JP6483126B2 - イブルチニブの結晶形態ｉ - Google Patents

Description

関連出願の相互参照
本出願は、米国特許法第１１９条（ａ）の下、２０１３年１１月２７日に出願された中国特許出願第２０１３１０６１６０６５．４号、および２０１４年１０月１４日に出願された同特許出願第２０１４１０５４２６０９．１号に対する優先権を主張し、いずれもその全体が参照により本明細書に組み込まれている。

本発明は、イブルチニブの新規結晶形態、ならびにそれらの医薬組成物、それらの調製方法および使用方法に関する。

ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）は、Ｔリンパ球およびナチュラルキラー細胞を除く全ての造血細胞型で発現する重要なシグナル伝達酵素であり、Ｂ細胞発達、活性化、シグナル伝達および生存の重要な調節因子である。それは、細胞表面Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）刺激を、下流の細胞内応答と関連付けるＢ細胞シグナル伝達経路において必須の役割を果たす。したがって、とりわけ、ＢＴＫは、マントル細胞リンパ腫において悪性となる白血球であるＢ細胞の増殖および生存に寄与する。

イブルチニブは、米国食品医薬品局によりマントル細胞リンパ腫の治療に関して承認された最初のＢＫＴ阻害剤である。イブルチニブは、式（Ｉ）の構造を有し、１−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オンの化学名を有する。

イブルチニブの多形性は、国際公開第２０１３１８４５７２号で報告されており、それは、多数の溶媒系をスクリーニングすることにより得られる３つの非晶質形態および３つの溶媒和物（すなわち、それぞれメチルイソブチルケトン溶媒和物、トルエン溶媒和物およびメタノール溶媒和物）を含むイブルチニブの６つの結晶形態（それらの混合物を含む）を開示している。イブルチニブの、よりよく研究されている溶媒和していない２つの形態は、低い溶解度を有すると報告された（形態Ａ ｐＨ＝８で０．０１３ｍｇ／ｍＬ、および形態Ｂ ｐＨ７．２で０．００９６ｍｇ／ｍＬ）。さらに、溶媒和した形態は、剤形として直接使用するのに適していない。

したがって、イブルチニブの新たな結晶形態、特に優れた薬理学的特性を有する安定で溶媒和していない多形体が、依然として大いに必要とされている。

本発明は、所望の薬理学的特性、例えばより高い安定性および溶解度ならびに低い吸湿性を有する、驚くべきことに発見されたイブルチニブの新たな結晶形態を提供する。この結晶形態は、上記の薬理学的特性のため、所望のバイオアベイラビリティーおよび治療効果を達成するための剤形における使用により適している。この結晶形態はまた、簡素な方法を使用して、低コストで調製することができる。

一態様では、本発明は、形態Ｉと称されるイブルチニブの結晶形態を提供する。

別の態様では、本発明は、イブルチニブ形態Ｉの調製のための方法を提供する。

別の態様では、本発明は、イブルチニブの結晶形態Ｉおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。

別の態様では、本発明は、ＢＴＫ活性に関連した疾患または障害の治療のための薬剤の製造において、イブルチニブの結晶形態Ｉを使用する方法を提供する。

別の態様では、本発明は、ＢＴＫ活性に関連した疾患または障害を治療する方法であって、イブルチニブの結晶形態Ｉを含む医薬組成物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む方法を提供する。

本発明の他の態様および実施形態は、下記説明および実施例でさらに説明される。

結晶形態Ｉの代表的なＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す図である。 結晶形態Ｉの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す図である。 結晶形態Ｉの熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示す図である。 結晶形態Ｉの代表的な動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）等温線プロットを示す図である。 元の形態Ｉ（図５ａ）との比較における、２５℃／６０％ＲＨで１８０日間（図５ｂ）、および４０℃／７５％ＲＨで１８０日間（図５ｃ）貯蔵した場合の形態ＩのＸＲＰＤパターンにおける変化を示す図である。

本発明は、国際公開第２０１３１８４５７２号の結晶形態Ａよりも、生理学的条件下で高い溶解度を有するイブルチニブの新たな結晶形態を提供し、したがって、バイオアベイラビリティーの増強および薬物負荷の低減などの様々な利点を提供する。新たな結晶形態は、物理的および化学的に安定であり、吸湿性でなく、高湿度で潮解性とはならず、したがって、長期貯蔵にとって利便性が高い。さらに、新たな結晶形態は、簡素な方法を使用して、低コストで調製することができ、それはまた、将来的に薬物のさらなる最適化および開発に非常に有益である。

一態様では、本発明は、形態Ｉと称されるイブルチニブの結晶形態を提供する。

一実施形態では、結晶形態Ｉは、ＣｕＫα放射を使用して測定される２θ値、５．２°±０．２°、１７．６°±０．２°および２２．１°±０．２°を含むＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる。

別の実施形態では、結晶形態Ｉは、ＣｕＫα放射を使用して測定される２θ値、１９．３°±０．２°、２０．８°±０．２°および２２．４°±０．２°をさらに含むＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる。

別の実施形態では、結晶形態Ｉは、ＣｕＫα放射を使用して測定される２θ値、１６．２°±０．２°、１８．１°±０．２°、１８．９°±０．２°および２３．０°±０．２°をさらに含むＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる。

結晶形態Ｉは、実質的に図１に示されるようなＸ線粉末回折パターンを有する。

結晶形態Ｉは、約１３５．１℃で吸熱ピークを示す、実質的に図２に示されるような示差走査熱量測定サーモグラムを有する。

結晶形態Ｉは、１２０℃までに約０．５％の重量損失を示す、実質的に図３に示されるような熱重量分析サーモグラムを有し、結晶形態が実質的に溶媒和していないまたは無水であることを示唆する。

別の態様では、本発明は、イブルチニブ形態Ｉの調製のための方法であって、アルコール、エーテルもしくはケトン、またはアルコール、エーテルもしくはケトンとアルカンとの混合物中にイブルチニブを溶解するステップ、および外気条件下での平衡化により、または制御された冷却により、上記形態Ｉを溶液から結晶化するステップを含む方法を提供する。

幾つかの実施形態では、上記溶解ステップは、アルコールおよびアルカンを含む混合溶媒系中で実施される。

幾つかの実施形態では、上記混合溶媒系は、２−プロパノールおよびｎ−ヘプタンを含む。

別の態様では、本発明は、イブルチニブ形態Ｉを含む固体医薬組成物を提供する。

本発明の１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤を伴うイブルチニブの形態Ｉは、粉末、顆粒、ペレット、錠剤およびカプセルなどであるが、それらに限定されない固体経口剤形；シロップ、懸濁液、分散液およびエマルジョンなどであるが、それらに限定されない液体経口剤形；ならびに溶液、分散液および凍結乾燥組成物などであるが、それらに限定されない注射用製剤として、さらに製剤化され得る。

別の態様では、本発明は、哺乳動物においてがんを治療する方法であって、治療有効量のイブルチニブ形態Ｉを投与するステップを含む方法を提供する。幾つかの実施形態では、がんは、Ｂ細胞悪性腫瘍である。幾つかの実施形態では、がんは、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）／小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）および多発性骨髄腫から選択されるＢ細胞悪性腫瘍である。

別の態様では、本発明は、ＢＴＫ活性に関連する疾患または障害の治療のための薬剤の製造における、イブルチニブ形態Ｉの使用を提供する。ある実施形態では、疾患または障害は、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）／小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）および多発性骨髄腫から成る群から選択されるＢ細胞悪性腫瘍である。

下記の非限定的な実施例は、本発明のある特定の態様をさらに説明する。

Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
分析機器：Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｅｍｐｙｒｅａｎ。Ｘ線粉末回折は、Ｓｉ単結晶低バックグラウンドホルダー上に結晶材料の試料を載せて、顕微鏡スライドを用いて試料を薄層へと広げることにより実施した。２θの位置は、Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ ６４０ Ｓｉ粉末標準物質に対して較正した。４５ｋＶおよび４０ｍＡで作動する銅ロングファインフォーカス管（long-fine focus tube）により発生するＸ線を、Ｋα１＝１．５４０５８９オングストロームおよびＫα２＝１．５４４４２６オングストロームの波長で試料に照射した（Ｋα１／Ｋα２強度比は０．５０である）。コリメーター処理した（collimated）Ｘ線源を、１０ｍｍに設定されたプログラム式発散スリットに通し、反射放射線は、５．５ｍｍの散乱防止スリットに通して方向づけた。試料は、０．０１３°の２シータにつき１６．３秒の増分（連続スキャンモード）で３度〜４０度の２シータの範囲にわたってシータ−シータモードで曝露させた。実行時間は３分５７秒であった。機器には、ＲＴＭＳ検出器（Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ）が備えられていた。制御およびデータ取得は、データコレクターソフトウェアで作動しているＤｅｌｌ Ｏｐｔｉｐｌｅｘ ７８０ ＸＰを用いた。

ピークの相対強度が、例えば、大きさが３０ミクロンを超える粒子、および試料の分析に影響を及ぼし得る非ユニタリーアスペクト比により影響され得ることは、Ｘ線粉末回折の当業者に理解されよう。同様に、試料が回折計において位置する正確な高さ、および回折計のゼロ較正により、反射の位置が影響され得ることも、当業者に理解されよう。試料の表面平面性もまた、わずかに影響し得る。したがって、提示される回折パターンデータは、絶対値として解釈されるべきではない。

示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）
分析機器：ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ２０００ ＤＳＣ。
加熱速度：１分につき１０℃。
パージガス：窒素。

熱重量分析（ＴＧＡ）
分析機器：ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ５０００ ＴＧＡ。
加熱速度：１分につき１０℃。
パージガス：窒素。

動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）
動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）は、ＳＭＳ（Ｓｕｒｆａｃｅ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍｓ）ＤＶＳ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃを用いて測定した。２５℃での相対湿度は、ＬｉＣｌ、Ｍｇ（ＮＯ_３）_２およびＫＣｌの潮解点に対して較正した。ＤＶＳ試験に関する典型的なパラメーターを以下に列挙する。

実施例１．イブルチニブ結晶形態Ｉの調製
２−プロパノール／ｎ−ヘプタン（２：３、ｖ／ｖ）１５ｍＬ中に、イブルチニブ５１３ｍｇを溶解した。溶液を外気条件下で２４時間平衡化させて形態Ｉを得、それを、ＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡで分析した。形態ＩのＸＲＰＤパターンを図１に示す。この実施例で生成する形態ＩのＸＲＰＤデータを表１に列挙する。

この実施例から得られる形態ＩのＸＲＰＤパターンを図１に示し、この実施例から得られる形態ＩのＤＳＣサーモグラムを図２に示し、この実施例から得られる形態ＩのＴＧＡサーモグラムを図３に示す。

実施例２．イブルチニブ結晶形態Ｉの調製
２−プロパノール／ｎ−ヘプタン（１：５、ｖ／ｖ）１．６ｍＬ中に、５０℃下で、イブルチニブ４８．２ｍｇを溶解して、イブルチニブの飽和溶液を得た。溶液を０．１℃／分の冷却速度で５０℃から５℃まで冷却して、形態Ｉを生成した。この実施例で生成する形態ＩのＸＲＰＤデータを表２に列挙する。

実施例３．イブルチニブ結晶形態Ｉの調製
アセトン０．５ｍＬ中に、イブルチニブ１２．７ｍｇを溶解して、続いてｎ−ヘプタン２．０ｍＬをゆっくりと添加した。懸濁液を１０００ｒｐｍの速度で１日間攪拌して、形態Ｉを生成した。この実施例で生成する形態ＩのＸＲＰＤデータを表３に列挙する。

実施例４．イブルチニブの結晶形態Ｉと結晶形態Ａ（国際公開第２０１３１８４５７２Ａ１号）との間の速度論的溶解度の比較
摂食時における人工腸液（ＦｅＳＳＩＦ）および疑似胃液（ＳＧＦ）における、結晶形態Ｉおよび結晶形態Ａ（国際公開第２０１３１８４５７２Ａ１号）におけるイブルチニブの速度論的溶解度を、下記手順を使用して測定した：

１．イブルチニブ結晶形態Ａまたは形態Ｉおよそ３０ｍｇを、風袋の重さを量った４ｍＬのプラスチックバイアルに秤量して、化合物の実重量を記録する。

２．生体関連媒質（ｂｉｏ−ｒｅｌｅｖａｎｔ ｍｅｄｉｕｍ）３ｍＬを各バイアルに添加する。

３．バイアルを蓋で覆い、２５ｒ／分の速度で回転インキュベーターを使用して全懸濁液試料をＲＴ（室温）で攪拌し続ける。

４．それぞれ、１時間、４時間および２４時間でサンプリングする。懸濁液の約０．６ｍＬ分取量を、１回毎に溶解度バイアルから遠心濾過チューブ（孔径０．４５μｍ）に移す。

５．８５００ｒｐｍの速度で３分間、ＲＴで濾過チューブを遠心分離して、上清０．２ｍＬをＨＰＬＣ定量決定用にとり、溶液の残部をｐＨ測定用にとり、固体をＸＲＰＤによる特徴付け用に分離する。

表４に示す結果は、結晶形態Ｉが、結晶形態Ａ（国際公開第２０１３１８４５７２Ａ１号）と比較して、より高い溶解度を有することを示唆する。

実施例５．形態Ｉの吸湿性評価
イブルチニブ形態Ｉの吸湿性は、動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）を使用して研究した。図４に示す形態ＩのＤＶＳ等温線プロット、および表５に列挙する詳細なデータにより、この試料は、水の取込みが、８０％ＲＨ、２５℃下で０．１９％であることが示され、これから、形態Ｉが非吸湿性であることが示唆される。

この実施例で適用される吸湿性規準は、ヨーロッパ薬局方における基準を指す：
− 潮解性：十分な水を吸収して液体を生ずる；
− 高吸湿性：質量の増加が、１５パーセントに等しいか、またはそれよりも大きい；
− 吸湿性：質量の増加が、１５パーセント未満であり、かつ２パーセントに等しいか、またはそれよりも大きい；
− 低吸湿性：質量の増加が、２パーセント未満であり、かつ０．２パーセントに等しいか、またはそれよりも大きい。

実施例６．ストレス条件下での形態Ｉの安定性評価
イブルチニブ形態Ｉの２つの試料を、ディッシュを開放させた状態で、それぞれ、２５℃／６０％ＲＨおよび４０℃／７５％ＲＨ下で１８０日間貯蔵した。試料の化学的および物理的安定性を、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）およびＸＲＰＤにより評価した。ストレス条件下での形態ＩのＸＲＰＤパターンを図５に示す。表６に作表した安定性評価の結果は、形態Ｉがストレス条件下で物理的および化学的に安定であることを示す。

上述の実施例および好ましい実施形態の説明は、限定ではなく、説明として解釈されるべきであり、本発明は、特許請求の範囲によって規定される。当業者に容易に理解されるように、特許請求の範囲に記載されるような本発明を逸脱することなく、上述の特徴の多数の変更形態および組合せが利用され得る。かかる変更形態は全て、併記の特許請求の範囲内に含まれると意図される。本明細書中で引用する参照文献は全て、その全体が参照により組み込まれている。

Claims (16)

1. ＣｕＫα放射を使用して測定される２θ値、５．２°±０．２°、１７．６°±０．２°および２２．１°±０．２°を含むＸ線粉末回折パターンを有する、形態Ｉと称されるイブルチニブの結晶形態。
2. 前記Ｘ線粉末回折パターンが、ＣｕＫα放射を使用して測定される２θ値、１９．３°±０．２°、２０．８°±０．２°および２２．４°±０．２°をさらに含む、請求項１記載の結晶形態。
3. 前記Ｘ線粉末回折パターンが、ＣｕＫα放射を使用して測定される２θ値、１６．２°±０．２°、１８．１°±０．２°、１８．９°±０．２°および２３．０°±０．２°をさらに含む、請求項１または２記載の結晶形態。
4. 請求項１記載のイブルチニブ形態Ｉの調製のための方法であって、アルコール、エーテル、ケトン、アルコールとアルカンとの混合物、エーテルおよびアルカンの混合物、ケトンとアルカンとの混合物から成る群から選択される溶媒系中にイブルチニブを溶解して溶液を得るステップ、および外気条件下で、または制御されたかたちで該溶液を冷却することにより、該形態Ｉを結晶化するステップを含む方法。
5. 前記溶媒系が、アルコールまたはケトンおよびアルカンの混合物である、請求項４記載の方法。
6. 前記アルコールが低級アルコールであり、前記アルカンがＣ_４〜Ｃ_１０アルカンである、請求項５記載の方法。
7. 前記溶媒系が、２−プロパノールおよびｎ−ヘプタンの混合物である、請求項５記載の方法。
8. 前記ケトンがＣ_３〜Ｃ_６ケトンであり、前記アルカンがＣ_４〜Ｃ_１０アルカンである、請求項５記載の方法。
9. 前記溶媒系が、アセトンおよびｎ−ヘプタンの混合物である、請求項５記載の方法。
10. イブルチニブの結晶形態Ｉおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物であって、該結晶形態Ｉが、ＣｕＫα放射を使用して測定される２θ値、５．２°±０．２°、１７．６°±０．２°および２２．１°±０．２°を含むＸ線粉末回折パターンを有する医薬組成物。
11. 前記結晶形態Ｉの前記Ｘ線粉末回折パターンが、ＣｕＫα放射を使用して測定される２θ値、１９．３°±０．２°、２０．８°±０．２°および２２．４°±０．２°をさらに含む、請求項１０記載の医薬組成物。
12. 前記Ｘ線粉末回折パターンが、ＣｕＫα放射を使用して測定される２θ値、１６．２°±０．２°、１８．１°±０．２°、１８．９°±０．２°および２３．０°±０．２°をさらに含む、請求項１０または１１記載の医薬組成物。
13. 前記結晶形態Ｉが、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）により測定される約１３５．１℃の融点を有する、請求項１０記載の医薬組成物。
14. 前記結晶形態Ｉの前記Ｘ線粉末回折パターンが、下記図１に示されるＸ線粉末回折パターンと実質的に同一である、請求項１０記載の医薬組成物。
    
    （図1）
    

    
15. ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）の活性に関連した疾患または障害の進行または発症を治療または遅延させるための薬剤の製造における、請求項１記載のイブルチニブの結晶形態Ｉの使用。
16. 前記疾患または障害が、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）／小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）および多発性骨髄腫から成る群から選択されるＢ細胞悪性腫瘍である、請求項１５記載の使用。

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