JP6530792B2 - Syk阻害剤 - Google Patents
Syk阻害剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6530792B2 JP6530792B2 JP2017172941A JP2017172941A JP6530792B2 JP 6530792 B2 JP6530792 B2 JP 6530792B2 JP 2017172941 A JP2017172941 A JP 2017172941A JP 2017172941 A JP2017172941 A JP 2017172941A JP 6530792 B2 JP6530792 B2 JP 6530792B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- cancer
- disease
- compound
- lymphoma
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Description
本開示は、化合物、ならびにがんおよび炎症性状態を含めた様々な疾患の処置におけるこれらの使用に関する。本開示はまた、化合物の調製のための方法およびこのような化合物を含む医薬組成物に関する。
ヒト酵素の最も大きなファミリーであるタンパク質キナーゼは、500種を優に超えるタンパク質を包含する。脾臓チロシンキナーゼ(Syk)は、チロシンキナーゼのSykファミリーのメンバーであり、初期のB細胞の発生ならびに成熟したB細胞の活性化、シグナル伝達、および生存の制御因子である。
したがって、本開示は、Syk阻害剤として機能する化合物を提供する。一実施形態では、本開示は、式Iの化合物
R1は、
R2はHまたは2−ヒドロキシエトキシルであり、
R3はHまたはメチルであり、
R4はHまたはメチルである。
または状態の処置に使用するための、式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶もまた提供される。ヒトなどの被験体において、疾患または状態の処置に使用するための、式IIの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶もまた提供される。ヒトなどの被験体における疾患または状態の処置のための医薬の製造における、式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶の使用もまた提供される。ヒトなどの被験体における疾患または状態の処置のための医薬の製造における、式IIの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶の使用もまた提供される。このような疾患および状態は、炎症性障害、アレルギー性障害、自己免疫性疾患、またはがん(癌腫、肉腫、黒色腫、リンパ腫および白血病を含む)を含む。
ykキナーゼポリペプチドのキナーゼ活性を阻害する方法が提供される。一態様では、キナーゼ活性を阻害するこれらの方法は、in vitroで実施される。別の態様では、ポリペプチドを、式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶と接触させることによって、Sykキナーゼポリペプチドのキナーゼ活性を阻害する方法が提供される。一態様では、キナーゼ活性を阻害するこれらの方法はin vitroで実施される。
驚くことに、式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶は有利な特性を保有しており、そのことによりそれらが本明細書中に記載されているような使用に対して興味深い化合物となることが発見された。化合物は、Syk阻害剤であることに加えて、望ましい溶解度および薬物動態特性を保有する。これらの知見は、同様の基礎構造の化合物の相当するパラメーターの特性を考慮すると特に顕著である。
本開示に使用されているように、以下の単語および句は、これらが使用されている文脈が他を示す場合を除いて、以下に示されているような意味を有することを一般に意図する。
定される。化合物が純粋なエナンチオマーである場合、各キラル炭素での立体化学は、RまたはSのいずれかで特定することができる。絶対配置が不明である分割化合物は、これらがナトリウムD線の波長において偏光面を回転させる方向(右旋性または左旋性)に応じて、(+)または(−)と示される。
するように、式Iまたは式IIの化合物をもたらすことが理解されている。プロドラッグは、例えば、本発明の化合物中に存在する官能基を、in vivoで代謝されて本発明の化合物を形成する適当な部分と置き換えることによって生成され得る。プロドラッグの設計は、Bundgaard、Design of Prodrugs、1985年(Elsevier)、The Practice of Medicinal Chemistry、2003年、第2版、561〜585頁、およびLeinweber、Drug Metab. Res.、1987年、18巻:379頁に考察されているように、当技術分野で周知である。
もたらすことができる。18F標識した化合物は、PETまたはSPECT研究に対して有用であり得る。本開示の同位体標識した化合物およびそのプロドラッグは、一般に、同位体標識していない試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識した試薬を用いることによって、以下に記載されているスキームまたは実施例および調製において開示された手順を実行することにより調製することができる。この文脈における重水素は、式Iの化合物の置換基とみなされることが理解される。
1nM〜10nMまたは1nM〜10nMなどのIC50値を有する。一部の実施形態では、IC50値は、実施例12のアッセイに記載されているように測定する。
ば、当技術分野で公知のアッセイのようなアッセイにおけるB細胞増殖の観察可能な阻害を指す。一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物、例えば、式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶は、10マイクロモル濃度より低いまたはそれに等しいIC50値、例えば、1nM〜10μMまたは10nM〜10μMのIC50値を有する。一部の実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶は、1マイクロモル濃度未満より低いまたは1マイクロモル濃度未満に等しいIC50値、例えば、1nM〜1μMまたは10nM〜1μMなどのIC50値を有する。一部の実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶は、500ナノモル濃度より低いまたはそれに等しいIC50値、例えば、1nM〜500nMまたは10nM〜500nMなどのIC50値を有する。一部の実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶は、200ナノモル濃度より低いまたはそれに等しいIC50値、例えば、1nM〜200nMまたは10nM〜200nMなどのIC50値を有する。一部の実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶は、100ナノモル濃度より低いまたはそれに等しいIC50値、例えば、1nM〜100nMまたは10nM〜100nMなどのIC50値を有する。
スを有する。一部の実施形態では、化合物は、0.10L/hr/kgより低いまたはそれに等しい予測肝臓血漿クリアランス、例えば、0.005L/hr/kg〜0.10L/hr/kgまたは0.01L/hr/kg〜0.10L/hr/kgの予測肝臓血漿クリアランスを有する。一部の実施形態では、化合物は、0.09L/hr/kgより低いまたはそれに等しい予測肝臓血漿クリアランス、例えば、0.005L/hr/kg〜0.09L/hr/kgまたは0.01L/hr/kg〜0.09L/hr/kgの予測肝臓血漿クリアランスを有する。一部の実施形態では、化合物は、0.08L/hr/kgより低いまたはそれに等しい予測肝臓血漿クリアランス、例えば、0.005L/hr/kg〜0.08L/hr/kgまたは0.01L/hr/kg〜0.08L/hr/kgの予測肝臓血漿クリアランスを有する。一部の実施形態では、化合物は、0.07L/hr/kgより低いまたはそれに等しい予測肝臓血漿クリアランス、例えば、0.005L/hr/kg〜0.07L/hr/kgまたは0.01L/hr/kg〜0.07L/hr/kgの予測肝臓血漿クリアランスを有する。一部の実施形態では、化合物は、0.06L/hr/kgより低いまたはそれに等しい予測肝臓血漿クリアランス、例えば、0.005L/hr/kg〜0.06L/hr/kgまたは0.01L/hr/kg〜0.06L/hr/kgの予測肝臓血漿クリアランスを有する。一部の実施形態では、予測肝細胞クリアランスは、実施例11に記載されているアッセイにより測定する。
(i)疾患もしくは状態を阻害すること(例えば、疾患もしくは状態から結果として生じる一つもしくは複数の症状を低減させること、および/または疾患もしくは状態の程度を縮小させること);
(ii)疾患もしくは状態に関連する一つもしくは複数の臨床症状の発生を遅らせるもしくは抑止すること(例えば、疾患もしくは状態を安定化させること、疾患もしくは状態の悪化もしくは進行を予防するもしくは遅延させること、ならびに/または疾患もしくは状態の拡散(例えば、転移)を予防するもしくは遅延させること);ならびに/または
(iii)疾患を緩和する、すなわち、臨床症状の退行を引き起こすこと(例えば、病態を回復させること、疾患もしくは状態の部分的もしくは全体的な寛解をもたらすこと、別の薬物適用の効果を増強すること、疾患の進行を遅延させること、生活の質を高めること、および/または生存を長引かせること)。
では、式Iの化合物または式IIの化合物と、コフォーマー分子との前記薬学的に許容される共結晶は、マロン酸共結晶、コハク酸共結晶、デカン酸共結晶、サリチル酸共結晶、バリニン酸共結晶、マルトール共結晶、またはグリコール酸共結晶から選択される結晶形態である。共結晶は、親形態(すなわち、遊離分子、双性イオンなど)または親化合物の塩と比較して改善された特性を有し得る。改善された特性として、溶解度の増大、溶解の増大、バイオアベイラビリティーの増大、用量反応の増大、吸湿性の低減、通常非晶質である化合物の結晶形態、塩形成が困難または不可能な(difficult to salt or unsaltable)化合物の結晶形態、形態多様性の低減、より所望される形態などを挙げることができる。
ラクトース一水和物、リン酸水素カルシウム、セルロース、圧縮可能な糖(compressible sugar)、第二リン酸カルシウム脱水物、マンニトール、微結晶性セルロース、および第三リン酸カルシウムを挙げることができる。
化合物は、ここおよび他の箇所で全体にわたり、例えば、発明の概要および実施例などにおいて提供される。
Cに定義されているとおりである実施形態C−1〜C−27を含む。
R10は、
ここで、*は、R1が結合している、式IIの示されたフェニル環の炭素原子を示し、
R20は、Hまたは2−ヒドロキシエトキシルであり、
R30は、Hまたはメチルであり、
R40は、H、ハロゲン(すなわちF、Cl、Br、またはI)、メチル、またはハロ置換メチル(すなわち、1〜3個の水素原子が、同じであっても異なっていてもよい1〜3個のハロゲン原子で置換されているメチル、例えばフルオロメチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、クロロフルオロメチル、トリフルオロメチルなど)である。
な治療濃度域を提供する薬物動態特徴を有する、疾患の処置のためのSyk阻害剤をもたらす。よって、化合物は、的外れの活性を最小にした有効用量を提供し、これによって、望ましくない副作用を減少させ、薬物−薬物相互作用の確率を低くし、所与の治療レジメンに対する被験体のコンプライアンスを向上させることができる。
等しい、または90μMを超えるもしくはそれに等しい動力学的溶解度、および/あるいは、予測肝細胞クリアランスの適切な測定、例えば、実施例11に記載されているアッセイなどにより実証されているように、0.50L/hr/kgより低いもしくはそれに等しい、0.40L/hr/kgより低いもしくはそれに等しい、0.30L/hr/kgより低いもしくはそれに等しい、0.20L/hr/kgより低いもしくはそれに等しい、0.10L/hr/kgより低いもしくはそれに等しい、0.09L/hr/kgより低いもしくはそれに等しい、0.08L/hr/kgより低いもしくはそれに等しい、0.07L/hr/kgより低いもしくはそれに等しい、または0.06L/hr/kgより低いもしくはそれに等しい予測肝細胞クリアランスを含めた、動力学的溶解度および低レベルの肝細胞クリアランスの一つまたは複数の望ましい特性を有する。
溶解度、および予測肝細胞クリアランスの適切な測定、例えば、実施例11に記載されているアッセイなどにより実証されているように、0.50L/hr/kgより低いもしくはそれに等しい、0.40L/hr/kgより低いもしくはそれに等しい、0.30L/hr/kgより低いもしくはそれに等しい、0.20L/hr/kgより低いもしくはそれに等しい、0.10L/hr/kgより低いもしくはそれに等しい、0.09L/hr/kgより低いもしくはそれに等しい、0.08L/hr/kgより低いもしくはそれに等しい、0.07L/hr/kgより低いもしくはそれに等しい、または0.06L/hr/kgより低いもしくはそれに等しい、予測肝細胞クリアランスを有する。
本発明は、治療における使用のための、式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶を提供する。Syk活性の阻害に応答する疾患を有する被験体、例えば、ヒトなどの哺乳動物を処置する方法であって、そのような疾患を有する、または有すると疑われている被験体に、有効量の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶を投与することを含む方法が提供される。一態様では、ヒトなどの被験体に、式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶と、薬学的に許容されるビヒクルとを含む医薬組成物が投与される。本発明は、このような方法における使用のための、式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶をさらに提供する。
とにより、がん、アレルギー性障害ならびに/または自己免疫性および/もしくは炎症性疾患、ならびに/または急性炎症性反応を有する被験体を処置する方法もまた提供される。
筋炎、腎炎、骨髄炎、筋炎、肝炎、アルコール性肝炎、胃炎、腸炎、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、歯肉炎、虫垂炎、膵炎、胆嚢炎(cholocystitis)、ならびに多発性嚢胞腎疾患が挙げられる。
形腫瘍または血液悪性腫瘍である。
、食道扁平上皮癌、口腔癌、副腎皮質のがん、ならびにACTH産生腫瘍からなる群から選択されるがん由来である。一部の実施形態では、上記固形腫瘍は、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、結腸がん、CNSがん、黒色腫、卵巣がん、腎がん、前立腺がん、および乳がん由来である。
提供される処置の方法のいずれかは、アレルギー性障害ならびに/または自己免疫性および/もしくは炎症性疾患、ならびに/または急性炎症性反応またはがんであると診断された、またはそれを有すると疑われる被験体を処置するために使用することができる。
て、一部の前述の実施形態では、式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶は、化学療法、放射線療法、免疫療法、および/または手術の実施前、実施中、または実施後に投与される。
CLL」Hematology、2006年、285〜294頁において概説されている。米国におけるリンパ腫発生率パターンは、Morton, L.M.ら、「Lymphoma Incidence Patterns by WHO Subtype i
n the United States、1992−2001」Blood、2006年、107巻(1号)、265〜276頁においてプロファイリングされている。
ムス(CCI−779)、およびRituxan(登録商標)、Velcade(登録商標)または他の化学療法剤と組み合わせたテムシロリムスである。
ロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン、抗CD20モノクローナル抗体、エトポシド、ブレオマイシン、ワルデンシュトレームに対して列挙された剤の多くおよびこれらの任意の組合せ、例えば、ICEとR−ICEなどが挙げられる。
管疾患、心筋症、心臓弁膜症、心房細動、脳血管疾患(例えば、一過性脳虚血発作、脳卒中)、慢性閉塞性肺疾患、関節疾患、消化性潰瘍、炎症性腸疾患、精神病、甲状腺疾患、良性の前立腺過形成、真性糖尿病、および骨関節炎からなる群から選択される。
式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶が、被験体に与えられる唯一の活性剤である処置の方法もまた提供され、式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶が、1種または複数種の追加の活性剤と組み合わせて被験体に与えられる処置の方法もまた含まれる。単剤療法と併用療法の両方が、本明細書で詳述された方法における、例えば、本明細書で詳述された疾患または状態のいずれかを処置する方法などでの使用に対して、および本明細書で詳述された任意の被験体での使用に対して意図され、記載されている。
一部の実施形態では、がん、アレルギー性障害ならびに/または自己免疫性および/もしくは炎症性疾患、ならびに/または急性炎症性反応を処置する方法は、有効量の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶を、それを必要とする被験体に投与することを含み、被験体は、同じ疾患または状態に対して、別の剤または手順を用いた治療を受けていない。
症を処置する治療を、式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶、またはその医薬組成物と組み合わせて、被験体に投与することを含む方法。一部の実施形態では、共存症は、一つまたは複数の他のがん(例えば、乳房、頭頸部、肺、黒色腫、非ホジキンT細胞リンパ腫、前立腺、結腸、小腸、婦人科系および尿路)、高血圧症、高脂血症、冠動脈疾患、末梢血管疾患、心筋症、心臓弁膜症、心房細動、脳血管疾患(例えば、一過性脳虚血発作、脳卒中)、慢性閉塞性肺疾患、関節疾患、消化性潰瘍、炎症性腸疾患、精神病、甲状腺疾患、良性の前立腺過形成、真性糖尿病、および骨関節炎からなる群から選択される。
一部の実施形態では、がん、アレルギー性障害ならびに/または自己免疫性および/もしくは炎症性疾患、ならびに/または急性炎症性反応を処置する方法は、それを必要とする被験体に、有効量の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶を、がん、アレルギー性障害ならびに/または自己免疫性および/もしくは炎症性疾患、ならびに/または急性炎症性反応を処置するのに有用であり得る第2の活性剤と一緒に投与することを含む。例えば、第2の剤は抗炎症剤であってよい。第2の活性剤での処置は、式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶での処置の前であっても、それと同時であっても、その後であってもよい。一部の実施形態では、式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶は、単一剤形内で別の活性剤と組み合わされる。一実施形態では、本発明は、治療、例えば、がん、アレルギー性障害ならびに/または自己免疫性および/もしくは炎症性疾患、ならびに/または急性炎症性反応を処置する方法における同時、別々または逐次的使用のための組み合わせた調製物として、式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶と、追加の治療剤とを含む製品を提供する。
ン、ビンクリスチン、硫酸ビンクリスチン、メルファラン、ブスルファン、カルムスチン、プレドニゾン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、メトトレキセート、シタラビン、ミトキサントロン、ミトキサントロン塩酸塩、ボルテゾミブ、テムシロリムス、カルボプラチン、エトポシド、サリドマイド、シスプラチン、ルミリキシマブ、抗TRAIL、ベバシズマブ、ガリキシマブ、エプラツズマブ、SGN−40、抗CD74、オファツムマブ、ha20、PRO131921、CHIR−12.12、アポリズマブ、ミラツズマブ、ベバシズマブ、イットリウム−90標識イブリツモマブチウキセタン、トシツモマブ、ヨウ素−131トシツモマブ、イホスファミド、GTOP−99ワクチン、オブリメルセン、フラボピリドール、PD0332991、R−ロスコビチン、スチリルスルホン、オバトクラックス、TRAIL、抗TRAIL DR4およびDR5抗体、エベロリムス、BMS−345541、クルクミン、ボリノスタット、レナリドミド、ゲルダナマイシン、ペリホシン、クエン酸シルデナフィル、CC−5103、シンバスタチン、エンザスタウリン、キャンパス−1H、DT PACE、抗ネオプラストンA10、抗ネオプラストンAS2−1、ベータアレチン、フィルグラスチム、組換え型インターフェロンアルファ、ドラスタチン10、インジウムIn 111モノクローナル抗体MN−14、抗胸腺細胞グロブリン、シクロスポリン、ミコフェノール酸モフェチル、治療用同種異系リンパ球、タクロリムス、チオテパ、パクリタキセル、アルデスロイキン、ドセタキセル、イホスファミド、メスナ、組換え型インターロイキン−12、組換え型インターロイキン−11、ABT−263、デニロイキンジフチトクス、タネスピマイシン、エベロリムス、ペグフィルグラスチム、ボリノスタット、アルボシジブ、組換え型flt3リガンド、組換え型ヒトトロンボポエチン、リンフォカイン活性化キラー細胞、アミホスチン三水和物、アミノカンプトテシン、塩酸イリノテカン、酢酸カスポファンギン、クロファラビン、エポエチンアルファ、ネララビン、ペントスタチン、サルグラモスチム、ビノレルビン二酒石酸塩、WT−1類似体ペプチドワクチン、WT1 126−134ペプチドワクチン、フェンレチニド、イクサベピロン、オキサリプラチン、モノクローナル抗体CD19、モノクローナル抗体CD20、オメガ−3脂肪酸、酢酸オクトレオチド、モテキサフィンガドリニウム、三酸化ヒ素、チピファルニブ、自己のヒト腫瘍由来のHSPPC−96、ベルツズマブ、ブリオスタチン1、ペグ化リポソーム塩酸塩、末梢血幹細胞移植、自家造血幹細胞移植、自己骨髄移植、幹細胞点滴、幹細胞サポートを用いた骨髄除去、in vitroで処置した末梢血幹細胞移植、臍帯血移植、低LETコバルト−60ガンマ線療法、ブレオマイシン、従来の手術、放射線療法、および非骨髄破壊的同種異系の造血幹細胞移植からなる群から選択される1種または複数種の追加の治療法と共に被験体に投与することを含む。
効量の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶、またはその医薬組成物を、抗炎症剤と組み合わせて投与することを含む方法が本明細書に含まれている。抗炎症剤として、以下に限定されないが、NSAID、非特異的およびCOX−2特異的シクロオキシゲナーゼ(cyclooxgenase)酵素阻害剤、金化合物、コルチコステロイド、メトトレキセート、腫瘍壊死因子受容体(TNF)受容体アンタゴニスト、免疫抑制剤およびメトトレキセートが挙げられる。NSAIDの例として、以下に限定されないがイブプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセンおよびナプロキセンナトリウム、ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウムとミソプロストールの組合せ、スリンダク、オキサプロジン、ジフルニサル、ピロキシカム、インドメタシン、エトドラク、フェノプロフェンカルシウム、ケトプロフェン、ナトリウムナブメトン、スルファサラジン、トルメチンナトリウム、ならびにヒドロキシクロロキンが挙げられる。NSAIDの例としてまた、COX−2特異的阻害剤(すなわち、COX−1に対するIC50の50分の1の値よりも小さいIC50でCOX−2を阻害する化合物)例えば、セレコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブおよび/またはロフェコキシブなどが挙げられる。
験体に与えられる処置の方法もまた本明細書において提供されている。
式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶は通常、医薬組成物の形態で投与される。したがって、本開示は、活性成分として、記載されている化合物の1種もしくは複数種、またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される共結晶もしくは薬学的に許容されるエステル、および1種または複数種の薬学的に許容されるビヒクル、例えば、添加剤、不活性な固体賦形剤および充填剤を含めた担体、無菌水溶液および様々な有機溶媒を含めた賦形剤、浸透増強剤、可溶化剤ならびにアジュバントを含有する医薬組成物を提供する。医薬組成物は、単独でまたは他の治療剤と組み合わせて投与され得る。このような組成物は、製薬技術において周知の様式で調製される(例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences、Mace Publishing Co.、Philadelphia、PA、第17版(1985年);およびModern Pharmaceutics、Marcel Dekker, Inc.、第3版(G.S. BankerおよびC.T. Rhodes編を参照されたい)。
的に許容される塩もしくは共結晶を含有する無菌注射用液剤が調製される。しかし、実際に投与される化合物の量は通常、処置される状態、選択された投与経路、投与される実際の化合物およびその相対的活性、個々の被験体の年齢、体重、および応答、被験体の症状の重症度などを含めた、関連する状況を考慮して医師により決定されることを理解されたい。
mg〜約1000mg、約125mg〜約1000mg、約150mg〜約1000mg、約175mg〜約1000mg、約200mg〜約1000mg、約225mg〜約1000mg、約250mg〜約1000mg、約300mg〜約1000mg、約350mg〜約1000mg、約400mg〜約1000mg、約450mg〜約1000mg、約500mg〜約1000mg、約550mg〜約1000mg、約600mg〜約1000mg、約650mg〜約1000mg、約700mg〜約1000mg、約750mg〜約1000mg、約800mg〜約1000mg、約850mg〜約1000mg、約900mg〜約1000mg、約950mg〜約1000mg、約1mg〜約750mg、約2mg〜約750mg、約5mg〜約750mg、約10mg〜約750mg、約25mg〜約750mg、約50mg〜約750mg、約75mg〜約750mg、約100mg〜約750mg、約125mg〜約750mg、約150mg〜約750mg、約175mg〜約750mg、約200mg〜約750mg、約225mg〜約750mg、約250mg〜約750mg、約300mg〜約750mg、約350mg〜約750mg、約400mg〜約750mg、約450mg〜約750mg、約500mg〜約750mg、約550mg〜約750mg、約600mg〜約750mg、約650mg〜約750mg、約700mg〜約750mg、約1mg〜約500mg、約2mg〜約500mg、約5mg〜約500mg、約10mg〜約500mg、約25mg〜約500mg、約50mg〜約500mg、約75mg〜約500mg、約100mg〜約500mg、約125mg〜約500mg、約150mg〜約500mg、約175mg〜約500mg、約200mg〜約500mg、約225mg〜約500mg、約250mg〜約500mg、約300mg〜約500mg、約350mg〜約500mg、約400mg〜約500mg、約450mg〜約500mg、約1mg〜約400mg、約2mg〜約400mg、約5mg〜約400mg、約10mg〜約400mg、約25mg〜約400mg、約50mg〜約400mg、約75mg〜約400mg、約100mg〜約400mg、約125mg〜約400mg、約150mg〜約400mg、約175mg〜約400mg、約200mg〜約400mg、約225mg〜約400mg、約250mg〜約400mg、約300mg〜約400mg、約350mg〜約400mg、約1mg〜約300mg、約2mg〜約300mg、約5mg〜約300mg、約10mg〜約300mg、約25mg〜約300mg、約50mg〜約300mg、約75mg〜約300mg、約100mg〜約300mg、約125mg〜約300mg、約150mg〜約300mg、約175mg〜約300mg、約200mg〜約300mg、約225mg〜約300mg、約250mg〜約300mg、約1mg〜約250mg、約2mg〜約250mg、約5mg〜約250mg、約10mg〜約250mg、約25mg〜約250mg、約50mg〜約250mg、約75mg〜約250mg、約100mg〜約250mg、約125mg〜約250mg、約150mg〜約250mg、約175mg〜約250mg、約200mg〜約250mg、約225mg〜約250mg、約1mg〜約225mg、約2mg〜約225mg、約5mg〜約225mg、約10mg〜約225mg、約25mg〜約225mg、約50mg〜約225mg、約75mg〜約225mg、約100mg〜約225mg、約125mg〜約225mg、約150mg〜約225mg、約175mg〜約225mg、約200mg〜約225mg、約1mg〜約200mg、約2mg〜約200mg、約5mg〜約200mg、約10mg〜約200mg、約25mg〜約200mg、約50mg〜約200mg、約75mg〜約200mg、約100mg〜約200mg、約125mg〜約200mg、約150mg〜約200mg、約175mg〜約200mg、約1mg〜約175mg、約2mg〜約175mg、約5mg〜約175mg、約10mg〜約175mg、約25mg〜約175mg、約50mg〜約175mg、約75mg〜約175mg、約100mg〜約175mg、約125mg〜約175mg、約150mg〜約175mg、約1mg〜約150mg、約2mg〜約150mg、約5mg〜約150mg、約10mg〜約150mg、約25mg〜約150mg、約50mg〜約150mg、約75mg〜約150mg、約100mg〜約150mg、約125mg〜約150mg、約1mg〜約125mg、約2m
g〜約125mg、約5mg〜約125mg、約10mg〜約125mg、約25mg〜約125mg、約50mg〜約125mg、約75mg〜約125mg、約100mg〜約125mg、約1mg〜約100mg、約2mg〜約100mg、約5mg〜約100mg、約10mg〜約100mg、約25mg〜約100mg、約50mg〜約100mg、または約75mg〜約100mgの式Iの化合物、おおよそまたはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶を含有する。
BID、約550mg BID、約600mg BID、約650mg BID、約700mg BID、約750mg BID、約800mg BID、約850mg BID、約900mg BID、約950mg BID、または約1000mg BIDの単位投薬量で経口投与される。
とによって、式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶の均質な混合物を含有する固体製剤前組成物を形成する。これらの製剤前組成物を均質と呼ぶ場合、これは、組成物が、錠剤、丸剤およびカプセル剤などの同等に有効な単位剤形へと容易に細分化され得るように、活性成分は組成物全体にわたり均等に分散していることを意味する。
本明細書において提供されている方法では、式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶、またはその医薬組成物は、その意図する目的を達成するための治療有効量で投与される。治療有効量の決定は、特に本明細書において提供されている詳述された開示に照らせば、十分に当業者の能力内である。一部の実施形態では(がんを処置する方法)、治療有効量の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶は、(i)がん細胞の数を減少させることができる;(ii)腫瘍サイズを減少させることができる;(iii)末梢器官へのがん細胞浸潤を阻害し、遅滞させ、ある程度遅らせ、そして好ましくは停止させることができる;(iv)腫瘍転移を阻害する(例えば、ある程度遅らせるおよび好ましくは停止させる)ことができる;(v)腫瘍成長を阻害することができる;(vi)腫瘍の出現および/もしくは再発を遅延させることができる;ならびに/または(vii)がんに関連する症状の一つもしくは複数をある程度緩和することができる。様々な実施形態では、この量はがんの症状の一つまたは複数を回復させ、和らげ、少なくし、そして/または遅延させるのに十分である。
考慮して、薬物の作用を改変する様々な因子、例えば、化合物の比活性度、病態の同一性および重症度、被験体の応答性、被験体の年齢、状態、体重、性別、および食生活、ならびに任意の感染の重症度を考えながら、担当医師により決定される。考慮に入れることができる追加の因子として、投与の時間および頻度、薬物併用、反応感度、および治療に対する耐性/応答が挙げられる。本明細書中に記述されている製剤のいずれかが関与する処置に対して適当な用量のさらなる精密化は、特に開示された投薬情報およびアッセイ、ならびにヒト治験において観察された薬物動態データの観点から、過度の実験なしに熟練した医師により規定通りに行われる。適当な用量は、用量反応データと一緒に、体液または他の試料中の剤の濃度を決定するための確立したアッセイの使用を介して確かめることができる。
mg〜約750mg、約175mg〜約750mg、約200mg〜約750mg、約225mg〜約750mg、約250mg〜約750mg、約300mg〜約750mg、約350mg〜約750mg、約400mg〜約750mg、約450mg〜約750mg、約500mg〜約750mg、約550mg〜約750mg、約600mg〜約750mg、約650mg〜約750mg、約700mg〜約750mg、約1mg〜約500mg、約2mg〜約500mg、約5mg〜約500mg、約10mg〜約500mg、約25mg〜約500mg、約50mg〜約500mg、約75mg〜約500mg、約100mg〜約500mg、約125mg〜約500mg、約150mg〜約500mg、約175mg〜約500mg、約200mg〜約500mg、約225mg〜約500mg、約250mg〜約500mg、約300mg〜約500mg、約350mg〜約500mg、約400mg〜約500mg、約450mg〜約500mg、約1mg〜約400mg、約2mg〜約400mg、約5mg〜約400mg、約10mg〜約400mg、約25mg〜約400mg、約50mg〜約400mg、約75mg〜約400mg、約100mg〜約400mg、約125mg〜約400mg、約150mg〜約400mg、約175mg〜約400mg、約200mg〜約400mg、約225mg〜約400mg、約250mg〜約400mg、約300mg〜約400mg、約350mg〜約400mg、約1mg〜約300mg、約2mg〜約300mg、約5mg〜約300mg、約10mg〜約300mg、約25mg〜約300mg、約50mg〜約300mg、約75mg〜約300mg、約100mg〜約300mg、約125mg〜約300mg、約150mg〜約300mg、約175mg〜約300mg、約200mg〜約300mg、約225mg〜約300mg、約250mg〜約300mg、約1mg〜約250mg、約2mg〜約250mg、約5mg〜約250mg、約10mg〜約250mg、約25mg〜約250mg、約50mg〜約250mg、約75mg〜約250mg、約100mg〜約250mg、約125mg〜約250mg、約150mg〜約250mg、約175mg〜約250mg、約200mg〜約250mg、約225mg〜約250mg、約1mg〜約225mg、約2mg〜約225mg、約5mg〜約225mg、約10mg〜約225mg、約25mg〜約225mg、約50mg〜約225mg、約75mg〜約225mg、約100mg〜約225mg、約125mg〜約225mg、約150mg〜約225mg、約175mg〜約225mg、約200mg〜約225mg、約1mg〜約200mg、約2mg〜約200mg、約5mg〜約200mg、約10mg〜約200mg、約25mg〜約200mg、約50mg〜約200mg、約75mg〜約200mg、約100mg〜約200mg、約125mg〜約200mg、約150mg〜約200mg、約175mg〜約200mg、約1mg〜約175mg、約2mg〜約175mg、約5mg〜約175mg、約10mg〜約175mg、約25mg〜約175mg、約50mg〜約175mg、約75mg〜約175mg、約100mg〜約175mg、約125mg〜約175mg、約150mg〜約175mg、約1mg〜約150mg、約2mg〜約150mg、約5mg〜約150mg、約10mg〜約150mg、約25mg〜約150mg、約50mg〜約150mg、約75mg〜約150mg、約100mg〜約150mg、約125mg〜約150mg、約1mg〜約125mg、約2mg〜約125mg、約5mg〜約125mg、約10mg〜約125mg、約25mg〜約125mg、約50mg〜約125mg、約75mg〜約125mg、約100mg〜約125mg、約1mg〜約100mg、約2mg〜約100mg、約5mg〜約100mg、約10mg〜約100mg、約25mg〜約100mg、約50mg〜約100mg、または約75mg〜約100mgであってよい。
mg、約450mg、約500mg、約550mg、約600mg、約650mg、約700mg、約750mg、約800mg、約850mg、約900mg、約950mg、約1000mg、約1200mg、約1400mg、約1600mg、約1800mg、約2000mg、約2200mg、約2400mg、約2600mg、約2800mg、約3000mg、約3200mg、約3400mg、約3600mg、約3800mg、約4000mg、約4200mg、約4400mg、約4600mg、約4800mg、または約5000mgであってよい。
たは任意の適切な形態でのカロリーの摂取または取り込みを指す。例えば、式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶は、カロリー(例えば、食事)を摂取してから数分または数時間以内に被験体(例えば、ヒト)に投与されてもよい。一部の実施形態では、式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶は、カロリーを摂取してから5〜10分、約30分、または約60分以内に被験体(例えば、ヒト)に投与されてもよい。
式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶を含む組成物(例えば、製剤および単位投薬量を含む)を調製し、適当な容器内に配置し、指示される状態の処置のために標識され得る。したがって、式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶の単位剤形と、化合物の使用のための指示を含んでいるラベルとを含む容器などの製造物品もまた提供される。一部の実施形態では、製造物品は、式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶の単位剤形と、少なくとも1種の薬学的に許容されるビヒクルとを含む容器である。製造物品は、本開示において提供されている医薬組成物を含有する、ビン、バイアル、アンプル、単回使用の使い捨てアプリケーターなどであってよい。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの様々な材料から形成することができ、一態様ではまた、容器上に、または容器に付随したラベルを含み、それは、がんまたは炎症性の状態の処置における使用のための指示を示す。活性成分は、化学的および物理的安定性を改善することが可能な任意の材料、例えば、アルミ箔バッグなどの中にパッケージングすることができることを理解すべきである。一部の実施形態では、ラベル上に示された疾患または状態は、例えば、がんの処置を含むことができる。
ト内の使用のための指示は、慢性リンパ球性白血病または非ホジキンリンパ腫を処置するためのものであってよい。一実施形態では、NHLは、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、および辺縁帯リンパ腫である。一実施形態では、血液悪性腫瘍は緩慢性非ホジキンリンパ腫である。一部の実施形態では、ラベル上に示された疾患または状態は、例えば、がんの処置を含むことができる。
本開示の化合物は、本明細書で開示されている方法、ならびに本明細書の開示および当技術分野で周知の方法を考慮すれば明らかであるその所定の修正を使用して調製することができる。本明細書での教示に加えて、従来および周知の合成法を使用することができる。典型的な式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶の合成は、以下の実施例に記載されているように達成することができる。入手可能であれば、試薬を、例えば、Sigma Aldrichまたは他の化学薬品供給業者から商業的に購入することができる。
本開示による化合物の典型的な実施形態は、以下に記載されている一般反応スキームを使用して合成することができる。本明細書の記載を考慮すると、出発材料を同様の構造を有する他の材料で置き換えることで、それに対応して異なる生成物をもたらすように一般スキームを変更することができることは明らかである。以下の合成の記載は、対応する生成物を得るために出発材料がどのように変わり得るかについての多くの例を提供するためのものです。置換基が定義されている所望の生成物を考慮すると、必要な出発材料は一般に検査により決定することができる。出発材料は通常商業源から得るか、または公開された方法を使用して合成される。本開示の実施形態である化合物を合成するために、合成す
る化合物の構造の検査により、各置換基の同一性を提供する。本明細書の実施例を考慮すれば、最終生成物の同一性によって、単純な検査プロセスにより必要な出発材料の同一性が一般に明らかとなる。
本開示の化合物は、例えば、以下の一般的方法および手順を使用して、容易に入手できる出発材料から調製することができる。典型的なまたは好ましいプロセス条件(すなわち、反応の温度、時間、反応物質のモル比、溶媒、圧力など)が与えられた場合、特に述べられていない限り、他のプロセス条件もまた使用することができることを認識されたい。最適な反応条件は、使用される特定の反応物質または溶媒と共に変わる得るが、このような条件は、所定の最適化手順により当業者が決定できる。
Transformations(VCH Publishers Inc.、1989年)などに記載されている手順または明らかなその修飾により調製することができる。
中間体1.01.tert−ブチル(6−ブロモイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−イル)(4−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)フェニル)カルバメートIVおよびtert−ブチル4−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)フェニル(6−(トリブチルスタンニル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−イル)カルバメートVの調製
ラジン(2.37g、8.57mmol)をDMF(43mL)中で加えた。反応物を圧力管内で、85℃で一晩撹拌した。材料を飽和した炭酸水素ナトリウムでクエンチし、DCM(120mL×3)で抽出し、有機層を合わせ、水で洗浄し(120mL×3)、無水炭酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。120gのIscoカラムを使用して粗材料を精製し、0〜60%(10%MeOH/DCM)の段階的勾配を使用して溶離させた。所望の画分を合わせ、濃縮することによって、表題化合物IIIを得た。
−1,1−ジエトキシエタン(3.21mL、20.7mmol)および48%水性臭化水素酸(1.0mL)の混合物を、還流させながら2時間撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、気体の発生が停止するまで炭酸水素ナトリウムで処理した。混合物を濾過し、濾液をエタノール(15mL)で希釈した。この混合物に、3,5−ジブロモ−6−メチルピラジン−2−アミンVII(3.00g、11.2mmol)を加え、反応物を還流させながら16時間撹拌した。この後、反応物を室温に冷却し、約10mLの容量まで減圧下で濃縮した。懸濁物を濾過し、フィルターケーキを冷エタノール(5mL)で洗浄した。次いで、フィルターケーキを水(50mL)に入れ、炭酸カリウムでpHを約8に調節した。生成した懸濁物を濾過し、フィルターケーキを真空下で一定の重量まで乾燥させることによって、6,8−ジブロモ−5−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジンVIIIを得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.90 (s,
1H), 7.72 (s, 1H), 2.74 (s, 3H).
(実施例1)
6−(6−アミノ−5−メチルピラジン−2−イル)−N−(4−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン(piperazn)−1−イル)フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−アミン(1)の調製
,2−a]ピラジン−8−イル)(4−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)フェニル)カルバメートXIII:マイクロ波バイアル内で、tert−ブチルtert−ブトキシカルボニル(6−(8−((tert−ブトキシカルボニル)(4−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)フェニル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)−3−クロロピラジン−2−イル)カルバメートXII(300mg、0.44mmol)、メチルボロン酸(794.39mg、13.27mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(51.12mg、0.04mmol)、および2M Na2CO3(0.44ml)をDME(1.77ml)中で合わせ、150℃で20分間マイクロ波照射した。25%MeOH/DCMおよび水を使用して反応物の後処理を行った。有機層を合わせ、乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料をシリカにロードし、45カラム容量にわたって、0〜5〜15〜25〜50%(30%MeOH/DCM)を使用して、40gのGoldカラムから溶離させた。所望の画分を濃縮し、少量生成物としてのtert−ブチル(6−(6−アミノ−5−メチルピラジン−2−イル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−イル)(4−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)フェニル)カルバメートXIII、および所望の最終化合物1を分離できない混合物(合計208mg)として得て、TFA反応を施した。
(300 MHz, d6−DMSO) δ: 9.48 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.41 (s, 1H),8.11 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.6 (s,1H), 6.98 (d, 2H), 6.2 (s, 2H), 4.58−4.45 (dt, 4H), 3.3 (m, 1H), 3.14 (t, 4H), 2.50−2.4 (dt,4H), 2.33
(s, 1H).
代わりに、化合物XIIをこのステップに直接取り込み、同様に脱保護することによって、5−クロロピラジン置換類似体を得ることができた。
6−(6−アミノピラジン−2−イル)−N−(4−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−アミン(2)の調製
わせ、濃縮することによって、100mg(46%収率)のtert−ブチル(6−(6−(ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ピラジン−2−イル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−イル)(4−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)フェニル)カルバメートXVIを得た。LCMS−ESI+ (m/z): [M+H]+: 744.4. 1H NMR (300 MHz d6−DMSO) δ: 9.37 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.28−7.25 (d, 2H), 6.92−6.89 (d, 2H), 4.55−4.41 (m, 4H), 3.4 (m,1H), 3.14−3.11 (m,4H), 2,37−2.34 (m, 4H), 1.37 (s, 18H), 1.3 (s,
9H).
1H), 6.99−6.96 (d, 2H), 6.46 (s, 2H), 4.57−4.53 (m, 2H), 4.48−4.44 (m, 2H), 3.43 (m, 1H), 3.15−3.12 (m, 4H), 2.41−2.38 (m, 4H).
代替の合成
ボロン(13.8kg、1.56equiv、54モル)、カリウムプロピオネート(11.9kg、3.02equiv、106モル)、およびビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(1.07kg、0.0043equiv、1.5モル)を加え、これに続いて脱気したトルエン(173L)を加えた。混合物を脱気し、次いで、反応がUPLCにより完了したとみなされるまで(0%tert−ブチル2−((6−ブロモピラジン−2−イル)(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−オキソ酢酸)、65℃で加熱した。完了したら、反応物を23℃に冷却した。冷却されたら、6−ブロモ−N−(4−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−アミン(15.0kg、1.00equiv、35モル)を加え、混合物を脱気した。水(54L)および炭酸カリウム(20.6g、4.26equiv、149モル)を使用して調製した、脱気した炭酸カリウム水溶液を次いで反応混合物に加え、反応器の内容物を脱気した。反応がUPLCにより完了したとみなされるまで(1%6−ブロモ−N−(4−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−アミン)、反応器の内容物を65℃で加熱した。完了したら、反応物を24℃に冷却した。
LCMS−ESI+ (m/z): [M+H]+: 644.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.43 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.04 (m, 2H), 4.71 (m,4H), 3.59 (m,1H), 3.27 (m, 4H), 2.55 (m, 4H), 1.46 (s, 18H).
約60℃で乾燥させた。2−プロパノール(2.3部)中の乾燥させた実施例2の遊離塩基のスラリーに、コハク酸(単離した実施例2の遊離塩基に基づく:0.43部、1.6モル当量)の2−プロパノール(15部)溶液を加えた。生成したスラリーを約40℃に加熱し、この温度で約2時間撹拌し、次いで約22℃に冷却し、これに続いて約16時間撹拌した。スラリーを約22℃で濾過し、湿性ケーキを2−プロパノール(5部)で洗浄し、約60℃で乾燥させることによって、生成物を得た。
LCMS−ESI+ (m/z): [M+H]+: 620.65. 1H NMR
(400 MHz d6−DMSO) δ: 12.2 (broad s,1.5H), 9.58 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.00 (d, 2H), 6.50 (s, 2H), 4.52 (dd, 4H), 3.45 (m, 1H), 3.19 (m, 4H), 2.40 (m, 10H).
(R)−(4−(4−((6−(6−アミノピラジン−2−イル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−イル)アミノ)フェニル)モルホリン−2−イル)メタノール(3)の調製
L丸底フラスコ内に、6,8−ジブロモイミダゾ[1,2−a]ピラジン(2000mg、7.22mmol)を入れ、30mLのイソプロパノールを加え、これに続いてN,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.52ml、14.44mmol)および(R)−(4−(4−アミノフェニル)モルホリン−2−イル)メタノール(1504.12mg、7.22mmol)を加えた。反応物を一晩加熱還流した(油浴95℃)。反応物を冷却し、沈殿物を濾取し、イソプロパノールで洗浄し、これに続いてヘキサンで洗浄することによって、所望の化合物XVIIを得た。
。10%のMeOH/DCM(約100mL)および飽和水性炭酸水素ナトリウムを加え、15分間撹拌し、分離し、約100mLの10%MeOH/DCMで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させた。生成した固体をDCMと共に摩砕し、濾過により固体を収集し、真空下で乾燥させることによって、化合物3を得た。LCMS−ESI+ (m/z): [M+H]+: 419.2. 1H NMR (300 MHz d6−DMSO) δ: 9.57 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.13 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.06 − 7.90 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.62 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.05 − 6.93 (m, 2H), 6.49 (s,
2H), 4.78 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.98 − 3.87 (m, 1H), 3.71 − 3.36 (m, 7H), 2.63 (td, J = 11.7, 3.4 Hz, 1H), 2.37 (dd, J =
12.1, 10.5 Hz, 1H). 化合物の対応する(S)異性体、またはラセミ混合物を、(S)−(4−(4−アミノフェニル)モルホリン−2−イル)メタノールまたは(4−(4−アミノフェニル)モルホリン−2−イル)メタノールのラセミ混合物を第1のステップでそれぞれ使用して、同様に調製する。
6−(6−アミノピラジン−2−イル)−5−メチル−N−(4−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−アミン(4)の調製
2−(5−((6−(6−アミノピラジン−2−イル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−イル)アミノ)−2−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)フェノキシ)エタノール(5)の調製
Iを得た。
1H), 3.02 (s, 4H), 2.40 (s, 4H).
2−((4−(4−((6−(6−アミノピラジン−2−イル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−イル)アミノ)フェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)プロパン−1,3−ジオール(6)の調製
相を分離し、NaHCO3飽和水溶液(20mL×3)、ブライン(20mL×1)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をシリカゲルカラム(MeOH:DCM=0:100から5:95から25:75)に通すことによって、所望の化合物XXIXを得た。
(30mL×3)、ブライン(30mL×1)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルカラムでの精製(MeOH:DCM=5:95)によって、所望の化合物XXXIIIを得た。
7.95 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.90 (s, 1 H),
7.64 (s, 1 H), 6.99 (d, J = 9 Hz, 2 H),
6.48 (s, 2 H), 4.51 (broad S, 2 H), 3.43 (d, J = 6 Hz, 4 H), 3.12 (broad m, 4 H), 2.54 (broad m, 4 H), 2.34 (d, J = 7.2
Hz, 2 H), 1.83 (m, 1 H).
2−(5−((6−(6−アミノ−5−メチルピラジン−2−イル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−イル)アミノ)−2−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)フェノキシ)エタノール(7)の調製
イミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)−3−メチルピラジン−2−イル)カルバメートXXXV:マイクロ波バイアルに、tert−ブチルtert−ブトキシカルボニル(6−(8−((tert−ブトキシカルボニル)(4−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)−3−(2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)−3−クロロピラジン−2−イル)カルバメートXXXIV(258mg、0.28mmol)、メチルボロン酸(503mg、8.4mmol)、炭酸ナトリウム(0.8mL、H2O中1M)中のPd(PPh3)4(32mg、0.03mmol)およびDME(2.5mL)を入れた。混合物を150℃で20分間加熱した。反応物を室温に冷却し、DCMおよびH2Oで希釈した。水層を分離し、DCMで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成した残渣を、100%DCM−100%75/18/7DCM/Et2O/MeOHの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーISCO Rf(4gカラム)で精製することによって、所望の化合物tert−ブチルtert−ブトキシカルボニル(6−(8−((tert−ブトキシカルボニル)(4−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)−3−(2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)−3−メチルピラジン−2−イル)カルバメートXXXVを得た。
1H), 6.25 (s, 2H), 4.87 − 4.77 (m, 1H),
4.50 (dt, J = 25.2, 6.3 Hz, 4H), 4.04 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.74 (q, J = 5.2 Hz,
2H), 3.51 − 3.39 (m, 1H), 3.10 − 2.95 (m, 4H), 2.45 − 2.35 (m, 4H), 2.34 (s, 3H).代わりに、化合物XXXIVは、直接このステップに送り、同様に脱保護することによって、5−クロロピラジン置換類似体を得ることができた。
本明細書の実施例2の化合物のモノメシレート(MSA)およびスクシネート形態のX
線粉末回折(XRPD)分析を、銅放射線(Cu Kα、λ=1.5418Å)を使用して、回折計(PANanalytical XPERT−PRO、PANalytical B.V.、Almelo、Netherlands)で行った。ゼロバックグランドプレートを備えたアルミニウムホルダーの中央に粉末状試料を堆積させることによって、分析のために試料を調製した。45kVの電圧および40mAのアンペア数で発生器を作動させた。使用したスリットは、Soller0.02rad.、抗分散1.0°、および発散であった。試料回転速度は2秒であった。2〜40°2θでスキャンを実施した。データ分析をX’Pert Highscoreバージョン2.2c(PANalytical B.V.、Almelo、Netherlands)およびX’Pertデータビューアーバージョン1.2d(PANalytical B.V.、Almelo、Netherlands)で実施した。以下のような機器設定を使用して、モノMSA 形態I&IIに対するXRPDパターンを得た。45KV、40mA、Cu Kα、λ=1.5418Å、スキャン範囲2〜40°、ステップサイズ0.0167°、カウンティング時間:15.875s。以下のような機器設定を使用して、スクシネート形態I&IIに対するXRPDパターンを得た。45KV、40mA、Cu Kα、λ=1.5418Å、スキャン範囲2〜40°、ステップサイズ0.0084°、カウンティング時間:95.250s。
6−(6−アミノピラジン−2−イル)−N−(4−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−アミンモノメシレート形態I
室温で、6−(6−アミノピラジン−2−イル)−N−(4−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−アミン(実施例2)を、11容量のアセトン/H2O(36:64vol.%)に、1モル当量のメタンスルホン酸(MSA)と共に溶解させることによって、メタンスルホン酸(MSA)塩形態Iを調製した。次いで、溶液に19容量のアセトンを1時間にわたり入れ、反応器の内容物を室温で一晩撹拌した。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.57 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.17 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.03 − 7.96 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.69 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.78 (p, J = 8.0 Hz, 4H), 4.49 (m, 1H), 4.00 − 2.8 (m, 10H), 2.32 (s, 3H).
6−(6−アミノピラジン−2−イル)−N−(4−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−アミンモノメシレート形態II
6−(6−アミノピラジン−2−イル)−N−(4−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−アミンモノMSA塩形態I(実施例8)を真空オーブン内で、約40℃でN2パージを用いて乾燥させることによって、6−(6−アミノピラジン−2−イル)−N−(4−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−アミンモノMSA塩形態IIを調製した。
ピラジン−8−アミンモノメシレート形態IIは、XRPDピーク6.1、6.9、11.0、および13.6で特徴付けることができる。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.61 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.19 (d, J
= 1.2 Hz, 1H), 8.02 − 7.95 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.72 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.13 − 7.06 (m, 2H), 4.85 − 4.72 (m, 4H), 4.53 − 4.45 (m, 1H), 4.30 − 2.75 (m, 10H), 2.34 (s, 3H).
6−(6−アミノピラジン−2−イル)−N−(4−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−アミンスクシネート形態I
最初にTHF中に1.6モル当量のコハク酸を溶解させ、次いでこの酸性溶液を6−(6−アミノピラジン−2−イル)−N−(4−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−アミンに充填することによって、6−(6−アミノピラジン−2−イル)−N−(4−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−アミンスクシネート形態Iを調製した。次いで、磁気撹拌棒を用いて、この材料を室温で一晩撹拌した。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 12.12 (s, 2H), 9.48 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.12 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.97 − 7.86 (m, 3H), 7.62 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.01 − 6.94 (m, 2H), 6.45 (s, 2H), 4.55 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.46 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.49 − 3.38 (m, 1H), 3.13 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.40 (s, 10H).
6−(6−アミノピラジン−2−イル)−N−(4−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−アミンスクシネート形態II
6−(6−アミノピラジン−2−イル)−N−(4−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−アミン遊離塩基に10.0部の2−プロパノールを充填し、これに続いて急速に撹拌してスラリーを形成した。2−プロパノール(15部)中のコハク酸(0.43部、1.6モル当量)の別の溶液を周囲温度で調製し、スラリーに加えた。次いで、生成したスラリーを周囲温度で約1日撹拌した。2−プロパノール(3部)中のコハク酸(0.09部、0.3モル当量)の別の溶液をスラリーに加え、生成したスラリーを周囲温度で約2日間撹拌した。2−プロパノール(8部)中のコハク酸(0.27部、1.0モル当量)の追加の溶液を周囲温度で調製し、スラリーに加え、生成したスラリーを約2日間撹拌した。次いで、内容物の温度を40℃に調節し、スラリーを約2時間撹拌した。次いで、内容物を周囲温度に戻し、約16時間撹拌した。次いで、生成したスラリーを濾過し、2−プロパノール(7.0部)ですすぎ、60℃で乾燥させた。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 12.13 (s, 2H), 9.48 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.47z (s,
1H), 8.12 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.97 − 7
.86 (m, 3H), 7.62 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.02 − 6.94 (m, 2H), 6.45 (s, 2H), 4.55 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.46 (t, J = 6.0 Hz,
2H), 3.44 (p, J = 6.3 Hz, 1H), 3.17 − 3.10 (m, 4H), 2.40 (s, 10H), 1.02 (d, J =
6.1 Hz, 2H).
(実施例12)
高生産性Syk生化学的アッセイ
KinEASE(Cisbio)、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動法(TR−FRET)イムノアッセイを使用して、Syk活性を測定した。このアッセイでは、XL665標識したペプチド基質のリン酸化をSyk−触媒する。ユウロピウムコンジュゲートホスホ−チロシンに特異的な抗体は、生成したリン酸化ペプチドに結合する。2ステップエンドポイントアッセイにおいて、ユウロピウムをドナーとして用い、XL665をアクセプターとして用いて、リン酸化ペプチドの形成をTR−FRETで定量した。手短に言えば、DMSOで連続的に希釈された試験化合物を、Echo550アコースティックリキッドディスペンサー(Labcyte(登録商標))を使用して、Corningの白色の低容量非結合384ウェルプレートに送達した。Multi−Flo(Bio−Tek Instruments)を使用してSyk酵素および基質をアッセイプレートに分配した。5μLの標準的反応混合物は、反応物緩衝液(50mM Hepes、pH7.0、0.02%NaN3、0.1%BSA、0.1mMオルトバナジン酸塩、5mM MgCl2、1mM DTT、0.025%NP−40)中の20μM ATP、1μMビオチン化ペプチド、0.015nMのSykを含有した。室温で30分間のインキュベーション後、5μLのStop and Detect Solution(十分なEDTAを含有する50mM Hepes pH7.0検出緩衝液中の1:200ユウロピウムクリプテート標識した抗リン酸化ペプチド抗体溶液および125nMのストレプトアビジン(strepavidin)−XL665トレイサー)を加えた。次いで、このプレートを室温で120分間さらにインキュベートし、340nm/615nm/665nmでの励起/発光/FRET発光をそれぞれ用いて、Envision 2103 Multilabeledリーダー(PerkinElmer)を使用して読み取りを行った。615nmおよび665nm発光波長での蛍光強度を比(665nm/615nm)として表現した。阻害率を以下の通り計算した。
%阻害=100×(比試料−比0%阻害)/(比100%阻害−比0%阻害)
式中、0.1%DMSO(0%阻害)は陰性対照であり、1μM K252a(100%阻害)を陽性対照として使用した。実施例1〜7の化合物の活性が以下の表に提供されており、これらは、化合物が50nM未満のIC50を有するSyk阻害剤であることを実証している。
384−ウェルHTBS全血CD63好塩基球アッセイ
ヒト全血好塩基球細胞アッセイ(25%血液)におけるCD63の発現により測定される好塩基球の活性化の減少に関してSyk活性を評価した。Flow CASTキット(Buhlmann Laboratories AG、Baselstrasse、Switzerland)を使用して、軽微な修正付きで製造業者により提供されたプロトコルに従い、ヒト全血中の好塩基球活性化を測定した。ヘパリン中の新鮮なヒト全血を収集し、同じ日に送った(AllCells、Emeryville、CA)。全血試料をDMSO(最終1%)またはDMSO中の段階希釈した化合物のいずれかと共に37℃で60分間インキュベートした。抗FceRI mAbを使用して好塩基球を活性化し、抗CD63−FITCおよび抗CCR3−PEで、37℃で20分間染色した(1ウェル当たり:50μLの全血を113μLの刺激緩衝液、8.5μLの抗FceRI mAb、8.5μLのAb染色CCR3−PE/CD63−FITCと混合した)。細胞を1000×gで18分間遠心分離し、150μL/ウェルの上清を除去した。赤血球を溶解させ、2回の細胞の溶解:150μL/ウェルの1×溶解緩衝液を用いて細胞ペレットを再度懸濁させ、室温で10分間インキュベートし、1200rpmで5分間遠心分離することで細胞ペレットを収集することにより細胞を固定した。即時のフローサイトメトリー分析または4℃での一晩のインキュベーション、これに続くフローサイトメトリー分析のいずれかのために、細胞を150μL/ウェルの洗浄緩衝液で2回洗浄し、最終的な容量である75μL/ウェルの洗浄緩衝液中に再度懸濁させた。脱顆粒(好塩基球活性化)を、CCR3陽性細胞上のCD63表面発現により検出した。ゲーティングした好塩基球集団内のCD63陽性細胞の百分率を決定し、DMSO(陰性対照)および対照化合物(陽性対照)に対して正規化した。実施例1〜7の化合物の活性が以下の表に提供され、これは、200nM未満のEC50で、化合物が好塩基球の活性化の減少に有効であることを実証している。
動力学的溶解度
pH7.4のリン酸緩衝液中での化合物の動力学的溶解度を評価した。試験する化合物を10mMの濃度でジメチルスルホキシド中に溶解させた。ストック試料、3μlをpH7.4のリン酸緩衝液297μlで希釈した(ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水(Sigma−Aldrich D8662)、全モル濃度は0.149MおよびpH7.43である)。次いで、振盪しながら、試料を37℃で24時間インキュベートし、遠心分離し、アリコートにし、公知の標準的濃度である0.1mMと比較して試験した。実施例1〜7の化合物の動力学的溶解度が以下の表に提供されており、これは、化合物がpH7.4で90μM超の動力学的溶解度を有することを実証している。
ヒト肝細胞安定性アッセイ
L/hr/kg単位の予測肝細胞クリアランスとして化合物のヒト血球安定性を評価した。試験する化合物を200μMに希釈した(4μlの10mM DMSOストックを196μlのACN:H2O(50:50)に入れた)。プロプラノロールを陽性対照として使用し、肝細胞が無いだけの緩衝液を0%対照として使用した。これらは、4μlを891μlのKHB緩衝液(In VitroGROカタログ番号Z99074)でさらに
希釈することによって、2×投薬溶液を得た。24ウェルプレートの各ウェルに対して、250μlの2×投薬溶液を250μlの肝細胞(1ウェル当たり、1×106生存細胞/ml)を有する各ウェルに加えるか、または対照試料用のKHBを加えて、インキュベーションの間の最終化合物濃度である1μMを達成した。最終的な溶媒濃度は0.01%DMSOおよび0.25%ACNであった。培養物プレートをロッカーに配置し、37℃、5%CO2でインキュベートした。試料を0、1、3、および6時間の時点で収集した。LC−MS法を使用して、検量線に対して親化合物の損失を決定した。実施例1〜7の化合物の活性が以下の表に提供されており、これは、約0.12L/hr/kgまたはそれ未満の肝細胞クリアランスを示している。
公知のSyk阻害剤との比較
実施例8〜11のアッセイを使用して、本明細書中に記載されているような化合物を、当技術分野で公知の化合物と比較した。実施例1〜7の化合物を、以前に記載された化合物と比較しているデータが以下の表に提供されている。これらの結果から、公知の化合物と比較して、改善されたSykおよびCD63活性、改善された動力学的溶解度(少なくとも約9倍高い溶解性)および肝細胞クリアランス(約2分の1以下であるクリアランス)を有する本明細書中に記載されているような化合物は、Syk阻害剤として望ましいことが明白である。よって、改善されたSykおよびCD63阻害活性と、改善された動力学的溶解度およびクリアランスとの組合せにより、改善された薬物動態特性を有する、本明細書中に記載されているような疾患を処置するのに有効と予想される化合物が得られる。
(項1)
式Iの構造を有する化合物
またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される共結晶、薬学的に許容されるエステル、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体であって、式中、
R 1 は、
からなる群から選択され、ここで、*は、R 1 が結合している、式Iの示されたフェニル環の炭素原子を示し、
R 2 はHまたは2−ヒドロキシエトキシルであり、
R 3 はHまたはメチルであり、
R 4 はHまたはメチルである、
化合物またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される共結晶、薬学的に許容されるエステル、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。
(項2)
R 1 が、
である、上記項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される共結晶、薬学的に許容されるエステル、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。
(項3)
R 1 が、
である、上記項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される共結晶、薬学的に許容されるエステル、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。
(項4)
R 1 が、
である、上記項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される共結晶、薬学的に許容されるエステル、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。
(項5)
R 1 が、
である、上記項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される共結晶、薬学的に許容されるエステル、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。
(項6)
R 2 が2−ヒドロキシエトキシルである、上記項1、2、3、4、または5のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される共結晶、薬学的に許容されるエステル、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。
(項7)
R 2 がHである、上記項1、2、3、4、または5のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される共結晶、薬学的に許容されるエステル、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。
(項8)
R 3 がメチルである、上記項1、2、3、4、5、6、または7のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される共結晶、薬学的に許容されるエステル、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。
(項9)
R 3 がHである、上記項1、2、3、4、5、6、または7のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される共結晶、薬学的に許容されるエステル、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。
(項10)
R 4 がメチルである、上記項1、2、3、4、5、6、7、8、または9のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される共結晶、薬学的に許容されるエステル、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。
(項11)
R 4 がHである、上記項1、2、3、4、5、6、7、8、または9のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される共結晶、薬学的に許容されるエステル、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。
(項12)
R 2 がHであり、R 4 がHである、上記項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、または11のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される共結晶、薬学的に許容されるエステル、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。
(項13)
R 2 がHであり、R 4 がメチルである、上記項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、または11のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される共結晶、薬学的に許容されるエステル、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。
(項14)
2−(5−((6−(6−アミノ−5−メチルピラジン−2−イル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−イル)アミノ)−2−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)フェノキシ)エタノール;
6−(6−アミノピラジン−2−イル)−N−(4−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−アミン;
2−((4−(4−((6−(6−アミノピラジン−2−イル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−イル)アミノ)フェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)プロパン−1,3−ジオール;
2−(5−((6−(6−アミノピラジン−2−イル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−イル)アミノ)−2−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)フェノキシ)エタノール;
(R)−(4−(4−((6−(6−アミノピラジン−2−イル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−イル)アミノ)フェニル)モルホリン−2−イル)メタノール;
6−(6−アミノピラジン−2−イル)−5−メチル−N−(4−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−アミン;および
6−(6−アミノ−5−メチルピラジン−2−イル)−N−(4−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−アミン
からなる群から選択される、上記項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、または13のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される共結晶、薬学的に許容されるエステル、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。
(項15)
上記項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、または14のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される共結晶、薬学的に許容されるエステル、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体と、少なくとも1種の薬学的に許容されるビヒクルとを含む医薬組成物。
(項16)
それを必要とする被験体において、炎症性障害、アレルギー性障害、自己免疫性疾患、およびがんからなる群から選択される疾患または状態を処置するための方法であって、治療有効量の上記項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、または14のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される共結晶、薬学的に許容されるエステル、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体、または上記項15に記載の医薬組成物を、前記被験体に投与することを含む、方法。
(項17)
前記疾患または状態が、血液悪性腫瘍および固形腫瘍からなる群から選択されるがんである、上記項16に記載の方法。
(項18)
前記疾患または状態が、リンパ腫、多発性骨髄腫、または白血病からなる群から選択される血液悪性腫瘍である、上記項16に記載の方法。
(項19)
前記疾患または状態が、小リンパ球性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、緩慢性非ホジキンリンパ腫、不応性iNHL、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、脾辺縁帯B細胞リンパ腫(+/−絨毛状リンパ球)、節性辺縁帯リンパ腫(+/−単球様B細胞)、粘膜関連リンパ組織型の節外性辺縁帯B細胞リンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、節外性T細胞リンパ腫、未分化大細胞型リンパ腫、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫、菌状息肉腫、B細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、縦隔大細胞型B細胞リンパ腫、血管内大細胞型B細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、小型非切れ込み核細胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、多発性骨髄腫、形質細胞腫、急性リンパ性白血病、T細胞急性リンパ芽球性白血病、B細胞急性リンパ芽球性白血病、B細胞前リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、若年性骨髄単球性白血病、微小残存病変、有毛細胞白血病、原発性骨髄線維症、続発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性疾患、およびワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症からなる群から選択される、上記項18に記載の方法。
(項20)
前記疾患または状態が固形腫瘍であり、前記固形腫瘍が、膵臓がん、泌尿器がん、膀胱がん、結腸直腸がん、結腸がん、乳がん、前立腺がん、腎がん、肝細胞がん、甲状腺がん、胆嚢がん、肺がん(例えば、非小細胞肺がん、小細胞肺がん)、卵巣がん、子宮頸がん、胃がん、子宮内膜がん、食道がん、頭頸部がん、黒色腫、神経内分泌がん、CNSがん、脳腫瘍(例えば、神経膠種、未分化乏突起細胞腫、成人多形神経膠芽腫、および成人未分化星状細胞腫)、骨がん、軟部組織肉腫、網膜芽腫、神経芽細胞腫、腹水、悪性胸水、中皮腫、ウィルムス腫瘍、絨毛性腫瘍、血管外皮細胞腫、カポジ肉腫、粘液様癌、円形細胞癌、扁平上皮癌、食道扁平上皮癌、口腔癌、副腎皮質のがん、ならびにACTH産生腫瘍からなる群から選択されるがん由来である、上記項17に記載の方法。
(項21)
前記疾患または状態が、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、グッドパスチャー症候群、糸球体腎炎、出血、肺出血、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、乾癬性関節炎、単関節炎、骨関節炎、痛風性関節炎、椎骨炎、ベーチェット病、自己免疫性甲状腺炎、レイノー症候群、急性散在性脳脊髄炎、慢性特発性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症、シェーグレン症候群、自己免疫性溶血性貧血、組織移植片拒絶、移植器官の超急性拒絶、同種移植片拒絶、移植片対宿主病、白血球血管外漏出を伴う疾患、白血球悪液質および転移に起因する病態、顆粒球輸血関連症候群、サイトカイン誘発毒性、強皮症、血管炎、喘息、乾癬、慢性炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、壊死性腸炎、過敏性腸症候群、皮膚筋炎、アジソン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、糖尿病、I型真性糖尿病、敗血症、敗血症性ショック、エンドトキシンショック、グラム陰性敗血症、グラム陽性敗血症、および毒素性ショック症候群、敗血症に続発する多臓器傷害症候群、外傷、血液量減少性ショック、アレルギー性結膜炎、春季カタル、および甲状腺関連の眼疾患、好酸球性肉芽腫、湿疹、慢性気管支炎、急性呼吸促迫症候群、アレルギー性鼻炎、鼻感冒、枯草熱、気管支喘息、珪肺症、肺サルコイドーシス、胸膜炎、肺胞炎、肺気腫、肺炎、細菌性肺炎、気管支拡張症、および肺酸素中毒、心筋、脳、または四肢の再灌流傷害、熱傷、嚢胞性線維症、ケロイド形成または瘢痕組織形成、感染による発熱および筋痛、ならびに軽度の外傷による脳または脊髄損傷、白血球血管外漏出を伴う疾患、急性過敏症、遅延型過敏症、じんま疹、食物アレルギー、皮膚の日焼け、炎症性骨盤疾患、尿道炎、ブドウ膜炎、副鼻腔炎、肺炎、脳炎、髄膜炎、心筋炎、腎炎、骨髄炎、筋炎、肝炎、アルコール性肝炎、胃炎、腸炎、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、歯肉炎、虫垂炎、膵炎、胆嚢炎、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、および多発性嚢胞腎疾患からなる群から選択される、上記項16に記載の方法。
(項22)
前記疾患または状態が、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、関節リウマチ、急性散在性脳脊髄炎、特発性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症、シェーグレン症候群、乾癬、自己免疫性溶血性貧血、喘息、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸疾患、慢性閉塞性肺疾患、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、関節リウマチ、急性散在性脳脊髄炎、特発性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症、シェーグレン症候群、乾癬、自己免疫性溶血性貧血、喘息、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸疾患、慢性閉塞性肺疾患からなる群から選択される、上記項16に記載の方法。
(項23)
前記疾患または状態が、喘息、関節リウマチ、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患、および全身性エリテマトーデスからなる群から選択される、上記項16に記載の方法。
(項24)
前記被験体がヒトである、上記項16から23のいずれか一項に記載の方法。
(項25)
前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶が、静脈内、筋肉内、非経口、経鼻または経口投与される、上記項16から24のいずれか一項に記載の方法。
(項26)
前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶が、QD経口投与される、上記項25に記載の方法。
(項27)
前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶が、BID経口投与される、上記項25に記載の方法。
(項28)
治療における使用のための、上記項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、または14のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶、または上記項15に記載の医薬組成物。
(項29)
上記項16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26または27のいずれか一項に記載の方法における使用のための、上記項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、または14のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶、または上記項15に記載の医薬組成物。
(項30)
上記項16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26または27のいずれか一項に記載の疾患または状態の処置のための医薬の製造における、上記項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、または14のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶の使用。
(項31)
前記化合物が6−(6−アミノピラジン−2−イル)−N−(4−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−アミンまたはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶である、上記項1に記載の化合物、上記項15に記載の医薬組成物、上記項16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26もしくは27のいずれか一項に記載の方法、上記項28もしくは29に記載の使用のための化合物、または上記項30に記載の使用。
(項32)
前記薬学的に許容される塩または共結晶がメシル酸塩または共結晶である、上記項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、28、または29のいずれかに記載の化合物。
(項33)
前記薬学的に許容される塩または共結晶が、コハク酸塩または共結晶である、上記項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、28、または29のいずれかに記載の化合物。
Claims (35)
- 化合物:
のモノメシレートの結晶形態、モノメシレート形態Iであって、約19.7、約17.3、約17.9、約21.6および約25.8°2θにおけるピーク(±0.2°2θ)を含むX線粉末ディフラクトグラムにより特徴付けられる、結晶形態、モノメシレート形態I。 - 前記ディフラクトグラムがさらに、6.0、6.2、8.6、および9.6°2θにおけるピーク(±0.2°2θ)を含む、請求項1に記載の結晶形態。
- 化合物:
のモノメシレートの結晶形態、モノメシレート形態IIであって、約17.3、約25.1、約20.4、約19.6および約18.5°2θにおけるピーク(±0.2°2θ)を含むX線粉末ディフラクトグラムにより特徴付けられる、結晶形態、モノメシレート形態II。 - 前記ディフラクトグラムがさらに、6.1、6.9、11.0,および13.6°2θにおけるピーク(±0.2°2θ)を含む、請求項3に記載の結晶形態。
- 化合物:
のスクシネートの結晶形態、スクシネート形態Iであって、約16.5、約24.5、約17.7、約28.4および約21.8°2θにおけるピーク(±0.2°2θ)を含むX線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる、結晶形態、スクシネート形態I。 - 前記ディフラクトグラムがさらに、8.0および8.3°2θにおけるピーク(±0.2°2θ)を含む、請求項5に記載の結晶形態。
- 化合物:
のスクシネートの結晶形態、スクシネート形態IIであって、約25.0、約16.3、約22.0、約7.9,および約7.6°2θにおけるピーク(±0.2°2θ)を含むX線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる、結晶形態、スクシネート形態II。 - 前記ディフラクトグラムがさらに、28.6および11.3°2θにおけるピーク(±0.2°2θ)を含む、請求項7に記載の結晶形態。
- 請求項1に記載の結晶形態および少なくとも1つの薬学的に許容されるビヒクルを含む医薬組成物。
- 被験体における、炎症性障害、アレルギー性障害、自己免疫性疾患、およびがんからなる群から選択される疾患または状態を処置するための組成物であって、請求項1に記載の結晶形態を含む、組成物。
- 前記疾患または状態が、血液悪性腫瘍および固形腫瘍からなる群から選択されるがんである、請求項10に記載の組成物。
- 前記疾患または状態が、リンパ腫、多発性骨髄腫および白血病からなる群から選択される血液悪性腫瘍である、請求項11に記載の組成物。
- 前記疾患または状態が、小リンパ球性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、緩慢性非ホジキンリンパ腫、不応性iNHL、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、脾辺縁帯B細胞リンパ腫(+/−絨毛状リンパ球)、節性辺縁帯リンパ腫(+/−単球様B細胞)、粘膜関連リンパ組織型の節外性辺縁帯B細胞リンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、節外性T細胞リンパ腫、未分化大細胞型リンパ腫、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫、菌状息肉腫、B細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、縦隔大細胞型B細胞リンパ腫、血管内大細胞型B細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、小型非切れ込み核細胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、多発性骨髄腫、形質細胞腫、急性リンパ性白血病、T細胞急性リンパ芽球性白血病、B細胞急性リンパ芽球性白血病、B細胞前リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、若年性骨髄単球性白血病、微小残存病変、有毛細胞白血病、原発性骨髄線維症、続発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性疾患、およびワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症からなる群から選択される、請求項12に記載の組成物。
- 前記疾患または状態が固形腫瘍であり、ここで、前記固形腫瘍が、膵臓がん、泌尿器がん、膀胱がん、結腸直腸がん、結腸がん、乳がん、前立腺がん、腎がん、肝細胞がん、甲状腺がん、胆嚢がん、肺がん(例えば、非小細胞肺がん、小細胞肺がん)、卵巣がん、子宮頸がん、胃がん、子宮内膜がん、食道がん、頭頸部がん、黒色腫、神経内分泌がん、CNSがん、脳腫瘍(例えば、神経膠種、未分化乏突起細胞腫、成人多形神経膠芽腫、および成人未分化星状細胞腫)、骨がん、軟部組織肉腫、網膜芽腫、神経芽細胞腫、腹水、悪性胸水、中皮腫、ウィルムス腫瘍、絨毛性腫瘍、血管外皮細胞腫、カポジ肉腫、粘液様癌、円形細胞癌、扁平上皮癌、食道扁平上皮癌、口腔癌、副腎皮質のがん、ならびにACTH産生腫瘍からなる群から選択されるがん由来である、請求項11に記載の組成物。
- 前記疾患または状態が炎症性障害である、請求項10に記載の組成物。
- 前記疾患または状態が、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、グッドパスチャー症候群、糸球体腎炎、出血、肺出血、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、乾癬性関節炎、単関節炎、骨関節炎、痛風性関節炎、椎骨炎、ベーチェット病、自己免疫性甲状腺炎、レイノー症候群、急性散在性脳脊髄炎、慢性特発性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症、シェーグレン症候群、自己免疫性溶血性貧血、組織移植片拒絶、移植器官の超急性拒絶、同種移植片拒絶、移植片対宿主病、白血球血管外漏出を伴う疾患、白血球悪液質および転移に起因する病態、顆粒球輸血関連症候群、サイトカイン誘発毒性、強皮症、血管炎、喘息、乾癬、慢性炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、壊死性腸炎、過敏性腸症候群、皮膚筋炎、アジソン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、糖尿病、I型真性糖尿病、敗血症、敗血症性ショック、エンドトキシンショック、グラム陰性敗血症、グラム陽性敗血症、および毒素性ショック症候群、敗血症に続発する多臓器傷害症候群、外傷、血液量減少性ショック、アレルギー性結膜炎、春季カタル、および甲状腺関連の眼疾患、好酸球性肉芽腫、湿疹、慢性気管支炎、急性呼吸促迫症候群、アレルギー性鼻炎、鼻感冒、枯草熱、気管支喘息、珪肺症、肺サルコイドーシス、胸膜炎、肺胞炎、肺気腫、肺炎、細菌性肺炎、気管支拡張症、および肺酸素中毒、心筋、脳、または四肢の再灌流傷害、熱傷、嚢胞性線維症、ケロイド形成または瘢痕組織形成、感染による発熱および筋痛、ならびに軽度の外傷による脳または脊髄損傷、白血球血管外漏出を伴う疾患、急性過敏症、遅延型過敏症、じんま疹、食物アレルギー、皮膚の日焼け、炎症性骨盤疾患、尿道炎、ブドウ膜炎、副鼻腔炎、肺炎、脳炎、髄膜炎、心筋炎、腎炎、骨髄炎、筋炎、肝炎、アルコール性肝炎、胃炎、腸炎、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、歯肉炎、虫垂炎、膵炎、胆嚢炎、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、および多発性嚢胞腎疾患からなる群から選択される、請求項10に記載の組成物。
- 前記疾患または状態が、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、関節リウマチ、急性散在性脳脊髄炎、特発性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症、シェーグレン症候群、乾癬、自己免疫性溶血性貧血、喘息、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸疾患、および慢性閉塞性肺疾患からなる群から選択される、請求項10に記載の組成物。
- 前記疾患または状態が、喘息、関節リウマチ、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患、および全身性エリテマトーデスからなる群から選択される、請求項10に記載の組成物。
- 前記組成物が、別の剤と同時にまたは別々に投与されることを特徴とする、請求項10に記載の組成物。
- 前記別の剤が抗炎症剤である、請求項19に記載の組成物。
- 前記抗炎症剤が、NSAID、非特異的もしくはCOX−2特異的シクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤、金化合物、コルチコステロイド、ジヒドロ葉酸還元酵素阻害剤、腫瘍壊死因子受容体(TNF)受容体アンタゴニスト、ジヒドロオロト酸脱水素酵素阻害剤、免疫抑制剤、および抗C5モノクローナル抗体からなる群から選択される、請求項20に記載の組成物。
- 前記抗炎症剤が、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウム、ミソプロストール、スリンダク、オキサプロジン、ジフルニサル、ピロキシカム、インドメタシン、エトドラク、フェノプロフェンカルシウム、ケトプロフェン、ナトリウムナブメトン、スルファサラジン、トルメチンナトリウム、ヒドロキシクロロキン、セレコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブ、ロフェコキシブ、アセチルサリチル酸、サリチル酸ナトリウム、サリチル酸コリン、サリチル酸マグネシウム、コルチゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾロンリン酸ナトリウム、プレドニゾン、金チオリンゴ酸ナトリウム、オーラノフィン、メトトレキセート、ジヒドロオロテートレフルノミド、レフルノミド、シクロスポリン、タクロリムス、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、エクリズマブ、パキセリズマブ、エタネルセプト、およびインフリキシマブからなる群から選択される、請求項20に記載の組成物。
- 被験体における、炎症性障害、アレルギー性障害、自己免疫性疾患、およびがんからなる群から選択される疾患または状態を処置するための医薬の製造における、請求項1に記載の結晶形態の使用。
- 前記疾患または状態が、血液悪性腫瘍および固形腫瘍からなる群から選択されるがんである、請求項23に記載の使用。
- 前記疾患または状態が、リンパ腫、多発性骨髄腫および白血病からなる群から選択される血液悪性腫瘍である、請求項24に記載の使用。
- 前記疾患または状態が、小リンパ球性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、緩慢性非ホジキンリンパ腫、不応性iNHL、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、脾辺縁帯B細胞リンパ腫(+/−絨毛状リンパ球)、節性辺縁帯リンパ腫(+/−単球様B細胞)、粘膜関連リンパ組織型の節外性辺縁帯B細胞リンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、節外性T細胞リンパ腫、未分化大細胞型リンパ腫、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫、菌状息肉腫、B細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、縦隔大細胞型B細胞リンパ腫、血管内大細胞型B細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、小型非切れ込み核細胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、多発性骨髄腫、形質細胞腫、急性リンパ性白血病、T細胞急性リンパ芽球性白血病、B細胞急性リンパ芽球性白血病、B細胞前リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、若年性骨髄単球性白血病、微小残存病変、有毛細胞白血病、原発性骨髄線維症、続発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性疾患、およびワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症からなる群から選択される、請求項25に記載の使用。
- 前記疾患または状態が固形腫瘍であり、ここで、前記固形腫瘍が、膵臓がん、泌尿器がん、膀胱がん、結腸直腸がん、結腸がん、乳がん、前立腺がん、腎がん、肝細胞がん、甲状腺がん、胆嚢がん、肺がん(例えば、非小細胞肺がん、小細胞肺がん)、卵巣がん、子宮頸がん、胃がん、子宮内膜がん、食道がん、頭頸部がん、黒色腫、神経内分泌がん、CNSがん、脳腫瘍(例えば、神経膠種、未分化乏突起細胞腫、成人多形神経膠芽腫、および成人未分化星状細胞腫)、骨がん、軟部組織肉腫、網膜芽腫、神経芽細胞腫、腹水、悪性胸水、中皮腫、ウィルムス腫瘍、絨毛性腫瘍、血管外皮細胞腫、カポジ肉腫、粘液様癌、円形細胞癌、扁平上皮癌、食道扁平上皮癌、口腔癌、副腎皮質のがん、ならびにACTH産生腫瘍からなる群から選択されるがん由来である、請求項24に記載の使用。
- 前記疾患または状態が炎症性障害である、請求項23に記載の使用。
- 前記疾患または状態が、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、グッドパスチャー症候群、糸球体腎炎、出血、肺出血、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、乾癬性関節炎、単関節炎、骨関節炎、痛風性関節炎、椎骨炎、ベーチェット病、自己免疫性甲状腺炎、レイノー症候群、急性散在性脳脊髄炎、慢性特発性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症、シェーグレン症候群、自己免疫性溶血性貧血、組織移植片拒絶、移植器官の超急性拒絶、同種移植片拒絶、移植片対宿主病、白血球血管外漏出を伴う疾患、白血球悪液質および転移に起因する病態、顆粒球輸血関連症候群、サイトカイン誘発毒性、強皮症、血管炎、喘息、乾癬、慢性炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、壊死性腸炎、過敏性腸症候群、皮膚筋炎、アジソン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、糖尿病、I型真性糖尿病、敗血症、敗血症性ショック、エンドトキシンショック、グラム陰性敗血症、グラム陽性敗血症、および毒素性ショック症候群、敗血症に続発する多臓器傷害症候群、外傷、血液量減少性ショック、アレルギー性結膜炎、春季カタル、および甲状腺関連の眼疾患、好酸球性肉芽腫、湿疹、慢性気管支炎、急性呼吸促迫症候群、アレルギー性鼻炎、鼻感冒、枯草熱、気管支喘息、珪肺症、肺サルコイドーシス、胸膜炎、肺胞炎、肺気腫、肺炎、細菌性肺炎、気管支拡張症、および肺酸素中毒、心筋、脳、または四肢の再灌流傷害、熱傷、嚢胞性線維症、ケロイド形成または瘢痕組織形成、感染による発熱および筋痛、ならびに軽度の外傷による脳または脊髄損傷、白血球血管外漏出を伴う疾患、急性過敏症、遅延型過敏症、じんま疹、食物アレルギー、皮膚の日焼け、炎症性骨盤疾患、尿道炎、ブドウ膜炎、副鼻腔炎、肺炎、脳炎、髄膜炎、心筋炎、腎炎、骨髄炎、筋炎、肝炎、アルコール性肝炎、胃炎、腸炎、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、歯肉炎、虫垂炎、膵炎、胆嚢炎、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、および多発性嚢胞腎疾患からなる群から選択される、請求項23に記載の使用。
- 前記疾患または状態が、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、関節リウマチ、急性散在性脳脊髄炎、特発性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症、シェーグレン症候群、乾癬、自己免疫性溶血性貧血、喘息、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸疾患、および慢性閉塞性肺疾患からなる群から選択される、請求項23に記載の使用。
- 前記疾患または状態が、喘息、関節リウマチ、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患、および全身性エリテマトーデスからなる群から選択される、請求項23に記載の使用。
- 前記医薬が、別の剤と同時にまたは別々に投与される、請求項23に記載の使用。
- 前記別の剤が抗炎症剤である、請求項32に記載の使用。
- 前記抗炎症剤が、NSAID、非特異的もしくはCOX−2特異的シクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤、金化合物、コルチコステロイド、ジヒドロ葉酸還元酵素阻害剤、腫瘍壊死因子受容体(TNF)受容体アンタゴニスト、ジヒドロオロト酸脱水素酵素阻害剤、免疫抑制剤、および抗C5モノクローナル抗体からなる群から選択される、請求項33に記載の使用。
- 前記抗炎症剤が、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウム、ミソプロストール、スリンダク、オキサプロジン、ジフルニサル、ピロキシカム、インドメタシン、エトドラク、フェノプロフェンカルシウム、ケトプロフェン、ナトリウムナブメトン、スルファサラジン、トルメチンナトリウム、ヒドロキシクロロキン、セレコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブ、ロフェコキシブ、アセチルサリチル酸、サリチル酸ナトリウム、サリチル酸コリン、サリチル酸マグネシウム、コルチゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾロンリン酸ナトリウム、プレドニゾン、金チオリンゴ酸ナトリウム、オーラノフィン、メトトレキセート、ジヒドロオロテートレフルノミド、レフルノミド、シクロスポリン、タクロリムス、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、エクリズマブ、パキセリズマブ、エタネルセプト、およびインフリキシマブからなる群から選択される、請求項33に記載の使用。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361920407P | 2013-12-23 | 2013-12-23 | |
US61/920,407 | 2013-12-23 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016560876A Division JP6243062B2 (ja) | 2013-12-23 | 2014-12-22 | Syk阻害剤 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019093810A Division JP2019172680A (ja) | 2013-12-23 | 2019-05-17 | Syk阻害剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2018021063A JP2018021063A (ja) | 2018-02-08 |
JP6530792B2 true JP6530792B2 (ja) | 2019-06-12 |
Family
ID=52350364
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016560876A Active JP6243062B2 (ja) | 2013-12-23 | 2014-12-22 | Syk阻害剤 |
JP2017172941A Active JP6530792B2 (ja) | 2013-12-23 | 2017-09-08 | Syk阻害剤 |
JP2019093810A Pending JP2019172680A (ja) | 2013-12-23 | 2019-05-17 | Syk阻害剤 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016560876A Active JP6243062B2 (ja) | 2013-12-23 | 2014-12-22 | Syk阻害剤 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019093810A Pending JP2019172680A (ja) | 2013-12-23 | 2019-05-17 | Syk阻害剤 |
Country Status (42)
Families Citing this family (30)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2745871C (en) | 2008-12-08 | 2018-02-20 | Gilead Connecticut, Inc. | Imidazopyrazine syk inhibitors |
US9562056B2 (en) | 2010-03-11 | 2017-02-07 | Gilead Connecticut, Inc. | Imidazopyridines Syk inhibitors |
US9657023B2 (en) | 2013-07-30 | 2017-05-23 | Gilead Connecticut, Inc. | Polymorph of Syk inhibitors |
WO2015017610A1 (en) | 2013-07-31 | 2015-02-05 | Gilead Sciences, Inc. | Syk inhibitors |
EA201690608A1 (ru) | 2013-12-04 | 2016-12-30 | Джилид Сайэнс, Инк. | Способы лечения раковых заболеваний |
TWI662037B (zh) | 2013-12-23 | 2019-06-11 | 美商基利科學股份有限公司 | 脾酪胺酸激酶抑制劑 |
TW201617074A (zh) | 2014-07-14 | 2016-05-16 | 吉李德科學股份有限公司 | Syk(脾酪胺酸激酶)抑制劑 |
NZ726365A (en) | 2014-07-14 | 2018-06-29 | Gilead Sciences Inc | Combinations for treating cancers |
CA2983611A1 (en) * | 2015-04-21 | 2016-10-27 | Gilead Sciences, Inc. | Treatment of chronic graft versus host disease with syk inhibitors |
WO2017106564A1 (en) * | 2015-12-17 | 2017-06-22 | Gilead Sciences, Inc. | Combination of a jak inhibitor and a syk inhibitor for treating cancers and inflammatory disorders |
TW201822764A (zh) * | 2016-09-14 | 2018-07-01 | 美商基利科學股份有限公司 | Syk抑制劑 |
EP3512519A1 (en) | 2016-09-14 | 2019-07-24 | Gilead Sciences, Inc. | Syk inhibitors |
JOP20180040A1 (ar) | 2017-04-20 | 2019-01-30 | Gilead Sciences Inc | مثبطات pd-1/pd-l1 |
KR102399996B1 (ko) | 2017-08-25 | 2022-05-20 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | Syk 억제제의 다형체 |
JP2020537678A (ja) | 2017-10-19 | 2020-12-24 | バイエル・アニマル・ヘルス・ゲーエムベーハー | 動物における疾患の治療および予防のための縮合ヘテロ芳香族ピロリドンの使用 |
PL3752501T3 (pl) | 2018-02-13 | 2023-08-21 | Gilead Sciences, Inc. | Inhibitory pd-1/pd-l1 |
US10899735B2 (en) | 2018-04-19 | 2021-01-26 | Gilead Sciences, Inc. | PD-1/PD-L1 inhibitors |
EP3793565B1 (en) | 2018-05-14 | 2022-01-05 | Gilead Sciences, Inc. | Mcl-1 inhibitors |
JP7105359B2 (ja) | 2018-07-13 | 2022-07-22 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | Pd-1/pd-l1阻害剤 |
CN110833549B (zh) * | 2018-08-15 | 2023-05-02 | 广西梧州制药(集团)股份有限公司 | 吡唑并嘧啶衍生物在治疗慢性盆腔炎的用途 |
AU2019366355B2 (en) | 2018-10-24 | 2022-10-13 | Gilead Sciences, Inc. | PD-1/PD-L1 inhibitors |
WO2020172431A1 (en) * | 2019-02-22 | 2020-08-27 | Gilead Sciences, Inc. | Solid forms of condensed pyrazines as syk inhibitors |
AU2020242287A1 (en) | 2019-03-21 | 2021-09-02 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | A Dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer |
WO2021089791A1 (en) | 2019-11-08 | 2021-05-14 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors |
WO2021148581A1 (en) | 2020-01-22 | 2021-07-29 | Onxeo | Novel dbait molecule and its use |
WO2022026753A1 (en) * | 2020-07-29 | 2022-02-03 | University Of Kentucky Research Foundation | Gold(iii) compounds and cancer cell-selective modulation of mitochondrial respiration and metabolism |
US20230277586A1 (en) * | 2020-07-29 | 2023-09-07 | University Of Kentucky Research Foundation | Accelerating repair of mucosal injury using gold(iii) compounds |
CN112939983A (zh) * | 2021-02-01 | 2021-06-11 | 暨明医药科技(苏州)有限公司 | 一种SYK激酶抑制剂Lanraplenib的合成方法 |
CN113480543B (zh) * | 2021-07-07 | 2022-05-17 | 无锡市第二人民医院 | 2,6,8-多取代咪唑并[1,2-a]吡嗪及其合成方法和应用 |
WO2024037910A1 (en) * | 2022-08-17 | 2024-02-22 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Syk inhibitors for use in the treatment of cancer |
Family Cites Families (93)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3845770A (en) | 1972-06-05 | 1974-11-05 | Alza Corp | Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent |
US4326525A (en) | 1980-10-14 | 1982-04-27 | Alza Corporation | Osmotic device that improves delivery properties of agent in situ |
US5364620A (en) | 1983-12-22 | 1994-11-15 | Elan Corporation, Plc | Controlled absorption diltiazem formulation for once daily administration |
US5023252A (en) | 1985-12-04 | 1991-06-11 | Conrex Pharmaceutical Corporation | Transdermal and trans-membrane delivery of drugs |
FR2607813B1 (fr) | 1986-12-05 | 1989-03-31 | Montpellier I Universite | Alkylamino-8 imidazo (1,2-a) pyrazines et derives, leur preparation et leur application en therapeutique |
US4992445A (en) | 1987-06-12 | 1991-02-12 | American Cyanamid Co. | Transdermal delivery of pharmaceuticals |
US5001139A (en) | 1987-06-12 | 1991-03-19 | American Cyanamid Company | Enchancers for the transdermal flux of nivadipine |
US4902514A (en) | 1988-07-21 | 1990-02-20 | Alza Corporation | Dosage form for administering nilvadipine for treating cardiovascular symptoms |
US5137876A (en) | 1990-10-12 | 1992-08-11 | Merck & Co., Inc. | Nucleoside antiviral and anti-inflammatory compounds and compositions and methods for using same |
DE4327027A1 (de) | 1993-02-15 | 1994-08-18 | Bayer Ag | Imidazoazine |
DE4337611A1 (de) | 1993-11-04 | 1995-05-11 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue Benzoylguanidine, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln |
DE4337609A1 (de) | 1993-11-04 | 1995-05-11 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue Pyrazincarboxamidderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln |
FR2711993B1 (fr) | 1993-11-05 | 1995-12-01 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Médicaments contenant des dérivés de 7H-imidazol[1,2-a]pyrazine-8-one, les nouveaux composés et leur préparation. |
US6334997B1 (en) | 1994-03-25 | 2002-01-01 | Isotechnika, Inc. | Method of using deuterated calcium channel blockers |
JP3696884B2 (ja) | 1994-03-25 | 2005-09-21 | アイソテクニカ、インコーポレーテッド | ジュウテリウム化による薬物の効能の増強 |
FR2723373B1 (fr) | 1994-08-02 | 1996-09-13 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Forme purifiee de streptogramines, sa preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
JPH11505524A (ja) | 1995-05-01 | 1999-05-21 | 藤沢薬品工業株式会社 | イミダゾ1,2−aピリジンおよびイミダゾ1,2−aピリデジン誘導体、および骨吸収阻害剤としてのその用途 |
US5593997A (en) | 1995-05-23 | 1997-01-14 | Pfizer Inc. | 4-aminopyrazolo(3-,4-D)pyrimidine and 4-aminopyrazolo-(3,4-D)pyridine tyrosine kinase inhibitors |
SE9704404D0 (sv) | 1997-11-28 | 1997-11-28 | Astra Ab | New compounds |
DE60004635T2 (de) | 1999-01-25 | 2004-06-09 | Biogen, Inc., Cambridge | Baff, dessen inhibitoren und dessen verwendung zur modulierung der b-zell-antwort |
DE19948434A1 (de) | 1999-10-08 | 2001-06-07 | Gruenenthal Gmbh | Substanzbibliothek enthaltend bicyclische Imidazo-5-amine und/oder bicyclische Imidazo-3-amine |
DE60028754T2 (de) | 1999-11-12 | 2007-05-31 | Abbott Laboratories, Abbott Park | Feste dispersion mit ritonavir, fenofibrat oder griseofulvin |
AP2002002552A0 (en) | 1999-12-23 | 2002-06-30 | Pfizer Prod Inc | Pharmaceutical compositions providing enhanced drug concentrations. |
JP2001302667A (ja) | 2000-04-28 | 2001-10-31 | Bayer Ag | イミダゾピリミジン誘導体およびトリアゾロピリミジン誘導体 |
GB0018473D0 (en) | 2000-07-27 | 2000-09-13 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
DE10050663A1 (de) | 2000-10-13 | 2002-04-18 | Gruenenthal Gmbh | Verwendung von substituierten Imidazo[1,2-a]pyridin-, -pyrimidin- und pyrazin-3-yl-amin-Derivaten zur Herstellung von Medikamenten zur NOS-Inhibierung |
US20040102455A1 (en) | 2001-01-30 | 2004-05-27 | Burns Christopher John | Method of inhibiting kinases |
GB0103926D0 (en) | 2001-02-17 | 2001-04-04 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
WO2002076985A1 (en) | 2001-03-23 | 2002-10-03 | Smithkline Beecham Corporation | Compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases |
JP2005523288A (ja) | 2002-02-19 | 2005-08-04 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー | 疾病治療用の縮合した二環式−n−架橋−複素環式芳香族カルボキサミド |
WO2003089434A2 (en) | 2002-04-19 | 2003-10-30 | Cellular Genomics, Inc. | IMIDAZO[1,2-a]PYRAZIN-8-YLAMINES METHOD OF MAKING AND METHOD OF USE THEREOF |
DE60326341D1 (de) | 2002-05-14 | 2009-04-09 | Xenova Ltd | Verfahren zur herstellung von anthranilsäurederivat-hydrat |
KR20040012451A (ko) | 2002-05-14 | 2004-02-11 | 어플라이드 머티어리얼스, 인코포레이티드 | 포토리소그래픽 레티클을 에칭하는 방법 |
US7312341B2 (en) | 2002-09-09 | 2007-12-25 | Cgi Pharmaceuticals, Inc. | 6-aryl-imidazo[1,2-a] pyrazin-8-ylamines, method of making, and method of use thereof |
AR041291A1 (es) | 2002-09-19 | 2005-05-11 | Schering Corp | Imidazopiridinas como inhibidores de quinasa dependientes de ciclina |
PE20050081A1 (es) | 2002-09-23 | 2005-03-01 | Schering Corp | Nuevas imidazopirazinas como inhibidores de cinasas dependientes de ciclinas |
TW200412967A (en) | 2002-09-23 | 2004-08-01 | Schering Corp | Novel imidazopyrazines as cyclin dependent kinase inhibitors |
WO2004072080A1 (en) | 2003-02-10 | 2004-08-26 | Cellular Genomics, Inc. | Certain 8-heteroaryl-6-phenyl-imidazo[1,2-a]pyrazines as modulators of hsp90 complex activity |
US7186832B2 (en) | 2003-02-20 | 2007-03-06 | Sugen Inc. | Use of 8-amino-aryl-substituted imidazopyrazines as kinase inhibitors |
US7157460B2 (en) | 2003-02-20 | 2007-01-02 | Sugen Inc. | Use of 8-amino-aryl-substituted imidazopyrazines as kinase inhibitors |
WO2005014599A1 (en) | 2003-06-04 | 2005-02-17 | Cellular Genomics, Inc. | Imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of bruton’s tyrosine kinase by such compounds |
US20060183746A1 (en) | 2003-06-04 | 2006-08-17 | Currie Kevin S | Certain imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of Bruton's tyrosine kinase by such compounds |
WO2005005429A1 (en) | 2003-06-30 | 2005-01-20 | Cellular Genomics, Inc. | Certain heterocyclic substituted imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and methods of inhibition of bruton’s tyrosine kinase by such compounds |
US7259164B2 (en) | 2003-08-11 | 2007-08-21 | Cgi Pharmaceuticals, Inc. | Certain substituted imidazo[1,2-a]pyrazines, as modulators of kinase activity |
US20050288295A1 (en) | 2003-11-11 | 2005-12-29 | Currie Kevin S | Certain imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines, method of making, and method of use thereof |
US7973161B2 (en) | 2003-11-13 | 2011-07-05 | Abbott Laboratories | Apoptosis promoters |
WO2005085252A1 (en) | 2004-03-04 | 2005-09-15 | Biofocus Discovery Limited | Imidazo ‘1,2-a’ pyrazine compounds which interact with protein kinases |
AU2005265031A1 (en) | 2004-06-17 | 2006-01-26 | Forest Laboratories, Inc. | Modified release formulation of memantine |
US7713973B2 (en) | 2004-10-15 | 2010-05-11 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Kinase inhibitors |
CN101124227A (zh) | 2004-11-10 | 2008-02-13 | Cgi制药有限公司 | 可用作激酶活性调节剂的咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基胺 |
CA2587192A1 (en) | 2004-11-10 | 2006-05-18 | Cgi Pharmaceuticals, Inc. | Imidazo[1 , 2-a] pyrazin-8-ylamines useful as modulators of kinase activity |
CN101175738B (zh) | 2005-05-12 | 2010-10-27 | 雅培制药有限公司 | 细胞凋亡促进剂 |
AR056785A1 (es) | 2005-11-10 | 2007-10-24 | Schering Corp | COMPUESTOS DE IMIDAZO[1,2-A]PIRAZINAS, uTILES COMO INHIBIDORES, REGULADORES O MODULADORES DE PROTEINQUINASAS |
JP5336375B2 (ja) | 2006-08-30 | 2013-11-06 | セルゾーム リミテッド | キナーゼ阻害剤としてのトリアゾール誘導体 |
PE20080839A1 (es) | 2006-09-11 | 2008-08-23 | Cgi Pharmaceuticals Inc | Determinadas amidas sustituidas, metodo de elaboracion y metodo de uso de las mismas |
CL2008002793A1 (es) | 2007-09-20 | 2009-09-04 | Cgi Pharmaceuticals Inc | Compuestos derivados de amidas sustituidas, inhibidores de la actividad de btk; composicion farmaceutica que los comprende; utiles en el tratamiento del cancer, trastornos oseos, enfermedades autoinmunes, entre otras |
JP5563472B2 (ja) | 2007-11-28 | 2014-07-30 | アイ アール エックス セーラピューティクス, インコーポレイテッド | 免疫学的効果を増大させる方法 |
CN101952283B (zh) | 2007-12-14 | 2013-04-17 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 咪唑并[1,2-a]吡啶和咪唑并[1,2-b]哒嗪衍生物 |
AR075257A1 (es) | 2008-02-01 | 2011-03-23 | Hexima Ltd | Sistema de proteccion de plantas contra la infeccion por agentes patogenos |
TW200942537A (en) | 2008-02-01 | 2009-10-16 | Irm Llc | Compounds and compositions as kinase inhibitors |
AU2009215191A1 (en) | 2008-02-13 | 2009-08-20 | Gilead Connecticut, Inc. | 6-aryl-imidaz0[l, 2-a] pyrazine derivatives, method of making, and method of use thereof |
US8588172B2 (en) | 2008-02-15 | 2013-11-19 | Telefonaktiebolaget L M Ericsson (Pub) | Methods and network nodes that simultaneously assign temporary block flows for uplink and downlink communication channels to a mobile station |
US20110002989A1 (en) | 2008-03-07 | 2011-01-06 | Pfizer Inc. | Methods, dosage forms and kits for administering ziprasidone without food |
AU2009244291B2 (en) | 2008-05-06 | 2014-02-13 | Genentech, Inc. | Substituted amides, method of making, and use as Btk inhibitors |
EP2297142B1 (en) | 2008-06-24 | 2015-10-14 | F. Hoffmann-La Roche AG | Novel substituted pyridin-2-ones and pyridazin-3-ones |
RU2507202C2 (ru) | 2008-07-02 | 2014-02-20 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Новые фенилпиразиноны в качестве ингибиторов киназы |
JP5318952B2 (ja) | 2008-07-15 | 2013-10-16 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 新規なフェニル−イミダゾピリジン類及びピリダジン類 |
TWI453207B (zh) | 2008-09-08 | 2014-09-21 | Signal Pharm Llc | 胺基三唑并吡啶,其組合物及使用其之治療方法 |
CA2745871C (en) | 2008-12-08 | 2018-02-20 | Gilead Connecticut, Inc. | Imidazopyrazine syk inhibitors |
US8450321B2 (en) | 2008-12-08 | 2013-05-28 | Gilead Connecticut, Inc. | 6-(1H-indazol-6-yl)-N-[4-(morpholin-4-yl)phenyl]imidazo-[1,2-A]pyrazin-8-amine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as a SYK inhibitor |
KR20170013414A (ko) | 2008-12-08 | 2017-02-06 | 질레드 코네티컷 인코포레이티드 | 이미다조피라진 syk 억제제 |
US8362013B2 (en) | 2009-04-30 | 2013-01-29 | Abbvie Inc. | Salt of ABT-263 and solid-state forms thereof |
US8546399B2 (en) | 2009-05-26 | 2013-10-01 | Abbvie Inc. | Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases |
DK2512455T3 (en) | 2009-12-18 | 2014-03-24 | Frieslandcampina Nederland Holding B V | Co-treated tablet adjuvant composition, its preparation and use |
US9562056B2 (en) | 2010-03-11 | 2017-02-07 | Gilead Connecticut, Inc. | Imidazopyridines Syk inhibitors |
SI2643322T1 (en) | 2010-11-23 | 2018-01-31 | Abbvie Inc. | Salts and crystalline forms of an apoptosis induction agent |
EP2703400A4 (en) | 2011-04-27 | 2014-10-08 | Daiichi Sankyo Co Ltd | PHENYLPYRROLDERIVAT CRYSTAL |
US20130338142A1 (en) | 2012-06-14 | 2013-12-19 | Gilead Connecticut, Inc. | Imidazopyrazine syk inhibitors |
EP2884980A1 (en) | 2012-08-14 | 2015-06-24 | Gilead Calistoga LLC | Combination therapies for treating cancer |
US20140148430A1 (en) | 2012-11-26 | 2014-05-29 | Gilead Connecticut, Inc. | Imidazopyridines syk inhibitors |
MD4684B1 (ro) | 2013-07-30 | 2020-03-31 | Gilead Connecticut INc. | Formulări pe bază de imidazopirazine în calitate de inhibitori SYK |
US9657023B2 (en) | 2013-07-30 | 2017-05-23 | Gilead Connecticut, Inc. | Polymorph of Syk inhibitors |
WO2015017610A1 (en) | 2013-07-31 | 2015-02-05 | Gilead Sciences, Inc. | Syk inhibitors |
EA201690608A1 (ru) | 2013-12-04 | 2016-12-30 | Джилид Сайэнс, Инк. | Способы лечения раковых заболеваний |
TWI662037B (zh) | 2013-12-23 | 2019-06-11 | 美商基利科學股份有限公司 | 脾酪胺酸激酶抑制劑 |
SG11201604482QA (en) | 2013-12-23 | 2016-07-28 | Gilead Sciences Inc | Synthesis of a macrocyclic hcv ns3 inhibiting tripeptide |
US9290505B2 (en) | 2013-12-23 | 2016-03-22 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted imidazo[1,2-a]pyrazines as Syk inhibitors |
TW201617074A (zh) | 2014-07-14 | 2016-05-16 | 吉李德科學股份有限公司 | Syk(脾酪胺酸激酶)抑制劑 |
NZ726365A (en) | 2014-07-14 | 2018-06-29 | Gilead Sciences Inc | Combinations for treating cancers |
TW201639573A (zh) | 2015-02-03 | 2016-11-16 | 吉李德科學股份有限公司 | 有關治療癌症之合併治療 |
CA2983611A1 (en) | 2015-04-21 | 2016-10-27 | Gilead Sciences, Inc. | Treatment of chronic graft versus host disease with syk inhibitors |
EP3512519A1 (en) | 2016-09-14 | 2019-07-24 | Gilead Sciences, Inc. | Syk inhibitors |
TW201822764A (zh) | 2016-09-14 | 2018-07-01 | 美商基利科學股份有限公司 | Syk抑制劑 |
-
2014
- 2014-12-19 TW TW103144664A patent/TWI662037B/zh active
- 2014-12-19 UY UY0001035898A patent/UY35898A/es not_active Application Discontinuation
- 2014-12-19 TW TW108110295A patent/TWI735853B/zh active
- 2014-12-22 LT LTEP14827669.4T patent/LT3087075T/lt unknown
- 2014-12-22 MX MX2016008456A patent/MX371024B/es active IP Right Grant
- 2014-12-22 CR CR20160287A patent/CR20160287A/es unknown
- 2014-12-22 PE PE2016000814A patent/PE20160995A1/es active IP Right Grant
- 2014-12-22 EP EP18156034.3A patent/EP3342773B9/en active Active
- 2014-12-22 ES ES14827669.4T patent/ES2664799T3/es active Active
- 2014-12-22 NZ NZ721175A patent/NZ721175A/en unknown
- 2014-12-22 PT PT148276694T patent/PT3087075T/pt unknown
- 2014-12-22 HU HUE18156034A patent/HUE053815T2/hu unknown
- 2014-12-22 EP EP14827669.4A patent/EP3087075B1/en active Active
- 2014-12-22 RS RS20180332A patent/RS57182B1/sr unknown
- 2014-12-22 AP AP2016009274A patent/AP2016009274A0/en unknown
- 2014-12-22 MX MX2020000404A patent/MX2020000404A/es unknown
- 2014-12-22 KR KR1020187034638A patent/KR102146477B1/ko active Application Filing
- 2014-12-22 DK DK18156034.3T patent/DK3342773T3/da active
- 2014-12-22 PL PL18156034T patent/PL3342773T3/pl unknown
- 2014-12-22 AU AU2014370010A patent/AU2014370010B2/en active Active
- 2014-12-22 SG SG10201707432SA patent/SG10201707432SA/en unknown
- 2014-12-22 KR KR1020167019931A patent/KR101925859B1/ko active IP Right Grant
- 2014-12-22 KR KR1020207023431A patent/KR20200098735A/ko not_active Application Discontinuation
- 2014-12-22 AR ARP140104854A patent/AR098912A1/es unknown
- 2014-12-22 JP JP2016560876A patent/JP6243062B2/ja active Active
- 2014-12-22 CA CA2875877A patent/CA2875877C/en active Active
- 2014-12-22 SI SI201431765T patent/SI3342773T1/sl unknown
- 2014-12-22 DK DK14827669.4T patent/DK3087075T3/en active
- 2014-12-22 EA EA201690989A patent/EA031131B1/ru unknown
- 2014-12-22 CN CN201711091018.7A patent/CN107746405B/zh active Active
- 2014-12-22 HU HUE14827669A patent/HUE037662T2/hu unknown
- 2014-12-22 BR BR112016014643-3A patent/BR112016014643B1/pt active IP Right Grant
- 2014-12-22 UA UAA201606436A patent/UA118463C2/uk unknown
- 2014-12-22 PL PL14827669T patent/PL3087075T3/pl unknown
- 2014-12-22 ME MEP-2018-85A patent/ME03001B/me unknown
- 2014-12-22 SG SG11201604491VA patent/SG11201604491VA/en unknown
- 2014-12-22 PT PT181560343T patent/PT3342773T/pt unknown
- 2014-12-22 CN CN201480070710.XA patent/CN105934434B/zh active Active
- 2014-12-22 SG SG10201912586UA patent/SG10201912586UA/en unknown
- 2014-12-22 WO PCT/US2014/071842 patent/WO2015100217A1/en active Application Filing
- 2014-12-22 EA EA201891553A patent/EA201891553A1/ru unknown
- 2014-12-22 SI SI201430630T patent/SI3087075T1/en unknown
- 2014-12-22 MD MDA20160078A patent/MD4666C1/ro active IP Right Grant
- 2014-12-22 ES ES18156034T patent/ES2851335T3/es active Active
-
2015
- 2015-08-07 NO NO15766627A patent/NO3183247T3/no unknown
-
2016
- 2016-02-05 US US15/017,394 patent/US9968601B2/en active Active
- 2016-05-25 IL IL245846A patent/IL245846B/en active IP Right Grant
- 2016-06-15 DO DO2016000140A patent/DOP2016000140A/es unknown
- 2016-06-16 SV SV2016005229A patent/SV2016005229A/es unknown
- 2016-06-16 CL CL2016001537A patent/CL2016001537A1/es unknown
- 2016-06-17 GT GT201600123A patent/GT201600123A/es unknown
- 2016-06-20 PH PH12016501204A patent/PH12016501204A1/en unknown
- 2016-06-23 CU CUP2016000097A patent/CU20160097A7/es unknown
-
2017
- 2017-09-08 JP JP2017172941A patent/JP6530792B2/ja active Active
- 2017-09-14 AU AU2017228612A patent/AU2017228612B2/en active Active
-
2018
- 2018-02-12 ZA ZA2018/00913A patent/ZA201800913B/en unknown
- 2018-03-19 HR HRP20180460TT patent/HRP20180460T1/hr unknown
- 2018-03-30 CY CY20181100354T patent/CY1120104T1/el unknown
- 2018-04-04 US US15/945,685 patent/US10342794B2/en active Active
- 2018-08-27 HK HK18111002.3A patent/HK1251563A1/zh unknown
- 2018-12-14 HK HK18116112.9A patent/HK1256999A1/zh unknown
-
2019
- 2019-05-15 US US16/413,458 patent/US10828299B2/en active Active
- 2019-05-17 JP JP2019093810A patent/JP2019172680A/ja active Pending
- 2019-09-26 AU AU2019236696A patent/AU2019236696B2/en active Active
-
2020
- 2020-10-28 US US17/082,595 patent/US11517570B2/en active Active
-
2021
- 2021-02-11 HR HRP20210233TT patent/HRP20210233T1/hr unknown
-
2022
- 2022-11-18 US US18/057,195 patent/US20230158023A1/en active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6530792B2 (ja) | Syk阻害剤 | |
JP6292691B2 (ja) | Syk阻害剤 | |
US9290505B2 (en) | Substituted imidazo[1,2-a]pyrazines as Syk inhibitors | |
OA20934A (en) | Syk inhibitors | |
EA040127B1 (ru) | Кристаллические формы соединений и их применение для лечения лейкоза | |
BR122020009305B1 (pt) | Forma cristalina de 6-(6-aminopirazin-2-il)-n-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1- il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina, composição farmacêutica, e, uso de uma forma cristalina |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20171215 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20181122 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190220 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20190419 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20190517 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6530792 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |