小時，例如大於24小時。
可選的實施方案中，本公開提供的製備式(I)所示化合物的富馬酸鹽的V晶型的方法，所述的有機溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、四氫呋喃、乙腈、丙酮或其混合物，優選甲醇。
可選的實施方案中，本公開提供的製備式(I)所示化合物的富馬酸鹽的V晶型的方法，包括以下步驟：1）將式(I)所示化合物與富馬酸在加熱條件下溶於有機溶劑中，2）在加熱條件下結晶析出，所述步驟1）與步驟2）的溫度選自30-120℃，任選相同或者不同，其中式(I)所示化合物與富馬酸的莫耳比選自10:1-2:1，所述步驟2）的時間大於1.5小時，所述有機溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、四氫呋喃、乙腈、丙酮或其混合物。
在某些實施方式中，本公開所述的晶型的製備方法還包括過濾、洗滌或乾燥步驟。
另一方面，本公開提供一種由所述的式(I)所示化合物的富馬酸鹽的V晶型製備得到的組合物。
本公開另一方面條提供一種藥物組合物。其包含如下組分：i）式(I)所示化合物的富馬酸鹽的V晶型；和ii）一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
本公開另一方面提供一種上述藥物組合物的製備方法，包括下述步驟：將所述組分混合。
本公開還提供了前述的式(I)所示化合物的富馬酸鹽的V晶型、或由前述方法製備得到的組合物在製備治療或預防癌症、炎症、或其它增殖性疾病的藥物中的用途，優選癌症；所述的癌症選自黑色素瘤、肝癌、腎癌、肺癌、鼻咽癌、結腸直腸癌、結腸癌、直腸癌、胰腺癌、宮頸癌、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、前列腺癌、白血病、頭頸鱗狀細胞癌、子宮頸癌、甲狀腺癌、淋巴瘤、肉瘤、神經母細胞瘤、腦瘤、骨髓瘤，星狀細胞瘤和膠質瘤。
本公開所述的「2θ或2θ角度」是指繞射角， θ為布拉格角，單位為°或度；每個特徵峰2 θ的誤差範圍為±0.20，可以為-0.20、-0.19、-0.18、-0.17、-0.16、-0.15、-0.14、-0.13、-0.12、-0.11、-0.10、-0.09、-0.08、-0.07、-0.06、-0.05、-0.04、-0.03、-0.02、-0.01、0.00、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.10、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18、0.19、0.20。 本公開所述的「結晶析出」包括但不限於攪拌結晶、打漿結晶和揮發結晶。 公開中所述乾燥溫度一般為25℃-100℃，優選40℃-70℃，可以常壓乾燥，也可以減壓乾燥。
以下將結合實施例更詳細地解釋本發明，本發明的實施例僅用於說明本發明的技術方案，並非限定本發明的實質和範圍。
實驗所用儀器的測試條件：
化合物的結構是通過核磁共振(NMR)或/和質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10 -6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE- 400核磁儀或Bruker AVANCE NEO 500M，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO- d 6 )、氘代氯仿(CDCl 3)、氘代甲醇(CD 3OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)。
MS的測定用Agilent 1200 /1290 DAD- 6110/6120 Quadrupole MS液質聯用儀(生產商：Agilent，MS型號：6110/6120 Quadrupole MS)。 waters ACQuity UPLC-QD/SQD(生產商：waters，MS型號：waters ACQuity Qda Detector/waters SQ Detector) THERMO Ultimate 3000- Q Exactive (生產商：THERMO，MS型號：THERMO Q Exactive) 高效液相色譜法（HPLC）分析使用Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC 1200VWD和Waters HPLC e2695-2489高壓液相色譜儀。 