JP6230709B2 - Ｓｙｋ阻害剤の多形体 - Google Patents

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Description

関連出願への相互参照
本出願は、２０１３年７月３０日に出願された米国仮特許出願第６１／８６０，１９７号の利益を主張し、当該出願の開示はその全体が本明細書において参考として援用される。
本開示は、脾臓チロシンキナーゼ（Ｓｙｋ）活性を阻害する化合物の多形体および多形医薬組成物に関する。本開示は、このような多形体および多形医薬組成物を調製する方法、ならびに、がんおよび炎症状態を含む様々な疾患を有する被験体の処置におけるこのような多形および医薬組成物の使用にも関する。
脾臓チロシンキナーゼ（Ｓｙｋ）活性の阻害は、ある特定のタイプのがんおよび自己免疫疾患を処置するのに有用であり得る。Ｓｙｋ活性を阻害することが分かっているこのような１つの化合物は、式Ｉ：
で表されるまたは薬学的に許容されるその塩である。この化合物およびその合成は、米国特許第８，４５０，３２１号および同第８，４５５，４９３号に記載されており、これらの全体が、参照により本明細書に組み込まれ、実施例１および２を具体的に参照して、参照により本明細書に組み込まれる。
初期の臨床的な経口製剤には、式Ｉの化合物のモノメシル酸塩が使用されていた。しかし、初期の臨床研究では、この経口製剤をヒト被験体に投与した場合、様々な課題が観察された。第１に、高い被験体間変動が観察され、被験体における薬力学的応答が変わりやすいおそれがあった。第２に、酸抑制剤を用いると、著しい薬物−薬物相互作用およびｐＨ効果が観察されたが、観察されたこのような薬物−薬物相互作用は、最小限に抑えられることが望ましい。第３に、用量依存性の食品効果が観察されたが、このような効果も、最小限に抑えられることが望ましい。第４に、経口生物学的利用能を改善することが望ましい。
当技術分野では、これらの課題のそれぞれに対処し、製造プロセスを容易にする、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の物理的に安定な形態が望ましい。
米国特許第８，４５０，３２１号明細書 米国特許第８，４５５，４９３号明細書
式Ｉの化合物のモノメシル酸塩の低い経口生物学的利用能を克服するために、新しい化合物を調査した。さらなる開発のために、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩を選択した。このようなビスメシル酸塩は、様々な仕方で表すことができる。例えば、ビスメシル酸塩は、以下の分子構造を有する式ＩＡの化合物として表すことができる。
当業者は、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩が上記の式ＩＡのように表される場合、イオン形態（例えば、式Ｉの化合物のカチオン形態、およびメタンスルホン酸のアニオン形態）が意図されることを理解するであろう。
一部の実施形態では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩の水和物が、本開示によって提供される。ある特定の実施形態では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩の一水和物が、本開示によって提供される。一実施形態では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩またはその水和物のある特定の多形形態が、本開示によって提供される。
一態様では、本明細書において、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩（例えば式ＩＡの化合物）またはその水和物の多形体が提供される。ある特定の態様では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩水和物の多形形態が提供される。具体的には、一態様では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩（例えば、式ＩＡの化合物）の多形形態３および７が提供される。また、これらの多形形態を作製および使用する方法が提供される。また、本明細書に記載のプロセスによって得られた（例えば、記載の作製方法によって得られた）多形作製物が提供される。式Ｉの化合物のビスメシル酸塩（例えば、式ＩＡの化合物）またはその水和物の１つまたは複数の多形形態、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が提供される。式Ｉの化合物のビスメシル酸塩（例えば、式ＩＡの化合物）またはその水和物の１つまたは複数の多形形態を含む製造品および単位剤形が提供される。また、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩（例えば、式ＩＡの化合物）またはその水和物の１つまたは複数の多形形態、および使用のための取扱説明書（例えば、がんまたは自己免疫疾患などのＳＹＫ媒介性障害において使用するための取扱説明書）を含むキットが提供される。本明細書で提供される多形形態、多形作製物、医薬組成物、製造品および単位剤形、ならびにキットを作製および使用する上記方法の一部の実施形態では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩は、その水和物である。ある特定の実施形態では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩は、その一水和物である。一実施形態では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩またはその水和物は、多形形態３もしくは多形形態７、またはそれらの組合せである。
一態様では、式Ｉの化合物：
のビスメシル酸塩またはその水和物が提供される。一部の実施形態では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩の水和物が提供される。ある特定の実施形態では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩の一水和物が提供される。一部の変形形態では、ビスメシル酸塩またはその水和物は、結晶性である。
本明細書では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩またはその水和物の多形体も提供される。一部の実施形態では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩の水和物の多形体が提供される。ある特定の実施形態では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩の一水和物の多形体が提供される。本開示では、多形形態３および形態７、ならびに多形形態３および形態７を作製および使用する方法、ならびに多形形態３もしくは形態７、またはそれらの両方を含む医薬組成物、製造品、単位剤形およびキットが提供される。
一部の実施形態では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物の多形体は、１３．８、１６．９、２２．９および２６．１の２θ反射（±０．２°）を含むＸ線回折パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する、多形形態３である。さらなる実施形態では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物の多形体は、７．７、１２．９、１７．７、および１８．１の２θ反射（±０．２°）を含むＸ線回折パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する、多形形態３である。さらに他の実施形態では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物の多形体は、７．７、１２．９、１３．８、１６．９、１７．７、１８．１、２２．９および２６．１の２θ反射（±０．２°）を含むＸ線回折パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する、多形形態３である。また、Ｘ線回折パターン（例えば、本明細書で「形態３」または「形態ＩＩＩ」とも呼ばれる多形形態３の）の２θ反射について説明する場合、±０．２°は、「±０．２°２θ」と表され得ることを理解すべきである。一部の実施形態では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物の多形体は、図１Ａで実質的に示されるようなＸ線回折パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する、多形形態３である。他の実施形態では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物の多形体は、図１Ｂで実質的に示されるようなＸ線回折パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する、多形形態３である。
他の実施形態では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩水和物の多形体は、４．９（±０．２°）、９．８（±０．２°）および２６．７（±０．４°）の２θ反射を含むＸ線回折パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する、多形形態７である。一変形形態では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩水和物の多形体は、４．９（±０．２°）、９．８（±０．２°）および２６．７（±０．３°）の２θ反射を含むＸ線回折パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する、多形形態７である。ある特定の実施形態では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩水和物の多形体は、４．９、９．８および２６．７の２θ反射（±０．２°）を含むＸ線回折パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する、多形形態７である。さらなる実施形態では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩水和物の多形体は、１５．０および１８．０の２θ反射（±０．２°）を含むＸ線回折パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する、多形形態７である。
一変形形態では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩水和物の多形体は、４．９、９．８、１５．０および１８．０の２θ反射（±０．２°）、ならびに２６．７の２θ反射（±０．４°）を含むＸ線回折パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する、多形形態７である。一変形形態では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩水和物の多形体は、４．９、９．８、１５．０および１８．０の２θ反射（±０．２°）、ならびに２６．７の２θ反射（±０．３°）を含むＸ線回折パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する、多形形態７である。別の変形形態では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩水和物の多形体は、４．９、９．８、１５．０、１８．０および２６．７の２θ反射（±０．２°）を含むＸ線回折パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する、多形形態７である。一部の実施形態では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩水和物の多形体は、図２Ａで実質的に示されるようなＸ線回折パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する、多形形態７である。他の実施形態では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩水和物の多形体は、図２Ｂで実質的に示されるようなＸ線回折パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する、多形形態７である。また、Ｘ線回折パターン（例えば、本明細書で「形態７」または「形態ＶＩＩ」とも呼ばれる多形形態７の）の２θ反射について説明する場合、±０．２°、±０．３°および±０．４°は、それぞれ「±０．２°２θ」、「±０．３°２θ」および「±０．４°２θ」と表され得ることを理解すべきである。
別の態様では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩の水和物が提供される。ある特定の態様では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩水和物は、形態３および形態７からなる群から選択される多形体であり、形態３は、図３Ａ、３Ｂもしくは３Ｃで実質的に示されるような示差走査熱量測定プロファイルおよび／または図３Ｂもしくは３Ｃで実質的に示されるような熱重量（ｔｈｅｒｍｏｇｒａｖａｍｅｔｒｉｃａｌ）分析プロファイルによって特徴付けられまたはそれを有しており、形態７は、図４Ａ、４Ｂもしくは４Ｃで実質的に示されるような示差走査熱量測定プロファイルおよび／または図４Ｂもしくは４Ｃで実質的に示されるような熱重量分析プロファイルによって特徴付けられるまたはそれを有する。例えば、Ａおよび／またはＢに関して「および／または」は、（ｉ）Ａが存在する実施形態、（ｉｉ）Ｂが存在する実施形態、および（ｉｉｉ）ＡとＢの両方が存在する実施形態を意図し、それを説明するものと理解される。形態３に関係する上記実施形態のいずれかと組み合わされ得るさらなる実施形態では、多形形態３は、図１Ａまたは１Ｂで実質的に示されるようなＸ線回折パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する。形態７に関係する上記実施形態のいずれかと組み合わされ得る別のさらなる実施形態では、多形形態７は、図２Ａまたは２Ｂで実質的に示されるようなＸ線回折パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する。
一態様では、式ＩＡの化合物：
またはその水和物が提供される。一部の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物またはその水和物は、結晶性である。
別の態様では、形態３：１３．８、１６．９、２２．９および２６．１、ならびに形態７：４．９、９．８および２６．７からなる群から選択される２θ反射（±０．２°）を含むＸ線回折パターンを有する、式ＩＡの化合物：
の一水和物の多形体が提供される。
一部の実施形態では、式ＩＡの化合物の一水和物の多形体のＸ線回折パターンは、形態３に特徴的な２θ反射（±０．２°）を含む。一部の実施形態では、式ＩＡの化合物の一水和物の多形体のＸ線回折パターンは、形態７に特徴的な２θ反射（±０．２°）を含む。一部の実施形態では、多形形態３のＸ線回折パターンは、図１Ａまたは１Ｂに提示されている。一部の実施形態では、多形形態７のＸ線回折パターンは、図２Ａまたは２Ｂに提示されている。
一部の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物の多形体は、形態３および形態７からなる群から選択される多形体であり、形態３は、図３Ａ、３Ｂまたは３Ｃに提示されている示差走査熱量測定プロファイルを有し、形態７は、図４Ａ、４Ｂまたは４Ｃに提示されている示差走査熱量測定プロファイルを有する。一部の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物の多形体は、図３Ａ、３Ｂもしくは３Ｃに提示されている示差走査熱量測定プロファイルおよび／または図１Ａもしくは１Ｂに提示されているＸ線回折パターンを有する多形形態３である。一部の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物の多形体は、図４Ａ、４Ｂもしくは４Ｃに提示されている示差走査プロファイルおよび／または図２Ａもしくは２Ｂに提示されているＸ線回折パターンを有する多形形態７である。
別の態様では、式ＩＡの化合物：
またはその水和物の多形体であって、上記実施形態のいずれの多形体とも生物学的に同等である多形体が提供される。
別の態様では、多形形態３（これは式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物の多形体である）を調製する方法であって、ある量の多形形態３の種および溶媒を、多形形態７（これは式Ｉの化合物のビスメシル酸塩水和物の多形体である）に添加して、混合物を形成させるステップを含み、多形形態３を作製することができる方法が提供される。別の態様では、生産規模の量の多形形態３（これは式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物の多形体である）を調製する方法であって、ある量の多形形態３の種および溶媒を、多形形態７（これは式Ｉの化合物のビスメシル酸塩水和物の多形体である）に添加して、混合物を形成させるステップを含み、多形形態３が、Ａ：１３．８、１６．９、２２．９および２６．１、Ｂ：７．７、１２．９、１７．７および１８．１、ならびにＣ：７．７、１２．９、１３．８、１６．９、１７．７、１８．１、２２．９および２６．１からなる群から選択される２θ反射（±０．２°）を含むＸ線回折パターンを有し、多形形態７が、Ａ：４．９、９．８および２６．７、Ｂ：１５．０および１８．０、ならびにＣ：４．９、９．８、１５．０、１８．０および２６．７からなる群から選択される２θ反射（±０．２°）を含むＸ線回折パターンを有し、該方法が、生産規模の量の多形形態３を作製することができる方法が提供される。一変形形態では、多形形態３は、Ａ：１３．８、１６．９、２２．９および２６．１、Ｂ：７．７、１２．９、１７．７および１８．１、ならびにＣ：７．７、１２．９、１３．８、１６．９、１７．７、１８．１、２２．９および２６．１からなる群から選択される２θ反射（±０．２°）を含むＸ線回折パターンを有し、多形形態７は、４．９、９．８および２６．７の２θ反射（±０．２°）を含むＸ線回折パターンを有する。別の変形形態では、多形形態３は、Ａ：１３．８、１６．９、２２．９および２６．１、Ｂ：７．７、１２．９、１７．７および１８．１、ならびにＣ：７．７、１２．９、１３．８、１６．９、１７．７、１８．１、２２．９および２６．１からなる群から選択される２θ反射（±０．２°）を含むＸ線回折パターンを有し、多形形態７は、４．９および９．８の２θ反射（±０．２°）、ならびに２６．７の２θ反射（±０．４°）を含むＸ線回折パターンを有する。さらに別の変形形態では、多形形態３は、Ａ：１３．８、１６．９、２２．９および２６．１、Ｂ：７．７、１２．９、１７．７および１８．１、ならびにＣ：７．７、１２．９、１３．８、１６．９、１７．７、１８．１、２２．９および２６．１からなる群から選択される２θ反射（±０．２°）を含むＸ線回折パターンを有し、多形形態７は、４．９および９．８の２θ反射（±０．２°）、ならびに２６．７の２θ反射（±０．３°）を含むＸ線回折パターンを有する。一部の実施形態では、該方法は、多形形態３を単離するステップをさらに含む。一部の実施形態では、溶媒は、アセトンを含む。一部の実施形態では、溶媒は、アセトンおよび水を含む。一部の実施形態では、水とアセトンの比は、約１：１５〜約１：４０または約１：１８〜約１：２２である。一部の実施形態では、該方法は、混合物を撹拌するステップと、混合物を加熱するステップと、混合物を冷却して、多形形態３を提供するステップとをさらに含む。また、本明細書で詳述されている方法は、生産規模の量未満の多形形態３を調製する方法などの非生産規模で実施することができると理解される。
さらに別の態様では、式ＩＡの化合物：
の一水和物の多形体である、生産規模の量の多形形態３を調製する方法であって、ある量の多形形態３の種および少なくとも１つの溶媒を、式ＩＡの化合物の水和物の多形体である多形形態７に添加して、混合物を形成させるステップと、作製された多形形態３を単離するステップとを含む方法が提供される。一部の実施形態では、少なくとも１つの溶媒は、アセトンである。一部の実施形態では、少なくとも１つの溶媒は、水をさらに含む。一部の実施形態では、少なくとも１つの溶媒は、アセトンであり、水をさらに含む。一部の実施形態では、水とアセトンの比は、約１：１５〜約１：４０である。他の実施形態では、水とアセトンの比は、約１：１８〜約１：２２である。一部の実施形態では、該方法は、混合物を撹拌するステップと、混合物を加熱するステップと、混合物を冷却して、多形形態３を提供するステップとをさらに含む。
さらに別の態様では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物の多形体である多形形態３を調製する方法であって、溶媒を式Ｉの化合物に添加して、混合物を形成させるステップと、ある量のメタンスルホン酸を混合物に添加するステップと、混合物を加熱するステップと、ある量の多形形態３の種を混合物に添加するステップと、混合物を冷却するステップとを含み、多形形態３を作製することができる方法が提供される。さらに別の態様では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物の多形体である、生産規模の量の多形形態３を調製する方法であって、溶媒を式Ｉの化合物に添加して、混合物を形成させるステップと、ある量のメタンスルホン酸を混合物に添加するステップと、混合物を加熱するステップと、ある量の多形形態３の種を混合物に添加するステップと、混合物を冷却するステップとを含み、多形形態３のＸ線回折パターンが、Ａ：１３．８、１６．９、２２．９および２６．１、Ｂ：７．７、１２．９、１７．７および１８．１、ならびにＣ：７．７、１２．９、１３．８、１６．９、１７．７、１８．１、２２．９および２６．１からなる群から選択される２θ反射（±０．２°）を含む方法が提供される。一部の変形形態では、溶媒を式Ｉの化合物に添加することによって形成された混合物は、不均一な混合物であり得る。一実施形態では、該方法は、多形形態３を単離するステップをさらに含む。別の実施形態では、メタンスルホン酸の量は、式Ｉの化合物１モル当量に対して、１．８〜３．２モル当量、１．８〜３．０モル当量、１．９５〜３．０モル当量、または２．０〜２．４モル当量である。また、本明細書で詳述されている方法は、生産規模の量未満の多形形態３を調製する方法などの非生産規模で実施することができると理解される。
一態様では、式Ｉの化合物：
のビスメシル酸塩一水和物の多形体である、生産規模の量の多形形態３を調製する方法であって、少なくとも１つの溶媒を式Ｉの化合物に添加して、混合物を形成させるステップと、ある量のメタンスルホン酸を混合物に添加するステップと、混合物を加熱するステップと、ある量の多形形態３の種を混合物に添加するステップと、混合物を冷却するステップと、作製された多形形態３を回収するステップとを含む方法が提供される。一部の実施形態では、メタンスルホン酸の量は、式Ｉの化合物１モル当量に対して、２．０〜２．４モル当量である。さらに別の態様では、上記実施形態のいずれかの方法によって調製された式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物の多形体である多形形態３が提供される。さらに別の態様では、上記実施形態の生産規模の方法によって調製された式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物の多形体である、生産規模の量の多形形態３が提供される。
一態様では、式Ｉの化合物：
のビスメシル酸塩水和物の多形体である多形形態７を調製する方法であって、少なくとも１つの溶媒を式Ｉの化合物に添加して、混合物を形成させるステップと、ある量のメタンスルホン酸を混合物に添加するステップと、混合物を加熱するステップと、混合物を冷却して多形形態７を提供するステップとを含む方法が提供される。一部の実施形態では、該方法は、多形形態７を単離するステップをさらに含む。さらに別の態様では、上記実施形態のいずれかの方法によって調製された式Ｉの化合物のビスメシル酸塩水和物の多形体である多形形態７が提供される。
別の態様では、上記実施形態のいずれかの方法によって調製された式Ｉの化合物のビスメシル酸塩水和物の多形体が提供される。別の態様では、上記実施形態のいずれかの方法によって調製された式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物の多形体が提供される。
一態様では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩またはその水和物の多形体であって、上記実施形態のいずれの式Ｉの化合物のビスメシル酸塩またはその水和物とも生物学的に同等である多形体が提供される。
別の態様では、上記方法のいずれかによって調製された式ＩＡの化合物：
の一水和物の多形体である多形形態３が提供される。
別の態様では、上記実施形態のいずれかによる、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩、その水和物、または多形体を含む医薬組成物が提供される。
さらに別の態様では、上記実施形態のいずれかによる、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩もしくはその水和物を含む製造品、または多形体もしくは医薬組成物が提供される。
一態様では、処置を必要とする被験体の状態を処置する方法であって、該被験体に、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩もしくはその水和物、または式Ｉの化合物のビスメシル酸塩もしくはその水和物の多形体、または上記実施形態のいずれかを含む医薬組成物を投与するステップを含み、該状態が、がんおよび自己免疫疾患からなる群から選択される方法が提供される。一部の実施形態では、状態は、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、ワルデンストレームマクログロブリン血症（Ｗａｌｄｅｓｔｒｏｍ’ｓ ｍａｃｒｏｇｌｏｂｕｌｉｎｅｍｉａ）（ＷＭ）、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＰＬ）および辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、状態は非ホジキンリンパ腫である。一変形形態では、ＮＨＬは無症候性非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）である。別の変形形態では、ｉＮＨＬは難治性ｉＮＨＬである。さらに別の変形形態では、ｉＮＨＬは非ＦＬ ｉＮＨＬである。他の実施形態では、状態は、ぜんそく、関節リウマチ、多発性硬化症およびループスからなる群から選択される。上記実施形態の一部では、被験体はヒトである。
例えば、本発明の実施態様では、以下が提供される。
（項目１）
式Ｉの化合物：
のビスメシル酸塩またはその水和物。
（項目２）
前記ビスメシル酸塩またはその水和物が、
式ＩＢの化合物：
または
式ＩＣの化合物
または
式ＩＤの化合物
（式中、ｙは少なくとも０．５である）
である、項目１に記載のビスメシル酸塩。
（項目３）
前記ビスメシル酸塩またはその水和物が、結晶性である、項目１または２に記載のビスメシル酸塩。
（項目４）
１３．８、１６．９、２２．９および２６．１の２θ反射（±０．２°２θ）を含むＸ線回折パターンによって特徴付けられるビスメシル酸塩一水和物の多形体である、項目１から３のいずれか一項に記載のビスメシル酸塩。
（項目５）
前記Ｘ線回折パターンが、７．７、１２．９、１７．７、および１８．１の２θ反射（±０．２°２θ）をさらに含む、項目４に記載のビスメシル酸塩。
（項目６）
７．７、１２．９、１７．７、および１８．１の２θ反射（±０．２°２θ）を含むＸ線回折パターンによって特徴付けられるビスメシル酸塩一水和物の多形体である、項目１から３のいずれか一項に記載のビスメシル酸塩。
（項目７）
前記Ｘ線回折パターンが、１３．８、１６．９、２２．９および２６．１の２θ反射、（±０．２°２θ）をさらに含む、項目６に記載のビスメシル酸塩。
（項目８）
４．９、９．８および２６．７の２θ反射、±０．２°２θを含むＸ線回折パターンによって特徴付けられるビスメシル酸塩水和物の多形体である、項目１に記載のビスメシル酸塩。
（項目９）
前記Ｘ線回折パターンが、１５．０および１８．０の２θ反射（±０．２°２θ）をさらに含む、項目８に記載のビスメシル酸塩。
（項目１０）
１５．０および１８．０の２θ反射（±０．２°２θ）を含むＸ線回折パターンによって特徴付けられるビスメシル酸塩水和物の多形体である、項目１に記載のビスメシル酸塩。
（項目１１）
前記Ｘ線回折パターンが、４．９、９．８および２６．７の２θ反射（±０．２°２θ）をさらに含む、項目１０に記載のビスメシル酸塩。
（項目１２）
図１Ａまたは１Ｂで実質的に示されるようなＸ線回折パターンによって特徴付けられるビスメシル酸塩一水和物の多形体である、項目１から３のいずれか一項に記載のビスメシル酸塩。
（項目１３）
図２Ａまたは２Ｂで実質的に示されるようなＸ線回折パターンによって特徴付けられるビスメシル酸塩水和物の多形体である、項目１から３のいずれか一項に記載のビスメシル酸塩。
（項目１４）
式Ｉの化合物：
のビスメシル酸塩またはその水和物の多形体であって、項目１から１３のいずれか一項に記載のビスメシル酸塩、またはその水和物と生物学的に同等である多形体。
（項目１５）
式Ｉの化合物：
のビスメシル酸塩一水和物の多形形態３を作製する方法であって、
ある量の多形形態３の種および溶媒を、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩水和物の多形形態７に添加して、混合物を形成させるステップと、
前記混合物中で多形形態３を作製するステップと
を含み、
前記多形形態３が、Ａ：１３．８、１６．９、２２．９および２６．１、Ｂ：７．７、１２．９、１７．７および１８．１、ならびにＣ：７．７、１２．９、１３．８、１６．９、１７．７、１８．１、２２．９および２６．１からなる群から選択される２θ反射（±０．２°２θ）を含むＸ線回折パターンを有し、
前記多形形態７が、Ａ：４．９、９．８および２６．７、Ｂ：１５．０および１８．０、ならびにＣ：４．９、９．８、１５．０、１８．０および２６．７からなる群から選択される２θ反射（±０．２°２θ）を含むＸ線回折パターンを有する方法。
（項目１６）
