EA029281B1 - Полиморф ингибиторов syk - Google Patents

Полиморф ингибиторов syk Download PDF

Info

Publication number
EA029281B1
EA029281B1 EA201690172A EA201690172A EA029281B1 EA 029281 B1 EA029281 B1 EA 029281B1 EA 201690172 A EA201690172 A EA 201690172A EA 201690172 A EA201690172 A EA 201690172A EA 029281 B1 EA029281 B1 EA 029281B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
bismesylate
formula
polymorphic form
compound
vgo
Prior art date
Application number
EA201690172A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201690172A1 (ru
Inventor
Питер Чи-чу Фун
Димитриос Стефанидис
Драгос Визитиу
Тим Г. Элфорд
Майкл Лерд Харри
Original Assignee
Джилид Коннектикут, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=51301367&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA029281(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Джилид Коннектикут, Инк. filed Critical Джилид Коннектикут, Инк.
Publication of EA201690172A1 publication Critical patent/EA201690172A1/ru
Publication of EA029281B1 publication Critical patent/EA029281B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/03—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C309/04—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing only one sulfo group

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

В изобретении представлены полиморфы мезилата соединения формулы Iили его гидрата. Бисмезилат может также быть изображен как соединение формулы IAТакже в настоящем документе предложены композиции, содержащие указанные полиморфы, способы их получения и способы применения для указанных полиморфов.

Description

настоящее изобретение включены способы лечения, в которых фармацевтическую композицию, описанную в настоящем документе, вводят в комбинации с противовоспалительным агентом. Противовоспалительные агенты включают следующие, но не ограничиваются ими: НСПВП, неспецифические и ЦОГ-2-специфические ингибиторы фермента циклооксигеназы, соединения золота, кортикостероиды, метотрексат, антагонисты рецепторов фактора некроза опухоли (ФНО), иммуносупрессоры и метотрексат. Примеры НСПВП включают следующие средства, но не ограничиваются ими: ибупрофен, флурбипрофен, напроксен и напроксен натрия, диклофенак, комбинации диклофенак натрия и мизопростол, сулиндак, оксапрозина, дифлюнизал, пироксикам, индометацин, этодолак, фенопрофена кальций, кетопрофен, набуметона натрий, сульфасалазин, толметина натрий и гидроксихлорохин. Примеры НСПВП также включают специфические ингибиторы ЦОГ-2 (т.е. соединения, которые ингибируют ЦОГ-2 с ГС50, по меньшей мере в 50 раз меньшей, чем №0 в отношении ЦОГ-1), такие как целекоксиб, вкльдекоксиб, лумиракоксиб, эторикоксиб и/или рофекоксиб.
В другом варианте реализации противовоспалительный агент представляет собой салицилат. Салицилаты включают следующие агенты, но не ограничиваются ими: ацетилсалициловая кислота или аспирин, салицилат натрия и салицилаты холина и магния. Противовоспалительный агент может также представлять собой кортикостроид. Например, кортикостероид может быть выбран из кортизона, дексаметазона, метилпреднизолона, преднизолона, преднизолона натрия фосфата и преднизона. В некоторых вариантах реализации противовоспалительный терапевтический агент представляет собой соединение золота, такое как золото-натрий тиомалат ауранофин. В некоторых вариантах реализации противовоспалительный агент представляет собой метаболический ингибитор, такой как ингибитор дигидрофолатредуктазы, такой как метотрексат, или ингибитор дигидрооротатдегидрогеназы, такой как лефуномид.
В некоторых вариантах реализации применяют комбинации, в которых по меньшей мере одно противовоспалительное соединение представляет собой анти-С5 моноклональное антитело (такое как экулизумаб или пекселизумаб), антагонист ФНО, такой как этанерцепт, или инфликсимаб, который представляет собой анти-ФНО моноклональное антитело.
В некоторых вариантах реализации применяют комбинации, в которых по меньшей мере один терапевтический агент представляет собой иммуносупрессивное соединение, такое как метотрексат, лефуномид, циклоспорин, такролимус, азатиоприн или микофенолат мофетил.
Следует понимать, что возможно применение любой комбинации дополнительных терапевтических агентов, описанных ниже так, как если бы каждая и все эти комбинации были перечислены индивидуально. Например, в некоторых вариантах реализации дополнительные терапевтические агенты включают ингибитор И3К и ингибитор ЬОХЬ2.
Наборы.
Также предложены наборы, включающие фармацевтическую композицию, содержащую мезилат (включая, например, бисмезилат) соединения формулы I или его гидрат и по меньшей мере один фармацевтический носитель, вспомогательное вещество, адъювант или основу (например, по меньшей мере один фармацевтически приемлемый полимер).
В одном аспекте предложен набор, включающий фармацевтическую композицию, содержащую бисмезилат соединения формулы I или его гидрат и фармацевтический носитель, вспомогательное вещество, адъювант или основу. В некоторых аспектах предложен набор, включающий фармацевтическую композицию, содержащую гидрат бисмезилат соединения формулы I и фармацевтический носитель, вспомогательное вещество, адъювант или основу. В одном аспекте предложен набор, включающий фармацевтическую композицию, содержащую моногидрат бисмезилата соединения формулы I и фармацевтический носитель, вспомогательное вещество, адъювант или основу. В некоторых аспектах предложен набор, включающий фармацевтическую композицию, содержащую мезилат формулы Ш или ГВ или его гидрат и фармацевтический носитель, вспомогательное вещество, адъювант или основу. В других аспектах предложен набор, включающий фармацевтическую композицию, содержащую гидрат мезилата формулы Ш или ГО и фармацевтический носитель, вспомогательное вещество, адъювант или основу. В од- 31 029281
ном аспекте предложен набор, включающий фармацевтическую композицию, содержащую полиморфную форму 3 и фармацевтический носитель, вспомогательное вещество, адъювант или основу. В другом аспекте предложен набор, включающий фармацевтическую композицию, содержащую полиморфную форму 7 и фармацевтический носитель, вспомогательное вещество, адъювант или основу.
В одном варианте мезилат представляет собой бисмезилат формулы Ы. В одном конкретном варианте мезилат представляет собой форму 3 бисмезилата формулы Ы, форму 7 бисмезилата формулы Ы или их смесь. Как описано в настоящем документе, форма 3 и форма 7 представляют собой полиморфные формы бисмезилата соединения формулы I. Например, форма 3 представляет собой полиморф моногидрата бисмезилата соединения формулы I.
В одном аспекте набор включает инструкцию по применению для лечения рака или воспалительных состояний. В одном конкретном варианте инструкции относятся к применению фармацевтической композиции для лечения рака, включая, например, лейкемию или лимфому. В некоторых вариантах реализации рак представляет собой острую лимфоцитарную лейкемию (ОМЛ), острую миелоидную лейкемию (ОМЛ), хроническую лимфоцитарную лейкемию (ХМЛ), мелкоклеточную лимфоцитарную лимфому (8ЬЬ), миелодиспластический синдром (МДС), миелопролиферативное заболевание (МПЗ), хроническую миелоидную лейкемию (ХМЛ), множественную миелому (ММ), вялотекущую неходжкинскую лимфому (вНХЛ), рефрактерную вНХЛ, неходжкинскую лимфому (НХЛ), мантийноклеточную лимфому (МКЛ), фолликулярную лимфому (ФЛ), макроглобулинемию Вальденстрема (^М), Т-клеточную лимфому, В-клеточную лимфому, В-крупноклеточную диффузную лимфому (ОЬВСЬ), лимфоплазматическую лимфому (ЛПЛ) и лимфому маргинальной зоны (ЛМЗ). В некоторых вариантах реализации рак представляет собой острую лимфоцитарную лейкемию (ОМЛ), острую миелоидную лейкемию (ОМЛ), хроническую лимфоцитарную лейкемию (ХМЛ), мелкоклеточную лимфоцитарную лимфому (8ЬЬ), миелодиспластический синдром (МДС), миелопролиферативное заболевание (МПЗ), хроническую миелоидную лейкемию (ХМЛ), множественную миелому (ММ), вялотекущую неходжкинскую лимфому (вНХЛ), рефрактерную вНХЛ, неходжкинскую лимфому (НХЛ), мантийноклеточную лимфому (МКЛ), фолликулярную лимфому, макроглобулинемию Вальденстрема (^М), Т-клеточную лимфому, В-клеточную лимфому и В-крупноклеточную диффузную лимфому (ОЬВСЬ). В одном варианте реализации рак представляет собой Т-клеточную острую лимфобластическую лейкемию (Т-ОМЛ) или В-клеточную острую лимфобластическую лейкемию (В-ОМЛ). В некоторых вариантах реализации рак представляет собой МКЛ, ОЬВСЬ, вНХЛ, ФЛ, ЛМЗ, ЛПЛ, 8ЬЬ или \УМ. В других вариантах реализации рак представляет собой ХМЛ, МКЛ, ОЬВСЬ, вНХЛ (включая, например, нефолликулярную вНХЛ) или ФЛ.
Неходжкинская лимфома включает вялотекущие В-клеточные заболевания, которые включают, например, фолликулярную лимфому, лимфоплазматическую лимфому, макроглобулинемию Вальденстрема и лимфому маргинальной зоны, а также агрессивные лимфомы, которые включают, например, лимфому Беркитта, В-крупноклеточную диффузную лимфому (ОЬВСЬ) и мантийноклеточную лимфому (МКЛ). В одном варианте реализации рак представляет собой вялотекущую неходжкинскую лимфому (вНХЛ). В другом варианте реализации рак представляет собой нефолликулярную вНХЛ.
В одном конкретном варианте инструкции относятся к применению фармацевтической композиции для лечения аутоиммунного заболевания. Некоторые варианты аутоиммунных заболеваний включают астму, ревматоидный артрит, рассеянный склероз и волчанку.
Любая фармацевтическая композиция, предложенная в настоящем описании, может применяться в наборе так, как если бы каждая и все композиции были индивидуально указаны как подходящие для применения в наборе. Например, в одном варианте реализации набор может включать: а) приблизительно 34% мас./мас. мезилата (включая, например, мономезилат или бисмезилат) соединения формулы I, Ь) приблизительно 15% мас./мас. ГПМЦ, с) приблизительно 22% мас./мас. маннитола, й) приблизительно 10% мас./мас. кросповидона и е) от приблизительно 1% мас./мас. до приблизительно 3% мас./мас. полоксамера. В другом варианте реализации набор может содержать: а) приблизительно 34% мас./мас. бисмезилата соединения формулы I или его гидрата, Ь) приблизительно 15% мас./мас. ГПМЦ, с) приблизительно 22% мас./мас. маннитола, й) приблизительно 10% мас./мас. кросповидона и е) от приблизительно 1% мас./мас. до приблизительно 3% мас./мас. полоксамера. В еще одном варианте реализации набор может содержать: а) приблизительно 34% мас./мас. моногидрата бисмезилата соединения формулы I, Ь) приблизительно 15% мас./мас. ГПМЦ, с) приблизительно 22% мас./мас. маннитола, й) приблизительно 10% мас./мас. кросповидон и е) от приблизительно 1% мас./мас. до приблизительно 3% мас./мас. полоксамера. В еще одном варианте реализации набор может содержать: а) приблизительно 34% мас./мас. полиморфной формы 3, полиморфной формы 7 или их комбинаций, Ь) приблизительно 15% мас./мас. ГПМЦ, с) приблизительно 22% мас./мас. маннитола, й) приблизительно 10% мас./мас. кросповидона и е) от приблизительно 1% мас./мас. до приблизительно 3% мас./мас. полоксамера.
Изделия.
Предложены изделия, включающие контейнер, в котором находится фармацевтическая композиция, содержащая мезилат (включая, например, бисмезилат) соединения формулы I и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый полимер. Изделие может представлять собой бутыль, виалу, ампулу, одноразовый аппликатор и т.п., содержащие фармацевтическую композицию, предложенную в настоя- 32 029281
щем описании. Контейнер может быть изготовлен из различных материалов, таких как стекло или пластик, и в одном аспекте содержит этикетку на контейнере или этикетку, присоединенную к контейнеру, на которой приведены указания по применению для лечения рака или воспалительных состояний.
В одном аспекте предложено изделие, включающее бисмезилат соединения формулы I или его гидрат. В некоторых аспектах предложено изделие, включающее гидрат бисмезилата соединения формулы I. В одном аспекте предложено изделие, включающее моногидрат бисмезилата соединения формулы I. В некоторых аспектах предложено изделие, включающее мезилат формулы ΣΆ или ΣΒ или его гидрат. В других аспектах предложено изделие, включающее гидрат мезилата формулы ΣΆ или ΣΒ. В одном аспекте предложено изделие, включающее полиморфную форму 3. В одном аспекте предложено изделие, включающее полиморфную форму 7. В любом из предшествующих вариантов реализации изделие может дополнительно включать этикетку, на которой приведена инструкция по применению мезилата.
Также предложены дозированные лекарственные формы фармацевтической композиции, содержащей мезилат (включая, например, мономезилат или бисмезилат) соединения формулы I и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый полимер.
В одном аспекте предложена дозированная лекарственная форма, содержащая бисмезилат соединения формулы I или его гидрат. В некоторых аспектах предложена дозированная лекарственная форма, содержащая гидрат бисмезилата соединения формулы I. В одном аспекте предложена дозированная лекарственная форма, содержащая моногидрат бисмезилата соединения формулы I. В некоторых аспектах предложена дозированная лекарственная форма, содержащая мезилат формулы ΣΆ или ΣΒ или его гидрат. В других аспектах предложена дозированная лекарственная форма, содержащая гидрат, мезилат формулы ΣΆ или ΣΒ. В одном аспекте предложена дозированная лекарственная форма, содержащая полиморфную форму 3. В одном аспекте предложена дозированная лекарственная форма, содержащая полиморфную форму 7. В любом из предшествующих вариантов реализации дозированная лекарственная форма представляет собой таблетку.
В некоторых вариантах реализации дозированная лекарственная форма содержит от приблизительно 10 до приблизительно 1800 мг, или от приблизительно 10 до приблизительно 1500 мг, или от приблизительно 10 до приблизительно 1300 мг, или от приблизительно 10 до приблизительно 1000 мг, или от приблизительно 10 до приблизительно 800 мг, или от приблизительно 10 до приблизительно 600 мг, или от приблизительно 10 до приблизительно 300 мг, или от приблизительно 10 до приблизительно 200 мг, или от приблизительно 10 до приблизительно 100 мг, или от приблизительно 100 до приблизительно 800 мг, или от приблизительно 100 до приблизительно 600 мг, или от приблизительно 100 до приблизительно 300 мг, или от приблизительно 100 до приблизительно 200 мг, или от приблизительно 200 до приблизительно 350 мг, или от приблизительно 250 до приблизительно 300 мг, или от приблизительно 200 до приблизительно 400 мг, или от приблизительно 400 до приблизительно 600 мг, или от приблизительно 400 до приблизительно 800 мг, или от приблизительно 600 до приблизительно 800 мг, или от приблизительно 800 до приблизительно 1200 мг, или от приблизительно 1200 до приблизительно 1600 мг мезилата соединения формулы I или его гидрата, или в некоторых вариантах реализации мономезилата или соединения формулы I, его гидрата, или в одном варианте реализации моногидрата бисмезилата соединения формулы I, или в другом варианте реализации полиморфной формы 3, полиморфной формы 7 или их комбинаций. В некоторых вариантах реализации дозированная лекарственная форма содержит приблизительно 25 мг, приблизительно 50 мг, приблизительно 75 мг, приблизительно 100 мг, приблизительно 200 мг, приблизительно 250 мг, приблизительно 300 мг, приблизительно 350 мг, приблизительно 400 мг, приблизительно 450 мг, приблизительно 500 мг, приблизительно 550 мг, приблизительно 600 мг, приблизительно 700 мг, приблизительно 800 мг, приблизительно 900 мг, приблизительно 1000 мг, приблизительно 1100 мг, приблизительно 1200 мг или приблизительно 1300 мг мезилата соединения формулы I или его гидрата, или в некоторых вариантах реализации мономезилата или бисмезилата соединения формулы I, его гидрата, или в одном варианте реализации моногидрата бисмезилата соединения формулы I, или в другом варианте реализации полиморфной формы 3, полиморфной формы 7 или их комбинаций.
В некоторых из описанных выше вариантов реализации дозированная лекарственная форма дополнительно содержит по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
Дозировки для перорального введения, описанные выше, можно вводить один раз в день (РР) или дважды в день (ВГО). В некоторых вариантах реализации мезилат соединения формулы I или его гидрат, или в некоторых вариантах реализации мономезилат или бисмезилат соединения формулы I, его гидрат, или в одном варианте реализации моногидрат бисмезилата соединения формулы I, или в другом варианте реализации полиморфную форму 3, полиморфную форму 7 или их комбинацию, или фармацевтическую композицию, содержащую любой из перечисленных объектов, вводят перорально в стандартной дозе приблизительно 1 мг РР, приблизительно 2 мг РР, приблизительно 5 мг РР, приблизительно 10 мг РР, приблизительно 15 мг РР, приблизительно 20 мг РР, приблизительно 25 мг РР, приблизительно 30 мг РР, приблизительно 35 мг РР, приблизительно 40 мг РР, приблизительно 45 мг РР, приблизительно 50 мг РР, приблизительно 75 мг РР, приблизительно 100 мг РР, приблизительно 125 мг РР, приблизительно 150 мг РР, приблизительно 175 мг РР, приблизительно 200 мг РР, приблизительно 225 мг РР,
- 33 029281
приблизительно 250 мг ΡΩ, приблизительно 300 мг РЭ, приблизительно 350 мг ΡΌ, приблизительно 400 мг ΡΌ, приблизительно 450 мг ΡΌ, приблизительно 500 мг ΡΌ, приблизительно 550 мг ΡΌ, приблизительно 600 мг ΡΌ, приблизительно 650 мг ΡΌ, приблизительно 700 мг ΡΌ, приблизительно 750 мг ΡΌ, приблизительно 800 мг ΡΌ, приблизительно 850 мг ΡΌ, приблизительно 900 мг ΡΌ, приблизительно 950 мг ΡΌ или приблизительно 1000 мг ΡΌ. В некоторых вариантах реализации мезилат соединения формулы I или его гидрат, или в некоторых вариантах реализации мономезилат или бисмезилат соединения формулы I, его гидрат, или в одном варианте реализации моногидрат бисмезилата соединения формулы I, или в другом варианте реализации полиморфную форму 3, полиморфную форму 7 или их комбинацию, или фармацевтическую композицию, содержащую любой из перечисленных объектов, вводят перорально в стандартной дозе приблизительно 1 мг ВГО, приблизительно 2 мг ВГО, приблизительно 5 мг ВГО, приблизительно 10 мг ВГО, приблизительно 15 мг ВГО, приблизительно 20 мг ВГО, приблизительно 25 мг ВГО, приблизительно 30 мг ВГО, приблизительно 35 мг ВГО, приблизительно 40 мг ВГО, приблизительно 45 мг ВГО, приблизительно 50 мг ВГО, приблизительно 75 мг ВГО, приблизительно 100 мг ВГО, приблизительно 125 мг ВГО, приблизительно 150 мг ВГО, приблизительно 175 мг ВГО, приблизительно 200 мг ВГО, приблизительно 225 мг ВГО, приблизительно 250 мг ВГО, приблизительно 300 мг ВГО, приблизительно 350 мг ВГО, приблизительно 400 мг ВГО, приблизительно 450 мг ВГО, приблизительно 500 мг ВГО, приблизительно 550 мг ВГО, приблизительно 600 мг ВГО, приблизительно 650 мг ВГО, приблизительно 700 мг ВГО, приблизительно 750 мг ВГО, приблизительно 800 мг ВГО, приблизительно 850 мг ВГО, приблизительно 900 мг ВГО, приблизительно 950 мг ВГО или приблизительно 1000 мг ВГО.
Например, в некоторых вариантах предложена таблетка, содержащая мезилат соединения формулы I или его гидрат, или в некоторых вариантах реализации мономезилат или бисмезилат соединения формулы I, его гидрат, или в одном варианте реализации моногидрат бисмезилата соединения формулы I, или в другом варианте реализации полиморфную форму 3, полиморфную форму 7 или их комбинацию, причем таблетку вводят перорально нуждающемуся в этом человеку в стандартной дозе, равной приблизительно 1 мг ВГО, приблизительно 2 мг ВГО, приблизительно 5 мг ВГО, приблизительно 10 мг ВГО, приблизительно 15 мг ВГО, приблизительно 20 мг ВГО, приблизительно 25 мг ВГО, приблизительно 30 мг ВГО, приблизительно 35 мг ВГО, приблизительно 40 мг ВГО, приблизительно 45 мг ВГО, приблизительно 50 мг ВГО, приблизительно 75 мг ВГО, приблизительно 100 мг ВГО, приблизительно 125 мг ВГО, приблизительно 150 мг ВГО, приблизительно 175 мг ВГО, приблизительно 200 мг ВГО, приблизительно 225 мг ВГО, приблизительно 250 мг ВГО, приблизительно 300 мг ВГО, приблизительно 350 мг ВГО, приблизительно 400 мг ВГО, приблизительно 450 мг ВГО, приблизительно 500 мг ВГО, приблизительно 550 мг ВГО, приблизительно 600 мг ВГО, приблизительно 650 мг ВГО, приблизительно 700 мг ВГО, приблизительно 750 мг ВГО, приблизительно 800 мг ВГО, приблизительно 850 мг ВГО, приблизительно 900 мг ВГО, приблизительно 950 мг ВГО или приблизительно 1000 мг ВГО. В одном из вариантов описанного выше у человека имеется состояние, выбранное из группы, состоящей из следующих: лимфоплазматическая лимфома/макроглобулинемия Вальденстрема (ЛПЛ/АМ), мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома (8ЬЬ), лимфома маргинальной зоны (ЛМЗ), фолликулярная лимфома (ФЛ), В-крупноклеточная диффузная лимфома (ОЬВСЬ), мантийноклеточная лимфома (МКЛ) и хроническая лимфоцитарная лейкемия (ХМЛ) или любая их комбинация. В другом варианте описанного выше человек (ί) невосприимчив к и/или (ίί) находится в состоянии рецидива после лечения по меньшей мере одним терапевтическим средством против нефолликулярной вялотекущей неходжкинской лимфомы. В некоторых вариантах реализации нефолликулярная вялотекущая неходжкинская лимфома представляет собой лимфоплазматическую лимфому/макроглобулинемию Вальденстрема (ЛПЛ/АМ), мелкоклеточную лимфоцитарную лимфому (§ЬЬ) или лимфому маргинальной зоны (ЛМЗ). В другом варианте человек (ί) нечувствителен к и/или (ίί) находится в состоянии рецидива после лечения по меньшей мере одним терапевтическим средством против фолликулярной лимфомы (ФЛ). В другом варианте человек (ί) нечувствителен к и/или (ίί) находится в состоянии рецидива после лечения по меньшей мере одним терапевтическим средством против В-крупноклеточной диффузной лимфомы (ОЬВСЬ). В другом варианте человек (ί) нечувствителен к и/или (ίί) находится в состоянии рецидива после лечения по меньшей мере одним терапевтическим средством против мантийноклеточной лимфомы (МКЛ). В еще одном варианте человек (ί) нечувствителен к и/или (ίί) находится в состоянии рецидива после лечения по меньшей мере одним терапевтическим средством против хронической лимфоцитарной лейкемии (ХМЛ). В еще одном варианте человек (ί) нечувствителен к и/или (ίί) находится в состоянии рецидива после лечения ингибитором фосфатидилинозитол-3киназы (И3К), ингибитором тирозинкиназы Бертона (ВТК) или В-клеточным рецептором (ВСК) против хронической лимфоцитарной лейкемии (ХМЛ).
Любая фармацевтическая композиция, предложенная в настоящем описании, может применяться в изделиях, так же, как если бы каждая и все композиции были индивидуально перечислены для применения в изделии. Например, в одном варианте реализации изделие может включать: а) приблизительно 34% мас./мас. мезилата (включая, например, мономезилат или бисмезилат) соединения формулы I, Ь) приблизительно 15% мас./мас. ГПМЦ, с) приблизительно 22% мас./мас. маннитола, ά) приблизительно 10% мас./мас. кросповидона и е) от приблизительно 1% мас./мас. до приблизительно 3% мас./мас. полоксамера. В другом варианте реализации изделие может содержать: а) приблизительно 34% мас./мас. бисмези- 34 029281
лата соединения формулы I или его гидрата; Ь) приблизительно 15% мас./мас. ГПМЦ, с) приблизительно 22% мас./мас. маннитола, ά) приблизительно 10% мас./мас. кросповидона и е) от приблизительно 1% мас./мас. до приблизительно 3% мас./мас. полоксамера. В еще одном варианте реализации изделие может содержать: а) приблизительно 34% мас./мас. моногидрата бисмезилата соединения формулы I, Ь) приблизительно 15% мас./мас. ГПМЦ, с) приблизительно 22% мас./мас. маннитола, ά) приблизительно 10% мас./мас. кросповидона и е) от приблизительно 1% мас./мас. до приблизительно 3% мас./мас. полоксамера. В еще одном варианте реализации изделие может содержать: а) приблизительно 34% мас./мас. полиморфной формы 3, полиморфной формы 7 или их комбинаций, Ь) приблизительно 15% мас./мас. ГПМЦ, с) приблизительно 22% мас./мас. маннитола, ά) приблизительно 10% мас./мас. кросповидона и е) от приблизительно 1% мас./мас. до приблизительно 3% мас./мас. полоксамера.
Примеры
Нижеследующие примеры приведены для иллюстрации предпочтительных вариантов реализации описанного в данном документе. Для специалиста понятно, что методики, раскрытые в данном документе, представляют методики, применимые для реализации настоящего изобретения. Для специалиста понятно в свете настоящего описания, что в описанные примеры можно вносить изменения, и при этом получать близкий или сходный результат, не выходя за пределы объема и идеи описания.
Полиморфы, описанные в настоящем документе, могут быть охарактеризованы различными методами, известными в данной области, такими как порошковая рентгеновская дифрактометрия (ΧΚΡΏ), дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК), термогравиметрический анализ (ТГА), динамическая сорбция пара (ЭУЗ, ДСП), рентгеноструктурный анализ, ядерный магнитный резонанс (ЯМР, например, *Н-ЯМР), включая, например, методы, описанные в примерах 4А, 4В, 4С, 5А, 5В, 6А, 6В и 11. Для полиморфной формы 3 примеры ΧΚΡΏ-дифрактограмм приведены на фиг. 1А и 1В, примеры кривых ДСК и ТГА приведены на фиг. 3А, 3В и 3С, примеры кривых ДСП приведены на фиг. 5А и 5С, а пример спектра *Н-ЯМР приведен на фиг. 13. Для полиморфной формы 7 примеры ΧΚΡΏдифрактограмм приведены на фиг. 2А и 2В, примеры профилей ДСК и ТГА приведены на фиг. 4А, 4В и 4С, примеры кривых ДСП приведены на фиг. 5В и 5Ώ, и пример спектра *Н-ЯМР приведен на фиг. 14.
В нижеследующих примерах термин "X" относится к массовым эквивалентам, а "V" относится к объемным эквивалентам. "ОВ" относится к относительной влажности.
Пример 1. Синтез полиморфной формы 3.
Общие способы получения различных форм соединения формулы I приведены в патентах США №№ 8450321 и 8455493. Ниже приведен способ получения полиморфной формы 3, которая представляет собой полиморф моногидрата бисмезилата соединения формулы I (и может быть также описана как полиморф моногидрата соединения формулы показанный в схеме реакции ниже).
Соединение формулы I (1,0 X) добавляли в реактор А. В реактор В добавляли метансульфоновую кислоту (0,56 X, 2,40 экв.), воду (4 X, 4 об.) и ацетон (3,2 X, 4 об.). Содержимое реактора В добавляли в реактор А, поддерживая температуру в реакторе А ниже 35°С. После растворения твердых веществ содержимое реактора А переносили в реактор В. Реактор А промывали водой (1 X, 1 об.) и ацетоном (0,8 X, 1 об.) и переносили в реактор В. Температуру реактора В доводили до 19-25°С. В реактор В добавляли ацетон (11,9 X, 15 об.) при интенсивном перемешивании. Температуру реактора В доводили до 0-6°С, и перемешивали содержимое реактора В в течение 5 ч, затем фильтровали и промывали ацетоном (4,0 X, 5 об.) с получением полиморфной формы 7. Форму 7 сушили под вакуумом при 60°С до достижения постоянной массы. Типичные профили XΚΡ^ и ДСК полиморфной формы 7 показаны на фиг. 2А и 4А соответственно.
Выделенную полиморфную форму 7 добавляли к затравкам полиморфной формы 3 соединения формулы (0,01 X, 1 мол.%) в реакторе В. В реактор В добавляли ацетон (15,4 X, 19,5 V) и воду (0,5 X, 0,5 V) и перемешивали при 19-25°С до превращения полиморфной формы 7 в форму 3. Процесс превращения отслеживали методом порошковой рентгеновской дифрактометрии ^ΕΡΏ) или дифференциальной сканирующий калориметрии (ОЗС). Содержимое реактора В фильтровали, промывали ацетоном (2,4 X, 3 V) и сушили под вакуумом при 60°С до достижения постоянной массы. Типичные профили XЕΡ^ и ОЗС полиморфной формы 3 соединения формулы показаны на фиг. 1А и 3А соответственно. Другие типичные паттерны XЕΡ^ и ОЗС полиморфной формы 3 соединения формулы показаны на фиг. 1В и 3С соответственно.
Пример 2. Альтернативный синтез полиморфной формы 3.
Ниже приведен способ получения полиморфной формы 3, моногидрата бисмезилата соединения формулы I (которая также может быть описана как полиморф моногидрата соединения формулы по- 35 029281
казанный в схеме реакции ниже)
Полиморфную форму 7 получали как описано в примере 1.
Выделенную полиморфную форму 7 добавляли к затравкам полиморфной формы 3 соединения формулы ГЛ (0,01 X, 1 мол.%) в реакторе В. В реактор В добавляли ацетон (15,0 X, 19,0 об.) и воду (1,0 X, 1,0 об.). Содержимое реактора В нагревали с обратным холодильником (приблизительно 55°С) до превращения полиморфной формы 7 в форму 3. Процесс превращения отслеживали методом порошковой рентгеновской дифрактометрии или ДСК. Содержимое реактора В, представляющее собой смесь, охлаждали до 19-25°С, затем фильтровали, промывали ацетоном (2,4 X, 3 об.) и сушили под вакуумом при 60°С до достижения постоянной массы, в результате чего получали полиморфную форму 3. Типичные профили ΚΕΡΙ) и ДСК полиморфной формы 3 соединения формулы ХЛ показаны на фиг. 1А и 3А соответственно. Другие типичные профили ΚΕΡΙ) и ДСК полиморфной формы 3 соединения формулы ΖΛ показаны на фиг. 1В и 3С соответственно.
Пример 3. Однореакторный синтез полиморфной формы 3.
Ниже приведен способ получения полиморфной формы 3, моногидрата бисмезилата соединения формулы I (которая также может быть описана как полиморф моногидрата соединения формулы ΖΛ, показанный в схеме реакции ниже) из соединения формулы I (в виде свободного основания). В описанном способе один реактор используется для превращения соединения формулы I в полиморфную форму 3, при этом не требуется выделения промежуточных соединений
Соединение формулы I (1,0 Х) добавляли к ацетону (14,2 Х, 18 V) в реакторе А и перемешивали. В реактор А добавляли воду (0,8 Х, 0,8 V), а затем метансульфоновую кислоту (0,48 X, 2,05 экв.). Ацетон (0,9 X, 1,2 об.) закачивали, чтобы промыть линии ацетоном в направлении реактора А. Содержимое реактора А нагревали до температуры дефлегмации (приблизительно 55°С) в течение приблизительно 2 ч. Добавляли в реактор А затравки полиморфной формы 3 (0,015 X, 1 мол.%), и перемешивали содержимое при температуре дефлегмации, в результате чего происходило превращение соединения формулы кА в полиморфную форму 3. Процесс превращения отслеживали методом порошковой рентгеновской дифрактометрии. Содержимое реактора охлаждали до 19-25°С, фильтровали, промывали ацетоном (4,0 X, 5 об.) и сушили под вакуумом при 60°С. Типичные профили ΚΕΡΙ) и ДСК полиморфной формы 3 соединения формулы ΖΛ показаны на фиг. 1А и 3А соответственно. Другие типичные профили ΚΕΡΙ) и ЭЗС полиморфной формы 3 соединения формулы ΖΛ показаны на фиг. 1В и 3С соответственно.
Пример 4А. Исследование полиморфной формы 3 и полиморфной формы 7 методом порошковой рентгеновской дифрактометрии.
В этом примере описаны условия и результаты исследования методом порошковой рентгеновской дифрактометрии (ΚΕΡΙ)) полиморфной формы 3 и полиморфной формы 7.
Полиморфная форма 3.
Профили ΚΕΡΙ) получали на дифрактометре РЛХа1уЕса1 X'Ρе^ΐ ΡΚΟ ΜΡΌ с использованием падающего луча излучения Си с использованием длинного острофокусного источника Ορΐιχ. Эллиптическое многослойное зеркало использовали для фокусировки рентгеновских лучей Си-Κα через образец на детектор. До начала анализа исследовали кремниевый образец (ΝΊ3Τ 3ΚΜ 640ά), чтобы убедиться, что наблюдаемое положение пика 3ι 111 согласуется с положением по стандарту ΝΊ3Τ (Национального института стандартов и технологии). Образец пробы помещали между двумя пленками толщиной 3 мкм и исследовали в режиме геометрии пропускания. Поглотитель пучка, антирассеивающее дополнительное устройство и антирассеивающее клиновидное препятствие использовали для минимизации фона от воздуха. Для падающего и отраженного пучков использовали щели Соллера, чтобы минимизировать расширение вследствие аксиальной дивергенции. Дифрактограммы получали с использованием сканирующего позиционно-чувствительного детектора (^Секга^г), расположенного на расстоянии 240 мм от образца и ПО 1)а1а Со11ескг ν. 2.2Ь. Параметры, при которых получали данные, приведены для каждой кривой в разделе "результаты"; они включают щель расходимости (Ό3) перед зеркалом. Крупные пики выбирают из обнаруженных пиков, идентифицируя предпочтительно неперекрывающиеся пики с малым углом и