手性HPLC分析測定使用Agilent 1260 DAD高效液相色譜儀。 高效液相製備使用Waters 2545-2767、Waters 2767-SQ Detecor2、Shimadzu LC-20AP和Gilson GX-281製備型色譜儀。 手性製備使用Shimadzu LC-20AP製備型色譜儀。 XRPD為X射線粉末繞射檢測：測定使用Bruker D8 Discovery 型X射線繞射儀進行，具體採集資訊：Cu陽極(40kV，40mA)，Cu-Kα射線(λ=1.5418 Å)。 掃描方式： θ/2 θ，掃描範圍(2 θ範圍)：5~50°。 DSC為差示掃描量熱：測定採用METTLER TOLEDO DSC 3+示差掃描量熱儀，升溫速率10℃/min，溫度具體範圍參照相應圖譜（多為25-300或25-350℃），氮氣吹掃速度 50 mL/min。 TGA為熱重分析：檢測採用METTLER TOLEDO TGA 2型熱重分析儀，升溫速率10℃/min，溫度具體範圍參照相應圖譜（多為25-300℃），氮氣吹掃速度 50 mL/min。 DVS為動態水分吸附：檢測採用SMS DVS Advantage，在25℃，濕度變化為50%-95%-0%-95%-50%，步進為10%（最後一步為5%）（濕度具體範圍以相應圖譜為准，此處所列為大多使用方法），判斷標準為dm/dt不大於0.002%。
實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。
實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫，為20℃～30℃。
實施例中的反應進程的監測採用薄層色譜法(TLC)，反應所使用的展開劑，純化化合物採用的柱層析的洗脫劑的體系和薄層色譜法的展開劑體系包括：A：二氯甲烷/甲醇體系，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等鹼性或酸性試劑進行調節。 離子色譜：檢測採用Thermo Scientific Dionex Intergrion離子色譜儀，色譜柱DionexIonPacTM AS11-HC (4µm,4*250cm)進行檢測。
實施例 1、（WO2020200069A1中實施例10的製備方法）
實施例 1 ( S)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羥乙基)-6-(2-((1-甲基-1 H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-1, 2-二氫-3 H-吡咯并[1, 2- c]咪唑-3-酮 1
第一步 ( S)-2-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)-1-(3-氯苯基)乙胺 1b 將( S)-2-氨基-2-(3-氯苯基)乙醇1a (4 g，23.3 mmol，上海畢得醫藥科技有限公司)，咪唑(3.2 g，46.6 mmol)溶於80 mL二氯甲烷中，冰浴下加入三級丁基二甲基氯矽烷(5.2 g，35 mmol)，攪拌反應14小時。加水，二氯甲烷萃取(80 mL×3)。合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用柱層析以洗脫劑體系C純化得到標題化合物1b (6.5 g)，產率：97%。 MS m/z (ESI): 286.1 [M+1]
第二步 ( S)- N-((4-溴-1 H-吡咯-2-基)甲基)-2-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)-1-(3-氯苯基)乙胺 1d 將4-溴-1 H-吡咯-2-甲醛 1c (2.37 g，13.62 mmol，上海畢得)，化合物1b (3.9 g，13.64 mmol)攪拌反應3小時。加100 mL甲醇稀釋，降溫至0℃，加入硼氫化鈉(516 mg， 13.64 mmol)攪拌反應2小時。加水，反應液減壓濃縮，加水，乙酸乙酯萃取(40 mL×3)。合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用柱層析以洗脫劑體系C 純化得到標題化合物1d (4.8 g)，產率：79%。 MS m/z (ESI): 444.2 [M+1]
第三步 ( S)-6-溴-2-(2-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)-1-(3-氯苯基)乙基)-1 H-吡咯并[1, 2- c]咪唑-3(2 H)-酮 1e 將化合物1d (4.8 g，10.81mmol)溶於100 mL四氫呋喃中，冰浴下加入 N， N'-羰基二咪唑(2.45 g，15.11 mmol)攪拌0.5小時，加入氫化鈉(60%，621 mg，16.22 umol)室溫攪拌反應14小時。加飽和氯化銨。反應液減壓濃縮，用柱層析以洗脫劑體系C純化得到標題化合物1e (4.0 g)，產率：78%。 MS m/z (ESI): 469.1 [M+1]
第四步 ( S)-2-(2-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)-1-(3-氯苯基)乙基)-6-(4, 4, 5, 5-四甲基-1, 3, 2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1 H-吡咯并[1, 2- c]咪唑-3(2 H)-酮 1f 在氬氣氛下，將化合物1e (4.0 g，8.51 mmol)溶於50 mL 1，4-二㗁烷中，依次加入4, 4, 4’, 4’, 5, 5, 5’,5’-八甲基-2, 2’-二(1,3,2-二氧硼雜環戊烷) (3.24 g，12.76 mmol)，乙酸鉀(3.34 g，34.04 mmol)和[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(1.24 g，1.70 mmol)，在90℃攪拌2小時。冷卻，通過矽藻土過濾，將濾液濃縮，用柱層析以洗脫劑體系C純化得到標題化合物1f (2.0 g)，產率：45%。 MS m/z (ESI): 517.2 [M+1]
第五步 4-氯- N-(1-甲基-1 H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺1i 將 N-(1-甲基-1 H-吡唑-5-基)甲醯胺1h (324.82 mg，2.60 mmol，採用專利申請“WO2017/80979”公開的方法製備而得)，溶於15 mL N,N-二甲基甲醯胺中，0℃下加入氫化鈉(60%，311.47 mg，7.79 mmol)，攪拌反應0.5小時，加入4-氯-2-(甲基磺醯基)嘧啶 1g (500 mg，2.60 mmol)，繼續反應2小時。加水20 mL，乙酸乙酯萃取(20 mL×3)，合併有機相減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系C純化所得殘餘物，得到標題化合物1i (270 mg)，產率：49.6%。 MS m/z (ESI): 210.3 [M+1]
第六步 ( S)-2-(2-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)-1-(3-氯苯基)乙基)-6-(2-((1-甲基-1 H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-1，2-二氫-3 H-吡咯并[1, 2- c]咪唑-3(2 H)-酮 1j 在氬氣氛下，將化合物1f (98.6 mg， 0.19 mmol)，預製4-氯- N-(1-甲基-1 H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺1i，[1, 1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(28 mg，0.02 mmol)，碳酸銫(124 mg，0.2 mmol)混合物懸浮於20 mL 1,4-二㗁烷和4 mL水中，加熱至80℃攪拌反應14小時。冷卻，通過矽藻土過濾，收集濾液，乙酸乙酯萃取(20 mL×3)，合併有機相，減壓濃縮，用柱層析以洗脫劑體系A純化得到標題化合物1j (100 mg)，產率：92%。 MS m/z (ESI): 564.3 [M+1]
第七步 ( S)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羥乙基)-6-(2-((1-甲基-1 H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-1,2-二氫-3 H-吡咯并[1,2- c]咪唑-3-酮1 將化合物1j (100 mg，0.17 mmol)溶於20 mL二氯甲烷中，滴加1 mL三氟乙酸，加畢，攪拌反應4小時。用飽和碳酸氫鈉調pH至7，二氯甲烷萃取(20 mL×2)，合併有機相，減壓濃縮，用柱層析以洗脫劑體系A純化得到標題化合物1 (15 mg)，產率：18%。產品經X-射線粉末繞射檢測，為無定型，XRPD譜圖如圖1。 MS m/z (ESI): 450.1 [M+1] 1H NMR (400 MHz ，CDCl 3): δ 8.33 (d, 1H)，7.72 (s, 1H)，7.48 (d, 1H)，7.41-7.33 (m, 3H)，7.28-7.24 (m, 1H)，7.18 (s, 1H)，6.92 (d, 1H)，6.51 (s, 1H)，6.32 (d, 1H)， 5.17 (dd, 1H)，4.46 (d, 1H)，4.32 (dd, 1H)，4.27-4.17 (m, 3H)，3.82 (s, 3H)。
實施例2、式(I)所示化合物富馬酸鹽V晶型的製備 將0.5g化合物和64mg富馬酸50℃溶於2mL無水甲醇中，降溫至37℃，保溫3h，降至室溫反應過夜，抽濾，乾燥得固體0.328g， 經離子色譜檢測，富馬酸含量為11.36%，故式(I)所示化合物與富馬酸的莫耳比為2:1；經X-射線粉末繞射檢測，該產物為晶型V，XRPD譜圖如圖2，具體峰位置見表1。 表1. 式(I)所示化合物富馬酸鹽V晶型峰位置
峰編號 2-θ(deg) d(A) I(%)
1 7.756 11.39020 17.4%
2 8.278 10.67213 16.1%
3 11.684 7.56770 20.4%
4 12.703 6.96316 16.0%
5 13.763 6.42879 62.5%
6 14.493 6.10665 100.0%
7 15.305 5.78473 7.6%
8 16.740 5.29194 17.7%
9 17.975 4.93080 45.7%
10 19.549 4.53723 32.5%
11 21.221 4.18338 10.8%
12 22.519 3.94513 9.4%
13 23.299 3.81482 26.0%
14 23.711 3.74936 25.5%
15 24.132 3.68502 12.1%
16 25.502 3.49005 84.1%
17 26.448 3.36732 31.4%
18 27.356 3.25755 17.6%
19 29.725 3.00307 11.3%
20 30.822 2.89870 5.2%
21 36.057 2.48895 12.8%
DSC譜圖如圖3，吸熱峰峰值為153.63℃； TGA譜圖如圖4，25℃-140℃失重0.44%，140℃-270℃，失重8.46%。 DVS 譜圖如圖5，在正常儲存條件（即25℃ 濕度60%），吸水約為0.18%；在加速試驗條件（即濕度70%），吸水約為0.23%；在極端條件（即濕度90%），吸水約為0.44%。在0%-95%的濕度變化過程中，該樣品的解吸附過程與吸附過程基本重合；DVS前後X-射線粉末繞射對比圖顯示DVS前後晶型未發生轉變(見圖6)。
實施例3、影響因素穩定性研究 式(I)所示化合物富馬酸鹽V晶型敞口平攤放置，分別考察在光照(4500Lux)、高溫(40℃、60℃)、高濕(RH 75%、RH 92.5%)條件下樣品的穩定性，取樣考察期為30天。 表2. 式(I)所示化合物富馬酸鹽V晶型影響因素穩定性
條件 時間(天) 式(I)所示化合物富馬酸鹽V晶型
色澤、性狀 主峰純度% 晶型
起始 0 淺黃色固體 99.17 V晶型
40℃ 7 淺黃色固體 99.18 未轉變
14 淺黃色固體 99.21 未轉變
30 淺黃色固體 99.15 未轉變
60℃ 7 淺黃色固體 99.16 未轉變
14 淺黃色固體 99.14 未轉變
30 淺黃色固體 99.14 未轉變
75% RH 7 淺黃色固體 99.21 未轉變
14 淺黃色固體 99.10 未轉變
30 淺黃色固體 99.10 未轉變
92.5% RH 7 淺黃色固體 99.20 未轉變
14 淺黃色固體 99.20 未轉變
30 淺黃色固體 99.10 未轉變
4500 Lux 7 淺黃色固體 99.12 未轉變
14 淺黃色固體 99.15 未轉變
30 淺黃色固體 98.98 未轉變
結論：影響因素實驗表明：在高溫40℃和60℃、高濕75%和92.5%條件下，式(I)所示化合物富馬酸鹽V晶型具有好的物理、化學穩定性。
實施例4、長期/加速穩定性研究 將式(I)所示化合物富馬酸鹽V晶型，分別放置25℃，60%RH和40℃，75%RH條件考察其穩定性。 表3. 式(I)所示化合物富馬酸鹽V晶型長期/加速穩定性研究
樣品 放置條件 純度% 純度% 純度% 純度% 晶型
起始 1個月 3個月 6個月
25℃，60%RH 99.28 99.27 99.27 99.28 V
40℃，75%RH 99.27 99.26 99.26 V
長期/加速穩定性實驗顯示：式(I)所示化合物富馬酸鹽V晶型長期加速穩定性條件下放置6個月的物理化學性質穩定性良好。
實施例5、式(I)所示化合物氫溴酸鹽的α晶型的製備 秤量100mg式(I)所示化合物游離鹼，加入7ul氫溴酸與5ml乙腈，50℃/ 800 rpm攪拌2-36h，抽濾，40℃烘乾1h，產物經離子色譜檢測，溴離子含量為7.6%。說明該鹽中式(I)所示化合物與氫溴酸的莫耳比為2:1，將該產物定義為晶型α，XRPD譜圖如圖7， 峰位置如表4所示。 表4. 式(I)所示化合物氫溴酸鹽α晶型峰位置
峰編號 2-θ(deg) d(A) I(%)
1 6.656 13.26907 20.2%
2 9.552 9.25152 14.6%
3 13.778 6.42219 19.5%
4 14.110 6.27166 49.9%
5 19.095 4.64409 43.2%
6 19.522 4.54340 14.5%
7 20.092 4.41583 46.4%
8 21.422 4.14470 12.3%
9 22.276 3.98759 10.6%
10 22.988 3.86564 6.7%
11 23.653 3.75850 9.7%
12 25.220 3.52844 100.0%
13 25.837 3.44553 14.5%
14 26.217 3.39647 7.6%
15 27.119 3.28551 40.4%
16 31.107 2.87277 8.6%
17 31.867 2.80600 6.9%
18 32.769 2.73079 8.2%
19 34.810 2.57517 6.4%
實施例6、式(I)所示化合物氫溴酸鹽的β晶型的製備 秤量100mg式(I)所示化合物游離鹼，加入14ul氫溴酸與5ml乙腈，50℃/ 800 rpm攪拌2h，抽濾，40℃烘乾1h，產物經離子色譜檢測，溴離子含量為14.3%。說明該鹽中式(I)所示化合物與氫溴酸的莫耳比為1:1，將該產物定義為晶型β，XRPD譜圖如圖8，峰位置如表5所示。 表5. 式(I)所示化合物氫溴酸鹽β晶型峰位置
峰編號 2-θ(deg) d(A) I(%)
1 7.363 11.99692 23.0%
2 12.914 6.84991 21.3%
3 14.351 6.16695 17.9%
4 15.392 5.75220 23.6%
5 16.865 5.25297 40.5%
6 17.217 5.14629 28.6%
7 19.452 4.55974 19.4%
8 19.704 4.50185 32.4%
9 21.999 4.03719 51.5%
10 22.515 3.94590 31.7%
11 23.275 3.81865 22.6%
12 24.213 3.67275 8.6%
13 24.769 3.59161 100.0%
14 27.056 3.29296 36.4%
15 28.236 3.15797 32.7%
16 29.234 3.05243 26.8%
17 29.764 2.99924 15.0%
18 31.251 2.85985 19.6%
19 32.887 2.72127 9.3%
實施例7、影響因素穩定性研究 式(I)所示化合物氫溴酸鹽α晶型、式(I)所示化合物氫溴酸鹽β晶型敞口平攤放置，考察在高溫(40℃、60℃)條件下樣品的穩定性，取樣考察期為30天。 表6.  式(I)所示化合物氫溴酸鹽α晶型影響因素穩定性資料
條件 時間(天) 式(I)所示化合物氫溴酸鹽α晶型
色澤、性狀 主峰純度% 晶型
起始 0 類白色固體 99.43 α晶型
40℃ 7 類白色固體 99.42 未轉變
14 類白色固體 99.32 未轉變
30 類白色固體 99.28 未轉變
60℃ 7 類白色固體 99.38 未轉變
14 類白色固體 98.99 未轉變
30 類白色固體 99.02 未轉變
表7.  式(I)所示化合物氫溴酸鹽β晶型影響因素穩定性資料
條件 時間(天) 式(I)所示化合物氫溴酸鹽β晶型
色澤、性狀 主峰純度% 晶型
起始 0 類白色固體 99.12 β晶型
40℃ 7 類白色固體 99.13 未轉變
14 類白色固體 99.07 未轉變
30 類白色固體 98.96 未轉變
60℃ 7 類白色固體 98.82 未轉變
14 類白色固體 98.82 未轉變
30 類白色固體 98.88 未轉變
結論：式(I)所示化合物氫溴酸鹽α晶型及式(I)所示化合物氫溴酸β晶型在60℃放置時不穩定。
實施例8、式(I)所示化合物氫溴酸鹽α晶型、式(I)所示化合物氫溴酸β晶型、式(I)所示化合物富馬酸鹽V晶型生理介質中分散現象 過量式(I)所示化合物富馬酸鹽V晶型和式(I)所示化合物氫溴酸鹽α、β晶型樣品（目標濃度約5mg/ml）分別放於FaSSGF、FeSSIF、FaSSIF生理相關介質，在37℃、120rpm平衡1h、24h， 觀察現象如表8所示。 表8.氫溴酸鹽α晶型、氫溴酸β晶型、富馬酸鹽V晶型分散現象
介質 性狀 氫溴酸鹽α晶型 氫溴酸鹽β晶型 富馬酸鹽V晶型
1h 24h 1h 24h 1h 24h
FaSSGF 凝膠 凝膠 懸浮 懸浮 懸浮 懸浮
FaSSIF 懸浮 懸浮 懸浮 懸浮 懸浮 懸浮
FeSSIF 凝膠 凝膠 團聚粘壁 團聚粘壁 懸浮 懸浮
結果：式(I)所示化合物富馬酸鹽V晶型在生理介質中分散行為較好。
無
圖1. 式(I)所示化合物的無定型的XRPD譜圖； 圖2. 式(I)所示化合物的富馬酸鹽V晶型的XRPD譜圖； 圖3. 式(I)所示化合物的富馬酸鹽V晶型的DSC譜圖； 圖4. 式(I)所示化合物的富馬酸鹽V晶型的TGA譜圖； 圖5. 式(I)所示化合物的富馬酸鹽V晶型的DVS 譜圖； 圖6. 式(I)所示化合物的富馬酸鹽V晶型的DVS前後的XRPD譜圖； 圖7. 式(I)所示化合物的氫溴酸鹽α晶型的XRPD譜圖； 圖8. 式(I)所示化合物的氫溴酸鹽β晶型的XRPD譜圖。

Claims (10)

  1. 一種如式(I)所示化合物的富馬酸鹽的V晶型，所述的式(I)所示化合物的富馬酸鹽，其中式(I)所示化合物與富馬酸鹽的莫耳比例為2:1，其X-射線粉末繞射譜圖在2θ角為13.763、14.493、17.975、19.549、25.502處有特徵峰， 。
  2. 如請求項1所述的式(I)所示化合物的富馬酸鹽的V晶型，其X-射線粉末繞射譜圖在2θ角為11.684、12.703、13.763、14.493、16.740、17.975、19.549、23.299、23.711、25.502、26.448處有特徵峰。
  3. 如請求項1所述的式(I)所示化合物的富馬酸鹽的V晶型，其X-射線粉末繞射譜圖在2θ角為 7.756、8.278、11.684、12.703、13.763、14.493、15.305、16.740、17.975、19.549、21.221、22.519、23.299、23.711、24.132、25.502、26.448、27.356、29.725、30.822、36.057處有特徵峰。
  4. 如請求項1所述的式(I)所示化合物的富馬酸鹽的V晶型，其X-射線粉末繞射譜圖如圖2所示。
  5. 如請求項1-4任一項所述的式(I)所示化合物的富馬酸鹽的V晶型，其中，所述2θ角度的誤差範圍為±0.2。
  6. 一種製備請求項1-5任一項所述的式(I)所示化合物的富馬酸鹽的V晶型的方法，包括以下步驟：1）將式(I)所示化合物與富馬酸溶於有機溶劑中，2）結晶析出，其中式(I)所示化合物與富馬酸的莫耳比選自10:1-2:1，所述的有機溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、四氫呋喃、乙腈、丙酮或其混合物，優選甲醇。
  7. 一種由如請求項1-5任一項所述的式(I)所示化合物的V晶型製備得到的組合物。
  8. 一種藥物組合物，其包含如下組分： i）如請求項1-5任一項所述的式(I)所示化合物的富馬酸鹽的V晶型；和 ii）一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
  9. 一種製備根據請求項8所述的藥物組合物的方法，包括下述步驟：將所述組分混合。
  10. 一種如請求項1-5任一項所述的式(I)所示化合物的富馬酸鹽的V晶型、或如請求項7-8任一項所述的組合物在製備治療或預防癌症、炎症、或其它增殖性疾病的藥物中的用途，優選癌症；所述的癌症選自黑色素瘤、肝癌、腎癌、肺癌、鼻咽癌、結腸直腸癌、結腸癌、直腸癌、胰腺癌、宮頸癌、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、前列腺癌、白血病、頭頸鱗狀細胞癌、子宮頸癌、甲狀腺癌、淋巴瘤、肉瘤、神經母細胞瘤、腦瘤、骨髓瘤，星狀細胞瘤和膠質瘤。
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