KR101810798B1 - Ｓｙｋ 억제제의 다형체 - Google Patents

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Abstract

하기 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 또는 그의 수화물의 다형체가 제공된다. 비스-메실레이트 염은 또한 하기 화학식 IA의 화합물로서 표시될 수 있다. 또한, 그의 조성물, 그의 제조 방법 및 이러한 다형체에 대한 방법이 본원에서 제공된다.
<화학식 I>
Figure 112016019050938-pct00051

<화학식 IA>

Description

ＳＹＫ 억제제의 다형체 {POLYMORPH OF SYK INHIBITORS}
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 2013년 7월 30일에 출원된 미국 가특허출원 번호 61/860,197의 이익을 청구하며, 이 가특허출원의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
분야
본 개시내용은 비장 티로신 키나제 (Syk) 활성을 억제하는 화합물의 다형체(polymorph) 및 다형체 제약 조성물에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한, 이러한 다형체 및 다형체 제약 조성물의 제조 방법, 및 이러한 다형체 및 제약 조성물의 암 및 염증성 병태를 포함한 각종 질환을 갖는 대상체의 치료에서의 용도에 관한 것이다.
비장 티로신 키나제 (Syk) 활성 억제는 특정 유형의 암 및 자가면역 질환의 치료에 유용할 수 있다. Syk 활성을 억제하는 것으로 밝혀진 하나의 화합물은 하기 화학식 I:
<화학식 I>
Figure 112016019050938-pct00001
로 표시되거나 그의 제약상 허용되는 염이다. 이 화합물 및 그의 합성은 미국 특허 번호 8,450,321 및 8,455,493에 기재되어 있으며, 이들 특허는 그 전문이 본원에 참조로 포함되고, 특히 실시예 1 및 2와 관련하여 본원에 참조로 포함된다.
조기 임상 경구용 제제는 화학식 I의 화합물의 모노-메실레이트 염의 사용을 포함하였다. 그러나, 이러한 경구용 제제를 인간 대상체에게 투여하는 경우, 많은 도전 과제들이 조기 임상 연구에서 나타났다. 첫째, 높은 개체간 변동성이 나타났고, 이는 대상체에서의 가변적 약역학적 반응을 초래할 수 있다. 둘째, 산 억제제 사용시 상당한 약물-약물-상호작용 및 pH 효과가 나타났고, 이러한 관찰된 약물-약물-상호작용이 최소화되는 것이 요망된다. 셋째, 용량-의존적 식품 효과가 나타났고, 이러한 효과가 최소화되는 것이 또한 요망된다. 넷째, 경구 생체이용률을 향상시키는 것이 요망된다.
관련 기술분야에서 요망되는 것은, 이들 도전 과제 각각을 해결하고 제조 공정을 용이하게 하는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 물리적으로 안정한 형태이다.
요약
화학식 I의 화합물의 모노-메실레이트 염의 감소된 경구 생체이용률을 해결하기 위해, 새로운 화합물이 조사되었다. 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염이 추가의 개발을 위해 선택되었다. 이러한 비스-메실레이트 염은 다양한 방식으로 표시될 수 있다. 예를 들어, 비스-메실레이트 염은 하기 분자 구조를 갖는 하기 화학식 IA의 화합물로서 표시될 수 있다.
<화학식 IA>
Figure 112016019050938-pct00002
관련 기술분야의 통상의 기술자는, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염이 상기 화학식 IA로서 표시되는 경우, 이온 형태 (예를 들어, 화학식 I의 화합물의 양이온 형태 및 메탄술폰산의 음이온 형태)가 의도됨을 이해한다.
일부 실시양태에서는, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염의 수화물이 본 개시내용에 의해 제공된다. 특정 실시양태에서는, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염의 일수화물이 본 개시내용에 의해 제공된다. 하나의 실시양태에서는, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 또는 그의 수화물의 특정 다형체 형태가 본 개시내용에 의해 제공된다.
하나의 측면에서는, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염 (예를 들어, 화학식 IA의 화합물), 또는 그의 수화물의 다형체가 본원에서 제공된다. 특정 측면에서는, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 수화물의 다형체 형태가 제공된다. 구체적으로, 하나의 측면에서는, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염 (예를 들어, 화학식 IA의 화합물)의 다형체 형태 3 및 7이 제공된다. 이들 다형체 형태의 제조 및 사용 방법이 또한 제공된다. 본원에 기재된 방법에 의해 얻어지는 (예를 들어, 기재된 제조 방법에 의해 얻어지는) 다형체 생성물이 또한 제공된다. 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염 (예를 들어, 화학식 IA의 화합물), 또는 그의 수화물의 하나 이상의 다형체 형태, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염 (예를 들어, 화학식 IA의 화합물), 또는 그의 수화물의 하나 이상의 다형체 형태를 포함하는 제조품 및 단위 투여 형태가 제공된다. 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염 (예를 들어, 화학식 IA의 화합물), 또는 그의 수화물의 하나 이상의 다형체 형태, 및 사용에 대한 지시 (예를 들어, SYK-매개 장애, 예컨대 암 또는 자가면역 질환에서의 사용에 대한 지시)를 포함하는 키트가 또한 제공된다. 본원에서 제공되는 다형체 형태, 다형체 생성물, 제약 조성물, 제조품 및 단위 투여 형태, 및 키트의 상기 제조 및 사용 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염 은 그의 수화물이다. 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염은 그의 일수화물이다. 하나의 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염 또는 그의 수화물은 다형체 형태 3 또는 다형체 형태 7, 또는 이들의 조합이다.
하나의 측면에서는, 하기 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염:
<화학식 I>
Figure 112016019050938-pct00003
또는 그의 수화물이 제공된다. 일부 실시양태에서는, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염의 수화물이 제공된다. 특정 실시양태에서는, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염의 일수화물이 제공된다. 일부 변형에서, 비스-메실레이트 염 또는 그의 수화물은 결정질이다.
또한, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 또는 그의 수화물의 다형체가 본원에서 제공된다. 일부 실시양태에서는, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염의 수화물의 다형체가 제공된다. 특정 실시양태에서는, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염의 일수화물의 다형체가 제공된다. 다형체 형태 3 및 형태 7이 본 개시내용에서 제공되고, 또한 다형체 형태 3 및 형태 7의 제조 및 사용 방법, 및 다형체 형태 3 또는 형태 7, 또는 이들 둘 다를 포함하는 제약 조성물, 제조품, 단위 투여 형태 및 키트가 제공된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물의 다형체는 13.8, 16.9, 22.9, 및 26.1에서의 2θ-반사 (±0.2도)를 포함하는 X선 회절 패턴을 또는 이를 갖는 것을 특징으로 하는 다형체 형태 3이다. 추가의 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물의 다형체는 7.7, 12.9, 17.7, 및 18.1에서의 2θ-반사 (±0.2도)를 포함하는 X선 회절 패턴을 또는 이를 갖는 것을 특징으로 하는 다형체 형태 3이다. 또한 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물의 다형체는 7.7, 12.9, 13.8, 16.9, 17.7, 18.1, 22.9, 및 26.1에서의 2θ-반사 (±0.2도)를 포함하는 X선 회절 패턴을 또는 이를 갖는 것을 특징으로 하는 다형체 형태 3이다. (예를 들어, 다형체 형태 3 (이는 또한 본원에서 "형태 3" 또는 "형태 III"으로서 언급됨)의) X선 회절 패턴에서 2θ-반사를 기재하는 경우, ±0.2도는 또한 "플러스 또는 마이너스 0.2도 2θ"로 나타낼 수 있음을 이해하여야 한다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물의 다형체는 실질적으로 도 1a에 나타낸 바와 같은 X선 회절 패턴을 또는 이를 갖는 것을 특징으로 하는 다형체 형태 3이다. 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물의 다형체는 실질적으로 도 1b에 나타낸 바와 같은 X선 회절 패턴을 또는 이를 갖는 것을 특징으로 하는 다형체 형태 3이다.
다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 수화물의 다형체는 4.9 (±0.2도), 9.8 (±0.2도), 및 26.7 (±0.4도)에서의 2θ-반사를 포함하는 X선 회절 패턴을 또는 이를 갖는 것을 특징으로 하는 다형체 형태 7이다. 하나의 변형에서, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 수화물의 다형체는 4.9 (±0.2도), 9.8 (±0.2도), 및 26.7 (±0.3도)에서의 2θ-반사를 포함하는 X선 회절 패턴을 또는 이를 갖는 것을 특징으로 하는 다형체 형태 7이다. 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 수화물의 다형체는 4.9, 9.8, 및 26.7에서의 2θ-반사 (±0.2도)를 포함하는 X선 회절 패턴을 또는 이를 갖는 것을 특징으로 하는 다형체 형태 7이다. 추가의 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 수화물의 다형체는 15.0 및 18.0에서의 2θ-반사 (±0.2도)를 포함하는 X선 회절 패턴을 또는 이를 갖는 것을 특징으로 하는 다형체 형태 7이다.
하나의 변형에서, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 수화물의 다형체는 4.9, 9.8, 15.0 및 18.0에서의 2θ-반사 (±0.2도); 및 26.7에서의 2θ-반사 (±0.4도)를 포함하는 X선 회절 패턴을 또는 이를 갖는 것을 특징으로 하는 다형체 형태 7이다. 하나의 변형에서, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 수화물의 다형체는 4.9, 9.8, 15.0 및 18.0에서의 2θ-반사 (±0.2도); 및 26.7에서의 2θ-반사 (±0.3도)를 포함하는 X선 회절 패턴을 또는 이를 갖는 것을 특징으로 하는 다형체 형태 7이다. 또 다른 변형에서, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 수화물의 다형체는 4.9, 9.8, 15.0, 18.0, 및 26.7에서의 2θ-반사 (±0.2도)를 포함하는 X선 회절 패턴을 또는 이를 갖는 것을 특징으로 하는 다형체 형태 7이다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 수화물의 다형체는 실질적으로 도 2a에 나타낸 바와 같은 X선 회절 패턴을 또는 이를 갖는 것을 특징으로 하는 다형체 형태 7이다. 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 수화물의 다형체는 실질적으로 도 2b에 나타낸 바와 같은 X선 회절 패턴을 또는 이를 갖는 것을 특징으로 하는 다형체 형태 7이다. (예를 들어, 다형체 형태 7 (이는 또한 본원에서 "형태 7" 또는 "형태 VII"로서 언급됨)의) X선 회절 패턴에서 2θ-반사를 기재하는 경우, ±0.2도, ±0.3도, 및 ±0.4도는 또한 각각 "플러스 또는 마이너스 0.2도 2θ", "플러스 또는 마이너스 0.3도 2θ", 및 "플러스 또는 마이너스 0.4도 2θ"로 나타낼 수 있음을 이해하여야 한다.
또 다른 측면에서는, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염의 수화물이 제공된다. 특정 측면에서, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 수화물은 형태 3 및 형태 7로 이루어진 군으로부터 선택된 다형체이고; 여기서, 형태 3은 실질적으로 도 3a, 3b 또는 3c에 나타낸 바와 같은 시차 주사 열량측정 프로파일 및/또는 실질적으로 도 3b 또는 3c에 나타낸 바와 같은 열 중량 분석 프로파일을 또는 이를 갖는 것을 특징으로 하고; 형태 7은 실질적으로 도 4a, 4b 또는 4c에 나타낸 바와 같은 시차 주사 열량측정 프로파일 및/또는 실질적으로 도 4b 또는 4c에 나타낸 바와 같은 열 중량 분석 프로파일을 또는 이를 갖는 것을 특징으로 하는 한다. "및/또는"은, 예를 들어, A 및/또는 B의 언급에서, (i) A가 존재하는 실시양태; (ii) B가 존재하는 실시양태; 및 (iii) A 및 B 둘 다 존재하는 실시양태를 의도하고 나타냄을 이해한다. 형태 3과 관련된 상기 실시양태 중 임의의 것과 조합될 수 있는 추가의 실시양태에서, 다형체 형태 3은 실질적으로 도 1a 또는 1b에 나타낸 바와 같은 X선 회절 패턴을 또는 이를 갖는 것을 특징으로 한다. 형태 7과 관련된 상기 실시양태 중 임의의 것과 조합될 수 있는 또 다른 추가의 실시양태에서, 다형체 형태 7은 실질적으로 도 2a 또는 2b에 나타낸 바와 같은 X선 회절 패턴을 또는 이를 갖는 것을 특징으로 한다.
하나의 측면에서는, 하기 화학식 IA의 화합물:
<화학식 IA>
Figure 112016019050938-pct00004
또는 그의 수화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, 화학식 IA의 화합물, 또는 그의 수화물은 결정질이다.
또 다른 측면에서는, 형태 3: 13.8, 16.9, 22.9, 및 26.1; 및 형태 7: 4.9, 9.8, 및 26.7로 이루어진 군으로부터 선택된 2θ-반사 (±0.2도)를 포함하는 X선 회절 패턴을 갖는 하기 화학식 IA의 화합물:
<화학식 IA>
Figure 112016019050938-pct00005
의 일수화물의 다형체가 제공된다.
일부 실시양태에서, 화학식 IA의 화합물의 일수화물의 다형체의 X선 회절 패턴은 형태 3의 특징적 2θ-반사 (±0.2도)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 화학식 IA의 화합물의 일수화물의 다형체의 X선 회절 패턴은 형태 7의 특징적 2θ-반사 (±0.2도)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 3의 X선 회절 패턴이 도 1a 또는 1b에 나타나 있다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 7의 X선 회절 패턴이 도 2a 또는 2b에 나타나 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 IA의 화합물의 다형체는 형태 3 및 형태 7로 이루어진 군으로부터 선택된 다형체이고; 여기서 형태 3은 도 3a, 3b 또는 3c에 나타낸 시차 주사 열량측정 프로파일을 갖고, 형태 7은 도 4a, 4b 또는 4c에 나타낸 시차 주사 열량측정 프로파일을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화학식 IA의 화합물의 다형체는 도 3a, 3b 또는 3c에 나타낸 시차 주사 열량측정 프로파일 및/또는 도 1a 또는 1b에 나타낸 X선 회절 패턴을 갖는 다형체 형태 3이다. 일부 실시양태에서, 화학식 IA의 화합물의 다형체는 도 4a, 4b 또는 4c에 나타낸 시차 주사 프로파일 및/또는 도 2a 또는 2b에 나타낸 X선 회절 패턴을 갖는 다형체 형태 7이다.
또 다른 측면에서는, 상기 실시양태 중 임의의 것의 다형체와 생물학적으로 동등한, 하기 화학식 IA의 화합물, 또는 그의 수화물의 다형체가 제공된다.
<화학식 IA>
Figure 112016019050938-pct00006
또 다른 측면에서는, 소정량의 다형체 형태 3 시드 및 용매를 다형체 형태 7 (이는 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 수화물의 다형체임)에 첨가하여 혼합물을 형성하는 것을 포함하며; 여기서 방법은 다형체 형태 3을 생성할 수 있는 것인, 다형체 형태 3 (이는 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물의 다형체임)의 제조 방법이 제공된다. 또 다른 측면에서는, 소정량의 다형체 형태 3 시드 및 용매를 다형체 형태 7 (이는 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 수화물의 다형체임)에 첨가하여 혼합물을 형성하는 것을 포함하며; 여기서 다형체 형태 3은 A: 13.8, 16.9, 22.9, 및 26.1; B: 7.7, 12.9, 17.7, 및 18.1; 및 C: 7.7, 12.9, 13.8, 16.9, 17.7, 18.1, 22.9, 및 26.1로 이루어진 군으로부터 선택된 2θ-반사 (±0.2도)를 포함하는 X선 회절 패턴을 갖고; 여기서 다형체 형태 7은 A:4.9, 9.8, 및 26.7; B: 15.0 및 18.0; 및 C: 4.9, 9.8, 15.0, 18.0, 및 26.7로 이루어진 군으로부터 선택된 2θ-반사 (±0.2도)를 포함하는 X선 회절 패턴을 갖고, 여기서 방법은 다형체 형태 3을 생산 규모 양으로 생성할 수 있는 것인, 다형체 형태 3 (이는 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물의 다형체임)의 제조 방법이 제공된다. 하나의 변형에서, 다형체 형태 3은 A: 13.8, 16.9, 22.9, 및 26.1; B: 7.7, 12.9, 17.7, 및 18.1; 및 C: 7.7, 12.9, 13.8, 16.9, 17.7, 18.1, 22.9, 및 26.1로 이루어진 군으로부터 선택된 2θ-반사 (±0.2도)를 포함하는 X선 회절 패턴을 갖고; 다형체 형태 7은 4.9, 9.8, 및 26.7에서의 2θ-반사 (±0.2도)를 포함하는 X선 회절 패턴을 갖는다. 또 다른 변형에서, 다형체 형태 3은 A: 13.8, 16.9, 22.9, 및 26.1; B: 7.7, 12.9, 17.7, 및 18.1; 및 C: 7.7, 12.9, 13.8, 16.9, 17.7, 18.1, 22.9, 및 26.1로 이루어진 군으로부터 선택된 2θ-반사 (±0.2도)를 포함하는 X선 회절 패턴을 갖고; 다형체 형태 7은 4.9 및 9.8에서의 2θ-반사 (±0.2도), 및 26.7에서의 2θ-반사 (±0.4도)를 포함하는 X선 회절 패턴을 갖는다. 또한 또 다른 변형에서, 다형체 형태 3은 A: 13.8, 16.9, 22.9, 및 26.1; B: 7.7, 12.9, 17.7, 및 18.1; 및 C: 7.7, 12.9, 13.8, 16.9, 17.7, 18.1, 22.9, 및 26.1로 이루어진 군으로부터 선택된 2θ-반사 (±0.2도)를 포함하는 X선 회절 패턴을 갖고; 다형체 형태 7은 4.9 및 9.8에서의 2θ-반사 (±0.2도), 및 26.7에서의 2θ-반사 (±0.3도)를 포함하는 X선 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 방법은 다형체 형태 3을 단리하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 용매는 아세톤을 포함한다. 일부 실시양태에서, 용매는 아세톤 및 물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 물 대 아세톤의 비는 약 1:15 내지 약 1:40; 또는 약 1:18 내지 약 1:22이다. 일부 실시양태에서, 방법은 혼합물을 교반하고; 혼합물을 가열하고; 혼합물을 냉각시켜 다형체 형태 3을 제공하는 것을 추가로 포함한다. 본원에 상세히 기재된 방법은 또한 비-생산 규모로 수행될 수 있음 (예컨대 생산 규모 양 미만의 다형체 형태 3을 제조하는 방법)을 이해한다.
또한 또 다른 측면에서는, 하기 화학식 IA의 화합물:
<화학식 IA>
Figure 112016019050938-pct00007
의 수화물의 다형체인 다형체 형태 7에 소정량의 화학식 IA의 화합물의 일수화물의 다형체인 다형체 형태 3 시드 및 하나 이상의 용매를 첨가하여 혼합물을 형성하고; 생성된 다형체 형태 3을 단리하는 것을 포함하는, 화학식 IA의 화합물의 일수화물의 다형체인 다형체 형태 3을 생산 규모 양으로 제조하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 용매는 아세톤이다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 용매는 물을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 용매는 아세톤이고, 물을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 물 대 아세톤의 비는 약 1:15 내지 약 1:40이다. 다른 실시양태에서, 물 대 아세톤의 비는 약 1:18 내지 약 1:22이다. 일부 실시양태에서, 방법은 혼합물을 교반하고; 혼합물을 가열하고; 혼합물을 냉각시켜 다형체 형태 3을 제공하는 것을 추가로 포함한다.
또한 또 다른 측면에서는, 용매를 화학식 I의 화합물에 첨가하여 혼합물을 형성하고; 소정량의 메탄술폰산을 혼합물에 첨가하고; 혼합물을 가열하고; 소정량의 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물의 다형체인 다형체 형태 3 시드를 혼합물에 첨가하고; 혼합물을 냉각시키는 것을 포함하며; 여기서 방법은 다형체 형태 3을 생성할 수 있는 것인, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물의 다형체인 다형체 형태 3의 제조 방법이 제공된다. 또한 또 다른 측면에서는, 용매를 화학식 I의 화합물에 첨가하여 혼합물을 형성하고; 소정량의 메탄술폰산을 혼합물에 첨가하고; 혼합물을 가열하고; 소정량의 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물의 다형체인 다형체 형태 3 시드를 혼합물에 첨가하고; 혼합물을 냉각시키는 것을 포함하며; 여기서 다형체 형태 3의 X선 회절 패턴은 A: 13.8, 16.9, 22.9, 및 26.1; B: 7.7, 12.9, 17.7, 및 18.1; 및 C: 7.7, 12.9, 13.8, 16.9, 17.7, 18.1, 22.9, 및 26.1로 이루어진 군으로부터 선택된 2θ-반사 (±0.2도)를 포함하는 것인, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물의 다형체인 다형체 형태 3을 생산 규모 양으로 제조하는 방법이 제공된다. 일부 변형에서, 용매를 화학식 I의 화합물에 첨가하는 것으로부터 형성된 혼합물은 불균질 혼합물일 수 있다. 하나의 실시양태에서, 방법은 다형체 형태 3을 단리하는 것을 추가로 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 메탄술폰산의 양은 화학식 I의 화합물 1 몰 당량에 대하여 1.8 내지 3.2 몰 당량, 1.8 내지 3.0 몰 당량, 1.95 내지 3.0 몰 당량, 또는 2.0 내지 2.4 몰 당량이다. 본원에 상세히 기재된 방법은 또한 비-생산 규모로 수행될 수 있음 (예컨대 생산 규모 양 미만의 다형체 형태 3을 제조하는 방법)을 이해한다.
하나의 측면에서는, 하나 이상의 용매를 하기 화학식 I의 화합물:
<화학식 I>
Figure 112016019050938-pct00008
에 첨가하여 혼합물을 형성하고; 소정량의 메탄술폰산을 혼합물에 첨가하고; 혼합물을 가열하고; 소정량의 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물의 다형체인 다형체 형태 3 시드를 혼합물에 첨가하고; 혼합물을 냉각시키고; 생성된 다형체 형태 3을 회수하는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물의 다형체인 다형체 형태 3을 생산 규모 양으로 제조하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 메탄술폰산의 양은 화학식 I의 화합물 1 몰 당량에 대하여 2.0 내지 2.4 몰 당량이다. 또한 또 다른 측면에서는, 상기 실시양태 중 임의의 방법에 의해 제조된 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물의 다형체인 다형체 형태 3이 제공된다. 또한 또 다른 측면에서는, 상기 실시양태의 생산 규모 방법에 의해 제조된 생산 규모 양의 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물의 다형체인 다형체 형태 3이 제공된다.
하나의 측면에서는, 하나 이상의 용매를 하기 화학식 I의 화합물:
<화학식 I>
Figure 112016019050938-pct00009
에 첨가하여 혼합물을 형성하고; 소정량의 메탄술폰산을 혼합물에 첨가하고; 혼합물을 가열하고; 혼합물을 냉각시켜 다형체 형태 7을 제공하는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 수화물의 다형체인 다형체 형태 7의 제조 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 다형체 형태 7을 단리하는 것을 추가로 포함한다. 또한 또 다른 측면에서는, 상기 실시양태 중 임의의 방법에 의해 제조된 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 수화물의 다형체인 다형체 형태 7이 제공된다.
또 다른 측면에서는, 상기 실시양태 중 임의의 방법에 의해 제조된 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 수화물의 다형체가 제공된다. 또 다른 측면에서는, 상기 실시양태 중 임의의 방법에 의해 제조된 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물의 다형체가 제공된다.
하나의 측면에서는, 상기 실시양태 중 임의의 것의 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 또는 그의 수화물과 생물학적으로 동등한, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 또는 그의 수화물의 다형체가 제공된다.
또 다른 측면에서는, 상기 방법 중 임의의 것에 의해 제조된 하기 화학식 IA의 화합물:
<화학식 IA>
Figure 112016019050938-pct00010
의 일수화물의 다형체인 다형체 형태 3이 제공된다.
또 다른 측면에서는, 상기 실시양태 중 임의의 것에 따른 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 그의 수화물, 또는 다형체를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
또한 또 다른 측면에서는, 상기 실시양태 중 임의의 것에 따른 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 또는 그의 수화물; 또는 다형체 또는 제약 조성물을 포함하는 제조품이 제공된다.
하나의 측면에서는, 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에게, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 또는 그의 수화물; 또는 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 또는 그의 수화물의 다형체; 또는 상기 실시양태 중 임의의 것을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 병태는 암 및 자가면역 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 상기 대상체에서 병태를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 병태는 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 소림프구성 림프종 (SLL), 골수이형성 증후군 (MDS), 골수증식성 질환 (MPD), 만성 골수성 백혈병 (CML), 다발성 골수종 (MM), 비-호지킨 림프종 (NHL), 외투 세포 림프종 (MCL), 여포성 림프종 (FL), 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 (WM), T-세포 림프종, B-세포 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 림포형질세포성 림프종 (LPL), 및 변연부 림프종 (MZL)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 병태는 비-호지킨 림프종이다. 하나의 변형에서, the NHL은 무통성(indolent) 비-호지킨 림프종 (iNHL)이다. 또 다른 변형에서, iNHL은 난치성 iNHL이다. 또한 또 다른 변형에서, iNHL은 비-FL iNHL이다. 다른 실시양태에서, 병태는 천식, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 및 루푸스로 이루어진 군으로부터 선택된다. 상기 실시양태의 일부에서, 대상체는 인간이다.
도 1a 및 1b는 다형체 형태 3의 예시적 X선 분말 회절 패턴 (XRPD) 패턴이다.
도 2a 및 2b는 다형체 형태 7의 예시적 XRPD 패턴이다. 도 2b에서 XRPD 패턴은 25℃ 및 53% 상대 습도 (RH)에서 얻었다.
도 3a는 다형체 형태 3의 예시적 시차 주사 열량측정 (DSC) 플롯이다.
도 3b 및 3c는 다형체 형태 3의 예시적 DSC 및 열 중량 분석 (TGA) 플롯이다.
도 4a는 다형체 형태 7의 예시적 DSC 플롯이다.
도 4b 및 4c는 다형체 형태 7의 예시적 DSC 및 TGA 플롯이다.
도 5는 (도 5a) 다형체 형태 3, 및 (도 5b) 다형체 형태 7의 동적 증기 흡착 (DVS) 플롯의 결과를 나타낸다.
도 5c 및 5d는 각각 다형체 형태 3 및 다형체 형태 7의 DVS 플롯의 결과를 나타낸다.
도 6은 DVS 측정 전과 후의 다형체 형태 3의 XRPD 패턴이다.
도 7은 pH 6.8에서의 화학식 I의 화합물의 모노-메실레이트 (모노-MSA) 염과 다형체 형태 3 사이의 용해 속도 비교를 나타낸다.
도 8은 펜타가스트린 또는 파모티딘 (산 억제제)으로 전처리된 개에서의 모노- 및 비스-MSA 염 형태의 PK 연구 결과를 요약한 플롯을 나타낸다.
도 9는 다형체 형태 3의 모사 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 10a는 사용된 번호부여 기법을 나타내는 결정 구조로부터의 다형체 형태 3의 도를 나타낸다.
도 10b 다형체 형태 3의 수소 결합 상호작용을 나타낸다.
도 11은 결정학적 a 축 하에서 본 다형체 형태 3, 메실레이트 및 물 분자의 무한 사슬을 나타낸다.
도 12는 결정학적 b 축 하의 다형체 형태 3의 패킹을 나타낸다.
도 13은 다형체 형태 3의 예시적 양성자 NMR 스펙트럼을 나타낸다.
도 14는 다형체 형태 7의 예시적 양성자 NMR 스펙트럼을 나타낸다.
상세한 설명
하기 예는 본 개시내용의 실시양태를 예시하도록 포함된 것이며, 본 개시내용의 범위를 제한하도록 의도되지는 않는다. 본원에 개시된 기술은 본 개시내용의 실행에서 적용되는 기술을 대표하는 것임이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 인지되어야 한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는, 본 개시내용에 비추어, 본 개시내용의 취지 및 범위로부터 벗어나지 않으면서 본원의 예에 대하여 변화가 이루어질 수 있음을 인지한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 하기 용어 및 어구는, 이들이 사용된 문맥에서 달리 지시되는 경우를 제외하고는, 일반적으로 하기에 기재되는 바와 같은 의미를 갖도록 의도된다.
단수형으로 사용되는 용어는 또한 복수형을 포함한다. 예를 들어, "a" (영문에서)는 달리 지시되지 않는다면 하나 이상을 의미한다.
용어 "약"의 사용은 값 또는 파라미터 자체를 포함하고 나타낸다. 예를 들어, "약 x"는 "x" 자체를 포함하고 나타낸다. 일부 실시양태에서, 용어 "약"이 측정치와 함께 사용되거나, 또는 값, 단위, 상수, 또는 값의 범위의 변화에 사용되는 경우, 이는 ±10%의 변동을 지칭한다. 예를 들어, "약 2:8"은 일부 실시양태에서 1.8 내지 2.2:7.2 내지 8.8을 포함한다.
용어 "첨가"의 사용은, 달리 지시되지 않는다면 첨가되는 물질이 조합되는 순서, 방법 또는 방식을 제한하지 않는다. 예를 들어, "A를 B에 첨가"는 또한 "B를 A에 첨가"를 나타낼 수 있다. 또한, "A 및 B를 C에 첨가"는 또한 다양한 다른 조합, 예컨대 "A를 B 및 C에 첨가", "A 및 C를 B에 첨가", "B를 A 및 C에 첨가", "B 및 C를 A에 첨가", 및 "C를 A 및 B에 첨가"를 나타낼 수 있다.
하기 화학식 I의 화합물:
<화학식 I>
Figure 112016019050938-pct00011
의 제약상 허용되는 염 또는 그의 수화물이 제공된다. 일부 측면에서, 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염은 메실레이트 염, 또는 그의 수화물이다. 하나의 변형에서, 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염은 비스-메실레이트 염, 또는 그의 수화물이다.
일부 실시양태에서는, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 또는 그의 수화물이 제공된다. "비스-메실레이트 염"은 본원에서 또한 "비스-MSA 염"으로서 언급될 수 있음을 이해하여야 한다. 특정 실시양태에서는, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 수화물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서는, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물이 제공된다. 또한 또 다른 실시양태에서는, 이들 중 임의의 것의 다형체가 제공된다. 하나의 변형에서는, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물의 다형체인 형태 3이 제공된다. 또 다른 변형에서는, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 수화물의 다형체인 형태 7이 제공된다.
화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염은 본원에서 다양한 방식으로 표시될 수 있다. 예를 들어, 하나의 변형에서, 비스-메실레이트 염은 하기 화학식 IA:
<화학식 IA>
Figure 112016019050938-pct00012
로 표시될 수 있다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염이 상기 화학식 IA로 표시되는 경우, 이온 형태 (예를 들어, 화학식 I의 화합물의 양이온 형태 및 메탄술폰산의 음이온 형태)가 의도됨을 이해한다. 임의의 이론에 의해 한정되길 바라지는 않으며, 또 다른 변형에서, 비스-메실레이트 염은 하기 화학식 IB:
<화학식 IB>
Figure 112016019050938-pct00013
로 표시될 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 IA 또는 IB로 표시되는 비스-메실레이트 염은 그의 수화물일 수 있다. 예를 들어, 하나의 실시양태에서, 화학식 IA 또는 IB로 표시되는 비스-메실레이트 염은 비스-메실레이트 염, 일수화물일 수 있다. 임의의 이론에 의해 한정되길 바라지는 않으며, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물은 또한 하기 화학식 IC:
<화학식 IC>
Figure 112016019050938-pct00014
로 표시될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물은 화학식 I의 화합물의 모노-메실레이트 염에 비해 보다 높은 pH에서 증가된 용해도를 가졌다. "모노-메실레이트 염"은 본원에서 또한 "모노-MSA 염"으로서 언급될 수 있음을 이해하여야 한다. 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염은 화학식 I의 화합물의 모노-메실레이트 염에 비해 증가된 생체이용률 및 화학식 I의 화합물의 약동학적 (PK) 프로파일에 대한 산 감소제의 효과를 상쇄시키는 능력을 제공한다.
임의의 이론에 의해 한정되길 바라지는 않으며, 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염의 수화물은 하기 화학식 ID:
<화학식 ID>
Figure 112016019050938-pct00015
(상기 식에서, y는 0.5 이상임)로 표시될 수 있다. 일부 변형에서, y는 1 이상, 1.5 이상, 2 이상, 2.5 이상, 3 이상, 또는 4 이상, 또는 0.5 내지 5, 0.5 내지 4, 0.5 내지 2, 0.5 내지 1.5, 또는 약 0.5, 약 1, 약 1.5, 약 2, 약 3, 또는 약 4이다. 특정 변형에서, y는 정수이다. 예를 들어, y가 1인 경우, 화학식 ID의 화합물은 비스-메실레이트 염, 일수화물이다. y가 2인 경우, 화학식 ID의 화합물은 비스-메실레이트 염, 비스-수화물이다. 따라서, 화학식 ID에서 변수 "y"는 비스-메실레이트 염의 수화물의 수분 함량의 변동성을 나타낸다.
임의의 이론에 의해 한정되길 바라지는 않으며, 또 다른 변형에서, 비스-메실레이트 염, 수화물은 하기 화학식 IE:
<화학식 IE>
Figure 112016019050938-pct00016
(상기 식에서, y는 0.5 이상임)로 표시될 수 있다. 일부 변형에서, y는 1 이상, 1.5 이상, 2 이상, 2.5 이상, 3 이상, 또는 4 이상, 또는 0.5 내지 5, 0.5 내지 4, 0.5 내지 2, 0.5 내지 1.5, 또는 약 0.5, 약 1, 약 1.5, 약 2, 약 3, 또는 약 4이다. 특정 변형에서, y는 정수이다. 예를 들어, y가 2인 경우, 화학식 IE의 화합물은 비스-메실레이트 염, 비스-수화물이다. 다른 변형에서, y는 정수가 아니다.
또한 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염의 수화물은 다양한 양의 물을 가질 수 있다.
화학식 I의 화합물의 메실레이트 염, 또는 그의 수화물의 다형체가 본원에서 제공된다. 특정 측면에서는, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 또는 그의 수화물의 다형체가 제공된다. 특정 변형에서는, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물의 다형체가 제공된다. 하나의 측면에서는, 화학식 IA 또는 IB의 화합물, 또는 그의 수화물의 다형체가 제공된다. 또 다른 측면에서는, 화학식 IC, ID 또는 IE의 화합물의 다형체가 제공된다. 본원에 기재된 다형체는, 예를 들어, X선 분말 회절 패턴 (XRPD), 시차 주사 열량측정 (DSC) 및 열 중량 분석 (TGA)을 비롯한 다양한 고체 상태 분석 데이터에 의해 특성화될 수 있다.
다형체 형태 3
화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 또는 그의 수화물 (예를 들어, 화학식 IA 또는 IB의 화합물, 또는 그의 수화물; 또는 IC 또는 ID의 화합물)의 치료적 사용 및 상업화는 생물학적으로 이용가능하고 안정한 화합물의 개발을 포함한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자가 인지하는 바와 같이, 의약물 물질의 결정 구조의 변화는, 의약품의 용해 속도 (이는 생체이용률 등에 영향을 줄 수 있음), 제조성 (예를 들어, 취급 용이성, 공지된 강도의 용량을 지속적으로 제조하는 능력) 및 안정성 (예를 들어, 열적 안정성, 저장 수명 등)에 영향을 줄 수 있다 (특히 고체 경구 투여 형태로 제제화되는 경우).
하나의 측면에서는, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물의 다형체인 다형체 형태 3이 제공된다. 특정 변형에서, 형태 3은 결정질이다. 따라서, 특정 측면에서는, 하기 화학식 IA의 화합물:
<화학식 IA>
Figure 112016019050938-pct00017
의 일수화물의 다형체인 다형체 형태 3이 제공된다.
일부 실시양태에서, 다형체 형태 3은 화학식 IA의 비스-메실레이트 염, 일수화물의 결정 형태이다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는, 비스-메실레이트 염이 상기 화학식 IA로서 표시되는 경우, 이온 형태 (예를 들어, 화학식 I의 화합물의 양이온 형태 및 메탄술폰산의 음이온 형태)가 의도됨을 이해한다.
다른 측면에서는, 하기 화학식 IB의 화합물:
<화학식 IB>
Figure 112016019050938-pct00018
의 일수화물의 다형체인 다형체 형태 3이 제공된다.
일부 실시양태에서, 다형체 형태 3은 화학식 IB의 비스-메실레이트 염, 일수화물의 결정 형태이다.
특정 측면에서는, 하기 화학식 IC의 화합물:
<화학식 IC>
Figure 112016019050938-pct00019
의 다형체인 다형체 형태 3이 제공된다.
일부 실시양태에서, 다형체 형태 3은 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물의 결정 형태이다.
또한 다른 측면에서는, 하기 화학식 ID의 화합물:
<화학식 ID>
Figure 112016019050938-pct00020
(여기서, 비스-메실레이트 염의 일수화물의 경우 y는 1임)의 다형체인 다형체 형태 3이 제공된다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 3은 화학식 ID의 비스-메실레이트 염, 일수화물의 결정 형태이다.
또한 다른 측면에서는, 하기 화학식 IE의 화합물:
<화학식 IE>
Figure 112016019050938-pct00021
(여기서, 비스-메실레이트 염의 일수화물의 경우 y는 1임)의 다형체인 다형체 형태 3이 제공된다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 3은 화학식 IE의 비스-메실레이트 염, 일수화물의 결정 형태이다. 본 개시내용 전반에 걸쳐, "다형체 형태 3", "형태 3", "형태 III", "다형체 형태 3의 비스-MSA 염", 또는 "비스-MSA 염 형태 3"의 언급은, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물의 다형체인 다형체 형태 3을 지칭함을 이해한다. 상기에서 논의된 바와 같이, 비스-메실레이트 염은 화학식 IA 또는 IB의 화합물을 비롯하여 다양한 방식으로 표시될 수 있다. 또한, 비스-메실레이트 염, 일수화물은 화학식 IC, ID (여기서, y는 1임) 또는 IE (여기서, y는 1임)로 표시될 수 있다.
일부 변형에서, 다형체 형태 3은 실질적으로 도 1a 또는 1b에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 또는 이를 갖는 것을 특징으로 한다. 그러나, 도에 도시된 다형체 형태의 피크의 상대적 강도 및 지정은, 샘플 제조, 설치, 및 기기 및 분석 절차 및 스펙트럼을 얻는 데 사용된 셋팅을 비롯한 다수의 요인에 따라 달라질 수 있음을 이해하여야 한다. 이와 같이, 도에 나타낸 피크 및 본원에서 나열된 지정 (다형체 형태 3에 대하여 도 1a 및 1b 포함)은 플러스 또는 마이너스 0.2도 2θ의 변동을 포함하도록 의도된다.
다른 변형에서, 다형체 형태 3은, 2θ-반사 (±0.2도): 13.8, 16.9, 22.9, 및 26.1을 포함하는 X선 회절 (XRPD) 패턴을 또는 이를 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 3은 2θ-반사 (±0.2도): 13.8, 16.9, 22.9, 및 26.1 중 적어도 하나 이상; 적어도 둘 이상; 또는 적어도 셋 이상을 포함하는 X선 회절 (XRPD) 패턴을 또는 이를 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 3은 2θ-반사 (±0.2도): 7.7, 12.9, 17.7, 및 18.1을 포함하는 X선 회절을 또는 이를 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 3은 7.7, 12.9, 13.8, 16.9, 17.7, 18.1, 22.9, 및 26.1에서의 2θ-반사 (±0.2도)를 포함하는 X선 회절 패턴을 또는 이를 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 3은 2θ-반사 (±0.2도): 7.7, 12.9, 13.8, 16.9, 17.7, 18.1, 22.9, 및 26.1 중 적어도 셋 이상; 적어도 넷 이상; 또는 적어도 다섯 이상을 포함하는 X선 회절 (XRPD) 패턴을 또는 이를 갖는 것을 특징으로 한다. (예를 들어, 형태 3의) X선 회절 패턴에서 2θ-반사를 기재하는 경우, ±0.2도는 또한 "플러스 또는 마이너스 0.2도 2θ"로 나타낼 수 있음을 이해하여야 한다.
일부 실시양태에서, 다형체 형태 3은 실질적으로 도 3a, 3b 또는 3c에 나타낸 바와 같은 DSC 플롯을 또는 이를 갖는 것을 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, X선 분말 회절 패턴 또는 시차 주사 열량측정 프로파일을 언급하는 경우에 용어 "실질적으로 ~에 나타낸 바와 같은"은, 본원에 도시된 것들과 반드시 동일하지는 않지만 관련 기술분야의 통상의 기술자가 고려할 때 실험 오차 또는 편차의 한계 내에 포함되는 패턴 또는 프로파일이 포함됨을 의미한다.
특정 변형에서, 다형체 형태 3은 또한 하기 특성 (i) 내지 (vi) 중 하나 이상, 둘 이상, 셋 이상, 넷 이상, 다섯 이상, 또는 이들 모두를 가질 수 있다.
(i) 하기 치수: a = 8.7831(6) Å; b = 11.8484(8) Å; c = 14.2485(10) Å; α = 98.108(6)°; β = 100.955(6)°; 및 γ = 98.861(6)°의 결정 X선 결정학에 의해 결정되는 단위 격자;
(ii) 삼사정계;
(iii) P-1 공간 그룹;
(iv) 1416.05(17) Å3의 부피;
(v) 2의 Z-값; 및
(vi) 1.458 Mg/㎥의 밀도
다형체 형태 7
또 다른 측면에서는, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 수화물의 다형체인 다형체 형태 7이 제공된다. 일부 변형에서는, 하기 화학식 IA의 화합물:
<화학식 IA>
Figure 112016019050938-pct00022
의 수화물의 다형체인 다형체 형태 7이 제공된다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는, 비스-메실레이트 염이 상기 화학식 IA로 표시되는 경우, 이온 형태 (예를 들어, 화학식 I의 화합물의 양이온 형태 및 메탄술폰산의 음이온 형태)가 의도됨을 이해한다.
다른 변형에서는, 하기 화학식 IB의 화합물:
<화학식 IB>
Figure 112016019050938-pct00023
의 다형체인 다형체 형태 7이 제공된다.
일부 실시양태에서, 다형체 형태 7은 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염의 가변적 수화물이다. 가변적 수화물은 다양한 수분 함량을 가질 수 있다. 예를 들어, 하나의 실시양태에서, 다형체 형태 7은 1.8% 내지 10%의 물을 갖는 비스-메실레이트 염의 다형체이다. 예를 들어, 다형체 형태 7이 특성화되는 상대 습도 조건을 비롯한 다양한 요인이 다형체 형태 7의 수분 함량에 영향을 줄 수 있다.
일부 변형에서, 다형체 형태 7은 2개 이상의 물 분자를 포함하는 비스-메실레이트 염, 수화물의 다형체이다. 하나의 변형에서, 다형체 형태 7은 하기 화학식 ID:
<화학식 ID>
Figure 112016019050938-pct00024
(상기 식에서, y는 0.5 이상임)로 표시될 수 있다. 일부 변형에서, y는 1 이상, 1.5 이상, 2 이상, 2.5 이상, 3 이상, 또는 4 이상, 또는 0.5 내지 5, 0.5 내지 4, 0.5 내지 2, 0.5 내지 1.5, 또는 약 0.5, 약 1, 약 1.5, 약 2, 약 3, 또는 약 4이다. 특정 변형에서, y는 정수이다. 예를 들어, y가 2인 경우, 화학식 ID의 화합물은 비스-메실레이트 염, 비스-수화물이다. 다른 변형에서, y는 정수가 아니다.
일부 변형에서, 다형체 형태 7은 2개 이상의 물 분자를 포함하는 비스-메실레이트 염, 수화물의 다형체이다. 하나의 변형에서, 다형체 형태 7은 하기 화학식 IE:
<화학식 IE>
Figure 112016019050938-pct00025
(상기 식에서, y는 0.5 이상임)로 표시될 수 있다. 일부 변형에서, y는 1 이상, 1.5 이상, 2 이상, 2.5 이상, 3 이상, 또는 4 이상, 또는 0.5 내지 5, 0.5 내지 4, 0.5 내지 2, 0.5 내지 1.5, 또는 약 0.5, 약 1, 약 1.5, 약 2, 약 3, 또는 약 4이다. 특정 변형에서, y는 정수이다. 예를 들어, y가 2인 경우, 화학식 IE의 화합물은 비스-메실레이트 염, 비스-수화물이다. 다른 변형에서, y는 정수가 아니다.
본원 전반에 걸쳐, "다형체 형태 7", "형태 7", "형태 VII", "다형체 형태 7의 비스-MSA 염", 또는 "비스-MSA 염 형태 7"의 언급은, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 수화물의 다형체인 다형체 형태 7을 지칭함을 이해한다. 상기에서 논의된 바와 같이, 비스-메실레이트 염은 화학식 IA 또는 IB의 화합물을 비롯하여 다양한 방식으로 표시될 수 있다. 또한, 다양한 수분 함량을 갖는 비스-메실레이트 염은 화학식 ID로 표시될 수 있다.
일부 변형에서, 다형체 형태 7은 4.9 및 9.8에서의 2θ-반사 (±0.2도) 및 26.7에서의 2θ-반사 (±0.4도)를 포함하는 X선 회절 (XRPD) 패턴을 또는 이를 갖는 것을 특징으로 한다. 특정 변형에서, 다형체 형태 7은 4.9 및 9.8에서의 2θ-반사 (±0.2도) 및 26.7에서의 2θ-반사 (±0.3도)를 포함하는 X선 회절 (XRPD) 패턴을 또는 이를 갖는 것을 특징으로 한다. 특정 변형에서, 다형체 형태 7은 4.9, 9.8, 및 26.7에서의 2θ-반사 (±0.2도)를 포함하는 X선 회절 (XRPD) 패턴을 또는 이를 갖는 것을 특징으로 한다.
일부 변형에서, 다형체 형태 7은 4.9 (±0.2도), 9.8 (±0.2도), 및 26.7 (±0.4도)에서의 2θ-반사 중 적어도 하나 이상; 또는 적어도 둘 이상을 포함하는 X선 회절 (XRPD) 패턴을 또는 이를 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 변형에서, 다형체 형태 7은 4.9 (±0.2도), 9.8 (±0.2도), 및 26.7 (±0.3도)에서의 2θ-반사 중 적어도 하나 이상; 또는 적어도 둘 이상을 포함하는 X선 회절 (XRPD) 패턴을 또는 이를 갖는 것을 특징으로 한다. 특정 변형에서, 다형체 형태 7은 2θ-반사 (±0.2도): 4.9, 9.8, 및 26.7 중 적어도 하나 이상; 또는 적어도 둘 이상을 포함하는 X선 회절 (XRPD) 패턴을 또는 이를 갖는 것을 특징으로 한다.
다른 실시양태에서, 다형체 형태 7은 2θ-반사 (±0.2도): 15.0 및 18.0을 포함하는 X선 회절 패턴을 또는 이를 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 7은 4.9, 9.8, 15.0 및 18.0에서의 2θ-반사 (±0.2도) 및 26.7에서의 2θ-반사 (±0.4도)를 포함하는 X선 회절 패턴을 또는 이를 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 7은 4.9, 9.8, 15.0 및 18.0에서의 2θ-반사 (±0.2도), 및 26.7에서의 2θ-반사 (±0.3도)를 포함하는 X선 회절 패턴을 또는 이를 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 7은 4.9, 9.8, 15.0, 18.0, 및 26.7에서의 2θ-반사 (±0.2도)를 포함하는 X선 회절 패턴을 또는 이를 갖는 것을 특징으로 한다.
다른 실시양태에서, 다형체 형태 7은 4.9 (±0.2도), 9.8 (±0.2도), 15.0 (±0.2도), 18.0 (±0.2도), 및 26.7 (±0.4도)에서의 2θ-반사 중 적어도 셋 이상; 적어도 넷 이상; 또는 이들 각각을 포함하는 X선 회절 (XRPD) 패턴을 또는 이를 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 7은 4.9 (±0.2도), 9.8 (±0.2도), 15.0 (±0.2도), 18.0 (±0.2도), 및 26.7 (±0.3도)에서의 2θ-반사 중 적어도 셋 이상; 적어도 넷 이상; 또는 이들 각각을 포함하는 X선 회절 (XRPD) 패턴을 또는 이를 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 7은 4.9, 9.8, 15.0, 18.0, 및 26.7에서의 2θ-반사 (±0.2도) 중 적어도 셋 이상; 적어도 넷 이상; 또는 이들 각각을 포함하는 X선 회절 (XRPD) 패턴을 또는 이를 갖는 것을 특징으로 한다.
(예를 들어, 형태 7의) X선 회절 패턴에서 2θ-반사를 기재하는 경우, ±0.2도, ±0.3도, 및 ±0.4도는 또한, 각각, "플러스 또는 마이너스 0.2도 2θ", "플러스 또는 마이너스 0.3도 2θ", 및 "플러스 또는 마이너스 0.4도 2θ"로 나타낼 수 있음을 이해하여야 한다.
일부 변형에서, 다형체 형태 7은 또한, 실질적으로 도 2a 또는 2b에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 또는 이를 갖는 것을 특징으로 한다. 그러나, 도에 도시된 다형체 형태의 피크의 상대적 강도 및 지정은, 샘플 제조, 설치, 및 기기 및 분석 절차 및 스펙트럼을 얻는 데 사용된 셋팅을 비롯한 다수의 요인에 따라 달라질 수 있음을 이해하여야 한다. 이와 같이, 도에 나타낸 피크 및 본원에서 나열된 지정 (다형체 형태 7에 대하여 도 2a 및 2b 포함)은 플러스 또는 마이너스 0.2도 2θ의 변동을 포함하도록 의도된다. 또한, 특정 경우에, 다형체 형태 7의 XRPD 패턴은 수분-의존적일 수 있거나, 또는 다형체 형태 7이 특성화되는 상대 습도에 기초하여 달라질 수 있다. 예를 들어, 도 2b의 XRPD는 25℃ 및 53% 상대 습도 (RH)에서 얻어졌다.
일부 실시양태에서, 다형체 형태 7은 다형체 형태 3의 제조에서 화합물 중간체로서 제공된다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 7은 다형체 형태 3을 포함하는 반응 혼합물로 제공된다. 화학식 I의 화합물 (이는 또한 화학식 I의 유리 염기로서 언급될 수 있음)로부터 형태 3을 제조하는 일부 방법에서, 형태 7은 반응 경로에서 중간체이다.
결정질
용어 "결정질"은, 물질이 분자 수준에서 규칙적으로 정렬된 내부 구조를 갖고, 한정된 피크를 갖는 특징적 X선 회절 패턴을 제공하는 고체 상을 지칭한다. 이러한 물질은 충분히 가열시 또한 액체의 특성을 나타내지만, 고체로부터 액체로의 변화는 전형적으로는 1차 (융점)의 상 변화에 의해 특성화된다.
예를 들어, 하나의 실시양태에서, 다형체 형태 3은 실질적으로 결정질이다. 일부 실시양태에서, 실질적으로 결정질인 화합물 (예를 들어, 다형체 형태 3)은, 50% 초과; 또는 55% 초과; 또는 60% 초과; 또는 65% 초과; 또는 70% 초과; 또는 75% 초과; 또는 80% 초과; 또는 85% 초과; 또는 90% 초과; 또는 95% 초과, 또는 99% 초과의, 결정 형태로 조성물 중에 존재하는 화합물을 갖는다. 다른 실시양태에서, 실질적으로 결정질인 화합물 (예를 들어, 다형체 형태 3)은, 약 20% 이하, 또는 약 10% 이하, 또는 약 5% 이하, 또는 약 2% 이하를 무정형 형태로 갖는다. 다른 실시양태에서, 실질적으로 결정질인 화합물 (다형체 형태 3)은, 약 20% 이하, 또는 약 10% 이하, 또는 약 5% 이하, 또는 약 2% 이하를 비-결정 형태로 갖는다.
다형체의 생물학적 동등성
또한, 다형체 형태 3과 생물학적으로 동등한 다형체가 본원에서 제공된다. 또한, 다형체 형태 7과 생물학적으로 동등한 다형체가 본원에서 제공된다. 특정 실시양태에서, 2개의 다형체간의 생물학적 동등성은 실질적으로 유사한 생체이용률, 실질적으로 유사한 효능, 실질적으로 유사한 안전성 프로파일, 또는 이들의 조합을 갖는 다형체를 지칭한다. 또한 다른 실시양태에서, 생물학적 동등성은 실질적으로 유사한 약동학적 (PK) 프로파일 또는 치료 효과를 나타내는 다형체를 지칭한다. 생물학적 동등성은 여러 생체내 및 시험관내 방법을 통해 입증될 수 있다. 이들 방법은, 예를 들어, 약동학적, 약역학, 임상적 및 시험관내 연구를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 생물학적 동등성은, 로딩 용량, 정류-상태 용량, 약물의 초기 또는 정류-상태 농도, 생물학적 반감기, 제거율, 곡선 하 면적 (AUC), 클리어런스(clearance), 피크 혈액 또는 혈장 농도 (Cmax), 시간 대 피크 농도 (Tmax), 생체이용률 및 효능을 비롯한, 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 약동학적 수단 또는 약동학적 수단들의 조합을 이용하여 입증될 수 있다. 일부 실시양태에서, 생물학적 동등성은 유사한 투여량으로 달성된다. 대안적 실시양태에서, 생물학적 동등성은 상이한 투여량으로 달성된다.
다형체 형태 3의 제조 방법
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 다형체 형태 3은 형태 7을 형태 3으로 전환시킴으로써 제조된다. 형태 7에서 형태 3으로의 전환은, 소정량의 다형체 형태 3 "시드"를 형태 7에 첨가함으로써 촉진될 수 있다. 일부 실시양태에서, 형태 3의 제조 방법은 화합물 중간체로서의 다형체 형태 7의 형성을 필요로 한다.
일부 실시양태에서는,
다형체 형태 3 시드 및 하나 이상의 용매를 다형체 형태 7 (이는 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 수화물의 다형체임)에 첨가하여 혼합물을 형성하고;
혼합물 중 다형체 형태 3을 생성하는 것
을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물의 다형체인 다형체 형태 3의 제조 방법이 제공된다.
특정 실시양태에서, 방법은 혼합물로부터 다형체 형태 3을 단리하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서는, 소정량의 다형체 형태 3 시드 및 하나 이상의 용매를 다형체 형태 7 (이는 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 수화물의 다형체임)에 첨가하여 혼합물을 형성하고; 다형체 형태 3을 단리하는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물의 다형체인 다형체 형태 3을 생산 규모 양으로 제조하는 방법을 제공한다.
상기에 제공된 방법의 일부 실시양태에서, 시드의 양은 핵 형성을 개시하기에 충분한 양이다. 일부 실시양태에서, 시드의 양은 형태 7에서 형태 3으로 전환되는 데 걸리는 시간을 시드 물질 부재 하에서의 전환에 비해 감소시키는 양이다. 일부 실시양태에서, 소정량의 형태 3 시드의 첨가는 형태 7에서 형태 3으로의 전환 시간을 형태 3 시드를 첨가하지 않은 전환 시간에 비해 약 10% 내지 약 20%; 약 20% 내지 약 50%; 약 30% 내지 약 60%; 약 40% 내지 약 75%; 또는 약 50% 내지 약 80%만큼 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 소정량의 형태 3 시드의 첨가는 형태 7에서 형태 3으로의 전환 시간을 형태 3 시드를 첨가하지 않은 전환 시간에 비해 약 10% 이상; 약 25% 이상; 약 40% 이상; 약 50% 이상; 약 60% 이상; 약 75% 이상; 또는 약 80% 이상만큼 감소시킨다.
일부 실시양태에서, 방법은 소정량의 다형체 형태 3 시드를 형태 7에 첨가하는 것을 제공한다. 형태 3 시드의 양은 전환되는 형태 7의 양보다 실질적으로 적고, 또한 본원에 기재된 방법에 의해 얻어지는 형태 3의 양보다 실질적으로 적다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 7에 첨가되는 형태 3 시드의 양은 0.01 몰% 내지 5 몰%이다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 7에 첨가되는 형태 3 시드의 양은 다형체 형태 7의 0.01 몰% 내지 3 몰%이다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 7에 첨가되는 형태 3 시드의 양은 다형체 형태 7의 0.01 몰% 내지 2 몰%이다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 7에 첨가되는 형태 3 시드의 양은 다형체 형태 7의 0.01 몰% 내지 1 몰%이다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 7에 첨가되는 형태 3 시드의 양은 다형체 형태 7의 0.1 몰% 내지 2 몰%이다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 7에 첨가되는 형태 3 시드의 양은 다형체 형태 7의 0.1 몰% 내지 1 몰%이다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 7에 첨가되는 형태 3 시드의 양은 다형체 형태 7의 약 1 몰%이다.
일부 실시양태에서, 다형체 형태 7에 첨가되는 형태 3 시드의 양은 다형체 형태 7의 0.001 내지 0.1 중량 퍼센트이다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 7에 첨가되는 형태 3 시드의 양은 다형체 형태 7의 0.01 내지 0.1 중량 퍼센트이다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 7에 첨가되는 형태 3 시드의 양은 다형체 형태 7의 0.01 내지 0.08 중량 퍼센트이다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 7에 첨가되는 형태 3 시드의 양은 다형체 형태 7의 약 0.015 중량 퍼센트이다.
그러나, 하나의 실시양태에서는, 형태 7로부터 다형체 형태 3을 제조하는 방법의 단계 중 하나 이상이 생략될 수 있거나, 단계의 순서가 변화될 수 있다. 예를 들어, 대안적 실시양태에서, 형태 3의 제조 방법은 형태 3의 시드를 형태 7에 첨가하는 것을 필요로 하지 않는다. 일부 실시양태에서, 방법은 혼합물의 가열 및 냉각 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 7은 반응 혼합물로부터 단리되지 않고 계내에서 생성되어 형태 3으로 전환된다.
일부 실시양태에서, 형태 3 (그의 시드 포함)은 대안적 방법, 예를 들어, 실시예 11에 기재된 방법을 통해 얻어진다. 일부 실시양태에서, 형태 3의 제조 방법은 형태 3의 시드의 첨가를 포함하지 않는다.
일부 실시양태에서, 다형체 형태 3의 생산 규모 양은 1 kg, 5 kg, 10 kg, 20 kg, 50 kg, 100 kg, 200 kg, 또는 500 kg 초과이다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 3의 생산 규모 양은 1 kg 내지 500 kg이다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 3의 생산 규모 양은 10 kg 내지 300 kg이다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 3의 생산 규모 양은 50 kg 내지 500 kg이다.
일부 실시양태에서는, 혼합물을 환류로 가열한다. 일부 실시양태에서는, 혼합물을 약 40℃ 내지 약 65℃의 온도로 가열한다. 일부 실시양태에서는, 혼합물을 약 45℃ 내지 약 65℃의 온도로 가열한다. 일부 실시양태에서는, 혼합물을 약 55℃의 온도로 가열한다.
일부 실시양태에서는, 혼합물을 교반할 수 있다. 일부 실시양태에서는, 혼합물을 교반하여 형태 3 생성물의 형성을 촉진시킨다. 일부 실시양태에서, 교반은 혼합물 중의 성분의 분산을 증가시킨다. 혼합물 중의 잘 분산된 성분은 반응 혼합물의 일부 중에 고농도의 특정 물질이 축적되는 것을 막는다. 예를 들어, 교반 없이, 용매를 용액에 첨가하여 고체 물질을 침전시키는 경우, 고농도의 아세톤이 용액의 일부 중에 축적되어 불균일한 방식으로 고체를 침전시킬 수 있다. 고무형의 고체 또는 다른 바람직하지 않은 특징을 갖는 고체가 생성될 수 있다. 그러나, 용매 첨가 동안의 용액으 교반은 첨가된 용매의 불균일한 분포를 막고 바람직하지 않은 형태의 침전된 고체를 막도록 도울 수 있다. 교반 속도는 분당 회전수 (RPM)로 기재될 수 있다. 일부 실시양태에서, 교반은 약 200 RPM, 약 150 RPM, 약 100 RPM, 또는 약 50 RPM 초과이다. 일부 실시양태에서, 교반은 약 150 내지 약 250 RPM, 약 100 내지 200 RPM, 50 내지 150 RPM이다. 교반은 불균질 혼합물 (예를 들어, 슬러리)에서 특히 중요하다. 교반 속도는 반응 부피의 규모에 따라 달라질 수 있으며, 보다 작은 반응 부피는 보다 큰 반응 부피보다 더 높은 RPM을 제공한다. 예를 들어, 제조 플랜트에서의 최대 교반 속도는 약 100 내지 약 150 RPM에 달할 수 있다. 실험실 셋팅에서의 최대 교반 속도는 약 200 RPM 초과에 달할 수 있다. 일부 방법에서, 교반은 약 30 내지 약 60 RPM이다.
방법의 일부 실시양태에서는, 혼합물이 형성된다. 일부 실시양태에서, 혼합물은 균질 용액이다. 다른 실시양태에서, 혼합물은 불균질하고, 여기서 혼합물은 하나 초과의 상, 예를 들어 고체 상 및 액체 상을 포함한다. 일부 실시양태에서 혼합물은 슬러리이다. 일부 실시양태에서, 혼합물의 내용물의 일부는 시간에 따라 상 변화에 놓일 수 있다. 예를 들어, 균질 용액 혼합물은 시간에 따라 고체를 형성하고, 불균질 혼합물이 될 수 있고, 여기서 혼합물은 고체 및 액체 상을 포함한다. 대안적으로, 불균질 혼합물은, 예를 들어 고체 물질이 용매 중으로 용해되면, 균일 용액 혼합물이 될 수 있다. 일부 실시양태에서는, 상 변화가 반응 사건에 따라 일어난다. 예를 들어, 균질 용액 혼합물이, 반응 사건에 따라, 불균질 혼합물이 될 수 있고, 반대의 경우도 가능하다. 반응 사건은 반응 혼합물의 조건 변화, 예를 들어, 냉각 또는 가열, 특정 용매의 첨가, 고체의 첨가, 또는 증발일 수 있다.
일부 실시양태에서는,
화학식 I의 화합물을 메탄술폰산에 첨가하여 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염을 생성하고;
화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물의 다형체인 다형체 형태 3 시드를 비스-메실레이트 염에 첨가하여 비스-메실레이트 염을 다형체 형태 3으로 전환시키는 것
을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물의 다형체인 다형체 형태 3의 제조 방법이 제공된다.
특정 실시양태에서, 방법은 생성된 다형체 형태 3을 단리하는 것을 추가로 포함한다.
다른 실시양태에서는, 화학식 I의 화합물의 유리 염기를 메탄술폰산에 첨가하여 비스-메실레이트 염을 생성함으로써 다형체 형태 3을 제조하는 방법이 제공된다. 비스-메실레이트 염을 소정량의 다형체 형태 3 시드에 첨가하여 비스-메실레이트 염을 형태 3으로 전환시킨다.
상기에 기재된 방법의 특정 실시양태에서, 비스-메실레이트 염은 다형체 형태 7이고, 이를 단리하고, 이어서 추가로 사용하여 형태 3을 제조한다. 다른 실시양태에서, 비스-메실레이트 염은 형태 7이고, 이는 반응 혼합물로부터 단리되지 않는다. 형태 3 시드의 양은 형태 3을 얻는 방법에서 사용되는 유리 염기의 양보다 실질적으로 적고, 또한 본원에 기재된 방법에 의해 얻어지는 형태 3의 양보다 실질적으로 적다. 일부 실시양태에서, 비스-메실레이트 염에 첨가되는 형태 3 시드의 양은 유리 염기의 0.01 몰% 내지 5 몰%; 0.01 몰% 내지 3 몰%; 0.01 몰% 내지 2 몰%; 0.01 몰% 내지 1 몰%; 0.1 몰% 내지 2 몰%; 또는 0.1 몰% 내지 1 몰%; 약 1 몰%이다.
일부 실시양태에서, 비스-메실레이트 염에 첨가되는 형태 3 시드의 양은 유리 염기의 0.001 내지 0.1 중량 퍼센트; 0.01 내지 0.1 중량 퍼센트; 또는 0.01 내지 0.08 중량 퍼센트; 또는 약 0.015 중량 퍼센트이다.
일부 실시양태에서, 메탄술폰산의 양은 화학식 I의 화합물 1 몰 당량에 대하여 약 2.0 내지 약 2.5 몰 당량; 약 2.0 내지 약 2.4 몰 당량; 약 2.0 내지 약 2.2 몰 당량; 약 2.0 내지 약 2.1 몰 당량; 약 2.0 내지 약 2.05 몰 당량; 또는 약 2.05 몰 당량이다.
본원에 개시된 방법 중 임의의 것의 실시에서, 일부 실시양태에서는, 하나 이상의 용매가 혼합물에 첨가된다. 용매의 비-제한적 예는, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 아세톤, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 메틸-t-부틸 에테르, 아세토니트릴, 헵탄, 헥산, 물, 메틸 에틸 케톤, 디클로로메탄, 2-메틸-테트라히드로푸란, 및 메틸 이소부틸 케톤을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 용매는 아세톤이다. 다른 실시양태에서, 용매는 아세톤 및 물이다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 용매는 유기 용매이다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 용매는 물을 추가로 포함하는 유기 용매이다. 유기 용매의 비-제한적 예는, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 아세톤, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 메틸-t-부틸 에테르, 아세토니트릴, 헵탄, 헥산, 메틸 에틸 케톤, 디클로로메탄, 2-메틸-테트라히드로푸란, 및 메틸 이소부틸 케톤을 포함한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 용매는 양성자성 용매를 추가로 포함한다. 양성자성 용매의 비-제한적 예는, 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 프로판올, 및 부탄올을 포함한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 용매는 물을 추가로 포함하는 아세톤이다.
일부 실시양태에서, 하나 이상의 용매는 유기 용매 및 물이다. 일부 실시양태에서, 물/유기 용매 혼합물 중 물의 농도는 약 1% 내지 약 7.5%; 약 2% 내지 약 5%; 약 4% 내지 약 6%; 또는 약 5%이다.
일부 실시양태에서, 하나 이상의 용매는 아세톤 및 물이고, 여기서 아세톤/물 용매 혼합물 중 물의 농도는 약 1% 내지 약 7.0%; 약 2% 내지 약 5%; 약 4% 내지 약 6%; 또는 약 5%이다.
일부 실시양태에서 물 대 아세톤의 비는 약 1:15 내지 약 1:40; 약 1:18 내지 약 1:22; 약 1:19; 또는 약 1:38이다.
상기 실시양태 중 일부에서, 방법은 혼합물의 가열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 보다 저온은 보다 적은 물을 필요로 한다. 예를 들어, 55℃로의 혼합물 가열은 약 5%의 물 농도를 필요로 하지만, 35℃로의 혼합물 가열은 약 4%의 물 농도를 필요로 할 수 있다.
일부 실시양태에서는,
다형체 형태 3 (이는 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물의 다형체임) 시드, 아세톤 및 물을 다형체 형태 7 (이는 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 수화물의 다형체임)에 첨가하여 혼합물을 형성하고;
혼합물 중 다형체 형태 3을 생성하는 것
을 포함하는, 다형체 형태 3 (이는 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물의 다형체임)의 제조 방법이 제공된다.
특정 실시양태에서, 방법은 혼합물로부터 생성된 다형체 형태 3을 단리하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서는, 소정량의 화학식 IA의 화합물의 일수화물과 같은 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물의 다형체인 다형체 형태 3 시드:
<화학식 IA>
Figure 112016019050938-pct00026
, 아세톤 및 물을 다형체 형태 7에 첨가하여 혼합물을 형성하고; 생성된 다형체 형태 3을 단리하는 것을 포함하며, 여기서 물 대 아세톤의 비는 약 1:18 내지 약 1:22이고; 임의로 혼합물을 교반하는 것을 추가로 포함하고, 임의로 생성된 다형체 형태 3을 단리하기 전에 혼합물을 가열하고 냉각시키는 것을 추가로 포함하는, 화학식 IA의 화합물의 일수화물과 같은 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물의 다형체인 다형체 형태 3을 생산 규모 양으로 제조하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서는, 혼합물을 환류로 가열하고, 교반한다. 일부 실시양태에서, 혼합물의 가열은 혼합물을 가열하지 않은 것에 비해 더 빠른 형태 7에서 형태 3으로의 전환을 제공한다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 3을 단리하는 것은 혼합물을 여과하여 고체를 얻는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서는, 고체를 용매로 헹구고, 이어서 건조시킨다.
일부 실시양태에서는, 소정량의 화학식 IA의 화합물의 일수화물과 같은 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물의 다형체인 다형체 형태 3 시드:
<화학식 IA>
Figure 112016019050938-pct00027
및 하나 이상의 용매를 다형체 형태 7에 첨가하여 혼합물을 형성하고; 생성된 다형체 형태 3을 단리하는 것을 포함하며, 여기서 다형체 형태 3은 2θ-반사 (±0.2도): 13.8, 16.9, 22.9, 및 26.1 중 적어도 둘 이상을 포함하는 X선 회절 (XRPD) 패턴을 갖고; 다형체 형태 7은 2θ-반사 (±0.2도): 4.9, 9.8, 및 26.7 중 적어도 둘 이상을 포함하는 X선 회절 (XRPD) 패턴을 갖는 것인, 화학식 IA의 화합물의 일수화물과 같은 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물의 다형체인 다형체 형태 3을 생산 규모 양으로 제조하는 방법이 제공된다.
일부 실시양태에서는, 아세톤 및 물을 화학식 I의 화합물:
<화학식 I>
Figure 112016019050938-pct00028
에 첨가하여 혼합물을 형성하고, 소정량의 메탄술폰산을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 가열하고, 소정량의 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물의 다형체인 다형체 형태 3 시드를 혼합물에 첨가하고; 혼합물을 냉각시키고; 화학식 I의 화합물을 다형체 형태 3으로서 회수하는 것을 포함하며, 여기서 메탄술폰산의 양은 화학식 I의 화합물 1 몰 당량에 대하여 약 2.05 몰 당량인, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물의 다형체인 다형체 형태 3을 생산 규모 양으로 제조하는 방법이 제공된다. 특정 실시양태에서는, 화학식 I의 화합물, 아세톤, 및 물 혼합물을 교반 하에 두고, 교반 혼합물에 메탄술폰산을 첨가한다. 일부 실시양태에서는, 혼합물을 환류로 가열하고, 교반한다.
다형체 형태 7의 제조 방법
일부 실시양태에서는,
용매를 화학식 I의 화합물에 첨가하여 혼합물을 형성하고;
소정량의 메탄술폰산을 혼합물에 첨가하고;
혼합물을 가열하고;
가열된 혼합물을 냉각시켜 다형체 형태 7을 생성하는 것
을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 수화물의 다형체인 다형체 형태 7의 제조 방법이 제공된다.
일부 실시양태에서, 방법은 생성된 다형체 형태 7을 단리하는 것을 추가로 포함한다.
일부 변형에서, 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 아세톤, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 메틸-t-부틸 에테르, 아세토니트릴, 헵탄, 헥산, 물, 메틸 에틸 케톤, 디클로로메탄, 2-메틸-테트라히드로푸란, 및 메틸 이소부틸 케톤을 포함한다. 하나의 변형에서, 용매는 아세톤을 포함한다. 다른 실시양태에서, 용매는 아세톤 및 물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 용매는 유기 용매이다. 일부 실시양태에서, 용매는 물을 추가로 포함하는 유기 용매이다. 유기 용매의 비-제한적 예는, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 아세톤, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 메틸-t-부틸 에테르, 아세토니트릴, 헵탄, 헥산, 메틸 에틸 케톤, 디클로로메탄, 2-메틸-테트라히드로푸란, 및 메틸 이소부틸 케톤을 포함한다. 일부 실시양태에서, 용매는 양성자성 용매를 추가로 포함한다. 양성자성 용매의 비-제한적 예는 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 프로판올, 및 부탄올을 포함한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 용매는 물을 추가로 포함하는 아세톤이다.
일부 실시양태에서는, 혼합물을 환류로 가열한다. 일부 실시양태에서는, 혼합물을 약 40℃ 내지 약 65℃의 온도로 가열한다. 일부 실시양태에서는, 혼합물을 약 45℃ 내지 약 65℃의 온도로 가열한다. 일부 실시양태에서는, 혼합물을 약 55℃의 온도로 가열한다.
일부 실시양태에서는, 가열된 혼합물을 실온으로 냉각시킨다. 일부 실시양태에서는, 가열된 혼합물을 약 0℃ 내지 약 30℃, 또는 약 10℃ 내지 약 30℃, 또는 약 10℃ 내지 약 25℃, 또는 약 5℃ 내지 약 30℃, 또는 약 10℃ 내지 약 30℃, 또는 약 10℃ 내지 약 20℃의 온도로 냉각시킨다.
중수소화 화합물
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 모노-메실레이트 및 비스-메실레이트 염 포함), 또는 그의 수화물을 비롯한, 본원에서 주어진 임의의 화학식 또는 구조는 또한, 동위원소 표지된 형태의 화합물, 또는 그의 염, 또는 수화물로서 고려된다. 따라서, 비-표지된 형태의 화합물이 제공될지라도, 본 개시내용은 또한 동위원소 표지된 화합물 (이러한 동위원소가 명시적으로 표시되지 않더라도)을 고려함을 이해한다. 동위원소 표지된 화합물, 또는 그의 염, 또는 수화물은, 하나 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 치환된 것을 제외하고는 본원에 주어진 화학식으로 표시된 구조를 갖는다. 본 개시내용의 화합물 내에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는, 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대 2H (중수소, D), 3H (삼중수소), 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl 및 125I (이에 제한되지는 않음)를 포함한다. 예를 들어, 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대 2H (중수소, D), 3H (삼중수소), 11C, 13C, 14C, 15N, 및 35S (이에 제한되지는 않음)가 화학식 I의 화합물의 염 (예를 들어 메실레이트 염), 또는 그의 수화물을 비롯한 화학식 I의 화합물에 혼입될 수 있다. 예를 들어 방사성 동위원소, 예컨대 3H, 13C 및 14C가 혼입된, 본 개시내용의 다양한 동위원소 표지된 화합물, 또는 그의 염, 또는 수화물이 있다. 이러한 동위원소 표지된 화합물 또는 그의 염은, 대사 연구, 반응 속도론 연구, 검출 또는 영상화 기술, 예컨대 양전자 방사 단층촬영 (PET) 또는 단광자 방사 컴퓨터 단층촬영 (SPECT) (약물 또는 기질 조직 분포 검정 포함)에서 또는 대상체의 방사선 치료에서 유용할 수 있다.
본 개시내용은 또한, 탄소 원자에 결합된 1 내지 n개의 수소가 중수소로 치환된 (여기서 n은 분자 내의 수소의 개수임) 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 모노-메실레이트 및 비스-메실레이트 염 포함), 또는 그의 수화물을 포함한다. 이러한 화합물은 증가된 대사 저항성을 나타낼 수 있고, 따라서 포유동물에게 투여시 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 수화물 (화학식 IA 또는 IB의 비스-메실레이트 염, 또는 그의 수화물; 또는 화학식 IC 또는 ID의 비스-메실레이트, 수화물 포함)의 반감기를 증가시키는 데 유용하다. 예를 들어, 문헌 [Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism", Trends Pharmacol. Sci. 5(12):524-527 (1984)]을 참조한다. 이러한 화합물은, 관련 기술분야에 널리 공지된 수단에 의해, 예를 들어 하나 이상의 수소가 중수소로 치환되어 있는 출발 물질을 사용함으로써 합성된다.
본 개시내용의 중수소 표지된 또는 치환된 치료용 화합물 (그의 염 또는 수화물 포함)은, 흡수, 분포, 대사 및 배설 (ADME)과 관련하여 개선된 DMPK (약물 대사 및 약동학) 특성을 가질 수 있다. 중수소와 같은 보다 무거운 동위원소로의 치환은, 보다 큰 대사 안정성에 기인하는 특정 치료적 이점, 예를 들어 증가된 생체내 반감기, 감소된 투여량 요구 및/또는 치료 지수의 향상을 제공할 수 있다. 18F 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 유용할 수 있다. 본 개시내용의 동위원소 표지된 화합물 및 그의 전구약물은 일반적으로, 비-동위원소 표지된 시약을 용이하게 이용가능한 동위원소 표지된 시약으로 대체하여 하기에 기재된 반응식에 또는 실시예 및 제조예에 개시된 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다. 이와 관련하여 중수소는 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 모노-메실레이트 및 비스-메실레이트 염 포함), 또는 그의 수화물에서 치환체로서 간주됨을 이해한다.
이러한 보다 무거운 동위원소, 구체적으로 중수소의 농도는, 동위원소 농축 인자에 의해 정의될 수 있다. 본 개시내용의 화합물에서, 특정 동위원소로서 특정적으로 명시되지 않은 임의의 원자는 그 원자의 임의의 안정한 동위원소를 나타내도록 의도된다. 달리 언급되지 않는다면, 하나의 위치가 "H" 또는 "수소"로서 특정적으로 명시된 경우, 그 위치는 그의 자연 존재비 동위원소 조성으로 수소를 갖는 것으로 이해된다. 따라서, 본 개시내용의 화합물 또는 그의 염에서, 중수소 (D)로서 특정적으로 명시된 임의의 원자는 중수소를 나타내도록 의도된다.
제약 조성물
본원에 기재된 메실레이트 염 (화학식 I의 화합물, 또는 그의 수화물의 모노-메실레이트 및 비스-메실레이트 염 포함), 및 본원에 기재된 이들의 임의의 다형체 형태 (예를 들어, 형태 3 및/또는 형태 7)는 순수(neat) 화학 물질로서 투여될 수 있으나, 화합물, 또는 그의 염 또는 수화물을 제약 조성물 또는 제제 형태로 투여하는 것이 전형적이고 바람직하다. (i) 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 또는 그의 수화물, 또는 그의 다형체, 및 (ii) 제약 담체, 부형제, 아주반트, 또는 비히클을 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 제약 담체, 부형제, 아주반트, 또는 비히클은 또한 본원에서 제약상 허용되는 담체, 부형제, 아주반트 또는 비히클로서 또는 생체적합성 제약 담체, 부형제, 아주반트, 또는 비히클로서 언급될 수 있다. 따라서, 다형체 형태 3 및/또는 형태 7 및 생체적합성 제약 담체, 부형제, 아주반트, 또는 비히클을 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 조성물은 본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 또는 그의 수화물, 또는 다형체 형태를 하나 이상 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 혼합하여 단독 활성제로서 또는 기타 작용제, 예컨대 올리고- 또는 폴리뉴클레오티드, 올리고- 또는 폴리펩티드, 약물, 또는 호르몬과 조합하여 포함할 수 있다. 담체, 부형제, 및 기타 성분들은 이들이 제제의 다른 성분과 상용성이고 그의 수용자에게 유해하지 않다면 제약상 허용되는 것으로 여겨질 수 있다.
하나의 측면에서는, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 또는 그의 수화물; 및 제약 담체, 부형제, 아주반트, 또는 비히클을 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 특정 측면에서는, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 수화물, 및 제약 담체, 부형제, 아주반트, 또는 비히클을 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 하나의 측면에서는, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물, 및 제약 담체, 부형제, 아주반트, 또는 비히클을 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 특정 측면에서는, 화학식 IA 또는 IB의 메실레이트 염, 또는 그의 수화물; 및 제약 담체, 부형제, 아주반트, 또는 비히클을 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 다른 측면에서는, 화학식 IA 또는 IB의 메실레이트 염, 수화물; 및 제약 담체, 부형제, 아주반트, 또는 비히클을 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
예를 들어, 일부 실시양태에서는, 다형체 형태 3, 및 제약상 허용되는 담체 또는 기타 부형제를 포함하는 제약 조성물이 본원에서 제공된다. 제약 조성물의 하나의 실시양태에서, 조성물 중의 다형체 형태 3은 다른 다형체 형태보다 과량으로 존재한다. 예를 들어, 제약 조성물 중의 다형체 형태 3 대 다른 다형체 형태의 중량비는 85 대 15, 90 대 10, 95 대 5, 또는 99 대 1일 수 있다. 하나의 실시양태에서, 다형체 형태 3 대 다른 다형체 형태의 중량비는 90:1 내지 99:1이다.
용어 "담체"는, 화합물과 함께 투여되는 희석제, 붕해제, 침전 억제제, 계면활성제, 활택제, 결합제, 윤활제, 및 기타 부형제 및 비히클을 지칭한다. 담체는 본원에서 일반적으로 기재되며, 이는 또한 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences", E.W. Martin]에 기재되어 있다.
제약 조성물은 적합한 제약상 허용되는 담체를 함유하도록 제제화될 수 있고, 이는 임의로 본원에 기재된 다형체 형태의 제약학적으로 사용될 수 있는 약제로의 가공을 용이하게 하는 부형제 및 보조제를 포함할 수 있다. 투여 방식이 일반적으로 담체의 성질을 결정한다. 예를 들어, 비경구 투여용 약제는 수용성 형태의 활성 화합물의 수용액을 포함할 수 있다. 비경구 투여에 적합한 담체는 염수, 완충 염수, 덱스트로스, 물, 및 기타 생리학적으로 상용성인 용액 중에서 선택될 수 있다. 바람직한 비경구 투여용 담체는 행크 용액, 링거 용액, 또는 생리학적 완충 염수 등의 생리학적으로 상용성인 완충제이다. 조직 또는 세포 투여에 대해서는, 침투되는 특정 배리어에 적절한 침투제가 제제 중에 사용된다. 이러한 침투제는 일반적으로 관련 기술분야에 공지되어 있다. 단백질을 포함하는 약제에 대하여, 제제는 안정화 물질, 예컨대 폴리올 (예를 들어, 수크로스) 및/또는 계면활성제 (예를 들어, 비-이온성 계면활성제) 등을 포함할 수 있다.
대안적으로, 비경구용 제제는 적절한 오일형 주사 현탁액으로서 제조된 본원에 기재된 다형체 형태의 분산액 또는 현탁액을 포함할 수 있다. 적합한 친지질성 용매 또는 비히클은 지방 오일, 예컨대 참기름, 및 합성 지방산 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 또는 트리글리세리드, 또는 리포솜을 포함한다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예컨대 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 소르비톨, 덱스트란, 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다. 임의로, 현탁액은 또한, 적합한 안정화제 또는 화합물의 용해도를 증가시켜 고도로 농축된 용액의 제조를 가능하게 하는 작용제를 함유할 수 있다. pH-감응성 가용화 및/또는 활성제의 지속 방출을 제공하는 수성 중합체는 코팅 또는 매트릭스 구조, 예를 들어, 메타크릴 중합체, 예컨대 롬 아메리카 인코포레이티드(Rohm America Inc., 미국 뉴저지주 피스카타웨이)로부터 입수가능한 유드라지트(EUDRAGIT)TM 시리즈로서 사용될 수도 있다. 에멀젼, 예를 들어, 수-중-유(oil-in-water) 및 유-중-수(water-in-oil) 분산액이 또한 사용될 수 있고, 이는 임의로 유화제 또는 분산제 (표면 활성 물질; 계면활성제)에 의해 안정화될 수 있다. 현탁액은 현탁제, 예컨대 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정질 셀룰로스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가-아가, 검 트라가칸트, 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
본원에 기재된 다형체 형태를 함유하는 리포솜이 또한 비경구 투여에 사용될 수 있다. 리포솜은 일반적으로 인지질 또는 기타 지질 물질로부터 유래된다. 리포솜 형태의 조성물은 또한 다른 성분, 예컨대 안정화제, 보존제, 부형제 등을 함유할 수 있다. 바람직한 지질은 인지질 및 포스파티딜 콜린 (레시틴) (천연 및 합성물 둘 다)을 포함한다. 리포솜의 형성 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Prescott (Ed.), Methods in Cell Biology, Vol. XIV, p. 33, Academic Press, New York (1976)]을 참조한다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 다형체, 또는 그의 조성물은 관련 기술분야에 널리 공지된 제약상 허용되는 담체를 사용하여 경구 투여용으로 제제화된다. 경구 투여용으로 제제화된 약제는 정제, 환제, 캡슐, 카세제, 당제, 로젠지, 액체, 겔, 시럽, 슬러리, 엘릭시르, 현탁액, 또는 분말 형태일 수 있다. 예시하기 위해, 경구용 제약 약제는, 활성 화합물을 고체 부형제와 조합하고, 임의로 생성된 혼합물을 분쇄하고, 과립의 혼합물을 가공하여 (요망되는 경우 적합한 보조제의 첨가 후) 정제 또는 당제 코어를 얻음으로써 얻을 수 있다. 경구용 제제에는 비경구용에 대해 기재된 것들과 유사한 유형의 액체 담체, 예를 들어, 완충 수용액, 현탁액 등이 사용될 수 있다.
바람직한 경구용 제제는, 정제, 당제, 및 젤라틴 캡슐을 포함한다. 이들 약제는, a) 희석제, 예컨대 미세결정질 셀룰로스 및 당, 예컨대 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 또는 소르비톨; b) 결합제, 예컨대 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스카르멜로스 나트륨, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 옥수수 전분, 밀, 쌀, 감자 등; c) 셀룰로스 물질, 예컨대 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 및 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 검, 예컨대 검 아라빅 및 검 트라가칸트, 및 단백질, 예컨대 젤라틴 및 콜라겐; d) 붕해제 또는 가용화제, 예컨대 가교 폴리비닐 피롤리돈, 전분, 아가, 알긴산 또는 그의 염, 예컨대 나트륨 알기네이트, 또는 발포 조성물; e) 윤활제, 예컨대 실리카, 활석, 스테아르산 또는 그의 마그네슘 또는 칼슘 염, 및 폴리에틸렌 글리콜; f) 향미제 및 감미제; g) 착색제 또는 안료 (예를 들어, 생성물을 확인하거나 활성 화합물의 양 (투여량)을 특성화하기 위한 것); 및 h) 기타 성분, 예컨대 보존제, 안정화제, 팽윤제, 유화제, 용해 촉진제, 삼투압 조절용 염, 및 완충제를 포함하나 이에 제한되지는 않는 하나 이상 부형제를 함유할 수 있다.
바람직한 담체의 예는, 알루미늄 모노스테아레이트, 알루미늄 스테아레이트, 카르복시메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 크로스포비돈, 글리세릴 이소스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시메틸셀룰로스, 히드록시옥타코사닐 히드록시스테아레이트, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 락토스, 락토스 일수화물, 마그네슘 스테아레이트, 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 폴록사머 124, 폴록사머 181, 폴록사머 182, 폴록사머 188, 폴록사머 237, 폴록사머 407, 포비돈, 이산화규소, 콜로이드성 이산화규소, 실리콘, 실리콘 접착제 4102, 및 실리콘 에멀젼을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 그러나, 본 개시내용에서 제공되는 제약 조성물에 대해 선택되는 담체, 및 조성물 중 이러한 담체의 양은, 제제화 방법 (예를 들어, 건조 과립화 제제, 고체 분산액 제제))에 따라 달라질 수 있음을 이해하여야 한다.
특정 변형에서, 제약 조성물은 형태 3, 및 히드록시프로필메틸셀룰로스, 만니톨, 크로스포비돈, 폴록사머, 콜로이드성 이산화규소, 미세결정질 셀룰로스, 마그네슘 스테아레이트, 및 이들의 임의의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함한다. 또 다른 변형에서, 제약 조성물은 다형체 형태 3, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 및 만니톨, 크로스포비돈, 폴록사머, 콜로이드성 이산화규소, 미세결정질 셀룰로스, 마그네슘 스테아레이트, 및 이들의 임의의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 제약상 허용되는 담체를 포함한다.
또한, 상기에 기재된 제약상 허용되는 담체는 주어진 제제에서 하나 이상의 상이한 기능을 수행할 수 있고, 담체의 하나 이상의 기능적 부류 (예를 들어, 붕해제, 윤활제, 희석제) 내에 포함될 수 있음을 이해하여야 한다.
추가로, 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 유동, 압축, 경도, 맛, 및 정제 성능을 개선시키기 위해 하나 이상의 추가의 담체를 포함할 수 있음을 이해하여야 한다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 a) 약 34% w/w의 화학식 I의 화합물의 메실레이트 염 (예를 들어, 모노-메실레이트 또는 비스-메실레이트 염 포함); b) 약 15% w/w의 HPMC; c) 약 22% w/w의 만니톨; d) 약 10% w/w의 크로스포비돈; 및 e) 약 1% w/w 내지 약 3% w/w의 폴록사머를 포함한다. 하나의 변형에서, 제약 조성물은 a) 약 34% w/w의 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 또는 그의 수화물; b) 약 15% w/w의 HPMC; c) 약 22% w/w의 만니톨; d) 약 10% w/w의 크로스포비돈; 및 e) 약 1% w/w 내지 약 3% w/w의 폴록사머를 포함한다. 또 다른 변형에서, 제약 조성물은 a) 약 34% w/w의 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물; b) 약 15% w/w의 HPMC; c) 약 22% w/w의 만니톨; d) 약 10% w/w의 크로스포비돈; 및 e) 약 1% w/w 내지 약 3% w/w의 폴록사머를 포함한다. 또한 또 다른 변형에서, 제약 조성물은 a) 약 34% w/w의 다형체 형태 3, 다형체 형태 7, 또는 이들의 조합; b) 약 15% w/w의 HPMC; c) 약 22% w/w의 만니톨; d) 약 10% w/w의 크로스포비돈; 및 e) 약 1% w/w 내지 약 3% w/w의 폴록사머를 포함한다.
사용 방법
또한, 치료적으로 또는 예방적으로 Syk 활성을 선택적으로 또는 특정적으로 억제하기 위한 본 개시내용에 기재된 제약 조성물의 용도가 제공된다. 방법은, 제약 조성물을 Syk 활성을 억제하기에 충분한 양으로 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함한다. 방법을, 증상 또는 병적 측면이 Syk 발현 또는 활성에 의해 매개되는 병태를 앓고 있는 또는 이에 놓인 대상체 (예를 들어, 인간)를 치료하기 위해 이용할 수 있다.
하나의 측면에서는, 치료를 필요로 하는 인간에게 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 또는 그의 수화물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간의 치료 방법이 제공된다. 특정 측면에서는, 치료를 필요로 하는 인간에게 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 수화물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간의 치료 방법이 제공된다. 하나의 측면에서는, 치료를 필요로 하는 인간에게 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간의 치료 방법이 제공된다. 특정 측면에서는, 치료를 필요로 하는 인간에게 화학식 IA 또는 IB의 메실레이트 염, 또는 그의 수화물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간의 치료 방법이 제공된다. 다른 측면에서는, 치료를 필요로 하는 인간에게 화학식 IA 또는 IB의 메실레이트 염, 수화물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간의 치료 방법이 제공된다. 하나의 측면에서는, 치료를 필요로 하는 인간에게 다형체 형태 3을 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간의 치료 방법이 제공된다. 하나의 측면에서는, 치료를 필요로 하는 인간에게 다형체 형태 7을 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간의 치료 방법이 제공된다.
"치료" 또는 "치료하는"은 임상적 결과를 비롯한 유리한 또는 요망되는 결과를 얻기 위한 접근이다. 유리한 또는 요망되는 임상적 결과는 하기의 것들 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
a) 질환 또는 병태의 억제 (예를 들어, 질환 또는 병태에 기인하는 하나 이상 증상의 감소, 및/또는 질환 또는 병태의 정도의 약화);
b) 질환 또는 병태와 관련된 하나 이상의 임상적 증상의 발달의 완화 또는 저지 (예를 들어, 질환 또는 병태의 안정화, 질환 또는 병태의 악화 또는 진행의 방지 또는 지연, 및/또는 질환 또는 병태의 확산 (예를 들어, 전이)의 방지 또는 지연); 및/또는
c) 임상적 증상의 퇴행을 일으키는 질환의 경감 (예를 들어, 질환 상태의 개선, 질환 또는 병태의 부분적 또는 전체적 차도 제공, 또 다른 투약의 효과 향상, 질환의 진행 지연, 삶의 질 증가, 및/또는 생존 연장).
"방지" 또는 "막는"은, 질환 또는 병태의 임상적 증상이 발달되지 않도록 하는 질환 또는 병태의 임의의 치료를 의미한다. 화합물은, 일부 실시양태에서, 질환 또는 병태의 위험이 있거나 그에 대한 가족력을 갖는 대상체 (인간 포함)에게 투여될 수 있다.
"대상체"는, 치료, 관찰 또는 실험의 대상이 된 또는 그 대상이 될 동물, 예컨대 포유동물 (인간 포함)을 지칭한다. 본원에 기재된 방법은 인간에 대한 요법 및/또는 동물에 대한 적용에 유용할 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 포유동물이다. 하나의 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
용어 "치료 유효량"의 제약 조성물은, 대상체에게 투여시 치료를 달성하기에, 치료적 이점, 예컨대 증상의 개선 또는 질환 진행의 완화를 제공하기에 충분한 양을 의미한다. 예를 들어, 치료 유효량은 Syk 활성의 억제에 대해 반응성인 질환 또는 병태의 증상을 감소시키기에 충분한 양일 수 있다. 치료 유효량은 대상체, 치료되는 질환 또는 병태, 대상체의 체중 및 연령, 질환 또는 병태의 중증도 및 투여 방식에 따라 달라질 수 있고, 이는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
용어 "억제"는, 생물학적 활성 또는 과정의 기준선 활성의 감소를 나타낸다. "Syk 활성의 활성 억제"는, 해당 제약 조성물의 부재 하에서의 Syk의 활성에 대한, 그 제약 조성물의 존재에 대한 직접적 또는 간접적 반응으로서의 Syk의 활성 감소를 지칭한다. 일부 실시양태에서, Syk 활성의 억제는 치료 전의 동일 대상체에서, 또는 치료를 받지 않는 다른 대상체에서 비교될 수 있다.
특정 측면에서, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염 (이러한 비스-메실레이트 염의 다형체, 예컨대 형태 3 및/또는 형태 7 포함), 또는 그의 수화물, 및 그의 조성물은 암, 알레르기 장애 및/또는 자가면역 및/또는 염증성 질환, 및/또는 급성 염증성 반응을 갖는 대상체의 치료에 사용된다.
하나의 측면에서, 본 개시내용에서 제공되는 제약 조성물은 암 치료에 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 다형체 및 그의 조성물은, 암 세포와 같은, 조혈 기원의 암 세포의 성장 또는 증식을 억제하는 방법에 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 암 세포는 림프 기원의 것이고, 특정 실시양태에서, 암 세포는 B 림프구 또는 B 림프구 전구체와 관련되거나 이로부터 유래된다.
본 개시내용에 개시된 방법을 이용한 치료에 적용가능한 암은, 림프종 (예를 들어, 림프 및 망상내피 조직의 악성 신생물, 예컨대 버킷 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 림프구성 림프종); 다발성 골수종; 백혈병 (예를 들어, 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 비장 티로신 키나제 (Syk)를 발현하는 조혈 기원의 또는 다른 기원의 다른 암 세포가 본원에 기재된 다형체 및 그의 조성물의 투여에 의해 치료될 수도 있다.
본원에서 제공되는 방법의 특정 실시양태에서, 암은 백혈병 또는 림프종이다. 특정 실시양태에서, 암은 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 소림프구성 림프종 (SLL), 골수이형성 증후군 (MDS), 골수증식성 질환 (MPD), 만성 골수성 백혈병 (CML), 다발성 골수종 (MM), 무통성 비-호지킨 림프종 (iNHL), 난치성 iNHL, 비-호지킨 림프종 (NHL), 외투 세포 림프종 (MCL), 여포성 림프종 (FL), 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 (WM), T-세포 림프종, B-세포 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 림포형질세포성 림프종 (LPL), 및 변연부 림프종 (MZL)이다. 특정 변형에서, 암은 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 소림프구성 림프종 (SLL), 골수이형성 증후군 (MDS), 골수증식성 질환 (MPD), 만성 골수성 백혈병 (CML), 다발성 골수종 (MM), 무통성 비-호지킨 림프종 (iNHL), 난치성 iNHL, 비-호지킨 림프종 (NHL), 외투 세포 림프종 (MCL), 여포성 림프종 (FL), 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 (WM), T-세포 림프종, B-세포 림프종, 및 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL)이다. 하나의 실시양태에서, 암은 T-세포 급성 림프아구성 백혈병 (T-ALL), 또는 B-세포 급성 림프아구성 백혈병 (B-ALL)이다. 비-호지킨 림프종은, 예를 들어, 여포성 림프종, 림포형질세포성 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 및 변연부 림프종을 포함하는 무통성 B-세포 질환, 뿐만 아니라 예를 들어, 버킷 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL) 및 외투 세포 림프종 (MCL)을 포함하는 공격성 림프종을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 암은 무통성 비-호지킨 림프종 (iNHL)이다. 또한 또 다른 실시양태에서, 암은 비-FL iNHL이다.
본원에서 제공되는 방법의 특정 실시양태에서, 암은 혈액암이다. 특정 실시양태에서, 혈액암은 백혈병 (예를 들어, 만성 림프구성 백혈병) 또는 림프종 (예를 들어, 비-호지킨 림프종)이다. 일부 변형에서, 암은 MCL, DLBCL, iNHL, FL, MZL, LPL, SLL, 또는 WM이다. 다른 변형에서, 암은 CLL, MCL, DLBCL, iNHL (예를 들어, 비-FL iNHL 포함), 또는 FL이다.
다른 실시양태에서, 암은 충실성 종양 암 (또는 충실성 암 종양)이다. 특정 실시양태에서 암은 충실성 종양이고, 비장 티로신 키나제 (Syk) 활성을 발현한다. 다른 실시양태에서, 충실성 종양 암은 췌장암, 폐암, 결장암, 대장암, 유방암, 식도암, 선암종, 간세포암으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 하나의 실시양태에서, 충실성 종양 암은 췌장암, 폐암, 대장암, 난소암, 및 간세포암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에서 제공되는 치료 방법 중 임의의 것을 이용하여 진행 악화기의 암을 치료할 수 있다. 본원에서 제공되는 치료 방법 중 임의의 것을 이용하여 국소적 진행 악화기의 암을 치료할 수 있다. 본원에서 제공되는 치료 방법 중 임의의 것을 이용하여 조기 단계의 암을 치료할 수 있다. 본원에서 제공되는 치료 방법 중 임의의 것을 이용하여 차도 중인 암을 치료할 수 있다. 본원에서 제공되는 치료 방법 중 임의의 것의 실시양태 일부에서, 암은 차도 후에 재발되었다. 본원에서 제공되는 치료 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 암은 진행성 암이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 및 조성물의 사용으로 영향받을 수 있는 병태 및 질환은, 알레르기 장애, 예컨대 습진, 알레르기성 비염 또는 코리자, 건초열, 기관지 천식, 심마진 (두드러기) 및 음식 알레르기, 및 기타 아토피 질환 (이에 제한되지는 않음); 자가면역 및/또는 염증성 질환, 예컨대 건선, 궤양성 대장염, 크론병, 과민성 대장 증후군, 쇼그렌병, 조직 이식편 거부반응, 및 이식 기관의 초급성 거부반응, 천식, 전신 홍반 루푸스 (및 관련 사구체신염), 피부근염, 다발성 경화증, 경피증, 맥관염 (ANCA-관련 및 기타 혈관염), 자가면역 용혈 및 혈소판감소 상태, 굿파스쳐 증후군 (및 관련 사구체신염 및 폐 출혈), 죽상경화증, 류마티스 관절염, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 성인 호흡 장애 증후군 (ARDS), 만성 특발성 혈소판감소 자반병 (ITP), 애디슨병, 파킨슨병, 알츠하이머병, 당뇨병, 패혈 쇼크, 및 중증 근무력증 (이에 제한되지는 않음); 급성 염증성 반응, 예컨대 피부 일광화상, 염증성 골반 질환, 염증성 장 질환, 요도염, 포도막염, 부비강염, 폐렴, 뇌염, 수막염, 심근염, 신염, 골수염, 근염, 간염, 위염, 장염, 피부염, 치은염, 맹장염, 췌장염, 및 담낭염 (이에 제한되지는 않음); 다낭 신장 질환을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서는, 또한, 자가면역 질환의 치료에서의 본원에 기재된 화합물 및 조성물의 용도가 제공된다. 자가면역 질환의 특정 실시양태는 천식, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 및 루푸스를 포함한다.
또한 또 다른 측면에서는, 본 개시내용에서 제공되는 제약 조성물 중 임의의 것을 Syk-매개 장애를 갖는 개체에게 투여함으로써 상기 개체를 치료하는 방법이 제공된다. 또한, 본 개시내용에서 제공되는 제약 조성물 중 임의의 것을 개체에게 투여함으로써 상기 개체에서 Syk를 조절하는 방법이 제공된다.
상기 방법의 일부에서는, 본 개시내용에서 제공되는 제약 조성물을 단위 투여량으로서, 예를 들어 정제 형태로 개체에게 투여할 수 있다. 일부 변형에서, 메실레이트 염 (예를 들어, 모노-메실레이트 또는 비스-메실레이트 염 포함), 또는 그의 수화물은 정제 형태로 투여된다. 또 다른 변형에서, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물의 다형체인 다형체 형태 3 (예를 들어, 화학식 IA의 비스-메실레이트 염의 일수화물의 다형체)은 단위 투여형의 분무 건조 약제에 사용될 수 있고, 여기서 최종 단위 투여형은 실질적으로 다형체 형태 3을 함유하지 않는다.
대상체
제공되는 치료 방법 중 임의의 것을 이용하여 암, 알레르기 장애 및/또는 자가면역 및/또는 염증성 질환, 및/또는 급성 염증성 반응을 갖는 것으로 진단된 또는 의심되는 대상체를 치료할 수 있다.
본원에서 제공되는 방법 중 임의의 것의 실시양태의 일부에서, 대상체는 암이 발달할 위험이 있는 인간 (예를 들어, 유전적으로 또는 다른 방식으로 암이 발달될 성향이 있는 인간) 및 암을 갖는 것으로 진단되거나 진단되지 않은 인간이다. 본원에서 사용되는 바와 같은, "위험이 있는" 대상체는, 암 (예를 들어, 혈액암)이 발달할 위험이 있는 대상체이다. 대상체는 검출가능한 질환을 갖거나 갖지 않을 수 있고, 본원에 기재된 치료 방법 전에 나타난 검출가능한 질환을 갖거나 갖지 않을 수 있다. 위험이 있는 대상체는, 본원에 기재된 것과 같은 암의 발달과 상관되는 측정가능한 파라미터인 하나 이상의 소위 위험 인자를 가질 수 있다. 이들 위험 인자 중 하나 이상을 갖는 대상체는 이들 위험 인자(들)을 갖지 않는 개체에 비해 암이 발달할 확률이 보다 높다.
이들 위험 인자는, 예를 들어, 연령, 성별, 인종, 식습관, 이전 병력, 전구 질환의 존재, 유전적 (예를 들어, 세습적) 고려사항, 및 환경적 노출을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 암의 위험이 있는 대상체는, 예를 들어, 그의 친척이 이 질환을 경험한 적이 있는 대상체, 및 유전적 또는 생화학적 마커의 분석에 의해 위험이 측정된 대상체를 포함한다. 암을 가졌던 이전 병력 또한 암 재발의 경우에 대한 위험 인자일 수 있다.
또한, 암 (예를 들어, 혈액암)과 관련된 하나 이상의 증상을 나타내는 대상체 (예를 들어, 인간)의 치료 방법이 본원에서 제공된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 암의 조기 단계에 있다. 다른 실시양태에서, 대상체는 암의 진행 단계에 있다.
일부 실시양태에서, 대상체 (예를 들어, 인간)는 Syk 활성에 대해 반응성인 암을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 인간은 Syk를 발현하는 충실성 암 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 인간은 17p 결손, TP53 돌연변이, NOTCH1, SF3B1 돌연변이, 11q 결손, 또는 이들의 임의의 조합을 갖는다. 하나의 실시양태에서, 인간은 17p 결손, TP53 돌연변이, 또는 이들의 조합을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 인간은 NOTCH1, SF3B1 돌연변이, 11q 결손, 또는 이들의 임의의 조합을 갖는다.
또한, 암 (예를 들어, 혈액암)에 대한 하나 이상의 표준 요법, 예컨대 화학요법, 방사선요법, 면역요법, 및/또는 수술을 받고 있는 대상체 (예를 들어, 인간)의 치료 방법이 본원에서 제공된다. 따라서, 상기 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염 (이러한 비스-메실레이트 염의 다형체, 예컨대 형태 3 및/또는 형태 7 포함), 또는 그의 수화물, 및 조성물은 화학요법, 방사선요법, 면역요법, 및/또는 수술의 적용 전에, 적용 동안, 또는 적용 후에 투여될 수 있다.
또 다른 측면에서는, 암 치료에 대해 "불응성"인 또는 암 (예를 들어, 혈액암)의 치료 후에 "재발"을 갖는 대상체 (예를 들어, 인간)의 치료 방법이 본원에서 제공된다. 항암 요법에 대해 "불응성"인 대상체는, 이들이 특정 치료에 대해 반응하지 않음을 의미하고, 이는 또한 저항성으로서 언급된다. 암은 치료 개시로부터 치료에 대해 저항성일 수 있거나, 또는 치료 과정 동안, 예를 들어 치료가 암에 대한 일부 효과를, 그러나 차도 또는 부분적 차도로 고려되기에는 충분하지 않은 효과를 나타낸 후 저항성이 될 수 있다. "재발"을 갖는 대상체는, 개선 기간 후에, 예를 들어 치료가 암의 효과적인 감소를 나타낸 후에, 예컨대 대상체가 차도 또는 부분적 차도를 보인 후에 암이 복귀되거나 암의 징후 및 증상이 복귀됨을 의미한다.
일부 실시양태에서, 대상체는 (i) 하나 이상의 항암 요법에 대해 불응성이거나, (ii) 하나 이상의 항암 요법으로의 치료 후에 재발을 갖거나, 또는 (i) 및 (ii) 둘 다인 인간일 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 둘 이상, 셋 이상, 또는 넷 이상의 항암 요법 (예를 들어, 표준 또는 실험 화학요법 포함)에 대해 불응성이다.
특정 실시양태에서, 대상체는 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 외투 세포 림프종 (MCL), 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 여포성 림프종 (FL), 또는 비-FL 무통성 비-호지킨 림프종 (예를 들어, 림포형질세포성 림프종/발덴스트롬 마크로글로불린혈증 (LPL/WM), 소림프구성 림프종 (SLL), 및 변연부 림프종 (MZL) 포함)에 대한 하나 이상의 요법에 대해 (i) 불응성이고/거나 (ii) 그 치료 후에 재발을 갖는 인간이다.
일부 변형에서, 대상체는 비-FL 무통성 비-호지킨 림프종에 대한 하나 이상의 요법에 대해 (i) 불응성이고/거나 (ii) 그 치료 후에 재발을 갖고/거나 (iii) 그에 대한 이전 노출을 갖는 인간이다. 특정 실시양태에서, 비-FL 무통성 비-호지킨 림프종은 림포형질세포성 림프종/발덴스트롬 마크로글로불린혈증 (LPL/WM), 소림프구성 림프종 (SLL), 또는 변연부 림프종 (MZL)이다. 또 다른 변형에서, 대상체는 여포성 림프종 (FL)에 대한 하나 이상의 요법에 대해 (i) 불응성이고/거나 (ii) 그 치료 후에 재발을 갖고/거나 (iii) 그에 대한 이전 노출을 갖는 인간이다. 또 다른 변형에서, 대상체는 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL)에 대한 하나 이상의 요법에 대해 (i) 불응성이고/거나 (ii) 그 치료 후에 재발을 갖고/거나 (iii) 그에 대한 이전 노출을 갖는 인간이다. 또 다른 변형에서, 대상체는 외투 세포 림프종 (MCL)에 대한 하나 이상의 요법에 대해 (i) 불응성이고/거나 (ii) 그 치료 후에 재발을 갖고/거나 (iii) 그에 대한 이전 노출을 갖는 인간이다. 또한 또 다른 변형에서, 대상체는 만성 림프구성 백혈병 (CLL)에 대한 하나 이상의 요법에 대해 (i) 불응성이고/거나 (ii) 그 치료 후에 재발을 갖고/거나 (iii) 그에 대한 이전 노출을 갖는 인간이다. 또한 또 다른 변형에서, 대상체는 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제, 브루톤 티로신 키나제 (BTK) 억제제, 또는 만성 림프구성 백혈병 (CLL)에 대한 B-세포 수용체 (BCR) 치료제에 대해 (i) 불응성이고/거나 (ii) 그 치료 후에 재발을 갖고/거나 (iii) 그에 대한 이전 노출을 갖는 인간이다.
일부 실시양태에서, 대상체는 플루다라빈, 리툭시맙, 오비누투주맙, 알킬화제, 알렘투주맙 및 기타 화학요법 치료제, 예컨대 CHOP (시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니손); R-CHOP (리툭시맙-CHOP); 하이퍼CVAD (과분할 시클로포스파미드, 빈크리스틴, 독소루비신, 덱사메타손, 메토트렉세이트, 시타라빈); R-하이퍼CVAD (리툭시맙-하이퍼CVAD); FCM (플루다라빈, 시클로포스파미드, 미톡산트론); R-FCM (리툭시맙, 플루다라빈, 시클로포스파미드, 미톡산트론); 보르테조밉 및 리툭시맙; 템시롤리무스 및 리툭시맙; 템시롤리무스 및 벨카데(Velcade)®; 아이오딘-131 토시투모맙 (벡사르(Bexxar)®) 및 CHOP; CVP (시클로포스파미드, 빈크리스틴, 프레드니손); R-CVP (리툭시맙-CVP); ICE (이포스파미드, 카르보플라틴, 에토포시드); R-ICE (리툭시맙-ICE); FCR (플루다라빈, 시클로포스파미드, 리툭시맙); FR (플루다라빈, 리툭시맙); 및 D.T. PACE (덱사메타손, 탈리도미드, 시스플라틴, 아드리아마이신(Adriamycin)®, 시클로포스파미드, 에토포시드)로부터 선택된 하나 이상, 둘 이상, 셋 이상, 또는 넷 이상의 항암 요법 (예를 들어, 표준 또는 실험 화학요법 포함)에 대해 불응성이다.
화학요법 치료 (표준 또는 실험 화학요법 포함)의 다른 예가 하기에 기재된다. 추가로, 특정 림프종에 대한 치료가 문헌 [Cheson, B.D., Leonard, J.P., "Monoclonal Antibody Therapy for B-Cell Non-Hodgkin's Lymphoma" The New England Journal of Medicine 2008, 359(6), p. 613-626]; 및 [Wierda, W.G., "Current and Investigational Therapies for Patients with CLL" Hematology 2006, p. 285-294]에 검토되어 있다. 미국에서의 림프종 발생빈도 패턴이 문헌 [Morton, L.M., et al. "Lymphoma Incidence Patterns by WHO Subtype in the United States, 1992-2001" Blood 2006, 107(1), p. 265-276]에 프로파일링되어 있다.
예를 들어, 특히 B-세포 기원의 비-호지킨 림프종 (NHL)의 치료는, 모노클로날 항체의 사용, 표준 화학요법 접근 (예를 들어, CHOP, CVP, FCM, MCP 등), 방사선면역요법, 및 이들의 조합, 특히 항체 요법과 화학요법의 통합을 포함한다. 비-호지킨 림프종/B-세포 암에 대한 비-공액 모노클로날 항체의 예는 리툭시맙, 알렘투주맙, 인간 또는 인간화 항-CD20 항체, 루밀릭시맙, 항-트레일(TRAIL), 베바시주맙, 갈릭시맙, 에프라투주맙, SGN-40, 및 항-CD74를 포함한다. 비-호지킨 림프종/B-세포 암의 치료에 사용되는 실험 항체 제제의 예는 오파투무맙, ha20, PRO131921, 알렘투주맙, 갈릭시맙, SGN-40, CHIR-12.12, 에프라투주맙, 루밀릭시맙, 아폴리주맙, 밀라투주맙, 및 베바시주맙을 포함한다. 비-호지킨 림프종/B-세포 암에 대한 화학요법의 표준 요법의 예는 CHOP (시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니손), FCM (플루다라빈, 시클로포스파미드, 미톡산트론), CVP (시클로포스파미드, 빈크리스틴 및 프레드니손), MCP (미톡산트론, 클로람부실, 및 프레드니솔론), R-CHOP (리툭시맙 플러스 CHOP), R-FCM (리툭시맙 플러스 FCM), R-CVP (리툭시맙 플러스 CVP), 및 R-MCP (R-MCP)를 포함한다. 비-호지킨 림프종/B-세포 암에 대한 방사선면역요법의 예는 이트륨-90-표지된 이브리투모맙 티욱세탄, 및 아이오딘-131-표지된 토시투모맙을 포함한다.
또 다른 예에서, 외투 세포 림프종 (MCL)에 대한 치료적 처리는, 조합 화학요법, 예컨대 CHOP (시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니손), 하이퍼CVAD (과분할 시클로포스파미드, 빈크리스틴, 독소루비신, 덱사메타손, 메토트렉세이트, 시타라빈) 및 FCM (플루다라빈, 시클로포스파미드, 미톡산트론)을 포함한다. 추가로, 이들 요법에 모노클로날 항체 리툭시맙 (리툭산)이 보충되어 조합 요법 R-CHOP, 하이퍼CVAD-R, 및 R-FCM을 형성할 수 있다. 다른 접근은, 상기 요법 중 임의의 것과 줄기 세포 이식 또는 ICE (이포스파미드, 카르보플라틴 및 에토포시드)로의 치료를 조합하는 것을 포함한다. 외투 세포 림프종 치료를 위한 다른 접근은, 리툭시맙 (리툭산)과 같은 모노클로날 항체를 이용하는 것 등의 면역요법을 포함한다. 리툭시맙은 무통성 B-세포 암, 예컨대 변연부 림프종, WM, CLL 및 소림프구성 림프종의 치료에 사용될 수 있다. 변형 접근은, 모노클로날 항체를 방사성 동위원소 입자와 조합한 방사선면역요법이고, 이는 예컨대 아이오딘-131 토시투모맙 (벡사르®) 및 이트륨-90 이브리투모맙 티욱세탄 (제발린(Zevalin)®)이다. 또 다른 예에서, 벡사르®는 CHOP로의 순차적 치료에 사용된다. 또 다른 면역요법 예는 암 백신의 사용을 포함하고, 이는 개개의 대상체의 종양의 유전적 보충에 기초한 것이다. 림프종 백신 예는 GTOP-99 (마이백스(MyVax)®)이다. 외투 세포 림프종 치료에 대한 또한 다른 접근은, 고용량 화학요법과 커플링된 자가 줄기 세포 이식을 포함하거나, 또는 외투 세포 림프종의 치료는 프로테아솜 억제제, 예컨대 벨카데® (보르테조밉 또는 PS-341), 또는 항혈관생성제, 예컨대 탈리도미드의 투여 (특히 리툭산과 조합됨)를 포함한다. 또 다른 치료 접근은, Bcl-2 단백질의 분해를 유도하고 화학요법에 대한 암 세포 민감도를 증가시키는 약물, 예컨대 오블리메르센 (게나센스(Genasense))을 다른 화학요법제와 조합하여 투여하는 것이다. 또 다른 치료 접근은, 세포 성장의 억제 및 심지어 세포사를 유도할 수 있는 mTOR 억제제의 투여를 포함하고; 비-제한적 예는 템시롤리무스 (CCI-779), 및 템시롤리무스와 리툭산®, 벨카데® 또는 다른 화학요법제와의 조합이다.
MCL에 대한 다른 최근의 요법이 개시되었다 (Nature Reviews; Jares, P. 2007). 이러한 예는, 플라보피리돌, PD0332991, R-로스코비틴 (셀리실립, CYC202), 스티릴 술폰, 오바토클락스 (GX15-070), 트레일, 항-트레일 DR4 및 DR5 항체, 템시롤리무스 (CCl-779), 에베롤리무스 (RAD001), BMS-345541, 커큐민, 보리노스타트 (SAHA), 탈리도미드, 레날리도미드 (레블리미드(Revlimid)®, CC-5013), 및 겔다나마이신 (17-AAG)을 포함한다.
발덴스트롬 마크로글로불린혈증 (WM)의 치료에 사용되는 다른 치료제의 예는, 페리포신, 보르테조밉 (벨카데®), 리툭시맙, 실데나필 시트레이트 (비아그라(Viagra)®), CC-5103, 탈리도미드, 에프라투주맙 (hLL2- 항-CD22 인간화 항체), 심바스타틴, 엔자스타우린, 캄패쓰-1H, 덱사메타손, DT PACE, 오블리메르센, 항-네오플라스톤 A10, 항-네오플라스톤 AS2-1, 알렘투주맙, 베타 알레틴, 시클로포스파미드, 독소루비신 히드로클로라이드, 프레드니손, 빈크리스틴 술페이트, 플루다라빈, 필그라스팀, 멜팔란, 재조합 인터페론 알파, 카르무스틴, 시스플라틴, 시클로포스파미드, 시타라빈, 에토포시드, 멜팔란, 돌라스타틴 10, 인듐 In 111 모노클로날 항체 MN-14, 이트륨 Y 90 인간화 에프라투주맙, 항-흉선세포 글로불린, 부술판, 시클로스포린, 메토트렉세이트, 미코페놀레이트 모페틸, 치료용 동종 림프구, 이트륨 Y 90 이브리투모맙 티욱세탄, 시롤리무스, 타크롤리무스, 카르보플라틴, 티오테파, 파클리탁셀, 알데스류킨, 재조합 인터페론 알파, 도세탁셀, 이포스파미드, 메스나, 재조합 인터류킨-12, 재조합 인터류킨-11, Bcl-2 패밀리 단백질 억제제 ABT-263, 데니류킨 디프티톡스, 타네스피마이신, 에베롤리무스, 페그필그라스팀, 보리노스타트, 알보시딥, 재조합 flt3 리간드, 재조합 인간 트롬보포이에틴, 림포카인-활성화 살상 세포, 아미포스틴 삼수화물, 아미노캄프토테신, 이리노테칸 히드로클로라이드, 카스포푼진 아세테이트, 클로파라빈, 에포에틴 알파, 넬라라빈, 펜토스타틴, 사르그라모스팀, 비노렐빈 디타르트레이트, WT-1 유사체 펩티드 백신, WT1 126-134 펩티드 백신, 펜레티니드, 익사베필론, 옥살리플라틴, 모노클로날 항체 CD19, 모노클로날 항체 CD20, 오메가-3 지방산, 미톡산트론 히드로클로라이드, 옥트레오티드 아세테이트, 토시투모맙 및 아이오딘 I-131 토시투모맙, 모텍사핀 가돌리늄, 삼산화비소, 티피파르닙, 자가 인간 종양-유도된 HSPPC-96, 벨투주맙, 브리요스타틴 1, 및 PEG화 리포솜 독소루비신 히드로클로라이드, 및 이들의 임의의 조합을 포함한다.
WM 치료에 사용되는 치료 절차의 예는, 말초 혈액 줄기 세포 이식, 자가 조혈 줄기 세포 이식, 자가 골수 이식, 항체 요법, 생물학적 요법, 효소 억제제 요법, 전신 방사선조사, 줄기 세포의 주입, 줄기 세포 지지체로의 골수 절제, 시험관내-처리된 말초 혈액 줄기 세포 이식, 제대혈 이식, 면역효소 기술, 약리 연구, 저-LET 코발트-60 감마선 요법, 블레오마이신, 통상적 수술, 방사선 요법, 및 비-골수절제 동종조혈 줄기 세포 이식을 포함한다.
미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL) 약물 요법 치료 (Blood 2005 Abramson, J.)에 사용되는 다른 치료제의 예는, 시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니손, 항-CD20 모노클로날 항체, 에토포시드, 블레오마이신, 발덴스트롬에 대해 나열된 다수의 제제, 및 이들의 임의의 조합, 예컨대 ICE 및 R-ICE를 포함한다.
만성 림프구성 백혈병 (CLL)의 치료 (Spectrum, 2006, Fernandes, D.)에 사용되는 다른 치료제의 예는, 클로람부실 (루케란), 시클로포스파미드 (사일록산, 엔독산, 엔독사나, 시클로스틴), 플루다라빈 (플루다라), 펜스타틴 (니펜트), 클라드리빈 (루스타린), 독소루비신 (아드리아마이신®, 아드리블라스틴), 빈크리스틴 (온코빈), 프레드니손, 프레드니솔론, 알렘투주맙 (캄패쓰, 맵캄패쓰), 발덴스트롬에 대해 나열된 다수의 제제, 및 조합 화학요법 및 화학면역요법 (통상적 조합 요법: CVP (시클로포스파미드, 빈크리스틴, 프레드니손); R-CVP (리툭시맙-CVP); ICE (이포스파미드, 카르보플라틴, 에토포시드); R-ICE (리툭시맙-ICE); FCR (플루다라빈, 시클로포스파미드, 리툭시맙); 및 FR (플루다라빈, 리툭시맙) 포함)을 포함한다.
또 다른 측면에서는, (i) 하나 이상의 화학요법 치료에 대해 불응성이거나, (ii) 화학요법으로의 치료 후에 재발을 갖거나, 또는 (i) 및 (ii) 둘 다인 대상체 (예를 들어, 인간)에게 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염 (이러한 비스-메실레이트 염의 다형체, 예컨대 형태 3 및/또는 형태 7 포함), 또는 그의 수화물, 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체를 민감화시키는 방법이 제공된다. 민감화된 대상체는, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염 (이러한 비스-메실레이트 염의 다형체, 예컨대 형태 3 및/또는 형태 7 포함), 또는 그의 수화물, 또는 그의 제약 조성물의 투여를 포함하는 치료에 대해 반응성인, 또는 이러한 치료에 대해 저항성을 발휘하지 않는 대상체이다.
또 다른 측면에서는, 치료가 동반이환 치료에 있어서도 효과적인, 동반이환과 함께 암에 대한 대상체 (예를 들어, 인간)의 치료 방법이 본원에서 제공된다. 암에 대한 "동반이환"은 암과 동시에 나타나는 질환이다.
일부 실시양태에서는, 치료가 동반이환 치료에 있어서도 효과적인, 동반이환과 함께 만성 림프구성 백혈병 (CLL)에 대한 대상체 (예를 들어, 인간)의 치료 방법이 본원에서 제공된다. CLL을 갖는 많은 대상체는 하나 이상의 다른 질환, 예를 들어 혈압계, 혈관 및 심장계, 내분비 및 대사계, 비뇨생식기계, 근골격계, 호흡기계, 신경계, 상부 및 하부 위장계, 정신계, 이비인후계, 신장계, 또는 간장계에 영향을 주는 질환을 가질 것이다. CLL의 구체적 이환은, 하나 이상의 다른 암 (예를 들어, 유방암, 두부 및 목부암, 폐암, 흑색종, 비-호지킨 T-세포 림프종, 전립선암, 결장암, 소장암, 부인과 및 요로암), 고혈압, 고지질혈증, 관상 동맥 질환, 말초 혈관 질환, 심근증, 심장판막증, 심방 세동, 뇌혈관 질환 (예를 들어 일과성 뇌허혈 발작, 뇌졸중), 만성 폐쇄성 폐 질환, 관절 질환, 위궤양, 염증성 장 질환, 정신 질환, 갑상선 질환, 양성 전립선 비대증, 진성 당뇨병, 및 골관절염을 포함하나 이에 제한되지는 않는다 (Satram-Hoang et al., Journal of Cancer Therapy, 2013; 4:1321-1329; Thurmes et al., Leukemia & Lymphoma, 2008; 49(1):49-56).
일부 실시양태에서는, 대상체 (예를 들어, 인간)에게 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 CLL의 동반이환의 치료 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 동반이환은 하나 이상의 다른 암 (예를 들어, 유방암, 두부 및 목부암, 폐암, 흑색종, 비-호지킨 T-세포 림프종, 전립선암, 결장암, 소장암, 부인과 및 요로암), 고혈압, 고지질혈증, 관상 동맥 질환, 말초 혈관 질환, 심근증, 심장판막증, 심방 세동, 뇌혈관 질환 (예를 들어 일과성 뇌허혈 발작, 뇌졸중), 만성 폐쇄성 폐 질환, 관절 질환, 위궤양, 염증성 장 질환, 정신 질환, 갑상선 질환, 양성 전립선 비대증, 진성 당뇨병, 및 골관절염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
단일요법 및 조합 요법
본 개시내용에서 제공되는 제약 조성물을 대상체 (예를 들어, 인간)에게, 화학식 I의 화합물의 메실레이트 염 (예를 들어, 비스-메실레이트 염 포함), 또는 그의 수화물이 대상체에게 투여되는 유일한 치료제가 되도록 투여하는 치료 방법이 제공된다. 또한, 대상체 (예를 들어, 인간)에게 투여되는 본 개시내용에서 제공되는 제약 조성물을 하나 이상의 추가의 치료제 또는 다른 요법과 조합하여 대상체 (예를 들어, 인간)에게 적용하는 치료 방법이 제공된다. 단일요법 및 조합 요법 둘 다 본원에 상세히 기재된 방법에서, 예컨대 본원에 상세히 기재된 질환 또는 병태 중 임의의 것의 치료 방법에서 사용되도록, 또한 본원에 상세히 기재된 임의의 대상체에게 사용되도록 의도되고 기재된다.
단일요법
일부 실시양태에서, 암, 알레르기 장애 및/또는 자가면역 및/또는 염증성 질환, 및/또는 급성 염증성 반응의 치료 방법은, 이를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염 (이러한 비스-메실레이트 염의 다형체, 예컨대 형태 3 및/또는 형태 7 포함), 또는 그의 수화물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 대상체는 또 다른 제제 또는 절차를 사용한 동일한 질환 또는 병태에 대한 요법을 받지 않고 있다.
화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염 (이러한 비스-메실레이트 염의 다형체, 예컨대 형태 3 및/또는 형태 7 포함), 또는 그의 수화물이 암을 갖는 것으로 진단되거나 의심되는 대상체에게 단일요법으로서 투여되는 일부 실시양태에서, 대상체는 (i) 하나 이상의 항암 요법에 대해 불응성이거나, (ii) 하나 이상의 항암 요법으로의 치료 후에 재발을 갖거나, 또는 (i) 및 (ii) 둘 다인 인간일 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 둘 이상의, 셋 이상의, 또는 넷 이상의 항암 요법 (예를 들어, 표준 또는 실험 화학요법 포함)에 대해 불응성이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 대상체는 (i) 항-CD20 항체, 알킬화제 (예를 들어, 벤다무스틴), 퓨린 유사체 (예를 들어, 플루다라빈), 안트라사이클린, 또는 이들의 임의의 조합을 사용한 요법에 대해 불응성이거나; (ii) 항-CD20 항체, 알킬화제 (예를 들어, 벤다무스틴), 퓨린 유사체 (예를 들어, 플루다라빈), 안트라사이클린, 또는 이들의 임의의 조합으로의 치료 후에 재발을 갖거나, 또는 (i) 및 (ii) 둘 다인 인간일 수 있다.
상기에 기재된 바와 같은, 하나 이상의 항암 요법에 대해 불응성인 및/또는 하나 이상의 항암 요법으로의 치료 후에 재발을 갖는 인간 대상체는 하나 이상의 이전 요법을 받았을 수 있다. 일부 실시양태에서, 이러한 대상체는, 본원에 기재된 방법을 이용한 치료 전에 (예를 들어, 단일요법으로서 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전에) 1, 2, 3, 또는 4개, 또는 1개 이상, 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상, 또는 5개 이상, 또는 1 내지 10, 1 내지 9, 1 내지 8, 1 내지 7, 1 내지 6, 1 내지 5, 또는 1 내지 4개의 항암 요법을 받은 바 있다.
대상체 (예를 들어 인간)가 단일요법으로서 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 치료되는 경우, 대상체는 또한 항암 요법이 아닌 하나 이상의 다른 요법을 받을 수 있음을 이해하여야 한다.
일부 실시양태에서, 암, 예를 들어 CLL을 갖는 것으로 진단된 대상체 (예를 들어, 인간)에서의 CLL을 포함하나 이에 제한되지는 않는 암의 동반이환의 치료 방법은, 대상체에게 동반이환의 치료를 위한 요법을 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염 (이러한 비스-메실레이트 염의 다형체, 예컨대 형태 3 및/또는 형태 7 포함), 또는 그의 수화물, 또는 그의 제약 조성물과 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 동반이환은 하나 이상의 다른 암 (예를 들어, 유방암, 두부 및 목부암, 폐암, 흑색종, 비-호지킨 T-세포 림프종, 전립선암, 결장암, 소장암, 부인과 및 요로암), 고혈압, 고지질혈증, 관상 동맥 질환, 말초 혈관 질환, 심근증, 심장판막증, 심방 세동, 뇌혈관 질환 (예를 들어 일과성 뇌허혈 발작, 뇌졸중), 만성 폐쇄성 폐 질환, 관절 질환, 위궤양, 염증성 장 질환, 정신 질환, 갑상선 질환, 양성 전립선 비대증, 진성 당뇨병, 및 골관절염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
조합 요법
일부 실시양태에서, 암, 알레르기 장애 및/또는 자가면역 및/또는 염증성 질환, 및/또는 급성 염증성 반응의 치료 방법은, 이를 필요로 하는 대상체 (예를 들어, 인간)에게, 유효량의 본원에 기재된 제약 조성물을, 암, 알레르기 장애 및/또는 자가면역 및/또는 염증성 질환, 및/또는 급성 염증성 반응의 치료에 유용할 수 있는 하나 이상의 추가의 요법 (예를 들어, 하나 이상의 추가의 치료제)과 함께 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 암, 알레르기 장애 및/또는 자가면역 및/또는 염증성 질환, 및/또는 급성 염증성 반응의 치료 방법은, 이를 필요로 하는 대상체에게, 유효량의 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염 (이러한 비스-메실레이트 염의 다형체, 예컨대 형태 3 및/또는 형태 7 포함), 또는 그의 수화물을, 암, 알레르기 장애 및/또는 자가면역 및/또는 염증성 질환, 및/또는 급성 염증성 반응의 치료에 유용할 수 있는 제2 활성제와 함께 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어 제2 활성제는 항-염증제일 수 있다. 제2 활성제로의 치료는, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염 (이러한 비스-메실레이트 염의 다형체, 예컨대 형태 3 및/또는 형태 7 포함), 또는 그의 수화물로의 치료 이전에, 그와 함께, 또는 그 후에 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염 (이러한 비스-메실레이트 염의 다형체, 예컨대 형태 3 및/또는 형태 7 포함), 또는 그의 수화물은, 단일 투여 형태로 또 다른 활성제와 조합된다.
또한, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염 (이러한 비스-메실레이트 염의 다형체, 예컨대 형태 3 및/또는 형태 7 포함), 또는 그의 수화물을, 상기에 기재된 항암 요법 중 하나 이상을 포함하는 하나 이상의 추가의 요법과 조합하여, 암을 갖는 것으로 진단되거나 의심되는 대상체 (예를 들어, 인간)에게 투여하는 치료 방법이 본원에서 제공된다. 따라서, 일부 실시양태에서, 암 치료를 필요로 하는 대상체 (예를 들어, 인간)에서의 암 치료 방법은, 대상체에게, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염 (이러한 비스-메실레이트 염의 다형체, 예컨대 형태 3 및/또는 형태 7 포함), 또는 그의 수화물, 또는 그의 제약 조성물을, 암 치료에 유용할 수 있는 하나 이상의 추가의 요법과 함께 투여하는 것을 포함한다. 하나 이상의 추가의 요법은 하나 이상의 치료제의 투여를 포함할 수 있다.
하나의 측면에서는, 암 치료를 필요로 하는 인간에게 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염 (이러한 비스-메실레이트 염의 다형체, 예컨대 형태 3 및/또는 형태 7 포함), 또는 그의 수화물, 및 추가의 치료제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간에서의 암 치료 방법이 제공된다. 특정 측면에서는, 암 치료를 필요로 하는 인간에게 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 수화물 및 추가의 치료제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간에서의 암 치료 방법이 제공된다. 하나의 측면에서는, 암 치료를 필요로 하는 인간에게 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물 및 추가의 치료제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간에서의 암 치료 방법이 제공된다. 특정 측면에서는, 암 치료를 필요로 하는 인간에게 화학식 IA 또는 IB의 메실레이트 염, 또는 그의 수화물 및 추가의 치료제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간에서의 암 치료 방법이 제공된다. 다른 측면에서는, 암 치료를 필요로 하는 인간에게 화학식 IA 또는 IB의 메실레이트 염, 수화물 및 추가의 치료제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간에서의 암 치료 방법이 제공된다. 하나의 측면에서는, 암 치료를 필요로 하는 인간에게 다형체 형태 3 및 추가의 치료제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간에서의 암 치료 방법이 제공된다. 또 다른 측면에서는, 암 치료를 필요로 하는 인간에게 다형체 형태 7 및 추가의 치료제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간에서의 암 치료 방법이 제공된다. 상기 실시양태 중 임의의 것에서, 암 치료는, 예를 들어, 백혈병, 림프종 및 고체-세포 종양의 치료를 포함할 수 있다.
추가의 치료제는 하나 이상의 작용제일 수 있다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 추가의 치료제는, 예를 들어, 하기에 제공된 구조를 갖는 화합물 A, B, C 및 D를 비롯한 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제일 수 있다.
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다른 실시양태에서, 하나 이상의 추가의 치료제는 리실 옥시다제-유사 2 (LOXL2)의 억제제 또는 LOXL2에 결합되는 물질일 수 있고, 이는 예를 들어, 인간 LOXL2에 대하여 지향된 면역글로불린 IgG4 이소타입을 갖는 인간화 모노클로날 항체 (mAb)를 포함한다. 또한 다른 실시양태에서, 하나 이상의 추가의 치료제는 아팝토시스 신호-조절 키나제 (ASK-1)의 억제제 또는 ASK-1에 결합되는 물질일 수 있다. 또한 다른 실시양태에서, 하나 이상의 추가의 치료제는 야누스(Janus) 키나제, 예컨대 JAK1 또는 JAK2의 억제제, 또는 야누스 키나제, 예컨대 JAK1 또는 JAK2에 결합되는 물질일 수 있다. 하나의 실시양태에서, 하나 이상의 추가의 치료제는 모멜로티닙이다. 다른 실시양태에서, 하나 이상의 추가의 치료제는 브루톤 티로신 키나제 (BTK) 억제제이다. 또한 다른 실시양태에서, 하나 이상의 추가의 치료제는 B-세포 림프종 (BCL) 억제제일 수 있다. 일부 변형에서, BCL 억제제는 BCL-2 억제제이다. 하나의 변형에서, BCL 억제제는 ABT-199이다.
또한 다른 실시양태에서, 하나 이상의 추가의 치료제는 플루다라빈, 리툭시맙, 오비누투주맙, 알킬화제, 알렘투주맙 및 기타 화학요법 치료제, 예컨대 CHOP (시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니손); R-CHOP (리툭시맙-CHOP); 하이퍼CVAD (과분할 시클로포스파미드, 빈크리스틴, 독소루비신, 덱사메타손, 메토트렉세이트, 시타라빈); R-하이퍼CVAD (리툭시맙-하이퍼CVAD); FCM (플루다라빈, 시클로포스파미드, 미톡산트론); R-FCM (리툭시맙, 플루다라빈, 시클로포스파미드, 미톡산트론); 보르테조밉 및 리툭시맙; 템시롤리무스 및 리툭시맙; 템시롤리무스 및 벨카데®; 아이오딘-131 토시투모맙 (벡사르®) 및 CHOP; CVP (시클로포스파미드, 빈크리스틴, 프레드니손); R-CVP (리툭시맙-CVP); ICE (이포스파미드, 카르보플라틴, 에토포시드); R-ICE (리툭시맙-ICE); FCR (플루다라빈, 시클로포스파미드, 리툭시맙); FR (플루다라빈, 리툭시맙); 및 D.T. PACE (덱사메타손, 탈리도미드, 시스플라틴, 아드리아마이신®, 시클로포스파미드, 에토포시드)일 수 있다.
다른 실시양태에서, 하나 이상의 추가의 치료제는 빈카-알칼로이드일 수 있다. 하나의 변형에서, 빈카-알칼로이드는 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신, 비노렐빈, 데스옥시빈카미놀, 빈카미놀, 빈부르닌, 빈카마진, 및 비네리딘, 및 이들의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 변형에서, 하나 이상의 빈카-알칼로이드는 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신, 비노렐빈, 데스옥시빈카미놀, 빈카미놀, 빈부르닌, 빈카마진, 및 비네리딘 및 이들의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 변형에서, 빈카-알칼로이드는 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신, 및 비노렐빈, 및 이들의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 변형에서, 빈카-알칼로이드는 빈크리스틴 및 빈블라스틴, 및 이들의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 하나의 변형에서, 빈카-알칼로이드는 빈크리스틴 및 그의 제약상 허용되는 염이다. 또 다른 변형에서, 빈카-알칼로이드는 빈블라스틴 및 그의 제약상 허용되는 염이다. 따라서, 하나의 측면에서는, 암 치료를 필요로 하는 인간에게 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 또는 그의 수화물; 및 빈카-알칼로이드, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간에서의 암 치료 방법이 제공된다. 특정 측면에서는, 암 치료를 필요로 하는 인간에게 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 수화물; 및 빈카-알칼로이드, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간에서의 암 치료 방법이 제공된다. 하나의 측면에서는, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물; 및 빈카-알칼로이드, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 암 치료를 필요로 하는 인간에서의 암 치료 방법이 제공된다. 특정 측면에서는, 화학식 IA 또는 IB의 메실레이트 염, 또는 그의 수화물; 및 빈카-알칼로이드, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 암 치료를 필요로 하는 인간에서의 암 치료 방법이 제공된다. 다른 측면에서는, 화학식 IA 또는 IB의 메실레이트 염, 수화물; 및 빈카-알칼로이드, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 암 치료를 필요로 하는 인간에서의 암 치료 방법이 제공된다.
다른 실시양태에서, 하나 이상의 추가의 요법은, 예를 들어, 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 및/또는 급성 골수성 백혈병 (AML)을 비롯한 백혈병의 치료에 적합한 임의의 단일요법 또는 조합 요법일 수 있다.
다른 실시양태에서, 하나 이상의 추가의 치료제는 항-염증제일 수 있다. 하나 이상의 추가의 치료제로의 치료는, 본원에 기재된 제약 조성물로의 치료 이전에, 그와 함께, 또는 그 후에 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물은 단일 투여 형태로 또 다른 치료제와 조합된다. 본원에 기재된 하나 이상의 화학 물질과 조합하여 사용될 수 있는 적합한 항-종양 치료제는, 화학요법제, 예를 들어 미토마이신 C, 카르보플라틴, 탁솔, 시스플라틴, 파클리탁셀, 에토포시드, 독소루비신, 또는 상기 화학요법제 중 하나 이상을 포함하는 조합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 방사선요법 항-종양제가 단독으로 또는 화학요법제와 조합되어 사용될 수도 있다.
본원에 기재된 제약 조성물은 화학감작제로서 유용할 수 있고, 따라서, 다른 화학요법 약물, 특히, 아팝토시스를 유도하는 약물과 조합하여 유용할 수 있다.
또한, 화학요법을 받는 대상체 (예를 들어, 인간)에게, 화학요법제에 대한 암 세포의 민감도를 증가시키기에 충분한 양의 본원에 기재된 제약 조성물과 함께 화학요법제를 투여하는 것을 포함하는, 화학요법에 대한 암 세포의 민감도를 증가시키는 방법이 본원에서 제공된다. 본원에 기재된 화학 물질과 조합하여 사용될 수 있는 다른 화학요법 약물의 예는, 토포이소머라제 I 억제제 (캄프토테신 또는 토포테칸), 토포이소머라제 II 억제제 (예를 들어 다우노마이신 및 에토포시드), 알킬화제 (예를 들어 시클로포스파미드, 멜팔란 및 BCNU), 투불린 지향제 (예를 들어 탁솔 및 빈블라스틴), 및 생물학적 작용제 (예를 들어, 항체, 예컨대 항-CD20 항체, IDEC 8, 면역독소, 및 시토카인)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물은, CD20+ B-세포를 선택적으로 고갈시킴으로써 작용하는 리툭산® (리툭시맙) 또는 다른 작용제와 조합하여 사용된다.
본원에는, 본원에 기재된 제약 조성물을 항-염증제와 조합하여 투여하는 치료 방법이 포함된다. 항-염증제는 NSAID, 비-특이적 및 COX-2 특이적 시클로옥시게나제 효소 억제제, 금 화합물, 코르티코스테로이드, 메토트렉세이트, 종양 괴사 인자 수용체 (TNF) 수용체 길항제, 면역억제제 및 메토트렉세이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. NSAID의 예는, 이부프로펜, 플루르비프로펜, 나프록센 및 나프록센 나트륨, 디클로페낙, 디클로페낙 나트륨 및 미소프로스톨의 조합물, 술린닥, 옥사프로진, 디플루니살, 피록시캄, 인도메타신, 에토돌락, 페노프로펜 칼슘, 케토프로펜, 나트륨 나부메톤, 술파살라진, 톨메틴 나트륨, 및 히드록시클로로퀸을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. NSAID의 예는 또한, COX-2 특이적 억제제 (즉, COX-1에 대한 IC50에 비해 50배 이상 더 낮은 IC50으로 COX-2를 억제하는 화합물), 예컨대 셀레콕시브, 발데콕시브, 루미라콕시브, 에토리콕시브 및/또는 로페콕시브를 포함한다.
추가의 실시양태에서, 항-염증제는 살리실레이트이다. 살리실레이트는 아세틸살리실산 또는 아스피린, 나트륨 살리실레이트, 및 콜린 및 마그네슘 살리실레이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 항-염증제는 또한 코르티코스테로이드일 수 있다. 예를 들어, 코르티코스테로이드는 코르티손, 덱사메타손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니솔론 나트륨 포스페이트, 및 프레드니손으로부터 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, 항-염증성 치료제는 금 화합물, 예컨대 금 나트륨 티오말레이트 또는 아우라노핀이다. 일부 실시양태에서, 항-염증제는 대사 억제제, 예컨대 디히드로폴레이트 리덕타제 억제제, 예컨대 메토트렉세이트 또는 디히드로오로테이트 데히드로게나제 억제제, 예컨대 레플루노미드이다.
일부 실시양태에서는, 하나 이상의 항-염증성 화합물이 항-C5 모노클로날 항체 (예컨대 에쿨리주맙 또는 펙셀리주맙), TNF 길항제, 예컨대 엔타네르셉트, 또는 인플릭시맙 (이는 항-TNF 알파 모노클로날 항체임)인 조합물이 사용된다.
일부 실시양태에서는, 하나 이상의 치료제가 면역억제제 화합물, 예컨대 메토트렉세이트, 레플루노미드, 시클로스포린, 타크롤리무스, 아자티오프린, 또는 미코페놀레이트 모페틸인 조합물이 사용된다.
상기에 기재된 추가의 치료제의 임의의 조합은, 각각의 및 모든 조합이 개별적으로 나열되는 바와 같이 사용될 수 있음을 이해하여야 한다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 추가의 치료제는 PI3K 억제제 및 LOXL2 억제제를 포함한다.
키트
또한, 화학식 I의 화합물의 메실레이트 염 (예를 들어, 비스-메실레이트 염 포함), 또는 그의 수화물, 및 하나 이상의 제약 담체, 부형제, 아주반트, 또는 비히클 (예를 들어, 하나 이상의 제약상 허용되는 중합체)을 포함하는 제약 조성물을 포함하는 키트가 제공된다.
하나의 측면에서는, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 또는 그의 수화물; 및 제약 담체, 부형제, 아주반트, 또는 비히클을 포함하는 제약 조성물을 포함하는 키트가 제공된다. 특정 측면에서는, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 수화물, 및 제약 담체, 부형제, 아주반트, 또는 비히클을 포함하는 제약 조성물을 포함하는 키트가 제공된다. 하나의 측면에서는, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물, 및 제약 담체, 부형제, 아주반트, 또는 비히클을 포함하는 제약 조성물을 포함하는 키트가 제공된다. 특정 측면에서는, 화학식 IA 또는 IB의 메실레이트 염, 또는 그의 수화물; 및 제약 담체, 부형제, 아주반트, 또는 비히클을 포함하는 제약 조성물을 포함하는 키트가 제공된다. 다른 측면에서는, 화학식 IA 또는 IB의 메실레이트 염, 수화물; 및 제약 담체, 부형제, 아주반트, 또는 비히클을 포함하는 제약 조성물을 포함하는 키트가 제공된다. 하나의 측면에서는, 다형체 형태 3; 및 제약 담체, 부형제, 아주반트, 또는 비히클을 포함하는 제약 조성물을 포함하는 키트가 제공된다. 또 다른 측면에서는, 다형체 형태 7; 및 제약 담체, 부형제, 아주반트, 또는 비히클을 포함하는 제약 조성물을 포함하는 키트가 제공된다.
하나의 변형에서, 메실레이트 염은 화학식 IA의 비스-메실레이트 염이다. 특정 변형에서, 메실레이트 염은 화학식 IA의 비스-메실레이트 염의 형태 3, 화학식 IA의 비스-메실레이트 염의 형태 7, 또는 이들의 혼합물이다. 본원에 기재된 바와 같이, 형태 3 및 형태 7은 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염의 다형체 형태이다. 예를 들어, 형태 3은 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물의 다형체이다.
하나의 측면에서, 키트는 암 또는 염증성 병태의 치료에 사용하기 위한 지시를 포함한다. 특정 변형에서, 지시는, 예를 들어, 백혈병 또는 림프종을 비롯한, 암의 치료를 위한 제약 조성물의 사용에 대한 것이다. 특정 실시양태에서, 암은 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 소림프구성 림프종 (SLL), 골수이형성 증후군 (MDS), 골수증식성 질환 (MPD), 만성 골수성 백혈병 (CML), 다발성 골수종 (MM), 무통성 비-호지킨 림프종 (iNHL), 난치성 iNHL, 비-호지킨 림프종 (NHL), 외투 세포 림프종 (MCL), 여포성 림프종 (FL), 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 (WM), T-세포 림프종, B-세포 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 림포형질세포성 림프종 (LPL), 및 변연부 림프종 (MZL)이다. 특정 실시양태에서, 암은 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 소림프구성 림프종 (SLL), 골수이형성 증후군 (MDS), 골수증식성 질환 (MPD), 만성 골수성 백혈병 (CML), 다발성 골수종 (MM), 무통성 비-호지킨 림프종 (iNHL), 난치성 iNHL, 비-호지킨 림프종 (NHL), 외투 세포 림프종 (MCL), 여포성 림프종 (FL), 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 (WM), T-세포 림프종, B-세포 림프종, 및 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL)이다. 하나의 실시양태에서, 암은 T-세포 급성 림프아구성 백혈병 (T-ALL), 또는 B-세포 급성 림프아구성 백혈병 (B-ALL)이다. 일부 실시양태에서, 암은 MCL, DLBCL, iNHL, FL, MZL, LPL, SLL, 또는 WM이다. 다른 실시양태에서, 암은 CLL, MCL, DLBCL, iNHL (예를 들어, 비-FL iNHL 포함), 또는 FL이다.
비-호지킨 림프종은, 예를 들어, 여포성 림프종, 림포형질세포성 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 및 변연부 림프종을 포함하는 무통성 B-세포 질환, 뿐만 아니라 예를 들어, 버킷 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL) 및 외투 세포 림프종 (MCL)을 포함하는 공격성 림프종을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 암은 무통성 비-호지킨 림프종 (iNHL)이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 비-FL iNHL이다.
특정 변형에서, 지시는 자가면역 질환의 치료를 위한 제약 조성물의 사용에 대한 것이다. 자가면역 질환의 특정 실시양태는 천식, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 및 루푸스를 포함한다.
본 개시내용에서 제공되는 임의의 제약 조성물은, 각각의 및 모든 조성물이 키트 사용에 대하여 구체적 및 개별적으로 나열되는 바와 같이 키트로 사용될 수 있다. 예를 들어, 하나의 실시양태에서, 키트는 a) 약 34% w/w의 화학식 I의 화합물의 메실레이트 염 (예를 들어, 모노-메실레이트 또는 비스-메실레이트 염 포함); b) 약 15% w/w의 HPMC; c) 약 22% w/w의 만니톨; d) 약 10% w/w의 크로스포비돈; 및 e) 약 1% w/w 내지 약 3% w/w의 폴록사머를 포함할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 키트는 a) 약 34% w/w의 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 또는 그의 수화물; b) 약 15% w/w의 HPMC; c) 약 22% w/w의 만니톨; d) 약 10% w/w의 크로스포비돈; 및 e) 약 1% w/w 내지 약 3% w/w의 폴록사머를 포함할 수 있다. 또한 또 다른 실시양태에서, 키트는 a) 약 34% w/w의 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물; b) 약 15% w/w의 HPMC; c) 약 22% w/w의 만니톨; d) 약 10% w/w의 크로스포비돈; 및 e) 약 1% w/w 내지 약 3% w/w의 폴록사머를 포함할 수 있다. 또한 또 다른 실시양태에서, 키트는 a) 약 34% w/w의 다형체 형태 3, 다형체 형태 7, 또는 이들의 조합; b) 약 15% w/w의 HPMC; c) 약 22% w/w의 만니톨; d) 약 10% w/w의 크로스포비돈; 및 e) 약 1% w/w 내지 약 3% w/w의 폴록사머를 포함할 수 있다.
제조품
화학식 I의 화합물의 메실레이트 염 (예를 들어, 비스-메실레이트 염 포함) 및 하나 이상의 제약상 허용되는 중합체를 포함하는 제약 조성물이 함유된 용기를 포함하는 제조품이 제공된다. 제조품은, 본 개시내용에서 제공되는 제약 조성물을 함유하는, 보틀, 바이알, 앰플, 단일-사용 일회용 어플리케이터 등일 수 있다. 용기는 다양한 물질, 예컨대 유리 또는 플라스틱으로부터 형성될 수 있고, 하나의 측면에서 암 또는 염증성 병태의 치료에 사용하기 위한 지시를 나타내는 용기 상의 또는 그에 연결된 라벨을 또한 함유한다.
하나의 측면에서는, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 또는 그의 수화물을 포함하는 제조품이 제공된다. 특정 측면에서는, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 수화물을 포함하는 제조품이 제공된다. 하나의 측면에서는, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물을 포함하는 제조품이 제공된다. 특정 측면에서는, 화학식 IA 또는 IB의 메실레이트 염, 또는 그의 수화물을 포함하는 제조품이 제공된다. 다른 측면에서는, 화학식 IA 또는 IB의 메실레이트 염, 수화물을 포함하는 제조품이 제공된다. 하나의 측면에서는, 다형체 형태 3을 포함하는 제조품이 제공된다. 하나의 측면에서는, 다형체 형태 7을 포함하는 제조품이 제공된다. 상기 실시양태 중 임의의 것에서, 제조품은 메실레이트 염의 사용을 위한 지시를 함유하는 라벨을 추가로 포함할 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물의 메실레이트 염 (예를 들어, 모노-메실레이트 또는 비스-메실레이트 염 포함) 및 하나 이상의 제약상 허용되는 중합체를 포함하는 제약 조성물의 단위 투여 형태가 제공된다.
하나의 측면에서는, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 또는 그의 수화물을 포함하는 단위 투여형이 제공된다. 특정 측면에서는, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 수화물을 포함하는 단위 투여형이 제공된다. 하나의 측면에서는, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물을 포함하는 단위 투여형이 제공된다. 특정 측면에서는, 화학식 IA 또는 IB의 메실레이트 염, 또는 그의 수화물을 포함하는 단위 투여형이 제공된다. 다른 측면에서는, 화학식 IA 또는 IB의 메실레이트 염, 수화물을 포함하는 단위 투여형이 제공된다. 하나의 측면에서는, 다형체 형태 3을 포함하는 단위 투여형이 제공된다. 하나의 측면에서는, 다형체 형태 7을 포함하는 단위 투여형이 제공된다. 상기 실시양태 중 임의의 것에서, 단위 투여형은 정제이다.
일부 실시양태에서, 단위 투여 형태는, 약 10 mg 내지 약 1800 mg, 또는 약 10 mg 내지 약 1500 mg, 또는 약 10 mg 내지 약 1300 mg, 또는 약 10 mg 내지 약 1000 mg, 또는 약 10 mg 내지 약 800 mg, 또는 약 10 mg 내지 약 600 mg, 또는 약 10 mg 내지 약 300 mg, 또는 약 10 mg 내지 약 200 mg, 또는 약 10 mg 내지 약 100 mg, 또는 약 100 mg 내지 약 800 mg, 또는 약 100 mg 내지 약 600 mg, 또는 약 100 mg 내지 약 300 mg, 또는 약 100 mg 내지 약 200 mg, 또는 약 200 mg 내지 약 350 mg, 또는 약 250 mg 내지 약 300 mg, 또는 약 200 mg 내지 약 400 mg, 또는 약 400 mg 내지 약 600 mg, 또는 약 400 mg 내지 약 800 mg, 또는 약 600 mg 내지 약 800 mg, 또는 약 800 mg 내지 약 1200 mg, 또는 약 1200 mg 내지 약 1600의, 화학식 I의 화합물의 메실레이트 염, 또는 그의 수화물을; 또는 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 모노-메실레이트 또는 비스-메실레이트 염, 그의 수화물을; 또는 하나의 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물을; 또는 또 다른 실시양태에서, 다형체 형태 3, 다형체 형태 7, 또는 이들의 조합을 포함한다. 특정 실시양태에서, 단위 투여 형태는, 약 25 mg, 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 350 mg, 약 400 mg, 약 450 mg, 약 500 mg, 약 550 mg, 약 600 mg, 약 700 mg, 약 800 mg, 약 900 mg, 약 1000 mg, 약 1100 mg, 약 1200 mg, 또는 약 1300 mg의, 화학식 I의 화합물의 메실레이트 염, 또는 그의 수화물을; 또는 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 모노-메실레이트 또는 비스-메실레이트 염, 그의 수화물을; 또는 하나의 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물을; 또는 또 다른 실시양태에서, 다형체 형태 3, 다형체 형태 7, 또는 이들의 조합을 포함한다.
상기 실시양태의 일부에서, 단위 투여 형태는 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 추가로 포함한다.
상기에 기재된 경구 투여를 위한 투여량은 1일 1회 (QD) 또는 1일 2회 (BID) 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 메실레이트 염, 또는 그의 수화물; 또는 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 모노-메실레이트 또는 비스-메실레이트 염, 그의 수화물; 또는 하나의 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물; 또는 또 다른 실시양태에서, 다형체 형태 3, 다형체 형태 7, 또는 이들의 조합, 또는 이들 중 임의의 것의 제약 조성물은, 약 1 mg QD, 약 2 mg QD, 약 5 mg QD, 약 10 mg QD, 약 15 mg QD, 약 20 mg QD, 약 25 mg QD, 약 30 mg QD, 약 35 mg QD, 약 40 mg QD, 약 45 mg QD, 약 50 mg QD, 약 75 mg QD, 약 100 mg QD, 약 125 mg QD, 약 150 mg QD, 약 175 mg QD, 약 200 mg QD, 약 225 mg QD, 약 250 mg QD, 약 300 mg QD, 약 350 mg QD, 약 400 mg QD, 약 450 mg QD, 약 500 mg QD, 약 550 mg QD, 약 600 mg QD, 약 650 mg QD, 약 700 mg QD, 약 750 mg QD, 약 800 mg QD, 약 850 mg QD, 약 900 mg QD, 약 950 mg QD, 또는 약 1000 mg QD의 단위 투여량으로 경구 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 메실레이트 염, 또는 그의 수화물; 또는 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 모노-메실레이트 또는 비스-메실레이트 염, 그의 수화물; 또는 하나의 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물; 또는 또 다른 실시양태에서, 다형체 형태 3, 다형체 형태 7, 또는 이들의 조합, 또는 이들 중 임의의 것의 제약 조성물은, 약 1 mg BID, 약 2 mg BID, 약 5 mg BID, 약 10 mg BID, 약 15 mg BID, 약 20 mg BID, 약 25 mg BID, 약 30 mg BID, 약 35 mg BID, 약 40 mg BID, 약 45 mg BID, 약 50 mg BID, 약 75 mg BID, 약 100 mg BID, 약 125 mg BID, 약 150 mg BID, 약 175 mg BID, 약 200 mg BID, 약 225 mg BID, 약 250 mg BID, 약 300 mg BID, 약 350 mg BID, 약 400 mg BID, 약 450 mg BID, 약 500 mg BID, 약 550 mg BID, 약 600 mg BID, 약 650 mg BID, 약 700 mg BID, 약 750 mg BID, 약 800 mg BID, 약 850 mg BID, 약 900 mg BID, 약 950 mg BID, 또는 약 1000 mg BID의 단위 투여량으로 경구 투여된다.
예를 들어, 특정 변형에서는, 화학식 I의 화합물의 메실레이트 염, 또는 그의 수화물을; 또는 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 모노-메실레이트 또는 비스-메실레이트 염, 그의 수화물을; 또는 하나의 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물을; 또는 또 다른 실시양태에서, 다형체 형태 3, 다형체 형태 7, 또는 이들의 조합을 포함하며, 약 1 mg BID, 약 2 mg BID, 약 5 mg BID, 약 10 mg BID, 약 15 mg BID, 약 20 mg BID, 약 25 mg BID, 약 30 mg BID, 약 35 mg BID, 약 40 mg BID, 약 45 mg BID, 약 50 mg BID, 약 75 mg BID, 약 100 mg BID, 약 125 mg BID, 약 150 mg BID, 약 175 mg BID, 약 200 mg BID, 약 225 mg BID, 약 250 mg BID, 약 300 mg BID, 약 350 mg BID, 약 400 mg BID, 약 450 mg BID, 약 500 mg BID, 약 550 mg BID, 약 600 mg BID, 약 650 mg BID, 약 700 mg BID, 약 750 mg BID, 약 800 mg BID, 약 850 mg BID, 약 900 mg BID, 약 950 mg BID, 또는 약 1000 mg BID의 단위 투여량으로 이를 필요로 하는 인간에게 경구 투여되는 정제가 제공된다. 이들의 하나의 변형에서, 인간은 림포형질세포성 림프종/발덴스트롬 마크로글로불린혈증 (LPL/WM), 소림프구성 림프종 (SLL), 변연부 림프종 (MZL), 여포성 림프종 (FL), 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 외투 세포 림프종 (MCL), 및 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 또는 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 병태를 갖는다. 이들 중 임의의 것의 또 다른 변형에서, 인간은 비-FL 무통성 비-호지킨 림프종에 대한 하나 이상의 요법에 대해 (i) 불응성이고/거나 (ii) 그 치료 후에 재발을 갖는다. 특정 실시양태에서, 비-FL 무통성 비-호지킨 림프종은 림포형질세포성 림프종/발덴스트롬 마크로글로불린혈증 (LPL/WM), 소림프구성 림프종 (SLL), 또는 변연부 림프종 (MZL)이다. 또 다른 변형에서, 인간은 여포성 림프종 (FL)에 대한 하나 이상의 요법에 대해 (i) 불응성이고/거나 (ii) 그 치료 후에 재발을 갖는다. 또 다른 변형에서, 인간은 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL)에 대한 하나 이상의 요법에 대해 (i) 불응성이고/거나 (ii) 그 치료 후에 재발을 갖는다. 또 다른 변형에서, 인간은 외투 세포 림프종 (MCL)에 대한 하나 이상의 요법에 대해 (i) 불응성이고/거나 (ii) 그 치료 후에 재발을 갖는다. 또한 또 다른 변형에서, 인간은 만성 림프구성 백혈병 (CLL)에 대한 하나 이상의 요법에 대해 (i) 불응성이고/거나 (ii) 그 치료 후에 재발을 갖는다. 또한 또 다른 변형에서, 인간은 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제, 브루톤 티로신 키나제 (BTK) 억제제, 또는 만성 림프구성 백혈병 (CLL)에 대한 B-세포 수용체 (BCR) 치료제에 대해 (i) 불응성이고/거나 (ii) 그 치료 후에 재발을 갖는다.
본 개시내용에서 제공되는 임의의 제약 조성물은, 각각의 및 모든 조성물이 제조품 사용에 대하여 구체적 및 개별적으로 나열되는 바와 같이 제조품으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 하나의 실시양태에서, 제조품은 a) 약 34% w/w의 화학식 I의 화합물의 메실레이트 염 (예를 들어, 모노-메실레이트 또는 비스-메실레이트 염 포함); b) 약 15% w/w의 HPMC; c) 약 22% w/w의 만니톨; d) 약 10% w/w의 크로스포비돈; 및 e) 약 1% w/w 내지 약 3% w/w의 폴록사머를 포함할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 제조품은 a) 약 34% w/w의 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 또는 그의 수화물; b) 약 15% w/w의 HPMC; c) 약 22% w/w의 만니톨; d) 약 10% w/w의 크로스포비돈; 및 e) 약 1% w/w 내지 약 3% w/w의 폴록사머를 포함할 수 있다. 또한 또 다른 실시양태에서, 제조품은 a) 약 34% w/w의 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물; b) 약 15% w/w의 HPMC; c) 약 22% w/w의 만니톨; d) 약 10% w/w의 크로스포비돈; 및 e) 약 1% w/w 내지 약 3% w/w의 폴록사머를 포함할 수 있다. 또한 또 다른 실시양태에서, 제조품은 a) 약 34% w/w의 다형체 형태 3, 다형체 형태 7, 또는 이들의 조합; b) 약 15% w/w의 HPMC; c) 약 22% w/w의 만니톨; d) 약 10% w/w의 크로스포비돈; 및 e) 약 1% w/w 내지 약 3% w/w의 폴록사머를 포함할 수 있다.
실시예
하기 실시예는 본 개시내용의 바람직한 실시양태를 예시하기 위해 포함된 것이다. 본원에 개시된 기술은 본 개시내용의 실행에서 적용되는 기술을 대표하는 것임이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 인지되어야 한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는, 본 개시내용에 비추어, 본 개시내용의 취지 및 범위로부터 벗어나지 않는 변화가 이루어질 수 있고 이는 여전히 동일하거나 유사한 결과를 제공할 수 있음을 인지하여야 한다.
본원에 기재된 다형체는, 예를 들어, 실시예 4A, 4B, 4C, 5A, 5B, 6A, 6B 및 11에 기재된 방법을 비롯하여, X선 분말 회절 패턴 (XRPD), 시차 주사 열량측정 (DSC), 열 중량 분석 (TGA), 동적 증기 흡착 (DVS), 단결정 X선 회절, 핵 자기 공명 (NMR, 예를 들어, 1H NMR) 등의 관련 기술분야에 공지된 다양한 방법에 의해 특성화될 수 있다. 다형체 형태 3에 대하여, 예시적 XRPD 패턴이 도 1a 및 1b에 제공되고; 예시적 DSC 및 TGA 프로파일이 도 3a, 3b 및 3c에 제공되고; 예시적 DVS 플롯이 도 5a 및 5c에 제공되고; 예시적 1H NMR 스펙트럼이 도 13에 제공된다. 다형체 형태 7에 대하여, 대표적 XRPD 패턴이 도 2a 및 2b에 제공되고; 예시적 DSC 및 TGA 데이터가 도 4a, 4b 및 4c에 제공되고; 예시적 DVS 플롯이 도 5b 및 5d에 제공되고; 예시적 1H NMR 스펙트럼이 도 14에 제공된다.
하기 실시예에서, 용어 "X"는 중량 당량을 지칭하고, "V"는 부피 당량을 지칭한다. "RH"는 상대 습도를 지칭한다.
실시예 1: 다형체 형태 3의 합성
화학식 I의 화합물의 다양한 형태의 일반적 제조 방법은 미국 특허 번호 8,450,321 및 8,455,493에서 찾아볼 수 있다. 다음은, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물의 다형체 (이는 또한 하기 반응식에 나타낸 화학식 IA의 화합물의 일수화물의 다형체로서 기재될 수 있음)인 다형체 형태 3의 제조 방법이다.
Figure 112016019050938-pct00030
화학식 I의 화합물 (1.0 X)을 반응기 A에 첨가하였다. 메탄술폰산 (0.56 X, 2.40 eq), 물 (4 X, 4 V) 및 아세톤 (3.2 X, 4 V)을 반응기 B에 첨가하였다. 반응기 A에서의 온도를 35℃ 미만으로 유지하면서, 반응기 B의 내용물을 반응기 A에 첨가하였다. 고체를 용해시킨 후, 반응기 A의 내용물을 반응기 B로 옮겼다. 반응기 A를 물 (1 X, 1 V) 및 아세톤 (0.8 X, 1 V)으로 헹구고, 반응기 B로 옮겼다. 반응기 B의 온도를 19 내지 25℃로 조정하였다. 강한 교반 하에, 아세톤 (11.9 X, 15 V)을 반응기 B에 첨가하였다. 반응기 B의 온도를 0 내지 6℃로 조정하고, 반응기 B의 내용물을 5 h 동안 혼합하고, 이어서 여과하고, 아세톤 (4.0 X, 5 V)으로 헹구어 다형체 형태 7을 제공하였다. 형태 7을 일정한 중량이 달성될 때까지 60℃에서 진공 하에 건조시켰다. 다형체 형태 7의 XRPD 및 DSC의 대표적 패턴을 각각 도 2a 및 4a에 나타내었다.
단리된 다형체 형태 7을 반응기 B 내에서 화학식 IA의 화합물의 다형체 형태 3 시드 (0.01 X, 1 mol%)에 첨가하였다. 아세톤 (15.4 X, 19.5 V), 및 물 (0.5 X, 0.5 V)을 반응기 B에 첨가하고, 다형체 형태 7이 형태 3으로 전환될 때까지 19 내지 25℃에서 혼합하였다. 전환을 XRPD 또는 DSC에 의해 모니터링하였다. 반응기 B의 내용물을 여과하고, 아세톤 (2.4 X, 3 V)으로 헹구고, 일정한 중량이 달성될 때까지 60℃에서 진공 하에 건조시켰다. 화학식 IA의 화합물의 다형체 형태 3의 XRPD 및 DSC의 대표적 패턴을 각각 도 1a 및 3a에 나타내었다. 화학식 IA의 화합물의 다형체 형태 3의 XRPD 및 DSC의 다른 대표적 패턴을 각각 도 1b 및 3c에 나타내었다.
실시예 2: 다형체 형태 3의 대안적 합성
다음은, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물의 다형체 형태 3 (이는 또한 하기 반응식에 나타낸 화학식 IA의 화합물의 일수화물의 다형체로서 기재될 수 있음)의 제조 방법이다.
Figure 112016019050938-pct00031
다형체 형태 7을 실시예 1에 기재된 바와 같이 수득하였다.
단리된 다형체 형태 7을 반응기 B 내에서 화학식 IA의 화합물의 다형체 형태 3 시드 (0.01 X, 1 mol%)에 첨가하였다. 아세톤 (15.0 X, 19.0 V), 및 물 (1.0 X, 1.0 V)을 반응기 B에 첨가하였다. 다형체 형태 7이 형태 3으로 전환될 때까지 반응기 B의 내용물을 환류로 가열 (약 55℃)하였다. 전환을 XRPD 또는 DSC에 의해 모니터링하였다. 반응기 B의 내용물은 슬러리였고, 이를 19 내지 25℃로 냉각시키고, 이어서 여과하고, 아세톤 (2.4 X, 3 V)으로 헹구고, 일정한 중량이 달성될 때까지 60℃에서 진공 하에 건조시켜 다형체 형태 3을 얻었다. 화학식 IA의 화합물의 다형체 형태 3의 XRPD 및 DSC의 대표적 패턴을 각각 도 1a 및 3a에 나타내었다. 화학식 IA의 화합물의 다형체 형태 3의 XRPD 및 DSC의 다른 대표적 패턴을 각각 도 1b 및 3c에 나타내었다.
실시예 3: 다형체 형태 3의 원-포트( one - pot ) 합성
다음은, 화학식 I의 화합물 (유리 염기로서)로부터의, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물의 다형체 형태 3 (이는 또한 하기 반응식에 나타낸 화학식 IA의 화합물의 일수화물의 다형체로서 기재될 수 있음)의 제조 방법이다. 기재된 방법에서는 화학식 I의 화합물의 다형체 형태 3으로의 전환에서 단일 반응기를 사용하고, 화합물 중간체의 단리를 필요로 하지 않는다.
Figure 112016019050938-pct00032
화학식 I의 화합물 (1.0X)을 반응기 A 내에서 아세톤 (14.2X, 18V)에 첨가하고, 혼합하였다. 물 (0.8X, 0.8V)을 반응기 A에 첨가한 후, 메탄술폰산 (0.48 X, 2.05 eq)을 첨가하였다. 아세톤 (0.9 X, 1.2 V)을 펌핑하여 반응기 A로의 라인을 아세톤으로 헹구었다. 반응기 A의 내용물을 약 2시간 동안 환류로 가열 (약 55℃)하였다. 다형체 형태 3 시드 (0.015 X, 1 mol%)를 반응기 A에 첨가하고, 내용물을 환류에서 혼합하여 화학식 IA의 화합물을 다형체 형태 3으로 전환시켰다. 전환을 XRPD에 의해 모니터링하였다. 반응기의 내용물을 19 내지 25℃로 냉각시키고, 여과하고, 아세톤 (4.0 X, 5 V)으로 헹구고, 60℃에서 진공 하에 건조시켰다. 화학식 IA의 화합물의 다형체 형태 3의 XRPD 및 DSC의 대표적 패턴을 각각 도 1a 및 3a에 나타내었다. 화학식 IA의 화합물의 다형체 형태 3의 XRPD 및 DSC의 다른 대표적 패턴을 각각 도 1b 및 3c에 나타내었다.
실시예 4A: 다형체 형태 3 및 다형체 형태 7 XRPD 측정
본 실시예는, 다형체 형태 3 및 다형체 형태 7의 XRPD 측정에 대한 실험 조건 및 데이터를 설명하는 것이다.
다형체 형태 3
옵틱스(Optix) 롱, 파인-포커스 소스를 사용하여 생성된 Cu 방사선의 입사 빔을 사용하여 파날리티칼 엑스퍼트(PANalytical X'Pert) PRO MPD 회절계로 XRPD 패턴을 수집하였다. 타원형 등급화된 다층 미러를 사용하여 시험편을 통하여 검출기 상으로 Cu Kα X선을 포커싱하였다. 분석 전에, 규소 시험편 (NIST SRM 640d)을 분석하여 Si 111 피크의 관찰 위치가 NIST-승인된 위치와 일치하는 것을 확인하였다. 샘플의 시험편을 3-㎛-두께 필름 사이에 샌드위치삽입하고, 투과 기하 분석하였다. 빔-스탑, 쇼트 산란방지 확장, 및 산란방지 나이프 연부를 사용하여 공기에 의해 생성되는 백그라운드를 최소화하였다. 입사 및 회절 빔에 대한 솔러 슬릿을 사용하여 축방향 발산으로부터의 확장을 최소화하였다. 시험편으로부터 240 mm에 위치하는 스캐닝 위치-감응성 검출기 (X'Celerator) 및 데이터 컬렉터(Data Collector) 소프트웨어 v. 2.2b를 사용하여 회절 패턴을 수집하였다. 각각의 패턴에 대한 데이터 획득 파라미터를 미러 이전의 발산 슬릿 (DS)을 포함한 본 보고서의 데이터 섹션에서 이미지 위에 나타내었다. 바람직하게 강한 강도를 갖는 비-중첩, 저-각도 피크를 확인함으로써 관찰된 피크로부터 주요 피크를 선택하였다.
다형체 형태 3의 예시적 XRPD 패턴을 도 1a에 나타내었다. 도 1a를 참조로 하면, 형태 3에 대한 특징적 XRPD 2θ-반사 (±0.2도)는 13.75, 16.90, 22.88, 및26.06이다.
다형체 형태 7
회전하는 반사 스테이지와 함께 구성된 파날리티칼 엑스퍼트 MPD Pro 분말 X선 회절계를 사용하여 (데이터 획득 범위: 2 내지 40도 2θ, 구리 (Cu) 애노드(anode); Kα1/Kα2 방사선; 튜브 전류 40 mA; 튜브 장력 45 kV; 자동 발산 및 산란방지 슬릿) XRPD 패턴을 수집하였다. 규소 홀더 상의 박층으로서 고체 물질을 분포시킴으로써 분석을 위한 샘플을 제조하였다. 각각의 홀더를 반사/투과 스테이지 상에 장착하고, 데이터 획득 동안 회전시켰다.
다형체 형태 7의 예시적 XRPD 패턴을 도 2a에 나타내었다. 도 2a를 참조로 하면, 형태 7에 대한 특징적 XRPD 2θ-반사 (±0.2도)는 4.94, 9.82, 및 26.68이다.
실시예 4B: 다형체 형태 3 및 다형체 형태 7 XRPD 측정
본 실시예는, 다형체 형태 3 및 다형체 형태 7의 XRPD 측정에 대한 실험 조건 및 데이터를 설명하는 것이다.
Cu Kα 방사선 (40 kV, 40 mA), 자동화된 XYZ 스테이지, 오토-샘플 포지셔닝을 위한 레이저 비디오 현미경 및 하이스타(HiStar) 2차원 영역 검출기를 사용하여 브루커(Bruker) AXS C2 GADDS 회절계 상에서 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 수집하였다. X선 광학은 0.3 mm의 핀홀 조준기와 커플링된 단일 괴벨(Goebel) 다층 미러로 이루어졌다. 승인된 표준 NIST 1976 코런덤(Corundum) (평판)을 사용하여 매주 성능 검사를 수행하였다.
샘플 상의 빔 발산, 즉 X선 빔의 유효 크기는 대략 4 mm였다. 샘플 - 검출기 거리를 20 cm로 하여 (이는 3.2 ° 내지 29.7 °의 유효 2θ 범위를 제공함) θ-θ 연속 스캔 모드를 이용하였다. 전형적으로 샘플을 120초 동안 X선 빔에 노출시켰다. 데이터 수집에 이용된 소프트웨어는 XP/2000 4.1.43에 대한 GADDS였고, 디프랙 플러스 에바(Diffrac plus EVA) v15.0.0.0을 이용하여 데이터를 분석하고 나타내었다.
주변 조건: 주변 조건 하에 진행되는 샘플은, 평판 시험편으로서 분쇄 없이 입수 상태 그대로의 분말을 사용하여 제조하였다. 대략 1 내지 2 mg의 샘플을 유리 슬라이드 상에 가볍게 압착시켜 편평 표면을 얻었다.
비-주변 조건: 비-주변 조건 하에 진행되는 샘플을 열-전도 화합물과 함께 실리콘 웨이퍼 상에 장착하였다. 이어서, 샘플을 20℃/min으로 적절한 온도로 가열하고, 이어서 1분 동안 등온 유지한 후, 데이터 수집을 개시하였다.
실시예 4C: 다형체 형태 3 및 다형체 형태 7 XRPD 측정
본 실시예는, 다형체 형태 3 및 다형체 형태 7의 XRPD 측정에 대한 실험 조건 및 데이터를 설명하는 것이다.
Cu Kα 방사선 (40 kV, 40 mA), θ - 2θ 각도계, 및 V4 및 수광 슬릿의 발산, Ge 모노크로메이터 및 린크세예(Lynxeye) 검출기를 사용하여 브루커 D8 회절계 상에서 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 수집하였다. 승인된 코런덤 표준 (NIST 1976)을 사용하여 기기를 성능 검사하였다. 데이터 수집에 이용된 소프트웨어는 디프랙 플러스 엑스알디 커맨터(Diffrac Plus XRD Commander) v2.6.1이었고, 디프랙 플러스 에바 v15.0.0.0을 이용하여 데이터를 분석하고 나타내었다.
평판 시험편으로서 입수 상태 그대로의 분말을 사용하여 샘플을 주변 조건 하에 진행시켰다. 샘플을 연마된 0-백그라운드 (510) 실리콘 웨이퍼로 컷팅된 캐비티 내로 온화하게 패킹하였다. 샘플을 분석 동안 그 자체의 평면 내에서 회전시켰다. 데이터 수집의 상세사항은 하기와 같다.
각도 범위: 2 내지 42 °2θ
스텝 크기: 0.05 °2θ
수집 시간: 0.5 s/스텝
비-주변 조건 하에 진행되는 샘플: 대략 40 mg의 샘플을 주변 조건 하에 Ni-코팅된 샘플 내에 배치하였다. 샘플을 25℃에서 로딩하였다. 이어서, 샘플을 적절한 온도로 가열하였다. 데이터 수집의 상세사항은 하기와 같다.
각도 범위: 3 내지 30 °2θ
스텝 크기: 0.05 °2θ
수집 시간: 0.5 s/스텝
실시예 5A: 다형체 형태 3 및 다형체 형태 7 DSC 측정
본 실시예는, 다형체 형태 3 및 다형체 형태 7의 변조 시차 주사 열량측정 (mDSC) 및 열 중량 분석 (TGA) 측정에 대한 실험 조건 및 데이터를 설명하는 것이다.
TA 인스트루먼츠 (미국 델라웨어주 뉴 캐슬) 모델 1000을 사용하여 건조된 질소 퍼징 하에 매 60초마다 ± 0.8℃의 변조로 2℃/min으로 가열하여, 핀홀을 갖는 알루미늄 팬에서 대략 2 내지 5 mg의 고체로 DSC를 수행하였다. TA 인스트루먼츠 (미국 델라웨어주 뉴 캐슬) 모델 500을 사용하여 2 또는 10℃/min의 속도로 가열된 대략 2 내지 5 mg의 고체로 TGA를 수행하였다.
다형체 형태 3
다형체 형태 3의 DSC 열분석도 및 DSC 및 TGA 열분석도의 오버레이를 각각 도 3a 및 3b에 나타내었다. 형태 3의 특징적 DSC 패턴은 109℃, 206℃, 및 255℃에서 개시되는 3개의 흡열을 갖는 것으로 나타났다. 관찰된 DSC 열분석도의 주요 사건은 260℃에서의 용융과 동시에 분해이다. 부수적 흡열이 ~170℃에서 나타났고, 미지의 원인의 ~210℃에서의 부수적 발열이 나타났다. 본 실시예에서의 형태 3의 TGA 열분석도는 75℃ 내지 100℃의 온도에서의 ~3%의 단계 변화를 나타내었고, 이는 잔류 용매의 손실에 기인하는 것일 수 있다. 200℃ 주위의 또 다른 단계 변화가 나타났고, 이는 DSC 열분석도에서의 작은 발열과 일치한다. 주요 분해는 230℃ 주위에서 개시되는 것으로 나타났다.
다형체 형태 7
다형체 형태 7의 DSC 열분석도 및 DSC 및 TGA 열분석도의 오버레이를 각각 도 4a 및 4b에 나타내었다. ~280℃에서의 분해 개시 전에 ~110℃ 및 170℃에서 2개의 작은 흡열이 나타났다. 역전 열 유동은 170℃에서 전형적인 tg를 나타내었고, 이는 동일한 온도에서의 전체 열 유동에서 나타난 흡열이 용융 사건이 아님을 나타낼 수 있다. 이들 열적 특성은 액체 결정 상태와 일치할 수 있다. 형태 7의 TGA 열분석도는 각각 80℃ 미만의 ~1%의 2개의 단계 변화를 나타내고, 이는 잔류 용매의 손실에 기인하는 것일 수 있다. DSC 열분석도와 유사하게 ~220℃에서 분해의 개시가 나타났다.
실시예 5B: 다형체 형태 3 및 다형체 형태 7 DSC 측정
본 실시예는, 다형체 형태 3 및 다형체 형태 7의 변조 시차 주사 열량측정 (DSC) 및 열 중량 분석 (TGA) 측정에 대한 실험 조건 및 데이터를 설명하는 것이다.
34 위치 오토-샘플러가 장착된 메틀러(Mettler) DSC 823E 상에서 DSC 데이터를 수집하였다. 기기를 확인된 인듐을 사용하여 에너지 및 온도에 대해 보정하였다. 핀-홀 알루미늄 팬 내에서 전형적으로 0.5 내지 3 mg의 각 샘플을 25℃로부터 300℃까지 10℃/min로 가열하였다. 샘플 상에서 50 ml/min에서 질소 퍼징을 유지하였다. 기기 제어 및 데이터 분석 소프트웨어는 STARe v12.1이었다. 34 위치 오토-샘플러가 장착된 메틀러 TGA/SDTA 851e 상에서 TGA 데이터를 수집하였다. 기기를 확인된 인듐을 사용하여 온도 보정하였다. 전형적으로 5 내지 30 mg의 각 샘플을 예비칭량된 알루미늄 도가니 상에 로딩하고, 주변 온도로부터 350℃까지 10℃/min로 가열하였다. 샘플 상에서 50 ml/min에서 질소 퍼징을 유지하였다. 기기 제어 및 데이터 분석 소프트웨어는 STARe v12.1이었다.
다형체 형태 3 및 다형체 형태 7의 예시적 DSC 및 TGA 열분석도를 각각 도 3c 및 4c에 나타내었다.
실시예 6A: 다형체 형태 3 및 다형체 형태 7의 흡습성 연구
본 실시예는, 다형체 형태 7에 비해 다형체 형태 3의 우수한 물리적 안정성을 나타내는 것이다.
자동화된 증기 흡착 밸런스 (Q5000SA; TA 인스트루먼츠, 미국 델라웨어주 뉴 캐슬)를 사용하여 동적 증기 흡착 (DVS)에 의해 25℃에서의 다형체 형태 3 및 다형체 형태 7의 흡습성을 측정하였다. 흡습성을 0 내지 90%의 범위에 걸쳐 상대 습도 (RH)의 함수로서 연구하였다. 대략 10 mg의 고체 샘플을, 직접 13 mm 석영 DVS 샘플 컴 상에 배치하고, 일정한 중량이 달성될 때까지 0% 상대 습도 (RH)에서 평형화하였다. 평형화 후, RH를 10%의 증분으로 증가시켜 90%에 도달하고, 물 흡착을 모니터링하였다. 탈착을 위해, 상대 습도를 유사한 방식으로 감소시켜 전체 흡착/탈착 사이클을 달성하였다.
모든 실험에서, 기기를 dm/dt 모드 (시간에 따른 질량 변화)로 작동시켜 평형 도달 시점을 측정하였다. 모든 RH 부분에 대해 0.0010 % min-1의 고정된 dm/dt 값을 선택하였다. 이들 실험에 대해 360분의 최대 스테이지 및 60분의 최소 스테이지를 선택하였다.
다형체 형태 3은 70% RH 이하에서 흡습성이 아닌 것으로 나타났다. 70% RH 초과에서는, 다량의 수분이 흡수된 것으로 나타났다. 90%에서는, 물 흡착이 ~28%에 달하는 것으로 나타났다. 물 흡착은 큰 히스테리시스(hysteresis)의 존재에 의해 나타나는 바와 같이 비가역적인 것으로 나타났다. DVS 실험 종료시, 샘플을 수집하고, XRPD에 의해 분석하였고, 이는 샘플이 형태 7로 전환되었음을 보여주었다. 도 6을 참조한다.
다형체 형태 7은 고도로 흡습성인 것으로 나타났다. 이는 모든 시험 RH에서 물을 계속적으로 흡착하는 것으로 나타났다. 40% RH에서, 중량 이득은 거의 10%인 것으로 나타났다. 그러나, 90% RH에서의 중량 이득은 형태 3의 경우보다 낮은 ~22%인 것으로 나타났다. RH가 감소함에 따라, 샘플은 중량을 손실하였고, 중량 이득은 0% RH에서의 거의 0으로 복귀되는 것으로 나타났다.
요약하면, 70% RH까지, 다형체 형태 3은 흡습성이 아닌 것으로 나타났고, 이는 70% RH 미만에서 물을 흡착하는 형태 7에 비해 증가된 안정성을 나타내는 것이다.
실시예 6B: 다형체 형태 3 및 형태 7의 흡습성 연구
본 실시예는, 다형체 형태 3 및 다형체 형태 7의 물리적 안정성을 나타내는 것이다.
히덴 이가소르프(Hiden IGASorp) 수분 흡착 분석기를 사용하여 흡착 등온선을 얻고, 이를 CFRSorp 소프트웨어에 의해 수집하였다. 후버(Huber) 재순환 수조에 의해 샘플 온도를 25℃에서 유지하였다. 총 유량을 250 ml/min으로 하여 건조 및 습윤 질소의 스트림을 혼합함으로써 습도를 제어하였다. 상대 습도 (RH)를 샘플 근처에 위치한 보정된 바이살라(Vaisala) RH 프로브 (0 내지 95% RH의 동적 범위)에 의해 측정하였다. %RH의 함수로서의 샘플의 중량 변화 (질량 완화)를 미량저울 (정확도 ±0.001 mg)에 의해 지속적으로 모니터링하였다.
10 내지 20 mg의 샘플을 주변 조건 하에 용기칭량된 메쉬 스테인레스강 바스킷에 배치하였다. 샘플을 40% RH 및 25℃ (전형적 실온)에서 로딩 및 언로딩하였다.
수분 흡착 등온선 측정을 하기 표 1에 요약한 바와 같이 수행하였다 (2개의 스캔이 1개의 완전 사이클을 제공함). 표준 등온선 측정을 0 내지 90% RH 범위에 걸쳐 10% RH 간격으로 25℃에서 수행하였다.
표 1.
Figure 112016019050938-pct00033
점근선 값을 예상하기 위해, 소프트웨어는 질량 완화 모델과 함께 최소 제곱 최소화 절차를 이용하였다. 측정된 질량 완화 값은, 다음 %RH 값이 선택되기 전, 소프트웨어에 의해 예상된 것의 5% 이내에 있어야 했다. 최소 평형화 시간을 1시간으로, 최대를 4시간으로 셋팅하였다. 이가소르프 시스템즈 소프트웨어(IGASorp Systems Software) v 6.50.55를 이용하여 데이터 분석을 수행하였다. 등온선 측정 완료 후 샘플을 회수하고, XRPD에 의해 재분석하였다.
다른 경우에, 또한 흡착 등온선을 DVS 인트린식 컨트롤(Intrinsic Control) 소프트웨어 v1.0.1.2 (또는 v 1.0.1.3)에 의해 제어되는 SMS DVS 고유 수분 흡착 분석기를 사용하여 얻었다. 기기 제어에 의해 샘플 온도를 25℃에서 유지하였다. 총 유량을 200 ml/min으로 하여 건조 및 습윤 질소의 스트림을 혼합함으로써 습도를 제어하였다. 상대 습도를 샘플 근처에 위치한 보정된 로트로닉(Rotronic) 프로브 (1.0 내지 100% RH의 동적 범위)에 의해 측정하였다. %RH의 함수로서의 샘플의 중량 변화 (질량 완화)를 미량저울 (정확도 ±0.005 mg)에 의해 지속적으로 모니터링하였다.
5 내지 20 mg의 샘플을 주변 조건 하에 용기칭량된 메쉬 스테인레스강 바스킷에 배치하였다. 샘플을 40% RH 및 25℃ (전형적 실내 조건)에서 로딩 및 언로딩하였다. 수분 흡착 등온선 측정을 하기 표 2에 요약한 바와 같이 수행하였다 (2개의 스캔이 1개의 완전 사이클을 제공함). 표준 등온선 측정을 0 내지 90% RH 범위에 걸쳐 10% RH 간격으로 25℃에서 수행하였다. DVS 아날리시스 스위트(Analysis Suite) v6.2 (또는 6.1 또는 6.0)를 이용하여 마이크로소프트 엑셀(Microsoft Excel)을 사용하여 데이터 분석을 수행하였다. 등온선 측정 완료 후 샘플을 회수하고, XRPD에 의해 재분석하였다.
표 2.
Figure 112016019050938-pct00034
다형체 형태 3은 70% RH 이하에서 흡습성이 아닌 것으로 나타났다 (도 5c). 그러나, 형태 3은 25℃에서 90% RH까지 ~20 wt.%까지의 물을 흡수하였다. DVS 분석 후 샘플의 XRPD 분석은 물질이 형태 7로 전환되었음을 보여준다.
다형체 형태 7은 25℃에서 90% RH까지 ~21 wt.%의 물을 흡수하여 고도로 흡습성인 것으로 나타났다 (도 5d). 형태는 30 내지 60% RH에서 실온에서 안정한 것으로 나타났다. 그러나, 이 간격 미만에서 물질을 무정형이 되었다. 요약하면, 70% RH까지, 다형체 형태 3은 흡습성이 아니고, 이는 형태 7에 비해 우수한 안정성을 나타내는 것이다.
1 H 핵 자기 공명 ( NMR )
오토-샘플러가 장착되고 DRX400 콘솔에 의해 제어되는 브루커 400MHz 기기 상에서 NMR 스펙트럼을 수집하였다. 표준 브루커 로딩 실험을 이용하여 탑스핀(Topspin) v1.3으로 실행되는 ICON-NMR v4.0.7을 이용하여 자동화된 실험을 얻었다. 비-루틴 분광법을 위해, 탑스핀을 단독으로 사용하여 데이터를 얻었다.
샘플은 달리 언급되지 않는다면 DMSO-d6 중에서 제조하였다. ACD 스펙트러스 프로세서(Spectrus Processor) 2012를 이용하여 오프-라인 분석을 수행하였다. 도 13 및 14는 각각 다형체 형태 3 및 다형체 형태 7의 예시적 양성자 NMR 스펙트럼이다.
실시예 7: 다형체 형태 3 및 화학식 I의 화합물의 모노- MSA 염의 고유 용해 연구
본 실시예는, 화학식 I의 화합물 모노-메실레이트 염에 비해 다형체 형태 3 (즉, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물의 다형체)의 향상된 용해 속도를 나타내는 것이다.
회전 디스크 장치를 사용하여 고유 용해 속도 실험을 수행하였다. 약물 물질의 디스크를, 다형체 형태 3의 분말 100 mg을 유압 프레스 (미국 뉴저지주 프레드 카버(Fred Carver)의 카버 프레서(Carver Press))를 사용하여 다이에서 2분 동안 2500 psi의 압력으로 직접 압축시킴으로써 별도로 제조하였다. 생성된 디스크의 노출 표면적은 0.5 ㎠였다. 37 ± 0.5℃에서 유지된 정규 USP 용해 장치를 용해 연구에 사용하였다. 각각의 용해 용기는, 0.05 N HCl 또는 1% 세틸트리메틸암모늄 브로마이드 (CTAB)를 갖는 pH 6.8 20 mM 포스페이트 완충제의 수성 용해 매질 500 mL를 함유하였다. 디스크 홀더 (다이)를 용해 매질 내로 절반-침지시키고, 100 rpm에서 회전시켰다. 샘플을 특정된 시간 간격으로 취출하고, HPLC에 의해 분석하였다.
단위 표면적 당 고체의 용해 속도 (J)는 하기 확산 모델에 의해 설명될 수 있다.
<수학식 2>
Figure 112016019050938-pct00035
여기서, D는 용질의 확산 계수이고, h는 고체 표면에서의 용해 동안의 확산 층 두께이고, Cs는 용해 매질 중에서의 고체의 포화 용해도이고, Cb는 벌크 매질 중에서의 그의 농도이다. 싱크(sink) 상태 (Cs>>Cb) 하에, 수학식 2는 하기와 같이 환산된다.
<수학식 3>
Figure 112016019050938-pct00036
여기서, 용해 속도는 포화 용해도에 직접 비례한다.
유리 염기 화학식 I의 화합물, 화학식 I의 화합물의 모노-MSA 염, 및 다형체 형태 3 (화학식 I의 화합물의 비스-MSA 염, 일수화물)의 고유 용해 속도 (IDR)를 하기 표 3에 요약하였다.
표 3.
Figure 112016019050938-pct00037
화학식 I의 유리 염기의 무수 결정 형태의 IDR은 pH 1.3에서 0.00046 mg/min/㎠이었다. pH 6.8에서 고유 용해 속도는, 용해 매질 중에서 유리 염가가 검출가능하지 않았기 때문에 측정할 수 없었다.
화학식 I의 모노-MSA 화합물의 결정 형태의 IDR은 높은 pH 의존성을 나타내었다. pH 1.3 내지 6.8에서, IDR은 2.5에서 0.003 mg/min/㎠으로 약 1000배만큼 감소하였다. 반면, 다형체 형태 3의 결정 형태의 IDR은 pH 6.8에서 모노-MSA에 비해 훨씬 더 높은 IDR을 나타내었다. 1.2 mg/min/㎠에서, 다형체 형태 3의 IDR은 모노 MSA에 비해 400배 더 높았다. 추가로, 도 7은 pH 6.8에서의 두 화합물의 용해 속도의 그래프 비교를 나타낸다.
다형체 형태 3은 증가된 pH 조건에서 모노-MSA 화합물에 비해 현저히 더 우수한 성능을 갖는다는 예상외의 놀라운 결과를 나타내었다.
실시예 8: 개 모델에서의 PK 연구
본 실시예는, 화학식 I의 모노-MSA 염 또는 비스-MSA 염 (이는 비스-MSA 염, 일수화물의 다형체인 다형체 형태 3임)을 펜타가스트린- 또는 파모티딘-전처리된 개에게 투여하는 것의 약동학적 효과를 나타내는 것이다.
금식된 개에서의 펜타가스트린 전처리 (시험 제제 투여 30분 전 6 ㎍/kg 근육내 주사)를 이용하여 인간에서의 금식 위 pH를 모사하였다. 금식된 개에서의 파모티딘 전처리 (시험 제제 투여 1시간 전 20 mg 경구 투여)를 이용하여 산 억제제가 시험 제제와 공동-투여되었을 때의 인간 위 pH를 모사하였다. 화학식 I의 화합물의 모노-MSA 염 또는 비스-MSA 염의 정제 (통상적 정제 및 분무 건조된 제제)를 경구 투여한 후 30 mL 물 플러시를 수행하였다.
모노-MSA 염 형태를 함유하는 정제를 투여한 개에서의 화학식 I의 화합물의 노출은 위 pH에 매우 의존적이었다. 표 2에서 나타난 바와 같이, 투여 후 24시간 동안 곡선 하 면적 (AUC0 -24)은, 펜타가스트린-전처리된 개에서의 AUC0 -24에 비해 파모티딘-전처리된 개에서 100배 초과만큼 감소하였다. 이들 결과는, 화학식 I의 화합물의 모노-MSA 염의 동적 용해도 프로파일과 일치하는 것으로, 여기서 용해도는 pH가 2에서 3으로 증가함에 따라 극적으로 감소하였다.
형태 3을 함유하는 유사한 정제 제제를 파모티딘-전처리된 개에게 투여하는 경우, AUC0 -24가 모노-MSA 염 제제에 비해 10배 초과만큼 예상외로 증가하였다. 분무-건조된 제제는 통상적 정제 제제에 비해 훨씬 더 큰 경구 생체이용률의 증가를 제공하였다. 이들 예상외의 놀라운 결과는 향상된 생체이용률을 나타내는 것이며, 이는 형태 3의 사용이 모노-메실레이트 염에 비해 산 억제제와의 약물-약물 상호작용을 감소시킨다는 것을 시사한다. 결과의 그래프 표시를 도 8에 나타내었다.
표 4.
Figure 112016019050938-pct00038
실시예 9: 다형체 형태 3을 얻는 대안적 방법
본 실시예는, 형태 3의 시드 첨가를 포함하지 않는, 다형체 형태 3을 얻는 대안적 방법을 설명하는 것이다. 다형체 형태 3은 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물의 다형체 (이는 또한 하기 반응식에 나타낸 화학식 IA의 화합물의 일수화물의 다형체로서 기재될 수 있음)이다.
Figure 112016019050938-pct00039
포름산 (3V, 3.6X) 및 에틸 아세테이트 (2V, 1.8X)를 반응기 A에 첨가하고, 19 내지 25℃로 조정하였다. 반응 온도를 19 내지 25℃에서 유지하면서 화학식 I의 화합물 (1.0X)을 반응기 A에 첨가하고, 고체가 용해될 때까지 혼합하였다. 반응기 A 내의 용액을 반응기 B로 옮겼다. 포름산 (0.08V, 0.1X), 에틸 아세테이트 (2V, 1.8X), 및 메탄술폰산 (2.0 mol equiv., 0.47X)을 반응기 A에 첨가하였다. 반응기 B 내에서 19 내지 25℃의 온도를 유지하면서 반응기 A 내의 용액을 반응기 B로 옮겼다. 에틸 아세테이트 (5V, 4.5X)를 반응기 A에 첨가하고, 이어서 최소 1시간에 걸쳐 반응기 B에 첨가하였다. 반응기 B의 내용물을 19 내지 25℃에서 약 16 h 동안 교반하고, 이어서 여과하고, 에틸 아세테이트 (4V, 3.6X)로 헹구고, 60℃에서 진공 하에 건조시켰다.
고체를 아세톤 (18.9V, 15.0X) 및 물 (0.5V, 0.5X)과 함께 반응기 A로 옮겼다. 펌프 및 라인을 헹구어 아세톤 (0.9V, 0.7X)과 함께 반응기 A로 보냈다. 반응기 A의 내용물을 19 내지 25℃에서 혼합하였다. XRPD 분석에 의해 전환을 모니터링하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 아세톤 (3V, 2.4X)으로 헹구고, 60℃에서 진공 하에 건조시켜 다형체 형태 3을 얻었다.
실시예 10: 다형체 형태 3의 합성
본 실시예는, 하기 반응식에 나타낸 바와 같은 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물의 다형체인 다형체 형태 3을 얻는 방법을 설명하는 것이다.
Figure 112016019050938-pct00040
메탄술폰산 (0.56 X) 및 물 (0.5 X)의 혼합물을, 고체가 용해될 때까지 내용물 온도를 약 35℃ 미만으로 유지하면서 화학식 I의 화합물 (1.0 X), 아세톤 (3.6 X) 및 물 (4.0 X)의 혼합물에 첨가하였다. 용액을 약 10분 동안 교반하고, 내용물 온도를 약 19 내지 25℃로 조정하였다. 강한 교반 하에, 아세톤 (11.9 X)을 약 2 h에 걸쳐 첨가하였다. 이 기간 후, 내용물 온도를 약 0 내지 6℃로 조정하였다. 혼합물을 약 5 h 이상 동안 교반하고, 여과하고, 필터 케이크를 아세톤 (4.0 X)으로 헹구었다. 습윤 케이크를 최대 약 60℃에서 진공 하에 건조시켰다.
건조된 고체를 반응 용기로 다시 옮기고, 아세톤 (15.0 X), 물 (0.5 X) 및 아세톤 (0.4 X)을 순차적으로 첨가하였다. 다형체 형태 3 시드 (0.0147 X, 1 mol%)를 첨가하고, 내용물을 약 32 내지 38℃로 조정하고, XRD에 의해 형태 7에서 형태 3으로의 전환이 완료된 것으로 여겨질 때까지 (약 24 내지 60 h) 교반하였다. 슬러리를 약 19 내지 25℃로 냉각시키고, 여과하였다. 필터 케이크를 아세톤 (2.4 X)으로 헹구었다. 습윤 케이크를 최대 약 60℃에서 진공 하에 건조시켰다.
실시예 11: 다형체 형태 3의 단결정 X선 구조
본 실시예는, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물의 다형체 형태 3의 단결정 X선 구조를 설명하는 것이다.
다형체 형태 3의 단결정 X선 구조를 삼사정계, 공간 그룹 P-1에서 RT에서 측정하였다. 비대칭 단위 내에 1개의 화학식 I의 화합물의 양이온, 2개의 메실레이트 음이온 및 1개의 물 분자가 존재하였고, 최종 R1 [I>2σ(I)] = 4.53%였다. 결정 구조로부터 XRPD 패턴을 계산하여 이 형태에 대한 기준으로서 제공하였다 (도 9).
구조적 특징
이소프로필 아세테이트 중에서 8시간 사이클로 50℃ 및 RT에서의 성숙에 의해 단결정 X선 회절에 의한 분석을 위한 충분한 크기 및 품질의 결정을 수득하였다. 결정은 0.50 x 0.22 x 0.15 mm의 대략적 치수를 갖는 블록 모폴로지(morphology)를 가졌다.
다형체 형태 3의 구조는 도 10a, 10b, 11 및 12에 도시된 바와 같이 측정되었다. 하기 표 5에 다형체 형태 3에 대한 샘플 및 결정 데이터를 요약하였다.
표 5.
Figure 112016019050938-pct00041
실시예 12: 모노- MSA 중간체를 통한 다형체 형태 3에 대한 대안적 합성 경로
본 실시예는, 화학식 I의 화합물의 모노-MSA 염으로부터의 다형체 형태 3 (이는 화학식 I의 화합물의 비스-MSA 염, 일수화물의 다형체임)의 합성에 대한 설명을 제공한다.
Figure 112016019050938-pct00042
포름산 (3.7 X)을 반응 용기에 충전시키고, 에틸 아세테이트 (9.7 X)와 조합하였다. 내용물을 교반하고, 약 19 내지 25℃로 조정하였다. 내용물을 약 19 내지 25℃의 온도에서 유지하면서 화학식 I의 모노-MSA 화합물 (1.0 X)을 일부분씩 충전시켰다. 모든 고체가 용해될 때까지 내용물을 약 19 내지 25℃에서 교반하였다.
상기 내용물에, 별도의 반응 용기에서 제조된 메탄술폰산 (0.169 X, 모노-MSA 화합물 중에 존재하는 MSA 내용물 및 물에 대해 보정됨) 및 에틸 아세테이트 (0.6 X)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 약 19 내지 25℃에서 약 24h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 샘플링하고, 이온 크로마토그래피에 의해 MSA 함량에 대해 시험하였다. 요망되는 범위의 MSA 함량이 달성될 때까지 교반을 계속하였다. 반응 완료시, 반응 용기의 내용물을 여과하고, 에틸 아세테이트 (3.6 X)로 헹구고, 습윤 필터 케이크를 약 60℃에서 진공 하에 건조시켰다. 건조된 고체를 다시 반응 용기에 옮겼다.
건조된 고체에 아세톤 (15.0 X)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 최대 교반 하에 두었다. 물 (0.50 X)을 첨가한 후, 아세톤 (0.70 X)을 첨가하였다. XRPD 분석에 의해 확인시 다형체 형태 3으로의 형태 전환이 완료될 때까지 혼합물을 약 19 내지 25℃에서 교반하였다. 고체를 여과하고, 아세톤 (2.4 X)으로 헹구고, 습윤 케이크를 약 60℃에서 진공 하에 건조시켰다.
본 명세서 전반에 걸쳐, 다양한 특허, 특허 출원 및 다른 유형의 공개물 (예를 들어, 학술지 논문)이 참조된다. 본원에서 인용된 모든 특허, 특허 출원, 및 공개물의 개시내용은 모든 목적상 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
　　　

Claims (38)

  1. 7.7±0.2, 12.9±0.2, 13.8±0.2, 16.9±0.2, 17.7±0.2, 18.1±0.2, 22.9±0.2, 및 26.1±0.2의 회절각 2θ에서의 피크를 포함하는 X선 회절 패턴을 특징으로 하는, 하기 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물 다형체.
    <화학식 I>
    Figure 112017089973413-pct00043
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 4.9±0.2, 9.8±0.2, 15.0±0.2, 18.0±0.2, 및 26.7±0.2의 회절각 2θ에서의 피크를 포함하는 X선 회절 패턴을 특징으로 하는, 하기 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 수화물 다형체.
    <화학식 I>
    Figure 112017089973413-pct00077
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 하기 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 수화물의 다형체 형태 7에 소정량의 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물의 다형체 형태 3의 시드 및 용매를 첨가하여 혼합물을 형성하고;
    <화학식 I>
    Figure 112017089973413-pct00048

    혼합물 중 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물의 다형체 형태 3을 생성하는 것
    을 포함하며,
    여기서 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물의 다형체 형태 3은 7.7±0.2, 12.9±0.2, 13.8±0.2, 16.9±0.2, 17.7±0.2, 18.1±0.2, 22.9±0.2, 및 26.1±0.2의 회절각 2θ에서의 피크를 포함하는 X선 회절 패턴을 갖고;
    여기서 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 수화물의 다형체 형태 7은 4.9±0.2, 9.8±0.2, 15.0±0.2, 18.0±0.2, 및 26.7±0.2의 회절각 2θ에서의 피크를 포함하는 X선 회절 패턴을 갖는 것인,
    화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물의 다형체 형태 3의 제조 방법.
  16. 제15항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물의 다형체 형태 3을 단리하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  17. 제16항에 있어서, 용매가 아세톤을 포함하는 것인 방법.
  18. 제17항에 있어서, 용매가 물을 추가로 포함하는 것인 방법.
  19. 제18항에 있어서, 물 대 아세톤의 비가 1:15 내지 1:40인 방법.
  20. 제18항에 있어서, 물 대 아세톤의 비가 1:18 내지 1:22인 방법.
  21. 제15항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    혼합물을 교반하고;
    교반된 혼합물을 가열하고;
    가열된 혼합물을 냉각시키는 것
    을 추가로 포함하는 방법.
  22. a) 용매를 하기 화학식 I의 화합물에 첨가하여 혼합물을 형성하고;
    <화학식 I>
    Figure 112017089973413-pct00049

    b) 소정량의 메탄술폰산을 단계 (a)의 혼합물에 첨가하고;
    c) 단계 (b)의 혼합물을 가열하고;
    d) 소정량의 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물의 다형체 형태 3 시드를 단계 (c)의 혼합물에 첨가하고;
    e) 단계 (d)의 혼합물을 냉각시켜 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물의 다형체 형태 3을 생성하는 것
    을 포함하며;
    여기서 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물의 다형체 형태 3의 X선 회절 패턴은 7.7±0.2, 12.9±0.2, 13.8±0.2, 16.9±0.2, 17.7±0.2, 18.1±0.2, 22.9±0.2, 및 26.1±0.2의 회절각 2θ에서의 피크를 포함하는 것인, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물의 다형체 형태 3의 제조 방법.
  23. 제22항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물의 다형체 형태 3을 단리하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  24. 제22항에 있어서, 첨가되는 메탄술폰산의 양이 화학식 I의 화합물 1 몰 당량에 대하여 2.0 내지 2.4 몰 당량인 방법.
  25. 제15항 내지 제20항 및 제22항 내지 제24항 중 어느 한 항의 방법에 의해 제조된, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물의 다형체 형태 3.
    <화학식 I>
    Figure 112017089973413-pct00050
  26. 제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물 다형체, 또는 제15항 내지 제20항 및 제22항 내지 제24항 중 어느 한 항의 방법에 의해 제조된 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물 다형체; 및
    제약 담체, 부형제, 아주반트, 또는 비히클
    을 포함하는, 암 및 자가면역 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 병태를 치료하기 위한 제약 조성물.
  27. 제26항의 제약 조성물을 포함하는, 암 및 자가면역 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 병태를 치료하기 위한 제조품.
  28. 삭제
  29. 제26항에 있어서, 상기 병태가 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 소림프구성 림프종 (SLL), 골수이형성 증후군 (MDS), 골수증식성 질환 (MPD), 만성 골수성 백혈병 (CML), 다발성 골수종 (MM), 비-호지킨 림프종 (NHL), 외투 세포 림프종 (MCL), 여포성 림프종 (FL), 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 (WM), T-세포 림프종, B-세포 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 림포형질세포성 림프종 (LPL), 및 변연부 림프종 (MZL)으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
  30. 제29항에 있어서, 상기 병태가 비-호지킨 림프종 (NHL)인 제약 조성물.
  31. 제30항에 있어서, NHL이 무통성 비-호지킨 림프종 (iNHL)인 제약 조성물.
  32. 제31항에 있어서, iNHL이 난치성 iNHL인 제약 조성물.
  33. 제31항에 있어서, iNHL이 비-여포성 림프종 iNHL인 제약 조성물.
  34. 제26항에 있어서, 상기 병태가 천식, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 및 루푸스로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
  35. 제29항에 있어서, 상기 병태가 급성 림프구성 백혈병 (ALL)인 제약 조성물.
  36. 제29항에 있어서, 상기 병태가 급성 골수성 백혈병 (AML)인 제약 조성물.
  37. 제29항에 있어서, 상기 병태가 만성 림프구성 백혈병 (CLL)인 제약 조성물.
  38. 제29항에 있어서, 상기 병태가 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL)인 제약 조성물.
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