前記多形形態３を単離するステップをさらに含む、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
前記溶媒がアセトンを含む、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
前記溶媒が水をさらに含む、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
水とアセトンの比が、約１：１５〜約１：４０である、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
水とアセトンの比が、約１：１８〜約１：２２である、項目１８に記載の方法。
（項目２１）
前記混合物を撹拌するステップと、
撹拌した前記混合物を加熱するステップと、
加熱された前記混合物を冷却するステップと
をさらに含む、項目１５から２０のいずれか一項に記載の方法。
（項目２２）
式Ｉの化合物：
のビスメシル酸塩一水和物の多形形態３を作製する方法であって、
ａ）溶媒を式Ｉの化合物に添加して、混合物を形成させるステップと、
ｂ）ある量のメタンスルホン酸を、ステップ（ａ）の前記混合物に添加するステップと、
ｃ）ステップ（ｂ）の前記混合物を加熱するステップと、
ｄ）ある量の多形形態３の種を、ステップ（ｃ）の前記混合物に添加するステップと、
ｅ）ステップ（ｄ）の前記混合物を冷却して、多形形態３を作製するステップと
を含み、
前記多形形態３のＸ線回折パターンが、Ａ：１３．８、１６．９、２２．９および２６．１、Ｂ：７．７、１２．９、１７．７および１８．１、ならびにＣ：７．７、１２．９、１３．８、１６．９、１７．７、１８．１、２２．９および２６．１からなる群から選択される２θ反射（±０．２°２θ）を含む方法。
（項目２３）
前記多形形態３を単離するステップをさらに含む、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
添加される前記メタンスルホン酸の量が、前記式Ｉの化合物１モル当量に対して２．０〜２．４モル当量である、項目２２に記載の方法。
（項目２５）
項目１５から２４のいずれか一項に記載の方法によって調製された、式Ｉの化合物：
のビスメシル酸塩一水和物の多形形態３。
（項目２６）
項目１から１３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物のビスメシル酸塩もしくはその水和物、または項目１４および２５のいずれか一項に記載の多形体、ならびに
薬学的担体、添加剤、アジュバントまたはビヒクル
を含む、医薬組成物。
（項目２７）
項目１から１３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物のビスメシル酸塩もしくはその水和物、項目１４および２５のいずれか一項に記載の多形体、または項目２６に記載の医薬組成物を含む製造品。
（項目２８）
処置を必要とするヒトの状態を処置する方法であって、前記ヒトに、項目１から１３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物のビスメシル酸塩もしくはその水和物、項目１４および２５のいずれか一項に記載の多形体、または項目２６に記載の医薬組成物を投与するステップを含み、前記状態が、がんおよび自己免疫疾患からなる群から選択される方法。
（項目２９）
前記状態が、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、ワルデンストレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＰＬ）および辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）からなる群から選択される、項目２８に記載の方法。
（項目３０）
前記状態が、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
前記ＮＨＬが、無症候性非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）である、項目３０に記載の方法。
（項目３２）
前記ｉＮＨＬが、難治性ｉＮＨＬである、項目３１に記載の方法。
（項目３３）
前記ｉＮＨＬが、非ＦＬ ｉＮＨＬである、項目３１に記載の方法。
（項目３４）
前記状態が、ぜんそく、関節リウマチ、多発性硬化症、およびループスからなる群から選択される、項目２８に記載の方法。
図１Ａおよび１Ｂは、多形形態３の例示的なＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）パターンである。 図１Ａおよび１Ｂは、多形形態３の例示的なＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）パターンである。
図２Ａおよび２Ｂは、多形形態７の例示的なＸＲＰＤパターンである。図２ＢのＸＲＰＤパターンは、２５℃および５３％相対湿度（ＲＨ）で得た。 図２Ａおよび２Ｂは、多形形態７の例示的なＸＲＰＤパターンである。図２ＢのＸＲＰＤパターンは、２５℃および５３％相対湿度（ＲＨ）で得た。
図３Ａは、多形形態３の例示的な示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロットである。
図３Ｂおよび３Ｃは、多形形態３の例示的なＤＳＣおよび熱重量測定分析（ＴＧＡ）プロットである。 図３Ｂおよび３Ｃは、多形形態３の例示的なＤＳＣおよび熱重量測定分析（ＴＧＡ）プロットである。
図４Ａは、多形形態７の例示的なＤＳＣプロットである。
図４Ｂおよび４Ｃは、多形形態７の例示的なＤＳＣおよびＴＧＡプロットである。 図４Ｂおよび４Ｃは、多形形態７の例示的なＤＳＣおよびＴＧＡプロットである。
図５は、（図５Ａ）多形形態３および（図５Ｂ）多形形態７の動的水蒸気収着（ＤＶＳ）プロットの結果を示す図である。 図５は、（図５Ａ）多形形態３および（図５Ｂ）多形形態７の動的水蒸気収着（ＤＶＳ）プロットの結果を示す図である。
図５Ｃおよび５Ｄは、それぞれ多形形態３および多形形態７のＤＶＳプロットの結果を示す図である。 図５Ｃおよび５Ｄは、それぞれ多形形態３および多形形態７のＤＶＳプロットの結果を示す図である。
図６は、ＤＶＳ測定の前および後の多形形態３のＸＲＰＤパターンである。
図７は、多形形態３と、式Ｉの化合物のモノメシル酸（モノＭＳＡ）塩の間の、ｐＨ６．８における溶解速度の比較を示す図である。
図８は、ペンタガストリンまたはファモチジン（酸抑制薬）のいずれかで事前に処置したイヌにおけるモノおよびビスＭＳＡ塩形態のＰＫ研究の結果をまとめたプロットを示す図である。
図９は、多形形態３の模擬ＸＲＰＤパターンを示す図である。
図１０Ａは、用いた番号付けスキームを示す結晶構造からの多形形態３の図を示す。
図１０Ｂは、多形形態３の水素結合による相互作用を例示する図である。
図１１は、結晶学的ａ軸に沿って示した（ｖｉｅｗｅｄ ｄｏｗｎ）、多形形態３の、メシレート分子および水分子の無限鎖（ｉｎｆｉｎａｔｅ ｃｈａｉｎ）を例示する図である。
図１２は、結晶学的ｂ軸に沿った（ｄｏｗｎ）、多形形態３のパッキングを例示する図である。
図１３は、多形形態３の例示的なプロトンＮＭＲスペクトルを示す図である。
図１４は、多形形態７の例示的なプロトンＮＭＲスペクトルを示す図である。
以下の例は、本開示の実施形態を例示するために含めるものであり、本開示の範囲を限定しようとするものではない。当業者は、本明細書で開示される技術は、本開示の実践において適用される技術を表すことを理解すべきである。当業者は、本開示に照らして、本明細書での例において、本開示の趣旨および範囲を逸脱することなく、変更を加えることができることを理解するはずである。
以下の用語および句は、本明細書で使用される場合、それらが使用されている文脈によって別段示されている場合を除いて、一般に下記の意味を有することを意図する。
単数形で使用されている用語は、複数も含む。例えば「ａ」は、別段の指定がない限り、１つまたは複数を意味する。
「約（ａｂｏｕｔ）」という用語の使用は、値またはパラメーター自体を含みかつそれを記載する。例えば、「約ｘ」は、「ｘ」自体を含みかつそれを記載する。一部の実施形態では、「約」という用語は、測定の関連で使用されるか、または、値、単位、定数もしくは値の範囲を修飾するために使用される場合、±１０％の変動を指す。例えば、一部の実施形態では、「約２：８」は１．８〜２．２：７．２〜８．８を含む。
用語「添加する」の使用は、別段の指定がない限り、添加される材料が組み合わされる順序、方法またはやり方を制限しない。例えば、「ＡをＢに添加する」は、「ＢをＡに添加する」を説明することもできる。さらに、「ＡおよびＢをＣに添加する」は、「ＡをＢおよびＣに添加する」、「ＡおよびＣをＢに添加する」、「ＢをＡおよびＣに添加する」、「ＢおよびＣをＡに添加する」、ならびに「ＣをＡおよびＢに添加する」などの様々な他の組合せを説明することもできる。
式Ｉの化合物：
の薬学的に許容される塩またはその水和物が提供される。いくつかの態様では、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩は、メシル酸塩またはその水和物である。一変形形態では、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩は、ビスメシル酸塩またはその水和物である。
一部の実施形態では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩またはその水和物が提供される。「ビスメシル酸塩」は、本明細書では「ビスＭＳＡ塩」と称することもできると理解すべきである。ある特定の実施形態では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩水和物が提供される。別の実施形態では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物が提供される。さらに別の実施形態では、上記いずれかの多形体が提供される。一変形形態では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物の多形体である形態３が提供される。別の変形形態では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩水和物の多形体である形態７が提供される。
式Ｉの化合物のビスメシル酸塩は、本明細書では様々な仕方で表され得る。例えば、一変形形態では、ビスメシル酸塩は、式ＩＡによって表すことができる。
当業者は、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩が上記の式ＩＡのように表される場合、イオン形態（例えば、式Ｉの化合物のカチオン形態およびメタンスルホン酸のアニオン形態）が意図されることを理解するであろう。いかなる理論にも拘泥するものではないが、別の変形形態では、ビスメシル酸塩は、式ＩＢによって表すことができる。
一部の実施形態では、式ＩＡまたはＩＢによって表されるビスメシル酸塩は、その水和物であってもよい。例えば、一実施形態では、式ＩＡまたはＩＢによって表されるビスメシル酸塩は、ビスメシル酸塩一水和物であってもよい。いかなる理論にも拘泥するものではないが、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物は、式ＩＣによって表すこともできる。
式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物は、式Ｉの化合物のモノメシル酸塩と比較して、より高いｐＨで高い溶解性を有する。「モノメシル酸塩」は、本明細書では「モノＭＳＡ塩」と称することもできると理解すべきである。式Ｉの化合物のビスメシル酸塩は、式Ｉの化合物のモノメシル酸塩と比較して、式Ｉの化合物の生物学的利用能の増大、および薬物動態（ＰＫ）プロファイルに対する酸還元剤の効果を相殺する能力を提供する。
いかなる理論にも拘泥するものではないが、他の実施形態では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩の水和物は、式ＩＤによって表すことができ、
式中、ｙは、少なくとも０．５である。一部の変形形態では、ｙは、少なくとも１、少なくとも１．５、少なくとも２、少なくとも２．５、少なくとも３もしくは少なくとも４、または０．５〜５、０．５〜４、０．５〜２、０．５〜１．５、または約０．５、約１、約１．５、約２、約３もしくは約４である。ある特定の変形形態では、ｙは、整数である。例えば、ｙが１である場合、式ＩＤの化合物は、ビスメシル酸塩一水和物である。ｙが２である場合、式ＩＤの化合物は、二ビスメシル酸塩水和物である。したがって、式ＩＤの変数「ｙ」は、ビスメシル酸塩の水和物における水分含量の変動を表している。
いかなる理論にも拘泥するものではないが、別の変形形態では、ビスメシル酸塩の水和物は式ＩＥ：
で表すことができ、式中、ｙは少なくとも０．５である。一部の変形形態では、ｙは少なくとも１、少なくとも１．５、少なくとも２、少なくとも２．５、少なくとも３もしくは少なくとも４、または０．５〜５、０．５〜４、０．５〜２、０．５〜１．５または約０．５、約１、約１．５、約２、約３もしくは約４である。ある特定の変形形態では、ｙは整数である。例えば、ｙが２である場合、式ＩＥの化合物はビスメシル酸塩二水和物である。他の変形形態では、ｙは非整数である。
さらに他の実施形態では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩の水和物は、様々な量の水を有することができる。
本明細書では、式Ｉの化合物のメシル酸塩またはその水和物の多形体が提供される。ある特定の態様では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩またはその水和物の多形体が提供される。ある特定の変形形態では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物の多形体が提供される。一態様では、式ＩＡもしくはＩＢの化合物またはその水和物の多形体が提供される。別の態様では、式ＩＣ、ＩＤまたはＩＥの化合物の多形体が提供される。本明細書に記載の多形体は、例えば、Ｘ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）および熱重量測定分析（ＴＧＡ）を含めた様々な固体状態の分析データによって特徴付けることができる。
多形形態３
式Ｉの化合物のビスメシル酸塩またはその水和物（例えば、式ＩＡもしくはＩＢの化合物またはその水和物、またはＩＣもしくはＩＤの化合物）の治療用途および商品化は、生体利用可能な安定な化合物の開発を含む。当業者には理解されるであろうが、医薬品薬物物質の結晶構造における多様性は、特に、固体経口剤形に製剤化される場合、医薬品薬物作製物の溶解速度（生物学的利用能等に影響を及ぼし得る）、製造可能性（例えば、取扱いの容易さ、公知の強度の用量を一貫して調製する能力）、および安定性（例えば、熱安定性、保存期間等）に影響を及ぼし得る。
一態様では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物の多形体である多形形態３が提供される。ある特定の変形形態では、形態３は、結晶性である。したがって、ある特定の態様では、式ＩＡの化合物：
の一水和物の多形体である多形形態３が提供される。
一部の実施形態では、多形形態３は、式ＩＡのビスメシル酸塩一水和物の結晶形態である。当業者は、ビスメシル酸塩が、上記の式ＩＡのように表される場合、イオン形態（例えば、式Ｉの化合物のカチオン形態およびメタンスルホン酸のアニオン形態）が意図されることを理解するであろう。
他の態様では、式ＩＢの化合物：
の一水和物の多形体である多形形態３が提供される。
一部の実施形態では、多形形態３は、式ＩＢのビスメシル酸塩一水和物の結晶形態である。
ある特定の態様では、式ＩＣの化合物：
の多形体である多形形態３が提供される。
一部の実施形態では、多形形態３は、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物の結晶形態である。
さらに他の態様では、式ＩＤの化合物：
の多形体である多形形態３が提供され、式中、ビスメシル酸塩の一水和物では、ｙは１である。一部の実施形態では、多形形態３は、式ＩＤのビスメシル酸塩一水和物の結晶形態である。
さらに他の態様では、式ＩＥの化合物：
の多形体である多形形態３が提供され、
式中、ビスメシル酸塩の一水和物では、ｙは１である。一部の実施形態では、多形形態３は、式ＩＥのビスメシル酸塩一水和物の結晶形態である。本開示を通して、「多形形態３」、「形態３」、「形態ＩＩＩ」、「多形形態３のビスＭＳＡ塩」または「ビスＭＳＡ塩形態３」への言及は、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物の多形体である多形形態３を指すことが理解される。上記で論じたように、ビスメシル酸塩は、式ＩＡまたはＩＢの化合物として含み、様々な仕方で表すことができる。さらに、ビスメシル酸塩一水和物は、式ＩＣもしくはＩＤ（式中、ｙは１である）またはＩＥ（式中、ｙは１である）で表すことができる。
一部の変形形態では、多形形態３は、図１Ａまたは１Ｂで実質的に示されるようなＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する。しかし、図で示される多形形態のピークの相対強度および配置（ａｓｓｉｇｎｍｅｎｔ）は、試料の調製、搭載、ならびにスペクトルを得るために使用される機器および分析手順および設定を含むいくつかの因子に応じて変動し得ることを理解すべきである。したがって、図において観察されるピークおよび本明細書で挙げる配置（多形形態３についての図１Ａおよび１Ｂに含まれる）は、±０．２°２θの変動を包含するものとする。
他の変形形態では、多形形態３は、２θ反射（±０．２°）：１３．８、１６．９、２２．９および２６．１を含むＸ線回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する。一部の実施形態では、多形形態３は、２θ反射（±０．２°）：１３．８、１６．９、２２．９および２６．１の少なくとも１つもしくは複数；少なくとも２つもしくはそれ超；または少なくとも３つもしくはそれ超を含むＸ線回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する。一部の実施形態では、多形形態３は、２θ反射（±０．２°）：７．７、１２．９、１７．７および１８．１を含むＸ線回折によって特徴付けられるまたはそれを有する。一部の実施形態では、多形形態３は、７．７、１２．９、１３．８、１６．９、１７．７、１８．１、２２．９および２６．１の２θ反射（±０．２°）を含むＸ線回折パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する。一部の実施形態では、多形形態３は、２θ反射（±０．２°）：７．７、１２．９、１３．８、１６．９、１７．７、１８．１、２２．９および２６．１の少なくとも３つもしくはそれ超；少なくとも４つもしくはそれ超；または少なくとも５つもしくはそれ超を含むＸ線回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する。Ｘ線回折パターンにおける２θ反射（例えば、形態３の）を記載する場合、±０．２°は、「±０．２°２θ」と表すこともできることを理解すべきである。
一部の実施形態では、多形形態３は、図３Ａ、３Ｂまたは３Ｃで実質的に示されるようなＤＳＣプロットによって特徴付けられるまたはそれを有する。
一部の実施形態では、用語「で実質的に示されるような」は、Ｘ線粉末回折パターンまたは示差走査熱量測定プロファイルに言及する場合、本明細書に表されているものと必ずしも同一ではないが、当業者によって考慮される場合の実験誤差または偏差の限度内に入るパターンまたはプロファイルが包含され得ることを意味する。
ある特定の変形形態では、多形形態３は、以下の特性（ｉ）〜（ｖｉ）：
（ｉ）以下の寸法：ａ＝８．７８３１（６）Å；ｂ＝１１．８４８４（８）Å；ｃ＝１４．２４８５（１０）Å；α＝９８．１０８（６）°；β＝１００．９５５（６）°；およびγ＝９８．８６１（６）°；
の結晶Ｘ線結晶解析によって決定される単位格子
（ｉｉ）三斜晶の結晶系；
（ｉｉｉ）Ｐ−１空間群；
（ｉｖ）１４１６．０５（１７）Å３の体積；
（ｖ）２のＺ値；および
（ｖｉ）１．４５８Ｍｇ／ｍ３の密度
の１つもしくは複数、２つもしくはそれ超、３つもしくはそれ超、４つもしくはそれ超、５つもしくはそれ超またはすべてを有することもできる。
多形形態７
別の態様では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩水和物の多形体である多形形態７が提供される。一部の変形形態では、式ＩＡの化合物：
の水和物の多形体である多形形態７が提供される。
当業者は、ビスメシル酸塩が、上記の式ＩＡのように表される場合、イオン形態（例えば、式Ｉの化合物のカチオン形態およびメタンスルホン酸のアニオン形態）が意図されることを理解するであろう。
他の変形形態では、式ＩＢの化合物：
の多形体である多形形態７が提供される。
一部の実施形態では、多形形態７は、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩の可変の水和物である。可変の水和物は、変動する水分含量を有することができる。例えば、一実施形態では、多形形態７は、１．８％〜１０％の水を有するビスメシル酸塩の多形体である。例えば、多形形態７が特徴付けられる相対湿度条件を含む様々な因子が、多形形態７の水分含量に影響を及ぼし得る。
一部の変形形態では、多形形態７は、少なくとも２つの水分子を含むビスメシル酸塩水和物の多形体である。一変形形態では、多形形態７は、式ＩＤによって表すことができ、
式中、ｙは、少なくとも０．５である。一部の変形形態では、ｙは、少なくとも１、少なくとも１．５、少なくとも２、少なくとも２．５、少なくとも３もしくは少なくとも４、または０．５〜５、０．５〜４、０．５〜２、０．５〜１．５、または約０．５、約１、約１．５、約２、約３もしくは約４である。ある特定の変形形態では、ｙは、整数である。例えば、ｙが２である場合、式ＩＤの化合物は、ビスメシル酸塩二水和物である。他の変形形態では、ｙは、非整数である。
一部の変形形態では、多形形態７は、少なくとも２つの水分子を含むビスメシル酸塩水和物の多形体である。一変形形態では、多形形態７は、式ＩＥによって表すことができ、
式中、ｙは、少なくとも０．５である。一部の変形形態では、ｙは、少なくとも１、少なくとも１．５、少なくとも２、少なくとも２．５、少なくとも３もしくは少なくとも４、または０．５〜５、０．５〜４、０．５〜２、０．５〜１．５、または約０．５、約１、約１．５、約２、約３もしくは約４である。ある特定の変形形態では、ｙは、整数である。例えば、ｙが２である場合、式ＩＥの化合物は、ビスメシル酸塩二水和物である。他の変形形態では、ｙは、非整数である。
本出願を通して、「多形形態７」、「形態７」、「形態ＶＩＩ」、「多形形態７のビスＭＳＡ塩」または「ビスＭＳＡ塩形態７」への言及は、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩水和物の多形体である多形形態７を指すことが理解される。上記で論じたように、ビスメシル酸塩は、式ＩＡまたはＩＢの化合物として含み、様々な仕方で表すことができる。さらに、様々な水分含量を有するビスメシル酸塩は、式ＩＤで表すことができる。
一部の変形形態では、多形形態７は、４．９および９．８の２θ反射（±０．２°）ならびに２６．７の２θ反射（±０．４°）を含むＸ線回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する。ある特定の変形形態では、多形形態７は、４．９および９．８の２θ反射（±０．２°）ならびに２６．７の２θ反射（±０．３°）を含むＸ線回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する。ある特定の変形形態では、多形形態７は、２θ反射（±０．２°）：４．９、９．８および２６．７を含むＸ線回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する。
一部の変形形態では、多形形態７は、４．９（±０．２°）、９．８（±０．２°）および２６．７（±０．４°）の２θ反射の少なくとも１つもしくは複数；または少なくとも２つもしくはそれ超を含むＸ線回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する。一部の変形形態では、多形形態７は、４．９（±０．２°）、９．８（±０．２°）および２６．７（±０．３°）の２θ反射の少なくとも１つもしくは複数；または少なくとも２つもしくはそれ超を含むＸ線回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する。ある特定の変形形態では、多形形態７は、２θ反射（±０．２°）：４．９、９．８および２６．７の少なくとも１つもしくは複数；または少なくとも２つもしくはそれ超を含むＸ線回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する。
他の実施形態では、多形形態７は、２θ反射（±０．２°）：１５．０および１８．０を含むＸ線回折パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する。一部の実施形態では、多形形態７は、４．９、９．８、１５．０および１８．０の２θ反射（±０．２°）ならびに２６．７の２θ反射（±０．４°）を含むＸ線回折パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する。一部の実施形態では、多形形態７は、４．９、９．８、１５．０および１８．０の２θ反射（±０．２°）ならびに２６．７の２θ反射（±０．３°）を含むＸ線回折パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する。一部の実施形態では、多形形態７は、４．９、９．８、１５．０、１８．０および２６．７の２θ反射（±０．２°）を含むＸ線回折パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する。
他の実施形態では、多形形態７は、４．９（±０．２°）、９．８（±０．２°）、１５．０（±０．２°）、１８．０（±０．２°）および２６．７（±０．４°）の２θ反射の少なくとも３つもしくはそれ超；少なくとも４つもしくはそれ超；またはそのそれぞれを含むＸ線回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する。一部の実施形態では、多形形態７は、４．９（±０．２°）、９．８（±０．２°）、１５．０（±０．２°）、１８．０（±０．２°）および２６．７（±０．３°）の２θ反射の少なくとも３つもしくはそれ超；少なくとも４つもしくはそれ超；またはそのそれぞれを含むＸ線回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する。一部の実施形態では、多形形態７は、４．９、９．８、１５．０、１８．０および２６．７の２θ反射（±０．２°）の少なくとも３つもしくはそれ超；少なくとも４つもしくはそれ超；またはそのそれぞれを含むＸ線回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する。
Ｘ線回折パターンにおける２θ反射（例えば、形態７の）を記載する場合、±０．２°、±０．３°および±０．４°は、それぞれ「±０．２°２θ」、「±０．３°２θ」および「±０．４°２θ」と表すこともできることを理解すべきである。
一部の変形形態では、多形形態７はまた、図２Ａまたは２Ｂで実質的に示されるようなＸＲＰＤパターンによっても特徴付けられるまたはそれを有する。しかし、図で示される多形形態のピークの相対強度および配置は、試料調製、搭載、ならびにスペクトルを得るために使用される機器および分析手順および設定を含むいくつかの因子に応じて変動し得ることを理解すべきである。したがって、図において観察されるピークおよび本明細書で挙げる配置（多形形態７についての図２Ａおよび２Ｂに含まれる）は、±０．２°２θの変動を包含するものとする。さらに、ある特定の場合、多形形態７のＸＲＰＤパターンは、湿度依存性であり得、または形態７が特徴付けられる相対湿度に基づいて変動し得る。例えば、図２ＢのＸＲＰＤは、２５℃および５３％相対湿度（ＲＨ）で得たものである。
一部の実施形態では、多形形態７は、多形形態３の調製における化合物中間体として提供される。一部の実施形態では、多形形態７は、多形形態３を含む反応混合物中に提供される。式Ｉの化合物（式Ｉの遊離塩基と称することもできる）から形態３を作製するいくつかの方法では、形態７は、反応経路における中間体である。
結晶性
用語「結晶性」は、材料が、分子レベルで規則正しい秩序ある内部構造を有し、規定されたピークで特徴的なＸ線回折パターンをもたらす固相を指す。またこのような材料は、十分に加熱されると、液体の特性を呈するが、固体から液体への変化は、相変化、一般に一次（融点）によって特徴付けられる。
例えば、一実施形態では、多形形態３は、実質的に結晶性である。一部の実施形態では、実質的に結晶性である化合物（例えば多形形態３）は、組成物中に存在する化合物の５０％超、または５５％超、または６０％超、または６５％超、または７０％超、または７５％超、または８０％超、または８５％超、または９０％超、または９５％超、または９９％超を結晶形態で有する。他の実施形態では、実質的に結晶性である化合物（例えば多形形態３）は、約２０％以下、または約１０％以下、または約５％以下、または約２％以下を非晶質形態で有する。さらに他の実施形態では、実質的に結晶性である化合物（例えば多形形態３）は、約２０％以下、または約１０％以下、または約５％以下、または約２％以下を非結晶形態で有する。
多形体の生物学的同等性
また本明細書では、多形形態３と生物学的に同等である多形体が提供される。また本明細書では、多形形態７と生物学的に同等である多形体が提供される。ある特定の実施形態では、２つの多形体の間の生物学的同等性は、実質的に類似の生物学的利用能、実質的に類似の有効性、実質的に類似の安全性プロファイル、またはそれらの組合せを有する多形体を指す。さらに他の実施形態では、生物学的同等性は、実質的に類似の薬物動態（ＰＫ）プロファイルまたは治療効果を呈する多形体を指す。生物学的同等性は、いくつかのｉｎ ｖｉｖｏおよびｉｎ ｖｉｔｒｏ方法によって実証され得る。これらの方法には、例えば、薬物動態学的、薬力学的、臨床的およびｉｎ ｖｉｔｒｏ研究が含まれ得る。一部の実施形態では、生物学的同等性は、負荷用量、定常状態用量、薬物の初期または定常状態濃度、生物学的半減期、排出速度、曲線下面積（ＡＵＣ）、クリアランス、ピーク血液または血漿濃度（Ｃｍａｘ）、ピーク濃度までの時間（Ｔｍａｘ）、生物学的利用能および効力を含めた、当技術分野で公知の任意の適切な薬物動態尺度または薬物動態尺度の組合せを使用して実証することができる。一部の実施形態では、生物学的同等性は、類似の投与量を用いて達成される。代替の実施形態では、生物学的同等性は、異なる投与量を用いて達成される。
多形形態３を調製する方法
一部の実施形態では、本明細書に記載の多形形態３は、形態７を形態３に転換することによって調製される。形態７から形態３への転換は、ある量の多形形態３の「種」を形態７に添加することによって容易に行うことができる。一部の実施形態では、形態３を調製する方法は、多形形態７を化合物中間体として形成させるステップを必要とする。
一部の実施形態では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物の多形体である多形形態３を作製する方法であって、
多形形態３の種および少なくとも１つの溶媒を、多形形態７（これは式Ｉの化合物のビスメシル酸塩水和物の多形体である）に添加して、混合物を形成させるステップと、
混合物中で多形形態３を作製するステップと
を含む方法が提供される。
ある特定の実施形態では、該方法は、多形形態３を混合物から単離するステップをさらに含む。
一部の実施形態では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物の多形体である、生産規模の量の多形形態３を調製する方法であって、ある量の多形形態３の種および少なくとも１つの溶媒を、多形形態７（これは式Ｉの化合物のビスメシル酸塩水和物の多形体である）に添加して、混合物を形成させるステップと、多形形態３を単離するステップとを含む方法が提供される。
前述の方法の一部の実施形態では、種の量は、核形成を惹起するのに十分な量である。一部の実施形態では、種の量は、種材料を用いない転換と比較して、形態７から形態３への転換にかかる時間を短縮する量である。一部の実施形態では、ある量の形態３の種を添加することによって、形態７から形態３への転換時間が、形態３の種を添加しない転換時間と比較して、約１０％〜約２０％、約２０％〜約５０％、約３０％〜約６０％、約４０％〜約７５％、または約５０％〜約８０％短縮される。一部の実施形態では、ある量の形態３の種を添加することによって、形態７から形態３への転換時間が、形態３の種を添加しない転換時間と比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約２５％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７５％、または少なくとも約８０％短縮される。
一部の実施形態では、該方法は、ある量の多形形態３の種を形態７に添加するステップを提供する。形態３の種の量は、転換される形態７の量よりも実質的に少なく、また、本明細書に記載の方法によって得られる形態３の量よりも実質的に少ない。一部の実施形態では、多形形態７に添加される形態３の種の量は、０．０１モル％〜５モル％である。一部の実施形態では、多形形態７に添加される形態３の種の量は、多形形態７の０．０１モル％〜３モル％である。一部の実施形態では、多形形態７に添加される形態３の種の量は、多形形態７の０．０１モル％〜２モル％である。一部の実施形態では、多形形態７に添加される形態３の種の量は、多形形態７の０．０１モル％〜１モル％である。一部の実施形態では、多形形態７に添加される形態３の種の量は、多形形態７の０．１モル％〜２モル％である。一部の実施形態では、多形形態７に添加される形態３の種の量は、多形形態７の０．１モル％〜１モル％である。一部の実施形態では、多形形態７に添加される形態３の種の量は、多形形態７の約１モル％である。
一部の実施形態では、多形形態７に添加される形態３の種の量は、多形形態７の０．００１〜０．１重量パーセントである。一部の実施形態では、多形形態７に添加される形態３の種の量は、多形形態７の０．０１〜０．１重量パーセントである。一部の実施形態では、多形形態７に添加される形態３の種の量は、多形形態７の０．０１〜０．０８重量パーセントである。一部の実施形態では、多形形態７に添加される形態３の種の量は、多形形態７の約０．０１５重量パーセントである。
しかし一実施形態では、形態７から多形形態３を調製する方法のステップの１つまたは複数は、省略することができ、またはステップの順序は、変わり得る。例えば、代替の実施形態では、形態３を作製する方法は、形態３の種を形態７に添加するステップを必要としない。一部の実施形態では、該方法は、混合物を加熱および冷却するステップを含む。一部の実施形態では、多形形態７は、反応混合物から単離されず、その場で生み出され、形態３に転換される。
一部の実施形態では、形態３の種を含めた形態３は、代替方法、例えば実施例１１に記載の方法によって得られる。一部の実施形態では、形態３を調製する方法は、形態３の種を添加するステップを含まない。
一部の実施形態では、多形形態３の生産規模の量は、１ｋｇ超、５ｋｇ超、１０ｋｇ超、２０ｋｇ超、５０ｋｇ超、１００ｋｇ超、２００ｋｇ超、または５００ｋｇ超である。一部の実施形態では、多形形態３の生産規模の量は、１ｋｇ〜５００ｋｇである。一部の実施形態では、多形形態３の生産規模の量は、１０ｋｇ〜３００ｋｇである。一部の実施形態では、多形形態３の生産規模の量は、５０ｋｇ〜５００ｋｇである。
一部の実施形態では、混合物は、加熱還流される。一部の実施形態では、混合物は、約４０℃〜約６５℃の温度まで加熱される。一部の実施形態では、混合物は、約４５℃〜約６５℃の温度まで加熱される。一部の実施形態では、混合物は、約５５℃の温度まで加熱される。
一部の実施形態では、混合物は、撹拌することができる。一部の実施形態では、混合物を撹拌すると、形態３作製物が容易に形成される。一部の実施形態では、撹拌によって、混合物中の成分の分散が増大する。混合物に成分が十分に分散することにより、反応混合物の一部に、ある特定の材料が高濃度で蓄積するのが防止される。例えば、固体材料を沈殿させるために、撹拌せずに溶媒を溶液に添加すると、より高濃度のアセトンが溶液の一部に蓄積して、固体が不均等に沈殿するおそれがある。ゴムのような固体形態または他の望ましくない特徴を有する固体が生じる場合がある。しかし、溶液を撹拌しながら溶媒を添加することは、添加される溶媒の不均等な分布を防止し、沈殿した固体の望ましくない形態を防止する一助となり得る。撹拌スピードは、１分間当たりの回転数（ＲＰＭ）で説明することができる。一部の実施形態では、撹拌は、約２００ＲＰＭ超、約１５０ＲＰＭ超、約１００ＲＰＭ超、または約５０ＲＰＭ超で行われる。一部の実施形態では、撹拌は、約１５０〜約２５０ＲＰＭ、約１００〜２００ＲＰＭ、５０〜１５０ＲＰＭで行われる。撹拌は、不均一な混合物（例えばスラリー）において特に重要である。撹拌スピードは、反応体積の規模に応じて変わり、大きい反応体積よりも、小さい反応体積の方が高いＲＰＭを有することができる。例えば、作製工場における最大撹拌スピードは、約１００〜約１５０ＲＰＭに達する場合がある。実験室設定における最大撹拌スピードは、約２００ＲＰＭ超に達する場合がある。いくつかの方法では、撹拌は、約３０〜約６０ＲＰＭで行われる。
該方法の一部の実施形態では、混合物が形成される。一部の実施形態では、混合物は、均質な溶液である。他の実施形態では、混合物は、不均一であり、２つ以上の相、例えば固相および液相を含む。一部の実施形態では、混合物は、スラリーである。一部の実施形態では、混合物の内容物の一部は、経時的に相変化を受ける場合がある。例えば、均質な溶液混合物は、経時的に固体を形成させ、固相と液相を含む不均一な混合物になる場合がある。あるいは、不均一な混合物は、例えば固体材料が溶媒に溶解する場合には、均質な溶液混合物になる場合がある。一部の実施形態では、相変化は、反応事象時に生じる。例えば、均質な溶液混合物は、反応事象時に不均一な混合物になることがあり、逆の場合も同じである。反応事象は、反応混合物の状態の変化、例えば冷却もしくは加熱、特定の溶媒の添加、固体の添加、または蒸発であり得る。
一部の実施形態では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物の多形体である多形形態３を作製する方法であって、
式Ｉの化合物をメタンスルホン酸に添加して、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩を作製するステップと、
多形形態３の種をビスメシル酸塩に添加して、ビスメシル酸塩を多形形態３に転換するステップと
を含む方法が提供される。
ある特定の実施形態では、該方法は、作製された多形形態３を単離するステップをさらに含む。
他の実施形態では、式Ｉの化合物の遊離塩基をメタンスルホン酸に添加して、ビスメシル酸塩を形成させることによって、多形形態３を調製する方法が提供される。ビスメシル酸塩を、ある量の多形形態３の種に添加すると、ビスメシル酸塩が形態３に転換される。
前述の方法のある特定の実施形態では、ビスメシル酸塩は、多形形態７であり、多形形態７は単離され、次に形態３を作製するためにさらに使用される。他の実施形態では、ビスメシル酸塩は、形態７であり、反応混合物から単離されない。形態３の種の量は、形態３を得るための方法で使用される遊離塩基の量よりも実質的に少なく、また本明細書に記載の方法によって得られる形態３の量よりも実質的に少ない。一部の実施形態では、ビスメシル酸塩に添加される形態３の種の量は、遊離塩基の０．０１モル％〜５モル％、０．０１モル％〜３モル％、０．０１モル％〜２モル％、０．０１モル％〜１モル％、０．１モル％〜２モル％、または０．１モル％〜１モル％、約１モル％である。
一部の実施形態では、ビスメシル酸塩に添加される形態３の種の量は、遊離塩基の０．００１〜０．１重量パーセント、０．０１〜０．１重量パーセント、または０．０１〜０．０８重量パーセント、または約０．０１５重量パーセントである。
一部の実施形態では、メタンスルホン酸の量は、式Ｉの化合物１モル当量に対して、約２．０〜約２．５モル当量、約２．０〜約２．４モル当量、約２．０〜約２．２モル当量、約２．０〜約２．１モル当量、約２．０〜約２．０５モル当量、または約２．０５モル当量である。
本明細書に開示の方法のいずれかの実施において、一部の実施形態では、少なくとも１つの溶媒が、混合物に添加される。溶媒の非限定的な例として、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトン、テトラヒドロフラン、トルエン、メチル−ｔ−ブチルエーテル、アセトニトリル、ヘプタン、ヘキサン、水、メチルエチルケトン、ジクロロメタン、２−メチル−テトラヒドロフラン、およびメチルイソブチルケトンが挙げられる。好ましい実施形態では、溶媒は、アセトンである。他の実施形態では、溶媒は、アセトンおよび水である。一部の実施形態では、少なくとも１つの溶媒は、有機溶媒である。一部の実施形態では、少なくとも１つの溶媒は、水をさらに含む有機溶媒である。有機溶媒の非限定的な例として、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトン、テトラヒドロフラン、トルエン、メチル−ｔ−ブチルエーテル、アセトニトリル、ヘプタン、ヘキサン、メチルエチルケトン、ジクロロメタン、２−メチル−テトラヒドロフラン、およびメチルイソブチルケトンが挙げられる。一部の実施形態では、少なくとも１つの溶媒は、プロトン性溶媒をさらに含む。プロトン性溶媒の非限定的な例として、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、プロパノール、およびブタノールが挙げられる。一部の実施形態では、少なくとも１つの溶媒は、水をさらに含むアセトンである。
一部の実施形態では、少なくとも１つの溶媒は、有機溶媒および水である。一部の実施形態では、水／有機溶媒の混合物における水の濃度は、約１％〜約７．５％、約２％〜約５％、約４％〜約６％または約５％である。
一部の実施形態では、少なくとも１つの溶媒は、アセトンおよび水であり、アセトン／水の溶媒混合物における水の濃度は、約１％〜約７．０％、約２％〜約５％、約４％〜約６％、または約５％である。
一部の実施形態では、水とアセトンの比は、約１：１５〜約１：４０、約１：１８〜約１：２２、約１：１９、または約１：３８である。
上記実施形態の一部では、該方法は、混合物を加熱するステップを含む。一部の実施形態では、温度が低いほど水が少なくて済む。例えば、混合物を５５℃まで加熱すると、水濃度は約５％で済み、混合物を３５℃まで加熱すると、水濃度は約４％で済む。
一部の実施形態では、多形形態３（これは式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物の多形体である）を作製する方法であって、
多形形態３の種、アセトンおよび水を、多形形態７（これは式Ｉの化合物のビスメシル酸塩水和物の多形体である）に添加して、混合物を形成させるステップと、
混合物中で多形形態３を作製するステップと
を含む方法が提供される。
ある特定の実施形態では、該方法は、作製された多形形態３を混合物から単離するステップをさらに含む。
一部の実施形態では、式ＩＡの化合物
の一水和物などの式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物の多形体である生産規模の量の多形形態３を調製する方法であって、
ある量の多形形態３の種、アセトンおよび水を、多形形態７に添加して、混合物を形成させるステップと、作製された多形形態３を単離するステップと（水とアセトンの比は、約１：１８〜約１：２２である）を含み、任意選択で、混合物を撹拌するステップをさらに含み、任意選択で混合物を加熱し、冷却した後に、作製された多形形態３を単離するステップをさらに含む方法が提供される。一部の実施形態では、混合物は、加熱還流され、撹拌される。一部の実施形態では、混合物を加熱すると、混合物を加熱しない場合と比較して、形態７から形態３への転換が速くなる。一部の実施形態では、多形形態３の単離は、混合物を濾過して固体を得ることを含む。一部の実施形態では、固体は、溶媒ですすがれ、次に乾燥させられる。
一部の実施形態では、式ＩＡの化合物：
の一水和物などの式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物の多形体である生産規模の量の多形形態３を調製する方法であって、
ある量の多形形態３の種および少なくとも１つの溶媒を、多形形態７に添加して、混合物を形成させるステップと、作製された多形形態３を単離するステップとを含み、多形形態３が、２θ反射（±０．２°）：１３．８、１６．９、２２．９および２６．１の少なくとも２つまたはそれ超を含むＸ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有し、多形形態７が、少なくとも２つまたはそれ超の２θ反射（±０．２°）：４．９、９．８および２６．７を含むＸ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する方法が提供される。
一部の実施形態では、式Ｉの化合物：
のビスメシル酸塩一水和物の多形体である生産規模の量の多形形態３を調製する方法であって、
アセトンおよび水を式Ｉの化合物に添加して、混合物を形成させ、ある量のメタンスルホン酸を混合物に添加し、混合物を加熱し、ある量の多形形態３の種を混合物に添加するステップと、混合物を冷却するステップと、多形形態３としての式Ｉの化合物を回収するステップとを含み、メタンスルホン酸の量が、式Ｉの化合物１モル当量に対して約２．０５モル当量である方法が提供される。ある特定の実施形態では、式Ｉの化合物、アセトン、および水の混合物は、撹拌され、撹拌されたその混合物に、メタンスルホン酸が添加される。一部の実施形態では、混合物は、加熱還流され、撹拌される。
多形形態７を調製する方法
一部の実施形態では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩水和物の多形体である多形形態７を作製する方法であって、
溶媒を式Ｉの化合物に添加して、混合物を形成させるステップと、
ある量のメタンスルホン酸を混合物に添加するステップと、
混合物を加熱するステップと、
加熱された混合物を冷却して、多形形態７を作製するステップと
を含む方法が提供される。
一部の実施形態では、該方法は、作製された多形形態７を単離するステップをさらに含む。
一部の変形形態では、溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトン、テトラヒドロフラン、トルエン、メチル−ｔ−ブチルエーテル、アセトニトリル、ヘプタン、ヘキサン、水、メチルエチルケトン、ジクロロメタン、２−メチル−テトラヒドロフラン、およびメチルイソブチルケトンを含む。一変形形態では、溶媒は、アセトンを含む。他の実施形態では、溶媒は、アセトンおよび水を含む。一部の実施形態では、溶媒は、有機溶媒である。一部の実施形態では、溶媒は、水をさらに含む有機溶媒である。有機溶媒の非限定的な例として、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトン、テトラヒドロフラン、トルエン、メチル−ｔ−ブチルエーテル、アセトニトリル、ヘプタン、ヘキサン、メチルエチルケトン、ジクロロメタン、２−メチル−テトラヒドロフラン、およびメチルイソブチルケトンが挙げられる。一部の実施形態では、溶媒は、プロトン性溶媒をさらに含む。プロトン性溶媒の非限定的な例として、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、プロパノール、およびブタノールが挙げられる。一部の実施形態では、少なくとも１つの溶媒は、水をさらに含むアセトンである。
一部の実施形態では、混合物は、加熱還流される。一部の実施形態では、混合物は、約４０℃〜約６５℃の温度まで加熱される。一部の実施形態では、混合物は、約４５℃〜約６５℃の温度まで加熱される。一部の実施形態では、混合物は、約５５℃の温度まで加熱される。
一部の実施形態では、加熱された混合物は、室温に冷却される。一部の実施形態では、加熱された混合物は、約０℃〜約３０℃、または約１０℃〜約３０℃、または約１０℃〜約２５℃、または約５℃〜約３０℃、または約１０℃〜約３０℃、または約１０℃〜約２０℃の温度に冷却される。
重水素化化合物
式Ｉの化合物および薬学的に許容されるその塩（例えばモノメシル酸塩およびビスメシル酸塩を含む）またはその水和物を含む本明細書で与えられる任意の式または構造は、化合物またはその塩または水和物の同位体標識した形態としても意図される。したがって、標識をしていない形態の化合物が提供されるが、このような同位体が明示されていなくても、本開示は、同位体標識した化合物も意図することが理解される。同位体標識した化合物またはその塩または水和物は、１個または複数の原子が、選択された原子質量または質量数を有する原子で置き換えられていること以外は、本明細書で与えられる式で表される構造を有する。本開示の化合物中に取り込むことができる同位体の例には、これらに限定されないが、２Ｈ（重水素、Ｄ）、３Ｈ（三重水素）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌおよび１２５Ｉなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体が含まれる。例えば、これらに限定されないが、２Ｈ（重水素、Ｄ）、３Ｈ（三重水素）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎおよび３５Ｓなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体を、式Ｉの化合物の塩（例えば、メシル酸塩）またはその水和物を含む式Ｉの化合物中に取り込むことができる。本開示の種々の同位体標識した化合物またはその塩または水和物は、例えば３Ｈ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの放射性同位体を取り込んだものである。このような同位体標識した化合物またはその塩は、薬物または基質の組織分布アッセイまたは被験体の放射線処置を含む、代謝研究、反応動力学的研究、検出または画像化技術、例えばポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）または単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）において有用であり得る。
本開示は、炭素原子と結合している１〜ｎ個の水素が重水素で置き換えられている（ここでｎは分子中の水素の数である）式Ｉの化合物および薬学的に許容されるその塩（例えば、モノメシル酸塩およびビスメシル酸塩を含む）またはその水和物も含む。このような化合物は、代謝に対して高い耐性を示すことができ、したがって、哺乳動物に投与した場合、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩またはその水和物（式ＩＡまたはＩＢのビスメシル酸塩またはその水和物；あるいは式ＩＣまたはＩＤのビスメシル酸塩水和物を含む）の半減期を増加させるのに有用である。例えばＦｏｓｔｅｒ、「Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ Ｉｓｏｔｏｐｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｉｎ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ」、Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｓｃｉ．５巻（１２号）：５２４〜５２７頁（１９８４年）を参照されたい。このような化合物は、当技術分野で周知の手段によって、例えば、１つまたは複数の水素が重水素で置き換えられている出発原料を用いることによって合成される。
本開示の重水素標識または置換された治療化合物（その塩または水和物を含む）は、吸収、分布、代謝および排出（ＡＤＭＥ）に関して改善されたＤＭＰＫ（薬物代謝および薬物動態学的）特性をもつことができる。重水素などのより重い同位体での置換は、より高い代謝安定性によりもたらされるある特定の治療上の利点、例えばｉｎ ｖｉｖｏでの半減期の増加、必要投与量の減少および／または治療指数の改善を提供することができる。１８Ｆ標識化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究に有用であり得る。本開示の同位体標識した化合物およびそのプロドラッグは、一般に、非同位体標識試薬を、容易に入手できる同位体標識試薬に置換することにより、以下に記載するスキームまたは実施例および調製で開示される手順を実施することによって調製することができる。この関連で、重水素は、式Ｉの化合物および薬学的に許容されるその塩（例えば、モノメシル酸塩およびビスメシル酸塩を含む）またはその水和物において、置換基と見なされることが理解される。
このようなより重い同位体、具体的には重水素の濃度は、同位体濃縮係数で定義することができる。本開示の化合物において、特定の同位体として具体的に指定されていない任意の原子は、その原子の任意の安定な同位体を表すものとする。別段の言及のない限り、位置が具体的に「Ｈ」または「水素」と指定されている場合、その位置は、その天然に豊富にある同位体組成で水素を有すると理解される。したがって、本開示の化合物またはその塩において、重水素（Ｄ）と具体的に指定されている任意の原子は、重水素を表すものとする。
医薬組成物
本明細書に記載のメシル酸塩（式Ｉの化合物のモノメシル酸塩およびビスメシル酸塩またはそれらの水和物を含む）、および本明細書に記載のそれらの任意の多形形態（例えば、形態３および／または形態７）は、純粋な化学物質として投与することができるが、化合物またはその塩もしくは水和物は、医薬組成物または製剤の形態で投与することが典型的であり、好ましい。（ｉ）式Ｉの化合物のビスメシル酸塩もしくはその水和物、または前述のものの多形体、および（ｉｉ）薬学的担体、添加剤、アジュバントまたはビヒクルを含む医薬組成物が提供される。薬学的担体、添加剤、アジュバントまたはビヒクルは、本明細書では、薬学的に許容される担体、添加剤、アジュバントもしくはビヒクル、または生体適合性のある薬学的担体、添加剤、アジュバントもしくはビヒクルと称することもできる。したがって、多形形態３および／または形態７、ならびに生体適合性のある薬学的担体、添加剤、アジュバントまたはビヒクルを含む医薬組成物が提供される。該組成物は、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩もしくはその水和物、または本明細書に記載の多形形態を、ただ１つの活性薬剤として含むことができ、あるいは他の薬剤、例えば、１つまたは複数の薬学的に許容される担体または添加剤と混合されたオリゴヌクレオチドもしくはポリヌクレオチド、オリゴペプチドもしくはポリペプチド、薬物、またはホルモンと組み合わせて含むことができる。担体、添加剤、および他の成分は、それらが製剤の他の成分と適合性があり、そのレシピエントにとって有害でない限り、薬学的に許容されるとみなすことができる。
一態様では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩またはその水和物、および薬学的担体、添加剤、アジュバントまたはビヒクルを含む医薬組成物が提供される。ある特定の態様では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩水和物、および薬学的担体、添加剤、アジュバントまたはビヒクルを含む医薬組成物が提供される。一態様では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物、および薬学的担体、添加剤、アジュバントまたはビヒクルを含む医薬組成物が提供される。ある特定の態様では、式ＩＡもしくはＩＢのメシル酸塩またはその水和物、および薬学的担体、添加剤、アジュバントまたはビヒクルを含む医薬組成物が提供される。他の態様では、式ＩＡまたはＩＢの水和物メシル酸塩、および薬学的担体、添加剤、アジュバントまたはビヒクルを含む医薬組成物が提供される。
例えば一部の実施形態では、本明細書において、多形形態３、および薬学的に許容される担体または他の添加剤を含む医薬組成物が提供される。医薬組成物の一実施形態では、組成物中の多形形態３は、他の多形形態を超過して存在する。例えば、医薬組成物中の多形形態３と他の多形形態の重量比は、８５〜１５、９０〜１０、９５〜５、または９９〜１であり得る。一実施形態では、多形形態３と他の多形形態の重量比は、９０：１〜９９：１である。
「担体」という用語は、賦形剤、崩壊剤、析出抑制剤、界面活性剤、流動促進剤、結合剤、滑沢剤、ならびにそれと一緒に化合物を投与する他の添加剤およびビヒクルを指す。担体は本明細書で概略的に記載され、また、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎによる「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」においても記載されている。
医薬組成物は、適切な薬学的に許容される担体を含有するように製剤化することができ、任意選択で、本明細書に記載の多形形態を薬学的に使用され得る調製物に加工するのを容易にする添加剤および助剤を含むことができる。投与機序によって、一般に担体の性質が決定される。例えば、非経口投与のための製剤は、水溶性形態の活性化合物の水溶液を含むことができる。非経口投与に適した担体は、生理食塩水、緩衝食塩水、デキストロース、水、および他の生理的に適合性のある溶液の中から選択することができる。非経口投与に好ましい担体は、生理的に適合性のある緩衝液、例えばハンクス溶液、リンゲル溶液、または生理緩衝食塩水である。組織または細胞への投与では、特定の障壁が浸透されるようにするのに適した浸透剤が、製剤に使用される。このような浸透剤は、当技術分野で一般に公知である。タンパク質を含む調製物では、製剤は、安定化材料、例えばポリオール（例えばスクロース）および／または界面活性剤（例えば非イオン性界面活性剤）等を含み得る。
あるいは、非経口使用のための製剤は、適した油性注射懸濁液として調製された、本明細書に記載の多形形態の分散液または懸濁液を含み得る。適切な親油性溶媒またはビヒクルには、脂肪油、例えばゴマ油、および合成脂肪酸エステル、例えばオレイン酸エチルもしくはトリグリセリド、またはリポソームが含まれる。水性注射懸濁液は、懸濁液の粘度を増大する物質、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、デキストラン、およびこれらの混合物を含有することができる。また任意選択で、懸濁液は、適切な安定剤、または化合物の溶解性を増大して、高度濃縮溶液を調製することができる薬剤を含有することができる。また、ｐＨに感応して活性薬剤を可溶化および／または徐放する水性ポリマー、例えばメタクリルポリマー、例えばＲｏｈｍ Ａｍｅｒｉｃａ Ｉｎｃ．（Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、Ｎ．Ｊ．）から利用可能なＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）シリーズを、コーティングまたはマトリクス構造として使用することができる。また、乳化剤または分散剤（表面活性材料、界面活性剤）によって任意選択で安定化されたエマルジョン、例えば水中油および油中水分散液を使用することができる。懸濁液は、懸濁化剤、例えばエトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレン（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｌｙｅｎｅ）ソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天、トラガカントガム、ならびにこれらの混合物を含有することができる。
また、本明細書に記載の多形形態を含有するリポソームは、非経口投与のために用いることができる。リポソームは、一般に、リン脂質または他の脂質物質から導出される。また、リポソーム形態の組成物は、安定剤、保存剤、賦形剤などの他の成分を含有することができる。好ましい脂質には、天然および合成両方のリン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）が含まれる。リポソームを形成させる方法は、当技術分野で公知である。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ（編）、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ、第ＸＩＶ巻、３３頁、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９７６年）参照。
一部の実施形態では、本明細書に開示の多形体またはその組成物は、当技術分野で周知の薬学的に許容される担体を使用して、経口投与に合わせて製剤化される。経口投与に合わせて製剤化された調製物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、糖衣錠、ロゼンジ剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、エリキシル剤、懸濁液剤、または散剤の形態であり得る。例えば、経口使用するための医薬品調製物は、活性化合物を固体添加剤と組み合わせ、任意選択で得られた混合物を粉砕し、所望に応じて適切な助剤を添加した後に顆粒混合物を加工して、錠剤または糖衣錠コアを得ることによって得ることができる。経口製剤では、非経口使用について記載されているものに類似のタイプの液体担体、例えば緩衝水溶液、懸濁液等を用いることができる。
好ましい経口製剤には、錠剤、糖衣錠、およびゼラチンカプセル剤が含まれる。これらの調製物は、１つまたは複数の添加剤を含有することができ、これらには、ａ）賦形剤、例えば微結晶性セルロースおよびラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトールまたはソルビトールを含めた糖、ｂ）結合剤、例えばデンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、トウモロコシ、コムギ、コメ、バレイショ等に由来するデンプン、ｃ）セルロース材料、例えばメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびカルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、ガム、例えばアラビアゴムおよびトラガカントガム、ならびにタンパク質、例えばゼラチンおよびコラーゲン、ｄ）崩壊剤または可溶化剤、例えば架橋ポリビニルピロリドン、デンプン、寒天、アルギン酸もしくはその塩、例えばアルギン酸ナトリウム、または発泡性組成物、ｅ）滑沢剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸もしくはそのマグネシウム塩もしくはカルシウム塩、およびポリエチレングリコール、ｆ）香味剤および甘味剤、ｇ）例えば作製物を同定するか、または活性化合物の量（投薬量）を特徴付けるための着色剤または顔料、ならびにｈ）他の成分、例えば保存剤、安定剤、膨張剤、乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩、および緩衝液が含まれるが、これらに限定されない。
好ましい担体の例には、これらに限定されないが、モノステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸アルミニウム、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスポビドン、イソステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシステアリン酸ヒドロキシオクタコサニル、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、ラクトース一水和物、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、微結晶性セルロース、ポロクサマー１２４、ポロクサマー１８１、ポロクサマー１８２、ポロクサマー１８８、ポロクサマー２３７、ポロクサマー４０７、ポビドン、二酸化ケイ素、コロイド状二酸化ケイ素、シリコーン、シリコーン接着剤４１０２およびシリコーンエマルジョンが含まれる。しかし、本開示において提供される医薬組成物のために選択された担体、および組成物中でのこのような担体の量は、製剤化および処理（例えば、乾式造粒製剤、固体分散製剤）の方法に応じて変動し得ることを理解すべきである。
ある特定の変形形態では、医薬組成物は、形態３、ならびにヒドロキシプロピルメチルセルロース、マンニトール、クロスポビドン、ポロクサマー、コロイド状二酸化ケイ素、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、およびこれらの任意の混合物からなる群から選択される少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む。別の変形形態では、医薬組成物は、多形形態３、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ならびにマンニトール、クロスポビドン、ポロクサマー、コロイド状二酸化ケイ素、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、およびこれらの任意の混合物からなる群から選択される少なくとも１つの追加の薬学的に許容される担体を含む。
上記した薬学的に許容される担体は、所与の製剤において１つまたは複数の異なる機能を遂行することができ、担体の１つまたは複数の機能の部類（例えば、崩壊剤、滑沢剤、賦形剤）の範囲に入り得ることも理解すべきである。
他の実施形態では、医薬組成物は、流動、圧縮、硬度、味覚および錠剤性能を改善するために、１つまたは複数の追加の担体を含むことができることをさらに理解すべきである。
一部の実施形態では、医薬組成物は、ａ）約３４％ｗ／ｗの式Ｉの化合物のメシル酸塩（例えば、モノメシル酸塩またはビスメシル酸塩を含む）、ｂ）約１５％ｗ／ｗのＨＰＭＣ、ｃ）約２２％ｗ／ｗのマンニトール、ｄ）約１０％ｗ／ｗのクロスポビドン、およびｅ）約１％ｗ／ｗ〜約３％ｗ／ｗのポロクサマーを含む。一変形形態では、医薬組成物は、ａ）約３４％ｗ／ｗの式Ｉの化合物のビスメシル酸塩またはその水和物、ｂ）約１５％ｗ／ｗのＨＰＭＣ、ｃ）約２２％ｗ／ｗのマンニトール、ｄ）約１０％ｗ／ｗのクロスポビドン、およびｅ）約１％ｗ／ｗ〜約３％ｗ／ｗのポロクサマーを含む。別の変形形態では、医薬組成物は、ａ）約３４％ｗ／ｗの式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物、ｂ）約１５％ｗ／ｗのＨＰＭＣ、ｃ）約２２％ｗ／ｗのマンニトール、ｄ）約１０％ｗ／ｗのクロスポビドン、およびｅ）約１％ｗ／ｗ〜約３％ｗ／ｗのポロクサマーを含む。さらに別の変形形態では、医薬組成物は、ａ）約３４％ｗ／ｗの多形形態３、多形形態７、またはそれらの組合せ、ｂ）約１５％ｗ／ｗのＨＰＭＣ、ｃ）約２２％ｗ／ｗのマンニトール、ｄ）約１０％ｗ／ｗのクロスポビドン、およびｅ）約１％ｗ／ｗ〜約３％ｗ／ｗのポロクサマーを含む。
使用方法
治療的または予防的に、Ｓｙｋ活性を選択的または特異的に阻害するための、本開示に記載する医薬組成物の使用も提供される。この方法は、阻害を必要とする個体に、Ｓｙｋ活性を阻害するのに十分な量で医薬組成物を投与するステップを含む。この方法は、その症状または病状がＳｙｋの発現または活性によって媒介される状態に苦しむ、またはそれにかかり易い被験体（例えば、ヒト）を処置するために用いることができる。
一態様では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩またはその水和物をヒトに投与するステップを含む、処置を必要とするヒトを処置する方法が提供される。ある特定の態様では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩水和物をヒトに投与するステップを含む、処置を必要とするヒトを処置する方法が提供される。一態様では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物をヒトに投与するステップを含む、処置を必要とするヒトを処置する方法が提供される。ある特定の態様では、式ＩＡもしくはＩＢのメシル酸塩またはその水和物をヒトに投与するステップを含む、処置を必要とするヒトを処置する方法が提供される。他の態様では、式ＩＡまたはＩＢの水和物メシル酸塩をヒトに投与するステップを含む、処置を必要とするヒトを処置する方法が提供される。一態様では、多形形態３をヒトに投与するステップを含む、処置を必要とするヒトを処置する方法が提供される。一態様では、多形形態７をヒトに投与するステップを含む、処置を必要とするヒトを処置する方法が提供される。
「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」または「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、臨床結果を含む有益なまたは望ましい結果を得るためのアプローチである。有益なまたは望ましい臨床結果は以下の：
ａ）疾患または状態を阻害すること（例えば、疾患または状態からもたらされる１つまたは複数の症状を減少させること、および／または疾患または状態の程度を低下させること）；
ｂ）疾患または状態に関連する１つまたは複数の臨床症状の発症を遅延させるもしくは停止させること（例えば、疾患または状態を安定化させること、疾患または状態の悪化または進行を防止するもしくは遅延させること、および／または、疾患または状態の伝播（例えば、転移）を防止するもしくは遅延させること）；および／または
ｃ）疾患を軽減すること、すなわち、臨床症状の後退を引き起こさせること（例えば、疾患状態を改善すること、疾患または状態の部分または完全寛解をもたらすこと、別の薬物療法の効果を増強すること、疾患の進行を遅延させること、生活の質を向上させること、および／または生存を延長させることの１つまたは複数を含むことができる。
「防止（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」または「防止すること（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」は、疾患または状態の臨床症状を発症させないようにする、疾患または状態の任意の処置を意味する。一部の実施形態では、化合物を、疾患または状態のリスクがあるまたはその家族歴を有する被験体（ヒトを含む）に投与することができる。
「被験体」は、処置、観察または実験の対象である、または対象となる哺乳動物（ヒトを含む）などの動物を指す。本明細書に記載する方法は、ヒトの治療および／または獣医学的適用において有用であり得る。一部の実施形態では、被験体は哺乳動物である。一実施形態では、被験体はヒトである。
医薬組成物の「治療有効量」という用語は、被験体に投与した場合、処置をもたらして、症状の改善または疾患進行の遅延などの治療利益を提供するのに十分な量を意味する。例えば、治療有効量は、Ｓｙｋ活性の阻害に応答性の疾患または状態の症状を減少させるのに十分な量であってよい。治療有効量は、被験体、処置される疾患または状態、被験体の体重および年齢、疾患または状態の重症度ならびに投与の仕方に応じて変動し得、当業者が容易に決定することができる。
「阻害」という用語は、生物学的活性または過程のベースライン活性の低下を示す。「Ｓｙｋ活性の活性の阻害」は、このような医薬組成物の非存在下でのＳｙｋの活性に対する、該医薬組成物の存在への直接的または間接的な応答としてのＳｙｋの活性の低下を指す。一部の実施形態では、Ｓｙｋ活性の阻害は、処置前の同じ被験体と、またはその処置を受けていない他の被験体と比較することができる。
ある特定の態様では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩（このようなビスメシル酸塩の多形体、例えば形態３および／または形態７を含む）またはその水和物、および本明細書に記載のその組成物は、がん、アレルギー性障害および／または自己免疫および／または炎症性疾患および／または急性炎症反応を有する被験体を処置するために使用される。
一態様では、本開示で提供される医薬組成物は、がんの処置に使用することができる。一部の実施形態では、多形体および本明細書に記載のその組成物は、がん細胞など造血由来のがん細胞の成長または増殖を阻害する方法において用いることができる。一部の実施形態では、がん細胞は、リンパ系由来であり、特定の実施形態では、がん細胞は、Ｂリンパ球またはＢリンパ球前駆体に関係し、またはそれらに由来する。
本開示で開示される方法を使用する処置に敏感に反応するがんには、これらに限定されないが、リンパ腫（例えば、リンパ系および細網内皮系組織の悪性新生物、例えばバーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ球性リンパ腫）；多発性骨髄腫；白血病（例えば、リンパ性白血病、慢性骨髄性（骨髄性の）白血病）が含まれる。造血起源の、あるいは別段、脾臓チロシンキナーゼ（Ｓｙｋ）を発現する他のがん細胞も、本明細書に記載する多形体およびその組成物の投与によって処置することができる。
本明細書で提供される方法の特定の実施形態では、がんは白血病またはリンパ腫である。ある特定の実施形態では、がんは、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、無症候性非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）、難治性ｉＮＨＬ、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、ワルデンストレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＰＬ）および辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）である。ある特定の変形形態では、がんは、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、無症候性非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）、難治性ｉＮＨＬ、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、ワルデンストレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫およびびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。一実施形態では、がんは、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）またはＢ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）である。非ホジキンリンパ腫は、例えば濾胞性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症および辺縁帯リンパ腫を含む無症候性Ｂ細胞疾患、ならびに例えばバーキットリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）およびマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）を含む侵襲性リンパ腫を包含する。一実施形態では、がんは、無症候性非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）である。さらに別の実施形態では、がんは、非ＦＬ ｉＮＨＬである。
本明細書で提供される方法の特定の実施形態では、がんは、血液系悪性疾患である。ある特定の実施形態では、血液系悪性疾患は白血病（例えば、慢性リンパ性白血病）またはリンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫）である。一部の変形形態では、がんは、ＭＣＬ、ＤＬＢＣＬ、ｉＮＨＬ、ＦＬ、ＭＺＬ、ＬＰＬ、ＳＬＬまたはＷＭである。他の変形形態では、がんは、ＣＬＬ、ＭＣＬ、ＤＬＢＣＬ、ｉＮＨＬ（例えば、非ＦＬ ｉＮＨＬを含む）またはＦＬである。
他の実施形態では、がんは、固形腫瘍がん（または固形がん腫瘍）である。ある特定の実施形態では、がんは固形腫瘍であり、脾臓チロシンキナーゼ（Ｓｙｋ）活性を発現する。他の実施形態では、固形腫瘍がんは、膵臓がん、肺がん、結腸がん、結腸直腸がん、乳がん、食道がん、腺癌、肝細胞がんからなる群から選択される。一実施形態では、固形腫瘍がんは、膵臓がん、肺がん、結腸直腸がん、卵巣がんおよび肝細胞がんからなる群から選択される。
本明細書で提供される処置方法のいずれかを、進行期のがんを処置するために使用することができる。本明細書で提供される処置方法のいずれかを、局所的に進行期のがんを処置するために使用することができる。本明細書で提供される処置方法のいずれかを、初期段階のがんを処置するために使用することができる。本明細書で提供される処置方法のいずれかを、寛解期のがんを処置するために使用することができる。本明細書で提供される処置方法のいずれかの実施形態の一部では、がんは、寛解後に再発している。本明細書で提供される処置方法のいずれかの一部の実施形態では、がんは進行がんである。
一部の実施形態では、本明細書に記載する化合物および組成物を使用して影響を及ぼすことができる状態および疾患には、これらに限定されないが、湿疹、アレルギー性鼻炎または鼻感冒、枯草熱、気管支ぜんそく、じんましん（ｕｒｔｉｃａｒｉａ）（じんましん（ｈｉｖｅｓ））および食品アレルギーならびに他のアトピー性状態を含むアレルギー性障害；これらに限定されないが、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸症候群、シェーグレン病、組織移植片拒絶および移植器官の超急性拒絶、ぜんそく、全身性エリテマトーデス（および関連糸球体腎炎）、皮膚筋炎、多発性硬化症、強皮症、血管炎（ＡＮＣＡ関連血管炎および他の血管炎）、自己免疫性溶血性状態および血小板減少性状態、グッドパスチャー症候群（および関連糸球体腎炎および肺出血）、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、アジソン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、糖尿病、敗血症性ショックおよび重症筋無力症を含む自己免疫疾患および／または炎症性疾患；これらに限定されないが、日光皮膚炎（ｓｋｉｎ ｓｕｎｂｕｒｎ）、炎症性骨盤疾患、炎症性腸疾患、尿道炎、ブドウ膜炎（ｕｖｉｔｉｓ）、副鼻腔炎、肺炎、脳炎、髄膜炎、心筋炎、腎炎、骨髄炎、筋炎、肝炎、胃炎、腸炎、皮膚炎、歯肉炎、虫垂炎、膵炎および胆嚢炎（ｃｈｏｌｏｃｙｓｔｉｔｉｓ）を含む急性炎症反応；多発性嚢胞腎疾患が含まれるが、これらに限定されない。
一部の実施形態では、自己免疫疾患の処置における本明細書に記載する化合物および組成物の使用も提供される。自己免疫疾患のある特定の実施形態には、ぜんそく、関節リウマチ、多発性硬化症およびループスが含まれる。
さらに別の態様では、本開示で提供される医薬組成物のいずれかを個体に投与することによって、Ｓｙｋ媒介性障害を有する個体を処置する方法が提供される。また、本開示で提供される医薬組成物のいずれかを個体に投与することによって、個体のＳｙｋを調節する方法が提供される。
上記方法のいくつかでは、本開示で提供される医薬組成物は、単位剤形として、例えば錠剤の形態で個体に投与することができる。一部の変形形態では、メシル酸塩（例えば、モノメシル酸塩またはビスメシル酸塩を含む）またはその水和物は、錠剤の形態で投与される。別の変形形態では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物の多形体（例えば式ＩＡのビスメシル酸塩の一水和物の多形体）である多形形態３は、単位剤形の噴霧乾燥調製物に使用され、最終的な単位剤形は、多形形態３を実質的に含有していない。
被験体
提供される処置方法のいずれかを、がん、アレルギー性障害および／または自己免疫疾患および／または炎症性疾患および／または急性炎症反応と診断されている、またはそれを有していると疑われる被験体を処置するために使用することができる。
本明細書で提供される方法のいずれかの実施形態の一部では、被験体は、がんを発症するリスクがあるヒト（例えば、遺伝的にまたはそのほかで、がんを発症しやすいヒト）、およびがんと診断されているまたは診断されていないヒトである。本明細書で使用する、「リスクのある」被験体は、がん（例えば、血液系悪性疾患）を発症するリスクがある被験体である。被験体は、検出可能な疾患を有していてもいなくてもよく、本明細書に記載する処置方法の前に、検出可能な疾患を示していてもいなくてもよい。リスクのある被験体は、本明細書に記載するものなどのがんの発症と相関する測定可能なパラメーターである、１つまたは複数のいわゆる危険因子を有し得る。これらの危険因子の１つまたは複数を有する被験体は、これらの危険因子（複数可）を有していない個体より、がんを発症する確率が高い。
これらの危険因子には、例えば、年齢、性別、人種、食事、既往症の履歴、前駆疾患の存在、遺伝的（例えば、遺伝性の）考慮事項および環境曝露が含まれ得る。一部の実施形態では、がんのリスクのある被験体には、例えば、その親類がこの疾患を経験している被験体、および遺伝子マーカーまたは生化学マーカーの分析でそのリスクが決定されている被験体が含まれる。がんを有していたという前歴も、例えば、がんの再発の場合の危険因子であり得る。
本明細書では、がん（例えば、血液系悪性疾患）に関連する１つまたは複数の症状を示す被験体（例えば、ヒト）を処置するための方法も提供される。一部の実施形態では、被験体は、がんの初期段階にある。他の実施形態では、被験体は、がんの進行期にある。
一部の実施形態では、被験体（例えば、ヒト）は、Ｓｙｋ活性に応答性のがんを有する。別の実施形態では、ヒトは、Ｓｙｋを発現する固形がん腫瘍を有する。一部の実施形態では、ヒトは、１７ｐ欠失、ＴＰ５３変異、ＮＯＴＣＨ１、ＳＦ３Ｂ１変異、１１ｑ欠失またはそれらの任意の組合せを有する。一実施形態では、ヒトは、１７ｐ欠失、ＴＰ５３変異またはそれらの組合せを有する。別の実施形態では、ヒトは、ＮＯＴＣＨ１、ＳＦ３Ｂ１変異、１１ｑ欠失またはそれらの任意の組合せを有する。
また本明細書では、がん（例えば血液系悪性疾患）を処置するための１つまたは複数の標準療法、例えば化学療法、放射線療法、免疫療法および／または外科処置を受けている被験体（例えばヒト）を処置するための方法が提供される。したがって、上記一部の実施形態では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩（このようなビスメシル酸塩の多形体、例えば形態３および／または形態７を含む）またはその水和物、および本明細書に記載の組成物は、化学療法、放射線療法、免疫療法および／または外科処置を施す前、最中または後に投与される。
別の態様では、がん処置に対して「難治性」である、または、がん（例えば、血液系悪性疾患）の処置後に「再発」している被験体（例えば、ヒト）を処置するための方法が本明細書で提供される。抗がん療法に対して「難治性」である被験体は、彼らが特定の処置に応答しないことを意味し、これは耐性とも称される。がんは、処置の開始から処置に耐性である可能性がある、または、処置の過程の間、例えば処置がそのがんに対してある効果を示したが、寛解または部分寛解と考えるのには十分でなかったその後に、耐性になる可能性がある。「再発」している被験体は、ある改善期間の後、例えば、被験体が寛解または部分寛解した後などの、処置が、がんの有効な減少を示した後、がんが再発している、またはがんの兆候および症状が生じていることを意味する。
一部の実施形態では、被験体は、（ｉ）少なくとも１つの抗がん療法に対して難治性である、または、（ｉｉ）少なくとも１つの抗がん療法で処置した後に再発している、あるいは（ｉ）と（ｉｉ）の両方であるヒトであってよい。実施形態の一部では、被験体は、少なくとも２つ、少なくとも３つまたは少なくとも４つの抗がん療法（例えば、標準的または実験的な化学療法を含む）に対して難治性である。
ある特定の実施形態では、被験体は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、または非ＦＬ無症候性非ホジキンリンパ腫（例えば、リンパ形質細胞性リンパ腫／ワルデンストレーム（Ｗａｌｄｅｓｔｒｏｍ）マクログロブリン血症（ＬＰＬ／ＷＭ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、および辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）を含む）のための少なくとも１つの療法に対して（ｉ）難治性である、かつ／または（ｉｉ）それで処置した後に再発しているヒトである。
一部の変形形態では、被験体は、非ＦＬ無症候性非ホジキンリンパ腫のための少なくとも１つの療法に対して（ｉ）難治性である、かつ／または（ｉｉ）それで処置した後に再発している、かつ／または（ｉｉｉ）それへの事前曝露を有しているヒトである。ある特定の実施形態では、非ＦＬ無症候性非ホジキンリンパ腫は、リンパ形質細胞性リンパ腫／ワルデンストレームマクログロブリン血症（ＬＰＬ／ＷＭ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、または辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ））である。別の変形形態では、被験体は、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）のための少なくとも１つの療法に対して（ｉ）難治性である、かつ／または（ｉｉ）それで処置した後に再発している、かつ／または（ｉｉｉ）それへの事前曝露を有しているヒトである。別の変形形態では、被験体は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）のための少なくとも１つの療法に対して（ｉ）難治性である、かつ／または（ｉｉ）それで処置した後に再発している、かつ／または（ｉｉｉ）それへの事前曝露を有しているヒトである。別の変形形態では、被験体は、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）のための少なくとも１つの療法に対して（ｉ）難治性である、かつ／または（ｉｉ）それで処置した後に再発している、かつ／または（ｉｉｉ）それへの事前曝露を有しているヒトである。さらに別の変形形態では、被験体は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）のための少なくとも１つの療法に対して（ｉ）難治性である、かつ／または（ｉｉ）それで処置した後に再発している、かつ／または（ｉｉｉ）それへの事前曝露を有しているヒトである。さらに別の変形形態では、被験体は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）のためのホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤、またはＢ細胞受容体（ＢＣＲ）による処置に対して（ｉ）難治性である、かつ／または（ｉｉ）それで処置した後に再発している、かつ／または（ｉｉｉ）それへの事前曝露を有しているヒトである。
一部の実施形態では、被験体は、フルダラビン、リツキシマブ、オビヌツズマブ、アルキル化剤、アレムツズマブおよび他の化学療法処置、例えばＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン）；Ｒ−ＣＨＯＰ（リツキシマブ−ＣＨＯＰ）；ｈｙｐｅｒＣＶＡＤ（多分割シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、デキサメタゾン、メトトレキサート、シタラビン）；Ｒ−ｈｙｐｅｒＣＶＡＤ（リツキシマブ−ｈｙｐｅｒＣＶＡＤ）；ＦＣＭ（フルダラビン、シクロホスファミド、ミトキサントロン）；Ｒ−ＦＣＭ（リツキシマブ、フルダラビン、シクロホスファミド、ミトキサントロン）；ボルテゾミブおよびリツキシマブ；テムシロリムスおよびリツキシマブ；テムシロリムスおよびＶｅｌｃａｄｅ（登録商標）；ヨウ素−１３１ トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））およびＣＨＯＰ；ＣＶＰ（シクロホスファミド、ビンクリスチン、プレドニゾン）；Ｒ−ＣＶＰ（リツキシマブ−ＣＶＰ）；ＩＣＥ（イホスファミド、カルボプラチン、エトポシド）；Ｒ−ＩＣＥ（リツキシマブ−ＩＣＥ）；ＦＣＲ（フルダラビン、シクロホスファミド、リツキシマブ）；ＦＲ（フルダラビン、リツキシマブ）；ならびにＤ．Ｔ．ＰＡＣＥ（デキサメタゾン、サリドマイド、シスプラチン、Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、シクロホスファミド、エトポシド）から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つまたは少なくとも４つの抗がん療法（例えば、標準的または実験的化学療法を含む）に対して難治性である。
化学療法処置（標準的または実験的化学療法を含む）の他の例は、以下に記載されている。さらに、ある特定のリンパ腫の処置は、Ｃｈｅｓｏｎ， Ｂ．Ｄ．、Ｌｅｏｎａｒｄ， Ｊ．Ｐ．、「Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ Ｂ−Ｃｅｌｌ Ｎｏｎ−Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ Ｌｙｍｐｈｏｍａ」Ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２００８年、３５９巻（６号）、６１３〜６２６頁；およびＷｉｅｒｄａ， Ｗ．Ｇ．、「Ｃｕｒｒｅｎｔ ａｎｄ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ ｆｏｒ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ＣＬＬ」Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ ２００６年、２８５〜２９４頁に概説されている。米国におけるリンパ腫の発生パターンは、Ｍｏｒｔｏｎ， Ｌ．Ｍ．ら「Ｌｙｍｐｈｏｍａ Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ Ｐａｔｔｅｒｎｓ ｂｙ ＷＨＯ Ｓｕｂｔｙｐｅ ｉｎ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ， １９９２−２００１」Ｂｌｏｏｄ ２００６年、１０７巻（１号）、２６５〜２７６頁に概説（ｐｒｏｆｉｌｅ）されている。
例えば、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特にＢ細胞起源のものの処置は、モノクローナル抗体、標準的な化学療法アプローチ（例えば、ＣＨＯＰ、ＣＶＰ、ＦＣＭ、ＭＣＰなど）、放射免疫療法およびそれらの組合せ、特に抗体療法を化学療法と統合したものの使用を含む。非ホジキンリンパ腫／Ｂ細胞がんのための非コンジュゲート型モノクローナル抗体の例には、リツキシマブ、アレムツズマブ、ヒトまたはヒト化抗ＣＤ２０抗体、ルミリキシマブ、抗ＴＲＡＩＬ、ベバシズマブ、ガリキシマブ、エプラツズマブ、ＳＧＮ−４０および抗ＣＤ７４が含まれる。非ホジキンリンパ腫／Ｂ細胞がんの処置において使用される実験的抗体剤の例には、オファツムマブ、ｈａ２０、ＰＲＯ１３１９２１、アレムツズマブ、ガリキシマブ、ＳＧＮ−４０、ＣＨＩＲ−１２．１２、エプラツズマブ、ルミリキシマブ、アポリズマブ、ミラツズマブおよびベバシズマブが含まれる。非ホジキンリンパ腫／Ｂ細胞がんのための化学療法の標準的なレジメンの例には、ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン）、ＦＣＭ（フルダラビン、シクロホスファミド、ミトキサントロン）、ＣＶＰ（シクロホスファミド、ビンクリスチンおよびプレドニゾン）、ＭＣＰ（ミトキサントロン、クロラムブシルおよびプレドニゾロン）、Ｒ−ＣＨＯＰ（リツキシマブ＋ＣＨＯＰ）、Ｒ−ＦＣＭ（リツキシマブ＋ＦＣＭ）、Ｒ−ＣＶＰ（リツキシマブ＋ＣＶＰ）およびＲ−ＭＣＰ（Ｒ−ＭＣＰ）が含まれる。非ホジキンリンパ腫／Ｂ細胞がんのための放射免疫療法の例には、イットリウム−９０標識イブリツモマブチウキセタンおよびヨウ素−１３１標識トシツモマブが含まれる。
別の例では、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）のための治療的処置には、併用化学療法、例えばＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン）、ｈｙｐｅｒＣＶＡＤ（多分割シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、デキサメタゾン、メトトレキサート、シタラビン）およびＦＣＭ（フルダラビン、シクロホスファミド、ミトキサントロン）が含まれる。さらに、これらのレジメンを、モノクローナル抗体リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ）で補充して、併用療法Ｒ−ＣＨＯＰ、ｈｙｐｅｒＣＶＡＤ−ＲおよびＲ−ＦＣＭを形成させることができる。他のアプローチには、上記療法のいずれかと、幹細胞移植またはＩＣＥ（イホスファミド、カルボプラチンおよびエトポシド）での処置を組み合わせることが含まれる。マントル細胞リンパ腫を処置するための他のアプローチには、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ）のようなモノクローナル抗体を使用するなどの免疫療法が含まれる。リツキシマブは、辺縁帯リンパ腫、ＷＭ、ＣＬＬおよび小リンパ球性リンパ腫を含む無症候性Ｂ細胞がんを処置するために使用することができる。修正されたアプローチは、モノクローナル抗体を、ヨウ素−１３１トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））およびイットリウム−９０ イブリツモマブチウキセタン（Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））などの放射性同位体粒子と組み合わせる放射免疫療法である。別の例では、Ｂｅｘｘａｒ（登録商標）は、ＣＨＯＰでの逐次的処置において使用される。別の免疫治療の例には、個々の被験体の腫瘍の遺伝子構成をもとにしたがんワクチンの使用が含まれる。リンパ腫ワクチンの例はＧＴＯＰ−９９（ＭｙＶａｘ（登録商標））である。マントル細胞リンパ腫を処置するためのさらに他のアプローチは、高用量化学療法を加えた自家幹細胞移植を含む、あるいは、マントル細胞リンパ腫の処置は、プロテアソーム阻害剤、例えばＶｅｌｃａｄｅ（登録商標）（ボルテゾミブまたはＰＳ−３４１）、または抗血管新生剤、例えばサリドマイド（特にＲｉｔｕｘａｎと組み合わせて）を投与することを含む。別の処置アプローチは、他の化学療法剤と組み合わせた、オブリメルセン（Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ）などの、Ｂｃｌ−２タンパク質の分解をもたらし、化学療法へのがん細胞感受性を高める薬物を投与することである。別の処置アプローチには、細胞増殖の阻害、さらには細胞死をもたらすことができるｍＴＯＲ阻害剤を投与することが含まれる；非限定的な例は、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９）、およびＲｉｔｕｘａｎ（登録商標）、Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）または他の化学療法剤と組み合わせたテムシロリムスである。
ＭＣＬのための他の最近の療法が開示されている（Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ；Ｊａｒｅｓ， Ｐ．２００７年）。このような例には、フラボピリドール、ＰＤ０３３２９９１、Ｒ−ロスコビチン（セリシクリブ（Ｓｅｌｉｃｉｌｉｂ）、ＣＹＣ２０２）、スチリルスルホン、オバトクラックス（ＧＸ１５−０７０）、ＴＲＡＩＬ、抗ＴＲＡＩＬ ＤＲ４抗体およびＤＲ５抗体、テムシロリムス（ＣＣｌ−７７９）、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、ＢＭＳ−３４５５４１、クルクミン、ボリノスタット（ＳＡＨＡ）、サリドマイド、レナリドミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標）、ＣＣ−５０１３）およびゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）が含まれる。
ワルデンストレームマクログロブリン血症（ＷＭ）を処置するために使用される他の治療剤の例には、ペリホシン、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、リツキシマブ、クエン酸シルデナフィル（Ｖｉａｇｒａ（登録商標））、ＣＣ−５１０３、サリドマイド、エプラツズマブ（ｈＬＬ２−抗ＣＤ２２ヒト化抗体）、シンバスタチン、エンザスタウリン、ｃａｍｐａｔｈ−１Ｈ、デキサメタゾン、ＤＴ ＰＡＣＥ、オブリメルセン、アンチネオプラストン（ａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｏｎ）Ａ１０、アンチネオプラストンＡＳ２−１、アレムツズマブ、βアレチン、シクロホスファミド、ドキソルビシン塩酸塩、プレドニゾン、硫酸ビンクリスチン、フルダラビン、フィルグラスチム、メルファラン、組換えインターフェロンアルファ、カルムスチン、シスプラチン、シクロホスファミド、シタラビン、エトポシド、メルファラン、ドラスタチン１０、インジウムＩｎ １１１モノクローナル抗体ＭＮ−１４、イットリウムＹ９０ヒト化エプラツズマブ、抗胸腺細胞グロブリン、ブスルファン、シクロスポリン、メトトレキサート、ミコフェノール酸モフェチル、治療用同種異系リンパ球、イットリウムＹ９０イブリツモマブチウキセタン、シロリムス、タクロリムス、カルボプラチン、チオテパ、パクリタキセル、アルデスロイキン、組換えインターフェロンアルファ、ドセタキセル、イホスファミド、メスナ、組換えインターロイキン−１２、組換えインターロイキン−１１、Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質阻害剤ＡＢＴ−２６３、デニロイキンジフチトクス、タネスピマイシン、エベロリムス、ペグフィルグラスチム、ボリノスタット、アルボシジブ（ａｌｖｏｃｉｄｉｂ）、組換えｆｌｔ３リガンド、組換えヒトトロンボポエチン、リンフォカイン活性化キラー細胞、アミホスチン三水和物、アミノカンプトテシン、イリノテカン塩酸塩、カスポファンギン酢酸塩、クロファラビン、エポエチンアルファ、ネララビン、ペントスタチン、サルグラモスチム、ビノレルビン二酒石酸塩、ＷＴ−１アナログペプチドワクチン、ＷＴ１ １２６−１３４ペプチドワクチン、フェンレチニド、イクサベピロン、オキサリプラチン、モノクローナル抗体ＣＤ１９、モノクローナル抗体ＣＤ２０、オメガ−３脂肪酸、ミトキサントロン塩酸塩、酢酸オクトレオチド、トシツモマブおよびヨウ素Ｉ−１３１トシツモマブ、モテクサフィンガドリニウム、三酸化ヒ素、ティピファニブ、自家ヒト腫瘍由来ＨＳＰＰＣ−９６、ベルツズマブ、ブリオスタチン１およびペグ化リポソームドキソルビシン塩酸塩ならびにそれらの任意の組合せが含まれる。
ＷＭを処置するために使用される治療手順の例には、末梢血幹細胞移植、自家造血幹細胞移植、自家骨髄移植、抗体療法、生物学的療法、酵素阻害剤療法、全身照射、幹細胞の注入、幹細胞サポートでの骨髄除去、ｉｎ ｖｉｔｒｏ処置末梢血幹細胞移植、臍帯血移植、免疫酵素技術、薬理学的研究、低ＬＥＴコバルト−６０ガンマ線療法、ブレオマイシン、従来型の外科処置、放射線療法および骨髄非破壊同種造血幹細胞移植が含まれる。
びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）薬物療法を処置するために使用される他の治療剤の例には（Ｂｌｏｏｄ ２００５年、Ａｂｒａｍｓｏｎ， Ｊ．）、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン、抗ＣＤ２０モノクローナル抗体、エトポシド、ブレオマイシン、ワルデンストレームマクログロブリン血症（Ｗａｌｄｅｎｓｔｒｏｍ’ｓ）について挙げた薬剤の多数、ならびにそれらの任意の組合せ、例えばＩＣＥおよびＲ−ＩＣＥが含まれる。
慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）を処置するために使用される他の治療剤の例には（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ、２００６年、Ｆｅｒｎａｎｄｅｓ， Ｄ．）、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ）、シクロホスファミド（Ｃｙｌｏｘａｎ、Ｅｎｄｏｘａｎ、Ｅｎｄｏｘａｎａ、Ｃｙｃｌｏｓｔｉｎ）、フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ）、ペントスタチン（Ｐｅｎｔｓｔａｔｉｎ）（Ｎｉｐｅｎｔ）、クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｒｉｎ）、ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ａｄｒｉｂｌａｓｔｉｎｅ）、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ）、プレドニゾン、プレドニゾロン、アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ、ＭａｂＣａｍｐａｔｈ）、ワルデンストレームマクログロブリン血症のために挙げた薬剤の多数、ならびに一般的な併用レジメン：ＣＶＰ（シクロホスファミド、ビンクリスチン、プレドニゾン）；Ｒ−ＣＶＰ（リツキシマブ−ＣＶＰ）；ＩＣＥ（イホスファミド、カルボプラチン、エトポシド）；Ｒ−ＩＣＥ（リツキシマブ−ＩＣＥ）；ＦＣＲ（フルダラビン、シクロホスファミド、リツキシマブ）；およびＦＲ（フルダラビン、リツキシマブ）を含む併用化学療法および化学免疫療法が含まれる。
別の態様では、（ｉ）少なくとも１つの化学療法処置に対して難治性である、または（ｉｉ）化学療法で処置した後に再発している、または（ｉ）および（ｉｉ）の両方である被験体（例えばヒト）を感受性にする方法が提供され、該方法は、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩（このようなビスメシル酸塩の多形体、例えば形態３および／または形態７を含む）またはその水和物、またはそれらの医薬組成物を被験体に投与するステップを含む。感受性にする被験体は、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩（このようなビスメシル酸塩の多形体、例えば形態３および／または形態７を含む）またはその水和物および本明細書に記載のその組成物の投与を含む処置に応答する被験体、またはこのような処置に耐性を生じなかった被験体である。
別の態様では、併存症を有するがんについて被験体（例えば、ヒト）を処置するための方法であって、処置が、併存症を処置するのにも有効である方法が本明細書で提供される。がんとの「併存症」は、がんと同時に起こる疾患である。
一部の実施形態では、併存症を有する慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）について被験体（例えば、ヒト）を処置するための方法であって、処置が、併存症を処置するのにも有効である方法が本明細書で提供される。ＣＬＬを有する多くの被験体は、１つまたは複数の他の疾患、例えば血圧系、血管および心臓系、内分泌および代謝系、泌尿生殖器系、筋骨格系、呼吸器系、神経系、上部および下部胃腸系、精神医学的系、耳、鼻および咽喉系、腎臓系または肝臓系に影響を及ぼす疾患を有する。ＣＬＬの具体的な病的状態には、これらに限定されないが、１つまたは複数の他のがん（例えば、乳がん、頭頸部がん、肺がん、黒色腫、非ホジキンＴ細胞リンパ腫、前立腺がん、結腸がん、小腸がん、婦人科のがんおよび尿路がん）、高血圧症、高脂血症、冠動脈疾患、末梢血管疾患、心筋症、心臓弁膜症（ｖｕｌｖｕｌａｒ ｈｅａｒｔ ｄｉｓｅａｓｅ）、心房細動、脳血管疾患（例えば、一過性脳虚血発作、脳卒中）、慢性閉塞性肺疾患、関節疾患、消化性潰瘍、炎症性腸疾患、精神病（ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ ｉｌｌｎｅｓｓ）、甲状腺疾患、良性前立腺肥大、真性糖尿病および変形性関節症が含まれる（Ｓａｔｒａｍ−Ｈｏａｎｇら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ、２０１３年；４巻：１３２１〜１３２９頁；Ｔｈｕｒｍｅｓら、Ｌｅｕｋｅｍｉａ ＆ Ｌｙｍｐｈｏｍａ、２００８年；４９巻（１号）：４９〜５６頁）。
一部の実施形態では、被験体（例えば、ヒト）におけるＣＬＬの併存症を処置する方法であって、その方法は、式Ｉの化合物、または薬学的に許容される塩、あるいはそれらの医薬組成物を被験体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、併存症は、１つまたは複数の他のがん（例えば、乳がん、頭頸部がん、肺がん、黒色腫、非ホジキンＴ細胞リンパ腫、前立腺がん、結腸がん、小腸がん、婦人科のがんおよび尿路がん）、高血圧症、高脂血症、冠動脈疾患、末梢血管疾患、心筋症、心臓弁膜症、心房細動、脳血管疾患（例えば、一過性脳虚血発作、脳卒中）、慢性閉塞性肺疾患、関節疾患、消化性潰瘍、炎症性腸疾患、精神病、甲状腺疾患、良性前立腺肥大、真性糖尿病および変形性関節症からなる群から選択される。
単剤療法および併用療法
本開示で提供される医薬組成物が、被験体（例えばヒト）に投与され、したがって式Ｉの化合物のメシル酸塩（例えばビスメシル酸塩を含む）またはその水和物が、被験体に投与される唯一の治療剤になるような処置方法が提供される。被験体（例えばヒト）に投与される本開示で提供される医薬組成物が、１つまたは複数の追加の治療剤または他の療法と組み合わせて被験体（例えばヒト）に与えられる処置方法も提供される。単剤療法および併用療法の両方は、本明細書で詳述されている方法、例えば本明細書に詳述されている疾患または状態のいずれかを処置する方法において使用するため、および本明細書に詳述されている任意の被験体で使用するために意図され、説明されている。
単剤療法
一部の実施形態では、がん、アレルギー性障害および／または自己免疫および／または炎症性疾患および／または急性炎症反応を処置する方法は、処置を必要とする被験体に、有効量の式Ｉの化合物のビスメシル酸塩（このようなビスメシル酸塩の多形体、例えば形態３および／または形態７を含む）またはその水和物を投与するステップを含み、ここで被験体は、その疾患または状態のための、別の薬剤または手順を用いた療法を受けていない。
式Ｉの化合物のビスメシル酸塩、（このようなビスメシル酸塩の多形体、例えば形態３および／または形態７を含む）またはその水和物が、がんであると診断されているか、またはがんを有していると疑われる被験体に単剤療法として投与される一部の実施形態では、被験体は、（ｉ）少なくとも１つの抗がん療法に対して難治性である、または（ｉｉ）少なくとも１つの抗がん療法で処置した後に再発している、または（ｉ）および（ｉｉ）の両方であるヒトであり得る。実施形態の一部において、被験体は、少なくとも２つ、少なくとも３つ、または少なくとも４つの抗がん療法（例えば標準的または実験的な化学療法を含む）に難治性である。例えば、一部の実施形態では、被験体は、（ｉ）抗ＣＤ２０抗体、アルキル化剤（例えばベンダムスチン）、プリン類似体（例えばフルダラビン）、アントラサイクリン、またはそれらの任意の組合せを使用する療法に対して難治性であるか、（ｉｉ）抗ＣＤ２０抗体、アルキル化剤（例えばベンダムスチン）、プリン類似体（例えばフルダラビン）、アントラサイクリンもしくはそれらの任意の組合せで処置した後に再発しているか、または（ｉ）および（ｉｉ）の両方であるヒトであり得る。
前述の通り、少なくとも１つの抗がん療法に対して難治性である、かつ／または少なくとも１つの抗がん療法で処置した後に再発しているヒト被験体は、過去に１つまたは複数の療法を受けていてもよい。一部の実施形態では、このような被験体は、本明細書に記載の方法を使用する処置の前（例えば、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を単剤療法として投与する前）に、１つ、２つ、３つもしくは４つ、または少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つもしくは少なくとも５つ、または１〜１０、１〜９つ、１〜８つ、１〜７つ、１〜６つ、１〜５つもしくは１〜４つの抗がん療法を受けている。
被験体（例えばヒト）が、単剤療法としての式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩で処置される場合、被験体は、抗がん療法ではない１つまたは複数の他の療法を受けることもできると理解すべきである。
一部の実施形態では、がん、例えばＣＬＬであると診断された被験体（例えばヒト）における、限定されるものではないがＣＬＬを含めたがんの併存症を処置する方法が提供され、該方法は、その併存症を処置するための療法を、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩（このようなビスメシル酸塩の多形体、例えば形態３および／または形態７を含む）またはその水和物、またはその医薬組成物と組み合わせて被験体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、併存症は、１つまたは複数の他のがん（例えば乳房、頭頸部、肺、黒色腫、非ホジキンＴ細胞リンパ腫、前立腺、結腸、小腸、婦人科ならびに尿路）、高血圧、高脂血症、冠動脈疾患、末梢血管疾患、心筋症、心臓弁膜（ｖｕｌｖｕｌａｒ）症、心房細動、脳血管疾患（例えば一過性脳虚血発作、脳卒中）、慢性閉塞性肺疾患、関節疾患、消化性潰瘍、炎症性腸疾患、精神病、甲状腺疾患、良性前立腺肥大症、真性糖尿病、および変形性関節症からなる群から選択される。
併用療法
一部の実施形態では、がん、アレルギー性障害および／または自己免疫および／または炎症性疾患および／または急性炎症反応を処置する方法は、処置を必要とする被験体（例えばヒト）に、本明細書に記載の有効量の医薬組成物を、がん、アレルギー性障害および／または自己免疫および／または炎症性疾患および／または急性炎症反応を処置するのに有用であり得る１つまたは複数の追加の療法（例えば、１つまたは複数の追加の治療剤）と一緒に投与するステップを含む。
一部の実施形態では、がん、アレルギー性障害および／または自己免疫および／または炎症性疾患および／または急性炎症反応を処置する方法は、処置を必要とする被験体に、有効量の式Ｉの化合物のビスメシル酸塩（このようなビスメシル酸塩の多形体、例えば形態３および／または形態７を含む）またはその水和物を、がん、アレルギー性障害および／または自己免疫および／または炎症性疾患および／または急性炎症反応を処置するのに有用であり得る第２の活性薬剤と一緒に投与するステップを含む。例えば、第２の薬剤は、抗炎症剤であり得る。第２の活性薬剤を用いる処置は、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩（このようなビスメシル酸塩の多形体、例えば形態３および／または形態７を含む）またはその水和物を用いる処置の前、それと同時またはその後であってよい。一部の実施形態では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩（このようなビスメシル酸塩の多形体、例えば形態３および／または形態７を含む）またはその水和物は、別の活性薬剤と単一剤形で組み合わされる。
また本明細書では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩（このようなビスメシル酸塩の多形体、例えば形態３および／または形態７を含む）またはその水和物が、がんであると診断されたか、またはがんを有すると疑われる被験体（例えばヒト）に投与され、前述の抗がん療法の１つまたは複数を含めた１つまたは複数の追加の療法と組み合わせて被験体に与えられる処置方法が提供される。したがって、一部の実施形態では、処置を必要とする被験体（例えばヒト）のがんを処置するための方法は、被験体に、治療有効量の式Ｉの化合物のビスメシル酸塩（このようなビスメシル酸塩の多形体、例えば形態３および／または形態７を含む）またはその水和物、またはその医薬組成物を、がんを処置するのに有用であり得る１つまたは複数の追加の療法と一緒に投与するステップを含む。１つまたは複数の追加の療法は、１つまたは複数の治療剤の投与を含み得る。
一態様では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩（このようなビスメシル酸塩の多形体、例えば形態３および／または形態７を含む）またはその水和物、および追加の治療剤をヒトに投与するステップを含む、処置を必要とするヒトのがんを処置する方法が提供される。ある特定の態様では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩水和物をヒトに投与し、追加の治療剤をヒトに投与するステップを含む、処置を必要とするヒトのがんを処置する方法が提供される。一態様では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物をヒトに投与し、追加の治療剤をヒトに投与するステップを含む、処置を必要とするヒトのがんを処置する方法が提供される。ある特定の態様では、式ＩＡもしくはＩＢのメシル酸塩またはその水和物をヒトに投与し、追加の治療剤をヒトに投与するステップを含む、処置を必要とするヒトのがんを処置する方法が提供される。他の態様では、式ＩＡまたはＩＢの水和物メシル酸塩をヒトに投与し、追加の治療剤をヒトに投与するステップを含む、処置を必要とするヒトのがんを処置する方法が提供される。一態様では、多形形態３をヒトに投与し、追加の治療剤をヒトに投与するステップを含む、処置を必要とするヒトのがんを処置する方法が提供される。別の態様では、多形形態７をヒトに投与し、追加の治療剤をヒトに投与するステップを含む、処置を必要とするヒトのがんを処置する方法が提供される。上記実施形態のいずれかでは、がんの処置は、例えば、白血病、リンパ腫および固形細胞腫瘍を含み得る。
追加の治療剤は、１つまたは複数の薬剤であってよい。一部の実施形態では、１つまたは複数の追加の治療剤は、例えば、その構造を以下に示す化合物Ａ、Ｂ、ＣおよびＤ
を含むホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤であってよい。
他の実施形態では、１つまたは複数の追加の治療剤は、リシルオキシダーゼ様２（ＬＯＸＬ２）の阻害剤、または例えば、ヒトＬＯＸＬ２に向けられる免疫グロブリンＩｇＧ４アイソタイプを有するヒト化モノクローナル抗体（ｍＡｂ）を含むＬＯＸＬ２と結合する物質であってよい。さらに他の実施形態では、１つまたは複数の追加の治療剤は、アポトーシスシグナル調節キナーゼ（ＡＳＫ−１）の阻害剤、またはＡＳＫ−１と結合する物質であってよい。さらに他の実施形態では、１つまたは複数の追加の治療剤は、ＪＡＫ１もしくはＪＡＫ２などのヤヌスキナーゼの阻害剤、またはＪＡＫ１もしくはＪＡＫ２などのヤヌスキナーゼと結合する物質であってよい。一実施形態では、１つまたは複数の追加の治療剤はモメロチニブである。他の実施形態では、１つまたは複数の追加の治療剤は、ブルトンのチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤であってよい。さらに他の実施形態では、１つまたは複数の追加の治療剤はＢ細胞リンパ腫（ＢＣＬ）阻害剤であってよい。一部の変形形態では、ＢＣＬ阻害剤はＢＣＬ−２阻害剤である。一変形形態では、ＢＣＬ阻害剤はＡＢＴ−１９９である。
さらに他の実施形態では、１つまたは複数の追加の治療剤は、フルダラビン、リツキシマブ、オビヌツズマブ、アルキル化剤、アレムツズマブおよび他の化学療法処置、例えばＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン）；Ｒ−ＣＨＯＰ（リツキシマブ−ＣＨＯＰ）；ｈｙｐｅｒＣＶＡＤ（多分割シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、デキサメタゾン、メトトレキサート、シタラビン）；Ｒ−ｈｙｐｅｒＣＶＡＤ（リツキシマブ−ｈｙｐｅｒＣＶＡＤ）；ＦＣＭ（フルダラビン、シクロホスファミド、ミトキサントロン）；Ｒ−ＦＣＭ（リツキシマブ、フルダラビン、シクロホスファミド、ミトキサントロン）；ボルテゾミブおよびリツキシマブ；テムシロリムスおよびリツキシマブ；テムシロリムスおよびＶｅｌｃａｄｅ（登録商標）；ヨウ素−１３１トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））およびＣＨＯＰ；ＣＶＰ（シクロホスファミド、ビンクリスチン、プレドニゾン）；Ｒ−ＣＶＰ（リツキシマブ−ＣＶＰ）；ＩＣＥ（イホスファミド、カルボプラチン、エトポシド）；Ｒ−ＩＣＥ（リツキシマブ−ＩＣＥ）；ＦＣＲ（フルダラビン、シクロホスファミド、リツキシマブ）；ＦＲ（フルダラビン、リツキシマブ）；ならびにＤ．Ｔ．ＰＡＣＥ（デキサメタゾン、サリドマイド、シスプラチン、Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、シクロホスファミド、エトポシド）であってよい。
他の実施形態では、１つまたは複数の追加の治療剤は、ビンカアルカロイドであってよい。一変形形態では、ビンカアルカロイドは、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン、デスオキシビンカミノール、ビンカミノール、ビンブルニン、ビンカマジンおよびビネリジンならびに薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される。ある特定の変形形態では、少なくとも１つのビンカアルカロイドは、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン、デスオキシビンカミノール、ビンカミノール、ビンブルニン、ビンカマジンおよびビネリジンならびに薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される。一部の変形形態では、ビンカアルカロイドは、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンならびに薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される。他の変形形態では、ビンカアルカロイドは、ビンクリスチンおよびビンブラスチンならびに薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される。一変形形態では、ビンカアルカロイドは、ビンクリスチンおよび薬学的に許容されるその塩である。別の変形形態では、ビンカアルカロイドは、ビンブラスチンおよび薬学的に許容されるその塩である。したがって、一態様では、ヒトに、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩またはその水和物、およびビンカアルカロイド、または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、処置を必要とするヒトのがんを処置するための方法が提供される。ある特定の態様では、ヒトに、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩水和物、およびビンカアルカロイド、または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、処置を必要とするヒトのがんを処置するための方法が提供される。一態様では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物、およびビンカアルカロイド、または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、処置を必要とするヒトのがんを処置する方法が提供される。ある特定の態様では、式ＩＡまたはＩＢのメシル酸塩またはその水和物、およびビンカアルカロイド、または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、処置を必要とするヒトのがんを処置する方法が提供される。他の態様では、式ＩＡまたはＩＢの水和物メシル酸塩、およびビンカアルカロイド、または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、処置を必要とするヒトのがんを処置する方法が提供される。
他の実施形態では、１つまたは複数の追加の療法は、例えば慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）および／または急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を含む白血病を処置するのに適した任意の単剤療法または併用療法であってよい。
他の実施形態では、１つまたは複数の追加の治療剤は、抗炎症剤であってよい。１つまたは複数の追加の治療剤での処置は、本明細書に記載する医薬組成物での処置の前、それと同時またはその後であってよい。一部の実施形態では、本明細書に記載する医薬組成物を、単一剤形において別の治療剤と組み合わせる。本明細書に記載する少なくとも１つの化学的実体と組み合わせて使用できる適切な抗腫瘍治療薬には、これらに限定されないが、化学療法剤、例えばマイトマイシンＣ、カルボプラチン、タキソール、シスプラチン、パクリタキセル、エトポシド、ドキソルビシンまたは上記化学療法剤の少なくとも１つを含む組合せが含まれる。放射線療法抗腫瘍剤もやはり、単独か、または、化学療法剤と組み合わせて使用することができる。
本明細書に記載する医薬組成物は、化学感作剤として有用であり得、したがって、他の化学療法薬、特にアポトーシスを誘導する薬物と組み合わせると有用であり得る。
化学療法を受けている被験体（例えば、ヒト）に、化学療法剤に対するがん細胞の感受性を増加させるのに十分な量で、化学療法剤を、本明細書に記載する医薬組成物と一緒に投与するステップを含む、化学療法に対するがん細胞の感受性を増加させるための方法も、本明細書で提供される。本明細書に記載する化学的実体と組み合わせて使用できる他の化学療法薬の例には、トポイソメラーゼＩ阻害剤（カンプトテシン（ｃａｍｐｔｏｔｈｅｓｉｎ）またはトポテカン）、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤（例えば、ダウノマイシンおよびエトポシド）、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、メルファランおよびＢＣＮＵ）、チューブリン指向性薬剤（例えば、タキソールおよびビンブラスチン）、ならびに生物学的薬剤（例えば、抗体、例えば抗ＣＤ２０抗体、ＩＤＥＣ８、免疫毒素およびサイトカイン）が含まれる。
一部の実施形態では、本明細書に記載する医薬組成物を、Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）（リツキシマブ）、またはＣＤ２０＋Ｂ細胞を選択的に枯渇させることによって機能する他の薬剤と組み合わせて使用する。
本明細書では、本明細書に記載する医薬組成物を、抗炎症剤と組み合わせて投与する処置方法が含まれる。抗炎症剤には、これらに限定されないが、ＮＳＡＩＤ、非特異的およびＣＯＸ−２特異的シクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤、金化合物、コルチコステロイド、メトトレキサート、腫瘍壊死因子受容体（ＴＮＦ）受容体アンタゴニスト、免疫抑制剤およびメトトレキサートが含まれる。ＮＳＡＩＤの例には、これらに限定されないが、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセンおよびナプロキセンナトリウム、ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウムとミソプロストールの組合せ、スリンダク、オキサプロジン、ジフルニサル、ピロキシカム、インドメタシン、エトドラク、フェノプロフェンカルシウム、ケトプロフェン、ナブメトンナトリウム、スルファサラジン、トルメチンナトリウムおよびヒドロキシクロロキンが含まれる。ＮＳＡＩＤの例には、ＣＯＸ−２特異的阻害剤（すなわち、ＣＯＸ−１についてのＩＣ５０より少なくとも５０倍小さいＩＣ５０でＣＯＸ−２を阻害する化合物）、例えばセレコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブおよび／またはロフェコキシブも含まれる。
さらなる実施形態では、抗炎症剤はサリチレートである。サリチレートには、これらに限定されないが、アセチルサリチル酸すなわちアスピリン、サリチル酸ナトリウム、およびサリチル酸コリンおよびサリチル酸マグネシウムが含まれる。抗炎症剤は、コルチコステロイドであってもよい。例えば、コルチコステロイドは、コルチゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウムおよびプレドニゾンから選択することができる。一部の実施形態では、抗炎症治療剤は、金チオリンゴ酸ナトリウムまたはオーラノフィンなどの金化合物である。一部の実施形態では、抗炎症剤は、代謝阻害剤、例えば、メトトレキサートなどのジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤、またはレフルノミドなどのジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ阻害剤である。
一部の実施形態では、少なくとも１つの抗炎症性化合物が、抗Ｃ５モノクローナル抗体（エクリズマブまたはパキセリズマブなど）、エタネルセプト（ｅｎｔａｎｅｒｃｅｐｔ）または抗ＴＮＦアルファモノクローナル抗体であるインフリキシマブなどのＴＮＦアンタゴニストである組合せを使用する。
一部の実施形態では、少なくとも１つの治療剤がメトトレキサート、レフルノミド、シクロスポリン、タクロリムス、アザチオプリンまたはミコフェノール酸モフェチルなどの免疫抑制剤化合物である組合せを使用する。
上記の追加の治療剤の任意の組合せを、ありとあらゆる組合せが個別に挙げられているかの如く、使用できることを理解すべきである。例えば、ある特定の実施形態では、追加の治療剤には、ＰＩ３Ｋ阻害剤およびＬＯＸＬ２阻害剤が含まれる。
キット
また、式Ｉの化合物のメシル酸塩（例えばビスメシル酸塩を含む）またはその水和物、および少なくとも１つの薬学的担体、添加剤、アジュバントまたはビヒクル（例えば、少なくとも１つの薬学的に許容されるポリマー）を含む医薬組成物を含むキットが提供される。
一態様では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩またはその水和物；および薬学的担体を含む医薬組成物を含むキットが提供される。ある特定の態様では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩水和物および薬学的担体、添加剤、アジュバントまたはビヒクルを含む医薬組成物を含むキットが提供される。一態様では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物および薬学的担体、添加剤、アジュバントまたはビヒクルを含む医薬組成物を含むキットが提供される。ある特定の態様では、式ＩＡまたはＩＢのメシル酸塩またはその水和物；および薬学的担体、添加剤、アジュバントまたはビヒクルを含む医薬組成物を含むキットが提供される。他の態様では、式ＩＡまたはＩＢのメシル酸塩水和物；および薬学的担体、添加剤、アジュバントまたはビヒクルを含む医薬組成物を含むキットが提供される。一態様では、多形形態３；および薬学的担体、添加剤、アジュバントまたはビヒクルを含む医薬組成物を含むキットが提供される。別の態様では、多形形態７；および薬学的担体、添加剤、アジュバントまたはビヒクルを含む医薬組成物を含むキットが提供される。
一変形形態では、メシル酸塩は、式ＩＡのビスメシル酸塩である。特定の変形形態では、メシル酸塩は、式ＩＡのビスメシル酸塩の形態３である、式ＩＡのビスメシル酸塩の形態７またはそれらの混合物である。本明細書に記載するように、形態３および形態７は、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩の多形形態である。例えば、形態３は、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物の多形体である。
一態様では、キットは、がんまたは炎症状態の処置での使用のための指示を含む。特定の変形形態では、指示は、例えば白血病またはリンパ腫を含むがんの処置のための医薬組成物の使用を対象とする。ある特定の実施形態では、がんは、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、無症候性非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）、難治性ｉＮＨＬ、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、ワルデンストレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＰＬ）および辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）である。ある特定の実施形態では、がんは、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、無症候性非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）、難治性ｉＮＨＬ、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫およびびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。一実施形態では、がんは、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）またはＢ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）である。一部の実施形態では、がんは、ＭＣＬ、ＤＬＢＣＬ、ｉＮＨＬ、ＦＬ、ＭＺＬ、ＬＰＬ、ＳＬＬまたはＷＭである。他の実施形態では、がんは、ＣＬＬ、ＭＣＬ、ＤＬＢＣＬ、ｉＮＨＬ（例えば、非ＦＬ ｉＮＨＬを含む）またはＦＬである。
非ホジキンリンパ腫は、例えば濾胞性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症および辺縁帯リンパ腫を含む無症候性Ｂ細胞疾患、ならびに、例えばバーキットリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）およびマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）を含む侵襲性リンパ腫を包含する。一実施形態では、がんは、無症候性非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）である。別の実施形態では、がんは、非ＦＬ ｉＮＨＬである。
特定の変形形態では、指示は、自己免疫疾患の処置のための医薬組成物の使用を対象とする。自己免疫疾患のある特定の実施形態は、ぜんそく、関節リウマチ、多発性硬化症およびループスを含む。
本開示で提供される任意の医薬組成物は、ありとあらゆる組成物がキットの使用のために具体的かつ個別に挙げられている場合と同様に、キットにおいて使用することができる。例えば、一実施形態では、キットは：ａ）約３４％ｗ／ｗの式Ｉの化合物のメシル酸塩（例えばモノメシル酸塩またはビスメシル酸塩を含む）；ｂ）約１５％ｗ／ｗのＨＰＭＣ；ｃ）約２２％ｗ／ｗのマンニトール；ｄ）約１０％ｗ／ｗのクロスポビドン；およびｅ）約１％ｗ／ｗ〜約３％ｗ／ｗのポロクサマーを含むことができる。別の実施形態では、キットは：ａ）約３４％ｗ／ｗの式Ｉの化合物のビスメシル酸塩またはその水和物；ｂ）約１５％ｗ／ｗのＨＰＭＣ；ｃ）約２２％ｗ／ｗのマンニトール；ｄ）約１０％ｗ／ｗのクロスポビドン；およびｅ）約１％ｗ／ｗ〜約３％ｗ／ｗのポロクサマーを含むことができる。さらに別の実施形態では、キットは：ａ）約３４％ｗ／ｗの式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物；ｂ）約１５％ｗ／ｗのＨＰＭＣ；ｃ）約２２％ｗ／ｗのマンニトール；ｄ）約１０％ｗ／ｗのクロスポビドン；およびｅ）約１％ｗ／ｗ〜約３％ｗ／ｗのポロクサマーを含むことができる。さらに別の実施形態では、キットは：ａ）約３４％ｗ／ｗの多形形態３、多形形態７またはそれらの組合せ；ｂ）約１５％ｗ／ｗのＨＰＭＣ；ｃ）約２２％ｗ／ｗのマンニトール；ｄ）約１０％ｗ／ｗのクロスポビドン；およびｅ）約１％ｗ／ｗ〜約３％ｗ／ｗのポロクサマーを含むことができる。
製造品
式Ｉの化合物のメシル酸塩（例えば、ビスメシル酸塩を含む）および少なくとも１つの薬学的に許容されるポリマーを含む医薬組成物が収容されている容器を含む製造品が提供される。製造品は、本開示で提供される医薬組成物を含む瓶、バイアル、アンプル、単回使用の使い捨て可能なアプリケーターなどであってよい。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの様々な材料で形成されていてよく、一態様では、がんまたは炎症状態の処置において使用するための使用法を示す、容器上のラベルまたは容器と関連したラベルも含む。
一態様では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩またはその水和物を含む製造品が提供される。ある特定の態様では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩水和物を含む製造品が提供される。一態様では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物を含む製造品が提供される。ある特定の態様では、式ＩＡまたはＩＢのメシル酸塩またはその水和物を含む製造品が提供される。他の態様では、式ＩＡまたはＩＢのメシル酸塩水和物を含む製造品が提供される。一態様では、多形形態３を含む製造品が提供される。一態様では、多形形態７を含む製造品が提供される。上記実施形態のいずれかにおいて、製造品は、メシル酸塩の使用のための取扱説明を含むラベルをさらに含むことができる。
また、式Ｉの化合物のメシル酸塩（例えばモノメシル酸塩またはビスメシル酸塩を含む）および少なくとも１つの薬学的に許容されるポリマーを含む医薬組成物の単位剤形が提供される。
一態様では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩またはその水和物を含む単位剤形が提供される。ある特定の態様では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩水和物を含む単位剤形が提供される。一態様では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物を含む単位剤形が提供される。ある特定の態様では、式ＩＡもしくはＩＢのメシル酸塩またはその水和物を含む単位剤形が提供される。他の態様では、式ＩＡまたはＩＢの水和物メシル酸塩を含む単位剤形が提供される。一態様では、多形形態３を含む単位剤形が提供される。一態様では、多形形態７を含む単位剤形が提供される。上記実施形態のいずれかでは、単位剤形は、錠剤である。
一部の実施形態では、単位剤形は、約１０ｍｇ〜約１８００ｍｇまたは約１０ｍｇ〜約１５００ｍｇ、または約１０ｍｇ〜約１３００ｍｇ、または約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、または約１０ｍｇ〜約８００ｍｇ、または約１０ｍｇ〜約６００ｍｇ、または約１０ｍｇ〜約３００ｍｇ、または約１０ｍｇ〜約２００ｍｇ、または約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ、または約１００ｍｇ〜約８００ｍｇ、または約１００ｍｇ〜約６００ｍｇ、または約１００ｍｇ〜約３００ｍｇ、または約１００ｍｇ〜約２００ｍｇ、または約２００ｍｇ〜約３５０ｍｇ、または約２５０ｍｇ〜約３００ｍｇ、または約２００ｍｇ〜約４００ｍｇ、または約４００ｍｇ〜約６００ｍｇ、または約４００ｍｇ〜約８００ｍｇ、または約６００ｍｇ〜約８００ｍｇ、または約８００ｍｇ〜約１２００ｍｇ、または約１２００ｍｇ〜約１６００の式Ｉの化合物のメシル酸塩またはその水和物；またはある特定の実施形態では、式Ｉの化合物のモノメシル酸塩またはビスメシル酸塩、その水和物；または一実施形態では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物；または、別の実施形態では、多形形態３、多形形態７またはそれらの組合せを含む。ある特定の実施形態では、単位剤形は、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１２００ｍｇまたは約１３００ｍｇの式Ｉの化合物のメシル酸塩またはその水和物；または、ある特定の実施形態では、式Ｉの化合物のモノメシル酸塩またはビスメシル酸塩、その水和物；または、一実施形態では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物；または別の実施形態では、多形形態３、多形形態７またはそれらの組合せを含む。
上記実施形態の一部では、単位剤形は、少なくとも１つの薬学的に許容される担体をさらに含む。
上記経口投与のための投薬量を、１日に１回（ＱＤ）または１日に２回（ＢＩＤ）投与することができる。一部の実施形態では、式Ｉの化合物のメシル酸塩またはその水和物；または、ある特定の実施形態では、式Ｉの化合物のモノメシル酸塩またはビスメシル酸塩、その水和物；または、一実施形態では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物；または、別の実施形態では、多形形態３、多形形態７またはそれらの組合せ、または上記のいずれかの医薬組成物は、約１ｍｇＱＤ、約２ｍｇＱＤ、約５ｍｇＱＤ、約１０ｍｇＱＤ、約１５ｍｇＱＤ、約２０ｍｇＱＤ、約２５ｍｇＱＤ、約３０ｍｇＱＤ、約３５ｍｇＱＤ、約４０ｍｇＱＤ、約４５ｍｇＱＤ、約５０ｍｇＱＤ、約７５ｍｇＱＤ、約１００ｍｇＱＤ、約１２５ｍｇＱＤ、約１５０ｍｇＱＤ、約１７５ｍｇＱＤ、約２００ｍｇＱＤ、約２２５ｍｇＱＤ、約２５０ｍｇＱＤ、約３００ｍｇＱＤ、約３５０ｍｇＱＤ、約４００ｍｇＱＤ、約４５０ｍｇＱＤ、約５００ｍｇＱＤ、約５５０ｍｇＱＤ、約６００ｍｇＱＤ、約６５０ｍｇＱＤ、約７００ｍｇＱＤ、約７５０ｍｇＱＤ、約８００ｍｇＱＤ、約８５０ｍｇＱＤ、約９００ｍｇＱＤ、約９５０ｍｇＱＤ、または約１０００ｍｇＱＤの単位投薬量で経口投与される。一部の実施形態では、式Ｉの化合物のメシル酸塩またはその水和物；または、ある特定の実施形態では、式Ｉの化合物のモノメシル酸塩またはビスメシル酸塩、その水和物；または、一実施形態では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物；または、別の実施形態では、多形形態３、多形形態７またはそれらの組合せ、または上記のいずれかの医薬組成物は、約１ｍｇＢＩＤ、約２ｍｇＢＩＤ、約５ｍｇＢＩＤ、約１０ｍｇＢＩＤ、約１５ｍｇＢＩＤ、約２０ｍｇＢＩＤ、約２５ｍｇＢＩＤ、約３０ｍｇＢＩＤ、約３５ｍｇＢＩＤ、約４０ｍｇＢＩＤ、約４５ｍｇＢＩＤ、約５０ｍｇＢＩＤ、約７５ｍｇＢＩＤ、約１００ｍｇＢＩＤ、約１２５ｍｇＢＩＤ、約１５０ｍｇＢＩＤ、約１７５ｍｇＢＩＤ、約２００ｍｇＢＩＤ、約２２５ｍｇＢＩＤ、約２５０ｍｇＢＩＤ、約３００ｍｇＢＩＤ、約３５０ｍｇＢＩＤ、約４００ｍｇＢＩＤ、約４５０ｍｇＢＩＤ、約５００ｍｇＢＩＤ、約５５０ｍｇＢＩＤ、約６００ｍｇＢＩＤ、約６５０ｍｇＢＩＤ、約７００ｍｇＢＩＤ、約７５０ｍｇＢＩＤ、約８００ｍｇＢＩＤ、約８５０ｍｇＢＩＤ、約９００ｍｇＢＩＤ、約９５０ｍｇＢＩＤ、または約１０００ｍｇＢＩＤの単位投薬量で経口投与される。
例えば、ある特定の変形形態では、式Ｉの化合物のメシル酸塩またはその水和物；または、ある特定の実施形態では、式Ｉの化合物のモノメシル酸塩またはビスメシル酸塩、その水和物；または、一実施形態では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物；または、別の実施形態では、多形形態３、多形形態７またはそれらの組合せを含む錠剤であって、処置を必要とするヒトに、約１ｍｇＢＩＤ、約２ｍｇＢＩＤ、約５ｍｇＢＩＤ、約１０ｍｇＢＩＤ、約１５ｍｇＢＩＤ、約２０ｍｇＢＩＤ、約２５ｍｇＢＩＤ、約３０ｍｇＢＩＤ、約３５ｍｇＢＩＤ、約４０ｍｇＢＩＤ、約４５ｍｇＢＩＤ、約５０ｍｇＢＩＤ、約７５ｍｇＢＩＤ、約１００ｍｇＢＩＤ、約１２５ｍｇＢＩＤ、約１５０ｍｇＢＩＤ、約１７５ｍｇＢＩＤ、約２００ｍｇＢＩＤ、約２２５ｍｇＢＩＤ、約２５０ｍｇＢＩＤ、約３００ｍｇＢＩＤ、約３５０ｍｇＢＩＤ、約４００ｍｇＢＩＤ、約４５０ｍｇＢＩＤ、約５００ｍｇＢＩＤ、約５５０ｍｇＢＩＤ、約６００ｍｇＢＩＤ、約６５０ｍｇＢＩＤ、約７００ｍｇＢＩＤ、約７５０ｍｇＢＩＤ、約８００ｍｇＢＩＤ、約８５０ｍｇＢＩＤ、約９００ｍｇＢＩＤ、約９５０ｍｇＢＩＤ、または約１０００ｍｇＢＩＤの単位投薬量で経口投与される錠剤が提供される。上記の一変形形態では、ヒトは、リンパ形質細胞性リンパ腫／ワルデンストレームマクログロブリン血症（ＬＰＬ／ＷＭ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）および慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）またはそれらの任意の組合せからなる群から選択される状態を有している。上記のいずれかの別の変形形態では、ヒトは、非ＦＬ無症候性非ホジキンリンパ腫のための少なくとも１つの療法に対して（ｉ）難治性である、かつ／または（ｉｉ）それで処置した後に再発している。ある特定の実施形態では、非ＦＬ無症候性非ホジキンリンパ腫は、リンパ形質細胞性リンパ腫／ワルデンストレームマクログロブリン血症（ＬＰＬ／ＷＭ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）または辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ））である。別の変形形態では、ヒトは、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）のための少なくとも１つの療法に対して（ｉ）難治性である、かつ／または（ｉｉ）それで処置した後に再発している。別の変形形態では、ヒトは、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）のための少なくとも１つの療法に対して（ｉ）難治性である、かつ／または（ｉｉ）それで処置した後に再発している。別の変形形態では、ヒトは、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）のための少なくとも１つの療法に対して（ｉ）難治性である、かつ／または（ｉｉ）それで処置した後に再発している。さらに別の変形形態では、ヒトは、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）のための少なくとも１つの療法に対して（ｉ）難治性である、かつ／または（ｉｉ）それで処置した後に再発している。さらに別の変形形態では、ヒトは、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）のためのホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤またはＢ細胞受容体（ＢＣＲ）処置に対して（ｉ）難治性である、かつ／または（ｉｉ）それで処置した後に再発している。
本開示で提供される任意の医薬組成物は、ありとあらゆる組成物が製造品の使用のために具体的かつ個別的に挙げられている場合と同様に製造品において使用することができる。例えば、一実施形態では、製造品は：ａ）約３４％ｗ／ｗの式Ｉの化合物のメシル酸塩（例えばモノメシル酸塩またはビスメシル酸塩を含む）；ｂ）約１５％ｗ／ｗのＨＰＭＣ；ｃ）約２２％ｗ／ｗのマンニトール；ｄ）約１０％ｗ／ｗのクロスポビドン；およびｅ）約１％ｗ／ｗ〜約３％ｗ／ｗのポロクサマーを含むことができる。別の実施形態では、製造品は：ａ）約３４％ｗ／ｗの式Ｉの化合物のビスメシル酸塩またはその水和物；ｂ）約１５％ｗ／ｗのＨＰＭＣ；ｃ）約２２％ｗ／ｗのマンニトール；ｄ）約１０％ｗ／ｗのクロスポビドン；およびｅ）約１％ｗ／ｗ〜約３％ｗ／ｗのポロクサマーを含むことができる。さらに別の実施形態では、製造品は：ａ）約３４％ｗ／ｗの式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物；ｂ）約１５％ｗ／ｗのＨＰＭＣ；ｃ）約２２％ｗ／ｗのマンニトール；ｄ）約１０％ｗ／ｗのクロスポビドン；およびｅ）約１％ｗ／ｗ〜約３％ｗ／ｗのポロクサマーを含むことができる。さらに別の実施形態では、製造品は：ａ）約３４％ｗ／ｗの多形形態３、多形形態７またはそれらの組合せ；ｂ）約１５％ｗ／ｗのＨＰＭＣ；ｃ）約２２％ｗ／ｗのマンニトール；ｄ）約１０％ｗ／ｗのクロスポビドン；およびｅ）約１％ｗ／ｗ〜約３％ｗ／ｗのポロクサマーを含むことができる。
以下の実施例は、本開示の好ましい実施形態を例示するために含まれる。本明細書で開示されている技術は、本開示の実践に適用される技術であることを当業者は理解すべきである。当業者は、本開示に照らして、本開示の趣旨および範囲から逸脱することなく変更を加えることができ、しかも同様または類似の結果を得ることができると理解すべきである。
本明細書に記載の多形体は、例えば実施例４Ａ、４Ｂ、４Ｃ、５Ａ、５Ｂ、６Ａ、６Ｂおよび１１に記載の方法を含めた当技術分野で公知の様々な方法、例えばＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量測定分析（ＴＧＡ）、動的水蒸気収着（ＤＶＳ）、単結晶Ｘ線回折、核磁気共鳴（ＮＭＲ、例えば１Ｈ ＮＭＲ）によって特徴付けることができる。多形形態３に関して、例示的なＸＲＰＤパターンは、図１Ａおよび１Ｂに提示されており、例示的なＤＳＣおよびＴＧＡプロファイルは、図３Ａ、３Ｂおよび３Ｃに提示されており、例示的なＤＶＳプロットは、図５Ａおよび５Ｃに提示されており、例示的な１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、図１３に提示されている。多形形態７に関して、代表的なＸＲＰＤパターンは、図２Ａおよび２Ｂに提示されており、例示的なＤＳＣおよびＴＧＡデータは、図４Ａ、４Ｂおよび４Ｃに提示されており、例示的なＤＶＳプロットは、図５Ｂおよび５Ｄに提示されており、例示的な１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、図１４に提示されている。
以下の実施例において、「Ｘ」という用語は、相当重量（ｗｅｉｇｈｔ ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ）を指し、「Ｖ」は相当体積を指す。「ＲＨ」は相対湿度を指す。
（実施例１）
多形形態３の合成
種々の形態の式Ｉの化合物を一般的に作製するための方法は、米国特許第８，４５０，３２１号および同第８，４５５，４９３号に見出すことができる。以下は、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物の多形体（以下の反応スキームにおいて示される式ＩＡの化合物の一水和物の多形体として記載することもできる）である多形形態３を作製するための方法である。
式Ｉの化合物（１．０Ｘ）を、反応器Ａに加えた。メタンスルホン酸（０．５６Ｘ、２．４０ｅｑ）、水（４Ｘ、４Ｖ）およびアセトン（３．２Ｘ、４Ｖ）を反応器Ｂに加えた。反応器Ａ内の温度を３５℃未満に維持しながら、反応器Ｂの内容物を反応器Ａに加えた。固体を溶解させた後、反応器Ａの内容物を反応器Ｂに移した。反応器Ａを、水（１Ｘ、１Ｖ）およびアセトン（０．８Ｘ、１Ｖ）ですすぎ、反応器Ｂに移した。反応器Ｂの温度を１９〜２５℃に調整した。高撹拌下で、アセトン（１１．９Ｘ、１５Ｖ）を反応器Ｂに加えた。反応器Ｂの温度を０〜６℃に調整し、反応器Ｂの内容物を５ｈ混合し、次いで濾過し、アセトン（４．０Ｘ、５Ｖ）ですすいで多形形態７を得た。形態７を、真空下、６０℃で一定重量が達成されるまで乾燥させた。多形形態７のＸＲＰＤおよびＤＳＣの代表的なパターンを、図２Ａおよび４Ａに示す。
単離された多形形態７を、反応器Ｂ中の式ＩＡの化合物の多形形態３の種（０．０１Ｘ、１ｍｏｌ％）に加えた。アセトン（１５．４Ｘ、１９．５Ｖ）および水（０．５Ｘ、０．５Ｖ）を反応器Ｂに加え、１９〜２５℃で、多形形態７が形態３に転換されるまで混合した。この転換をＸＲＰＤまたはＤＳＣで監視した。反応器Ｂの内容物を濾過し、アセトン（２．４Ｘ、３Ｖ）ですすぎ、真空下、６０℃で一定重量が達成されるまで乾燥させた。多形形態３のＸＲＰＤの代表的なパターンを、図１Ａおよび３Ａに示す。式ＩＡの化合物の多形形態３のＸＲＰＤおよびＤＳＣの他の代表的なパターンは、それぞれ図１Ｂおよび３Ｃに示されている。
（実施例２）
多形形態３の代替合成
以下は、多形形態３である、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物（以下の反応スキームにおいて示される式ＩＡの化合物の一水和物の多形体として記載することもできる）を作製するための方法である。
多形形態７を、実施例１に記載したようにして得た。
単離された多形形態７を、反応器Ｂ中の式ＩＡの化合物の多形形態３の種（０．０１Ｘ、１ｍｏｌ％）に加えた。アセトン（１５．０Ｘ、１９．０Ｖ）および水（１．０Ｘ、１．０Ｖ）を反応器Ｂに加えた。反応器Ｂの内容物を、多形形態７が形態３に転換されるまで、加熱還流（約５５℃）した。この転換をＸＲＰＤまたはＤＳＣで監視した。反応器Ｂの内容物はスラリーであり、これを１９〜２５℃に冷却し、次いで濾過し、アセトン（２．４Ｘ、３Ｖ）ですすぎ、真空下、６０℃で一定重量が達成されるまで乾燥させて多形形態３を得た。多形形態３のＸＲＰＤおよびＤＳＣの代表的なパターンを、図１Ａおよび３Ａに示す。式ＩＡの化合物の多形形態３のＸＲＰＤおよびＤＳＣの他の代表的なパターンは、それぞれ図１Ｂおよび３Ｃに示されている。
（実施例３）
多形形態３のワンポット合成
以下は、式Ｉの化合物（遊離塩基として）から、多形形態３である、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物（以下の反応スキームにおいて示される式ＩＡの化合物の一水和物の多形体として記載することもできる）を作製するための方法である。ここに記載する方法は、式Ｉの化合物の多形形態３への転換において単一の反応器を使用し、化合物中間体の単離を必要としない。
式Ｉの化合物（１．０Ｘ）を、反応器Ａ中のアセトン（１４．２Ｘ、１８Ｖ）に加え、混合した。水（０．８Ｘ、０．８Ｖ）を反応器Ａに加え、次いでメタンスルホン酸（０．４８Ｘ、２．０５ｅｑ）を加えた。アセトン（０．９Ｘ、１．２Ｖ）をポンプ輸送し、ラインをアセトンで反応器Ａの方向へすすいだ。反応器Ａの内容物を、約２時間、加熱還流（約５５℃）させた。多形形態３の種（０．０１５Ｘ、１ｍｏｌ％）を反応器Ａに加え、内容物を還流下で混合して、式ＩＡの化合物を多形形態３に転換させた。この転換をＸＲＰＤで監視した。反応器の内容物を１９〜２５℃に冷却し、濾過し、アセトン（４．０Ｘ、５Ｖ）ですすぎ、真空下、６０℃で乾燥させた。式ＩＡの化合物の多形形態３のＸＲＰＤおよびＤＳＣの代表的なパターンは、それぞれ図１Ａおよび３Ａに示されている。式ＩＡの化合物の多形形態３のＸＲＰＤおよびＤＳＣの他の代表的なパターンは、それぞれ図１Ｂおよび３Ｃに示されている。
（実施例４Ａ）
多形形態３および多形形態７のＸＲＰＤ測定
この実施例は、多形形態３および多形形態７のＸＲＰＤ測定についての実験条件およびデータを記載する。
多形形態３
ＸＲＰＤパターンを、Ｏｐｔｉｘの長い微小焦点源を使用して作製されるＣｕ放射線の入射ビームを使用するＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ ＭＰＤ回折計で収集した。検体を経由しかつ検出器上にＣｕ Ｋα Ｘ線の焦点を合わせるために、楕円傾斜型多層膜ミラー（ｅｌｌｉｐｔｉｃａｌｌｙ ｇｒａｄｅｄ ｍｕｌｔｉｌａｙｅｒ ｍｉｒｒｏｒ）を使用した。分析の前に、シリコン検体（ＮＩＳＴ ＳＲＭ６４０ｄ）を分析して、Ｓｉ１１１ピークの観測位置が、ＮＩＳＴ認定位置と一致することを確認した。試料の検体を３μｍ厚フィルム間に挟み、透過型幾何形状において分析した。空気によって発生するバックグラウンドを最小化させるために、ビームストップ、短い散乱防止エクステンション（ｓｈｏｒｔ ａｎｔｉｓｃａｔｔｅｒ ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ）および散乱防止ナイフエッジを使用した。入射ビームおよび回折ビーム用のソーラースリットを使用して、軸発散により拡大するのを最小化させた。回折パターンを、検体から２４０ｍｍに位置する走査型位置敏感型検出器（Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ）およびＤａｔａ Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒソフトウェアｖ．２．２ｂを使用して収集した。各パターンについてのデータ取得パラメーターは、ミラーの前の発散スリット（ＤＳ）を含めて、本報告書のデータの部における画像の上部に示す。好ましくは、強い強度を有する非重複型の低角度のピークを特定することによって、顕著なピークを観測ピークから選択する。
多形形態３の例示的なＸＲＰＤパターンを図１Ａに示す。図１Ａを参照すると、形態３についての特徴的なＸＲＰＤ２θ反射（±０．２°）は１３．７５、１６．９０、２２．８８および２６．０６である。
多形形態７
ＸＲＰＤパターンを、回転による反射ステージ、データ取得範囲：２〜４０°２θ、銅（Ｃｕ）アノード；Ｋα１／Ｋα２放射線；管電流４０ｍＡ；管電圧４５ｋＶ；自動発散スリットおよび散乱防止スリットで構成されたＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ ＭＰＤ Ｐｒｏ粉末Ｘ線回折計を使用して収集した。試料を、固体材料をシリコンホルダー上に薄層として広げることによって分析用に調製した。各ホルダーを反射／透過ステージ上に取り付け、データ取得の間、回転させた。
多形形態７の例示的なＸＲＰＤパターンを図２Ａに示す。図２Ａを参照すると、形態７についての特徴的なＸＲＰＤ２θ反射（±０．２°）は４．９４、９．８２および２６．６８である。
（実施例４Ｂ）
多形形態３および多形形態７のＸＲＰＤ測定
この実施例は、多形形態３および多形形態７のＸＲＰＤ測定についての実験条件およびデータを記載するものである。
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを、Ｃｕ Ｋα放射線（４０ｋＶ、４０ｍＡ）、自動ＸＹＺステージ、自動試料位置決めのためのレーザービデオ顕微鏡およびＨｉＳｔａｒ二次元面積検出器を使用して、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｃ２ ＧＡＤＤＳ回折計で収集した。Ｘ線光学系（ｏｐｔｉｃｓ）は、０．３ｍｍのピンホールコリメータと連結された単一のＧｏｅｂｅｌ多層膜ミラーからなる。認定されている標準的なＮＩＳＴ１９７６コランダム（平板）を使用して、性能チェックを毎週実施する。
ビーム発散、すなわち試料上でのＸ線ビームの有効サイズはおよそ４ｍｍであった。θ−θ連続走査モードは、３．２°〜２９．７°の有効な２θ範囲をもたらす２０ｃｍの試料−検出器の距離で用いた。典型的には、試料を、Ｘ線ビームに１２０秒間曝露させる。データ収集のために使用したソフトウェアはＸＰ／２０００ ４．１．４３用のＧＡＤＤＳであり、そのデータを分析し、Ｄｉｆｆｒａｃ Ｐｌｕｓ ＥＶＡ ｖ１５．０．０．０を使用して提示した。
周囲条件：周囲条件下で行う試料を、粉砕せずに受け入れたままで粉末を使用して、平板検体として調製した。およそ１〜２ｍｇの試料を、スライドガラス上で軽く押圧して平らな表面を得た。
非周囲条件：非周囲条件下で行う試料を、熱伝導性化合物でシリコンウエハー上に取り付けた。次いで試料を２０℃／分で適切な温度に加熱し、続いて等温で１分間保持した後、データ収集を開始した。
（実施例４Ｃ）
多形形態３および多形形態７のＸＲＰＤ測定
この実施例は、多形形態３および多形形態７のＸＲＰＤ測定についての実験条件およびデータを記載する。
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを、Ｃｕ Ｋα放射線（４０ｋＶ、４０ｍＡ）、θ〜２θゴニオメーターならびにＶ４および受光スリットの発散、Ｇｅ単色光分光器およびＬｙｎｘｅｙｅ検出器を使用してＢｒｕｋｅｒ Ｄ８回折計で収集した。機器は、認定コランダム標準品（ＮＩＳＴ１９７６）を使用して性能チェックする。データ収集のために使用したソフトウェアはＤｉｆｆｒａｃ Ｐｌｕｓ ＸＲＤ Ｃｏｍｍａｎｄｅｒ ｖ２．６．１であり、Ｄｉｆｆｒａｃ Ｐｌｕｓ ＥＶＡ ｖ１５．０．０．０を使用して、データを解析し提示した。
試料を、受け入れたままの粉末を使用して、平板検体として、周囲条件下で実行した。試料を、研磨されたゼロバックグラウンド（５１０）シリコンウエハー中の空洞カット部に緩やかに入れた。試料を、分析の間、それ自体の面内で回転させた。データ収集の詳細は：
角度範囲：２〜４２°２θ
ステップサイズ：０．０５°２θ
収集時間：０．５ｓ／ステップ
である。
非周囲条件下での試料実行：およそ４０ｍｇの試料を、周囲条件下で、Ｎｉコーティングした試料ホルダー中に入れた。試料を２５℃で搭載した。次いで試料を適切な温度に加熱した。データ収集の詳細は：
角度範囲：３〜３０°２θ
ステップサイズ：０．０５°２θ
収集時間：０．５ｓ／ステップ
である。
（実施例５Ａ）
多形形態３および多形形態７のＤＳＣ測定
この実施例では、多形形態３および多形形態７の調節示差走査熱量測定（ｍＤＳＣ）および熱重量測定分析（ＴＧＡ）測定に関する実験条件およびデータを説明する。
ＤＳＣは、ＴＡ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（Ｎｅｗ Ｃａｓｔｌｅ、ＤＥ、ＵＳＡ）モデル１０００を使用し、ピンホールを有するアルミニウムパンにおよそ２〜５ｍｇの固体を入れて、乾燥窒素パージの下で６０秒毎に±０．８℃で調節して２℃／ｍｉｎで加熱して実施した。ＴＧＡは、およそ２〜５ｍｇの固体を２または１０℃／ｍｉｎの速度で加熱し、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（Ｎｅｗ Ｃａｓｔｌｅ、ＤＥ、ＵＳＡ）モデル５００を使用して実施した。
多形形態３
多形形態３のＤＳＣサーモグラムおよびＤＳＣサーモグラムとＴＧＡサーモグラムのオーバーレイは、それぞれ図３Ａおよび３Ｂに示されている。１０９℃、２０６℃および２５５℃で始まる３つの吸熱を有する、形態３の特徴的なＤＳＣパターンが観察された。観察されたＤＳＣサーモグラムの主要な事象は、２６０℃における溶融と、同時に発生する分解であった。微量の吸熱が、約１７０℃で観察され、微量の発熱が、約２１０℃で観察されたが、それらの由来は未知であった。この実施例の形態３のＴＧＡサーモグラムは、７５℃〜１００℃の間の温度で約３％の段階変化を示しているが、これは残留溶媒の喪失に起因し得る。別の段階変化が約２００℃で観察され、これはＤＳＣサーモグラム上の小さい発熱と一致している。主要な分解は、約２３０℃で開始したことが観察された。
多形形態７
形態７のＤＳＣサーモグラムおよびＤＳＣサーモグラムとＴＧＡサーモグラムのオーバーレイは、それぞれ図４Ａおよび４Ｂに示されている。２つの小さい吸熱が、約１１０℃および１７０℃で観察された後、約２８０℃で分解が開始した。逆熱流は、１７０℃の典型的なｔｇを示しているが、このことは、同じ温度における全熱流で示される吸熱が、溶融事象ではないことを示し得る。これらの熱特性は、液晶状態と一致し得る。形態７のＴＧＡサーモグラムは、８０℃未満でそれぞれ約１％の２つの段階変化を示しているが、これは残留溶媒の喪失に起因し得る。分解の開始は約２２０℃で観察されたが、これはＤＳＣサーモグラムと類似している。
（実施例５Ｂ）
多形形態３および多形形態７のＤＳＣ測定
この実施例では、多形形態３および形態７の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）および熱重量測定分析（ＴＧＡ）測定に関する実験条件およびデータを説明する。
ＤＳＣデータを、３４ポジションオートサンプラーを備えたＭｅｔｔｌｅｒ ＤＳＣ ８２３Ｅで収集した。機器を、認証インジウムを使用してエネルギーおよび温度に関して較正した。ピンホール付きアルミニウムパンに入れた、典型的に０．５〜３ｍｇの各試料を、１０℃／ｍｉｎで２５℃から３００℃に加熱した。５０ｍｌ／ｍｉｎの窒素パージを、試料上に維持した。機器の制御およびデータ分析ソフトウェアは、ＳＴＡＲｅ ｖ１２．１であった。ＴＧＡデータを、３４ポジションオートサンプラーを備えたＭｅｔｔｌｅｒ ＴＧＡ／ＳＤＴＡ ８５１ｅで収集した。機器を、認証インジウムを使用して温度較正した。典型的に５〜３０ｍｇの各試料を、事前に秤量したアルミニウムるつぼに搭載し、１０℃／ｍｉｎで周囲温度から３５０℃に加熱した。５０ｍｌ／ｍｉｎの窒素パージを、試料上に維持した。機器の制御およびデータ分析ソフトウェアは、ＳＴＡＲｅ ｖ１２．１であった。
多形形態３および多形形態７の例示的なＤＳＣおよびＴＧＡサーモグラムは、それぞれ図３Ｃおよび４Ｃに示されている。
（実施例６Ａ）
多形形態３および多形形態７の吸湿性の研究
この実施例では、多形形態７と比較して、多形形態３の物理的安定性が優れていることを実証する。
２５℃における多形形態３および多形形態７の吸湿性を、自動化蒸気収着測定器（Ｑ５０００ＳＡ；ＴＡ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｎｅｗ Ｃａｓｔｌｅ、ＤＥ）を使用して、動的水蒸気収着（ＤＶＳ）によって決定した。吸湿性を、０〜９０％の範囲にわたる相対湿度（ＲＨ）の関数として研究した。およそ１０ｍｇの固体試料を、１３ｍｍの石英ＤＶＳ試料カップ上に直接置き、一定重量が達成されるまで０％相対湿度（ＲＨ）で平衡化した。平衡化した後、ＲＨを９０％に達するまで増分１０％で増大し、水分収着を監視した。脱着については、相対湿度を同様にして低減して、全収着／脱着サイクルを達成した。
すべての実験に関して、機器をｄｍ／ｄｔモード（経時的な質量変動）で操作して、いつ平衡に達するかを決定した。０．００１０％／ｍｉｎの固定ｄｍ／ｄｔ値を、すべてのＲＨセグメントについて選択した。これらの実験について、最大ステージ３６０分および最小ステージ６０分を選択した。
多形形態３は、７０％ＲＨおよびそれ未満では吸湿性であることが観察されなかった。７０％ＲＨを超えると、多量の湿気を吸収することが観察された。９０％では、水吸着は約２８％に達することが観察された。水吸着は、大きい履歴現象の存在によって示される通り、不可逆的であることが観察された。ＤＶＳ実験の最後に、試料を収集し、ＸＲＰＤによって分析すると、試料が形態７に転換していたことが示された。図６参照。
多形形態７は、吸湿性が高いことが観察された。試験したすべてのＲＨで、水を連続的に吸着することが観察された。４０％ＲＨでは、重量増加は、ほぼ１０％であることが観察された。しかし、９０％ＲＨにおける重量増加は、約２２％であることが観察され、これは形態３の重量増加よりも少ない。ＲＨが低下すると、試料は重量を喪失し、重量増加は、０％ＲＨでほぼゼロに戻ることが観察された。
つまり最大７０％ＲＨでは、多形形態３は、吸湿性であることが観察されず、７０％ＲＨ未満では、水を吸着する形態７と比較して、高い安定性を呈している。
（実施例６Ｂ）
多形形態３および形態７の吸湿性の研究
この実施例では、多形形態３および多形形態７の物理的安定性を実証する。
収着等温線を、Ｈｉｄｅｎ ＩＧＡＳｏｒｐ湿気収着分析器を使用して、ＣＦＲＳｏｒｐソフトウェアによって制御して得た。試料温度を、Ｈｕｂｅｒ再循環水浴によって２５℃に維持した。湿度は、乾燥および湿潤窒素ストリームを総流速２５０ｍｌ／ｍｉｎで混合することによって制御した。相対湿度（ＲＨ）は、試料近くに置いた較正済みＶａｉｓａｌａ ＲＨプローブ（動的範囲０〜９５％ＲＨ）によって測定した。％ＲＨの関数としての試料の重量変化（質量緩和）を、微量てんびん（精度±０．００１ｍｇ）によって常に監視した。
１０〜２０ｍｇの試料を、周囲条件で、風袋引きしたメッシュステンレス鋼バスケットに入れた。試料を、４０％ＲＨおよび２５℃（典型的な室内状態）で搭載し、取り出した。
湿気収着等温線を、以下の表１に概説した通りに実施した（２回の走査で１回の完全なサイクルを得た）。標準等温線を、２５℃において０〜９０％ＲＨ範囲にわたって１０％ＲＨ間隔で実施した。
該ソフトウェアでは、質量緩和のモデルと一緒に最小二乗最小化手順を使用して、漸近値を予測する。測定された質量緩和値は、次の％ＲＨ値を選択する前にソフトウェアによって予測された値の５％以内でなければならない。最小平衡化時間は、１時間に設定し、最大値は４時間に設定した。データ分析は、ＩＧＡＳｏｒｐ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｓｏｆｔｗａｒｅ ｖ６．５０．５５を使用して実施した。試料を、等温線の完了後に回収し、ＸＲＰＤによって再分析した。
他の場合には、やはり収着等温線を、ＳＭＳ ＤＶＳ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ湿気収着分析器を使用して、ＤＶＳ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ Ｃｏｎｔｒｏｌソフトウェアｖ１．０．１．２（またはｖ１．０．１．３）によって制御して得た。試料温度を、機器制御によって２５℃に維持した。湿度は、乾燥および湿潤窒素ストリームを総流速２００ｍｌ／ｍｉｎで混合することによって制御した。相対湿度は、試料近くに置いた較正済みＲｏｔｒｏｎｉｃプローブ（動的範囲１．０〜１００％ＲＨ）によって測定した。％ＲＨの関数としての試料の重量変化（質量緩和）を、微量てんびん（精度±０．００５ｍｇ）によって常に監視した。
５〜２０ｍｇの試料を、周囲条件で、風袋引きしたメッシュステンレス鋼バスケットに入れた。試料を、４０％ＲＨおよび２５℃（典型的な室内状態）で搭載し、取り出した。湿気収着等温線を、以下の表２に概説した通りに実施した（２回の走査で１回の完全なサイクルを得た）。標準等温線を、２５℃において０〜９０％ＲＨ範囲にわたって１０％ＲＨ間隔で実施した。データ分析は、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌを使用して、ＤＶＳ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｓｕｉｔｅ ｖ６．２（または６．１または６．０）を使用して実施した。試料を、等温線の完了後に回収し、ＸＲＰＤによって再分析した。
多形形態３は、７０％ＲＨおよびそれ未満では吸湿性であることが観察されなかった（図５Ｃ）。しかし、形態３は、９０％ＲＨまで、２５℃で最大約２０ｗｔ％の水を吸収する。ＤＶＳ分析後の試料のＸＲＰＤ分析は、材料が形態７に転換していたことを示している。
多形形態７は、９０％ＲＨまで、２５℃で約２１ｗｔ％の水を吸収し、吸湿性が高いことが観察された（図５Ｄ）。この形態は、３０〜６０％ＲＨで室温において安定であることが見出された。しかし、この間隔より低いと、材料は非晶質になる。つまり７０％ＲＨまでは、多形形態３は吸湿性ではなく、形態７と比較して良好な安定性を呈する。
１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）
ＮＭＲスペクトルを、オートサンプラーを備えた、ＤＲＸ４００コンソールによって制御されるＢｒｕｋｅｒ ４００ＭＨｚ機器で収集した。自動化実験を、ＩＣＯＮ−ＮＭＲ ｖ４．０．７を使用し、Ｔｏｐｓｐｉｎ ｖ１．３を用いて実行し、標準的なＢｒｕｋｅｒ搭載実験を使用して得た。非ルーチン分光法では、Ｔｏｐｓｐｉｎだけを使用してデータを得た。
試料は、別段指定されない限りＤＭＳＯ−ｄ６中で調製した。オフライン分析を、ＡＣＤ Ｓｐｅｃｔｒｕｓ Ｐｒｏｃｅｓｓｏｒ ２０１２を使用して実施した。図１３および１４は、それぞれ多形形態３および多形形態７の例示的なプロトンＮＭＲスペクトルである。
（実施例７）
多形形態３および式Ｉの化合物のモノＭＳＡ塩の固有溶解研究
この実施例では、多形形態３（すなわち、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物の多形体）の溶解速度が、式Ｉの化合物のモノメシル酸塩と比較して改善されていることを実証する。
固有溶解速度の実験を、回転ディスク装置を使用して実施した。薬物物質のディスクは、ダイに入れた多形形態３の粉末１００ｍｇを、液圧プレス機（Ｃａｒｖｅｒ Ｐｒｅｓｓ、Ｆｒｅｄ Ｃａｒｖｅｒ、ＮＪ、ＵＳＡ）を使用して、圧力２５００ｐｓｉで２分間直接圧縮することによって調製した。得られたディスクの曝露表面積は、０．５ｃｍ２であった。溶解研究のために、３７±０．５℃に維持した通常のＵＳＰ溶解装置を使用した。各溶解容器は、５００ｍＬの０．０５Ｎ ＨＣｌの水性溶解媒体またはｐＨ６．８の２０ｍＭリン酸緩衝液と１％臭化セチルトリメチルアンモニウム（ｃｅｔｙｌｔｒｉｍｅｔｒｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ）（ＣＴＡＢ）を含有していた。ディスクホルダー（ダイ）を、溶解媒体に半分浸漬し、１００ｒｐｍで回転させた。試料を特定の時間間隔で取り除き、ＨＰＬＣによって分析した。
単位表面積当たりの固体の溶解速度（Ｊ）は、拡散モデル：
によって説明することができる。
式中、Ｄは、溶質の拡散係数であり、ｈは、固体表面における溶解中の拡散層の厚さであり、Ｃｓは、溶解媒体における固体の飽和溶解性であり、Ｃｂは、バルク媒体における固体の濃度である。シンク条件（Ｃｓ＞＞Ｃｂ）では、方程式２は、
に誘導され、式中、溶解速度は、飽和溶解性に正比例する。
式Ｉの遊離塩基化合物、式Ｉの化合物のモノＭＳＡ塩、および多形形態３（式Ｉの化合物の一水和物ビスＭＳＡ塩）の固有溶解速度（ＩＤＲ）を、以下の表３にまとめる。
式Ｉの遊離塩基の無水結晶形態のＩＤＲは、ｐＨ１．３で０．０００４６ｍｇ／ｍｉｎ／ｃｍ２である。ｐＨ６．８では、溶解媒体中に遊離塩基が検出不能であったので、固有溶解速度は決定できなかった。
式ＩのモノＭＳＡ化合物の結晶形態のＩＤＲは、高いｐＨ依存性を示した。ｐＨ１．３〜６．８では、ＩＤＲは、２．５から０．００３ｍｇ／ｍｉｎ／ｃｍ２まで、約１０００分の１に低下した。それとは対照的に、多形形態３の結晶形態のＩＤＲは、ｐＨ６．８では、モノＭＳＡよりもかなり高いＩＤＲを示した。多形形態３のＩＤＲは、１．２ｍｇ／ｍｉｎ／ｃｍ２であり、モノＭＳＡよりも４００倍高い。さらに図７は、ｐＨ６．８における２種類の化合物の溶解速度を比較するグラフを示す。
多形形態３は、高ｐＨ条件では、モノＭＳＡ化合物よりも著しく良好な機能を果たすという、予期しなかった驚くべき結果を有している。
（実施例８）
イヌモデルにおけるＰＫ研究
この実施例では、式ＩのモノＭＳＡ塩またはビスＭＳＡ塩（一水和物ビスＭＳＡ塩の多形体である多形形態３）を、ペンタガストリンまたはファモチジンで事前に処置したイヌに投与して、その薬物動態学的効果を実証する。
絶食させたイヌに、ペンタガストリンによる事前処置（試験製剤を投与する３０分前に、６μｇ／ｋｇの筋肉内注射）を使用して、ヒトの絶食時の胃ｐＨを模擬した。絶食させたイヌに、ファモチジンによる事前処置（試験製剤を投与する１時間前に、経口で２０ｍｇ）を使用して、酸抑制剤を試験製剤と共に投与した場合のヒトの胃ｐＨを模擬した。式Ｉの化合物のモノＭＳＡ塩またはビスＭＳＡ塩の錠剤（通常の錠剤および噴霧乾燥製剤）を、経口投与した後、水３０ｍＬを流しこんだ。
モノＭＳＡ塩形態を含有する錠剤を投与したイヌにおける式Ｉの化合物の曝露は、胃ｐＨに非常に依存する。表２に示されている通り、投与後２４時間の曲線下面積（ＡＵＣ０−２４）は、ペンタガストリンで事前に処置したイヌのＡＵＣ０−２４と比較して、ファモチジンで事前に処置したイヌの方が１００分の１よりも小さかった。これらの結果は、ｐＨが２から３に増大すると溶解性が劇的に低下する、式Ｉの化合物のモノＭＳＡ塩の動的溶解性プロファイルと一致している。
形態３を含有する類似の錠剤製剤を、ファモチジンで事前に処置したイヌに投与した場合、モノＭＳＡ塩製剤と比較して、ＡＵＣ０−２４は予想外に１０倍を超えて増大した。噴霧乾燥製剤では、通常の錠剤製剤よりもさらに、経口生物学的利用能が増大する。これらの驚くべき予期しなかった結果は、生物学的利用能の改善を示しており、形態３を使用すると、モノメシル酸塩と比較して酸抑制剤との薬物−薬物相互作用が低減されることを示唆している。結果を表すグラフは、図８に示されている。
（実施例９）
多形形態３を得るための代替方法
この実施例では、多形形態３を得る代替方法を説明し、該方法は、形態３の種を添加するステップを含まない。多形形態３は、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物の多形体（以下の反応スキームに示される式ＩＡの化合物の一水和物の多形体と説明することもできる）である。
ギ酸（３Ｖ、３．６×）および酢酸エチル（２Ｖ、１．８×）を、反応器Ａに添加し、１９〜２５℃に調整した。反応器の温度を１９〜２５℃に維持しながら、式Ｉの化合物（１．０×）を反応器Ａに添加し、固体が溶解するまで混合した。反応器Ａ中の溶液を、反応器Ｂに移した。ギ酸（０．０８Ｖ、０．１×）、酢酸エチル（２Ｖ、１．８×）およびメタンスルホン酸（２．０ｍｏｌ当量、０．４７×）を、反応器Ａに添加した。反応器Ｂの温度を１９〜２５℃に維持しながら、反応器Ａ中の溶液を、反応器Ｂに移した。酢酸エチル（５Ｖ、４．５×）を、最低でも１時間かけて反応器Ａに添加し、次に反応器Ｂに添加した。反応器Ｂの内容物を１９〜２５℃で約１６ｈ撹拌し、次に濾過し、酢酸エチル（４Ｖ、３．６×）ですすぎ、真空下で６０℃において乾燥させた。
固体を、アセトン（１８．９Ｖ、１５．０×）および水（０．５Ｖ、０．５×）と共に反応器Ａに移した。ポンプおよびラインを、アセトン（０．９Ｖ、０．７×）で反応器Ａの方向へすすいだ。反応器Ａの内容物を、１９〜２５℃で混合した。転換をＸＲＰＤ分析によって監視した。反応混合物を濾過し、アセトン（３Ｖ、２．４×）ですすぎ、真空下で６０℃において乾燥させて、多形形態３を得た。
（実施例１０）
多形形態３の合成
この実施例では、以下の反応スキームに表されている通り、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物の多形体である多形形態３を得る方法を説明する。
メタンスルホン酸（０．５６×）および水（０．５×）の混合物を、固体が溶解するまで内容物の温度を約３５℃未満に維持しながら、式Ｉの化合物（１．０×）、アセトン（３．６×）および水（４．０×）の混合物に添加した。溶液を約１０分間撹拌し、内容物の温度を、約１９〜２５℃に調整した。高撹拌下で、アセトン（１１．９×）を約２ｈかけて添加した。この時間が経過した後、内容物の温度を、約０〜６℃に調整した。混合物を、少なくとも約５ｈ撹拌し、濾過し、濾過ケーキをアセトン（４．０×）ですすいだ。湿潤ケーキを、真空下で最大約６０℃において乾燥させた。
乾燥固体を反応容器に戻し、アセトン（１５．０×）、水（０．５×）およびアセトン（０．４×）を順次添加した。多形形態３の種（０．０１４７×、１ｍｏｌ％）を添加し、内容物を約３２〜３８℃に調整し、形態７から形態３への転換がＸＲＤによって完了したとみなされるまで（約２４〜６０ｈ）撹拌した。スラリーを約１９〜２５℃まで冷却し、濾過した。濾過ケーキを、アセトン（２．４×）ですすいだ。湿潤ケーキを、真空下で最大約６０℃において乾燥させた。
（実施例１１）
多形形態３の単結晶Ｘ線構造
この実施例は、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物の多形形態３の単結晶Ｘ線構造を記載する。
多形形態３の単結晶Ｘ線構造は、三斜晶系、空間群Ｐ−１においてＲＴで決定した。非対称な単位中に、式Ｉの化合物の１つのカチオン、２つのメシレートアニオンおよび１つの水分子が存在しており、最終Ｒ１［Ｉ＞２σ（Ｉ）］＝４．５３％であった。この形態のための参照としての役目を果たすように、ＸＲＰＤパターンを結晶構造から計算した（図９）。
構造的特徴
単結晶Ｘ線回折による分析に十分なサイズおよび量の結晶を、酢酸イソプロピル中における５０℃〜ＲＴ、８時間サイクルでの熟成によって得た。結晶は、およそ０．５０×０．２２×０．１５ｍｍの寸法を有するブロック状の形態のものであった。
多形形態３の構造は、図１０Ａ、１０Ｂ、１１および１２で示すようにして決定した。以下の表５に、多形形態３についての試料および結晶データをまとめる。
（実施例１２）
モノＭＳＡ中間体を経由する多形形態３のための代替の合成経路
この実施例は、式Ｉの化合物のモノＭＳＡ塩からの多形形態３（これは式Ｉの化合物のビスＭＳＡ塩一水和物の多形体である）の合成の記載を提供するものである。
ギ酸（３．７Ｘ）を反応容器に入れ、酢酸エチル（９．７Ｘ）と組み合わせる。内容物を撹拌し、約１９〜２５℃に調整する。内容物の温度を約１９〜２５℃に維持しながら、式ＩのモノＭＳＡ化合物（１．０Ｘ）を分割して入れる。内容物を、すべての固体が溶解するまで約１９〜２５℃で撹拌する。
上記内容物に、別個の反応容器中で調製した酢酸エチル（０．６Ｘ）およびメタンスルホン酸（０．１６９Ｘ、ＭＳＡ含量、およびモノＭＳＡ化合物中に存在する水について補正）の溶液を加える。得られた混合物を、約１９〜２５℃で約２４ｈ撹拌する。反応混合物をサンプリングし、イオンクロマトグラフィーにより、ＭＳＡ含量について試験する。所望範囲のＭＳＡ含量が達成されるまで、撹拌を続行する。反応が完了したら、反応容器の内容物を濾過し、酢酸エチル（３．６Ｘ）ですすぎ、湿潤濾過ケーキを真空下、約６０℃で乾燥させる。乾燥した固体を反応容器に戻す。
乾燥固体にアセトン（１５．０Ｘ）を加え、得られた混合物を、最大の撹拌下に置く。水（０．５０Ｘ）を加え、次いでアセトン（０．７０Ｘ）を加える。ＸＲＰＤ分析で確認して、多形形態３への形態転換が完了するまで、混合物を約１９〜２５℃で撹拌する。固体を濾過し、アセトン（２．４Ｘ）ですすぎ、湿潤ケーキを真空下、約６０℃で乾燥させる。
本明細書を通して、様々な特許、特許出願および他の種類の出版物（例えば、学術論文）が参照されている。本明細書で引用するすべての特許、特許出願および出版物の開示は、すべての目的のために、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。

Claims (33)

  1. 式Ｉの化合物：
    のビスメシル酸塩または該式Ｉの化合物のビスメシル酸塩の水和物。
  2. 前記式Ｉの化合物のビスメシル酸塩または該式Ｉの化合物のビスメシル酸塩の水和物が、
    式ＩＢの化合物：
    （ＩＢ）；
    または
    式ＩＣの化合物
    （ＩＣ）；
    または
    式ＩＤの化合物
    （ＩＤ）；
    （式中、ｙは少なくとも０．５の数値である）
    である、請求項１に記載の式Ｉの化合物のビスメシル酸塩。
  3. 前記式Ｉの化合物のビスメシル酸塩または該式Ｉの化合物のビスメシル酸塩の水和物が、結晶性である、請求項１または２に記載の式Ｉの化合物のビスメシル酸塩。
  4. 前記式Ｉの化合物のビスメシル酸塩が、１３．８、１６．９、２２．９および２６．１の２θ反射（±０．２°２θ）を含むＸ線回折パターンによって特徴付けられる式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物の多形体である、請求項１から３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物のビスメシル酸塩。
  5. 前記Ｘ線回折パターンが、７．７、１２．９、１７．７、および１８．１の２θ反射（±０．２°２θ）をさらに含む、請求項４に記載の式Ｉの化合物のビスメシル酸塩。
  6. 前記式Ｉの化合物のビスメシル酸塩が、７．７、１２．９、１７．７、および１８．１の２θ反射（±０．２°２θ）を含むＸ線回折パターンによって特徴付けられる式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物の多形体である、請求項１から３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物のビスメシル酸塩。
  7. 前記Ｘ線回折パターンが、１３．８、１６．９、２２．９および２６．１の２θ反射、（±０．２°２θ）をさらに含む、請求項６に記載の式Ｉの化合物のビスメシル酸塩。
  8. 前記式Ｉの化合物のビスメシル酸塩が、４．９、９．８および２６．７の２θ反射、±０．２°２θを含むＸ線回折パターンによって特徴付けられる式Ｉの化合物のビスメシル酸塩水和物の多形体である、請求項１に記載の式Ｉの化合物のビスメシル酸塩。
  9. 前記Ｘ線回折パターンが、１５．０および１８．０の２θ反射（±０．２°２θ）をさらに含む、請求項８に記載の式Ｉの化合物のビスメシル酸塩。
  10. 前記式Ｉの化合物のビスメシル酸塩が、１５．０および１８．０の２θ反射（±０．２°２θ）を含むＸ線回折パターンによって特徴付けられる式Ｉの化合物のビスメシル酸塩水和物の多形体である、請求項１に記載の式Ｉの化合物のビスメシル酸塩。
  11. 前記Ｘ線回折パターンが、４．９、９．８および２６．７の２θ反射（±０．２°２θ）をさらに含む、請求項１０に記載の式Ｉの化合物のビスメシル酸塩。
  12. 前記式Ｉの化合物のビスメシル酸塩が、図１Ａまたは１Ｂで示されるＸ線回折パターンによって特徴付けられる式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物の多形体である、請求項１から３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物のビスメシル酸塩。

  13. 前記式Ｉの化合物のビスメシル酸塩が、図２Ａまたは２Ｂで示されるＸ線回折パターンによって特徴付けられる式Ｉの化合物のビスメシル酸塩水和物の多形体である、請求項１から３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物のビスメシル酸塩。

  14. 式Ｉの化合物：
    のビスメシル酸塩一水和物の多形形態３を作製する方法であって、
    ある量の式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物の多形形態３の種および溶媒を、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩水和物の多形形態７に添加して、混合物を形成させるステップと、
    前記混合物中で式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物の多形形態３を作製するステップと
    を含み、
    前記式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物の多形形態３が、Ａ：１３．８、１６．９、２２．９および２６．１、Ｂ：７．７、１２．９、１７．７および１８．１、ならびにＣ：７．７、１２．９、１３．８、１６．９、１７．７、１８．１、２２．９および２６．１からなる群から選択される２θ反射（±０．２°２θ）を含むＸ線回折パターンを有し、
    前記式Ｉの化合物のビスメシル酸塩水和物の多形形態７が、Ａ：４．９、９．８および２６．７、Ｂ：１５．０および１８．０、ならびにＣ：４．９、９．８、１５．０、１８．０および２６．７からなる群から選択される２θ反射（±０．２°２θ）を含むＸ線回折パターンを有する方法。
  15. 前記式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物の多形形態３を単離するステップをさらに含む、請求項１４に記載の方法。
  16. 前記溶媒がアセトンを含む、請求項１５に記載の方法。
  17. 前記溶媒が水をさらに含む、請求項１６に記載の方法。
  18. 水とアセトンの比が、１：１５〜１：４０である、請求項１７に記載の方法。
  19. 水とアセトンの比が、１：１８〜１：２２である、請求項１７に記載の方法。
  20. 前記混合物を撹拌するステップと、
    撹拌した前記混合物を加熱するステップと、
    加熱された前記混合物を冷却するステップと
    をさらに含む、請求項１４から１９のいずれか一項に記載の方法。
  21. 式Ｉの化合物：
    のビスメシル酸塩一水和物の多形形態３を作製する方法であって、
    ａ）溶媒を式Ｉの化合物に添加して、混合物を形成させるステップと、
    ｂ）ある量のメタンスルホン酸を、ステップ（ａ）の前記混合物に添加するステップと、ｃ）ステップ（ｂ）の前記混合物を加熱するステップと、
    ｄ）ある量の式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物の多形形態３の種を、ステップ（ｃ）の前記混合物に添加するステップと、
    ｅ）ステップ（ｄ）の前記混合物を冷却して、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物の多形形態３を作製するステップと
    を含み、
    前記式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物の多形形態３のＸ線回折パターンが、Ａ：１３．８、１６．９、２２．９および２６．１、Ｂ：７．７、１２．９、１７．７および１８．１、ならびにＣ：７．７、１２．９、１３．８、１６．９、１７．７、１８．１、２２．９および２６．１からなる群から選択される２θ反射（±０．２°２θ）を含む方法。
  22. 前記式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物の多形形態３を単離するステップをさらに含む、請求項２１に記載の方法。
  23. 添加される前記メタンスルホン酸の量が、前記式Ｉの化合物１モル当量に対して２．０〜２．４モル当量である、請求項２１に記載の方法。
  24. 請求項１から１３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物のビスメシル酸塩もしくは該式Ｉの化合物のビスメシル酸塩の水和物、ならびに薬学的担体、添加剤、アジュバントまたはビヒクルを含む、医薬組成物。
  25. 請求項１から１３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物のビスメシル酸塩もしくは該式Ｉの化合物のビスメシル酸塩の水和物、または請求項２４に記載の医薬組成物を含む製造品。
  26. 処置を必要とするヒトの状態を処置するための組成物であって、請求項１から１３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物のビスメシル酸塩もしくは該式Ｉの化合物のビスメシル酸塩の水和物を含み、前記状態が、がんおよび自己免疫疾患からなる群から選択され、該組成物が該ヒトに投与されることを特徴とする、組成物。
  27. 処置を必要とするヒトの状態を処置するための、請求項２４に記載の組成物であって、前記状態が、がんおよび自己免疫疾患からなる群から選択され、該組成物が該ヒトに投与されることを特徴とする、組成物。
  28. 前記状態が、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、ワルデンストレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＰＬ）および辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）からなる群から選択される、請求項２６または２７のいずれか一項に記載の組成物。
  29. 前記状態が、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である、請求項２８に記載の組成物。
  30. 前記ＮＨＬが、無症候性非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）である、請求項２９に記載の組成物。
  31. 前記ｉＮＨＬが、難治性ｉＮＨＬである、請求項３０に記載の組成物。
  32. 前記ｉＮＨＬが、非濾胞性リンパ腫ｉＮＨＬ（非ＦＬ ｉＮＨＬ）である、請求項３０に記載の組成物。
  33. 前記状態が、ぜんそく、関節リウマチ、多発性硬化症、およびループスからなる群から選択される、請求項２６または２７に記載の組成物。
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Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2744541T3 (es) 2008-12-08 2020-02-25 Gilead Connecticut Inc Inhibidores de imidazopirazina Syk
EP2545052B1 (en) 2010-03-11 2014-11-12 Gilead Connecticut, Inc. Imidazopyridines syk inhibitors
MD4659B1 (ro) 2013-07-30 2019-11-30 Gilead Connecticut Inc Polimorf al inhibitorilor SYK
UA115815C2 (uk) 2013-07-30 2017-12-26 Гіліад Коннектікут, Інк. Склад на основі інгібіторів syk
PT3076976T (pt) 2013-12-04 2020-12-07 Kronos Bio Inc Métodos para tratar cancros
US9290505B2 (en) 2013-12-23 2016-03-22 Gilead Sciences, Inc. Substituted imidazo[1,2-a]pyrazines as Syk inhibitors
TWI735853B (zh) 2013-12-23 2021-08-11 美商克洛諾斯生技有限公司 脾酪胺酸激酶抑制劑
AU2015290000B2 (en) * 2014-07-14 2018-05-17 Gilead Sciences, Inc. Combinations for treating cancers
TW201639573A (zh) 2015-02-03 2016-11-16 吉李德科學股份有限公司 有關治療癌症之合併治療
BR112017022323A2 (pt) 2015-04-21 2018-07-03 Gilead Sciences, Inc. método para tratar doença do enxerto contra hospedeiro, uso de um composto, e, kit.
WO2017106564A1 (en) 2015-12-17 2017-06-22 Gilead Sciences, Inc. Combination of a jak inhibitor and a syk inhibitor for treating cancers and inflammatory disorders
EP3421474A4 (en) * 2016-02-26 2019-01-09 Crystal Pharmatech Co., Ltd NOVEL CRYSTALLINE FORMS OF (6- (1H-INDAZOL-6-YL) -N- [4- (4-MORPHOLINYL) PHENYL] IMIDAZO [1,2-A] PYRAZIN-8-AMINE METHANESULFONATE
EP3512519A1 (en) 2016-09-14 2019-07-24 Gilead Sciences, Inc. Syk inhibitors
TW201822764A (zh) 2016-09-14 2018-07-01 美商基利科學股份有限公司 Syk抑制劑
JOP20180040A1 (ar) 2017-04-20 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مثبطات pd-1/pd-l1
WO2018195471A1 (en) 2017-04-21 2018-10-25 Gilead Sciences, Inc. Syk inhibitors in combination with hypomethylating agents
KR102399996B1 (ko) * 2017-08-25 2022-05-20 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Syk 억제제의 다형체
PE20210640A1 (es) 2018-02-13 2021-03-23 Gilead Sciences Inc Inhibidores pd-1/pd-l1
TWI712412B (zh) 2018-04-19 2020-12-11 美商基利科學股份有限公司 Pd‐1/pd‐l1抑制劑
EP3793565B1 (en) 2018-05-14 2022-01-05 Gilead Sciences, Inc. Mcl-1 inhibitors
EP3793998A1 (en) 2018-05-18 2021-03-24 Novartis AG Crystalline forms of a tlr7/tlr8 inhibitor
ES2962674T3 (es) 2018-07-13 2024-03-20 Gilead Sciences Inc Inhibidores PD-1/PD-L1
CN112955435B (zh) 2018-10-24 2024-09-06 吉利德科学公司 Pd-1/pd-l1抑制剂
KR20210131372A (ko) 2019-02-22 2021-11-02 크로노스 바이오, 인코포레이티드 Syk 억제제로서의 축합된 피라진의 고체 형태
CN113402506B (zh) * 2021-06-17 2023-06-16 四川大学 中间体和制备方法及其在合成长春布宁上的应用

Family Cites Families (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2607813B1 (fr) 1986-12-05 1989-03-31 Montpellier I Universite Alkylamino-8 imidazo (1,2-a) pyrazines et derives, leur preparation et leur application en therapeutique
US5137876A (en) 1990-10-12 1992-08-11 Merck & Co., Inc. Nucleoside antiviral and anti-inflammatory compounds and compositions and methods for using same
DE4327027A1 (de) 1993-02-15 1994-08-18 Bayer Ag Imidazoazine
DE4337609A1 (de) 1993-11-04 1995-05-11 Boehringer Ingelheim Kg Neue Pyrazincarboxamidderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
DE4337611A1 (de) 1993-11-04 1995-05-11 Boehringer Ingelheim Kg Neue Benzoylguanidine, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
FR2711993B1 (fr) 1993-11-05 1995-12-01 Rhone Poulenc Rorer Sa Médicaments contenant des dérivés de 7H-imidazol[1,2-a]pyrazine-8-one, les nouveaux composés et leur préparation.
US6334997B1 (en) 1994-03-25 2002-01-01 Isotechnika, Inc. Method of using deuterated calcium channel blockers
AU707748B2 (en) 1994-03-25 1999-07-22 Isotechnika Inc. Enhancement of the efficacy of drugs by deuteration
FR2723373B1 (fr) 1994-08-02 1996-09-13 Rhone Poulenc Rorer Sa Forme purifiee de streptogramines, sa preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
WO1996034866A1 (en) 1995-05-01 1996-11-07 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazo 1,2-a pyridine and imidazo 1,2-a pyridezine derivatives and their use as bone resorption inhibitors
US5593997A (en) 1995-05-23 1997-01-14 Pfizer Inc. 4-aminopyrazolo(3-,4-D)pyrimidine and 4-aminopyrazolo-(3,4-D)pyridine tyrosine kinase inhibitors
SE9704404D0 (sv) 1997-11-28 1997-11-28 Astra Ab New compounds
DE19948434A1 (de) 1999-10-08 2001-06-07 Gruenenthal Gmbh Substanzbibliothek enthaltend bicyclische Imidazo-5-amine und/oder bicyclische Imidazo-3-amine
JP2001302667A (ja) 2000-04-28 2001-10-31 Bayer Ag イミダゾピリミジン誘導体およびトリアゾロピリミジン誘導体
GB0018473D0 (en) 2000-07-27 2000-09-13 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
DE10050663A1 (de) 2000-10-13 2002-04-18 Gruenenthal Gmbh Verwendung von substituierten Imidazo[1,2-a]pyridin-, -pyrimidin- und pyrazin-3-yl-amin-Derivaten zur Herstellung von Medikamenten zur NOS-Inhibierung
CA2436487A1 (en) 2001-01-30 2002-08-08 Cytopia Pty Ltd. Methods of inhibiting kinases
GB0103926D0 (en) 2001-02-17 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2002076985A1 (en) 2001-03-23 2002-10-03 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases
CA2476681A1 (en) 2002-02-19 2003-08-28 Bruce N. Rogers Fused bicyclic-n-bridged-heteroaromatic carboxamides for the treatment of disease
BR0309398A (pt) 2002-04-19 2005-02-01 Cellular Genomics Inc Composto ou um seu sal, hidrato, solvato, forma cristalina, diastereÈmero, prodroga farmaceuticamente aceitável, ou misturas deles, composição farmacêutica, e, métodos para tratar uma condição envolvida com a cinase em um mamìfero, para tratar câncer, e para identificar uma cinase
CA2485430C (en) 2002-05-14 2011-12-06 Xenova Limited Process for the preparation of a hydrate of an anthranilic acid derivative
WO2004022562A1 (en) 2002-09-09 2004-03-18 Cellular Genomics, Inc. 6-ARYL-IMIDAZO[1,2-a]PYRAZIN-8-YLAMINES, METHOD OF MAKING, AND METHOD OF USE THEREOF
TWI351405B (en) 2002-09-19 2011-11-01 Schering Corp Novel imidazopyridines as cyclin dependent kinase
CA2499756C (en) 2002-09-23 2011-07-12 Schering Corporation Imidazopyrazines as cyclin dependent kinase inhibitors
AU2003275031B2 (en) 2002-09-23 2006-08-17 Schering Corporation Novel imidazopyrazines as cyclin dependent kinase inhibitors
US7189723B2 (en) 2003-02-10 2007-03-13 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain 8-heteroaryl-6-phenyl-imidazo[1,2-a]pyrazines as modulators of kinase activity
US7186832B2 (en) 2003-02-20 2007-03-06 Sugen Inc. Use of 8-amino-aryl-substituted imidazopyrazines as kinase inhibitors
US7157460B2 (en) 2003-02-20 2007-01-02 Sugen Inc. Use of 8-amino-aryl-substituted imidazopyrazines as kinase inhibitors
US20060183746A1 (en) 2003-06-04 2006-08-17 Currie Kevin S Certain imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of Bruton's tyrosine kinase by such compounds
US7405295B2 (en) 2003-06-04 2008-07-29 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of Bruton's tyrosine kinase by such compounds
WO2005005429A1 (en) 2003-06-30 2005-01-20 Cellular Genomics, Inc. Certain heterocyclic substituted imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and methods of inhibition of bruton’s tyrosine kinase by such compounds
US7259164B2 (en) 2003-08-11 2007-08-21 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain substituted imidazo[1,2-a]pyrazines, as modulators of kinase activity
WO2005047290A2 (en) 2003-11-11 2005-05-26 Cellular Genomics Inc. Imidazo[1,2-a] pyrazin-8-ylamines as kinase inhibitors
US7973161B2 (en) 2003-11-13 2011-07-05 Abbott Laboratories Apoptosis promoters
WO2005085252A1 (en) 2004-03-04 2005-09-15 Biofocus Discovery Limited Imidazo ‘1,2-a’ pyrazine compounds which interact with protein kinases
EP1812439B2 (en) 2004-10-15 2017-12-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
WO2006053121A2 (en) 2004-11-10 2006-05-18 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Imidazo[1 , 2-a] pyrazin-8-ylamines useful as modulators of kinase activity
WO2007040650A2 (en) 2005-05-12 2007-04-12 Abbott Laboratories Apoptosis promoters
CA2628455A1 (en) 2005-11-10 2007-05-24 Schering Corporation Imidazopyrazines as protein kinase inhibitors
AU2007291190A1 (en) 2006-08-30 2008-03-06 Cellzome Limited Triazole derivatives as kinase inhibitors
PE20080839A1 (es) 2006-09-11 2008-08-23 Cgi Pharmaceuticals Inc Determinadas amidas sustituidas, metodo de elaboracion y metodo de uso de las mismas
CL2008002793A1 (es) 2007-09-20 2009-09-04 Cgi Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de amidas sustituidas, inhibidores de la actividad de btk; composicion farmaceutica que los comprende; utiles en el tratamiento del cancer, trastornos oseos, enfermedades autoinmunes, entre otras
DK2234642T3 (en) 2007-11-28 2018-01-08 Irx Therapeutics Inc PROCEDURE FOR INCREASING AN IMMUNOLOGICAL EFFECT
EP2229390B1 (en) 2007-12-14 2014-04-09 F. Hoffmann-La Roche AG Novel imidazoý1,2-a¨pyridine and imidazoý1,2-b¨pyridazine derivatives
AU2009215191A1 (en) 2008-02-13 2009-08-20 Gilead Connecticut, Inc. 6-aryl-imidaz0[l, 2-a] pyrazine derivatives, method of making, and method of use thereof
BRPI0909818A2 (pt) 2008-03-07 2015-10-06 Pfizer métodos, formas de dosagem e conjunto para administrar ziprasidona sem alimentos
CA2728016C (en) 2008-06-24 2017-02-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel substituted pyridin-2-ones and pyridazin-3-ones
AU2009265813B2 (en) 2008-07-02 2014-04-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel phenylpyrazinones as kinase inhibitors
CA2726460C (en) 2008-07-15 2017-02-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel phenyl-imidazopyridines and pyridazines
TWI453207B (zh) 2008-09-08 2014-09-21 Signal Pharm Llc 胺基三唑并吡啶，其組合物及使用其之治療方法
US8450321B2 (en) * 2008-12-08 2013-05-28 Gilead Connecticut, Inc. 6-(1H-indazol-6-yl)-N-[4-(morpholin-4-yl)phenyl]imidazo-[1,2-A]pyrazin-8-amine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as a SYK inhibitor
HUE030427T2 (en) 2008-12-08 2017-05-29 Gilead Connecticut Inc Imidazopyrazine Syk inhibitors
ES2744541T3 (es) 2008-12-08 2020-02-25 Gilead Connecticut Inc Inhibidores de imidazopirazina Syk
US8362013B2 (en) 2009-04-30 2013-01-29 Abbvie Inc. Salt of ABT-263 and solid-state forms thereof
US8546399B2 (en) 2009-05-26 2013-10-01 Abbvie Inc. Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
WO2011074961A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Frieslandcampina Nederland Holding B.V. Co-processed tablet excipient composition its preparation and use
EP2545052B1 (en) 2010-03-11 2014-11-12 Gilead Connecticut, Inc. Imidazopyridines syk inhibitors
AU2011332043C1 (en) 2010-11-23 2016-11-10 Abbvie Inc. Salts and crystalline forms of an apoptosis-inducing agent
JPWO2012147832A1 (ja) * 2011-04-27 2014-07-28 第一三共株式会社 フェニルピロール誘導体の結晶
US20130338142A1 (en) 2012-06-14 2013-12-19 Gilead Connecticut, Inc. Imidazopyrazine syk inhibitors
JP2015529195A (ja) 2012-08-14 2015-10-05 ギリアード カリストガ エルエルシー 癌を処置するための組合せ治療
US20140148430A1 (en) 2012-11-26 2014-05-29 Gilead Connecticut, Inc. Imidazopyridines syk inhibitors
MD4659B1 (ro) 2013-07-30 2019-11-30 Gilead Connecticut Inc Polimorf al inhibitorilor SYK
UA115815C2 (uk) * 2013-07-30 2017-12-26 Гіліад Коннектікут, Інк. Склад на основі інгібіторів syk
CN105555780B (zh) 2013-07-31 2018-01-23 吉利德科学公司 Syk抑制剂
PT3076976T (pt) * 2013-12-04 2020-12-07 Kronos Bio Inc Métodos para tratar cancros
MX2016008452A (es) 2013-12-23 2016-10-14 Gilead Sciences Inc Sintesis de un tripeptido macrociclico inhibidor de ns3 de virus de la hepatitis c.
US9290505B2 (en) 2013-12-23 2016-03-22 Gilead Sciences, Inc. Substituted imidazo[1,2-a]pyrazines as Syk inhibitors
TWI735853B (zh) 2013-12-23 2021-08-11 美商克洛諾斯生技有限公司 脾酪胺酸激酶抑制劑
AU2015290000B2 (en) 2014-07-14 2018-05-17 Gilead Sciences, Inc. Combinations for treating cancers
TW201617074A (zh) 2014-07-14 2016-05-16 吉李德科學股份有限公司 Ｓｙｋ（脾酪胺酸激酶）抑制劑
TW201639573A (zh) * 2015-02-03 2016-11-16 吉李德科學股份有限公司 有關治療癌症之合併治療
BR112017022323A2 (pt) 2015-04-21 2018-07-03 Gilead Sciences, Inc. método para tratar doença do enxerto contra hospedeiro, uso de um composto, e, kit.

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