- 36 029281
высокой интенсивностью.
Пример порошковой рентгеновской дифрактограммы полиморфной формы 3 показан на фиг. 1А. На фиг. 1А характеристическими углами отражения 2θ ΧΚΡΌ-дифрактограммы (±0,2о) для формы 3 являются 13,75, 16,90, 22,88 и 26,06.
Полиморфная форма 7.
Порошковые рентгеновские дифрактограммы получали с использованием дифрактометра ΡΑΝαΙνΙίса1 Χ'ΡογΙ ΜΡΌ Ργο, оборудованного отражающей поверхностью с возможностью вращения, диапазон регистрации данных: 20:2-40°, медный анод (Си), излучение Κα1/Κα2, ток трубки 40 мА, напряжение трубки 45 кВ, автоматические щель расходимости и антирассеивающая щель. Образцы для анализа готовили, распределяя твердый материал тонким слой на кремниевом держателе. Каждый держатель был установлен на отражающем/пропускающем столике и поворачивался в процессе анализа.
Пример порошковой рентгеновской дифрактограммы полиморфной формы 7 показан на фиг. 2А. На фиг. 2А характеристическими углами отражения 2θ ΧΚΡΌ-дифрактограммы являются 4,94, 9,82 и 26,68.
Пример 4В. Исследование полиморфной формы 3 и полиморфной формы 7 методом рентгеновской порошковой дифрактометрии (ΧΚΡΟ).
В этом примере описаны условия и результаты исследования методом порошковой рентгеновской дифрактометрии (ΧΚΡΟ) полиморфной формы 3 и полиморфной формы 7.
Рентгеновские порошковые дифрактограммы получали на дифрактометре Вгикег ΑΧδ С2 ΟΑΌΟδ с использованием излучения СиК-а (40 кВ, 40 мА), с автоматизированной стадией ΧΥΖ, лазерным видеомикроскопом для автоматического позиционировании образцов и двумерным детектором ΗίδΙατ 2. Рентгенооптика включает многослойное зеркало СбЬе1 в комбинации с точечным коллиматором на 0,3 мм. Осуществляется еженедельная проверка рабочих характеристик с использованием сертифицированного стандарта ΝΙδΤ 1976 Согиийит (плоская пластина).
Расходимость пуска, т.е. эффективный размер рентгеновского луча на образце, составлял приблизительно 4 мм. Для образца применяли режим непрерывного сканирования θ-θ при расстоянии до детектора 20 см, что дает эффективный диапазон 2θ от 3,2° до 29,7°. Обычно время воздействия рентгеновского луча на образец составляет 120 с. Для регистрации данных использовали ПО ΟΑΌΟδ для ХР/2000 4.1.43, анализ и представление данных осуществляли с использованием ΌίΓΓπκρΙιΐδΕνΑ ν 15.0.0.0.
Условия окружающей среды.
Пробы, исследуемые в стандартных условиях, подготавливали в виде плоских образцов; при этом использовали порошок, как он был получен, без измельчения. Приблизительно 1-2 мг образца слегка прижимали на предметном стекле, в результате чего получали плоскую поверхность.
Условия, отличные от окружающих.
Пробы, исследуемые в условиях, отличающихся от условий окружающей среды, помещали на кремниевую подложку с теплопроводящим материалом. Затем образец нагревали до соответствующей температуры со скоростью 20°С/мин, выдерживали при постоянной температуре в течение 1 мин, после чего начинали регистрацию данных.
Пример 4С. Исследование полиморфной формы 3 и полиморфной формы 7 методом рентгеновской порошковой дифрактометрии (ΧΚΡΟ).
В этом примере описаны условия и результаты исследования методом порошковой рентгеновской дифрактометрии (ΧΚΡΌ) полиморфной формы 3 и полиморфной формы 7.
Рентгеновские порошковые дифрактограммы получали на дифрактометре Вгикег 08 с использованием излучения СиКа (40 кВ, 40 мА), гониометра θ-2θ и щели расходимости ν4 и приемной щели, германиевого монохроматора и детектора Ьуихеуе. Рабочие характеристики прибора проверяли с использованием сертифицированного корундового стандарта (ΝΙδΤ 1976). Для сбора данных использовали ПО ΌίΓΓκκρΙιΐδΧΚΌ Соттаийег ν2,6.1, а анализ и представление данных осуществляли с использованием ПО ΌίΓΓκκρΙιΐδΕνΑ ν 15.0.0.0.
Образцы исследовали в условиях окружающей среды в виде плоских проб с использованием порошка в том виде, в котором он был получен. Образец аккуратно приминали в полости в отполированной кремниевой подложке с нулевым фоном (510). В процессе анализа образец поворачивали вокруг его плоскости. Параметры при регистрации данных:
Диапазон углов 2θ от 2 до 42°.
Величина шага 0,05°2θ.
Время регистрации 0,5 с/шаг.
Образцы, исследуемые в условиях, отличных от условий окружающей среды.
Приблизительно 40 мг образца помещали на покрытый никелем держатель в обычных условиях. Загрузку образца осуществляли при 25°С. Затем образец нагревали до соответствующей температуры. Параметры при регистрации данных:
Диапазон углов 2θ от 3 до 30°.
Величина шага 0,05°2θ.
- 37 029281
Время регистрации 0,5 с/шаг.
Пример 5А. Анализ полиморфной формы 3 и полиморфной формы 7 методом ДСК.
В этом примере описаны условия и результаты исследования полиморфной формы 3 и полиморфной формы 7 методами модулированной дифференциальной сканирующей калориметрии (мДСК) и термогравичетрического анализа.
ДСК проводили с использованием приблизительно 2-5 мг твердого вещества в алюминиевом поддоне с точечным отверстием, которое нагревали со скоростью 2°С/мин в режиме модуляции по ±0,8°С каждые 60 с продувкой сухим азотом, с использованием аппаратуры ТА шкйитейз (Ньюкасл, шт. Делавер, США), модель 1000. ТГА проводили ΤΟΑ с использованием приблизительно 2-5 мг твердого вещества, нагретого со скоростью 2-10°С/мин, с использованием прибора ТА Пъйитепй (Ньюкасл, шт. Делавер, США), модель 500.
Полиморфная форма 3.
Термограмма ДСК и совмещение термограмм ДСК и ТГА формы 7 показаны на фигурах полиморфной формы 3 на фиг. 3А и 3В соответственно. Обнаружили, что характеристический профиль ДСК формы 3 включает три эндотермы с началом при 109, 206 и 255°С. Основным событием, которое наблюдали на термограмме ДСК, было плавление при 260°С с одновременным разложением. Меньшую эндотерму обнаружили при ~170°С, а меньшую экзотерму при ~210°С, их происхождение неизвестно. Термограмма ТГА формы 3 в этом примере показывает значительное изменение, соответствующее ~3%, при температуре от 75 до 100°С, что могло быть связано с потерей остаточного растворителя. Другое значительное изменение наблюдали в районе 200°С, что совпадает с маленькой экзотермой на термограмме ДСК. Начало существенного разложение наблюдали в районе 230°С.
Полиморфная форма 7.
Термограмма ДСК и совмещение термограмм ДСК и ТГА формы 7 показаны на фиг. 4А и 4В соответственно. Наблюдали две маленькие эндотермы при ~110 и 170°С перед началом разложения при ~280°С. Возвратный тепловой поток демонстрирует обычную температуру стеклования при 170°С, что может указывать на то, что эндотерма, показанная на общем тепловом потоке при той же температуре, не является событием плавления. Эти термические характеристики могут соответствовать жидкокристаллическому состоянию. Термограмма ТГА формы 7 демонстрирует два значительных изменения, соответствующих ~1%, каждый ниже 80°С, что может быть следствием потери остаточного растворителя. Начало разложения наблюдали при температуре ~ 220°С, что соответствует термограмма ДСК.
Пример 5В. Исследование полиморфной формы 3 и полиморфной формы 7 методом ДСК.
В этом примере описаны условия и результаты исследования методами дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) и термогравиметрического анализа (ТГА) полиморфной формы 3 и полиморфной формы 7.
Данные ДСК получали на приборе Мей1ег ΩδΟ 823Е, оборудованном 34-позиционным автосэмплером. Прибор калибровали по энергии и температуре с использованием сертифицированного индия. Обычно 0,5-3 мг каждого образца на алюминиевом поддоне с точечным отверстием нагревали со скоростью 10°С/мин от 25 до 300°С. Осуществляли продувку пространства над образцом азотом со скоростью при 50 мл/мин. Для управления прибором и анализа данных использовали ПО δΤΑΚτ ν1.1. Данные ТГА получали на приборе МеШег ΤΟΑ/δΌΤΑ 851е, оборудованном 34-позиционным автосэмплером. Температурную калибровку прибора осуществляли с использованием сертифицированного индия. Обычно 5-30 мг каждого образца загружали в предварительно взвешенный алюминиевый сосуд и со скоростью 10°С/мин от комнатной температуры до 350°С. Осуществляли продувку пространства над образцом азотом со скоростью при 50 мл/мин. Для управления прибором и анализа данным использовали ПО δΤΑΚτ ν12,1.
Примеры термограмм ДСК и ТГА полиморфной формы 3 и полиморфной формы 7 показаны на фиг. 3С и 4С соответственно.
Пример 6А. Исследования гигроскопичности полиморфной формы 3 и полиморфной формы 7.
Этот пример демонстрирует повышенную физическую стабильность полиморфной формы 3 по сравнению с полиморфной формой 7.
Гигроскопичность полиморфной формы 3 и полиморфной формы 7 при 25°С определяли методом динамической сорбции пара (ДСП) с использованием автоматизированных паросорбционных весов (Ο5000δΑ; ТА иъйитепй. Ньюкасл, шт. Дэлавэр, США). Гигроскопичность исследовали как функцию относительной влажности (ОВ) в диапазоне от 0 до 90%. Приблизительно 10 мг твердого образца помещали непосредственно на 13 мм кварцевую чашку для образца ДСП и уравновешивали при относительной влажности (ОВ) 0% до достижения постоянной массы. После уравновешивания повышали ОВ с шагом 10 до 90%, и наблюдали сорбцию воды. Для исследования десорбции понижали относительную влажность аналогичным образом, и таким образом осуществляли полный цикл сорбции/десорбции.
Для всех экспериментов прибор использовали в режиме Дт/Д1 (изменение массы в зависимости от времени) для определения достижения равновесия. Для всех отрезков ОВ задавали фиксированное значение Дт/Д1, равное 0,0010% мин-1. Для этих экспериментов выбирали максимальную продолжительность стадии 360 мин и минимальную продолжительность стадии 60 мин.
- 38 029281
Полиморфная форма 3 не проявляла гигроскопичность при ОВ 70% и ниже. При ОВ выше 70% наблюдали, что она абсорбирует большое количество влаги. При 90% наблюдаемая адсорбция воды достигала ~28%. По результатам наблюдений, адсорбция воды была необратимой, на что указывает большой гистерезис. В конце эксперимента по ДСП образец собирали и исследовали методом порошковой рентгеновской дифракции, которая показала, что образец превратился в форму 7, см. фиг. 6.
Было обнаружено, что полиморфная форма 7 высоко гигроскопична. В экспериментах она постоянно адсорбировала воду при всех исследованных значениях ОВ. При ОВ 40% наблюдаемый прирост массы составил около 10%. Однако наблюдаемый прирост при ОВ 90% составил ~22%, что ниже, чем прирост формы 3.
По мере снижения ОВ образец теряет массу, и обнаружили, что при ОВ 0% прирост массы вернулся практически к нулю.
Таким образом, при ОВ до 70% полиморфная форма 3 не демонстрировала гигроскопичность и проявляла стабильность, повышенную по сравнению с формой 7, которая адсорбировала воду при ОВ ниже 70%.
Пример 6В. Исследования гигроскопичности полиморфной формы 3 и полиморфной формы 7.
Этот пример демонстрирует физическую стабильность полиморфной формы 3 и полиморфной формы 7.
Изотермы сорбции получали с использованием анализатора поглощения влаги ЮА8огр производства Н10еп, управляемого программой СРК8огр. Температуру образца поддерживали на уровне 25°С при помощи рециркуляционной водяной ванны НиЬег. Влажность контролировали путем смешивания потоков сухого и влажного азота при общей скорости потока 250 мл/мин. Относительную влажность (ОВ) измеряли калиброванным зондом ναΐδαΐα КН (динамический диапазон ОВ 0-95%), расположенным вблизи образца. Изменение массы образца (равновесная масса) образца как функцию ОВ в % непрерывно контролировани при помощи микровесов (точность ±0,001 мг).
10-20 мг образца помещали во взвешенную сетчатую корзину из нержавеющей стали в обычных условиях. Образец загружали и извлекали при ОВ 40% и температуре 25°С (обычные комнатные условия).
Изотерму поглощения влаги определяли как показано в табл. 1 ниже (2 скана составляют 1 полный цикл). Стандартную изотерму получали при температуре 25°С с интервалами ОВ 10% в диапазоне ОВ 090%.
Таблица 1
Параметры метода для экспериментов на анализаторе Н10еп ЮА8огр
Параметры Значения
Адсорбция - Скан 1 40-90
Десорбция / Адсорбция - Скан 2 85 - сухой, сухой - 40
Интервалы (%ОВ) 10
Число сканов 2
Скорость потока (мл/мин) 250
Температура (°С) 25
Стабильность (°С/мин) 0,05
Минимальное время сорбции (часы) 1
Максимальное время сорбции (часы) 4
Режим АР2
Точность(%) 98
В этом ПО используется процедура минимизации методом наименьших квадратов в комбинации с моделью равновесной массы для предсказания асимптотического значения. Следующее % значение ОВ выбирают после того как измеренное значение уменьшение массы будет в пределах 5% от предсказанного программой. Задавали минимальное время достижения равновесия 1 ч и максимальное время достижения равновесия 4 ч. Анализ данных осуществляли с использованием ПО ЮА8огр 8уз1ет8 8о11\\чге ν 6.50.55. После завершения снятия изотермы образец извлекали и исследовали методом порошковой рентгеновской дифракции.
В других случаях изотермы сорбции также получали с использованием анализатора истинной сорбции влаги 8М8 Ών8, управляемым программным обеспечением Ών8 ϊηίήηδΐο Соп4го1 ν1.0.1.2 (или ν 1.0.1.3). Температуру образца поддерживали на уровне 25°С путем аппаратных настроек. Влажность контролировали путем смешивания потоков сухого и влажного азота при общей скорости потока 200 мл/мин. Относительную влажность (ОВ) измеряли калиброванным зондом ναΐδαΐα КН (динамический диапазон ОВ 0-100%), расположенным вблизи образца. Изменение массы образца (равновесная масса) образца как функцию ОВ в% непрерывно контролировали при помощи микровесов (точность ±0,005 мг).
5-20 мг полученного образца помещали во взвешенную сетчатую корзину из нержавеющей стали в обычных условиях. Образец загружали и извлекали при ОВ 40% и температуре 25°С (обычные комнатные условия). Изотерму сорбции влаги определяли как показано в табл. 2 ниже (2 скана составляют 1
- 39 029281
полный цикл). Стандартную изотерму получали при температуре 25°С с интервалами ОВ 10% в диапазоне ОВ 0-90%. Анализ данных осуществляли с использованием Мюгозой Ехсе1 с пакетом Όνδ Апа1уз1з 8ийе ν6.2 (или 6.1, или 6.0). После завершения снятия изотермы образец извлекали и использовали методом порошковой рентгеновской дифракции.
Таблица 2
Параметры метода для экспериментов на анализаторе 8М8 Όν8
Параметр Значение
Адсорбция - Скан 1 40-90
Десорбция / Адсорбция - Скан 2 90 - 0, 0 - 40
Интервалы (%ОВ) 10
Число сканов 2
Скорость потока (мл/мин) 200
Температура (°С) 25
Стабильность (°С/мин) 0,2
Время сорбции (часы) 6 часов, время истекло
Полиморфная форма 3 не проявляла гигроскопичность при ОВ 70% и ниже. (фиг. 5С). Однако при ОВ до 90% при 25°С форма 3 адсорбировала до ~20 мас.% воды. Исследование методом порошковой рентгеновской дифракции после анализа ДСП показало, что материал превратился в форму 7.
Согласно наблюдениям полиморфная форма 7 высоко гигроскопична (фиг. 4Б), при ОВ до 90% и температуре 25°С она набирала до 21 мас.% воды. Было обнаружено, что при комнатной температуре эта форма стабильна при ОВ 30-60%.
При ОВ 40% наблюдаемый прирост массы составил около 10%. Однако наблюдаемый прирост при ОВ 90% составил ~22%, что ниже, чем прирост у формы 3. По мере снижения ОВ образец теряет массу, и обнаружили, что при ОВ 0% прирост массы вернулся практически к нулю. Однако ниже этого интервала материал становится аморфным. Таким образом, при ОВ до 70% полиморфная форма 3 негигроскопична и демонстрирует улучшенную стабильность по сравнению с формой 7.
Ή Ядерный магнитный резонанс (ЯМР).
Спектры ЯМР получали на 400МГ ц приборе Вгикег, оборудованном автосэмплером и управляемым консолью БКХ400. Автоматизированные эксперименты разрабатывали с использованием ΚΌΝ-ΝΜΡ. ν4.0.7, работающим с Торзрш ν1.3, с использованием стандартных загруженных экспериментов Вгикег. Для нерутинной спектроскопии данные получали с применением только Торзрш.
Образцы готовили в ДМСО-й6, если не указано иное. Оффлайн-анализ осуществляли с использованием процессора АСБ 8рес1гиз Ргосеззог 2012. Фиг. 13 и 14 представляют собой примеры Н-ЯМР спектров полиморфной формы 3 и полиморфной формы 7 соответственно.
Пример 7. Исследования истинной растворимости полиморфной формы 3 и мономезилата соединения формулы I.
Этот пример демонстрирует повышенную скорость растворения полиморфной формы 3 (т.е. полиморфа моногидрата бисмезилата соединения формулы I) по сравнению с мономезилатом соединения формулы I.
Эксперименты по исследованию истинной скорости растворения проводили с использованием устройства, реализующего метод вращающегося диска. Диски лекарственной субстанции готовили путем прямого прессования 100 мг порошка полиморфной формы 3 в форме при давлении 2500 фунтов/вк. дюйм в течение 2 мин с использованием гидравлического пресса (Сагуег Ргезз, Ргей Сагуег, Нью-ДжерсиСША). Доступная площадь поверхности полученного диска составляла 0,5 см2. Для исследования растворения использовали стандартный прибор класса Б8Р (соответствующий стандартам фармакопеи США), температуру которого поддерживали на уровне 37±0,5°С. Каждый сосуд для определения растворимости содержал 500 мл водной среды для растворения, содержащей 0,05 н. НС1 или 20 мм фосфатный буфер с рН 6,8 с 1% цетидтриметриламмония бромида (СТАВ). Держатель (форму) для диска наполовину погружали в среду растворения и вращали со скоростью 100 об/мин. Образцы извлекали через указанные интервалы времени и исследовали методом ЖХВД.
Скорость растворения (I) твердого материала на единицу площади поверхности может быть описана моделью диффузии
7 = (С - С )
^ь' (Уравнение 2)
где Б - коэффициент диффузии растворяемого вещества, й - толщина диффузионного слоя в ходе растворения на поверхности твердого материала, Сз - растворимость при насыщении твердого материала в среде растворения и СЬ - его концентрация в объеме среды. В условиях достаточного разбавления (Сз>>СЬ).
Уравнение 2 сводится к
(Уравнению 3),
п
- 40 029281
где скорость растворения прямо пропорциональна растворимости при насыщении.
Истинные скорости растворения (ИСР) соединения формулы I в форме свободного основания, мономезилата соединения формулы I и полиморфной формы 3 (моногидрат бисмезилата соединения формулы I) собраны в табл. 3 ниже.
Таблица 3
Физикохимические свойства Свободное основание, соединение Формулы I мономезилат полиморфная Форма 3 (моногидрат, бисмезилат)
Растворимость в воде (мг/мл) < 0,00005 0,08 (конечный рН 1,6) > 100 (конечный рН <1,5)
Истинная скорость растворения в растворе с рН 1,3,05 н. НС1 с 0,9% ЫаС1 (мг/мин/см2) 0,00046 2,5 Н/О
Истинная скорсть растворения в растворе с рН 6,8, 20 мМ фосфата с 1% СТАВ (мг/мин/см2) Н/О 0,003 1,2
ИСР безводной кристаллической формы свободного основания формулы I составляет 0,00046 мг/мин/см при рН 1,3. При рН 6,8 истинную скорость растворения не удавалось определить, поскольку свободное основание не детектировалось в среде растворения.
ИСР кристаллической формы мономезилата соединения формулы I демонстрировала сильную зависимость от рН. От рН 1,3 до 6,8 ИСР снижалась приблизительно в 1000 раз, от 2,5 до 0,003 мг/мин/см2. ИСР кристаллической формы полиморфной формы 3, напротив, демонстрировала значительно более высокую ИСР, чем мономезилат при рН 6,8. При 1,2 мг/мин/см ИСР полиморфной формы 3 в 400 раз выше, чем у мономезилата. Дополнительно на фиг. 7 приведены графическое сравнение скорости растворения для двух соединений при рН 6,8.
Полиморфная форма 3 давала неожиданный и удивительный результат, заключавшийся в значительно улучшенных свойствах по сравнению с соединением в форме мономезилата в условиях повышенного рН.
Пример 8. Фармакокинетическое исследование на модели с собаками.
В этом примере продемонстрированы фармакокинетические результаты введения мономезилата или бисмезилата (полиморфная форма 3, которая представляет собой полиморф моногидрата бисмезилата) формулы I собакам, предварительно получавшим пентагастрин или фамотидин.
Предварительное введение пентагастрина (внутримышечная инъекция из расчета 6 мкг/кг за 30 мин до испытания дозы композиции) голодным собакам использовали для моделирования условий рН желудка человека в голодном состоянии. Предварительное введение фамотидина (20 мг перорально за 1 ч до введения исследуемого состава) собакам натощак использовали для моделирования условий рН желудка человека в состоянии натощак, когда вещество, снижающее кислотность, вводили совместно с исследуемой композицией. Таблетки мономезилата или бисмезилата соединения формулы I (обычные таблетки и композиция после распылительной сушки) вводили перорально с последующим введением 30 мл воды в виде струи под напором.
Площадь под кривой фармакокинетики соединения формулы I у собак, которым вводили таблетки, содержащие мономезилат, сильно зависит от рН желудка. Как показано в табл. 2, площадь под кривой в течение 24 ч после введения дозы (Αϋ024) снизилась более чем в 100 раз у собак, предварительно получавших фамотидин, по сравнению с Αϋ024 собак, получавших пентагастрин. Эти результаты соотносятся с кинетическим профилем растворимости мономезилата соединения формулы I, когда растворимость существенно снижается при повышении рН от 2 до 3.
Когда вводили аналогичный состав в форме таблетки, содержащей форму 3, собакам, предварительно получавшим фамотидин, Αϋ024 неожиданно оказалась выше более чем в 10 раз по сравнению с составом мономезилата. Композиция после распылительной сушки обеспечивает еще большее повышение биодоступности при пероральном введении по сравнению с традиционным таблетированным составом. Эти удивительные и неожиданные результаты демонстрируют улучшенную биодоступность и позволяют предположить, что применение формы 3 снижает междекарственные взаимодействия с препаратами, снижающими кислотность, по сравнению с мономезилатом. Графическое представление указанных
- 41 029281
результатов приведено на фиг. 8.
Таблица 4
Предварительная обработка собак Соединение Формулы I г, % Аис0.24, мкМ час с та\, (мкМ) Т тах, час
Среднее Средне е Стандарт -ное отклонение Среднее Стандарт -ное отклонение Среднее Стандартное отклонение
Пентагастрин мономезилат, обычная таблетка, 100 мг, содержание лекарственно го средства 20% (клиническое ) 34 11 1,8 1,6 0,2 2,4 1,2
Фамотидин 0,2 0,06 0,01 0,02 0,002 1,7 0,6
Пентагастрин Форма 3 (моногидрат, бисмезилата), обычная таблетка, 100 мг, содержание лекарственно го средства 20% 13 4,1 1,4 0,8 0,2 1,8 0,4
Фамотидин 15 4,9 4,2 0,7 0,5 4,9 9,4
Пентагастрин Форма 3 (моногидрат, бисмезилата), 100 мг, таблетки после распылитель ной сушки, содержание лекарственно го средства 20% 18 6,1 1,8 1,1 0,1 2,3 0,8
Фамотидин 20 6,4 7,8 0,8 0,5 1,7 0,5
Пример 9. Альтернативный способ получения полиморфной формы 3.
В этом примере описан альтернативный способ получения полиморфной формы 3 без добавления затравок формы 3. Полиморфная форма 3 представляет собой полиморф моногидрата бисмезилата соединения формулы I (и также может быть описана как полиморф моногидрата соединения формулы ΣΆ, показанный в схеме реакции ниже)
Муравьиную кислоту (3 об., 3,6 Х) и этилацетат (2 об., 1,8 Х) добавляли в реактор А, и доводили температуру до 19-25°С. Добавляли в реактор А соединение формулы I (1,0 Х), поддерживая в реакторе температуру 19-25°С, и перемешивали до растворения твердых веществ. Раствор в реакторе А переносили в реактор В. Добавляли в реактор А муравьиную кислоту (0,08 V, 0,1 X), этилацетат (2 об., 1,8 Х) и метансульфоновую кислоту (2,0 мол.экв., 0,47 Х). Раствор в реакторе А переносили в реактор В, поддерживая в реакторе В температуру19-25°С. Этилацетат (5 об., 4,5 Х) добавляли в реактор А, а затем в реактор В в течение минимум 1 ч. Содержимое реактора В перемешивали в течение приблизительно 16 ч при 19-25°С, затем фильтровали, промывали этилацетатом (4 об., 3,6 Х) и сушили под вакуумом при 60°С.
Твердые вещества переносили в реактор А вместе с ацетоном (18,9 об., 15,0 Х) и водой (0,5 об., 0,5 Х). Насос и магистрали сплоласкивали в направлении в реактор А ацетоном (0,9 об., 0,7 Х). Содержимое реактора А смешивали при 19-25°С. Процесс превращения отслеживали методом рентгеновской порошковой дифрактометрии. Реакционную смесь фильтровали, промывали ацетоном (3 об., 2,4 Х) и сушили под вакуумом при 60°С, в результате чего получали полиморфную форму 3.
Пример 10. Синтез полиморфной формы 3.
В этом пример описан способ получения полиморфной формы 3, которая представляет собой полиморф моногидрата бисмезилата соединения формулы I, показанный на схеме реакции ниже
- 42 029281
Смесь метансульфоновой кислоты (0,56 Χ) и воды (0,5 Χ) добавляли к смеси соединения формулы I (1,0 Χ), ацетона (3,6 Χ) и воды (4,0 Χ), поддерживая температуру содержимого ниже приблизительно 35°С до растворения твердых веществ. Раствор перемешивали в течение приблизительно 10 мин, и доводили температуру содержимого до приблизительно 19-25°С. До достижения постоянной массы добавляли ацетон (11,9 Χ) в течение приблизительно 2ч. После этого температуру содержимого доводили до приблизительно 0-6°С. Смесь перемешивали в течение по меньшей мере приблизительно 5 ч, фильтровали и промывали остаток на фильтре ацетоном (4,0 Χ). Влажный остаток сушили под вакуумом при температуре не выше приблизительно 60°С.
Высушенные твердые вещества переносили обратно в реакционный сосуд и добавляли последовательно ацетон (15,0 Χ), воду (0,5 Χ) и ацетон (0,4 Χ). Добавляли затравки полиморфной формы 3 (0,0147 Χ, 1 мол.%), доводили температуру содержимого до приблизительно 32-38°С и примешивали до тех пор, пока РПД не показывала полное превращение формы 7 в форму 7 (приблизительно от 24 до 60 ч). Суспензию охлаждали до температуры приблизительно 19-25°С и фильтровали. Осадок на фильтре промывали ацетоном (2,4 Χ). Влажный остаток сушили под вакуумом при температуре не выше приблизительно 60°С.
Пример 11. Рентгеноструктурные данные по структуре отдельного кристалла полиморфной формы
3.
В этом примере описаны результаты рентгеноструктурного анализа полиморфной формы 3 - моногидрата бисмезилата соединения формулы I.
Результаты рентгеноструктурного анализа кристалла полиморфной формы 3 получали при к.т. в триклинной системе для пространственной группы Р-1. Асимметричная ячейка содержала один катион соединения формулы I, 2 аниона мезилата и одну молекулу воды, и конечный Κ1 [I>2σ(I)]=4,53%. По этой кристаллической структуре рассчитывали профиль ΧΚΡΌ, который служил референсным для этой формы (фиг. 9).
Структурные признаки.
Кристалл размера и качества, достаточных для анализа методом рентгеноструктурного анализа, получали путем созревания кристалла при температуре 50°С до ΚΤ в восьмичасовом цикле в изопропилацетате. Кристалл имел блочное строение с размерами 0,50x0,22x0,15 мм.
Для полиморфной формы 3 была определена структура, показанная на фиг. 10А, 10В, 11 и 12. В табл. 5 ниже собраны данные по образцу и кристаллу для полиморфной формы 3.
Таблица 5
Метод кристаллизации Выдерживание при температуре от комнатной до 50°С
Эмпирическая формула 025Η3ΐΝ70§2
Масса по формуле 621,69
Температура 298(2)К
Длина волны 1Д4178А
Размер кристалла 0,500x0,220x0,150 мм
Габитум кристаллов Бесцветные стержни
Сингония триклинная
Пространственная группа Р-1
Размеры элементарной ячейки ¢/ = 8,7831(6) А а = 98,108(6)°
Ъ = 11,8484(8) А β = 100,955(6)°
с = 14,2485(10) А γ = 98,861(6)°
объем 1416,05(17) А3
Ζ 2
Плотность (расч.) 1,458 мг/м3
Коэффициент поглощения 2,239 мм'1
Р(000)2 652
Пример 12. Альтернативный путь синтеза полиморфной формы 3 через промежуточный мономезилат.
В этом примере приведено описание синтеза полиморфной формы 3 (которая представляет собой полиморф моногидрата бисмезилата соединения формулы I) из мономезилата формулы I
- 43 029281
Муравьиную кислоту (3,7 X) помещают в реакционный сосуд и смешивают с этилацетатом (9,7 X). Содержимое перемешивают и доводят температуру до приблизительно 19-25°С. Мономезилат соединения формулы I (1,0 X) загружают порциями, поддерживая температуру на уровне приблизительно 1925°С. Содержимое перемешивают при температуре 19-25°С до растворения твердых веществ.
К описанному выше содержимому добавляют раствор этилацетата (0,6 X) и метансульфоновой кислоты (0,169 X, с поправкой на содержание МСК и воды, присутствующее в мономезилате), приготовленный в отдельном реакционном сосуде. Полученную смесь перемешивают при температуре приблизительно 19-25°С в течение приблизительно 24 ч. Берут образец реакционной смеси и исследуют на содержание МСК ионной хроматографией. Перемешивание продолжали до достижение желаемого диапазона содержания МСК. После завершения реакции содержимое реакционного сосуда фильтровали, промывали этилацетатом (3,6 X), и сушили влажный остаток на фильтре под вакуумом при температуре приблизительно 60°С. Высушенные твердые вещества переносили обратно в реакционный сосуд.
К высушенным твердым веществам добавляли ацетон (15,0 X), и максимально интенсивно перемешивали полученную смесь. Добавляли воду (0,50 X), а затем ацетон (0,70 X). Смесь перемешивали при приблизительно 19-25°С до полного превращения в полиморфную форму 3, что подтверждалось анализом методом порошковой рентгеновской дифрактометрии (ХИРО). Твердые вещества фильтровали, промывали ацетоном (2,4 X), и сушили влажный остаток на фильтре под вакуумом при приблизительно 60°С.
В тексте настоящего описания приведены ссылки на различные патенты, патентные заявки и другие типы публикаций (например, статьи в журналах). Содержание всех патентов, патентных заявок и публикаций, цитируемых в настоящем тексте, включено в настоящий документ путем ссылки для любых целей.

Claims (13)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Бисмезилат соединения формулы I
    или его гидрат.
  2. 2. Бисмезилат по п.1, причем указанный бисмезилат или его гидрат представляет собой соединение формулы ГС
  3. 3. Бисмезилат по п.1 или 2, отличающийся тем, что указанный бисмезилат или его гидрат является кристаллическим.
  4. 4. Бисмезилат по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что указанный бисмезилат представляет собой полиморф моногидрата бисмезилата, характеризующийся рентгеновской дифрактограммой, имеющей углы отражения 2θ ±0,2о 2θ при 13,8, 16,9, 22,9 и 26,1.
  5. 5. Бисмезилат по п.4, отличающийся тем, что рентгеновская дифрактограмма дополнительно имеет углы отражения 2θ ±0,2о 2θ при 7,7, 12,9, 17,7 и 18,1.
  6. 6. Бисмезилат по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что указанный бисмезилат представляет собой полиморф моногидрата бисмезилата, характеризующийся рентгеновской дифрактограммой, имеющей углы отражения 2θ ±0,2о 2θ при 7,7, 12,9, 17,7 и 18,1.
  7. 7. Бисмезилат по п.6, отличающийся тем, что рентгеновская дифрактограмма дополнительно имеет углы отражения 2θ ±0,2о 2θ при 13,8, 16,9, 22,9 и 26,1.
    - 44 029281
  8. 8. Бисмезилат по п.1, отличающийся тем, что указанный бисмезилат представляет собой полиморф гидрата бисмезилата, характеризующийся рентгеновской дифрактограммой, имеющей углы отражения 2Θ ±0,2о 2Θ при 4,9, 9,8 и 26,7.
  9. 9. Бисмезилат по п.8, отличающийся тем, что рентгеновская дифрактограмма дополнительно имеет углы отражения 2Θ ±0,2о 2Θ при 15,0 и 18,0.
  10. 10. Бисмезилат по п.1, отличающийся тем, что указанный бисмезилат представляет собой полиморф гидрата бисмезилата, характеризующийся рентгеновской дифрактограммой, имеющей углы отражения 2Θ ±0,2о 2Θ при 15,0 и 18,0.
  11. 11. Бисмезилат по п.10, отличающийся тем, что рентгеновская дифрактограмма дополнительно имеет углы отражения 2Θ ±0,2о 2Θ при 4,9, 9,8 и 26,7.
  12. 12. Фармацевтическая композиция для лечения нарушения, опосредованного 8ук, содержащая терапевтически эффективное количество бисмезилата соединения формулы I или его гидрат согласно любому из пп. 1-11; и
    фармацевтический носитель, вспомогательное вещество, адъювант или наполнитель.
  13. 13. Изделие, включающее контейнер, содержащий бисмезилат соединения формулы I или его гидрат согласно любому из пп.1-11 или фармацевтическую композицию по п.12 и инструкцию по примене-
    - 45 029281
EA201690172A 2013-07-30 2014-07-29 Полиморф ингибиторов syk EA029281B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361860197P 2013-07-30 2013-07-30
PCT/US2014/048733 WO2015017460A1 (en) 2013-07-30 2014-07-29 Polymorph of syk inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201690172A1 EA201690172A1 (ru) 2016-07-29
EA029281B1 true EA029281B1 (ru) 2018-03-30

Family

ID=51301367

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201690172A EA029281B1 (ru) 2013-07-30 2014-07-29 Полиморф ингибиторов syk
EA201791873A EA201791873A1 (ru) 2013-07-30 2014-07-29 Полиморф ингибиторов syk

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201791873A EA201791873A1 (ru) 2013-07-30 2014-07-29 Полиморф ингибиторов syk

Country Status (32)

Country Link
US (4) US20160168155A1 (ru)
EP (1) EP3027618B1 (ru)
JP (1) JP6230709B2 (ru)
KR (1) KR101810798B1 (ru)
CN (1) CN105452252A (ru)
AP (1) AP2016009008A0 (ru)
AR (1) AR097158A1 (ru)
AU (2) AU2014296308C1 (ru)
CA (1) CA2919661C (ru)
CL (1) CL2016000238A1 (ru)
CR (1) CR20160098A (ru)
DK (1) DK3027618T3 (ru)
EA (2) EA029281B1 (ru)
ES (1) ES2822285T3 (ru)
HK (1) HK1222390A1 (ru)
HR (1) HRP20201582T1 (ru)
HU (1) HUE052090T2 (ru)
IL (1) IL243579A0 (ru)
MD (1) MD4659B1 (ru)
MX (1) MX2016001304A (ru)
MY (1) MY176803A (ru)
NZ (1) NZ715776A (ru)
PE (1) PE20160862A1 (ru)
PH (1) PH12016500169A1 (ru)
PL (1) PL3027618T3 (ru)
PT (1) PT3027618T (ru)
SG (1) SG11201600385TA (ru)
SI (1) SI3027618T1 (ru)
SV (1) SV2016005149A (ru)
TW (1) TW201602108A (ru)
UY (1) UY35683A (ru)
WO (1) WO2015017460A1 (ru)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2009325133B2 (en) 2008-12-08 2016-02-04 Gilead Connecticut, Inc. Imidazopyrazine Syk inhibitors
CN103168039B (zh) 2010-03-11 2016-08-03 吉利德康涅狄格公司 咪唑并吡啶类syk抑制剂
JP6230709B2 (ja) * 2013-07-30 2017-11-15 ギリアード コネチカット， インコーポレイテッド Ｓｙｋ阻害剤の多形体
NZ715745A (en) * 2013-07-30 2017-06-30 Gilead Connecticut Inc Formulation of syk inhibitors
EA201690608A1 (ru) 2013-12-04 2016-12-30 Джилид Сайэнс, Инк. Способы лечения раковых заболеваний
TWI662037B (zh) 2013-12-23 2019-06-11 美商基利科學股份有限公司 脾酪胺酸激酶抑制劑
US9290505B2 (en) 2013-12-23 2016-03-22 Gilead Sciences, Inc. Substituted imidazo[1,2-a]pyrazines as Syk inhibitors
NZ726365A (en) 2014-07-14 2018-06-29 Gilead Sciences Inc Combinations for treating cancers
TW201639573A (zh) 2015-02-03 2016-11-16 吉李德科學股份有限公司 有關治療癌症之合併治療
SG11201708075RA (en) 2015-04-21 2017-11-29 Gilead Sciences Inc Treatment of chronic graft versus host disease with syk inhibitors
US20170173034A1 (en) 2015-12-17 2017-06-22 Gilead Sciences, Inc. Combination of a jak inhibitor and a syk inhibitor for treating cancers and inflammatory disorders
WO2017144010A1 (zh) * 2016-02-26 2017-08-31 苏州晶云药物科技有限公司 (6-(1H-吲唑-6-基)-N-[4-(4-吗啉基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺)甲磺酸盐的新晶型
TW201822764A (zh) 2016-09-14 2018-07-01 美商基利科學股份有限公司 Syk抑制劑
WO2018053190A1 (en) 2016-09-14 2018-03-22 Gilead Sciences, Inc. Syk inhibitors
JOP20180040A1 (ar) 2017-04-20 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مثبطات pd-1/pd-l1
WO2018195471A1 (en) 2017-04-21 2018-10-25 Gilead Sciences, Inc. Syk inhibitors in combination with hypomethylating agents
CA3073871A1 (en) * 2017-08-25 2019-02-28 Gilead Sciences, Inc. Polymorphs of syk inhibitors
CN118084940A (zh) 2018-02-13 2024-05-28 吉利德科学公司 Pd-1/pd-l1抑制剂
CA3093130C (en) 2018-04-19 2023-10-17 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
PE20210004A1 (es) 2018-05-14 2021-01-05 Gilead Sciences Inc Inhibidores de mcl-1
CA3097312A1 (en) 2018-05-18 2019-11-21 Novartis Ag Crystalline forms of a tlr7/tlr8 inhibitor
CR20210013A (es) 2018-07-13 2021-02-26 Gilead Sciences Inc Inhibidores de pd-1/pd-l1
CA3117199C (en) 2018-10-24 2024-03-19 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
CA3130848A1 (en) 2019-02-22 2020-08-27 Kronos Bio, Inc. Solid forms of condensed pyrazines as syk inhibitors
CN113402506B (zh) * 2021-06-17 2023-06-16 四川大学 中间体和制备方法及其在合成长春布宁上的应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20120220582A1 (en) * 2008-12-08 2012-08-30 Gilead Connecticut, Inc. Imidazopyrazine syk inhibitors

Family Cites Families (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2607813B1 (fr) 1986-12-05 1989-03-31 Montpellier I Universite Alkylamino-8 imidazo (1,2-a) pyrazines et derives, leur preparation et leur application en therapeutique
US5137876A (en) 1990-10-12 1992-08-11 Merck & Co., Inc. Nucleoside antiviral and anti-inflammatory compounds and compositions and methods for using same
DE4327027A1 (de) 1993-02-15 1994-08-18 Bayer Ag Imidazoazine
DE4337611A1 (de) 1993-11-04 1995-05-11 Boehringer Ingelheim Kg Neue Benzoylguanidine, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
DE4337609A1 (de) 1993-11-04 1995-05-11 Boehringer Ingelheim Kg Neue Pyrazincarboxamidderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
FR2711993B1 (fr) 1993-11-05 1995-12-01 Rhone Poulenc Rorer Sa Médicaments contenant des dérivés de 7H-imidazol[1,2-a]pyrazine-8-one, les nouveaux composés et leur préparation.
US6334997B1 (en) 1994-03-25 2002-01-01 Isotechnika, Inc. Method of using deuterated calcium channel blockers
CN1087725C (zh) 1994-03-25 2002-07-17 同位素技术有限公司 用氘代方法增强药物效果
FR2723373B1 (fr) 1994-08-02 1996-09-13 Rhone Poulenc Rorer Sa Forme purifiee de streptogramines, sa preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
JPH11505524A (ja) 1995-05-01 1999-05-21 藤沢薬品工業株式会社 イミダゾ１，２−ａピリジンおよびイミダゾ１，２−ａピリデジン誘導体、および骨吸収阻害剤としてのその用途
US5593997A (en) 1995-05-23 1997-01-14 Pfizer Inc. 4-aminopyrazolo(3-,4-D)pyrimidine and 4-aminopyrazolo-(3,4-D)pyridine tyrosine kinase inhibitors
SE9704404D0 (sv) 1997-11-28 1997-11-28 Astra Ab New compounds
DE19948434A1 (de) 1999-10-08 2001-06-07 Gruenenthal Gmbh Substanzbibliothek enthaltend bicyclische Imidazo-5-amine und/oder bicyclische Imidazo-3-amine
JP2001302667A (ja) 2000-04-28 2001-10-31 Bayer Ag イミダゾピリミジン誘導体およびトリアゾロピリミジン誘導体
GB0018473D0 (en) 2000-07-27 2000-09-13 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
DE10050663A1 (de) 2000-10-13 2002-04-18 Gruenenthal Gmbh Verwendung von substituierten Imidazo[1,2-a]pyridin-, -pyrimidin- und pyrazin-3-yl-amin-Derivaten zur Herstellung von Medikamenten zur NOS-Inhibierung
US20040102455A1 (en) 2001-01-30 2004-05-27 Burns Christopher John Method of inhibiting kinases
GB0103926D0 (en) 2001-02-17 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2002076985A1 (en) 2001-03-23 2002-10-03 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases
US6858613B2 (en) 2002-02-19 2005-02-22 Pfizer Inc. Fused bicyclic-N-bridged-heteroaromatic carboxamides for the treatment of disease
CN100537571C (zh) 2002-04-19 2009-09-09 细胞基因组公司 咪唑并[1,2-а]吡嗪-8-基胺,其制备方法及使用方法
WO2003095447A1 (en) 2002-05-14 2003-11-20 Xenova Limited Process for the preparation of a hydrate of an anthranilic acid derivative
WO2004022562A1 (en) 2002-09-09 2004-03-18 Cellular Genomics, Inc. 6-ARYL-IMIDAZO[1,2-a]PYRAZIN-8-YLAMINES, METHOD OF MAKING, AND METHOD OF USE THEREOF
US6992080B2 (en) 2002-09-19 2006-01-31 Schering Corporation Imidazopyridines as cyclin dependent kinase inhibitors
CA2499874A1 (en) 2002-09-23 2004-04-01 Schering Corporation Novel imidazopyrazines as cyclin dependent kinase inhibitors
AU2003272476B2 (en) 2002-09-23 2007-07-05 Schering Corporation Imidazopyrazines as cyclin dependent kinase inhibitors
WO2004072080A1 (en) 2003-02-10 2004-08-26 Cellular Genomics, Inc. Certain 8-heteroaryl-6-phenyl-imidazo[1,2-a]pyrazines as modulators of hsp90 complex activity
US7186832B2 (en) 2003-02-20 2007-03-06 Sugen Inc. Use of 8-amino-aryl-substituted imidazopyrazines as kinase inhibitors
US7157460B2 (en) 2003-02-20 2007-01-02 Sugen Inc. Use of 8-amino-aryl-substituted imidazopyrazines as kinase inhibitors
WO2005014599A1 (en) 2003-06-04 2005-02-17 Cellular Genomics, Inc. Imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of bruton’s tyrosine kinase by such compounds
US20060183746A1 (en) 2003-06-04 2006-08-17 Currie Kevin S Certain imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of Bruton's tyrosine kinase by such compounds
WO2005005429A1 (en) 2003-06-30 2005-01-20 Cellular Genomics, Inc. Certain heterocyclic substituted imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and methods of inhibition of bruton’s tyrosine kinase by such compounds
US7259164B2 (en) 2003-08-11 2007-08-21 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain substituted imidazo[1,2-a]pyrazines, as modulators of kinase activity
US20050288295A1 (en) 2003-11-11 2005-12-29 Currie Kevin S Certain imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines, method of making, and method of use thereof
US7973161B2 (en) 2003-11-13 2011-07-05 Abbott Laboratories Apoptosis promoters
WO2005085252A1 (en) 2004-03-04 2005-09-15 Biofocus Discovery Limited Imidazo ‘1,2-a’ pyrazine compounds which interact with protein kinases
ATE479687T1 (de) 2004-10-15 2010-09-15 Takeda Pharmaceutical Kinaseinhibitoren
NZ555681A (en) 2004-11-10 2009-08-28 Cgi Pharmaceuticals Inc Imidazo[1, 2-a] pyrazin-8-ylamines useful as modulators of kinase activity
PL2757099T3 (pl) 2005-05-12 2018-02-28 Abbvie Bahamas Limited Promotory apoptozy
KR20080074963A (ko) 2005-11-10 2008-08-13 쉐링 코포레이션 단백질 키나제 억제제로서의 이미다조피라진
AU2007291190A1 (en) 2006-08-30 2008-03-06 Cellzome Limited Triazole derivatives as kinase inhibitors
AR063706A1 (es) 2006-09-11 2009-02-11 Cgi Pharmaceuticals Inc Determinadas amidas sustituidas, el uso de las mismas para el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de la actividad de btk y composiciones farmaceuticas que las comprenden.
CL2008002793A1 (es) 2007-09-20 2009-09-04 Cgi Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de amidas sustituidas, inhibidores de la actividad de btk; composicion farmaceutica que los comprende; utiles en el tratamiento del cancer, trastornos oseos, enfermedades autoinmunes, entre otras
AU2008329741B2 (en) 2007-11-28 2013-09-12 Irx Therapeutics, Inc. Method of increasing immunological effect
CN101952283B (zh) 2007-12-14 2013-04-17 霍夫曼-拉罗奇有限公司 咪唑并[1，2-a]吡啶和咪唑并[1，2-b]哒嗪衍生物
CA2714414A1 (en) 2008-02-13 2009-08-20 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain substituted amides, method of making, and method of use thereof
CA2719115A1 (en) 2008-03-07 2009-09-11 Pfizer Inc. Methods, dosage forms, and kits for administering ziprasidone without food
CN103709148B (zh) 2008-06-24 2015-10-21 霍夫曼-拉罗奇有限公司 取代的吡啶-2-酮和哒嗪-3-酮
EP2300459B1 (en) 2008-07-02 2013-05-29 F. Hoffmann-La Roche AG Novel phenylpyrazinones as kinase inhibitors
JP5318952B2 (ja) 2008-07-15 2013-10-16 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 新規なフェニル−イミダゾピリジン類及びピリダジン類
TWI453207B (zh) 2008-09-08 2014-09-21 Signal Pharm Llc 胺基三唑并吡啶，其組合物及使用其之治療方法
SG171991A1 (en) * 2008-12-08 2011-07-28 Gilead Connecticut Inc Imidazopyrazine syk inhibitors
AU2009325133B2 (en) 2008-12-08 2016-02-04 Gilead Connecticut, Inc. Imidazopyrazine Syk inhibitors
US8362013B2 (en) 2009-04-30 2013-01-29 Abbvie Inc. Salt of ABT-263 and solid-state forms thereof
US8546399B2 (en) 2009-05-26 2013-10-01 Abbvie Inc. Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
JP5714600B2 (ja) 2009-12-18 2015-05-07 フリースランドカンピナ・ネーデルランド・ホールディング・ビー．ブイ．ＦｒｉｅｓｌａｎｄＣａｍｐｉｎａ Ｎｅｄｅｒｌａｎｄ Ｈｏｌｄｉｎｇ Ｂ．Ｖ． 共加工された錠用賦形剤混合物、その調製及び使用
CN103168039B (zh) 2010-03-11 2016-08-03 吉利德康涅狄格公司 咪唑并吡啶类syk抑制剂
US8722657B2 (en) 2010-11-23 2014-05-13 Abbvie Inc. Salts and crystalline forms of an apoptosis-inducing agent
EP2703400A4 (en) * 2011-04-27 2014-10-08 Daiichi Sankyo Co Ltd PHENYLPYRROLDERIVAT CRYSTAL
US20130338142A1 (en) 2012-06-14 2013-12-19 Gilead Connecticut, Inc. Imidazopyrazine syk inhibitors
AU2013302617A1 (en) 2012-08-14 2015-02-05 Gilead Calistoga Llc Combination therapies for treating cancer
US20140148430A1 (en) 2012-11-26 2014-05-29 Gilead Connecticut, Inc. Imidazopyridines syk inhibitors
NZ715745A (en) * 2013-07-30 2017-06-30 Gilead Connecticut Inc Formulation of syk inhibitors
JP6230709B2 (ja) 2013-07-30 2017-11-15 ギリアード コネチカット， インコーポレイテッド Ｓｙｋ阻害剤の多形体
AU2014296184B2 (en) 2013-07-31 2017-04-27 Gilead Sciences, Inc. Syk inhibitors
EA201690608A1 (ru) 2013-12-04 2016-12-30 Джилид Сайэнс, Инк. Способы лечения раковых заболеваний
MX2016008452A (es) 2013-12-23 2016-10-14 Gilead Sciences Inc Sintesis de un tripeptido macrociclico inhibidor de ns3 de virus de la hepatitis c.
TWI662037B (zh) 2013-12-23 2019-06-11 美商基利科學股份有限公司 脾酪胺酸激酶抑制劑
US9290505B2 (en) 2013-12-23 2016-03-22 Gilead Sciences, Inc. Substituted imidazo[1,2-a]pyrazines as Syk inhibitors
NZ726365A (en) 2014-07-14 2018-06-29 Gilead Sciences Inc Combinations for treating cancers
TW201617074A (zh) 2014-07-14 2016-05-16 吉李德科學股份有限公司 Ｓｙｋ（脾酪胺酸激酶）抑制劑
TW201639573A (zh) 2015-02-03 2016-11-16 吉李德科學股份有限公司 有關治療癌症之合併治療
SG11201708075RA (en) 2015-04-21 2017-11-29 Gilead Sciences Inc Treatment of chronic graft versus host disease with syk inhibitors

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20120220582A1 (en) * 2008-12-08 2012-08-30 Gilead Connecticut, Inc. Imidazopyrazine syk inhibitors

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
RICHARD J. BASTIN , MICHAEL J. BOWKER , BRYAN J. SLATER: "salt selection and optimisation procedures for pharmaceutical new chemical entities", ORGANIC PROCESS RESEARCH AND DEVELOPMENT, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, US, vol. 4, no. 5, 15 September 2000 (2000-09-15), US, pages 427 - 435, XP002728118, ISSN: 1083-6160, DOI: 10.1021/op000018u *

Also Published As

Publication number Publication date
EA201791873A1 (ru) 2018-09-28
TW201602108A (zh) 2016-01-16
CR20160098A (es) 2016-07-11
AR097158A1 (es) 2016-02-24
MY176803A (en) 2020-08-21
NZ715776A (en) 2017-04-28
CN105452252A (zh) 2016-03-30
US20180099971A1 (en) 2018-04-12
AU2014296308A1 (en) 2016-02-04
CA2919661A1 (en) 2015-02-05
PT3027618T (pt) 2020-10-12
CA2919661C (en) 2020-08-18
US10266539B2 (en) 2019-04-23
AU2017225136A1 (en) 2017-10-05
JP2016527268A (ja) 2016-09-08
PH12016500169A1 (en) 2016-04-25
PL3027618T3 (pl) 2021-04-19
ES2822285T3 (es) 2021-04-30
HRP20201582T1 (hr) 2021-02-19
PE20160862A1 (es) 2016-09-24
DK3027618T3 (da) 2020-10-12
KR20160038007A (ko) 2016-04-06
SV2016005149A (es) 2017-04-03
CL2016000238A1 (es) 2016-07-22
EP3027618B1 (en) 2020-07-08
US20160168155A1 (en) 2016-06-16
MD4659B1 (ru) 2019-11-30
AU2014296308B2 (en) 2017-06-08
SG11201600385TA (en) 2016-02-26
SI3027618T1 (sl) 2021-01-29
AP2016009008A0 (en) 2016-01-31
HUE052090T2 (hu) 2021-04-28
US9657023B2 (en) 2017-05-23
UY35683A (es) 2015-02-27
IL243579A0 (en) 2016-02-29
MD20160017A2 (ru) 2016-08-31
EA201690172A1 (ru) 2016-07-29
AU2014296308C1 (en) 2018-09-13
JP6230709B2 (ja) 2017-11-15
US20170217967A1 (en) 2017-08-03
EP3027618A1 (en) 2016-06-08
US20150038505A1 (en) 2015-02-05
MX2016001304A (es) 2016-04-07
HK1222390A1 (zh) 2017-06-30
WO2015017460A1 (en) 2015-02-05
KR101810798B1 (ko) 2017-12-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA029281B1 (ru) Полиморф ингибиторов syk
JP6530444B2 (ja) Ｓｋｙ阻害剤の製剤
JP6530792B2 (ja) Ｓｙｋ阻害剤
US11713309B2 (en) Solid forms of Cerdulatinib
JP6986624B2 (ja) Ｓｙｋ阻害剤の多形体
JP2023511675A (ja) アリールアミノプリン誘導体の塩、その調製方法ならびその用途
WO2019086509A1 (en) Crystalline salt of a tricyclic poly(adp-ribose) polymerase inhibitor
OA17670A (en) Polymorph of syk inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM RU

NF4A Restoration of lapsed right to a eurasian patent

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM RU

PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment