UA115815C2 - Склад на основі інгібіторів syk - Google Patents
Склад на основі інгібіторів syk Download PDFInfo
- Publication number
- UA115815C2 UA115815C2 UAA201600654A UAA201600654A UA115815C2 UA 115815 C2 UA115815 C2 UA 115815C2 UA A201600654 A UAA201600654 A UA A201600654A UA A201600654 A UAA201600654 A UA A201600654A UA 115815 C2 UA115815 C2 UA 115815C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- formula
- compound
- bis
- mesylate salt
- hydrate
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 318
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 65
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 626
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 219
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 212
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 160
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 165
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 154
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 153
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical group OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 151
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 101
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 93
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 88
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 88
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 83
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 82
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 81
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 81
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 81
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 78
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 77
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 77
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 77
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims description 73
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 73
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims description 73
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 claims description 67
- 150000004682 monohydrates Chemical group 0.000 claims description 63
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 61
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 59
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 57
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 52
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 52
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 52
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 52
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 claims description 49
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 48
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims description 47
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims description 42
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 41
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 claims description 40
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 40
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 39
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 39
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 claims description 39
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 claims description 31
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 29
- 238000003825 pressing Methods 0.000 claims description 27
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 26
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 claims description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 23
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 22
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 claims description 21
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 claims description 20
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 claims description 20
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 claims description 20
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 20
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 claims description 20
- 208000014767 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 claims description 20
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 claims description 20
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 20
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 19
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 claims description 19
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 claims description 19
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 19
- 201000007924 marginal zone B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 19
- 208000021937 marginal zone lymphoma Diseases 0.000 claims description 19
- 206010003908 B-cell small lymphocytic lymphoma Diseases 0.000 claims description 18
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 17
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 claims description 17
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 16
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 15
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims description 13
- 230000003325 follicular Effects 0.000 claims description 13
- 201000007919 lymphoplasmacytic lymphoma Diseases 0.000 claims description 13
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 12
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 11
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 claims description 11
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 10
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 10
- 238000007906 compression Methods 0.000 claims description 10
- 230000006835 compression Effects 0.000 claims description 10
- XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N famotidine Chemical compound NC(N)=NC1=NC(CSCCC(N)=NS(N)(=O)=O)=CS1 XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229960001596 famotidine Drugs 0.000 claims description 10
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 9
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 9
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 9
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 8
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 claims description 7
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 claims description 7
- 108010079943 Pentagastrin Proteins 0.000 claims description 6
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N pentagastrin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1[C]2C=CC=CC2=NC=1)NC(=O)CCNC(=O)OC(C)(C)C)CCSC)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N 0.000 claims description 6
- 229960000444 pentagastrin Drugs 0.000 claims description 6
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 claims description 5
- 229940044476 poloxamer 407 Drugs 0.000 claims description 5
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims 2
- 241000755093 Gaidropsarus vulgaris Species 0.000 claims 1
- 241001107954 Jola Species 0.000 claims 1
- 239000004285 Potassium sulphite Substances 0.000 claims 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims 1
- 235000015277 pork Nutrition 0.000 claims 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 claims 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 244
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 abstract description 96
- -1 for example Chemical class 0.000 abstract description 95
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 313
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 130
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 76
- QLYCZINKZANMRY-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid;hydrate Chemical compound O.CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O QLYCZINKZANMRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 49
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 43
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 34
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 33
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 31
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 31
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 30
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 30
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 29
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 27
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 26
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 25
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 24
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 23
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 22
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 21
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 21
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 19
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 19
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 17
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 17
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 16
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 16
- 201000000564 macroglobulinemia Diseases 0.000 description 16
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 16
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 15
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 15
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 13
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 13
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 13
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 13
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 12
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 12
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 12
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 12
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 11
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 11
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 11
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 11
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 11
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 10
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 10
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 10
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 10
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 10
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 10
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 10
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 10
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 10
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 10
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 10
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 10
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 9
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 9
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 9
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 9
- 229920001531 copovidone Polymers 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 9
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 9
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 8
- 241000863480 Vinca Species 0.000 description 8
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 8
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 8
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 8
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 8
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 8
- 238000010922 spray-dried dispersion Methods 0.000 description 8
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 8
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 7
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 7
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 7
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 description 7
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 7
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 230000008859 change Effects 0.000 description 7
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 7
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 7
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 7
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 7
- 229940071826 hydroxyethyl cellulose Drugs 0.000 description 7
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 7
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 7
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 7
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 7
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 7
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 7
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 description 7
- QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N temsirolimus Natural products C1CC(O)C(OC)CC1CC(C)C1OC(=O)C2CCCCN2C(=O)C(=O)C(O)(O2)C(C)CCC2CC(OC)C(C)=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C(OC)C(O)C(C)=CC(C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 6
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 6
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 6
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 6
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 6
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 6
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 6
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 6
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 6
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 6
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 6
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 5
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 5
- FJWGYAHXMCUOOM-QHOUIDNNSA-N [(2s,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dinitrooxy-2-(nitrooxymethyl)-6-[(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5,6-trinitrooxy-2-(nitrooxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-3-yl]oxy-3,5-dinitrooxy-6-(nitrooxymethyl)oxan-4-yl] nitrate Chemical compound O([C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O[N+]([O-])=O)[C@H]1O[N+]([O-])=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O[N+]([O-])=O)[C@H](O[N+]([O-])=O)[C@@H](CO[N+]([O-])=O)O1)O[N+]([O-])=O)CO[N+](=O)[O-])[C@@H]1[C@@H](CO[N+]([O-])=O)O[C@@H](O[N+]([O-])=O)[C@H](O[N+]([O-])=O)[C@H]1O[N+]([O-])=O FJWGYAHXMCUOOM-QHOUIDNNSA-N 0.000 description 5
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 5
- 238000011374 additional therapy Methods 0.000 description 5
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 5
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 5
- 229960004667 ethyl cellulose Drugs 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 5
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 5
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 5
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 5
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 5
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 5
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 5
- 229940079938 nitrocellulose Drugs 0.000 description 5
- 239000002935 phosphatidylinositol 3 kinase inhibitor Substances 0.000 description 5
- 229940043441 phosphoinositide 3-kinase inhibitor Drugs 0.000 description 5
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 5
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 5
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 5
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ASKIVFGGGGIGKH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxypropyl 16-methylheptadecanoate Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO ASKIVFGGGGIGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091008875 B cell receptors Proteins 0.000 description 4
- 229940125814 BTK kinase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 4
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 4
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 4
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 4
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 4
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000010398 acute inflammatory response Effects 0.000 description 4
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 4
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 4
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 4
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- IMBXRZKCLVBLBH-OGYJWPHRSA-N cvp protocol Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1.O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=C3C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C=O)=CC=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 IMBXRZKCLVBLBH-OGYJWPHRSA-N 0.000 description 4
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 4
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 4
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 4
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 229940036646 iodine-131-tositumomab Drugs 0.000 description 4
- 229920000831 ionic polymer Polymers 0.000 description 4
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 4
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 4
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 4
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 4
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 4
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 4
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 4
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 4
- RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 2-[[(2s)-2-[bis(carboxymethyl)amino]-3-[4-(methylcarbamoylamino)phenyl]propyl]-[2-[bis(carboxymethyl)amino]propyl]amino]acetic acid Chemical compound CNC(=O)NC1=CC=C(C[C@@H](CN(CC(C)N(CC(O)=O)CC(O)=O)CC(O)=O)N(CC(O)=O)CC(O)=O)C=C1 RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 0.000 description 3
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 3
- 208000025324 B-cell acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 3
- 229940124291 BTK inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 3
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 3
- MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N Doxorubicin hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 description 3
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 3
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 3
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 102000000551 Syk Kinase Human genes 0.000 description 3
- 108010016672 Syk Kinase Proteins 0.000 description 3
- 208000029052 T-cell acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 3
- 208000024799 Thyroid disease Diseases 0.000 description 3
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 3
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 3
- 229940124650 anti-cancer therapies Drugs 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 3
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 3
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 3
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 3
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 3
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 3
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 3
- 235000010855 food raising agent Nutrition 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 3
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 3
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 229960001001 ibritumomab tiuxetan Drugs 0.000 description 3
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 3
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 3
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 3
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 3
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 3
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 3
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 3
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 3
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 229940114926 stearate Drugs 0.000 description 3
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000011476 stem cell transplantation Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 208000021510 thyroid gland disease Diseases 0.000 description 3
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 3
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 3
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 3
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 3
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 3
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 3
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 3
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 3
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 3
- GDHWAMVEOAWHIM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyoctacosyl 12-hydroxyoctadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCC(O)CCCCCC GDHWAMVEOAWHIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037914 B-cell disorder Diseases 0.000 description 2
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 2
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010052895 Coronary artery insufficiency Diseases 0.000 description 2
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 2
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 101100268058 Dictyostelium discoideum zak2 gene Proteins 0.000 description 2
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 2
- WYJAPUKIYAZSEM-MOPGFXCFSA-N Eburnamonine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@@H]3[C@]4(CC)CC(=O)N5C2=C1 WYJAPUKIYAZSEM-MOPGFXCFSA-N 0.000 description 2
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 2
- 206010066476 Haematological malignancy Diseases 0.000 description 2
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 2
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 2
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 2
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002507 Poloxamer 124 Polymers 0.000 description 2
- 229920002508 Poloxamer 181 Polymers 0.000 description 2
- 229920002509 Poloxamer 182 Polymers 0.000 description 2
- 229920002511 Poloxamer 237 Polymers 0.000 description 2
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 2
- SRKHGHLMEDVZRX-UHFFFAOYSA-N Tetraphylline oxindole B Natural products O=C1NC2=CC(OC)=CC=C2C11CCN2CC3C(C)OC=C(C(=O)OC)C3CC21 SRKHGHLMEDVZRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031981 Thrombocytopenic Idiopathic Purpura Diseases 0.000 description 2
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 102100029823 Tyrosine-protein kinase BTK Human genes 0.000 description 2
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 2
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 2
- VWQVUPCCIRVNHF-OUBTZVSYSA-N Yttrium-90 Chemical compound [90Y] VWQVUPCCIRVNHF-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 2
- 229950010817 alvocidib Drugs 0.000 description 2
- BIIVYFLTOXDAOV-YVEFUNNKSA-N alvocidib Chemical compound O[C@@H]1CN(C)CC[C@@H]1C1=C(O)C=C(O)C2=C1OC(C=1C(=CC=CC=1)Cl)=CC2=O BIIVYFLTOXDAOV-YVEFUNNKSA-N 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 2
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 2
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 2
- 229960002707 bendamustine Drugs 0.000 description 2
- YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N bendamustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CC=C2N(C)C(CCCC(O)=O)=NC2=C1 YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 2
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 2
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 2
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 2
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 2
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 2
- 229910052593 corundum Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010431 corundum Substances 0.000 description 2
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 2
- VFLDPWHFBUODDF-FCXRPNKRSA-N curcumin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(\C=C\C(=O)CC(=O)\C=C\C=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 VFLDPWHFBUODDF-FCXRPNKRSA-N 0.000 description 2
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 2
- DHBSTOWLPIPNFG-UHFFFAOYSA-N deoxyvincaminol Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5C3C4(CC)CC(CO)N5C2=C1 DHBSTOWLPIPNFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008406 drug-drug interaction Effects 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 229950009760 epratuzumab Drugs 0.000 description 2
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229940074052 glyceryl isostearate Drugs 0.000 description 2
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 2
- 150000002344 gold compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 2
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 2
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 2
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 2
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 description 2
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 2
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 229950000038 interferon alfa Drugs 0.000 description 2
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 2
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 2
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 2
- OIXMUQLVDNPHNS-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid;hydrate Chemical compound O.CS(O)(=O)=O OIXMUQLVDNPHNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRKHGHLMEDVZRX-PNGOUSOWSA-N methyl (1s,4as,5ar,6s,10as)-6'-methoxy-1-methyl-2'-oxospiro[1,4a,5,5a,7,8,10,10a-octahydropyrano[3,4-f]indolizine-6,3'-1h-indole]-4-carboxylate Chemical compound O=C1NC2=CC(OC)=CC=C2[C@]11CCN2C[C@H]3[C@H](C)OC=C(C(=O)OC)[C@H]3C[C@@H]21 SRKHGHLMEDVZRX-PNGOUSOWSA-N 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 0.000 description 2
- 229960004866 mycophenolate mofetil Drugs 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960003347 obinutuzumab Drugs 0.000 description 2
- 229960000435 oblimersen Drugs 0.000 description 2
- MIMNFCVQODTQDP-NDLVEFNKSA-N oblimersen Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)CO)[C@@H](O)C1 MIMNFCVQODTQDP-NDLVEFNKSA-N 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229940023041 peptide vaccine Drugs 0.000 description 2
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 229940093448 poloxamer 124 Drugs 0.000 description 2
- 229940085692 poloxamer 181 Drugs 0.000 description 2
- 229940093426 poloxamer 182 Drugs 0.000 description 2
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 2
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 2
- WYJAPUKIYAZSEM-UHFFFAOYSA-N rac-Eburnamonin Natural products C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5C3C4(CC)CC(=O)N5C2=C1 WYJAPUKIYAZSEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 238000011363 radioimmunotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 150000003873 salicylate salts Chemical group 0.000 description 2
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 2
- 238000005029 sieve analysis Methods 0.000 description 2
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 2
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 2
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 2
- 238000011255 standard chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 2
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 229960005267 tositumomab Drugs 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- 229960002922 vinburnine Drugs 0.000 description 2
- YCXHPBHFOLIYEB-AABGKKOBSA-N vincaminol Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@@H]3[C@]4(CC)C[C@](O)(CO)N5C2=C1 YCXHPBHFOLIYEB-AABGKKOBSA-N 0.000 description 2
- 229960000237 vorinostat Drugs 0.000 description 2
- WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N vorinostat Chemical compound ONC(=O)CCCCCCC(=O)NC1=CC=CC=C1 WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 2
- VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N yttrium atom Chemical compound [Y] VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 1,5-bis(chloromethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(CCl)=CC=CC2=C1CCl HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-HVTJNCQCSA-N 10043-66-0 Chemical compound [131I][131I] PNDPGZBMCMUPRI-HVTJNCQCSA-N 0.000 description 1
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXQPXJKRNHJWAX-UHFFFAOYSA-N 2-(3-aminopropylamino)ethylsulfanylphosphonic acid;trihydrate Chemical compound O.O.O.NCCCNCCSP(O)(O)=O TXQPXJKRNHJWAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 2-[(1s)-1-[4-amino-3-(3-fluoro-4-propan-2-yloxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-6-fluoro-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=C(F)C(OC(C)C)=CC=C1C(C1=C(N)N=CN=C11)=NN1[C@@H](C)C1=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2O1 IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXRCEOKUDYDWLF-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methyl-3-indolyl)-4-[1-[1-(2-pyridinylmethyl)-4-piperidinyl]-3-indolyl]pyrrole-2,5-dione Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C=C1C(C(NC1=O)=O)=C1C(C1=CC=CC=C11)=CN1C(CC1)CCN1CC1=CC=CC=N1 AXRCEOKUDYDWLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKJHMTWEGVYYSE-AIRMAKDCSA-N 4-HPR Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1NC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C AKJHMTWEGVYYSE-AIRMAKDCSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYARBIJYVGJZLB-UHFFFAOYSA-N 7-amino-4-hydroxy-2-naphthalenesulfonic acid Chemical compound OC1=CC(S(O)(=O)=O)=CC2=CC(N)=CC=C21 KYARBIJYVGJZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUXVKZWTXQUGMW-FQEVSTJZSA-N 9-Aminocamptothecin Chemical compound C1=CC(N)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 FUXVKZWTXQUGMW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000026872 Addison Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003011 Appendicitis Diseases 0.000 description 1
- 101100489882 Ascaris suum ABA-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 1
- 208000004736 B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 108091007065 BIRCs Proteins 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065305 Cancer in remission Diseases 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229940123780 DNA topoisomerase I inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940124087 DNA topoisomerase II inhibitor Drugs 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940117937 Dihydrofolate reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940083266 Dihydroorotate dehydrogenase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- OFDNQWIFNXBECV-UHFFFAOYSA-N Dolastatin 10 Natural products CC(C)C(N(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)CC)C(OC)CC(=O)N1CCCC1C(OC)C(C)C(=O)NC(C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 OFDNQWIFNXBECV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 description 1
- 108010074604 Epoetin Alfa Proteins 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 1
- 108010029961 Filgrastim Proteins 0.000 description 1
- 208000004262 Food Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- JRZJKWGQFNTSRN-UHFFFAOYSA-N Geldanamycin Natural products C1C(C)CC(OC)C(O)C(C)C=C(C)C(OC(N)=O)C(OC)CCC=C(C)C(=O)NC2=CC(=O)C(OC)=C1C2=O JRZJKWGQFNTSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 description 1
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000024869 Goodpasture syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102100039619 Granulocyte colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000799461 Homo sapiens Thrombopoietin Proteins 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 102000055031 Inhibitor of Apoptosis Proteins Human genes 0.000 description 1
- 102000003815 Interleukin-11 Human genes 0.000 description 1
- 108090000177 Interleukin-11 Proteins 0.000 description 1
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 1
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 1
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015617 Janus Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010024121 Janus Kinases Proteins 0.000 description 1
- 229940122245 Janus kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 102100021948 Lysyl oxidase homolog 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710183215 Lysyl oxidase homolog 2 Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQHWFIOJQSCFNM-UHFFFAOYSA-L Magnesium salicylate Chemical class [Mg+2].OC1=CC=CC=C1C([O-])=O.OC1=CC=CC=C1C([O-])=O MQHWFIOJQSCFNM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M Mesna Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCS XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 1
- 101100042271 Mus musculus Sema3b gene Proteins 0.000 description 1
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 description 1
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N Nabumetone Chemical compound C1=C(CCC(C)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010031252 Osteomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000038030 PI3Ks Human genes 0.000 description 1
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 description 1
- 206010051986 Pneumatosis Diseases 0.000 description 1
- 208000023146 Pre-existing disease Diseases 0.000 description 1
- 102100038277 Prostaglandin G/H synthase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108050003243 Prostaglandin G/H synthase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108050003267 Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102100032859 Protein AMBP Human genes 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010037394 Pulmonary haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M Sodium salicylate Chemical compound [Na+].OC1=CC=CC=C1C([O-])=O ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010042496 Sunburn Diseases 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000365 Topoisomerase I Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000317 Topoisomerase II Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002679 ablation Methods 0.000 description 1
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960005310 aldesleukin Drugs 0.000 description 1
- 108700025316 aldesleukin Proteins 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 229960001097 amifostine Drugs 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 1
- 230000001494 anti-thymocyte effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 238000009175 antibody therapy Methods 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N arsenic trioxide Inorganic materials O1[As]2O[As]1O2 GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- AUJRCFUBUPVWSZ-XTZHGVARSA-M auranofin Chemical compound CCP(CC)(CC)=[Au]S[C@@H]1O[C@H](COC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O AUJRCFUBUPVWSZ-XTZHGVARSA-M 0.000 description 1
- 229960005207 auranofin Drugs 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000003150 biochemical marker Substances 0.000 description 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 238000001815 biotherapy Methods 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 1
- RJTANRZEWTUVMA-UHFFFAOYSA-N boron;n-methylmethanamine Chemical compound [B].CNC RJTANRZEWTUVMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N bryostatin 1 Chemical compound C([C@@H]1CC(/[C@@H]([C@@](C(C)(C)/C=C/2)(O)O1)OC(=O)/C=C/C=C/CCC)=C\C(=O)OC)[C@H]([C@@H](C)O)OC(=O)C[C@H](O)C[C@@H](O1)C[C@H](OC(C)=O)C(C)(C)[C@]1(O)C[C@@H]1C\C(=C\C(=O)OC)C[C@H]\2O1 MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N 0.000 description 1
- 229960005539 bryostatin 1 Drugs 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L calcium carbonate Substances [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229940022399 cancer vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000009566 cancer vaccine Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 210000004903 cardiac system Anatomy 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- TTZUCVNWOZLIGL-UHFFFAOYSA-N chembl362994 Chemical compound C1=CC=C2N(C)C(O)=C(N=NC(S)=N)C2=C1 TTZUCVNWOZLIGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011342 chemoimmunotherapy Methods 0.000 description 1
- 201000001352 cholecystitis Diseases 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 208000025302 chronic primary adrenal insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 1
- WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N clofarabine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1F WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N 0.000 description 1
- 229960000928 clofarabine Drugs 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000009096 combination chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229940039116 combination diclofenac Drugs 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940109262 curcumin Drugs 0.000 description 1
- 239000004148 curcumin Substances 0.000 description 1
- 235000012754 curcumin Nutrition 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000779 depleting effect Effects 0.000 description 1
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001193 diclofenac sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- VFLDPWHFBUODDF-UHFFFAOYSA-N diferuloylmethane Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C=CC(=O)CC(=O)C=CC=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 VFLDPWHFBUODDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000616 diflunisal Drugs 0.000 description 1
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003166 dihydrofolate reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003363 dihydroorotate dehydrogenase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- VXIHRIQNJCRFQX-UHFFFAOYSA-K disodium aurothiomalate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(S[Au])C([O-])=O VXIHRIQNJCRFQX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 238000011833 dog model Methods 0.000 description 1
- OFDNQWIFNXBECV-VFSYNPLYSA-N dolastatin 10 Chemical compound CC(C)[C@H](N(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 OFDNQWIFNXBECV-VFSYNPLYSA-N 0.000 description 1
- 108010045524 dolastatin 10 Proteins 0.000 description 1
- 229960002918 doxorubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 238000009507 drug disintegration testing Methods 0.000 description 1
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229960002224 eculizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 229950002189 enzastaurin Drugs 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 229960003388 epoetin alfa Drugs 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005293 etodolac Drugs 0.000 description 1
- XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N etodolac Chemical compound C1COC(CC)(CC(O)=O)C2=N[C]3C(CC)=CC=CC3=C21 XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004945 etoricoxib Drugs 0.000 description 1
- MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N etoricoxib Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1C1=NC=C(Cl)C=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229960005341 fenoprofen calcium Drugs 0.000 description 1
- VHUXSAWXWSTUOD-UHFFFAOYSA-L fenoprofen calcium (anhydrous) Chemical compound [Ca+2].[O-]C(=O)C(C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1.[O-]C(=O)C(C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 VHUXSAWXWSTUOD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229950003662 fenretinide Drugs 0.000 description 1
- 210000004700 fetal blood Anatomy 0.000 description 1
- 229960004177 filgrastim Drugs 0.000 description 1
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 1
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020932 food allergy Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 229910021485 fumed silica Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005251 gamma ray Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 1
- QTQAWLPCGQOSGP-GBTDJJJQSA-N geldanamycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C/C=C\[C@@H](OC)[C@H](OC(N)=O)\C(C)=C/[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H](C)CC2=C(OC)C(=O)C=C1C2=O QTQAWLPCGQOSGP-GBTDJJJQSA-N 0.000 description 1
- 208000007565 gingivitis Diseases 0.000 description 1
- ZTQSADJAYQOCDD-UHFFFAOYSA-N ginsenoside-Rd2 Natural products C1CC(C2(CCC3C(C)(C)C(OC4C(C(O)C(O)C(CO)O4)O)CCC3(C)C2CC2O)C)(C)C2C1C(C)(CCC=C(C)C)OC(C(C(O)C1O)O)OC1COC1OCC(O)C(O)C1O ZTQSADJAYQOCDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011134 hematopoietic stem cell transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- MSYBLBLAMDYKKZ-UHFFFAOYSA-N hydron;pyridine-3-carbonyl chloride;chloride Chemical compound Cl.ClC(=O)C1=CC=CN=C1 MSYBLBLAMDYKKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004171 hydroxychloroquine Drugs 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 229920003125 hypromellose 2910 Polymers 0.000 description 1
- 229940031672 hypromellose 2910 Drugs 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 150000005235 imidazopyrazines Chemical class 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 1
- 229940051026 immunotoxin Drugs 0.000 description 1
- 230000002637 immunotoxin Effects 0.000 description 1
- 239000002596 immunotoxin Substances 0.000 description 1
- 231100000608 immunotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229940074383 interleukin-11 Drugs 0.000 description 1
- 229940117681 interleukin-12 Drugs 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960000779 irinotecan hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N irinotecan hydrochloride (anhydrous) Chemical compound Cl.C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002014 ixabepilone Drugs 0.000 description 1
- FABUFPQFXZVHFB-CFWQTKTJSA-N ixabepilone Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@H](O)CC(=O)N1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 FABUFPQFXZVHFB-CFWQTKTJSA-N 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 229960004942 lenalidomide Drugs 0.000 description 1
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229960000994 lumiracoxib Drugs 0.000 description 1
- KHPKQFYUPIUARC-UHFFFAOYSA-N lumiracoxib Chemical compound OC(=O)CC1=CC(C)=CC=C1NC1=C(F)C=CC=C1Cl KHPKQFYUPIUARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000003810 lymphokine-activated killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940035824 lymphoma vaccine Drugs 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 229960004635 mesna Drugs 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJLOPKGSLYJEMD-URPKTTJQSA-N methyl 7-[(1r,2r,3r)-3-hydroxy-2-[(1e)-4-hydroxy-4-methyloct-1-en-1-yl]-5-oxocyclopentyl]heptanoate Chemical compound CCCCC(C)(O)C\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(=O)OC OJLOPKGSLYJEMD-URPKTTJQSA-N 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 229940064639 minipress Drugs 0.000 description 1
- 229960005249 misoprostol Drugs 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004169 mitoxantrone hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 229950008814 momelotinib Drugs 0.000 description 1
- ZVHNDZWQTBEVRY-UHFFFAOYSA-N momelotinib Chemical group C1=CC(C(NCC#N)=O)=CC=C1C1=CC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)N2CCOCC2)=N1 ZVHNDZWQTBEVRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- AARXZCZYLAFQQU-UHFFFAOYSA-N motexafin gadolinium Chemical compound [Gd].CC(O)=O.CC(O)=O.C1=C([N-]2)C(CC)=C(CC)C2=CC(C(=C2C)CCCO)=NC2=CN=C2C=C(OCCOCCOCCOC)C(OCCOCCOCCOC)=CC2=NC=C2C(C)=C(CCCO)C1=N2 AARXZCZYLAFQQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002346 musculoskeletal system Anatomy 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 230000001400 myeloablative effect Effects 0.000 description 1
- 229960004270 nabumetone Drugs 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960003940 naproxen sodium Drugs 0.000 description 1
- CDBRNDSHEYLDJV-FVGYRXGTSA-M naproxen sodium Chemical compound [Na+].C1=C([C@H](C)C([O-])=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CDBRNDSHEYLDJV-FVGYRXGTSA-M 0.000 description 1
- 230000017095 negative regulation of cell growth Effects 0.000 description 1
- 229960000801 nelarabine Drugs 0.000 description 1
- IXOXBSCIXZEQEQ-UHTZMRCNSA-N nelarabine Chemical compound C1=NC=2C(OC)=NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O IXOXBSCIXZEQEQ-UHTZMRCNSA-N 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 102000037979 non-receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 108091008046 non-receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001494 octreotide acetate Drugs 0.000 description 1
- 229940012843 omega-3 fatty acid Drugs 0.000 description 1
- 235000020660 omega-3 fatty acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000006014 omega-3 oil Substances 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 229960002739 oxaprozin Drugs 0.000 description 1
- OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N oxaprozin Chemical compound O1C(CCC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- HQQSBEDKMRHYME-UHFFFAOYSA-N pefloxacin mesylate Chemical compound [H+].CS([O-])(=O)=O.C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCN(C)CC1 HQQSBEDKMRHYME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001373 pegfilgrastim Drugs 0.000 description 1
- 108010044644 pegfilgrastim Proteins 0.000 description 1
- 229940046159 pegylated liposomal doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- SZFPYBIJACMNJV-UHFFFAOYSA-N perifosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOP([O-])(=O)OC1CC[N+](C)(C)CC1 SZFPYBIJACMNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010632 perifosine Drugs 0.000 description 1
- 229950003203 pexelizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 208000030761 polycystic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- WFXFYZULCQKPIP-UHFFFAOYSA-N prazosin hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 WFXFYZULCQKPIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 230000003439 radiotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000003307 reticuloendothelial effect Effects 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009490 roller compaction Methods 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229960002530 sargramostim Drugs 0.000 description 1
- 108010038379 sargramostim Proteins 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- DEIYFTQMQPDXOT-UHFFFAOYSA-N sildenafil citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 DEIYFTQMQPDXOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002639 sildenafil citrate Drugs 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 239000013464 silicone adhesive Substances 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- 239000007974 sodium acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 229960001315 sodium aurothiomalate Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940001593 sodium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004025 sodium salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M sodium;2,6-dichloro-n-phenylaniline;acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O.ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=CC=CC=C1 JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 description 1
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 1
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 229950007866 tanespimycin Drugs 0.000 description 1
- AYUNIORJHRXIBJ-TXHRRWQRSA-N tanespimycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](OC)C[C@H](C)CC2=C(NCC=C)C(=O)C=C1C2=O AYUNIORJHRXIBJ-TXHRRWQRSA-N 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 1
- 230000003582 thrombocytopenic effect Effects 0.000 description 1
- PLHJCIYEEKOWNM-HHHXNRCGSA-N tipifarnib Chemical compound CN1C=NC=C1[C@](N)(C=1C=C2C(C=3C=C(Cl)C=CC=3)=CC(=O)N(C)C2=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 PLHJCIYEEKOWNM-HHHXNRCGSA-N 0.000 description 1
- 229950009158 tipifarnib Drugs 0.000 description 1
- 229960002044 tolmetin sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- WKMXOPXIVBEXRR-UHFFFAOYSA-H tricalcium;diphosphate;dihydrate Chemical class O.O.[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O WKMXOPXIVBEXRR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 208000000143 urethritis Diseases 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 210000002229 urogenital system Anatomy 0.000 description 1
- 229960002004 valdecoxib Drugs 0.000 description 1
- LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N valdecoxib Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 229950000815 veltuzumab Drugs 0.000 description 1
- AQTQHPDCURKLKT-JKDPCDLQSA-N vincristine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C=O)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 AQTQHPDCURKLKT-JKDPCDLQSA-N 0.000 description 1
- 229960002110 vincristine sulfate Drugs 0.000 description 1
- CILBMBUYJCWATM-HGBQGYOLSA-N vinorelbine D-tartrate Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O.OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O.C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC CILBMBUYJCWATM-HGBQGYOLSA-N 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29B—PREPARATION OR PRETREATMENT OF THE MATERIAL TO BE SHAPED; MAKING GRANULES OR PREFORMS; RECOVERY OF PLASTICS OR OTHER CONSTITUENTS OF WASTE MATERIAL CONTAINING PLASTICS
- B29B9/00—Making granules
- B29B9/10—Making granules by moulding the material, i.e. treating it in the molten state
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
- B29C43/00—Compression moulding, i.e. applying external pressure to flow the moulding material; Apparatus therefor
- B29C43/003—Compression moulding, i.e. applying external pressure to flow the moulding material; Apparatus therefor characterised by the choice of material
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
- B29C43/00—Compression moulding, i.e. applying external pressure to flow the moulding material; Apparatus therefor
- B29C43/02—Compression moulding, i.e. applying external pressure to flow the moulding material; Apparatus therefor of articles of definite length, i.e. discrete articles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/63—Esters of sulfonic acids
- C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
- C07C309/66—Methanesulfonates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29K—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES B29B, B29C OR B29D, RELATING TO MOULDING MATERIALS OR TO MATERIALS FOR MOULDS, REINFORCEMENTS, FILLERS OR PREFORMED PARTS, e.g. INSERTS
- B29K2995/00—Properties of moulding materials, reinforcements, fillers, preformed parts or moulds
- B29K2995/0037—Other properties
- B29K2995/0056—Biocompatible, e.g. biopolymers or bioelastomers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Oncology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Винахід стосується фармацевтичної композиції, яка містить біс-мезилатну сіль сполуки, що має формулу: EMBED ISISServer , (I) або її гідрат та щонайменше один фармацевтично прийнятний носій, де зазначений носій являє собою гідроксипропілметилцелюлозу.
Description
о
МН
М кх (и
М хх ; (І) або її гідрат та щонайменше один фармацевтично прийнятний носій, де зазначений носій являє собою гідроксипропілметилцелюлозу.
Дана заявка заявляє пріоритет на підставі попередньої заявки на патент США Мо 61/860198, поданої 30 липня 2013 р., зміст якої повністю включений у дану заявку за допомогою посилання.
ГАЛУЗЬ техніки
Даний опис відноситься до фармацевтичних композицій сполук, які інгібують активність тирозинкінази селезінки (ЗУК). Даний опис також відноситься до способів одержання таких фармацевтичних композицій та застосування таких фармацевтичних композицій для лікування суб'єктів з різними захворюваннями, включаючи рак та запальні стани.
РіІвень техніки
У цей час проводиться дослідження ряду імідазопіразинових сполук, спрямоване на виявлення у них інгібуючої активності у відношенні тирозинкінази селезінки (ЗУК). ЗУуК являє собою нерецепторну тирозинкіназу, яка відіграє вирішальну роль у імунорецепторному та інтегрин-опосередкованому сигнальному шляху у різних типах клітин, включаючи В-клітини, макрофаги, моноцити, гладкі клітини, еозинофіли, базофіли, нейтрофіли, дендритні клітини, Т- клітини, природні клітини-кілери, тромбоцити та остеокласти.
Як повідомлялося, БУК відіграє важливу роль у передачі сигналів через В-клітинний рецептор, який, як відомо, є важливим сигналом виживаності у В-клітинах. Таким чином, інгібування активності ЗУК може використовуватися при лікуванні деяких видів раку, включаючи
В-клітинну лімфому та лейкемію. Крім того, інгібування активності 5уК, як вважають, можна застосовувати для лікування інших захворювань та станів, включаючи запальні захворювання (наприклад, ревматоїдний артрит), алергійні розлади та аутоїмунні захворювання.
Одна така сполука, яка, як було виявлено, інгібує активність ЗуК, представлена формулою І: 9773 о
МН нт що
М
(), або її фармацевтично прийнятною сіллю. Дана сполука та її синтез описані у патентах США
Мо 8450321 та 8455493, зміст яких повністю включено у дану заявку шляхом посилання, та включені у дану заявку шляхом посилання конкретно з посиланням на приклади 1 та 2.
Більш ранні клінічні програми були спрямовані на пероральне введення сполуки формули І.
Потрібен пероральний склад сполуки формули Ії, який має низьку міжсуб'єктну варіабельність, розширену лінійність дозування та низьку міжлікарську взаємодію. Крім того, необхідний комерційно перспективний виробничий спосіб одержання сполуки формули І. Наприклад,
Зо потрібен спосіб, який має малу або не має варіабельності при виробництві різних партій активного фармацевтичного інгредієнту, та який легко здійсненний у промисловому масштабі.
Також потрібен склад, який є як хімічно, так і фізично стабільним у процесі виробництва та при зберіганні.
КОРОТКИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
У даному винаході запропоновані фармацевтичні композиції (включаючи, наприклад, склади для перорального введення) сполуки формули !/, які задовольняють одну або більше незадоволених потреб, описаних вище. Запропоновані фармацевтичні композиції (включаючи, наприклад, склади для перорального введення) можуть знижувати міжсуб'єктну варіабельність біофармацевтичних відповідей у суб'єктів. Крім того, запропоновані фармацевтичні композиції (включаючи, наприклад, сполуки для перорального введення) можуть проявляти розширену лінійність дозування, яка може приводити до більш високої ефективності. Запропоновані фармацевтичні композиції (включаючи, наприклад, сполуки для перорального введення) можуть знижувати міжлікарську взаємодію сполуки формули І з іншими лікарськими засобами, зокрема з антацидами, що може приводити до збільшення біодоступності сполуки формули І у суб'єктів (наприклад, людей), які можуть приймати такі інші лікарські засоби (наприклад, антациди).
Зокрема, запропоновані фармацевтичні композиції мають гарні біофармацевтичні показники; можуть бути отримані із застосуванням надійного, масштабованого та комерційно перспективного твердого дозованого складу та способу; та проявляють фізичну та хімічну стабільність як у процесі виробництва, так і після процесу виробництва (наприклад, при зберіганні).
У деяких аспектах запропонована композиція, що містить сполуку формули І, або її сіль або їх гідрат, та носій. Композиція може являти собою фармацевтичну композицію (таку як фармацевтична композиція, приготовлена для перорального застосування) або попередника композиції (такого як вихідний розчин для розпилювального сушіння або порошок, висушений розпиленням, отриманий розпилювальним сушінням), використовувані для одержання фармацевтичної композиції у формі таблеток. Композиція може бути у рідкій формі (наприклад, коли композиція являє собою вихідний розчин для розпилювального сушіння) або у твердій формі (наприклад, коли композиція являє собою таблетку або знаходиться у формі висушеного розпиленням порошку).
У деяких аспектах запропонована композиція, що містить фармацевтично прийнятну сіль сполуки формули І або її гідрат і фармацевтично прийнятний носій. У конкретних варіантах реалізації фармацевтично прийнятний носій являє собою фармацевтично прийнятний полімер.
У конкретних аспектах запропонована композиція, яка містить: () мезилатну сіль сполуки формули І: о ві
МН
«Ах
М хх п
М щ о, або її гідрат, при цьому мезилатна сіль містить катіон сполуки формули І та мезилатний аніон, та при цьому молярне співвідношення мезилатного аніону до катіону сполуки формули |І складає щонайменше 1: 1; та (ї) фармацевтично прийнятний носій.
У одній варіації молярне співвідношення мезилатного аніону до катіону сполуки формули складає від 1: 1 до 3,3: 1. У іншій варіації молярне співвідношення мезилатного аніону до катіону сполуки формули І складає від 1,9: 1 до 3,3: 1.
У деяких варіантах реалізації мезилатна сіль сполуки формули І або її гідрат являє собою гідрат біс-мезилатної солі сполуки формули І. У конкретних варіантах реалізації мезилатна сіль сполуки формули І або її гідрат являє собою моногідрат біс-мезилатної солі сполуки формули І.
У інших варіантах реалізації мезилатна сіль сполуки формули | або її гідрат являє собою моно- мезилатну сіль сполуки формули І або її гідрат.
У конкретних аспектах запропонована композиція, яка містить: (ї) біс-мезилатну сіль сполуки формули І: 977 ві
МН
«Кох
М сх п
М
(І), або її гідрат, та (ї) фармацевтично прийнятний носій.
У деяких варіантах реалізації біс-мезилатна сіль сполуки формули І! або її гідрат являє собою моногідрат біс-мезилатної солі сполуки формули І.
У іншому аспекті запропонована композиція, яка містить: () сполуку формули І:
о
МН шк
Бо
М
(), або її катіон; (ії) метансульфонову кислоту або її аніон; та (ії) фармацевтично прийнятний носій.
У деяких аспектах запропонована композиція, яка містить гідрат сполуки формули І або його катіон та метансульфонову кислоту або її аніон. У одній варіації гідрат являє собою моногідрат.
У деяких варіантах реалізації композиція, описана у даному винаході (включаючи, наприклад, фармацевтичні композиції, описані у даному винаході), являє собою таблетку. У одному варіанті реалізації біс-мезилатна сіль сполуки формули І (така як біс-мезилатна сіль формули ІА) приготовлена у формі таблетки. У одній варіації таблетка, запропонована у даному винаході, містить гідрат біс-мезилатної солі сполуки формули І. У іншій варіації таблетка, запропонована у даному винаході, містить моногідрат біс-мезилатної солі сполуки формули І. У ще одній варіації таблетка, запропонована у даному винаході, містить поліморфну форму 3, яка являє собою поліморф моногідрату біс-мезилатної солі сполуки формули І.
У іншому варіанті реалізації моно-мезилатна сіль сполуки формули | (така як моно- мезилатна сіль формули ПА) приготовлена у формі таблетки. У одній варіації таблетка, запропонована у даному винаході, містить моно-мезилатну сіль сполуки формули Ї.
У деяких варіантах реалізації композиції, описані у даному винаході (включаючи, наприклад, фармацевтичні композиції, описані у даному винаході), приготовлені у формі таблетки, що містить тверду дисперсію. Така таблетка може називатися у даному винаході як "таблетка з твердої дисперсії". У конкретних варіантах реалізації композиції, описані у даному винаході (включаючи, наприклад, фармацевтичні композиції, описані у даному винаході) приготовлені у формі таблетки, що містить тверду дисперсію, висушену розпиленням. Така таблетка може називатися у даному винаході як "таблетка з твердої дисперсії, висушеної розпиленням". У конкретних варіантах реалізації таблетки, що містять тверду дисперсію, описану у даному винаході (включаючи, наприклад, таблетки, що містять тверду дисперсію, висушену розпиленням), додатково містять полімерну матрицю. У одній варіації біс-мезилатна сіль сполуки формули І (така як біс-мезилатна сіль формули ІА) диспергована у полімерній матриці.
У одній варіації полімерну матрицю формують або одержують із фармацевтично прийнятного
Зо полімеру. У іншій варіації полімерну матрицю формують або одержують уіІз гідроксипропілметилцелюлози.
У одній варіації таблетка, запропонована у даному винаході, містить мезилатну сіль сполуки формули І. У іншій варіації таблетка, запропонована у даному винаході, містить мезилатну сіль сполуки формули І або її гідрат, при цьому мезилатна сіль містить катіон сполуки формули І та мезилатний аніон, та при цьому молярне співвідношення мезилатного аніону до катіону сполуки формули І становить від 1,91 до 3,3:1.
Як більш докладно описано у даному винаході, сполука формули І або її фармацевтично прийнятна сіль (включаючи, наприклад, біс-мезилатну сіль сполуки формули І) або її гідрат може бути об'єднана з носієм (який може являти собою фармацевтично прийнятний носій) для одержання вихідного розчину, який сушать розпиленням для одержання порошку, висушеного розпиленням (також відомого як тверда дисперсія або твердодисперсні частки). У одній варіації вихідний розчин також містить воду та необов'язково додатковий розчинник. Таким чином, також у даному винаході запропонований порошок, висушений розпиленням, що містить сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль, наприклад, порошок, висушений розпиленням, що містить біс-мезилатну сіль сполуки формули /. Порошок, висушений розпиленням, потім може бути об'єднаний щонайменше з одним додатковим фармацевтично прийнятним носієм (наприклад, за допомогою сухого гранулювання), та отриманий гранулят може бути спресований у таблетку. У одній варіації щонайменше один фармацевтично прийнятний носій, використовуваний у розпилювального сушінню, являє собою фармацевтично прийнятний полімер. Фармацевтично прийнятний полімер може утворювати полімерну матрицю. Таким чином, у одному аспекті запропонована композиція, що містить фармацевтично прийнятну сіль сполуки формули І! або її гідрат (включаючи, наприклад, біс-мезилатну сіль сполуки формули І), диспергованну у полімерній матриці. У іншому аспекті запропонована композиція, яка містить фармацевтично прийнятну сіль сполуки формули І! або її гідрат (включаючи, наприклад, біс-мезилатну сіль сполуки формули Ї) та щонайменше один фармацевтично прийнятний носій, дисперговані у полімерній матриці. У конкретному аспекті полімерну матрицю формують або одержують із гідроксипропілметилцелюлози.
У конкретних варіантах реалізації даного винаходу запропонована таблетка, яка містить порошок, висушений розпиленням, при цьому порошок, висушений розпиленням, містить сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль, наприклад, порошок, висушений розпиленням, що містить біс-мезилатну сіль сполуки формули і!, та така таблетка характеризується рентгенівською дифрактограмою, яка містить 28-відбиття (10,27) при 6,3 та від 26,1 до 26,6. Слід розуміти, що 0,27 також може бути виражене як "плюс або мінус 0,2 градуса 28».
У інших варіантах реалізації таблетка являє собою таблетку, отриману сухим гранулюванням. Таблетка, отримана шляхом сухого гранулювання, називається у даному винаході як "таблетка, отримана сухим гранулюванням". У одній варіації таблетка з твердої дисперсії, така як таблетка з твердої дисперсії, висушеної розпиленням, являє собою таблетку, отриману сухим гранулюванням.
У іншій варіації, як більш детально описано у даному винаході, фармацевтично прийнятна сіль сполуки формули І (включаючи, наприклад, біс-мезилатну сіль сполуки формули І) або її гідрат може бути отримана у формі таблетки шляхом об'єднання фармацевтично прийнятної солі сполуки формули І (включаючи, наприклад, біс-мезилатну сіль сполуки формули І) або її гідрату з фармацевтично прийнятним носієм шляхом сухого гранулювання з одержанням грануляту, та пресуванням грануляту у таблетку.
У конкретних варіантах реалізації таблетка містить поліморф моногідрату біс-мезилатної солі сполуки формули І (яка також може називатися у даному винаході як "форма 3", "форма ПІ" або "поліморфна форма 3"), що характеризується або що має рентгенівську дифрактограму, яка містить 29-відбиття (10,27) при 13,8, 16,9, 22,9 та 26,1. У інших варіантах реалізації таблетки поліморф моногідрату біс-мезилатної солі сполуки формули І являє собою поліморфну форму 3, яка характеризується або має рентгенівську дифрактограму, яка містить 29-відбиття (0,27)
Зо при 7,7, 12,9, 17,7 та 18,1. У ще одному варіанті реалізації таблетки поліморф моногідрату біс- мезилатної солі сполуки формули І являє собою поліморфну форму 3, яка характеризується або має рентгенівську дифрактограму, яка містить 20-відбиття (40,27) при 7,7, 12,9, 13,8, 16,9, 17,7, 18,1, 22,9 та 26,1. При описі 29-відбиттів у рентгенівській дифрактограмі слід розуміти, що 0,27 також може бути виражене як "плюс або мінус 0,2 градуса 20». У деяких варіантах реалізації таблетки поліморф моногідрату біс-мезилатної солі сполуки формули І являє собою поліморфну форму 3, яка характеризується або має рентгенівську дифрактограму по суті як показано на ФІГ. ТА. У інших варіантах реалізації таблетки поліморф моногідрату біс- мезилатної солі сполуки формули | являє собою поліморфну форму 3, яка характеризується або має рентгенівську дифрактограму по суті як показано на ФІГ. 18.
У одному аспекті запропонована фармацевтична композиція, яка містить біс-мезилатну сіль формули ІА: 97 ві ? оо
МН х ме" сон не бро
М
(ІА), та щонайменше один фармацевтично прийнятний полімер. Спеціалісту у даній галузі буде зрозуміло, що коли біс-мезилатна сіль зображена як формула ІА, зазначена вище, мають на увазі іонну форму (наприклад, катіонну форму сполуки формули !/ та аніонну форму метансульфонової кислоти). У одній варіації біс-мезилатна сіль формули ІА являє собою гідрат.
У деяких варіантах реалізації біс-мезилатна сіль формули ІА приготовлена у формі таблетки. Таким чином, у одному аспекті таблетки, як детально описано у даному винаході, містять біс-мезилатну сіль формули ІА або її гідрат.
У конкретних варіантах реалізації біс-мезилатна сіль формули ІА або її гідрат приготовлена у формі таблетки з твердої дисперсії. У одній варіації таблетка з твердої дисперсії являє собою таблетку з твердої дисперсії висушеної розпиленням. У конкретних варіантах реалізації таблетка з твердої дисперсії (така як таблетка з твердої дисперсії, висушеної розпиленням), яка містить біс-мезилатну сіль формули ІА, додатково містить щонайменше один фармацевтично прийнятний полімер, який може бути присутнім у формі полімерної матриці. У іншій варіації щонайменше один фармацевтично прийнятний полімер утворює полімерну матрицю. У ще одній варіації біс-мезилатна сіль формули ІА диспергована у полімерній матриці.
У інших варіантах реалізації таблетка являє собою таблетку, отриману сухим гранулюванням. У одній варіації біс-мезилатна сіль формули ІА або її гідрат являє собою поліморфну форму 3, яка характеризується або має рентгенівську дифрактограму, яка містить 28-відбиття (10,27) при 13,8, 16,9, 22,9 та 26,1.
У деяких варіантах реалізації композицій, описаних у даному винаході (включаючи, наприклад, фармацевтичну композицію, таблетку, вихідний розчин та порошок, висушений розпиленням, описані у даному винаході), у яких композиції містять фармацевтично прийнятний полімер, фармацевтично прийнятний полімер являє собою інгібітор осадження. У одній варіації композиція містить фармацевтично прийнятний полімер, при цьому фармацевтично прийнятний полімер являє собою гідроксипропілметилцелюлозу (ГПМЦ). У іншій варіації композиція містить фармацевтично прийнятний полімер, при цьому фармацевтично прийнятний полімер являє собою коповідон. У інших варіантах реалізації рармацевтична композиція додатково містить щонайменше один розріджувач. По суті, запропоновані композиції містять фармацевтично прийнятний полімер (такий як ГПМЦ та/або коповідон) та розріджувач. У одній варіації композиція містить розріджувач, при цьому розріджувач являє собою манітол. У ще одному варіанті реалізації композиція містить один або більше з кросповідону, полоксамеру, колоїдного діоксиду кремнію, стеарату магнію та мікрокристалічної целюлози.
Також запропонована стандартна лікарська форма, яка містить фармацевтичну композицію, як описано вище. У деяких варіантах реалізації стандартна лікарська форма являє собою таблетку. Також запропонований виріб, що містить фармацевтичну композицію, як описано вище, або стандартну лікарську форму, як описано вище.
У ще одному аспекті запропонований спосіб лікування стану у суб'єкта, якому це необхідно, який включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції, як описано вище, або терапевтично ефективної кількості стандартної лікарської форми, як
Зо описано вище, при цьому стан вибраний з групи, яка складається з раку та аутоімунного захворювання. У деяких варіантах реалізації стан вибраний з групи, яка складається з гострої лімфоцитарної лейкемії (АС), гострої мієлоїдної лейкемії "(АМІ), хронічної лімфоцитарної лейкемії (СГ), дрібноклітинної лімфоцитарної лімфоми (5), мієлодиспластичного синдрому (МО5), мієлопроліферативного захворювання (МРО), хронічної мієлоїдної лейкемії (СМ), множинної мієломи (ММ), неходжкінської лімфоми (МН), мантійноклітинної лімфоми (МС), фолікулярної лімфоми (Р), макроглобулінемії Вальденстрема (МУМ), Т-клітинної лімфоми, В- клітинної лімфоми, дифузної великоклітинної В-клітинної лімфоми (БІ ВСІ), лімфоплазматичної лімфоми (І РІ) та лімфоми маргінальної зони (МАГ). У конкретних варіантах реалізації стан являє собою неходжкінську лімфому. У одній варіації МНІ являє собою |індолентну неходжкінську лімфому (МН). У іншій варіації ІМНІ. являє собою рефрактерну іМНІ. У ще одній варіації ІМНІ. являє собою нефолікулярну іІМНІ.. У інших варіантах реалізації стан вибраний з групи, яка складається з астми, ревматоїдного артриту, розсіяного склерозу та вовчаку. У деяких із зазначених вище варіантів реалізації суб'єктом є людина.
КОРОТКИЙ ОПИС КРЕСЛЕНЬ
ФІГ. 1А та 18 являють собою показові дифрактограми рентгенівської порошкової дифракції (ХЕРО) поліморфної форми 3.
ФІГ. 1С та 10 являють собою показові дифрактограми ХКРО поліморфної форми 7.
Дифрактограма ХКРО на ФІГ. 10 була отримана при 25 "С та 53 95 відносній вологості (КН).
ФІГ. 2А являє собою графік порівняння розподілу частинок за розміром, отриманого шляхом ситового аналізу кінцевих сумішей складу 1 (таблетка, отримана сухим гранулюванням моногідрату біс-мезилатної солі формули ІА), отриманого при різних параметрах одержання.
ФІГ. 28 являє собою графік, який показує профілі пресування різних сумішей складу 1, отриманого при різних параметрах одержання.
ФІГ. З являє собою графік, який показує профілі розчинення складів ЕК, РІ, т та ЕхурнН 4,5, 50 мМ ацетатному буфері, що містить 1 95 СТАВ.
ФІГ. 4 являє собою дифрактограму ХКРО моногідрату біс-мезилатної солі формули ІА та інтрагранулярної суміші, розмелених гранул та кінцевої суміші складу 1, отриманих із застосуванням того ж моногідрату біс-мезилатної солі формули ІА.
На ФІГ. 5 представлена дифрактограма ХКРО висушеної розпиленням дисперсії сполуки бо формули І та кінцевої суміші та таблетки складу 2, отриманої із застосуванням висушеної розпиленням дисперсії.
На ФІГ. 6 представлені дифрактограми ХКРО твердої дисперсії сполуки формули І: ГПМЦ після відкритого зберігання при 40 2С/75 95 відносній вологості (КН).
ФІГ. 7 являє собою спектр "С 55ММЕ твердої дисперсії сполуки формули І: ГПМЦ після відкритого зберігання при 40 2С/75 95 ВН.
ФІГ. ВА являє собою графік порівняння розподілу частинок за розміром, отриманого шляхом ситового аналізу кінцевих сумішей складу 2 (таблетка з твердої дисперсії біс-мезилатної солі формули ІА), отриманої із застосуванням різних параметрів ущільнення.
ФІГ. 88 являє собою графік, який показує профілі пресування різних сумішей складу 2, отриманого із застосуванням різних параметрів одержання (включаючи, наприклад, параметри способу ущільнення).
ФІГ. 9 являє собою графік порівняння профілів розчинення твердодисперсних складів Е1 та
Е6 у рН 4,5, 50 мМ ацетатному буфері, що містить 1 95 СТАВ.
ФІГ. 10 являє собою дифрактограму ХКРО таблетки, яка містить сполуку формули Ї, включеної у формі твердої дисперсії після зберігання при 4020/75 95 ВН з осушувачем.
ФІГ. 11 являє собою графік, що зображує вплив на собак, попередньо оброблених і пентагастрином та фамотидином, яким вводили склад Ех (таблетка, яка містить моно- мезилатну сіль формули ІА, включену шляхом вологого гранулювання), склад 1 (таблетка, яка містить моногідрат біс-мезилатної солі сполуки формули !, включену шляхом сухого гранулювання) або склад 2 (таблетка, яка містить біс-мезилатну сіль сполуки формули |, включену шляхом твердої дисперсії).
ФІГ. 12 являє собою графік порівняння фармакокінетичної варіабельності між складами Ех, 1 та 2.
ФІГ. 13 являє собою дифрактограми ХКРО твердодисперсних зразків, отриманих з біс- мезилатної солі сполуки формули І (як отримували у прикладі Сб) після відкритого зберігання при кімнатній температурі /75 9о відносній вологості (КН).
На ФІГ. 14А показаний вид поліморфної форми З кристалічної структури, з відображенням використовуваної нумерації схеми.
ФІГ. 148 ілюструє взаємодію водневих зв'язків пПоліморфної форми 3.
Зо ФІГ. 14С ілюструє необмежені ланцюги молекул поліморфної форми 3, мезилату та води, показаних на кристалографічній осі а.
ФІГ. 140 ілюструє міжланцюгове упакування поліморфної форми З на кристалографічній осі р. детальний опис ВИНАХОДУ
Наступні приклади включені для ілюстрації варіантів реалізації даного опису та не призначені для обмеження обсягу винаходу. Спеціалістам у даній галузі слід мати на увазі, що способи, описані у даному винаході, представляють способи, які застосовують у практиці даного опису. Спеціалістам у даній галузі слід розуміти, що у світлі даного опису можуть бути внесені зміни у прикладах даного винаходу без відхилення від суті та обсягу винаходу.
У даному винаході запропоновані композиції, які містять фармацевтично прийнятну сіль сполуки формули І: о о
МН шк од
М х (), або її гідрат та щонайменше один фармацевтично прийнятний носій.
У даному винаході запропоновані різні типи композицій. У деяких варіаціях композиція являє собою фармацевтичну композицію, таку як фармацевтична композиція, приготовлена для перорального застосування. У конкретних варіаціях композиція являє собою таблетку, отриману шляхом сухого гранулювання та пресування. У конкретних варіаціях композиція являє собою таблетку, отриману шляхом приготування сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або її гідрату у формі грануляту. У інших варіаціях композиція являє собою таблетку, отриману шляхом приготування сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або її гідрату у формі твердої дисперсії, та приготування твердої дисперсії у таблетці у формі сухого грануляту. У інших варіаціях композиція являє собою вихідний розчин для розпилювального сушіння. У інших варіаціях композиція являє собою порошок, висушений розпиленням, отриманий шляхом розпилювального сушіння, який можна застосовувати для одержання фармацевтичної композиції у формі таблетки.
Термін "фармацевтично прийнятний" означає, що матеріал не має властивостей, які для завбачливого практикуючого лікаря є причиною уникати введення матеріалу суб'єктові (наприклад, людині), беручи до уваги захворювання або стани, що підлягають лікуванню, та відповідний спосіб введення.
У одному аспекті запропоновані фармацевтичні композиції, які містять фармацевтично прийнятну сіль сполуки формули І: 973 о
МН що
М
(), або її гідрат та щонайменше один фармацевтично прийнятний носій.
Такі фармацевтичні композиції містять більш розчинні сольові форми сполуки формули І, які були неочікувано ідентифіковані, та у одному аспекті містять конкретні допоміжні речовини, вибрані для мінімізації осадження сольової форми сполуки формули І або її гідрату, одноразово розчиненої. Отже, такі композиції (включаючи, наприклад, фармацевтичні композиції) можуть задовольняти потреби, описані вище, у відношенні міжсуб'єктної фармакокінетичної варіабельності, розширеної лінійності дозування та низької міжлікарської взаємодії.
Крім того, фармацевтичні композиції, запропоновані у даному винаході, були виявлені хімічно та фізично стабільними протягом виробничого процесу та протягом довгого часу, та зберігають переваги ефективної терапії для лікування різних захворювань, які пов'язані з інгібуванням активності 5уК, включаючи, наприклад, рак та запальні захворювання.
Також запропоновані способи одержання та застосування таких композицій, як і набори, стандартні лікарські форми та готові вироби, що містять фармацевтично прийнятну сіль сполуки формули І або її гідрат.
Сполука формули І та її солі, гідрати та поліморфи
Композиції, запропоновані у даному винаході, включають фармацевтично прийнятну сіль сполуки формули І: о о
МН нт
Бо
М
(),
Зо або її гідрат. Сполука формули І може існувати у формі вільної основи або у різних сольових формах або їх гідратах, та композиції, що містять будь-яку із цих форм, наведені у даному винаході. У деяких варіантах реалізації композиції, способи одержання та застосування таких композицій, набори, стандартні лікарські форми та готові вироби, запропоновані у даному винаході, містять мезилатну сіль сполуки формули І або її гідрат. У деяких варіаціях мезилатна сіль являє собою моно-мезилатну або біс-мезилатну сіль або її гідрат.
У одній варіації композиції, способи одержання та застосування таких композицій, набори, стандартні лікарські форми та готові вироби, запропоновані у даному винаході, містять моно- мезилатну сіль сполуки формули І або її гідрат. У іншій варіації композиції способи одержання та застосування таких композицій, набори, стандартні лікарські форми та готові вироби, запропоновані у даному винаході, містять біса-мезилатну сіль сполуки формули І або її гідрат. У ще одній варіації композиції способи одержання та застосування таких композицій, набори, стандартні лікарські форми та готові вироби, запропоновані у даному винаході, містять вільну основу, моно-мезилатну сіль, біс-мезилатну сіль сполуки формули І або її гідрат або будь-які комбінації вищевказаного. Слід розуміти, що "моно-мезилатна сіль" також може називатися у даному винаході як "моно-М5А сіль", та що "біс-мезилатна сіль" також може називатися у даному винаході як "біс-М5А сіль".
Форма, у якій сполука формули І! або її сіль або її гідрат присутня у композиції, може варіюватися залежно від типу композиції та способу одержання такої композиції. Наприклад, композиція може являти собою таблетку, отриману за допомогою сухого гранулювання та пресування поліморфу моногідрату біс-мезилатної солі сполуки формули !/ (наприклад, поліморфної форми 3). Таким чином, у одній варіації запропонована композиція (наприклад, таблетка), що містить поліморф моногідрату біс-мезилатної солі сполуки формули І (наприклад, поліморфної форми 3). У іншому прикладі композиція може являти собою таблетку, отриману за допомогою розпилювального сушіння вихідного розчину, що містить мезилатну сіль сполуки формули І та метансульфонової кислоти з одержанням порошку, висушеного розпиленням (також званою твердою дисперсією), та сухого гранулювання та пресування висушеного розпиленням порошку з одержанням таблетки. Таким чином, у інших варіаціях запропонована композиція (наприклад, вихідний розчин, порошок, висушений розпиленням або тверда дисперсія або таблетка), що містить мезилатну сіль сполуки формули |.
Мезилатні солі
У деяких варіантах реалізації фармацевтично прийнятна сіль сполуки формули І або її гідрат являє собою мезилатну сіль сполуки формули І або її гідрат. Мезилатна сіль містить катіон сполуки формули І та мезилатний аніон. У одній варіації мезилатний аніон та катіон сполуки формули | присутній у молярному співвідношенні мезилатного аніону до катіону сполуки формули І, що складає щонайменше 1: 1 або від 1: 1 до 3,3: 1, від 1,9: 1 до 3,3: 1, від 1,9: 1 до 2,5: 1, від 1,9: 1 до 2,4: 1, від 2: 1 до 3,3: 1, від 2: 1 до 3: 1 або від 2: 1 до 2,7: 1 або від 21:11 до 2,5: 1 або від 2,2: 1 до 2,4: 1 або приблизно 2,3: 1 або приблизно 2,4: 1. У іншій варіації молярне співвідношення мезилатного аніону до катіону сполуки формули І складає більше ніж 1: 1 та менше ніж 2: 1. У ще одній варіації молярне співвідношення мезилатного аніону до катіону сполуки формули І складає більше ніж 2: 1.
У конкретних варіантах реалізації фармацевтично прийнятна сіль сполуки формули І або її гідрат являє собою біс-мезилатну сіль сполуки формули І або її гідрат. Біс-мезилатна сіль може бути зображена у даному винаході різними способами.
Зо У одній варіації біс-мезилатна сіль представлена формулою ІА: о щу; оо 2х 8.
МН Ме он «Кл зо - ц х (ІА).
Спеціалісту у даній галузі буде зрозуміло, що коли біс-мезилатна сіль зображена як формула ІА, зазначена вище, мають на увазі іонну форму (наприклад, катіонну форму сполуки формули І та аніонну форму метансульфонової кислоти).
Не бажаючи бути зв'язаним якою-небудь теорією, у іншій варіації біс-мезилатна сіль може бути представлена формулою ІВ: 9773
М
МС мн во й 2х 8.
Ме То:
МН не «а оди й
М х (ІВ).
Не бажаючи бути зв'язаним якою-небудь теорією, у ще одній варіації біс-мезилатна сіль являє собою моногідрат біс-мезилатної солі сполуки формули І, яка може бути представлена формулою ІС:
о
Ск й 2 р-4
МН, Х| мето"
Н
«й
М Й ру «но
М
(ІС).
У деяких варіантах реалізації фармацевтично прийнятна сіль сполуки формули І або її гідрат являє собою гідрат біс-мезилатної солі сполуки формули І. У деяких варіаціях гідрат біс- мезилатної солі містить щонайменше дві молекули води. Не бажаючи бути зв'язаним якою- небудь теорією, у одній варіації гідрат біс-мезилатної солі може бути представлений формулою
ІО: 97 я
М жн оре; ві 2х в
Ме" Со:
МН це
М хх м
М "У ньо (10), при цьому у становить щонайменше 0,5. У деяких варіаціях у становить щонайменше 1, щонайменше 1,5, щонайменше 2, щонайменше 2,5, щонайменше З або щонайменше 4 або від 0,5 до 5, від 0,5 до 4, від 0,5 до 2, від 0,5 до 1,5 або приблизно 0,5, приблизно 1, приблизно 1,5, приблизно 2, приблизно З або приблизно 4. У конкретних варіаціях у становить ціле число.
Наприклад, коли у становить 2, сполука формули ІО являє собою біс-гідрат біс-мезилатної солі.
У інших варіаціях у становить неціле число.
Не бажаючи бути зв'язаним якою-небудь теорією, у іншій варіації гідрат біс-мезилатної солі може бути представлений формулою ІЕ: 97 що; о 2х Я
Ме" Тон
МН а
М хх ЩО,
М "у ньо (ІЄ), при цьому у становить щонайменше 0,5. У деяких варіаціях у становить щонайменше 1, щонайменше 1,5, щонайменше 2, щонайменше 2,5, щонайменше З або щонайменше 4 або від 0,5 до 5, від 0,5 до 4, від 0,5 до 2, від 0,5 до 1,5 або приблизно 0,5, приблизно 1, приблизно 1,5, приблизно 2, приблизно З або приблизно 4. У конкретних варіаціях у становить ціле число.
Наприклад, коли у становить 2, сполука формули ІЕ являє собою біс-гідрат біс-мезилатної солі.
У інших варіаціях у становить неціле число.
Фармацевтичні композиції, що містять біса-мезилатну сіль сполуки формули І або її гідрат, як було неочікувано виявлено, мають поліпшену розчинність, і, таким чином, поліпшену біодоступність у порівнянні з фармацевтичними композиціями та сполуками, що містять інші солі сполуки формули І.
Як обговорювалося вище, інші солі сполуки | включають моно-мезилатні солі. Таким чином, у конкретних варіантах реалізації фармацевтично прийнятна сіль сполуки формули І або її гідрат являє собою моно-мезилатну сіль сполуки формули І або її гідрат. У одній варіації моно-
Зо мезилатна сіль представлена формулою ПА:
о що; | оо у фе Ме" сон
МН чт бро
М
(ПА).
Спеціалісту у даній галузі буде зрозуміло, що коли моно-мезилатна сіль сполуки формули зображена як формула ІА, зазначена вище, мається на увазі іонна форма (наприклад, катіонна форма сполуки формули І та аніонна форма метансульфонової кислоти).
Гідрати
У деяких варіантах реалізації фармацевтично прийнятна сіль сполуки формули І або її гідрат являє собою гідрат мезилатної солі сполуки формули І. У конкретних варіантах реалізації фармацевтично прийнятна сіль сполуки формули | або її гідрат являє собою моногідрат мезилатної солі сполуки формули І. У інших варіантах реалізації Ффармацевтично прийнятна сіль сполуки формули І або її гідрат являє собою гідрат біс-мезилатної солі сполуки формули І. У одному варіанті реалізації фармацевтично прийнятна сіль сполуки формули І або її гідрат являє собою моногідрат біс-мезилатної солі сполуки формули І.
Поліморфи
У деяких варіантах реалізації композиція (включаючи, наприклад, фармацевтичну композицію) містить поліморфну форму фармацевтично прийнятної солі сполуки формули І або її гідрату. У конкретних варіантах реалізації поліморфна форма являє собою поліморф біс- мезилатної солі сполуки формули І або її гідрату, або будь-які суміші поліморфних форм біс- мезилатної солі сполуки формули І або її гідратів. У будь-якому з попередніх варіантів реалізації біс-мезилатна сіль сполуки формули | може бути представлена формулою А та ІВ; та гідрат біс- мезилатної солі сполуки формули І може бути представлений формулою ІС та ІЮ.
У конкретних варіантах реалізації поліморфні форми біс-мезилатної солі сполуки формули І або її гідрату, підходящі для застосування у композиціях (включаючи, не обмежуючись, фармацевтичні композиції), способах одержання та застосування таких композицій, наборів, стандартних лікарських форм та готових виробів, запропонованих у даному винаході, включають: (ї) поліморфну форму 3, яка являє собою поліморф моногідрату біс-мезилатної солі сполуки формули І, (її) поліморфну форму 7, яка являє собою гідрат біс-мезилатної солі сполуки формули І, та (ії) будь-які їх комбінації. Поліморфна форма З та поліморфна форма 7 більш детально описані нижче.
Форма З
Зо У деяких аспектах композиції (включаючи, не обмежуючись, фармацевтичні композиції), способи одержання та застосування таких композицій, наборів, стандартних лікарських форм та готових виробів, запропонованих у даному винаході, містять поліморфну форму 3, яка являє собою поліморф моногідрату біс-мезилатної солі сполуки формули І.
При прочитанні даного опису слід розуміти, що посилання на "поліморфну форму 3", "форму 3", "форму ІІ", "біс-М5А сіль поліморфної форми 3" або "біс-М5А сіль форми 3" відноситься до поліморфної форми 3, яка являє собою поліморф моногідрату біс-мезилатної солі сполуки формули І. Як обговорювалося вище, біс-мезилатна сіль може бути зображена різними способами, включаючи сполуку формули ІА або ІВ. Більше того, моногідрат біс-мезилатної солі може бути зображений формулою ІС або ІО (при цьому у становить 1) або ІЕ (при цьому у становить 1).
У деяких варіаціях поліморфна форма 3 характеризується або має дифрактограму рентгенівської порошкової дифракції по суті як показано на ФІГ. 1А або 18. Слід розуміти, однак, що відносні інтенсивності та положення піків поліморфних форм, зображені на фігурах, можуть варіюватися залежно від безлічі факторів, включаючи підготовку зразку, обладнання та устаткування, та аналітичну методику, та налаштування, використовувані для одержання спектру. По суті, піки, показані у фігурах, та положення, перераховані у даному винаході (включаючи на ФІГ. ТА та 18 для поліморфної форми 3) охоплюють варіації, що становлять плюс або мінус 0,2 градуса 29.
У інших варіаціях поліморфна форма 3 також характеризується або має дифрактограму рентгенівської порошкової дифракції, яка характеризується або має рентгенівську дифрактограму (ХЕРБ), яка містить 29-відбиття (10,2 градуса): 13,8, 16,9, 22,9 та 26,1. У деяких варіантах реалізації поліморфна форма 3 характеризується або має рентгенівську дифрактограму (ХКРО), яка містить щонайменше одне або більше; щонайменше два або більше; або щонайменше три або більше 209-відбиттів (140,2 градуса): 13,8, 16,9, 22,9 та 26,1. У деяких варіантах реалізації поліморфна форма 3 характеризується або має дифрактограму рентгенівської порошкової дифракції, яка містить 29-відбиття (140,2 градуса): 7,7, 12,9, 17,7 та 18,1. У деяких варіантах реалізації поліморфна форма 3 характеризується або має рентгенівську дифрактограму, яка містить 20-відбиття (40,2 градуса) при 7,7, 12,9, 13,8, 16,9, 17,7, 18,1, 22,9 та 26,1. У деяких варіантах реалізації поліморфна форма З характеризується або має рентгенівську дифрактограму (ХКРО), яка містить щонайменше три або більше; щонайменше чотири або більше; або щонайменше п'ять або більше 29-відбиттів (10,2 градуса): 7,7, 12,9, 13,8, 16,9, 17,7, 18,1, 22,9 та 26,1. При описі 29-відбиттів у рентгенівській дифрактограмі (наприклад, форми 3), слід розуміти, що 40,2 градуса можуть бути виражені як "плюс або мінус 0,2 градуса 260».
У конкретних варіаціях поліморфна форма 3 може також мати одну або більше, дві або більше, три або більше, чотири або більше, п'ять або більше, або всі наступні властивості (1)- (мі): () елементарна комірка, як визначено рентгенівською кристалографією, наступних розмірів: а-8,7831(6) А; 6-11,8484(8) А; с-14,2485(10) А; а - 98,108(6)27; ВД - 100,955(6)2; та у - 98,861(6)2; (ії) триклинна кристалічна система; (іїї) Р-1 просторова група; (мМ) об'єм 1416,05(17) Аз; (м) 7 величина становить 2; та (м) щільність 1,458 Мг/м3.
Форма 7
У деяких аспектах композиції (включаючи, не обмежуючись наведеними, фармацевтичні композиції), способи одержання та застосування таких композицій, набори, стандартні лікарські форми та готові вироби, запропоновані у даному винаході, містять поліморфну форму 7, яка являє собою поліморф гідрату біс-мезилатної солі сполуки формули Ї.
У даній заявці слід розуміти, що посилання на "поліморфну форму 7", "форму 7", "форму
МІ", "біс-МБА сіль поліморфної форми 7" або "біс-МБА сіль форми 7" відноситься до
Зо поліморфної форми 7, яка являє собою поліморф гідрату біс-мезилатної солі сполуки формули
І. Як обговорювалось вище, біс-мезилатна сіль може бути зображена різними способами, включаючи сполуку формули ІА або ІВ. Більше того, біс-мезилатна сіль, що має змінюваний вміст води, може бути зображена формулою ІЮ.
У деяких варіаціях поліморфна форма 7 характеризується або має рентгенівську дифрактограму (ХЕРО), яка містить 28-відбиття (40,2 градуса) при 4,9 та 9,8 та 28-відбиття (10,4 градуса) при 26,7. У конкретних варіаціях поліморфна форма 7 характеризується або має рентгенівську дифрактограму (ХЕРО), яка містить 29-відбиття (10,2 градуса) при 4,9 та 9,8 та 28-відбиття (40,3 градуса) при 26,. У конкретних варіаціях поліморфна форма 7 характеризується або має рентгенівську дифрактограму (ХЕРОБ), яка містить 28-відбиття (-0,2 градуса): 4,9, 9,8 та 26,7.
У деяких варіаціях поліморфна форма 7 характеризується або має рентгенівську дифрактограму (ХКРО), яка містить щонайменше одне або більше; або щонайменше два або більше 20-відбиттів при 4,9 (140,2 градуса), 9,8 (40,2 градуса) та 26,7 (40,4 градуса). У деяких варіаціях поліморфна форма 7 характеризується або має рентгенівську дифрактограму (ХКРО), яка містить щонайменше одне або більше; або щонайменше два або більше 29-відбиттів при 4,9 (40,2 градуса), 9,8 (140,2 градуса) та 26,7 (140,3 градуса). У конкретних варіаціях поліморфна форма 7 характеризується або має рентгенівську дифрактограму (ХКРО), яка містить щонайменше одне або більше; або щонайменше два або більше 29-відбиттів (10,2 градуса): 4,9, 9,8 та 26,7.
У інших варіантах реалізації поліморфна форма 7 характеризується або має рентгенівську дифрактограму, яка містить 28-відбиття (40,2 градуса): 15,0 та 18,0. У деяких варіантах реалізації поліморфна форма 7 характеризується або має рентгенівську дифрактограму, яка містить 29-відбиття (10,2 градуса) при 4,9, 9,8, 15,0 та 18,0 та 269-відбиття (10,4 градуса) при 26,7. У деяких варіантах реалізації поліморфна форма 7 характеризується або має рентгенівську дифрактограму, яка містить 29-відбиття (10,2 градуса) при 4.9, 9,8, 15,0 та 18,0, та 28-відбиття (40,3 градуса) при 26,7. У деяких варіантах реалізації поліморфна форма 7 характеризується або має рентгенівську дифрактограму, яка містить 28-відбиття (10,2 градуса) при 4,9, 9,8, 15,0, 18,0 та 26,7.
У інших варіантах реалізації поліморфна форма 7 характеризується або має рентгенівську 60 дифрактограму (ХКРО), яка містить щонайменше три або більше; щонайменше чотири або більше; або кожне з 29-відбиттів при 4,9 (140,2 градуса), 9,8 (140,2 градуса), 15,0 (40,2 градуса), 18,0 (40,2 градуса) та 26,7 (10,4 градуса). У деяких варіантах реалізації поліморфна форма 7 характеризується або має рентгенівську дифрактограму (ХКРО), яка містить щонайменше три або більше; щонайменше чотири або більше; або кожне з 28-відбиттів при 4,9 (10,2 градуса), 9,8 (10,2 градуса), 15,0 (10,2 градуса), 18,0 (40,2 градуса) та 26,7 (40,3 градуса). У деяких варіантах реалізації поліморфна форма 7 характеризується або має рентгенівську дифрактограму (ХЕРОБ), яка містить щонайменше три або більше; щонайменше чотири або більше; або кожне з 28-відбиттів (10,2 градуса) при 4,9, 9,8, 15,0, 18,0 та 26,7.
При описі 29-відбиттів у рентгенівській дифрактограмі (наприклад, форми 7), слід розуміти, що 0,2 градуса, 0,3 градуса та 10,4 градуса також можуть бути виражені як "плюс або мінус 0,2 градуса 26», "плюс або мінус 0,3 градуса 28» та "плюс або мінус 0,4 градуса 26», відповідно.
У інших варіантах реалізації поліморфна форма 7 являє собою перемінний гідрат біс- мезилатної солі сполуки формули І. Перемінний гідрат може мати перемінний вміст води.
Наприклад, у одному варіанті реалізації поліморфна форма 7 являє собою поліморф біс- мезилатної солі, що має вміст води від 1,8 95 до 10 95. На вміст води поліморфної форми 7 можуть впливати різні фактори, включаючи, наприклад, умови відносній вологості, якими характеризується поліморфна форма 7.
У деяких варіаціях поліморфна форма 7 також характеризується або має рентгенівську дифрактограму (ХЕРБ) по суті як показано на ФІГ. 1С або 10. Слід розуміти, однак, що відносні інтенсивності та положення піків поліморфних форм, зображені на фігурах, можуть варіюватися залежно від безлічі факторів, включаючи підготовку зразку, обладнання та устаткування, та аналітичну методику, та налаштування, використовувані для одержання спектра. По суті, піки, показані у фігурах та положення, перераховані у даному винаході (включаючи на ФІГ. 1С та 10 для поліморфної форми 7) охоплюють варіації, що становлять плюс або мінус 0,2 градуса 29.
Більше того, у деяких випадках дифрактограма ХКРО поліморфної форми 7 може бути залежної від вологості або варіюватися на підставі відносної вологості, при якій характеризується форма 7. Наприклад, ХКРО на ФІГ. 10 була отримана при 25 "С та 53 95 відносної вологості (КН).
У деяких варіантах реалізації термін "по суті як показано на" з посиланням на
Зо дифрактограми рентгенівської порошкової дифракції означає, що дифрактограма не обов'язково є ідентичною тим, які зображені у даному винаході, але охоплює ті, які знаходяться у межах експериментальної помилки або відхилень, при розгляді фахівцем у даній галузі.
У деяких варіантах реалізації щонайменше приблизно 50 95, щонайменше приблизно 60 95, щонайменше приблизно 70 95, щонайменше приблизно 80 95, приблизно 85 95, приблизно 90 95, приблизно 9595, приблизно 96 95, приблизно 97 95, приблизно 9895 або приблизно 99 95 композиції (наприклад, фармацевтичної композиції) являє собою форму 3, як описано вище, форму 7, як описано вище, або їх суміш. У конкретних варіантах реалізації щонайменше приблизно 50 95, щонайменше приблизно 60 95, щонайменше приблизно 70 95, щонайменше приблизно 80 95, приблизно 85 95, приблизно 90 95, приблизно 95 95, приблизно 96 95, приблизно 97 95, приблизно 98 95 або приблизно 99 95 фармацевтичної композиції являє собою форму 3, як описано вище.
У інших варіантах реалізації менше ніж приблизно 50 95, менше ніж приблизно 40 95, менше ніж приблизно 30 95, менше ніж приблизно 20 95, приблизно 15 95, приблизно 10 95, приблизно 5 95, приблизно 4 95, приблизно З 95, приблизно 2 95 або приблизно 1 95 сполуки формули Ї, що присутня у фармацевтичній композиції сполуки формули І, відмінно від поліморфної форми 3, як описано вище, форми 7, як описано вище, або їх суміші. У конкретних варіантах реалізації менше ніж приблизно 50 95, менше ніж приблизно 40 95, менше ніж приблизно 30 95, менше ніж приблизно 20 95, приблизно 15 95, приблизно 10 95, приблизно 5 95, приблизно 4 95, приблизно
З 96, приблизно 2 95 або приблизно 1 95 сполуки формули І, що присутня у фармацевтичній композиції, відмінно від поліморфної форми 3, як описано вище.
У конкретних аспектах запропонована стабільна фармацевтична композиція, яка містить щонайменше один поліморф фармацевтично прийнятної солі сполуки формули І або її гідрату та щонайменше один фармацевтично прийнятний носій. У деяких варіантах реалізації запропонована стабільна фармацевтична композиція, яка містить поліморф фармацевтично прийнятної солі сполуки формули І та щонайменше один фармацевтично прийнятний носій. У одній варіації запропонована стабільна фармацевтична композиція, яка містить форму З (яка являє собою поліморф моногідрату біс-мезилатної солі формули ІА) та щонайменше один фармацевтично прийнятний носій.
Термін "стабільна" відноситься до фармацевтичної композиції, яка залишається по суті бо незмінною або по суті не зміненою при умовах одержання та зберігання впродовж періоду часу при конкретних умовах. У одному аспекті фармацевтична композиція залишається по суті незмінною або незміненою при витримуванні при температурі приблизно 65 "С або менше, приблизно 60 "С або менше, приблизно 50 "С, приблизно 40 "С, приблизно 30 "С або менше, приблизно 25 "С або менше, приблизно 15 "С або менше, приблизно 5 "С або менше, впродовж щонайменше одного тижня, щонайменше двох тижнів, щонайменше трьох тижнів або щонайменше чотирьох тижнів. Наприклад, у одній варіації стабільна фармацевтична композиція залишається по суті незмінною або не зміненою (хімічно та/або фізично) при витримуванні при температурі 40 "С, 25 "С або 5 "С, при значеннях відносній вологості 75 95 або 60 95 впродовж щонайменше одного або двох або трьох або чотирьох тижнів.
Фармацевтично прийнятна сіль сполуки формули І або її гідрат може бути кристалічною або некристалічною або може проявлять ближчий порядок як напівкристалічної твердої речовини.
Кристалічність солі або її гідрату у композиціях (наприклад, фармацевтичних композиціях та складах) може залежати від способу або складу та обробки (наприклад, включення солі або її гідрату шляхом розпилювального сушіння та/або сухого гранулювання).
Кристалічна сіль
У деяких варіантах реалізації композицій (включаючи, не обмежуючись, фармацевтичні композиції), способів одержання та застосування таких композицій, наборів, стандартних лікарських форм та готових виробів, запропонованих у даному винаході, фармацевтично прийнятна сіль сполуки формули І або її гідрат є кристалічною. У одній варіації попереднього варіанту реалізації фармацевтично прийнятна сіль сполуки формули І або її гідрат може являти собою: (ї) мезилатну сіль сполуки формули І або її гідрат; або (ії) біс-мезилатну сіль сполуки формули І або її гідрат; (ії) гідрат біс-мезилатної солі сполуки формули Ї; або (ім) моногідрат біс- мезилатної солі сполуки формули І, при цьому фармацевтично прийнятна сіль або її гідрат у кожній варіації є кристалічною. Наприклад, кристалічна сіль як описано у попередніх варіантах реалізації, може знаходитися у таблетці, отриманій шляхом приготування поліморфної форми З у формі грануляту.
Термін "кристалічний", у одній варіації відноситься до твердої фази, у якій матеріал має регулярну впорядковану внутрішню структуру на молекулярному рівні та дає відмітну рентгенівську дифрактограму з характерними піками. Термін "кристалічний" у іншій варіації
Зо може також відноситися до стану, у якому матеріал проявляє дальній порядок на молекулярному рівні та дає відмітну рентгенівську дифрактограму з характерними піками. Такі матеріали при достатньому нагріванні також проявляють властивості рідини, але зміна з твердого стану на рідкий характеризується фазовою зміною, звичайно першого порядку (точка плавлення).
У конкретних варіантах реалізації фармацевтично прийнятна сіль сполуки формули І або її гідрат по суті є кристалічною. У одній варіації попереднього варіанту реалізації фармацевтично прийнятна сіль сполуки формули І або її гідрат може являти собою: (ії) мезилатну сіль сполуки формули І або її гідрат; або (ії) біс-мезилатну сіль сполуки формули І або її гідрат; (іїї) гідрат біс- мезилатної солі сполуки формули І; або (ім) моногідрат біс-мезилатної солі сполуки формули Ї, при цьому фармацевтично прийнятна сіль або її гідрат у кожній варіації композиції є по суті кристалічною.
У деяких варіантах реалізації сполука (наприклад, фармацевтично прийнятна сіль або її гідрат), яка є по суті кристалічною, більше ніж 50 95; або більше ніж 55 95; або більше ніж 60 95; або більше ніж 65 95; або більше ніж 70 95; або більше ніж 75 95; або більше ніж 80 95; або більше ніж 85 95; або більше ніж 90 95; або більше ніж 95 95, або більше ніж 99 95 сполуки (наприклад, фармацевтично прийнятної солі або її гідрату) присутні у композиції у кристалічній формі. У інших варіантах реалізації сполука (наприклад, фармацевтично прийнятна сіль або її гідрат), яка по суті є кристалічною, має не більше ніж приблизно 20 95, або не більше ніж приблизно 10 95, або не більше ніж приблизно 5 95, або не більше ніж приблизно 2 95 сполуки у некристалічній формі. У інших варіантах реалізації сполука (наприклад, фармацевтично прийнятна сіль або її гідрат), яка по суті є кристалічною, має не більше ніж приблизно 20 95, або не більше ніж приблизно 10 95, або не більше ніж приблизно 5 95, або не більше ніж приблизно 2 У сполуки у аморфній формі.
Некристалічна
У інших варіантах реалізації композицій (включаючи, не обмежуючись, фармацевтичні композиції), способів одержання та застосування таких композицій, наборів, стандартних лікарських форм та готових виробів, запропонованих у даному винаході, фармацевтично прийнятна сіль сполуки формули І є некристалічною. У одній варіації попереднього варіанту реалізації фармацевтично прийнятна сіль сполуки формули І може являти собою: (ї) мезилатну бо сіль сполуки формули і; або (її) біс-мезилатну сіль сполуки формули !, при цьому фармацевтично прийнятна сіль у кожній варіації є кристалічною. Наприклад, некристалічна сіль, як описано у попередніх варіантах реалізації може знаходитися у порошку, висушеному розпиленням, отриманому зі сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або її гідрату.
Термін "некристалічний" відноситься до стану, у якому у матеріалі відсутній дальній порядок на молекулярному рівні. Спеціаліст у даній галузі визначити, що такі матеріали звичайно не проявляють гострі піки у їх рентгенівських дифрактограмах.
У деяких варіантах реалізації фармацевтично прийнятна сіль сполуки формули І або її гідрат (включаючи, наприклад, біс-мезилатну сіль формули ІА), приготовлена у формі твердодисперсного складу (як більш детально описано нижче), по суті є некристалічною. У конкретному варіанті реалізації сполука або її фармацевтично прийнятна сіль або її гідрат, яка по суті є некристалічною, має більше ніж 50 95; або більше ніж 55 95; або більше ніж 60 95; або більше ніж 65 95; або більше ніж 70 95; або більше ніж 75 95; або більше ніж 80 95; або більше ніж 8596; або більше ніж 9095; або більше ніж 9595, або більше ніж 9995 сполуки або її фармацевтично прийнятної солі, у композиції у некристалічній формі. У інших варіантах реалізації сполука або її фармацевтично прийнятна сіль або її гідрат, яка по суті є некристалічною, має не більше ніж приблизно 20 95 кристалічності, або не більше ніж приблизно 10 95 кристалічності, або не більше ніж приблизно 5 95 кристалічності, або не більше ніж приблизно 2 95 кристалічності.
Аморфна
У деяких варіантах реалізації фармацевтичної композиції фФфармацевтично прийнятна сіль сполуки формули І або її фармацевтично прийнятна сіль або її гідрат може бути аморфною. У конкретних варіантах реалізації біс-мезилатна сіль формули ІА може бути аморфною.
Термін "аморфний" відноситься до стану, у якому у матеріалі відсутній порядок (наприклад, дальній порядок) на молекулярному рівні, та, у залежності від температури, він може проявляти фізичні властивості твердої або рідкої речовини. Звичайно такі матеріали не дають характерних рентгенівських дифрактограм, та, коли проявляють властивості твердої речовини, більш формально описані як рідина. При нагріванні відбувається зміна твердих властивостей на рідкі, яка характеризується зміною стану, звичайно другого порядку (наприклад, склування).
Зо Наприклад, у одному варіанті реалізації рбармацевтично прийнятна сіль сполуки формули І або її гідрат (включаючи, наприклад, біс-мезилатну сіль формули ІА), приготовлена у формі твердодисперсного складу (як більш детально описано нижче), по суті є аморфною. У деяких варіантах реалізації сполука, яка по суті є аморфною, має більше ніж 50 95; або більше ніж 55 9; або більше ніж 60 95; або більше ніж 65 95; або більше ніж 70 95; або більше ніж 75 95; або більше ніж 80 95; або більше ніж 85 95; або більше ніж 90 95; або більше ніж 95 95, або більше ніж 99 95 сполуки в композиції у аморфній формі. У інших варіантах реалізації сполука, яка по суті є аморфною, має не більше ніж приблизно 20 95 кристалічності, або не більше ніж приблизно 10 95 кристалічності, або не більше ніж приблизно 595 кристалічності або не більше ніж приблизно 2 95 кристалічності.
Дейтеровані сполуки
Будь-яка формула або структура, приведена у даному винаході, включаючи сполуку формули І та її фармацевтично прийнятні солі (включаючи, наприклад, моно-мезилатну та біс- мезилатну солі) або їх гідрати також розглядають як ізотопно мічену форму сполук або солей або їх гідратів. Таким чином, хоча запропоновані немічені форми сполук, слід розуміти, що даний опис також пропонує ізотопно мічені сполуки, навіть якщо такі ізотопи безпосередньо не зображені. Ізотопно мічені сполуки або солі або їх гідрати мають структури, зображені формулами, приведеними у даному винаході, за виключенням того одного або більше атомів, які заміщені атомом, що має вибрану атомну масу або масове число. Приклади ізотопів, які можуть бути включені у сполуки згідно з даним описом, включають ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору, фтору та хлору, такі як, але не обмежуючись ними, "Н (дейтерій, 0), ЗН (тритій), С, 190, 190, 15М, Б, зр, 82р, 855, 360 та 125І, Наприклад, ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору, фтору та хлору, такі як, але не обмежуючись ними, 2Н (дейтерій, 0), ЗН (тритій), "С, 190, 7110, 15М та 555, можуть бути включені у сполуку формули І, включаючи сіль (наприклад, мезилатну сіль) сполуки формули І або її гідрат. Різні ізотопно мічені сполуки або їх солі або гідрати згідно з даним описом, наприклад, такі, у які включені радіоактивні ізотопи, такі як ЗН, 73С та 7170. Такі ізотопно мічені сполуки або їх солі можуть підходити для досліджень метаболізму, досліджень кінетичних реакцій, способів виявлення або зображення, таких як позитронно-емісійна томографія (РЕТ) або однофотонна емісійна комп'ютерна томографія (ЗРЕСТ), включаючи аналіз розподілу лікарського засобу або субстрату у тканинах, або для бо радіоактивного лікування суб'єктів.
Даний опис також включає сполуку формули І та її фармацевтично прийнятні солі (включаючи, наприклад, моно-мезилатну та біс-мезилатну солі) або їх гідрати, у яких відідо п атомів водню, приєднаних до атому вуглецю, заміщені дейтерієм, у якій п являє собою кількість атомів водню у молекулі. Такі сполуки можуть проявлять підвищену стійкість до метаболізму й, таким чином, підходять для збільшення періоду напіврозкладу сполуки формули І! або її фармацевтично прийнятних солей або їх гідратів (включаючи біс-мезилатну сіль формули ІА або ІВ або її гідрат; або гідрат біс-мезилату формули ІС або ІС) при введенні ссавцю. Див., наприклад, Еовіег, "Оешціегішт Ізоїоре ЕНесів іп Зішаїє5з ої Огид Меїароїївт", Ттепав РНаптасо!ї. зЗсі. 5(12):524-527 (1984). Такі сполуки синтезують за способами, добре відомими у даній галузі, наприклад, із застосуванням вихідних матеріалів, у яких один або більше атомів водню заміщені на дейтерій.
Мічені дейтерієм або заміщені терапевтичні сполуки згідно із даним опису (включаючи їх солі або гідрати) можуть мати поліпшені властивості ОМРК (метаболізм лікарських засобів та фармакокінетика), щодо всмоктування, розподілу, метаболізму та виведення (АОМЕ).
Заміщення більш важкими ізотопами, такими як дейтерій, може забезпечити конкретні терапевтичні переваги, забезпечуючи більш високу метаболічну стабільність, наприклад, збільшений період напіврозпаду іп мімо, знижене необхідне дозування та/або поліпшення терапевтичного індексу. Сполука, мічена "УЕ, може підходити для досліджень РЕТ або 5РЕСТ.
Ізотопно мічені сполуки згідно із даним описом та їх проліки у цілому можуть бути отримані за допомогою виконання методик, описаних у схемах або у прикладах та способах одержання, описаних нижче, за допомогою заміщення легко доступного ізотопно міченого реагенту на немічений ізотопом реагент. Слід розуміти, що дейтерій у даному контексті розглядають у якості заміснику у сполуці формули І та її фармацевтично прийнятних солях (включаючи, наприклад, моно-мезилатну та біс-мезилатну солі) або їх гідратах.
Концентрація такого більш важкого ізотопу, конкретно дейтерію, може бути визначена фактором ізотопного збагачення. У сполуках згідно із даним описом будь-який атом, конкретно не позначений як конкретний ізотоп, являє собою будь-який стабільний ізотоп цього атому.
Якщо не зазначене інше, коли положення позначене конкретно як "Н" або "водень", слід розуміти, що положення має водень із його природною розповсюдженою ізотопною сполукою.
Відповідно, у сполуках або їх солях згідно із даним описом будь-який атом, конкретно позначений як дейтерій (0), являє собою дейтерій.
Фармацевтично прийнятні носії
Термін "носій" відноситься до розріджувачів, розпушувачів, інгібіторів осадження, поверхнево-активних речовин, речовин, що сприяють ковзанню, зв'язуючих агентів, змащуючих агентів та інших допоміжних речовин та носіїв, з якими вводять сполуку. Носії в цілому описані у даному винаході та також у "Кетіпдіоп'є Рпагптасешііса! Зсіепсе5" від Е.МУ. Мапіп. Приклади носіїв включають, але не обмежуються ними, моностеарат алюмінію, стеарат алюмінію, карбоксиметилцелюлозу, карбоксиметилцелюлозу натрію, кросповідон, гліцерилізостеарат, гліцерилмоностеарат, гідроксиетилцелюлозу, гідроксиметилцелюлозу, гідроксиоктакозаніл гідроксистеарат, гідроксипропілцелюлозу, гідроксипропіл-метилцелюлозу, лактозу, лактози моногідрат, стеарат магнію, манітол, мікрокристалічну целюлозу, полоксамер 124, полоксамер 181, полоксамер 182, полоксамер 188, полоксамер 237, полоксамер 407, повідон, діоксид кремнію, колоїдний діоксид кремнію, силікон, силіконовий клей 4102 та силіконову емульсію. У деяких варіантах реалізації композиції (наприклад, фармацевтичні композиції), запропоновані у даному винаході, містять носії, вибрані з моностеарату алюмінію, стеарату алюмінію, карбоксиметилцелюлози, карбоксиметилцелюлози натрію, кросповідону, гліцерилізостеарату, гліцерилмоностеарату, гідроксиетилцелюлози, гідроксиметилцелюлози, гідроксиоктакозаніл гідроксистеарату, гідроксипропілцелюлози, гідроксипропілметилцелюлози, лактози, лактози моногідрату, стеарату магнію, манітолу, мікрокристалічної целюлози, полоксамеру 124, полоксамеру 181, полоксамеру 182, полоксамеру 188, полоксамеру 237, полоксамеру 407, повідону, діоксиду кремнію та колоїдного діоксиду кремнію. Слід розуміти, однак, що носії, вибрані для фармацевтичних композицій, запропонованих у даному описі, та кількості таких носіїв у композиції можуть залежати від способу приготування та обробки (наприклад, включення шляхом розпилювального сушіння та/або сухого гранулювання).
Термін "розріджувач" в цілому відноситься до речовини, яку застосовують для розведення композиції, що представляє інтерес, перед доставкою. Розріджувачі також можуть слугувати для стабілізації сполук. Приклади розріджувачів можуть включати крохмаль, сахариди, дисахариди, сахарозу, лактозу, полісахариди, целюлозу, прості ефіри целюлози, гідроксипропілцелюлозу, цукрові спирти, ксиліт, сорбіт, мальтит, мікрокристалічну целюлозу, бо карбонат кальцію або натрію, лактозу, лактози моногідрат, дикальцій фосфат, целюлозу,
стиснювані цукри, двозаміщений кальцію фосфат дигідрат, манітол, мікрокристалічну целюлозу та трикальційфосфат.
Термін "розпушувач" в цілому відноситься до речовини, яка при додаванні до твердих лікарських засобів сприяє її розпаду або руйнуванню після введення та допускає вивільнення активного інгредієнту як можна більш ефективно, щоб забезпечити його швидке розчинення.
Приклади розпушувачів можуть включати кукурудзяний крохмаль, натрію крохмальгліколят, кроскармелозу натрію, кросповідон, мікрокристалічну целюлозу, модифікований кукурудзяний крохмаль, карбоксиметилкрохмаль натрію, повідон, прежелатинізований крохмаль та альгінову кислоту.
Термін "інгібітори осадження" в цілому відноситься до речовини, яка попереджає або інгібує осадження активного агенту з пересиченого розчину. Приклад інгібітору осадження являє собою гідроксипропілметилцелюлозу (ГПМЦ).
Термін "поверхнево-активні речовини" у цілому відноситься до речовини, яка знижує поверхневий натяг між рідиною та твердою речовиною та може поліпшувати змочування активного агенту або поліпшувати розчинність активного агенту. Приклади поверхнево-активних речовин включають полоксамер та лаурилсульфат натрію.
Термін "речовини, що сприяють ковзанню" у цілому відноситься до речовин, використовуваних у складах таблеток та капсул для поліпшення текучих властивостей у процесі пресування таблеток та для одержання ефекту проти злежування. Приклади речовин, що сприяють ковзанню, можуть включати колоїдний діоксид кремнію, тальк, високодисперсний діоксид кремнію, крохмаль, похідні крохмалю та бентоніт.
Термін "зв'язуючий агент" у цілому відноситься до будь-якої фармацевтично прийнятної речовини (такої як будь-яка фармацевтично прийнятна плівка), яка можна застосовувати для зв'язування активного та інертного компонентів носія для підтримки зв'язаних та окремих частин. Приклади сполучних агентів можуть включати гідроксипропілцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу, повідон, коповідон та етилцелюлозу.
Термін "змащувальний агент" у цілому відноситься до речовини, яку додають до порошкової суміші для запобігання прилипання спресованої порошкової маси до обладнання протягом процесу таблетування або інкапсулювання. Змащувальний агент може допомагати вилученню
Зо таблетки із комірки та може поліпшувати плинність порошку. Приклади змащувальних агентів можуть включати стеарат магнію, стеаринову кислоту, діоксид кремнію, жири, стеарат кальцію, поліетиленгліколь, стеарилфумарат натрію або тальк; та солюбілізуючі агенти, такі як жирні кислоти, включаючи лауринову кислоту, олеїнову кислоту та Св/С1о жирну кислоту.
У конкретних аспектах запропонована композиція, що містить щонайменше один активний агент (включаючи, наприклад, сполука формули І, або її фармацевтично прийнятну сіль або її гідрат) та один або більше із нижчеподаних (а)-(4): а) щонайменше одного розріджувача; р) щонайменше одного розпушувача; с) щонайменше одного інгібітору осадження; а) щонайменше однієї поверхнево-активної речовини; е) щонайменше однієї речовини, що сприяє ковзанню;
І щонайменше одного змащуючого агенту; та 9) щонайменше одного зв'язуючого агенту.
Слід розуміти, що фармацевтично прийнятний носій може бути охарактеризований двома або більше категоріями, приведеними у (а)-(9). Наприклад, гідроксипропілметилцелюлоза може бути охарактеризована як інгібітор осадження та зв'язуючий агент.
У одній варіації запропонована фармацевтична композиція, яка містить щонайменше один активний агент (включаючи, наприклад, сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль або її гідрат) та один або більше з приведених нижче (а)-(ї): а) щонайменше одного розріджувача; р) щонайменше одного розпушувача; с) щонайменше одного інгібітору осадження; а) щонайменше однієї поверхнево-активної речовини; е) щонайменше однієї речовини, що сприяє ковзанню; та
Ї) щонайменше одного змащуючого агенту.
У деяких варіантах реалізації фармацевтична композиція містить два із зазначених вище (а)-(0 або три із зазначених вище (а)-(ї) або чотири із зазначених вище (а)-(ї) або п'ять із зазначених вище (а)-(ї) або усі із зазначених вище (а)-(ї).
У деяких варіантах реалізації фармацевтична композиція містить щонайменше один або бо щонайменше два розріджувача(ей). У одній варіації фармацевтична композиція містить щонайменше один розріджувач. У конкретних варіантах реалізації Фармацевтична композиція містить один або два розріджувачасей). У конкретних варіантах реалізації розріджувач вибраний з групи, яка складається з манітолу, мікрокристалічної целюлози, лактози, декстрози, сахарози, лудифлеш, Е-теїї, адвантози, СаіепіоО та будь-яких їх сумішей. У одному варіанті реалізації розріджувач являє собою манітол, мікрокристалічну целюлозу або їх суміш. У одній варіації фармацевтична композиція містить один або більше розріджувачів та будь-який один або більше з перерахованих вище (бБ)-(1).
У деяких варіантах реалізації фармацевтична композиція містить щонайменше один розпушувач. У конкретних варіантах реалізації фармацевтична композиція містить тільки один розпушувач. У одному варіанті реалізації розпушувач являє собою кроскармелозу натрію. У іншому варіанті реалізації розпушувач являє собою кросповідон. У одній варіації фармацевтична композиція містить один або більше розпушувачів та будь-який один або більше з перерахованих вище (а), (с)-().
У деяких варіантах реалізації фармацевтична композиція містить щонайменше один інгібітор осадження. У конкретних варіантах реалізації фармацевтична композиція містить один інгібітор осадження. У одному варіанті реалізації інгібітор осадження являє собою гідроксипропілметилцелюлозу. У одній варіації фармацевтична композиція містить щонайменше один інгібітор осадження та щонайменше один розріджувач; наприклад, гідроксипропілметилцелюлозу та манітол.
У деяких варіантах реалізації фармацевтична композиція містить щонайменше одну поверхнево-активну речовину. У конкретних варіантах реалізації фармацевтична композиція містить тільки одну поверхнево-активну речовину. У одному варіанті реалізації поверхнево- активна речовина являє собою полоксамер. У іншому варіанті реалізації поверхнево-активна речовина являє собою лаурилсульфат натрію.
У деяких варіантах реалізації фармацевтична композиція містить щонайменше одну речовину, що сприяє ковзанню. У конкретних варіантах реалізації фармацевтична композиція містить тільки одну речовину, що сприяє ковзанню. У одному варіанті реалізації речовина, що сприяє ковзанню являє собою колоїдний діоксид кремнію.
У деяких варіантах реалізації фармацевтична композиція містить щонайменше один
Зо змащуючий агент. У конкретних варіантах реалізації фармацевтична композиція містить тільки один змащуючий агент. У одному варіанті реалізації змащуючий агент являє собою стеарат магнію.
Слід розуміти, що композиція (наприклад, фармацевтична композиція) містить фармацевтично прийнятні носії, детально описані у даному винаході, є тими ж, як у випадку, якщо б кожна комбінація фармацевтично прийнятних носіїв була конкретно та індивідуально зазначена.
Наприклад, у деяких варіаціях фармацевтична композиція містить фармацевтично прийнятну сіль сполуки формули І або її гідрат та щонайменше один інгібітор осадження. У одній варіації фармацевтична композиція містить мезилатну сіль сполуки формули І або її гідрат та щонайменше один інгібітор осадження. У іншій варіації фармацевтична композиція містить мезилатну сіль сполуки формули І або її гідрат, щонайменше один інгібітор осадження та щонайменше один розріджувач. У іншій варіації фармацевтична композиція містить мезилатну сіль сполуки формули І або її гідрат, щонайменше один інгібітор осадження та щонайменше один розпушувач. У іншій варіації фармацевтична композиція містить мезилатну сіль сполуки формули І або її гідрат, щонайменше один інгібітор осадження та щонайменше одну поверхнево-активну речовину. У іншій варіації фармацевтична композиція містить мезилатну сіль сполуки формули І або її гідрат, щонайменше один інгібітор осадження та щонайменше одну речовину, що сприяє ковзанню. У іншій варіації фармацевтична композиція містить мезилатну сіль сполуки формули І або її гідрат, щонайменше один інгібітор осадження та щонайменше один змащуючий агент. У іншій варіації фармацевтична композиція містить мезилатну сіль сполуки формули І або її гідрат, щонайменше один інгібітор осадження, щонайменше один розріджувач та щонайменше поверхнево-активну речовину.
У будь-якій з приведених вище варіацій мезилатна сіль сполуки формули І або її гідрат може являти собою моно-мезилатну сіль сполуки формули І або її гідрат; або біс-мезилатну сіль сполуки формули | або її гідрат; або гідрат біс-мезилатної солі сполуки формули І; або моногідрат біс-мезилатної солі сполуки формули І; або поліморфну форму 3, поліморфну форму 7 або їх комбінацію.
У деяких варіантах реалізації композиція містить фармацевтично прийнятну сіль сполуки формули І або її гідрат, гідроксипропілметилцелюлозу та щонайменше один додатковий носій. У бо одній варіації композиція містить фармацевтично прийнятну сіль сполуки формули І або її гідрат, гідроксипропілметилцелюлозу та щонайменше один розріджувач. У іншій варіації композиція містить фармацевтично прийнятну сіль сполуки формули і або її гідрат, гідроксипропілметилцделюлозу та щонайменше один розпушувач. У іншій варіації композиція містить фармацевтично прийнятну сіль сполуки формули / або її гідрат, гідроксипропілметилцелюлозу та щонайменше одну поверхнево-активну речовину. У іншій варіації композиція містить фармацевтично прийнятну сіль сполуки формули І або її гідрат, гідроксипропілметилцделюлозу та щонайменше одну речовину, що сприяє ковзанню. У іншій варіації композиція містить фармацевтично прийнятну сіль сполуки формули І або її гідрат, гідроксипропілметилцелюлозу та щонайменше один змащуючий агент. У іншій варіації композиція містить фармацевтично прийнятну сіль сполуки формули і! або її гідрат, гідроксипропілметилцделюлозу, щонайменше один розріджувач та щонайменше поверхнево- активну речовину. У будь-якому варіанті реалізації у якій композиція містить гідроксипропілметилцелюлозу, у одній варіації композиція містить полімерну матрицю, сформовану з гідроксипропілметилцелюлози (наприклад, композиція, у якій фармацевтично прийнятна сіль сполуки формули І, така як біс-мезилатна сіль сполуки формули І або її гідрат або поліморфна форма 3, поліморфна форма 7 або їх комбінація диспергована у межах полімерної матриці, сформованої з гідроксипропілметилцелюлози).
У будь-якій з приведених вище варіацій фармацевтично прийнятна сіль сполуки формули або її гідрат може являти собою мезилатну сіль сполуки формули І; або моно-мезилатну сіль сполуки формули І або її гідрат; або біс-мезилатну сіль сполуки формули І або її гідрат; або гідрат біс-мезилатної солі сполуки формули І; або моногідрат біс-мезилатної солі сполуки формули І; або поліморфну форму 3, поліморфну форму 7 або їх комбінацію.
У інших варіаціях фармацевтична композиція містить біс-мезилатну сіль формули ІА або її гідрат, гідроксипропілметилцелюлозу та щонайменше один додатковий носій. У одній варіації фармацевтична композиція містить біс-мезилатну сіль формули ІА або її гідрат, гідроксипропілметилцелюлозу та щонайменше один розріджувач. У іншій варіації фармацевтична композиція містить біс-мезилатну сіль формули ІА або її гідрат, гідроксипропілметилцелюлозу та щонайменше один розпушувач. У іншій варіації фармацевтична композиція містить біс-мезилатну сіль формули ІА або її гідрат,
Зо гідроксипропілметилцелюлозу та щонайменше одну поверхнево-активну речовину. У іншій варіації фармацевтична композиція містить біс-мезилатну сіль формули ІА або її гідрат, гідроксипропілметилцделюлозу та щонайменше одно речовина, що сприяє ковзанню. У іншій варіації фармацевтична композиція містить біс-мезилатну сіль формули ІА або її гідрат, гідроксипропілметилцелюлозу та щонайменше один змащуючий агент. У іншій варіації фармацевтична композиція містить біс-мезилатну сіль формули ІА або її гідрат, гідроксипропілметилцделюлозу, щонайменше один розріджувач та щонайменше поверхнево- активну речовину. У будь-якій з приведених вище варіацій біс-мезилатна сіль формули ІА або її гідрат являє собою поліморфну форму 3, поліморфну форму 7 або їх комбінацію.
У інших варіантах реалізації композиція містить моногідрат біс-мезилатної солі сполуки формули І!, гідроксипропілметилцелюлозу та манітол. У іншій варіації композиція містить моногідрат біс-мезилатної солі сполуки формули І!, гідроксипропілметилцелюлозу та кросповідон. У іншій варіації композиція містить моногідрат біс-мезилатної солі сполуки формули І, гідроксипропілметилцелюлозу та полоксамер. У іншій варіації композиція містить моногідрат біс-мезилатної солі сполуки формули І, гідроксипропілметилцелюлозу та колоїдний діоксид кремнію. У іншій варіації композиція містить моногідрат біс-мезилатної солі сполуки формули І, гідроксипропілметилцелюлозу та мікрокристалічну целюлозу. У іншій варіації композиція містить моногідрат біс-мезилатної солі сполуки формули Ї, гідроксипропілметилцелюлозу та стеарат магнію. У ще одній варіації композиція містить моногідрат біс-мезилатної солі сполуки формули І, гідроксипропілметилцелюлозу, манітол та кросповідон. У ще одній варіації композиція містить моногідрат біс-мезилатної солі сполуки формули І, гідроксипропілметилцелюлозу, манітол, кросповідон та колоїдний діоксид кремнію. У ще одній варіації композиція містить моногідрат біс-мезилатної солі сполуки формули |, гідроксипропілметилцелюлозу, манітол, кросповідон, колоїдний діоксид кремнію (та мікрокристалічну целюлозу. У ще одній варіації композиція містить моногідрат біс-мезилатної солі сполуки формули І, гідроксипропілметилцелюлозу, манітол, кросповідон, колоїдний діоксид кремнію, мікрокристалічну целюлозу та стеарат магнію. У будь-якому варіанті реалізації, у якій композиція містить гідроксипропілметилцелюлозу, у одній варіації композиція містить полімерну матрицю, сформовану з гідроксипропілметилцелюлози (наприклад, композиція, у якій фармацевтично прийнятна сіль сполуки формули І, така як біс-мезилатна сіль сполуки формули бо І, або її гідрат (та будь-який інший фармацевтично прийнятний носій) диспергована у межах полімерної матриці, сформованої з гідроксипропілметилцелюлози).
У інших варіаціях фармацевтична композиція містить форму З, гідроксипропілметилцелюлозу та манітол. У іншій варіації фармацевтична композиція містить форму 3, гідроксипропілметилцелюлозу та кросповідон. У іншій варіації фармацевтична композиція містить форму 3, гідроксипропілметилцелюлозу та полоксамер. У іншій варіації фармацевтична композиція містить форму 3, гідроксипропілметилцелюлозу та колоїдний діоксид кремнію. У іншій варіації фармацевтична композиція містить форму 3, гідроксипропілметилцелюлозу та мікрокристалічну целюлозу. У іншій варіації фармацевтична композиція містить форму 3, гідроксипропілметилцелюлозу та стеарат магнію. У ще одній варіації фармацевтична композиція містить форму 3, гідроксипропілметилцелюлозу, манітол та кросповідон. У ще одній варіації фармацевтична композиція містить форму 3, гідроксипропілметилцелюлозу, манітол, кросповідон та колоїдний діоксид кремнію. У ще одній варіації фармацевтична композиція містить форму 3, гідроксипропілметилцелюлозу, манітол, кросповідон, колоїдний діоксид кремнію та мікрокристалічну целюлозу. У ще одній варіації фармацевтична композиція містить форму 3, гідроксипропілметилцелюлозу, манітол, кросповідон, колоїдний діоксид кремнію, мікрокристалічну целюлозу та стеарат магнію. Слід розуміти, що форма З являє собою поліморф моногідрату біс-мезилатної солі сполуки формули
Ї, який також може бути описаний як поліморф моногідрату біс-мезилатної солі формули ІА, ІВ,
ІС, ІО (де у становить 1) або ІЕ (де у становить 1).
У конкретних варіаціях композиція містить мезилатну сіль сполуки формули І або її гідрат та щонайменше один фармацевтично прийнятний носій, вибраний з групи, яка складається з гідроксипропілметилцелюлози, манітолу, кросповідону, полоксамеру, колоїдного діоксиду кремнію, мікрокристалічної целюлози, стеарату магнію та будь-яких їх сумішей. У іншій варіації композиція містить мезилатну сіль сполуки формули І або її гідрат, гідроксипропілметилцелюлозу та крім того щонайменше один фармацевтично прийнятний носій, вибраний з групи, яка складається з манітолу, кросповідону, полоксамеру, колоїдного діоксиду кремнію, мікрокристалічної целюлози, стеарату магнію та будь-яких їх сумішей.
У будь-якій з приведених вище варіацій мезилатна сіль сполуки формули І або її гідрат може являти собою моно-мезилатну сіль сполуки формули І, або її гідрат; або біс-мезилатну сіль
Зо сполуки формули | або її гідрат; або гідрат біс-мезилатної солі сполуки формули І; або моногідрат біс-мезилатної солі сполуки формули І.
У конкретних варіаціях фармацевтична композиція містить біс-мезилатну сіль формули ІА (включаючи, наприклад, форму 3) та щонайменше один фармацевтично прийнятний носій, вибраний з групи, яка складається з гідроксипропілметилцелюлози, манітолу, кросповідону, полоксамеру, колоїдного діоксиду кремнію, мікрокристалічної целюлози, стеарату магнію та будь-яких їх сумішей. У іншій варіації Фармацевтична композиція містить біс-мезилатну сіль формули ІА (включаючи, наприклад, форму 3), гідроксипропілметилцелюлозу та крім того щонайменше один фармацевтично прийнятний носій, вибраний з групи, яка складається з манітолу, кросповідону, полоксамеру, колоїдного діоксиду кремнію, мікрокристалічної целюлози, стеарату магнію та будь-яких їх сумішей.
Також слід розуміти, що фармацевтично прийнятні носії, описані вище, можуть проявляти одну або більше різних функцій у даному складі та можуть відноситися до одного або більше функціональних класів носіїв (наприклад, розпушувачів, змащуючих агентів, розріджувачів).
Також слід розуміти, що у інших варіантах реалізації фармацевтична композиція може містити один або більше додаткових носіїв для покращення текучості, пресування, твердості, смаку та зовнішнього вигляду таблетки.
Фармацевтично прийнятні полімери
Хоча фармацевтично прийнятні носії, використовувані у запропонованих фармацевтичних композиціях, можуть бути описані функціонально, фармацевтично прийнятні носії також можуть бути описані структурно. Таким чином, фармацевтично прийнятні носії у одному аспекті являють собою фармацевтично прийнятні полімери.
Запропонована композиція (наприклад, фармацевтична композиція), що містить мезилатну сіль сполуки формули І або її гідрат і щонайменше один, щонайменше два або щонайменше три фармацевтично прийнятні полімер(и). У вищевикладеному варіанті реалізації мезилатна сіль сполуки формули І або її гідрат може являти собою моно-мезилатну сіль сполуки формули І або її гідрат; або біс-мезилатну сіль сполуки формули І або її гідрат; або гідрат біс-мезилатної солі сполуки формули І; або моногідрат біс-мезилатної солі сполуки формули І.
Термін "полімер" відноситься до хімічної сполуки або суміші сполук, що складаються з повторюваних структурних одиниць, які можуть бути отримані за допомогою способу 60 полімеризації. Підходящі полімери, придатні для даного винаходу, описані у даному винаході.
Термін "фармацевтично прийнятний полімер" відноситься до полімеру, який не має властивостей, які для завбачливого практикуючого лікаря є причиною уникати введення матеріалу суб'єктові (наприклад, людині), беручи до уваги захворювання або стану, що підлягають лікуванню та відповідний спосіб введення.
У конкретних варіаціях композиція (наприклад, фармацевтична композиція) містить мезилатну сіль сполуки формули І (включаючи, наприклад, моно-мезилатну або біс-мезилатну сіль) та один, два, три або чотири фармацевтично прийнятні полімер(и). У одній варіації композиція (наприклад, фармацевтична композиція) містить мезилатну сіль сполуки формули І (включаючи, наприклад, моно-мезилатну або біс-мезилатну сіль), щонайменше один фармацевтично прийнятний полімер та щонайменше один, щонайменше два або щонайменше три додаткові фармацевтично прийнятні носій(ії). У інших варіаціях композиція (наприклад, фармацевтична композиція) містить мезилатну сіль сполуки формули І (включаючи, наприклад, моно-мезилатну або біс-мезилатну сіль), один, два, три або чотири фармацевтично прийнятні полімер(и) та щонайменше один, щонайменше два або щонайменше три додатковий|(ії) фармацевтично прийнятний) носій(ії).
У деяких варіантах реалізації композиції (наприклад, фармацевтичної композиції) щонайменше один З фармацевтично прийнятних полімерів являє собою гідроксипропілметилцелюлозу (також відому у даній галузі як ГОМЦ або під іншою розповсюдженою назвою, такою як гіпромелоза). ГПМЦ часто застосовують у даній галузі як фармацевтично прийнятний носій у складах з уповільненим вивільненням, та також її можна застосовувати у складах з негайним вивільненням, як описано у даному винаході.
Спеціалістам у даній галузі слід розуміти, що активний агент може бути приготовлений для уповільненого вивільнення або негайного вивільнення. "Склад з уповільненим вивільненням" являє собою склад, який призначений для повільного вивільнення активного агенту у суб'єкті впродовж тривалого періоду часу, тоді як "склад з негайним вивільненням" являє собою склад, який призначений для швидкого вивільнення активного агенту у суб'єкті впродовж короткого періоду часу. У деяких випадках склад з негайним вивільненням може бути покритий таким чином, що активний агент вивільнюється тільки один раз, коли він досягає необхідної цілі у суб'єкті, наприклад, у шлунку.
Зо У іншому варіанті реалізації фармацевтичної композиції фармацевтично прийнятна сіль сполуки формули І або її гідрат приготовані з негайним вивільненням. У викладеному вище варіанті реалізації фармацевтично прийнятна сіль сполуки формули І або її гідрат може являти собою мезилатну сіль сполуки формули І; або моно-мезилатну сіль сполуки формули І або її гідрат; або біс-мезилатну сіль сполуки формули І або її гідрат; або гідрат біс-мезилатної солі сполуки формули І; або моногідрат біс-мезилатної солі сполуки формули І.
При застосуванні гідроксипропілметилцелюлози у такому складі з негайним вивільненням спостерігалось збільшення біодоступності фармацевтично прийнятної солі сполуки формули або її гідрату, яку вводили суб'єкту (наприклад, людині), у порівнянні зі складом сполуки формули І без застосування гідроксипропілметилцелюлози. Таким чином, у деяких аспектах запропонований спосіб збільшення біодоступності фармацевтично прийнятної солі сполуки формули І або її гідрату, який включає введення людині, якому це необхідно, композиції, яка містить (ї) фармацевтично прийнятну сіль сполуки формули !/ або її гідрат та ((ії гідроксипропілметилцелюлозу, для збільшення біодоступності фармацевтично прийнятної солі сполуки формули І або її гідрату. У одній варіації біодоступність для людини збільшували у порівнянні з введенням людині композиції, яка містить фармацевтично прийнятну сіль сполуки формули І! або її гідрат, у якій відсутня гідроксипропілметилцелюлоза. У деяких варіантах реалізації композиція являє собою таблетку.
У деяких варіаціях приведених вище способів збільшення біодоступності, фармацевтично прийнятна сіль сполуки формули | або її гідрат являє собою біс-мезилатну сіль сполуки формули І; та у одній варіації фармацевтично прийнятна сіль сполуки формули І або її гідрат являє собою моногідрат біс-мезилатної солі сполуки формули І.
У деяких випадках було виявлено, що гідроксипропілметилцелюлоза пролонгує пересичення фармацевтично прийнятної солі сполуки формули | (включаючи, наприклад, мезилатну сіль сполуки формули і!) або її гідрату. Таким чином, у деяких аспектах запропонований спосіб пролонгування пересичення фармацевтично прийнятної солі сполуки формули І або її гідрату у композиції, який включає додавання гідроксипропілметилцелюлози у композицію, яка містить фармацевтично прийнятну сіль сполуки формули І! або її гідрат для пролонгування пересичення. У одній варіації пересичення сполуки формули І або її гідрату у композиції пролонговане у порівнянні з композицією, яка містить фармацевтично прийнятну сіль бо сполуки формули І або її гідрат, у якій гідроксипропілметилцелюлоза відсутня.
У деяких варіаціях приведених вище способів пролонгування пересичення, фармацевтично прийнятна сіль сполуки формули | або її гідрат являє собою біс-мезилатну сіль сполуки формули І; та у одній варіації фармацевтично прийнятна сіль сполуки формули І або її гідрат являє собою моногідрат біс-мезилатної солі сполуки формули І. У деяких варіантах реалізації пересичення пролонгують впродовж години, що дає сполуці формули І більш широкий інтервал для поглинання іп мімо. У деяких варіантах реалізації композиція являє собою вихідний розчин для розпилювального сушіння.
У інших випадках спостерігали, що гідроксипропілметилцелюлоза мінімізує кристалізацію фармацевтично прийнятної солі сполуки формули І (включаючи, наприклад, мезилатну сіль сполуки формули І) або її гідрату, коли вона об'єднана з фармацевтично прийнятною сіллю сполуки формули І (включаючи, наприклад, мезилатну сіль сполуки формули І) або її гідратом у твердій дисперсії. Таким чином, у інших аспектах запропонований спосіб мінімізації кристалізації фармацевтично прийнятної солі сполуки формули І або її гідрату у композиції, що включає додавання гідроксипропілметилцелюлози до композиції, що містить фармацевтично прийнятну сіль сполуки формули І! або її гідрат для мінімізації кристалізації у порівнянні з композицією, що містить фармацевтично прийнятну сіль сполуки формули І або її гідрат, у якій гідроксипропілметилцелюлоза відсутня. У одній варіації кристалізація сполуки формули І або її гідрату у композиції мінімізована у порівнянні з композицією, що містить фармацевтично прийнятну сіль сполуки формули І або її гідрат, у якій гідроксипропілметилцелюлоза відсутня.
У деяких варіаціях вищевикладених способів мінімізації кристалізації фармацевтично прийнятна сіль сполуки формули І або її гідрат являє собою біса-мезилатну сіль сполуки формули І; та у одній варіації фармацевтично прийнятна сіль сполуки формули І або її гідрат являє собою моногідрат біс-мезилатної солі сполуки формули І. У деяких варіантах реалізації кристалізацію запобігають протягом більше ніж дев'яти місяців при 40 "С/75 95 КТ при відкритих умовах. У деяких варіантах реалізації композиція являє собою вихідний розчин для розпилювального сушіння.
У одній варіації фармацевтичної композиції біс-мезилатна сіль формули ІА приготовлена для негайного вивільнення. Коли гідроксипропілметилцелюлозу звичайно застосовують у даній області для сполук з уповільненим вивільненням, було виявлено, що застосування
Зо гідроксипропілметилцелюлози у сполуках з негайним вивільненням біс-мезилатної солі формули ІА збільшує біодоступність біс-мезилатної солі формули ІА, введеної суб'єктові, у порівнянні зі сполукою без застосування гідроксипропілметилцелюлози. У деяких випадках було виявлено, що гідроксипропілметилцелюлоза пролонгує пересичення сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі (включаючи, наприклад, моно-мезилатну або біс-мезилатну сіль). У інших випадках було виявлено, що гідроксипропілметилцелюлоза мінімізує кристалізацію сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі (включаючи, наприклад, моно-мезилатну або біс-мезилатну сіль) з розчину сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі (включаючи, наприклад, її моно-мезилатну або біс-мезилатну сіль).
У одній варіації щонайменше один з фармацевтично прийнятних полімерів являє собою будь-який фармацевтично прийнятний полімер (а), здатний пролонгувати пересичення сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі (включаючи, наприклад, моно-мезилатну або біс-мезилатну сіль); (Б) здатний мінімізувати кристалізацію сполуки формули | або її фармацевтично прийнятної солі (включаючи, наприклад, моно-мезилатну або біс-мезилатну сіль) з розчину сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі (включаючи, наприклад, моно-мезилатну або біс-мезилатну сіль); або як (а), так і (Б).
У деяких варіантах реалізації на додаток до мезилатної солі (включаючи, наприклад, біс- мезилатну сіль) сполуки формули і або її гідрату та гідроксипропілметилцелюлозі, фармацевтична композиція може додатково містити один або більше додаткових фармацевтично прийнятних полімерів. Такі додаткові полімери можуть включати, наприклад, блок-співполімери та полімери природного походження. Підходящі додаткові полімери можуть, наприклад, бути обрані із групи, що складається із кросповідону, повідону, полоксамеру, мікрокристалічної целюлози та будь-яких їх комбінацій.
У інших варіантах реалізації на додаток до мезилатної солі (включаючи, наприклад, біс- мезилатну сіль) сполуки формули І або її гідрату, гідроксипропілметилцелюлози та одного або більше додаткових полімерів, фармацевтична композиція може додатково містити один або більше інших фармацевтично прийнятних носіїв. Такі інші носії можуть бути вибрані із групи, що складається з лактози моногідрату, манітолу, лаурилсульфату натрію, колоїдного діоксиду кремнію, стеарату магнію та будь-яких їх комбінацій.
Слід розуміти, що кількість індивідуальних компонентів (наприклад, активного агенту та бо фармацевтично прийнятних носіїв) фармацевтичної композиції може варіюватися залежно від декількох факторів, включаючи стандартну лікарську форму (наприклад, таблетку, що включає активний агент за допомогою розпилювального сушіння та/або сухого гранулювання).
Термін «9о мас./мас.» у даному винаході відноситься до маси компоненту у перерахуванні на загальну масу композиції, що містить компонент. Наприклад, якщо компонент А є присутнім у кількості 50 Фо мас./мас. у 100 мг композиції, компонент А є присутнім у кількості 50 мг.
У даному винаході форма однини означає один або більше, якщо не зазначене інше.
Застосування терміну "приблизно" включає та описує величину або параметр рег 5е.
Наприклад, "приблизно х" включає та описує "х" рег 5е. У деяких варіантах реалізації термін "приблизно" при застосуванні у сполученні з вимірюванням або використаний для зміни величини, одиниці, сталої або діапазону величин відноситься до варіації 4-10 95. Наприклад, "приблизно 2:8" у деяких варіантах реалізації включає 1,8-2,2:7,2-8,8.
У таблиці А нижче запропонований для прикладу масовий відсоток компонентів (наприклад, активного агенту та носіїв) для застосування у складах.
Таблиця А.
Прикладовий масовий відсоток компонентів у складі сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі
Від приблизно 1 95 мас./мас. до приблизно 70 95 мас./мас., або від приблизно 1 95 мас./мас. до приблизно 60 95 мас./мас., або від приблизно 1 95 мас./мас. до приблизно 50 95 мас./мас., або від - |приблизно 1 95 мас./мас. до приблизно 45 95 мас./мас., або від
Сполука формули І або її . ій приблизно 5 95 мас./мас. до приблизно 40 95 мас./мас., або від фармацевтично прийнятна б 5 95 мас./мас. до приблизно 35 95 мас./мас., або ві сіль (наприклад, вільна приолизно » ж мас./мас. до пр омана, Ід приблизно 5 95 мас./мас. до приблизно 25 95 мас./мас., або від основа сполуки формули | : й приблизно 10 95 мас./мас. до приблизно 20 95 мас./мас., або від або моно-мезилатна сіль б 30 95 мас./мас. до 40 95 мас./мас., або ві близно сполуки формули І або біс- приблизно о мас./мас. д ь мас./мас., від приблизн й 35 95 мас./мас. до 40 95 мас./мас.; або приблизно 5 95 мас./мас., мезилатна сіль сполуки близно 10 95 мас./мас., приблизно 15 95 мас./мас., приблизно формули Ї), або її гідрат; приоли "пр "пр . 20 95 мас./мас., приблизно 25 95 мас./мас., приблизно 30 95 або поліморфна форма 3, й мас./мас., приблизно 31 95 мас./мас., приблизно 32 95 мас./мас., поліморфна форма 7 або б 33 9, / б 34 9, / б будь-яка їх комбінація приблизно о мас./мас., приблизно о мас./мас., приблизно 35 95 мас./мас., приблизно 36 95 мас./мас., приблизно 37 95 мас./мас., приблизно 38 95 мас./мас., приблизно 39 95 мас./мас., приблизно 40 95 мас./мас., приблизно 45 95 мас./мас., приблизно 50 95 мас./мас., приблизно 60 95 або приблизно 70 95
Від приблизно 1 95 мас./мас. до приблизно 50 95 мас./мас., або від приблизно 1 95 мас./мас. до приблизно 45 95 мас./мас., або від приблизно 5 95 мас./мас. до приблизно 40 95 мас./мас., або від приблизно 5 95 мас./мас. до приблизно 35 95 мас./мас., або від приблизно 5 95 мас./мас. до приблизно 25 95 мас./мас., або від приблизно 10 95 мас./мас. до приблизно 20 95 мас./мас.; або
Інгібітор осадження приблизно 1 95 мас./мас., приблизно 2 95 мас./мас., приблизно З 95 (наприклад, ГЛПМЦ) мас./мас., приблизно 4 95 мас./мас., приблизно 5 95 мас./мас., приблизно 10 95 мас./мас., приблизно 15 95 мас./мас., приблизно 95 мас./мас., приблизно 25 95 мас./мас., приблизно 26 95 мас./мас., приблизно 27 95 мас./мас., приблизно 28 95 мас./мас., приблизно 29 95 мас./мас., приблизно 30 95 мас./мас., приблизно 95 мас./мас., приблизно 40 95 мас./мас., приблизно 45 95 мас./мас., або приблизно 50 95 мас./мас.
Від приблизно 1 95 мас./мас. до приблизно 50 95 мас./мас., або від приблизно 1 95 мас./мас. до приблизно 45 95 мас./мас., або від
Розріджувач (наприклад, приблизно 5 95 мас./мас. до приблизно 40 95 мас./мас., або від манітол або приблизно 5 95 мас./мас. до приблизно 35 95 мас./мас., або від мікрокристалічна приблизно 5 95 мас./мас. до приблизно 25 95 мас./мас., або від целюлоза) приблизно 10 95 мас./мас. до приблизно 20 95 мас./мас., або від приблизно 20 95 мас./мас. до приблизно 30 95 мас./мас., або від приблизно 25 95 мас./мас. до приблизно 30 95 мас./мас., або від
Таблиця А.
Прикладовий масовий відсоток компонентів у складі сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі приблизно 25 95 мас./мас. до 35 95 мас./мас., або від приблизно 25 95 мас./мас. до 40 95 мас./мас.; або приблизно 5 95 мас./мас., приблизно 10 95 мас./мас., приблизно 15 95 мас./мас., приблизно 20 95 мас./мас., приблизно 21 95 мас./мас., приблизно 22 95 мас./мас., приблизно 23 95 мас./мас., приблизно 24 95 мас./мас., приблизно 25 95 мас./мас., приблизно 28 95 мас./мас., приблизно 30 95 мас./мас., приблизно 35 95 мас./мас., приблизно 40 95 мас./мас., приблизно 45 95 мас./мас., або приблизно 50 95 мас./мас.
Від приблизно 1 95 мас./мас. до приблизно 25 95 мас./мас., або від приблизно 1 до приблизно 10 95 мас./мас., або від приблизно 1 95 мас./мас. до приблизно 5 95 мас./мас.; або приблизно 1 95
Розпушувач (наприклад, / б 2 95 мас./мас близно З 95 мас./мас кросповідон) мас./мас., приблизно 2 95 мас./мас., приблизн о мас. . приблизно 4 95 мас./мас., приблизно 5 95 мас./мас., приблизно 10 95 мас./мас., приблизно 15 95 мас./мас., приблизно 20 95 мас./мас., або приблизно 25 95 мас./мас.
Від приблизно 1 95 мас./мас. до приблизно 25 95 мас./мас., або від приблизно 1 до приблизно 10 95 мас./мас., або від приблизно 1 95
Поверхнево-активна мас./мас. до приблизно 5 95 мас./мас.; або приблизно 1 95 речовина (наприклад, мас./мас., приблизно 2 95 мас./мас., приблизно З 95 мас./мас., полоксамер) приблизно 4 95 мас./мас., приблизно 5 95 мас./мас., приблизно 10 95 мас./мас., приблизно 15 95 мас./мас., приблизно 20 95 мас./мас., або приблизно 25 95 мас./мас.
Від приблизно 0,1 95 мас./мас. до приблизно 10 95 мас./мас., або від приблизно 0,1 95 мас./мас. до приблизно 5 95 мас./мас., або від приблизно 0,5 95 мас./мас. до приблизно 1 95 мас./мас., або від приблизно 0,5 95 до приблизно 10 95, або від 1 95 мас./мас. до
Речовина, що сприяє приблизно 25 95 мас./мас., або від приблизно 1 до приблизно 10 95 ковзанню (наприклад, мас./мас., або від приблизно 1 95 мас./мас. до приблизно 5 95 колоїдний діоксид кремнію) | мас./мас.; або приблизно 1 95 мас./мас., приблизно 1,25 95 мас./мас., приблизно 1,5 95 мас./мас., приблизно 2 95 мас./мас., приблизно З 95 мас./мас., приблизно 4 95 мас./мас., приблизно 5 95 мас./мас., приблизно 10 95 мас./мас., приблизно 15 95 мас./мас., приблизно 20 95 мас./мас., або приблизно 25 95 мас./мас.
Від приблизно 0,1 95 мас./мас. до приблизно 10 95 мас./мас., або від приблизно 0,1 95 мас./мас. до приблизно 5 95 мас./мас., або від - приблизно 0,5 95 мас./мас. до приблизно 1 95 мас./мас.; або
Змащуючий агент б 0,1 95 мас./мас., приблизно 0,5 95 мас./мас., приблизно (наприклад, стеарат приолизно С,! 2 мас.мас., пр ж 5 масумас., пр : 0,75 95 мас./мас., приблизно 1 95 мас./мас., приблизно 1,25 95 магнію) мас./мас., приблизно 1,5 95 мас./мас., приблизно 2 95 мас./мас., приблизно З 95 мас./мас., приблизно 4 95 мас./мас., або приблизно
Уо мас./мас.
Слід розуміти, що компоненти у запропонованих фармацевтичних композиціях можуть бути у кількостях, які обумовлюють одну або більше корисних властивостей, як описано у даному описі. У одній варіації кількості описані у таблиці А. Таким чином, описані фармацевтичні 5 композиції можуть містити компоненти складу у масових співвідношеннях, детально описаних у даному винаході, також як якщо будь-яка та кожна комбінація компоненту та масовий відсоток були конкретно та індивідуально перераховані.
Наприклад, у деяких варіаціях фармацевтична композиція містить від приблизно 30 95 мас./мас. до приблизно 45 95 мас./мас. фармацевтично прийнятної солі (включаючи, наприклад, мезилатну сіль) сполуки формули І або її гідрату, від приблизно 8 95 мас./мас. до 13 95 мас./мас. одного або більше розпушувачів, приблизно З 95 мас./мас. однієї або більше поверхнево- активних речовин; та від приблизно 19 95 мас./мас. до 2895 мас./мас. одного або більше розріджувачів. У інших варіаціях фармацевтична композиція містить від приблизно 30 95 мас./мас. до приблизно 4595 мас./мас. мезилатної солі (включаючи, наприклад, моно- мезилатну або біс-мезилатну сіль) сполуки формули І, від приблизно 8 95 мас./мас. до 13 95 мас./мас. одного або більше розпушувачів, приблизно З 95 мас./мас. однієї або більше поверхнево-активних речовин; та від приблизно 19 95 мас./мас. до 28 95 мас./мас. одного або більше розріджувачів.
У деяких варіаціях фармацевтична композиція містить від приблизно 30 95 мабс./мас. до приблизно 45 95 мас./мас. фармацевтично прийнятної солі (включаючи, наприклад, мезилатну сіль) сполуки формули | або її гідрату, від приблизно 10 95 мас./мас. до 30 95 мабс./мас. гідроксипропілметилцелюлози та від приблизно 20 95 мас./мас. до приблизно 30 95 мас./мас. манітолу. У інших варіаціях фармацевтична композиція містить від приблизно 30 95 мас./мас. до приблизно 45 95 мас./мас. форми З (яка являє собою поліморф моногідрату біс-мезилатної солі формули ІА), від приблизно 10 95 мас./мас. до 30 95 мас./мас. гідроксипропілметилцелюлози та від приблизно 20 95 мас./мас. до приблизно 30 95 мас./мас. манітолу.
У інших варіаціях фармацевтична композиція містить від приблизно 30 95 мабс./мас. до приблизно 45 95 мас./мас. фармацевтично прийнятної солі (включаючи, наприклад, мезилатну сіль) сполуки формули | або її гідрату, від приблизно 1095 мас./мас. до 30 95 мабс./мас. гідроксипропілметилцелюлози та від приблизно 5 95 мас./мас. до приблизно 15 95 мас./мас. кросповідону. У іншій варіації фармацевтична композиція містить від приблизно 30 95 мас./мас. до приблизно 45 95 мас./мас. форми З (яка являє собою поліморф моногідрату біс-мезилатної солі формули ІА), від приблизно 10 90 мас./мас. до 30 90 мас./мас. гідроксипропілметилцелюлози та від приблизно 5 95 мас./мас. до приблизно 15 95 мас./мас. кросповідону.
У інших варіаціях фармацевтична композиція містить від приблизно 30 95 мабс./мас. до приблизно 45 95 мас./мас. фармацевтично прийнятної солі (включаючи, наприклад, мезилатну сіль) сполуки формули І або її гідрату, від приблизно 10 95 мас./мас. до 3095 мабс./мас. гідроксипропілметилцелюлози та від приблизно 1 95 мас./мас. до приблизно 5 95 мас./мас. полоксамеру. У іншій варіації фармацевтична композиція містить від приблизно 30 95 мас./мас. до приблизно 45 95 мас./мас. форми З (яка являє собою поліморф моногідрату біс-мезилатної солі формули ІА), від приблизно 10 965 мас./мас. до 30 90 мас./мас.
Зо гідроксипропілметилцелюлози та від приблизно 1 95 мас./мас. до приблизно 595 мабс./мас. полоксамеру.
У інших варіаціях фармацевтична композиція містить від приблизно 30 95 мабс./мас. до приблизно 45 95 мас./мас. фармацевтично прийнятної солі (включаючи, наприклад, мезилатну сіль) сполуки формули | або її гідрату, від приблизно 10 95 мас./мас. до 30 95 мабс./мас. гідроксипропілметилцелюлози та від приблизно 0,1 95 мас./мас. до приблизно 2 95 мабс./мас. колоїдного діоксиду кремнію. У іншій варіації фармацевтична композиція містить від приблизно
ЗО 95 мас./мас. до приблизно 45 95 мас./мас. форми З (яка являє собою поліморф моногідрату біс-мезилатної солі формули ІА), від приблизно 1095 мас./мас. до 3095 мабс./мас. гідроксипропілметилцелюлози та від приблизно 0,1 95 мас./мас. до приблизно 2 95 мас./мас. колоїдного діоксиду кремнію.
У інших варіаціях фармацевтична композиція містить від приблизно 30 95 мабс./мас. до приблизно 45 95 мас./мас. фармацевтично прийнятної солі (включаючи, наприклад, мезилатну сіль) сполуки формули | або її гідрату, від приблизно 10 95 мас./мас. до 30 95 мабс./мас. гідроксипропілметилцелюлози та від приблизно 1 95 мас./мас. до приблизно 5 95 мас./мас. мікрокристалічної целюлози. У іншій варіації фармацевтична композиція містить від приблизно
ЗО 95 мас./мас. до приблизно 45 95 мас./мас. форми З (яка являє собою поліморф моногідрату біс-мезилатної солі формули ІА), від приблизно 1095 мас./мас. до 3095 мабс./мас. гідроксипропілметилцелюлози та від приблизно 1 95 мас./мас. до приблизно 595 мас./мас. мікрокристалічної целюлози.
У інших варіаціях фармацевтична композиція містить від приблизно 30 95 мас./мас. до приблизно 45 95 мас./мас. фармацевтично прийнятної солі (включаючи, наприклад, мезилатну сіль) сполуки формули | або її гідрату, від приблизно 1095 мас./мас. до 30 95 мабс./мас. гідроксипропілметилцелюлози та від приблизно 0,5 95 мас./мас. до приблизно 2 95 мас./мас. стеарату магнію. У іншій варіації фармацевтична композиція містить від приблизно 30 95 мас./мас. до приблизно 45 95 мас./мас. форми З (яка являє собою поліморф моногідрату біс- мезилатної солі формули ІА), від приблизно 1095 мас/мас. до 3095 мас./мас. гідроксипропілметилцелюлози та від приблизно 0,5 95 мас./мас. до приблизно 2 95 мас./мас. стеарату магнію.
У інших варіаціях фармацевтична композиція містить від приблизно 30 95 мабс./мас. до бо приблизно 45 95 мас./мас. фармацевтично прийнятної солі (включаючи, наприклад, мезилатну сіль) сполуки формули | або її гідрату, від приблизно 10 95 мас./мас. до 30 95 мабс./мас. гідроксипропілметилцелюлози, від приблизно 20 95 мас./мас. до приблизно 30 95 мас./мас. манітолу та від приблизно 5 95 мас./мас. до приблизно 15 95 мас./мас. кросповідону. У ще одній варіації фармацевтична композиція містить від приблизно 30 95 мас./мас. до приблизно 45 95 мас./мас. форми З (яка являє собою поліморф моногідрату біс-мезилатної солі формули ІА), від приблизно 10 95 мас./мас. до 30 95 мас./мас. гідроксипропілметилцелюлози, від приблизно 20 95 мас./мас. до приблизно 30 95 мас./мас. манітолу та від приблизно 5 95 мас./мас. до приблизно 15 95 мас./мас. кросповідону.
У інших варіаціях фармацевтична композиція містить від приблизно 30 95 мабс./мас. до приблизно 45 95 мас./мас. фармацевтично прийнятної солі (включаючи, наприклад, мезилатну сіль) сполуки формули | або її гідрату, від приблизно 1095 мас./мас. до 30 95 мабс./мас. гідроксипропілметилцелюлози, від приблизно 20 95 мас./мас. до приблизно 30 95 мас./мас. манітолу, від приблизно 595 мас./масє. до приблизно 15 95 мас./мас. кросповідону та від приблизно 0,1 95 мас./мас. до приблизно 2 95 мас./мас. колоїдного діоксиду кремнію. У ще одній варіації фармацевтична композиція містить від приблизно 30 95 мас./мас. до приблизно 45 95 мас./мас. форми З (яка являє собою поліморф моногідрату біс-мезилатної солі формули ІА), від приблизно 10 95 мас./мас. до 30 95 мас./мас. гідроксипропілметилцелюлози, від приблизно 20 95 мас./мас. до приблизно 30 95 мас./мас. манітолу, від приблизно 5 95 мас./мас. до приблизно 1595 мас./мас. кросповідону та від приблизно 0,1 95 мас./мас. до приблизно 2 95 мабс./мас. колоїдного діоксиду кремнію.
У ще одній варіації фармацевтична композиція містить від приблизно 30 95 мас./мас. до приблизно 45 95 мас./мас. фармацевтично прийнятної солі (включаючи, наприклад, мезилатну сіль) сполуки формули І або її гідрату, від приблизно 1095 мас./мас. до 3095 мабс./мас. гідроксипропілметилцелюлози, від приблизно 20 95 мас./мас. до приблизно 30 95 мас./мас. манітолу, від приблизно 5 95 мас./мас. до приблизно 15 95 мас./мас. кросповідону, від приблизно 0,1 95 мас./мас. до приблизно 2 95 мас./мас. колоїдного діоксиду кремнію та від приблизно 1 95 мас./мас. до приблизно 595 мабс./мас. мікрокристалічної целюлози. У ще одній варіації фармацевтична композиція містить від приблизно 30 95 мас./мас. до приблизно 45 95 мас./мас. форми З (яка являє собою поліморф моногідрату біс-мезилатної солі формули ІА), від
Зо приблизно 10 95 мас./мас. до 30 95 мас./мас. гідроксипропілметилцелюлози, від приблизно 20 95 мас./мас. до приблизно 30 95 мас./мас. манітолу, від приблизно 5 95 мас./мас. до приблизно 1595 мабс./мас. кросповідону, від приблизно 0,195 мас./мас. до приблизно 295 мабс./мас. колоїдного діоксиду кремнію та від приблизно 195 мас./мас. до приблизно 5 95 мас./мас. мікрокристалічної целюлози.
У інших варіаціях фармацевтична композиція містить від приблизно 30 95 мас./мас. до приблизно 45 95 мас./мас. фармацевтично прийнятної солі (включаючи, наприклад, мезилатну сіль) сполуки формули | або її гідрату, від приблизно 10 95 мас./мас. до 30 95 мабс./мас. гідроксипропілметилцелюлози, манітолу, від приблизно 5 95 мас./мас. до приблизно 1595 мас./мас. кросповідону, від приблизно 0,1 95 мас./мас. до приблизно 2 95 мас./мас. колоїдного діоксиду кремнію, від приблизно 1 95 мас./мас. до приблизно 5 95 мас./мас. мікрокристалічної целюлози та від приблизно 0,5 95 мас./мас. до приблизно 2 95 мас./мас. стеарату магнію. У ще одній варіації фармацевтична композиція містить від приблизно 30 95 мас./мас. до приблизно 95 мас./мас. форми З (яка являє собою поліморф моногідрату біс-мезилатної солі формули
ІА), від приблизно 10 95 мас./мас. до 30 95 мас./мас. гідроксипропілметилцелюлози, манітолу, від 45 приблизно 595 мас./мас. до приблизно 1595 мас./мас. кросповідону, від приблизно 0,1 95 мас./мас. до приблизно 2 95 мас./мас. колоїдного діоксиду кремнію, від приблизно 1 95 мас./мас. до приблизно 5 95 мас./мас. мікрокристалічної целюлози та від приблизно 0,5 95 мас./мас. до приблизно 2 95 мас./мас. стеарату магнію.
У конкретних варіаціях будь-якої з приведених вище фармацевтичних композицій мезилатна сіль або її гідрат містить катіон сполуки формули І та мезилатний аніон, причому мезилатний аніон та катіон сполуки формули І! присутні у молярному співвідношенні мезилатного аніону до катіону сполуки формули І: () щонайменше 1: 1, або від 1: 1 до 3,3: 1, від 1,9: 1 до 3,3: 1, від 1,9: 1 до 2,5: 1, від 1,9: 1 до 2,4: 1, від 2: 1 до 3,3: 1, від 2: 1 до 3: 1, або від 2: 1 до 2,7: 1, або від 2,1: 1 до 2,5: 1, або від 2,2: 1 до 2,4: 1, або приблизно 2,3: 1, або приблизно 2,4: 1; або (і) більше ніж 1: 1 та менше ніж 2: 1; або (ії) більше ніж 2: 1.
У інших варіаціях будь-якої з приведених вище фармацевтичних композицій мезилатна сіль являє собою біс-мезилатну сіль сполуки формули І або її гідрат. У одній варіації мезилатна сіль бо являє собою моногідрат біс-мезилатної солі сполуки формули І. Також слід розуміти, що у будь-
якій з приведених вище фармацевтичних композицій біс-мезилатна сіль може бути представлена формулою ІА, ІВ, ІС, ІО або ІЕ, як описано вище.
Таблетки
Фармацевтичні композиції, запропоновані у даному описі, звичайно вводять перорально.
Введення можна здійснювати за допомогою капсули, таблетки або подібних. У конкретних варіантах реалізації композиція, представлена у даному винаході, являє собою таблетку.
Сухе гранулювання
У деяких варіантах реалізації композиція являє собою таблетку, отриману зі складу, отриманого сухим гранулюванням (наприклад, таблетку, отриману шляхом приготування сполуки формули І або фармацевтично прийнятної солі або її гідрату у формі грануляту). У даному винаході "склад, отриманий сухим гранулюванням" відноситься до складу, отриманого шляхом способу сухого гранулювання. Сухе гранулювання (що також називається сухою грануляцією) в цілому відноситься до способу формування гранул без застосування рідкого розчину. "Гранулят" відноситься до продукту, отриманого шляхом сухого гранулювання. У одній варіації запропонована таблетка, отримана сухим гранулюванням. Таблетка, отримана шляхом сухого гранулювання та пресування у даному винаході називається "таблетка, отримана сухим гранулюванням".
У деяких варіаціях таблетку отримують шляхом сухого гранулювання біс-мезилатної солі сполуки формули ! або її гідрату з одержанням грануляту; та пресування грануляту. У конкретних варіаціях таблетку отримують шляхом сухого гранулювання моногідрату біс- мезилатної солі сполуки формули І з одержанням грануляту; та пресування грануляту. У одній варіації таблетку отримують шляхом сухого гранулювання поліморфної форми 3, яка являє собою поліморф моногідрату біс-мезилатної солі сполуки формули І з одержанням грануляту; та пресування грануляту.
У деяких аспектах у даному винаході запропонована таблетка, яка містить: (ї) біс-мезилатну сіль сполуки формули І: о мо
МН о що
М х (), або її гідрат та (ї) щонайменше один фармацевтично прийнятний носій.
Зо У конкретних аспектах у даному винаході запропонована таблетка, яка містить: (ї) форму 3, яка являє собою поліморф моногідрату біс-мезилатної солі сполуки формули !; та (ії щонайменше один фармацевтично прийнятний носій.
У одній варіації поліморф моногідрату біс-мезилатної солі сполуки формули І! (наприклад, форма 3) характеризується або має рентгенівську дифрактограму, яка містить 29-відбиття (10,27) при 13,8, 16,9, 22,9 та 26,1. У іншій варіації поліморф моногідрату біс-мезилатної солі сполуки формули | характеризується або має рентгенівську дифрактограму, яка містить 28- відбиття (40,27) при 7,7, 12,9, 17,7 та 18,1. У інших варіаціях поліморф моногідрату біс- мезилатної солі сполуки формули І характеризується або має рентгенівську дифрактограму, яка містить 29-відбиття (40,27) при 7,7, 12,9, 13,8, 16,9, 17,7, 18,1, 22,9 та 26,1. У інших варіаціях поліморф моногідрату біс-мезилатної солі сполуки формули | характеризується або має рентгенівську дифрактограму, яка містить щонайменше три або більше; щонайменше чотири або більше; або щонайменше п'ять або більше 209-відбиттів (10,2 градуса): 7,7, 12,9, 13,8, 16,9, 17,7, 18,1, 22,9 та 26,1. При описі 26-відбиттів на рентгенівській дифрактограмі (наприклад, поліморфної форми 3, що також називається у даному винаході як "форма 3" або "форма ПП"), слід розуміти, що 0,27 також може бути виражене як "плюс або мінус 0,2 градуса 260».
У одній варіації поліморф моногідрату біс-мезилатної солі сполуки формули І! (наприклад, форма 3) характеризується або має рентгенівську дифрактограму по суті як показано на ФІГ.
ТА. У іншій варіації поліморф моногідрату біс-мезилатної солі сполуки формули І (наприклад, форма 3) характеризується або має рентгенівську дифрактограму по суті як показано на ФІГ. 18. У ще одній варіації поліморф моногідрату біс-мезилатної солі сполуки формули (наприклад, форма 3) характеризується елементарною коміркою, як визначено за допомогою рентгеноструктурної кристалографії кристалу, що має наступні розміри: а-8,7831(6) А;
р-11,8484(8) А; с-14,2485(10) А; а - 98,108(6)2; В - 100,955(6)"; та у - 98,861(6)"7.
У конкретних варіантах реалізації таблетки щонайменше один фармацевтично прийнятний носій являє собою інгібітор осадження. У одній варіації інгібітор осадження являє собою гідроксипропілметилцелюлозу (ГПМІЦ). У іншій варіації інгібітор осадження являє собою коповідон.
У інших варіантах реалізації таблетка додатково містить щонайменше один розріджувач, зв'язуючий агент, розпушувач, поверхнево-активну речовину, речовину, що сприяє ковзанню, або змащуючий агент або будь-які їх комбінації. Наприклад, будь-які підходящі розріджувачі, зв'язуючі агенти, розпушувачі, поверхнево-активні речовини, ковзкі агенти або змащуючі агенти, описані у даному винаході, можуть бути присутніми у таблетці. У конкретних варіаціях таблетка містить щонайменше один розріджувач. У одній варіації розріджувач являє собою манітол. У інших варіаціях таблетка додатково містить будь-який один або більше з кросповідону, полоксамеру, колоїдного діоксиду кремнію, стеарату магнію та мікрокристалічної целюлози.
Таким чином, у деяких варіаціях таблетка містить (ії) біс-мезилатну сіль сполуки формули І або її гідрат та (ії) гідроксипропілметилцелюлозу. У конкретних варіаціях таблетка містить (Її) моногідрат біс-мезилатної солі сполуки формули І та (ії) гідроксипропілметилцелюлозу. У одній варіації таблетка містить (ї) поліморфну форму 3, яка являє собою поліморф моногідрату біс- мезилатної солі сполуки формули | та (ії) гідроксипропілметилцелюлозу.
У інших варіаціях таблетка містить (ї) біс-мезилатну сіль сполуки формули І або її гідрат, (ії) гідроксипропілметилцелюлозу; та (ії) манітол. У конкретних варіаціях таблетка містить (Її) моногідрат біс-мезилатної солі сполуки формули І, (ії) гідроксипропілметилцелюлозу; та (її) манітол. У одній варіації таблетка містить (ї) поліморфну форму 3, яка являє собою поліморф моногідрату біс-мезилатної солі сполуки формули І, (її) гідроксипропілметилцелюлозу; та (її) манітол.
У інших варіаціях таблетка містить (ї) біс-мезилатну сіль сполуки формули І або її гідрат, (ії) гідроксипропілметилцелюлозу; (ії) манітол та (ім) один або більше, два або більше, три або більше, чотири або більше або п'ять з кросповідону, полоксамеру, колоїдного діоксиду кремнію, стеарату магнію та мікрокристалічної целюлози. У конкретних варіаціях таблетка містить (Її) моногідрат біс-мезилатної солі сполуки формули І, (її) гідроксипропілметилцелюлозу; (її)
Ко) манітол та (ім) один або більше, два або більше, три або більше, чотири або більше або п'ять з кросповідону, полоксамеру, колоїдного діоксиду кремнію, стеарату магнію та мікрокристалічної целюлози. У одній варіації таблетка містить (ї) форму 3, яка являє собою поліморф моногідрату біс-мезилатної солі сполуки формули І, (ії) гідроксипропілметилцелюлозу; (ії) манітол та (ім) один або більше, два або більше, три або більше, чотири або більше або п'ять з кросповідону, полоксамеру, колоїдного діоксиду кремнію, стеарату магнію та мікрокристалічної целюлози.
Спеціалісту у даній галузі буде також зрозуміло, що кількості компонентів, використовуваних у складі, можуть варіюватися в залежності від використовуваного способу та методики.
У конкретних варіаціях фармацевтична композиція являє собою таблетку (наприклад, таблетку, отриману шляхом приготування сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або гідрату у формі грануляту), яка містить моно-мезилатну або біс-мезилатну сіль сполуки формули І! або її гідрат та щонайменше один інгібітор осадження. У одній варіації інгібітор осадження являє собою гідроксипропілметилцелюлозу.
У іншій варіації фармацевтична композиція являє собою таблетку (наприклад, таблетку, отриману шляхом приготування сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або гідрату у формі грануляту), яка містить моно-мезилатну або біс-мезилатну сіль сполуки формули І або її гідрат, яка містить щонайменше один інгібітор осадження та щонайменше один розріджувач.
У іншій варіації фармацевтична композиція являє собою таблетку (наприклад, таблетку, отриману шляхом приготування сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або гідрату у формі грануляту), яка містить моно-мезилатну або біс-мезилатну сіль сполуки формули ! або її гідрат, щонайменше один інгібітор осадження та щонайменше один розпушувач.
У іншій варіації фармацевтична композиція являє собою таблетку (наприклад, таблетку, отриману шляхом приготування сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або гідрату у формі грануляту), яка містить моно-мезилатну або біс-мезилатну сіль сполуки формули ! або її гідрат, щонайменше один інгібітор осадження та щонайменше одну поверхнево-активну речовину.
У іншій варіації фармацевтична композиція являє собою таблетку (наприклад, таблетку, отриману шляхом приготування сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або бо гідрату у формі грануляту), яка містить моно-мезилатну або біс-мезилатну сіль сполуки формули І або її гідрат, щонайменше один інгібітор осадження та щонайменше одну речовину, що сприяє ковзанню.
У іншій варіації фармацевтична композиція являє собою таблетку (наприклад, таблетку, отриману шляхом приготування сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або гідрату у формі грануляту), яка містить моно-мезилатну або біс-мезилатну сіль сполуки формули ! або її гідрат, щонайменше один інгібітор осадження та щонайменше один змащуючий агент.
У іншій варіації фармацевтична композиція являє собою таблетку (наприклад, таблетку, отриману шляхом приготування сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або гідрату у формі грануляту), яка містить моно-мезилатну або біс-мезилатну сіль сполуки формули І або її гідрат, щонайменше один інгібітор осадження, щонайменше один розріджувач та щонайменше поверхнево-активну речовину.
У будь-якому з описаних вище варіантів реалізації таблетки, отриманої шляхом приготування сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або гідрату у формі грануляту, біс-мезилатна сіль сполуки формули І або її гідрат являє собою гідрат біс-мезилатної солі сполуки формули І. У одній варіації біс-мезилатна сіль сполуки формули І або її гідрат являє собою моногідрат біс-мезилатної солі сполуки формули І.
У інших варіаціях фармацевтична композиція являє собою таблетку (наприклад, таблетку, отриману шляхом приготування сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або гідрату у формі грануляту), яка містить поліморфну форму 3, щонайменше один інгібітор осадження, щонайменше один розріджувач та щонайменше одну поверхнево-активну речовину.
У інших варіаціях фармацевтична композиція являє собою таблетку (наприклад, таблетку, отриману шляхом приготування сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або гідрату у формі грануляту), яка містить форму 3, гідроксипропілметилцелюлозу та манітол.
У іншій варіації фармацевтична композиція являє собою таблетку (наприклад, таблетку, отриману шляхом приготування сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або гідрату у формі грануляту), яка містить форму 3, гідроксипропілметилцелюлозу та кросповідон.
У іншій варіації фармацевтична композиція являє собою таблетку (наприклад, таблетку, отриману шляхом приготування сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або
Зо гідрату у формі грануляту), яка містить форму 3, гідроксипропілметилцелюлозу та полоксамер.
У іншій варіації фармацевтична композиція являє собою таблетку (наприклад, таблетку, отриману шляхом приготування сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або гідрату у формі грануляту), яка містить форму 3, гідроксипропілметилцелюлозу та колоїдний діоксид кремнію.
У іншій варіації фармацевтична композиція являє собою таблетку (наприклад, таблетку, отриману шляхом приготування сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або гідрату у формі грануляту), яка містить форму 3, гідроксипропілметилцелюлозу та мікрокристалічну целюлозу.
У іншій варіації фармацевтична композиція являє собою таблетку (наприклад, таблетку, отриману шляхом приготування сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або гідрату у формі грануляту), яка містить форму 3, гідроксипропілметилцелюлозу та стеарат магнію.
У ще одній варіації фармацевтична композиція являє собою таблетку (наприклад, таблетку, отриману шляхом приготування сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або гідрату у формі грануляту), яка містить форму 3, гідроксипропілметилцелюлозу, манітол та кросповідон.
У ще одній варіації фармацевтична композиція являє собою таблетку (наприклад, таблетку, отриману шляхом приготування сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або гідрату у формі грануляту), яка містить форму 3, гідроксипропілметилцелюлозу, манітол, кросповідон та колоїдний діоксид кремнію.
У ще одній варіації фармацевтична композиція являє собою таблетку (наприклад, таблетку, отриману шляхом приготування сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або гідрату у формі грануляту), яка містить форму 3, гідроксипропілметилцелюлозу, манітол, кросповідон, колоїдний діоксид кремнію та мікрокристалічну целюлозу.
У ще одній варіації фармацевтична композиція являє собою таблетку (наприклад, таблетку, отриману шляхом приготування сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або гідрату у формі грануляту), яка містить форму 3, гідроксипропілметилцелюлозу, манітол, кросповідон, колоїдний діоксид кремнію, мікрокристалічну целюлозу та стеарат магнію.
У конкретних варіаціях фармацевтична композиція являє собою таблетку (наприклад, бо таблетку, отриману шляхом приготування сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або гідрату у формі грануляту), яка містить форму З та щонайменше один фармацевтично прийнятний носій, вибраний з групи, яка складається з гідроксипропілметилцелюлози, манітолу, кросповідону, полоксамеру, колоїдного діоксиду кремнію, мікрокристалічної целюлози, стеарату магнію та будь-яких їх сумішей.
У іншій варіації фармацевтична композиція являє собою таблетку (наприклад, таблетку, отриману шляхом приготування сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або гідрату у формі грануляту), яка містить форму 3, гідроксипропілметилцелюлозу та крім того щонайменше один фармацевтично прийнятний носій, вибраний з групи, яка складається з манітолу, кросповідону, полоксамеру, колоїдного діоксиду кремнію, мікрокристалічної целюлози, стеарату магнію та будь-яких їх сумішей.
У будь-якій з приведених вище варіацій слід розуміти, що форма З являє собою поліморф моногідрату біс-мезилатної солі сполуки формули І (або поліморф моногідрату біс-мезилатної солі формули ІА або ІВ).
Слід розуміти, що масовий відсоток компонентів таблетки, отриманої шляхом приготування сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або гідрату у формі грануляту, може становити як запропоновано у таблиці А вище, також, як якщо б кожна комбінація фармацевтично прийнятних носіїв була конкретно та індивідуально зазначена.
Фармацевтичні композиції, запропоновані у даному описі, які отримані шляхом сухого гранулювання (наприклад, таблетка, отримана шляхом приготування сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або гідрату у формі грануляту) можуть містити у деяких варіантах реалізації мезилатну сіль сполуки формули І або її гідрат; або у конкретних варіантах реалізації моно-мезилат сполуки формули І; або у конкретних варіантах реалізації біс- мезилатну сіль сполуки формули І! або її гідрат; або у конкретних варіантах реалізації біс- мезилатну сіль формули ІА або її гідрат, включаючи кристалічну, некристалічну або аморфну солі; або у одному варіанті реалізації поліморфну форму 3, форму 7 або їх суміш, яка являє собою поліморфи біс-мезилатної солі формули ІА.
У конкретних аспектах у даному винаході запропоновані способи одержання таблетки, які включають: а) сухе гранулювання: (ї) фармацевтично прийнятної солі (наприклад, біс-мезилатної солі)
Зо сполуки формули І або її гідрату та (і) щонайменше одного фармацевтично прийнятного носія з одержанням грануляту; та р) пресування грануляту з одержанням таблетки.
Спеціалісту у даній галузі будуть зрозумілі підходящі способи та методики для одержання таблетки шляхом сухого гранулювання. Прикладові способи та методики для одержання порошків для пресування у таблетку включають сухе гранулювання або вологе гранулювання.
Вологе гранулювання в цілому відноситься до способу додавання рідкого розчину до порошку для гранулювання.
У деяких варіантах реалізації таблетки, запропоновані у даному винаході, отримують шляхом сухого гранулювання. Наприклад, у деяких варіантах реалізації фармацевтично прийнятна сіль (включаючи, наприклад, біс-мезилатну сіль) сполуки формули І або її гідрат та фармацевтично прийнятні носії перемішують, перемелюють та спресовують для одержання таблетки, яка може бути покрита та упакована. У конкретних варіантах реалізації мезилатна сіль (включаючи, наприклад, моно-мезилатну або біс-мезилатну сіль) сполуки формули І! та фармацевтично прийнятні носії перемішують, гранулюють шляхом сухого гранулювання, перемелюють та спресовують для одержання таблетки, яка може бути покрита та упакована.
Прикладовий спосіб одержання для одержання таблетки біс-мезилатної солі сполуки формули шляхом сухого гранулювання описаний у прикладі В1 нижче. У конкретних варіаціях для сухого гранулювання застосовують роликове пресування.
У конкретних варіантах реалізації таблетки, запропоновані у даному винаході (наприклад, таблетка, яка містить біс-мезилатну сіль сполуки формули І) отримують з грануляту з середнім розміром часток від 200 мкм до 400 мкм або від 250 мкм до 350 мкм, який є переважним для виробництва таблеток. У конкретних варіантах реалізації таблетки, запропоновані у даному винаході, приготовані з гранулятом, що має Ріодех від 10 до 20 нм або від 10 до 15 нм, який може бути переважним для виробництва таблеток. У конкретних варіантах реалізації таблетки, запропоновані у даному винаході, приготовані з гранулятом, що має насипну щільність від 0,4 г/мл до 0,7 г/мл або від 0,5 г/мл до приблизно 0,6 г/мл, який може бути переважним для виробництва таблеток. У конкретних варіантах реалізації таблетки, запропоновані у даному винаході, приготовані з гранулятом, що має насипну щільність після ущільнення струшуванням від 0,5 г/мл до 0,9 г/мл або насипну щільність після ущільнення струшуванням від 0,6 г/мл до 0,8 60 г/мл, які можуть бути переважними для виробництва таблеток.
Також запропонована таблетка (наприклад, таблетка, отримана сухим гранулюванням), отримана у відповідності із будь-яким із викладених вище способів.
Розпилювальне сушіння
У деяких варіаціях таблетку отримують шляхом розпилювального сушіння сполуки формули
Ї або її фармацевтично прийнятної солі або її гідрату з одержанням твердої дисперсії; та сухого гранулювання твердої дисперсії. У конкретних варіаціях таблетку отримують шляхом розпилювального сушіння сполуки формули | та метансульфонової кислоти з одержанням твердої дисперсії; та сухого гранулювання твердої дисперсії. У конкретних варіаціях таблетку отримують шляхом розпилювального сушіння мезилатної солі сполуки формули І або її гідрату та необов'язково метансульфонової кислоти з одержанням твердої дисперсії; та сухого гранулювання твердої дисперсії. У конкретних варіаціях таблетку отримують шляхом розпилювального сушіння моно-мезилатної солі сполуки формули і або її гідрату та метансульфонової кислоти з одержанням твердої дисперсії; та сухого гранулювання твердої дисперсії. У одній варіації таблетку отримують шляхом розпилювального сушіння біс- мезилатної солі сполуки формули І або її гідрату та необов'язково метансульфонової кислоти з одержанням твердої дисперсії; та сухого гранулювання твердої дисперсії. У іншій варіації таблетку отримують шляхом розпилювального сушіння гідрату біс-мезилатної солі сполуки формули І та необов'язково метансульфонової кислоти з одержанням твердої дисперсії; та сухого гранулювання твердої дисперсії. У ще одній варіації таблетку отримують шляхом розпилювального сушіння моногідрату біс-мезилатної солі сполуки формули І та необов'язково метансульфонової кислоти з одержанням твердої дисперсії; та сухого гранулювання твердої дисперсії. У ще одній варіації таблетку отримують шляхом розпилювального сушіння поліморфної форми 3, яка являє собою поліморф моногідрату біс-мезилатної солі сполуки формули І, та необов'язково метансульфонової кислоти з одержанням твердої дисперсії; та сухого гранулювання твердої дисперсії.
У кожній із зазначених вище варіацій шляхом сухого гранулювання твердої дисперсії отримують гранулят; та спосіб додатково включає пресування грануляту з одержанням таблетки. У будь-якій з приведених вище варіацій тверда дисперсія являє собою тверду дисперсію, висушену розпиленням, яку у даному винаході також називають як порошок,
Зо висушений розпиленням.
Таким чином, композиції (включаючи, наприклад, фармацевтичні композиції), запропоновані у даному винаході у конкретних варіантах реалізації можуть являти собою таблетку, яка містить тверду дисперсію, висушену розпиленням. Такі таблетки також можуть називаються у даному винаході як "таблетка з твердої дисперсії, висушеної розпиленням". 35 У деяких аспектах у даному винаході запропонована таблетка, яка містить: (ї) біс-мезилатну сіль сполуки формули І: о с,
МН
М с М.Й
М
(І) та (ї) щонайменше один фармацевтично прийнятний носій.
У деяких варіантах реалізації таблетка також містить додаткову метансульфонову кислоту 40 або її аніон.
У інших аспектах у даному винаході запропонована таблетка, яка містить: (|) мезилатну сіль сполуки формули І: о с,
МН
М сх МА
М
(І),
причому мезилатна сіль містить катіон сполуки формули І та мезилатний аніон; та (ї) щонайменше один фармацевтично прийнятний носій.
У одній варіації таблетки молярне співвідношення мезилатного аніону до катіону сполуки формули І становить щонайменше 1: 1, або від 1: 1 до 3,3: 1, від 1,9: 1 до 3,3: 1, від 1,9: 1 до 2,5: 1, від 1,9: 1 до 2,4:1, від 2: 1 до 3,3: 1, від 2: 1 до 3: 1, або від 2: 1 до 2,7: 1, або від 2,1: 1 до 2,5: 1, або від 2,2: 1 до 2,4: 1, або приблизно 2,3: 1, або приблизно 2,4: 1. У іншій варіації молярне співвідношення мезилатного аніону до катіону сполуки формули І становить більше ніж 1: 1 та менше ніж 2: 1. У ще одній варіації молярне співвідношення мезилатного аніону до катіону сполуки формули І становить більше ніж 2: 1.
У інших аспектах у даному винаході запропонована таблетка, яка містить: () сполуку формули І: о о
МН чит що
М
(), або її катіон; (ії) метансульфонову кислоту або її аніон; та (ії) щонайменше один фармацевтично прийнятний носій.
У деяких варіантах реалізації таблетки метансульфонова кислота або її аніон та сполука формули І! або її катіон присутні у таблетці у молярному співвідношенні метансульфонової кислоти або її аніона до сполуки формули або її катіону, що становить щонайменше 1: 1, або від 1:1 до 3,3: 1, від 1,9: 1 до 3,3: 1, від 1,9: 1 до 2,5: 1, від 1,9: 1 до 2,4:1, від 2: 1 до 3,3: 1, від 2: 1 до 3: 1, або від 2: 1 до 2,7: 1, або від 2,1: 1 до 2,5: 1, або від 2,2: 1 до 2,4: 1, або приблизно 2,3: 1, або приблизно 2,4: 1. У іншій варіації молярне співвідношення метансульфонової кислоти або її аніону до сполуки формули І або її катіону становить більше ніж 1: 1 та менше ніж 2: 1. У ще одній варіації молярне співвідношення метансульфонової кислоти або її аніону до сполуки формули І або її катіону становить більше ніж 2: 1.
У конкретних варіантах реалізації таблетки щонайменше один фармацевтично прийнятний носій являє собою інгібітор осадження. Інгібітор осадження у таблетці з твердої дисперсії, висушеної розпиленням, може включати будь-який з інгібіторів осадження, описаних вище. У одній варіації інгібітор осадження являє собою гідроксипропілметилцелюлозу (ГПМЦ). У іншій варіації інгібітор осадження являє собою коповідон.
Зо У інших варіаціях таблетки щонайменше один фармацевтично прийнятний носій являє собою неіїонний полімер. Підходящі неїонні полімери можуть включати, наприклад, гідроксипропілметилцелюлозу, коповідон, повідон, метилцелюлозу, гідроксиетилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу, етилцелюлозу, піроксилін, поліетилен-оксид, полівініловий спирт, поліетиленгліколь та полівініл-капролактам-полівінілацетат-поліетиленгліколь.
У інших варіаціях таблетки, щонайменше один фармацевтично прийнятний носій являє собою іонний полімер. Підходящі іонні полімери можуть включати, наприклад, гідроксипропілметилцелюлози ацетат-сукцинат, гідроксипропілметилцелюлози фталат, целюлози ацетат фталат та співполімери метакрилової кислоти.
У деяких варіантах реалізації таблетка містить полімерну матрицю, отримувану щонайменше З одного фармацевтично прийнятного полімеру (наприклад, гідроксипропілметилцелюлози). У одній варіації таблетка з твердої дисперсії, висушеної розпиленням, містить полімерну матрицю, отримувану з гідроксипропілметилцелюлози та поверхнево-активної речовини. У конкретних варіантах реалізації сполука формули І або її катіон та метансульфонова кислота або її аніон дисперговані у межах полімерної матриці.
Спеціалісту у даній галузі буде також зрозуміло, що кількості компонентів, використовуваних у складі, можуть варіюватися в залежності від використовуваного способу та методики.
У конкретних варіаціях фармацевтична композиція являє собою таблетку (наприклад, таблетку, отриману шляхом розпилювального сушіння сполуки формули І або фармацевтично прийнятної солі або її гідрату та сухого гранулювання та пресування отриманої твердої дисперсії), яка містить моно-мезилатну або біс-мезилатну сіль сполуки формули ! та щонайменше один інгібітор осадження. У одній варіації інгібітор осадження являє собою гідроксипропілметилцелюлозу.
У іншій варіації фармацевтична композиція являє собою таблетку (наприклад, таблетку, отриману шляхом розпилювального сушіння сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або гідрату та сухого гранулювання та пресування отриманої твердої дисперсії), яка містить моно-мезилатну або біс-мезилатну сіль сполуки формули 1, яка містить щонайменше один інгібітор осадження та щонайменше один розріджувач.
У іншій варіації фармацевтична композиція являє собою таблетку (наприклад, таблетку, отриману шляхом розпилювального сушіння сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або гідрату та сухого гранулювання та пресування отриманої твердої дисперсії), яка містить моно-мезилатну або біс-мезилатну сіль сполуки формули І, щонайменше один інгібітор осадження та щонайменше один розпушувач.
У іншій варіації фармацевтична композиція являє собою таблетку (наприклад, таблетку, отриману шляхом розпилювального сушіння сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або гідрату та сухого гранулювання та пресування отриманої твердої дисперсії), яка містить моно-мезилатну або біс-мезилатну сіль сполуки формули І, щонайменше один інгібітор осадження та щонайменше одну поверхнево-активну речовину.
У іншій варіації фармацевтична композиція являє собою таблетку (наприклад, таблетку, отриману шляхом розпилювального сушіння сполуки формули ! або її фармацевтично прийнятної солі або гідрату та сухого гранулювання та пресування отриманої твердої дисперсії), яка містить моно-мезилатну або біс-мезилатну сіль сполуки формули І, щонайменше один інгібітор осадження та щонайменше одну речовину, що сприяє ковзанню.
У іншій варіації фармацевтична композиція являє собою таблетку (наприклад, таблетку, отриману шляхом розпилювального сушіння сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або гідрату та сухого гранулювання та пресування отриманої твердої дисперсії), яка містить моно-мезилатну або біс-мезилатну сіль сполуки формули І, щонайменше один інгібітор осадження та щонайменше один змащуючий агент.
У іншій варіації фармацевтична композиція являє собою таблетку (наприклад, таблетку, отриману шляхом розпилювального сушіння сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або гідрату та сухого гранулювання та пресування отриманої твердої дисперсії), яка містить моно-мезилатну або біс-мезилатну сіль сполуки формули І, щонайменше один
Зо інгібітор осадження, щонайменше один розріджувач та щонайменше поверхнево-активну речовину.
У інших варіантах реалізації фармацевтична композиція являє собою таблетку (наприклад, таблетку, отриману шляхом розпилювального сушіння сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або гідрату та сухого гранулювання та пресування отриманої твердої дисперсії), яка містить моно-мезилатну або біс-мезилатну сіль сполуки формули І та (ї) неіонний полімер, (і) іонний полімер або комбінацію (Її) та (ії). У одній варіації неїонний полімер вибраний з групи, яка складається з гідроксипропілметилцелюлози, коповідону, повідону, метилцелюлози, гідроксиетилцелюлози, гідроксипропілцелюлози, етилцелюлози, піроксиліну, поліетилен оксиду, полівінілового спирту, поліетиленгліколю та полівініл-капролактам-полівінілацетат- поліетиленгліколю. У одній варіації іонні полімери вибрані з групи, яка складається з гідроксипропілметилцелюлози ацетату-сукцинату, гідроксипропіл-метилцелюлози фталату, целюлози ацетату фталату та співполімерів метакрилової кислоти.
У одному варіанті реалізації фармацевтична композиція являє собою таблетку (наприклад, таблетку, отриману шляхом розпилювального сушіння сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або гідрату та сухого гранулювання та пресування отриманої твердої дисперсії), яка містить моно-мезилатну або біс-мезилатну - сіль сполуки формули Ї, гідроксипропілметилцелюлозу та поверхнево-активну речовину.
Фармацевтичні композиції, запропоновані у даному описі, які отримані шляхом розпилювального сушіння, після чого шляхом сухого гранулювання та пресування (наприклад, таблетка, отримана шляхом розпилювального сушіння сполуки формули !/ або її фармацевтично прийнятної солі або гідрату та сухого гранулювання та пресування отриманої твердої дисперсії), можуть містити у деяких варіантах реалізації мезилатну сіль сполуки формули !; або у конкретних варіантах реалізації моно-мезилат сполуки формули І!; або у конкретних варіантах реалізації біс-мезилатну сіль сполуки формули І; або у конкретних варіантах реалізації біс-мезилатну сіль формули ІА.
У інших варіантах реалізації таблетка (наприклад, таблетка з твердої дисперсії, висушеної розпиленням) характеризується рентгенівською дифрактограмою, яка містить 20-відбиття (140,27) при 6,3 та від 26,1 до 26,6. У одній варіації таблетка з твердої дисперсії, висушеної розпиленням, характеризується рентгенівською дифрактограмою, яка містить 28-відбиття при 60 6,3 (10,27) та від 26,1 до 26,6. Слід розуміти, що 0,27 також може бути виражене як "плюс або мінус 0,2 градуса 20».
У деяких аспектах у даному винаході запропоновані способи одержання таблетки, які включають: приготування сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або її гідрату у формі твердої дисперсії; та приготування твердої дисперсії у таблетці у формі сухого грануляту). У одній варіації таблетку отримують з твердої дисперсії, висушеної розпиленням (наприклад, тверду дисперсію отримують шляхом розпилювального сушіння). Таким чином, у конкретних аспектах у даному винаході запропоновані способи одержання таблетки, які включають: а) одержання порошку, висушеного розпиленням з вихідного розчину; Б) сухе гранулювання висушеного розпиленням порошку та щонайменше одного фармацевтично прийнятного носія з одержанням грануляту; та с) пресування грануляту з одержанням таблетки. "Тверда дисперсія" відноситься до дисперсії одного або більше активних агентів у полімерній матриці у твердому стані. Фармацевтичні композиції, запропоновані у даному описі, які приготовані у формі твердої дисперсії, містять у деяких варіантах реалізації фармацевтично прийнятну сіль сполуки формули І; або у конкретних варіантах реалізації мезилатну сіль сполуки формули І; або у конкретних варіантах реалізації моно-мезилатну або біс-мезилатну сіль сполуки формули І; або у конкретних варіантах реалізації біс-мезилатну сіль формули ІА.
Таким чином, у деяких варіантах реалізації фармацевтичні композиції являють собою таблетки, які містять тверду дисперсію; або у конкретних варіантах реалізації фармацевтичні композиції являють собою таблетки, які містять тверду дисперсію, висушену розпиленням.
Спеціалісту у даній галузі будуть зрозумілі підходящі способи та методики одержання твердої дисперсії та таблетки, яка містить таку тверду дисперсію. Прикладові способи та методики одержання таких твердих дисперсій включають екструзію розплаву, розпилювальне сушіння, ліофілізацію та розчинення-випарювання. У деяких варіантах реалізації тверду дисперсію отримують шляхом розпилювального сушіння. Наприклад, мезилатну сіль (включаючи, наприклад, моно-мезилатну або біс-мезилатну сіль) сполуки формули | та щонайменше один фармацевтично прийнятний полімер (включаючи, наприклад, ГПМЦ) розчиняють або щонайменше частково розчиняють у воді та сушать розпиленням з одержанням твердої дисперсії. Тверда дисперсія потім може бути перемішана з іншими фармацевтично прийнятними носіями та потім гранульована, після чого спресована та покрита оболонкою.
Зо Прикладовий спосіб одержання твердої дисперсії та таблетки біс-мезилатної солі сполуки формули І описаний у прикладі С1 нижче.
У одному аспекті у даному винаході запропонований спосіб одержання таблетки, який включає: а) одержання порошку, висушеного розпиленням, з вихідного розчину, причому вихідний розчин містить: (ї) сполуку формули І або її катіон; (її) метансульфонову кислоту або її аніон; (іїї) щонайменше один фармацевтично прийнятний носій; та (ім) воду;
Б) сухе гранулювання висушеного розпиленням порошку та щонайменше одного фармацевтично прийнятного носія з одержанням грануляту; та с) пресування грануляту з одержанням таблетки.
Слід розуміти, що можна застосовувати різні форми сполуки формули І або її солі або гідрату для одержання вихідного розчину, який сушать розпиленням для одержання частинок твердої дисперсії. У конкретних варіантах реалізації сполука формули І! (наприклад, вільна основа) або моно-мезилатну або біс-мезилатну сіль сполуки формули | або її гідрат або будь-які їх комбінації можна застосовувати для одержання вихідного розчину. Наприклад, вихідний матеріал, використовуваний для одержання вихідного розчину (наприклад, для одержання твердої дисперсії), може включати одну або більше форм мезилатної солі сполуки формули або у конкретних варіантах реалізації біс-мезилатної солі формули ІА.
Також запропонована таблетка (наприклад, таблетка з твердої дисперсії, висушеної розпиленням), отримана згідно з будь-яким з описаних вище способів.
Вихідний розчин
У даному винаході також запропоновані способи одержання вихідного розчину для розпилювального сушіння, які включають об'єднання: (ї) пунктів: (А) сполуки формули І та метансульфонової кислоти; або (В) мезилатної солі сполуки формули або її гідрату; (ї) щонайменше одного фармацевтично прийнятного носія; та (ії) води для одержання вихідного розчину.
У варіантах реалізації, у яких мезилатна сіль або її гідрат об'єднані щонайменше з одним фармацевтично прийнятним носієм та водою для одержання вихідного розчину, та спосіб 60 додатково включає об'єднання метансульфонової кислоти з вихідним розчином.
У одній варіації вихідний розчин може бути отриманий шляхом об'єднання сполуки формули
І та метансульфонової кислоти. У іншій варіації вихідний розчин може бути отриманий шляхом об'єднання мезилатної солі сполуки формули І та додаткової метансульфонової кислоти. У одній варіації мезилатна сіль може являти собою моно-мезилатну сіль або біс-мезилатну сіль або їх комбінацію. У іншій варіації мезилатна сіль являє собою моногідрат біс-мезилатної солі сполуки формули І. У іншій варіації мезилатна сіль являє собою поліморфну форму 3, моногідрат біс-мезилатної солі сполуки формули І.
У деяких варіантах реалізації метансульфонова кислота або її аніон та сполука формули або її катіон присутні у вихідному розчині у молярному співвідношенні від 2: 1 до 3: 1, або від 2: 1 до 2,7: 1, або від 2,1: 1 до 2,5: 1, або від 2,2: 1 до 2,4: 1, або приблизно 2,3: 1, або приблизно 2,4: 1. У іншій варіації молярне співвідношення метансульфонової кислоти або її аніону до сполуки формули І або її катіону становить більше ніж 1: 1 та менше ніж 2: 1. У ще одній варіації молярне співвідношення метансульфонової кислоти або її аніону до сполуки формули І або її катіону становить більше ніж 2: 1.
У інших варіантах реалізації вихідний розчин отримують з вмістом щонайменше 1 95 мас./мас., або від 195 мас./мас. до 1095 мас./мас., або приблизно 595 мабс./мас. сполуки формули І або її катіону.
У інших варіантах реалізації сполука формули І або її катіон та вода присутні у вихідному розчині у молярному співвідношенні від 1: 1 до 1: 2 або приблизно 1: 1,5.
Порошок, висушений розпиленням
Вихідний розчин, описаний у даному винаході, може бути підданий розпилювальній сушці з одержанням порошку, висушеного розпиленням, який також відомий як тверда дисперсія, висушена розпиленням.
Також у даному винаході запропонований порошок, висушений розпиленням, що містить: (ії) біс-мезилатну сіль сполуки формули І: о ві
МН
М с м
М
(І) та (ї) щонайменше один фармацевтично прийнятний носій.
У деяких варіантах реалізації висушеного розпиленням порошку, біс-мезилатна сіль являє собою біс-мезилатну сіль сполуки формули Ї.
Зо У інших варіантах реалізації порошок, висушений розпиленням, додатково містить додаткову метансульфонову кислоту або її аніон.
У інших аспектах у даному винаході також запропонований порошок, висушений розпиленням, що містить: (|) мезилатну сполуки формули І: о ві
МН а
М с М.Й
М
(), при цьому мезилатна сіль містить катіон сполуки формули І та мезилатний аніон; та (ї) щонайменше один фармацевтично прийнятний носій.
У одній варіації зазначеного вище аспекту висушеного розпиленням порошку, молярне співвідношення мезилатного аніону до катіону сполуки формули І становить щонайменше 1: 1, або від 1: 1 до 3,3: 1, від 1,9: 1 до 3,3: 1, від 1,9: 1 до 2,5: 1, від 1,9: 1 до 2,4: 1, від 2: 1 до 3,3:1, від 2: 1 до 3: 1, або від 2: 1 до 2,7: 1, або від 2,1: 1 до 2,5: 1, або від 2,2: 1 до 2,4: 1, або приблизно 2,3: 1, або приблизно 2,4: 1. У іншій варіації молярне співвідношення мезилатного аніону до катіону сполуки формули І становить більше ніж 1: 1 та менше ніж 2: 1. У ще одній варіації молярне співвідношення мезилатного аніону до катіону сполуки формули І! становить більше ніж 2: 1.
Коли таке молярне співвідношення у висушеному розпиленням порошку становить більше ніж 2: 1, порошок, висушений розпиленням, неочікувано проявляє покращену стабільність.
Наприклад, покращена стабільність може приводити до мінімізації кристалізації висушеного розпиленням порошку (наприклад, мінімізації кристалізації других поліморфних форм, таких як форма 7 біс-мезилатної солі сполуки формули І). Наприклад, коли таке молярне співвідношення становить 2,3: 1 або більше, наприклад, від 2,3: 1 до 2,5: 1, тверда дисперсія, висушена розпиленням, може залишатися стабільною впродовж щонайменше двох місяців при кімнатній температурі та 75 95 відносній вологості.
У інших аспектах у даному винаході запропонований порошок, висушений розпиленням, що містить: () сполуку формули І: о о
МН чит що
М
(), або її катіон; (ії) метансульфонову кислоту або її аніон; та (ії) щонайменше один фармацевтично прийнятний носій.
У деяких варіантах реалізації зазначеного вище аспекту висушеного розпиленням порошку, метансульфонова кислота або її аніон та сполука формули І або її катіон присутні у висушеному розпиленням порошку у молярному співвідношенні від 2: 1 до 3: 1, або від 2: 1 до 2,7: 1, або від 21: 1 до 2,5: 1, або від 2,2: 1 до 2,4: 1, або приблизно 2,3: 1, або приблизно 2,4: 1. У іншій варіації молярне співвідношення метансульфонової кислоти або її аніону до сполуки формули або її катіону становить більше ніж 1: 1 та менше ніж 2: 1. У ще одній варіації молярне співвідношення метансульфонової кислоти або її аніону до сполуки формули І або її катіону становить більше ніж 2: 1.
У конкретних варіантах реалізації порошок, висушений розпиленням, характеризується рентгенівською дифрактограмою, яка містить 29-відбиття (10,27) при 6,3 та від 26,1 до 26,6. Слід розуміти, що 0,27 також може бути виражене як "плюс або мінус 0,2 градуса 26».
У конкретних варіантах реалізації висушеного розпиленням порошку щонайменше один
Зо фармацевтично прийнятний носій являє собою інгібітор осадження. У одній варіації інгібітор осадження являє собою гідроксипропілметилцелюлозу (ГПМЦ). У іншій варіації інгібітор осадження являє собою коповідон.
Таблетку з твердої дисперсії висушеної розпиленням, отримують з висушеного розпиленням порошку шляхом сухого гранулювання та пресування, як описано у даному винаході. Наприклад, у конкретних варіантах реалізації порошок, висушений розпиленням, та фармацевтично прийнятні носії перемішують, гранулюють шляхом сухого гранулювання, перемелюють та спресовують з одержанням таблетки, яка може бути покрита оболонкою та упакована.
У деяких варіантах реалізації після приготування у формі твердої дисперсії отриманий активний агент може бути аморфним. Таким чином, у одній варіації фармацевтичні композиції, описані у даному описі, містять аморфний активний агент, де термін "аморфний активний агент" відноситься до аморфної твердої дисперсії, яка містить активний агент у формі по суті аморфного твердого стану. У іншій варіації активний агент диспергований у межах полімерної матриці, та отримана тверда дисперсія може являти собою аморфну тверду дисперсію. Термін "аморфна тверда дисперсія" у даному винаході відноситься до стабільних твердих дисперсій, що містять аморфний активний агент та полімер.
У деяких варіантах реалізації після приготування у формі твердої дисперсії отриманий активний агент може бути некристалічним. Таким чином, у деяких варіаціях фармацевтичні композиції, описані у даному описі, містять некристалічний активний агент, де термін "некристалічний активний агент" відноситься до некристалічної твердої дисперсії, яка містить активний агент у формі по суті некристалічного твердого стану. У одній варіації фармацевтичні композиції, описані у даному описі, містять некристалічну сполуку формули | або її фармацевтично прийнятну сіль. У іншій варіації термін "некристалічний активний агент" може відноситися до некристалічної твердої дисперсії яка містить сполуку формули І! або її фармацевтично прийнятну сіль у формі по суті некристалічного твердого стану.
У інших варіаціях активний агент диспергований у межах полімерної матриці та отримана тверда дисперсія може являти собою некристалічну тверду дисперсію. Термін "некристалічна тверда дисперсія" у даному винаході відноситься до стабільних твердих дисперсій, що містять некристалічний активний агент та полімер. У одній варіації сполука формули | або її фармацевтично прийнятна сіль дисперговані у межах полімерної матриці. У іншій варіації термін "некристалічна тверда дисперсія" може відноситися до стабільних твердих дисперсій, що містять некристалічну сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль та полімер. У конкретних варіаціях як сполука формули І або її фармацевтично прийнятна сіль, так і полімер можуть по суті бути некристалічними.
Також запропонована таблетка, отримана згідно з такими способами, описаними вище. У деяких варіаціях таблетки, запропоновані у даному винаході, приготовані з середнім розміром часток твердої дисперсії від 1 мкм до 100 мкм, або від 1 мкм до 75 мкм, або від 5 мкм до 50 мкм, який може бути переважним для одержання сухого грануляту та таблеток. У конкретних варіантах реалізації таблетки, запропоновані у даному винаході, приготовані з насипною щільністю твердої дисперсії від 0,1 г/мл до 0,7 г/мл, або від 0,15 г/мл до 0,4 г/мл, або від 0,2 г/мл до 0,35 г/мл, яка може бути кращою для одержання сухого грануляту та таблеток. У конкретних варіантах реалізації таблетки, запропоновані у даному винаході, приготовані з насипною щільністю після ущільнення струшуванням від 0,1 г/мл до 0,7 г/мл, або від 0,15 г/мл до 0,4 г/мл, або від 0,2 г/мл до 0,35 г/мл, яка може бути кращою для одержання сухого грануляту та таблеток. У конкретних варіантах реалізації таблетки, запропоновані у даному винаході, приготовані з То твердої дисперсії від 120 "С до 175 "С, або від 130 "С до 150 "С, або від 1357 до 140 "С, яка може бути кращою для одержання сухого грануляту та таблеток.
Стандартні лікарські форми
У деяких варіантах реалізації композиції, як описано у даному винаході, являють собою фармацевтичні композиції, приготовані у стандартній лікарській формі. У деяких варіантах реалізації стандартна лікарська форма являє собою таблетку. Термін "стандартні лікарські форми" відноситься до фізично дискретних одиниць, що підходять як одноразові дозування для суб'єктів (наприклад, суб'єкта людини та інших ссавців), при цьому кожна одиниця містить попередньо визначену кількість активного матеріалу, розраховану на одержання необхідного терапевтичного ефекту, при об'єднанні з підходящим фармацевтичним носієм. Фармацевтично прийнятна сіль (така як мезилатна сіль) сполуки формули І або її гідрат (включаючи біс- мезилатну сіль формули ІА або її гідрат), може бути введена у фармацевтично ефективній кількості. У деяких варіантах реалізації кожна одиниця дози містить від 1 мг до 2 г мезилатної солі сполуки формули І або її гідрату або у конкретних варіантах реалізації моно-мезилатної або біс-мезилатної солі сполуки формули І або її гідрату.
У деяких варіантах реалізації стандартна лікарська форма містить від приблизно 10 мг до приблизно 1800 мг, або від приблизно 10 мг до приблизно 1500 мг, або від приблизно 10 мг до приблизно 1300 мг, або від приблизно 10 мг до приблизно 1000 мг, або від приблизно 10 мг до приблизно 800 мг, або від приблизно 10 мг до приблизно 600 мг, або від приблизно 10 мг до приблизно 300 мг, або від приблизно 10 мг до приблизно 200 мг, або від приблизно 10 мг до приблизно 100 мг, або від приблизно 100 мг до приблизно 800 мг, або від приблизно 100 мг до приблизно 600 мг, або від приблизно 100 мг до приблизно 300 мг, або від приблизно 100 мг до приблизно 200 мг, або від приблизно 200 мг до приблизно 350 мг, або від приблизно 250 мг до приблизно 300 мг, або від приблизно 200 мг до приблизно 400 мг, або від приблизно 400 мг до приблизно 600 мг, або від приблизно 400 мг до приблизно 800 мг, або від приблизно 600 мг до приблизно 800 мг, або від приблизно 800 мг до приблизно 1200 мг, або від приблизно 1200 мг до приблизно 1600 мезилатної солі сполуки формули або її гідрату; або у конкретних варіантах реалізації моно-мезилатної або біс-мезилатної солі сполуки формули І, її гідрату; або у одному варіанті реалізації моногідрату біс-мезилатної солі сполуки формули І; або у іншому варіанті реалізації поліморфної форми 3, поліморфної форми 7 або їх комбінації. У конкретних варіантах реалізації стандартна лікарська форма містить приблизно 25 мг, приблизно 50 мг, приблизно 75 мг, приблизно 100 мг, приблизно 200 мг, приблизно 250 мг, приблизно 300 мг, приблизно 350 мг, приблизно 400 мг, приблизно 450 мг, приблизно 500 мг, приблизно 550 мг, приблизно 600 мг, приблизно 700 мг, приблизно 800 мг, приблизно 900 мг, приблизно 1000 мг, приблизно 1100 мг, приблизно 1200 мг або приблизно 1300 мг мезилатної солі сполуки формули І або її гідрату; або у конкретних варіантах реалізації моно-мезилатної або біс-мезилатної солі сполуки формули І, її бо гідрату; або у одному варіанті реалізації моногідрату біс-мезилатної солі сполуки формули І; або
Зб у іншому варіанті реалізації поліморфної форми 3, поліморфної форми 7 або їх комбінації.
У одній варіації стандартна лікарська форма являє собою таблетку з твердої дисперсії, висушеної розпиленням, яка містить від приблизно 10 мг до приблизно 1800 мг, або від приблизно 10 мг до приблизно 1500 мг, або від приблизно 10 мг до приблизно 1300 мг, або від приблизно 10 мг до приблизно 1000 мг, або від приблизно 10 мг до приблизно 800 мг, або від приблизно 10 мг до приблизно 600 мг, або від приблизно 10 мг до приблизно 300 мг, або від приблизно 10 мг до приблизно 200 мг, або від приблизно 10 мг до приблизно 100 мг, або від приблизно 100 мг до приблизно 800 мг, або від приблизно 100 мг до приблизно 600 мг, або від приблизно 100 мг до приблизно 300 мг, або від приблизно 100 мг до приблизно 200 мг, або від приблизно 200 мг до приблизно 350 мг, або від приблизно 250 мг до приблизно 300 мг, або від приблизно 200 мг до приблизно 400 мг, або від приблизно 400 мг до приблизно 600 мг, або від приблизно 400 мг до приблизно 800 мг, або від приблизно 600 мг до приблизно 800 мг, або від приблизно 800 мг до приблизно 1200 мг, або від приблизно 1200 мг до приблизно 1600 мг мезилатної солі сполуки формули І; або у конкретних варіантах реалізації моно-мезилатної або біс-мезилатної солі сполуки формули І. У конкретних варіантах реалізації стандартна лікарська форма являє собою таблетку з твердої дисперсії, висушеної розпиленням, яка містить приблизно 25 мг, приблизно 50 мг, приблизно 75 мг, приблизно 100 мг, приблизно 200 мг, приблизно 250 мг, приблизно 300 мг, приблизно 350 мг, приблизно 400 мг, приблизно 450 мг, приблизно 500 мг, приблизно 550 мг, приблизно 600 мг, приблизно 700 мг, приблизно 800 мг, приблизно 900 мг, приблизно 1000 мг, приблизно 1100 мг, приблизно 1200 мг або приблизно 1300 мг мезилатної солі сполуки формули І; або у конкретних варіантах реалізації моно- мезилатної або біс-мезилатної солі сполуки формули І.
У деяких з приведених вище варіантів реалізації стандартна лікарська форма додатково містить щонайменше один фармацевтично прийнятний носій.
Дозування для перорального введення, описані вище, можуть бути введені один раз на день (00) або двічі на день (ВІО). У деяких варіантах реалізації мезилатну сіль сполуки формули або її гідрат; або у конкретних варіантах реалізації моно-мезилатну або біс-мезилатну сіль сполуки формули І, її гідрат; або у одному варіанті реалізації моногідрат біс-мезилатної солі сполуки формули І; або у іншому варіанті реалізації поліморфну форму 3, поліморфну форму 7
Зо або їх комбінацію, або фармацевтичну композицію будь-яких з приведених вище вводять перорально у стандартному дозуванні, що становить приблизно 1 мг ОО, приблизно 2 мг 00, приблизно 5 мг ОО, приблизно 10 мг 20, приблизно 15 мг 00, приблизно 20 мг ОО, приблизно 25 мг 00, приблизно 30 мг 200, приблизно 35 мг 00, приблизно 40 мг 00, приблизно 45 мг 00, приблизно 50 мг ОО, приблизно 75 мг ОО, приблизно 100 мг ОО, приблизно 125 мг ОО, приблизно 150 мг ОО, приблизно 175 мг ОО, приблизно 200 мг 00, приблизно 225 мг 00, приблизно 250 мг ОО, приблизно 300 мг ОО, приблизно 350 мг ОО, приблизно 400 мг 00, приблизно 450 мг ОО, приблизно 500 мг 00, приблизно 550 мг ОО, приблизно 600 мг 00, приблизно 650 мг ОО, приблизно 700 мг ОО, приблизно 750 мг ОО, приблизно 800 мг 00, приблизно 850 мг 20, приблизно 900 мг 00, приблизно 950 мг ОО або приблизно 1000 мг 00. У деяких варіантах реалізації мезилатну сіль сполуки формули І або її гідрат; або у конкретних варіантах реалізації моно-мезилатну або біс-мезилатну сіль сполуки формули І, її гідрат; або у одному варіанті реалізації моногідрат біс-мезилатної солі сполуки формули І; або у іншому варіанті реалізації поліморфну форму 3, поліморфну форму 7 або їх комбінацію, або фармацевтичну композицію будь-яких з приведених вище вводять перорально у стандартному дозуванні, що становить приблизно 1 мг ВІЮ, приблизно 2 мг ВІО, приблизно 5 мг ВІЮО, приблизно 10 мг ВІЮО, приблизно 15 мг ВІЮ, приблизно 20 мг ВІО, приблизно 25 мг ВІЮО, приблизно 30 мг ВІО, приблизно 35 мг ВІЮ, приблизно 40 мг ВІОЮО, приблизно 45 мг ВІЮ, приблизно 50 мг ВІО, приблизно 75 мг ВІО, приблизно 100 мг ВІО, приблизно 125 мг ВІЮО, приблизно 150 мг ВІОЮ, приблизно 175 мг ВІЮ, приблизно 200 мг ВІОЮ, приблизно 225 мг ВІЮ,
БО приблизно 250 мг ВІОЮ, приблизно 300 мг ВІЮО, приблизно 350 мг ВІО, приблизно 400 мг ВІЮ, приблизно 450 мг ВІОЮ, приблизно 500 мг ВІЮ, приблизно 550 мг ВІОЮ, приблизно 600 мг ВІО, приблизно 650 мг ВІОЮ, приблизно 700 мг ВІЮ, приблизно 750 мг ВІОЮ, приблизно 800 мг ВІО, приблизно 850 мг ВІОС, приблизно 900 мг ВІОС, приблизно 950 мг ВІО або приблизно 1000 мг ВІО.
У деяких варіаціях стандартну лікарську форму отримують шляхом приготування сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або її гідрату у формі грануляту. У конкретних варіаціях стандартну лікарську форму отримують шляхом приготування мезилатної солі сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або її гідрату у формі грануляту. У конкретних варіаціях стандартну лікарську форму отримують шляхом приготування біс- мезилатної солі сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або її гідрату у формі бо грануляту. У одній варіації стандартну лікарську форму отримують шляхом приготування гідрату біс-мезилатної солі сполуки формули /| або її фармацевтично прийнятної солі у формі грануляту. У іншій варіації стандартну лікарську форму отримують шляхом приготування моногідрату біс-мезилатної солі сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі у формі грануляту. У ще одній варіації стандартну лікарську форму отримують шляхом приготування поліморфної форми 3, поліморфної форми 7 або їх комбінації у формі грануляту.
У інших варіаціях стандартну лікарську форму отримують шляхом приготування моно- мезилатної солі сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або її гідрату у формі грануляту.
Наприклад, у деяких варіаціях запропонована таблетка, яка містить мезилатну сіль сполуки формули І або її гідрат; або у конкретних варіантах реалізації моно-мезилатну або біс- мезилатну сіль сполуки формули І, її гідрат; або у одному варіанті реалізації моногідрат біс- мезилатної солі сполуки формули І!; або у іншому варіанті реалізації поліморфну форму 3, поліморфну форму 7 або їх комбінацію (наприклад, приготовану у формі грануляту), при цьому таблетку вводять перорально людині, якій це необхідно, з одиничним дозуванням, що становить приблизно 1 мг ВІО, приблизно 2 мг ВІОС, приблизно 5 мг ВІО, приблизно 10 мг ВІО, приблизно 15 мг ВІО, приблизно 20 мг ВІЮ, приблизно 25 мг ВІЮО, приблизно 30 мг ВІЮО, приблизно 35 мг ВІО, приблизно 40 мг ВІЮ, приблизно 45 мг ВІЮО, приблизно 50 мг ВІЮ, приблизно 75 мг ВІОЮО, приблизно 100 мг ВІОЮ, приблизно 125 мг ВІО, приблизно 150 мг ВІО, приблизно 175 мг ВІОЮ, приблизно 200 мг ВІОЮ, приблизно 225 мг ВІОЮ, приблизно 250 мг ВІЮ, приблизно 300 мг ВІОЮ, приблизно 350 мг ВІЮ, приблизно 400 мг ВІО, приблизно 450 мг ВІЮ, приблизно 500 мг ВІОЮ, приблизно 550 мг ВІЮ, приблизно 600 мг ВІОЮ, приблизно 650 мг ВІО, приблизно 700 мг ВІОЮ, приблизно 750 мг ВІЮ, приблизно 800 мг ВІОЮ, приблизно 850 мг ВІО, приблизно 900 мг ВІО, приблизно 950 мг ВІЮО або приблизно 1000 мг ВІО. У одній варіації з викладених вище людина має стан, вибраний з групи, яка складається з лімфоплазматичної лімфоми/макроглобулінемії Вальденстрема (І РІ ЛЛ/М), дрібноклітинної лімфоцитарної лімфоми (5ІУ), лімфоми маргінальної зони (МАГ), фолікулярної лімфоми (ЕЕ), дифузної великоклітинної
В-клітинної лімфоми (І ВСІ), мантійноклітинної лімфоми (МС) та хронічної лімфоцитарної лейкемії (СІ І) або будь-якої їх комбінації.
У іншому прикладі у інших варіаціях запропонована таблетка (наприклад, таблетка з твердої
Зо дисперсії, висушеної розпиленням), яка містить мезилатну сіль сполуки формули !/ та необов'язково додаткову метансульфонову кислоту; або у конкретних варіантах реалізації моно-мезилатну або біс-мезилатну сіль сполуки формули | та необов'язково додаткову метансульфонову кислоту, при цьому таблетку вводять перорально людині, якій це необхідно, одиничним дозуванням, що становить приблизно 1 мг ВІО, приблизно 2 мг ВІО, приблизно 5 мг
ВІО, приблизно 10 мг ВІО, приблизно 15 мг ВІОЮ, приблизно 20 мг ВІО, приблизно 25 мг ВІЮ, приблизно 30 мг ВІО, приблизно 35 мг ВІЮ, приблизно 40 мг ВІЮО, приблизно 45 мг ВІЮО, приблизно 50 мг ВІО, приблизно 75 мг ВІО, приблизно 100 мг ВІО, приблизно 125 мг ВІЮО, приблизно 150 мг ВІОЮ, приблизно 175 мг ВІЮО, приблизно 200 мг ВІОС, приблизно 225 мг ВІЮ, приблизно 250 мг ВІОЮ, приблизно 300 мг ВІЮ, приблизно 350 мг ВІЮ, приблизно 400 мг ВІО, приблизно 450 мг ВІОЮ, приблизно 500 мг ВІЮ, приблизно 550 мг ВІОЮ, приблизно 600 мг ВІО, приблизно 650 мг ВІОЮ, приблизно 700 мг ВІЮО, приблизно 750 мг ВІОЮ, приблизно 800 мг ВІЮ, приблизно 850 мг ВІО, приблизно 900 мг ВІОЮ, приблизно 950 мг ВІО або приблизно 1000 мг ВІО.
У одній варіації з викладених вище людина має стан, вибраний з групи, яка складається з лімфоплазматичної лімфоми/макроглобулінемії Вальденстрема (ІРІ/Л/М), дрібноклітинної лімфоцитарної лімфоми (5), лімфоми маргінальної зони (МА), фолікулярної лімфоми (РМ, дифузної великоклітинної В-клітинної лімфоми (0 ВСІ), мантійноклітинної лімфоми (МСГ) та хронічної лімфоцитарної лейкемії (СІ) або будь-якої їх комбінації. У іншій варіації будь-яких з викладеного вище людина (ї) несприйнятлива та/або (її) має рецидив після лікування щонайменше однією терапією нефолікулярної індолентної неходжкінської лімфоми. У конкретних варіантах реалізації нефолікулярна індолентна неходжкінська лімфома являє собою лімфоплазматичну лімфому/макроглобулінемію Вальденстрема (ІРІЛЛМ), дрібноклітинну лімфоцитарну лімфому (5) або лімфому маргінальної зони (М21)). У іншій варіації людина (Її) несприйнятлива та/або (і) має рецидив після лікування щонайменше однією терапією фолікулярної лімфоми (Р). У іншій варіації людина (ї) несприйнятлива та/або (ії) має рецидив після лікування щонайменше однією терапією дифузної великоклітинної В-клітинної лімфоми (СІ ВСІ). У іншій варіації людина (ї) несприйнятлива та/або (ії) має рецидив після лікування щонайменше однією терапією мантійноклітинної лімфоми (МС). У ще одній варіації людина (Її) несприйнятлива та/або (ії) має рецидив після лікування щонайменше однією терапією хронічної лімфоцитарної лейкемії (СІ). У ще одній варіації людина (ії) несприйнятлива та/або (ії) має бо рецидив після лікування хронічної лімфоцитарної лейкемії (СІ) інгібітором фосфатидилінозитол-3-кінази (РІЗК), інгібітором тирозинкінази Брутона (ВТК) або В-клітинним рецептором (ВСК).
У будь-якій з приведених вище варіацій стандартна лікарська форма містить від приблизно 250 мг до приблизно 350 мг біс-мезилатної солі сполуки формули І або її гідрату; від приблизно 200 мг до приблизно 250 мг манітолу; від приблизно 50 мг до приблизно 100 мг кросповідону; від приблизно 10 мг до 25 мг гідроксипропілметилцелюлози; від приблизно 1 мг до приблизно 5 мг полоксамеру; від приблизно 0,5 мг до приблизно 1,5 мг колоїдного діоксиду кремнію; від приблизно 1 мг до приблизно 10 мг мікрокристалічної целюлози; та від приблизно 1 мг до 2 мг стеарату магнію. У одній варіації біс-мезилатна сіль сполуки формули І або її гідрат є кристалічною.
У інших варіаціях стандартна лікарська форма містить від приблизно 250 мг до приблизно 350 мг біс-мезилатної солі формули ІА; від приблизно 200 мг до приблизно 250 мг манітолу; від приблизно 50 мг до приблизно 100 мг кросповідону; від приблизно 10 мг до 25 мг гідроксипропілметилцелюлози; від приблизно 1 мг до приблизно 5 мг полоксамеру; від приблизно 0,5 мг до приблизно 1,5 мг колоїдного діоксиду кремнію; від приблизно 1 мг до приблизно 10 мг мікрокристалічної целюлози; та від приблизно 1 мг до 2 мг стеарату магнію. У одній варіації біс-мезилатна сіль є кристалічною.
У інших варіаціях стандартна лікарська форма містить від приблизно 250 мг до приблизно 350 мг моногідрату біс-мезилатної солі сполуки формули І; від приблизно 200 мг до приблизно 250 мг манітолу; від приблизно 50 мг до приблизно 100 мг кросповідону; від приблизно 10 мг до мг гідроксипропілметилцелюлози; від приблизно 1 мг до приблизно 5 мг полоксамеру; від приблизно 0,5 мг до приблизно 1,5 мг колоїдного діоксиду кремнію; від приблизно 1 мг до приблизно 10 мг мікрокристалічної целюлози; та від приблизно 1 мг до 2 мг стеарату магнію. У одній варіації моногідрат біс-мезилатної солі сполуки формули І є кристалічним. 25 У інших варіаціях стандартна лікарська форма містить від приблизно 250 мг до приблизно 350 мг поліморфу моногідрату біс-мезилатної солі сполуки формули | або її гідрату; від приблизно 200 мг до приблизно 250 мг манітолу; від приблизно 50 мг до приблизно 100 мг кросповідону; від приблизно 10 мг до 25 мг гідроксипропілметилцелюлози; від приблизно 1 мг до приблизно 5 мг полоксамеру; від приблизно 0,5 мг до приблизно 1,5 мг колоїдного діоксиду
Зо кремнію; від приблизно 1 мг до приблизно 10 мг мікрокристалічної целюлози; та від приблизно 1 мг до 2 мг стеарату магнію. У одній варіації біс-мезилатна сіль є кристалічною. У конкретних варіаціях викладеного вище поліморф являє собою поліморфну форму 3, поліморфну форму 7 або їх суміш.
У інших варіаціях стандартну лікарську форму отримують шляхом приготування сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або її гідрату у формі твердої дисперсії, та приготування твердої дисперсії у стандартній лікарській формі у формі сухого грануляту. У конкретних варіаціях стандартну лікарську форму отримують шляхом приготування мезилатної солі сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або її гідрату у формі твердої дисперсії, та приготування твердої дисперсії у стандартній лікарській формі у формі сухого грануляту. У конкретних варіаціях стандартну лікарську форму отримують шляхом приготування біс-мезилатної солі сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або її гідрату у формі твердої дисперсії, та приготування твердої дисперсії у стандартній лікарській формі у формі сухого грануляту. У одній варіації стандартну лікарську форму отримують шляхом приготування гідрату біс-мезилатної солі сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі у формі твердої дисперсії та приготування твердої дисперсії у стандартній лікарській формі у формі сухого грануляту. У іншій варіації стандартну лікарську форму отримують шляхом приготування моногідрату біс-мезилатної солі сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі у формі твердої дисперсії та приготування твердої дисперсії у стандартній лікарській формі у формі сухого грануляту та приготування твердої дисперсії у стандартній лікарській формі у формі сухого грануляту. У ще одній варіації стандартну лікарську форму отримують шляхом приготування поліморфної форми 3, поліморфної форми 7 або їх комбінації у формі твердої дисперсії та приготування твердої дисперсії у стандартній лікарській формі у формі сухого грануляту. У інших варіаціях стандартну лікарську форму отримують шляхом приготування моно-мезилатної солі сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або її гідрату у формі твердої дисперсії та приготування твердої дисперсії у стандартній лікарській формі у формі сухого грануляту. У будь-якій з приведених вище варіацій тверда дисперсія являє собою тверду дисперсію, висушену розпиленням.
У деяких варіаціях, де стандартна лікарська форма містить тверду дисперсію, висушену розпиленням, стандартне дозування містить від приблизно 250 мг до приблизно 350 мг сполуки бо формули І або її фармацевтично прийнятної солі; від приблизно 200 мг до приблизно 250 мг манітолу; від приблизно 75 мг до приблизно 150 мг кросповідону; від приблизно 20 мг до 40 мг гідроксипропілметилцелюлози; від приблизно 25 мг до приблизно 35 мг полоксамеру; від приблизно 5 мг до приблизно 15 мг колоїдного діоксиду кремнію; від приблизно 25 мг до приблизно 35 мг мікрокристалічної целюлози; та від приблизно 10 мг до 15 мг стеарату магнію.
У інших варіаціях, де стандартна лікарська форма містить тверду дисперсію, висушену розпиленням, стандартне дозування містить від приблизно 250 мг до приблизно 350 мг мезилатної солі сполуки формули І; від приблизно 200 мг до приблизно 250 мг манітолу; від приблизно 75 мг до приблизно 150 мг кросповідону; від приблизно 20 мг до 40 мг гідроксипропілметилцелюлози; від приблизно 25 мг до приблизно 35 мг полоксамеру; від приблизно 5 мг до приблизно 15 мг колоїдного діоксиду кремнію; від приблизно 25 мг до приблизно 35 мг мікрокристалічної целюлози; та від приблизно 10 мг до 15 мг стеарату магнію.
У конкретних варіаціях, де стандартна лікарська форма містить тверду дисперсію, висушену розпиленням, стандартне дозування містить від приблизно 250 мг до приблизно 350 мг біс- мезилатної солі сполуки формули І; від приблизно 200 мг до приблизно 250 мг манітолу; від приблизно 75 мг до приблизно 150 мг кросповідону; від приблизно 20 мг до 40 мг гідроксипропілметилцелюлози; від приблизно 25 мг до приблизно 35 мг полоксамеру; від приблизно 5 мг до приблизно 15 мг колоїдного діоксиду кремнію; від приблизно 25 мг до приблизно 35 мг мікрокристалічної целюлози; та від приблизно 10 мг до 15 мг стеарату магнію.
У ще одній варіації, де стандартна лікарська форма містить тверду дисперсію, висушену розпиленням, стандартне дозування містить від приблизно 250 мг до приблизно 350 мг біс- мезилатної солі формули ІА (включаючи аморфну форму солі); від приблизно 200 мг до приблизно 250 мг манітолу; від приблизно 75 мг до приблизно 150 мг кросповідону; від приблизно 20 мг до 40 мг гідроксипропілметилцелюлози; від приблизно 25 мг до приблизно 35 мг полоксамеру; від приблизно 5 мг до приблизно 15 мг колоїдного діоксиду кремнію; від приблизно 25 мг до приблизно 35 мг мікрокристалічної целюлози; та від приблизно 10 мг до 15 мг стеарату магнію.
У будь-якій з приведених вище варіацій, де стандартна лікарська форма включає тверду дисперсію, висушену розпиленням, сполука або її сіль є некристалічною.
Слід розуміти, що стандартне дозування, що фактично вводиться суб'єкту (наприклад, людині), звичайно визначає лікар у світлі відповідних обставин, включаючи стан, що належить лікувати, вибраний шлях введення, конкретна сполука, що вводиться, та її відносну активність, вік, масу та відповідь індивідуального суб'єкта, важкість симптомів у суб'єкта та тому подібне.
Способи застосування
Також запропоноване застосування фармацевтичних композицій (включаючи, наприклад, таблетки та стандартні лікарські форми), описані у даному описі, для селективного або специфічного інгібування активності Зук терапевтично або профілактично. Спосіб включає введення фармацевтичної композиції пацієнту, якому це необхідно, у кількості, достатній для інгібування активності 5УК. Спосіб можна застосовувати для лікування суб'єктів (наприклад, людей), що страждають на або піддані стану, симптоми або патологія якого опосередковані експресією або активністю ЗУК.
У одному аспекті запропонований спосіб лікування людини, якій це необхідно, який включає введення фармацевтичних композицій (включаючи, наприклад, таблетки та стандартні лікарські форми), описаних у даному винаході, людині. "Лікування" або "обробка" являє собою підхід для одержання сприятливих або необхідних результатів, включаючи клінічні результати. Сприятливі або необхідні клінічні результати можуть включати одну або більше з наступних дій: а) інгібування захворювання або стану (наприклад, зменшення одного або більше симптомів, які виникають у результаті захворювання або стану, та/або зменшення ступеню захворювання або стану); р) уповільнення або зупинку розвитку одного або більше клінічних симптомів, пов'язаних із захворюванням або станом (наприклад, стабілізацію захворювання або стану, попередження або уповільнення погіршення або прогресування захворювання або стану та/або попередження або затримку розповсюдження (наприклад, метастазів) захворювання або стану); та/або с) ослаблення захворювання, тобто забезпечення регресії клінічних симптомів (наприклад, зменшення інтенсивності хворобливого стану, забезпечуючи часткову або повну ремісію захворювання або стану, посилення дії іншого препарату, уповільнення прогресування захворювання, підвищення якості життя та/або продовження виживання. "Профілактика" або "запобігання" означає будь-яке лікування захворювання або стану, при якому клінічні симптоми захворювання або стани не розвиваються. У деяких варіантах бо реалізації сполуки можуть бути введені суб'єктові (включаючи людину), який знаходиться у групі ризику або має сімейну історію захворювання або стану. "Суб'єкт" відноситься до тварини, такої як ссавець (у тому числі людей), який був або буде об'єктом лікування, спостереження або експерименту. Способи, описані у даному винаході, можуть бути корисні для застосування у терапії людини та/або ветеринарії. У деяких варіантах реалізації суб'єктом є ссавець. У одному варіанті реалізації суб'єктом є людина.
Термін "терапевтично ефективна кількість" фармацевтичної композиції означає кількість, достатню для ефективного лікування при введенні суб'єктові, щоб забезпечити терапевтичну користь, таку як ослаблення симптомів або уповільнення прогресування захворювання.
Наприклад, терапевтично ефективна кількість може бути достатньою для зменшення симптому захворювання або стану, чутливого до інгібування активності УК. Терапевтично ефективна кількість може варіюватися залежно від суб'єкта та захворювання або стану, що підлягає лікуванню, маси та віку суб'єкта, важкості захворювання або стану та способу введення, які легко можуть бути визначені одним або звичайним фахівцем у даній галузі.
Термін "інгібування" вказує на зменшення базової активності біологічної активності або процесу. "Інгібування активності ЗУуК" відноситься до зменшення активності ЗУК у якості прямої або непрямої відповіді на присутність фармацевтичної композиції стосовно активності 5УК під час відсутності такої фармацевтичної композиції. У деяких варіантах реалізації інгібування активності ЗУК можна зрівняти для того ж суб'єкта перед лікуванням або для інших суб'єктів, що не одержують лікування.
У конкретних аспектах фармацевтичні композиції (включаючи, наприклад, таблетки та стандартні лікарські форми), описані у даному винаході, застосовують для лікування суб'єкта, що має рак, алергійний розлад та/або аутоїмунне та/або запальне захворювання та/або гостру запальну реакцію.
У одному аспекті фармацевтичні композиції (включаючи, наприклад, таблетки та стандартні лікарські форми), описані у даному винаході, можна застосовувати для лікування раку. У деяких варіантах реалізації поліморфи та їх композиції, описані у даному винаході, можна застосовувати у способах інгібування росту або проліферації ракових клітин гемопоетичного походження, таких як ракові клітини. У деяких варіантах реалізації ракові клітини являють собою клітини лімфоїдного походження, та у конкретних варіантах реалізації ракові клітини
Зо відносяться до або отримані з В лімфоцитів або попередників В лімфоцитів.
Ракові захворювання, що піддаються лікуванню із застосуванням способу, описаного у даному описі, включають, не обмежуючись, лімфоми (наприклад, злоякісні новоутворення лімфоїдних та ретикулоендотеліальних тканин, такі як лімфома Беркітта, лімфома Ходжкіна, неходжкінські лімфоми, лімфоцитарні лімфоми); множинні мієломи; лейкемії (наприклад, лімфоцитарні лейкемії, хронічні мієлоїдні (мієлогенні) лейкемії). Інші ракові клітини гемопоетичного або іншого походження, які експресують тирозинкіназу селезінки (ЗУуК), також можна лікувати за допомогою введення поліморфів їх композицій, описаних у даному винаході.
У конкретних варіантах реалізації способів, запропонованих у даному винаході, рак являє собою лейкемію або лімфому. У конкретних варіантах реалізації рак являє собою гостру лімфоцитарну лейкемію (АГ), гостру мієлоїдну лейкемію (АМІ), хронічну лімфоцитарну лейкемію (СІ 3, дрібноклітинну лімфоцитарну лімфому (53, мієлодиспластичний синдром (МО5), мієлопроліферативне захворювання (МРО), хронічну мієлоїдну лейкемію (СМ), множинну мієлому (ММ), індолентну неходжкінську лімфому (МН), рефрактерну іМні., неходжкінську лімфому (МНІ), мантійноклітинну лімфому (МС), фолікулярну лімфому (ЕМ), макроглобулінемію Вальденстрема (М/М), Т-клітинну лімфому, В-клітинну лімфому, дифузну великоклітинну В-клітинну лімфому (0 ВСІ), лімфоплазматичну лімфому (ІРІ) та лімфому маргінальної зони (М2Ї). У конкретних варіаціях рак являє собою гостру лімфоцитарну лейкемію (АГ), гостру мієлоїдну лейкемію (АМІ), хронічну лімфоцитарну лейкемію (СІ), дрібноклітинну лімфоцитарну лімфому (513, мієлодиспластичний синдром (МОБ), мієлопроліферативне захворювання (МРО), хронічну мієлоїдну лейкемію (СМ), множинну мієлому (ММ), індолентну неходжкінську лімфому (МН), рефрактерну іІМНІ,, неходжкінську лімфому (МНІ), мантійноклітинну лімфому (МСІ), фолікулярну лімфому (ЕМ, макроглобулінемію Вальденстрема (М/М), Т-клітинну лімфому, В-клітинну лімфому та дифузну великоклітинну В-клітинну лімфому (ОЇ ВСІ). У одному варіанті реалізації рак являє собою Т- клітинну гостру лімфобластну лейкемію (Т-АГ І) або В-клітинну гостру лімфобластну лейкемію (8В-АСУ). Неходжкінська лімфома охоплює індолентні В-клітинні захворювання, які включають, наприклад, фолікулярну лімфому, лімфоплазматичну лімфому, макроглобулінемію
Вальденстрема та лімфому маргінальної зони, а також агресивні лімфоми, які включають, наприклад, лімфому Буркіта, дифузну великоклітинну В-клітинну лімфому (0ГВСІ) та бо мантійноклітинну лімфому (МСІ). У одному варіанті реалізації рак являє собою індолентну неходжкінську лімфому (ІМНІ). У ще одному варіанті реалізації рак являє собою нефолікулярну
ІМН..
У конкретних варіантах реалізації способів, запропонованих у даному винаході, рак являє собою гематологічне злоякісне захворювання. У конкретних варіантах реалізації гематологічне злоякісне захворювання являє собою лейкемію (наприклад, хронічну лімфоцитарну лейкемію) або лімфому (наприклад, неходжкінську лімфому). У деяких варіаціях рак являє собою МОЇ,
РІ ВСІ, іМНІ, Р, МА, І РІ, І. або УУМ. У інших варіаціях рак являє собою СІ, МС, ОІ ВСІ,
ІЧМНІ. (включаючи, наприклад, нефолікулярну іІМНІ)) або РІ.
У інших варіантах реалізації рак являє собою злоякісну солідну пухлину (або солідну ракову пухлину). У конкретних варіантах реалізації рак являє собою солідну пухлину та експресує активність тирозинкінази селезінки (ЗУК). У інших варіантах реалізації злоякісна солідна пухлину вибрана з групи, яка складається з раку підшлункової залози, раку легенів, раку товстої кишки, колоректального раку, раку молочної залози, раку стравоходу, аденокарциноми, гепатоцелюлярного раку. У одному варіанті реалізації злоякісна солідна пухлина вибрана з групи, яка складається з раку підшлункової залози, раку легенів, колоректального раку, раку яєчників та гепатоцелюлярного раку.
Будь-який зі способів лікування, запропонованих у даному винаході, можна застосовувати для лікування раку на пізній стадії. Будь-який зі способів лікування, запропонованих у даному винаході, можна застосовувати для лікування рака на локально пізній стадії. Будь-який зі способів лікування, запропонованих у даному винаході, можна застосовувати для лікування раку на ранній стадії. Будь-який зі способів лікування, запропонованих у даному винаході, можна застосовувати для лікування раку у стадії ремісії. У деяких з варіантів реалізації будь- яких зі способів лікування, запропонованих у даному винаході, рак виник повторно після ремісії.
У деяких варіантах реалізації будь-яких зі способів лікування, запропонованих у даному винаході, рак являє собою прогресуючий рак.
У деяких варіантах реалізації стану та захворювання, на які можна впливати із застосуванням сполук та композицій, описаних у даному винаході, включають, але не обмежуються ними: алергійні розлади, у тому числі, але не обмежуючись, екзему, алергійний риніт або нежить, сінну лихоманку, бронхіальну астму, кропив'янку (сип) та харчові алергії та інші атопічні стани; аутоімунні та/або запальні захворювання, включаючи, але не обмежуючись, псоріаз, виразковий коліт, хворобу Крона, синдром подразненого кишечнику, хворобу Шегрена, відторгнення тканини трансплантату та надгостре відторгнення трансплантованих органів, астму, системний червоний вовчак (та асоційований гломерулонефрит), дерматоміозит, розсіянний склероз, склеродермію, васкуліт (АМСА-асоційований та інші васкуліти), аутоїмунний гемолітичний та тромбоцитопенічний стани, синдром Гудпасчера (і асоційований гломерулонефрит та легеневу кровотечу), атеросклероз, ревматоїдний артрит, хронічну обструктивну хворобу легенів (ХОХЛ), синдром розладу дихання у дорослих (АКО5), хронічну ідіопатичну тромбоцитопенічну пурпуру (ІТР), хворобу Аддісона, хворобу Паркінсона, хворобу
Альцгеймера, діабет, септичний шок та міастенію гравіс; гострі запальні реакції, включаючи, але не обмежуючись, сонячний опік шкіри, запальне захворювання ниркової балії, запальне захворювання кишечнику, уретрит, увеїт, синусит, пневматоз, енцефаліт, менінгіт, міокардит, нефрит, остеомієліт, міозит, гепатит, гастрит, ентерит, дерматит, гінгівіт, апендицит, панкреатит та холецистит; полікистозне захворювання нирок.
У деяких варіантах реалізації також запропоноване застосування сполук та композицій, описаних у даному винаході, для лікування аутоїмунного захворювання. Конкретні варіанти реалізації аутоїмунного захворювання включають астму, ревматоїдний артрит, розсіяний склероз та вовчак.
У ще одному аспекті запропоновані способи лікування пацієнта, що має зук- опосередкований розлад, шляхом введення фармацевтичних композицій (включаючи, наприклад, таблетки та стандартні лікарські форми), описаних у даному винаході, пацієнту.
Також запропоновані способи модулювання 5уК у пацієнта шляхом введення фармацевтичних композицій (включаючи, наприклад, таблетки та стандартні лікарські форми), описаних у даному винаході, пацієнту.
У деяких із зазначених вище способів фармацевтичні композиції, запропоновані у даному описі, можна вводить пацієнту у формі стандартної дозировки, наприклад, у формі таблетки.
Суб'єкти
Будь-який із запропонованих способів лікування можна застосовувати для лікування суб'єкта, у якого був діагностований або підозрюють рак, алергійний розлад та/або аутоіїмунне та/або запальне захворювання, та/або гостру запальну реакцію. бо У деяких з варіантів реалізації будь-якого зі способів, запропонованих у даному винаході,
суб'єкт являє собою людину, яка знаходиться у групі ризику розвитку раку (наприклад, людину, яка генетично або іншим чином схильна до розвитку раку) та у якої рак не був виявлений. У даному винаході суб'єкт "У групі ризику" являє собою суб'єкт, який знаходиться у групі ризику розвитку раку (наприклад, гематологічного злоякісного захворювання). Суб'єкт може мати або не мати визначуваного захворювання, та може мати або не мати відображеного визначуваного захворювання до способів лікування, описаних у даному винаході. Суб'єкт у групі ризику може мати один або більше так званих факторів ризику, які являють собою вимірювані параметри, які корелюють з розвитком раку, такого як описано у даному винаході. Суб'єкт, що має один або більше з цих факторів ризику, має більш високу вірогідність розвитку раку, ніж пацієнт без цих факторів ризику.
Дані фактори ризику можуть включати, наприклад, вік, стать, расу, харчування, історію попередніх захворювань, присутність попередника захворювання, генетичні (наприклад, спадкові) фактори та вплив навколишнього середовища. У деяких варіантах реалізації суб'єкт у групі ризику раку включає, наприклад, суб'єкт, чиї родичі мали дане захворювання, та тих, ризик яких визначений за допомогою аналізів генетичних або біохімічних маркерів. Попередня історія наявності раку також може бути чинником ризику для випадків рецидиву раку.
У даному винаході також запропоновані способи лікування суб'єкта (наприклад, людини), який виявляє один або більше симптомів, асоційованих з раком (наприклад, гематологічним злоякісним захворюванням). У деяких варіантах реалізації суб'єкт знаходиться на ранній стадії раку. У інших варіантах реалізації суб'єкт знаходиться на пізній стадії раку.
У деяких варіантах реалізації суб'єкт (наприклад, людина) має рак, чутливий до активності зуК. У іншому варіанті реалізації людина має злоякісну солідну пухлину, яка експресує ЗУК. У деяких варіантах реалізації людина має 17р делецію, ТР5З мутацію, МОТСНІ, 5ЕЗВІ1 мутацію, 114 делецію або будь-яку їх комбінацію. У одному варіанті реалізації людина має 17р делецію,
ТРБЗ мутацію або їх комбінацію. У іншому варіанті реалізації людина має МОТСНІ, 5ЕЗ3В1 мутацію, 114 делецію або будь-яку їх комбінацію.
У даному винаході також запропоновані способи лікування суб'єкта (наприклад, людини), який випробовує одну або більше стандартну терапію лікування раку (наприклад, гематологічного злоякісного захворювання), таку як хіміотерапію, променеву терапію,
Зо імунотерапію та/або хірургію. Таким чином, у деяких попередніх варіантах реалізації фармацевтичні композиції (включаючи, наприклад, таблетки та стандартні лікарські форми), описані у даному винаході, можуть бути введені до, протягом або після застосування хіміотерапії, променевої терапії, імунотерапії та/або хірургії.
У іншому аспекті у даному винаході запропоновані способи лікування суб'єкта (наприклад, людини), який є "несприйнятливим" до лікування раку або який знаходиться у "рецидиві" після лікування раку (наприклад, гематологічного злоякісного захворювання). Суб'єкт, "несприйнятливий" до протиракової терапії, позначає, що він не реагує на конкретне лікування, що також називається резистентним. Рак може бути резистентним до лікування з початку лікування або може стати резистентним протягом курсу лікування, наприклад, після того як лікування показало деякий ефект на рак, але недостатній, щоб вважати його ремісією або частковою ремісією. Суб'єкт "у рецидиві" означає, що рак повернувся або ознаки та симптоми раку повернулися після періоду поліпшення, наприклад, після того як лікування показало ефективне відновлення від раку, наприклад, як після ремісії або часткової ремісії у суб'єкта.
У деяких варіантах реалізації суб'єкт може являти собою людину, яка є (ї) несприйнятливою щонайменше до однієї протиракової терапії, або (ії) має рецидив після лікування щонайменше однією протираковою терапією, або і (ї) і (ії). У деяких з варіантів реалізації суб'єкт є несприйнятливим щонайменше до двох, щонайменше до трьох, щонайменше до чотирьох видів протиракової терапії (включаючи, наприклад, стандартну або експериментальну хіміотерапії). У інших варіантах реалізації суб'єкт може являти собою людину, яка раніше випробовувала вплив щонайменше однієї протиракової терапії.
У конкретних варіантах реалізації суб'єкт являє собою людину, яка (ї) є несприйнятливою і/або (ії) має рецидив після лікування, і/або (ії) раніше випробовувала вплив щонайменше однієї терапії проти хронічної лімфоцитарної лейкемії (СГ), мантійноклітинної лімфоми (МС), дифузійної великоклітинної В-клітинної лімфоми (0ЇВСІ)3, фолікулярної лімфоми (Р) або нефолікулярної індолентної неходжкінської лімфоми (включаючи, наприклад, лімфоплазматичну лімфому/макроглобулінемію Вальденстрема (ІРІЛЛ/М), дрібноклітинну лімфоцитарну лімфому (5) та лімфому маргінальної зони (М2)).
У деяких варіаціях суб'єкт являє собою людину, яка (ї) є несприйнятливою та/або (ії) має рецидив після лікування, та/або (ії) раніше випробовувала вплив щонайменше однієї терапії бо проти нефолікулярної індолентної неходжкінської лімфоми. У конкретних варіантах реалізації нефолікулярна індолентна неходжкінська лімфома являє собою лімфоплазматичну лімфому/макроглобулінемію Вальденстрема (І РІ ЛЛ/М), дрібноклітинну лімфоцитарну лімфому (ЗУ) або лімфому маргінальної зони (МА). У іншій варіації суб'єкт являє собою людину, яка (і) є несприйнятливою та/або (ії) має рецидив після лікування, та/або (іїї) раніше випробовувала вплив щонайменше однієї терапії проти фолікулярної лімфоми (Б). У іншій варіації суб'єкт являє собою людину, яка (ї) є несприйнятливою та/або (ії) має рецидив після лікування, та/або (ії) раніше випробовувала вплив щонайменше однієї терапії проти дифузної великоклітинної В- клітинної лімфоми (0ІВСІ). У іншій варіації суб'єкт являє собою людину, яка (ї) є несприйнятливою та/або (ії) має рецидив після лікування, та/або (ії) раніше випробовувала вплив щонайменше однієї терапії проти мантійноклітинної лімфоми (МС). У ще одній варіації суб'єкт являє собою людину, яка (ї) є несприйнятливою та/або (ії) має рецидив після лікування, та/або (ії) раніше випробовувала вплив щонайменше однієї терапії проти хронічної лімфоцитарної лейкемії (СІ). У ще одній варіації суб'єкт являє собою людину, яка (ї) є несприйнятливою та/або (ії) має рецидив після лікування, та/або (ії) раніше випробовувала вплив лікування інгібітором фосфатидилінозитол-З-кінази (РІЗК), інгібітором тирозинкінази
Брутона (ВТК) або В-клітинним рецептором (ВСК) проти хронічної лімфоцитарної лейкемії (СП.
У деяких варіантах реалізації суб'єкт є несприйнятливим щонайменше до одній, щонайменше до двох, щонайменше до трьох або щонайменше до чотирьох видів протиракової терапії (включаючи, наприклад, стандартну або експериментальну терапію), вибраних із флударабіну, ритуксимабу, обінутузумабу, алкілуючих агентів, алемтузумабу та інших видів хіміотерапевтичного лікування, таких як СНОР (циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин, преднізон); К-СНОР (ритуксимаб-СНОР); гіперсМАр (гіперфракціонований циклофосфамід, вінкристин, доксорубіцин, дексаметазон, метотрексат, цитарабін); К-гіперсСМАЮ (ритуксимаб- гіперсМАБВ); ЕСМ (флударабін, циклофосфамід, мітоксантрон); К-ЕСМ (ритуксимаб, флударабі, циклофосфамід, мітоксантрон); бортезоміб та ритуксимаб; темсіролімус та ритуксимаб; темсіролімус та Меїсаде?; Йод-131 тоситумомаб (Веххаг?) та СНОР; СМР. (циклофосфамід, вінкристин, преднізон); К-СМР (ритуксимаб-СМР); ІСЕ (іфосфамід, карбоплатин, етопозид); К-
ІСЕ (ритуксимаб-ІСЕ); РСК (флударабін, циклофосфамід, ритуксимаб); ЕК (флударабін, ритуксимаб); та О.Т. РАСЕ (дексаметазон, талідомід, цисплатин, Адріаміцин"У, циклофосфамід, етопозид).
Інші приклади хіміотерапевтичного лікування (включаючи стандартну або експериментальну хіміотерапії) описані нижче. Крім того, лікування конкретних лімфом розглянуте у Спезоп, В.О.,
Ї еопага, У.Р., "Мопосіопа! Апіїбоду Тнегару ог В-Сеї! Моп-Нодокіп'є утрпота" Те Мем Епдіапа
З5 ЧУоита! ої Меадісіпе 2008, 359(6), р. 613-626; та УМегаа, МУ.б., "Сцтепі апа Іпмезіїдабопаї
ТНегарієз їог Раїєпів м/йп СІ" Нетайіоду 2006, р. 285-294. | утрпота іпсідепсе рацетпв5 іп Те
Опіей аїез із ргойеа іп Мопіоп, Г.М., еї аі. ""уУтрпота Іпсідепсе Рацеги5 Бу М/НО Зи,ибіуре іп Те
Опіей іайгез, 1992-2001" Віоса 2006, 107(1), р. 265-276.
Наприклад, лікування неходжкінських лімфом (МН), особливо В-клітинного походження, включає застосування моноклональних антитіл, стандартні підходи хіміотерапії (наприклад,
СНОР, СУР, ЕСМ, МСР та подібні), радіоімунотерапію та їх комбінації, особливо інтеграцію терапії антитілами з хіміотерапією. Приклади некон'югованих моноклональних антитіл для неходжкінської лімфоми / В-клітинного раку включають ритуксимаб, алемтузумаб, людські або гуманізовані анти-СО20 антитіла, луміліксимаб, анти-ТКАЇЇ, бевацизумаб, галіксимаб, епратузумаб, 50ОМ-40 та анти-СО74. Приклади агентів експериментальних антитіл, використовуваних для лікування неходжкінської лімфоми / В-клітинного раку, включають офатумумаб, паг2о, РКО131921, алемтузумаб, галіксимаб, 55М-40, СНІВ-12,12, епратузумаб, луміліксимаб, аполізумаб, мілатузумаб та бевацизумаб. Приклади стандартних схем хіміотерапії для неходжкінської лімфоми / В-клітинного раку включають СНОР (циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин, преднізон), ЕСМ (флударабін, циклофосфамід, мітоксантрон), СМР (циклофосфамід, вінкристин та преднізон), МСР (мітоксантрон, хлорамбуцил та преднізолон),
В-СНОР (ритуксимаб плюс СНОР), К-ЕСМ (ритуксимаб плюс ЕСМ), В-СМР (ритуксимаб плюс
СМР) та Е-МОСР (В-МСР). Приклади радіоіїмунотерапії неходжкінської лімфоми / В-клітинного раку включають іттрій-90-мічений ібритумомаб тіуксетан та йод-131-мічений тоситумомаб.
У іншому прикладі терапевтичне лікування мантійноклітинної лімфоми (МСГ) включає комбіновану хіміотерапію, таку як СНОР (циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин, преднізон), гіперСМАЮ (гіперфракціонований циклофосфамід, вінкристин, доксорубіцин, дексаметазон, метотрексат, цитарабін) та ЕСМ (флударабін, циклофосфамід, мітоксантрон). Крім того, дані схеми можуть бути доповнені моноклональними антитілами ритуксимаб (Ейихап) з одержанням 60 комбінованої терапії К-СНОР, гіперсСМАб-Е. та К-ЕСМ. Інші підходи включають об'єднання будь-
яких з вищенаведених терапій із трансплантацією стовбурових клітин або лікуванням за допомогою ІСЕ (іфосфамід, карбоплатин та етопозид). Інші підходи лікування мантійноклітинної лімфоми включають імунотерапію, таку як застосування моноклональних антитіл як Ритуксимаб (Кіихап). Ритуксимаб можна застосовувати для лікування індолентних В-клітинних ракових захворювань, включаючи лімфому маргінальної зони, УУМ, СІ. тадрібноклітинну лімфоцитарну лімфому. Модифікований підхід являє собою радіоімунотерапію, при цьому моноклональне антитіло об'єднують із часткою радіоїзотопу, наприклад, йод-131 тоситумомаб (Веххагф) та ітрій-90 ібритумомаб тіуксетан (27емарйпФ) У іншому прикладі Веххамгб застосовують у поетапному лікуванні за допомогою СНОР. Інший приклад імунотерапії включає застосування ракових вакцин, які основані на генетичній будові індивідуальної пухлини суб'єкта. Приклад вакцини лімфоми являє собою СТОР-99 (МумахФф)). Інші підходи для лікування мантійноклітинної лімфоми включають аутотрансплантацію стовбурових клітин у комбінації з високодозовою хіміотерапією, або лікування мантійноклітинної лімфоми включає введення інгібіторів протеасом, таких як МеІсадеф (бортезоміб або Р5-341), або антиангіогенних агентів, таких як талідомід, особливо у комбінації з Кйихап. Інший підхід лікування являє собою введення лікарських засобів, які приводять до руйнування білку Всі-2 та збільшення чутливості ракових клітин до хіміотерапії наприклад, облімерсен (Сепазепбое) у комбінації з іншими хіміотерапевтичними агентами. Інший підхід лікування включає введення інгібіторів ттТОК, які можуть приводити до інгібування росту клітин та навіть загибелі клітин; необмежуючий приклад являє собою Темсіролімус (ССІ-779) та Темсіролімус у комбінації з КйихапФ), МеїсадеФ або іншими хіміотерапевтичними агентами.
Розкриті інші види нової терапії проти МС (Маїиге Кемієм/5; Уаге5, Р. 2007). Такі приклади включають Флавопіридол, РООЗ332991, К-росковітин (зеїїсіїр, СУС202), Стирил сульфони,
Обатоклакс (5Х15-070), ТВА, Апіі-ТКАйШ ОК4 та ОК5 антитіла, Темсіролімус (ССІ-779),
Еверолімус (КАБООТ), ВМ5-345541, Куркумин, Вориностат (5АНА), Талідомід, леналідомід (Веміїтіа?, СО-5013) та Гелданаміцин (17-ААС).
Приклади інших терапевтичних агентів, використовуваних для лікування макроглобулінемії
Вальденстрема (М/М) включають перифозин, бортезоміб (МеІсадефФ), ритуксимаб, силденафіл цитрат (ВіаграФ), СОС-5103, талідомід, епратузумаб (ПІ /2- анти-СО22 гуманізоване антитіло), симвастатин, ензастаурин, сатраїй-1Н, дексаметазон, ОТ РАСЕ, облімерсен, антинеопластон
А10, антинеопластон АБ2-1, алемтузумаб, бета-алетин, циклофосфамід, доксорубіцин гідрохлорид, преднізон, вінкристин сульфат, флударабін, філграстим, мелфалан, рекомбінантний інтерферон альфа, кармустин, цисплатин, циклофосфамід, цитарабін, етопозид, мелфалан, доластатин 10, індій п 111 моноклональне антитіло ММ-14, ітрій М 90 гуманізований епратузумаб, анти-тимоцитарний глобулін, бусульфан, циклоспорин, метотрексат, мікофенолат мофетил, терапевтичні аллогенні лімфоцити, ітрій У 90 ібритумомаб тіуксетан, сіролімус, такролімус, карбоплатин, тіотепа, паклітаксел, альдеслейкін, рекомбінантний інтерферон альфа, доцетаксел, іфосфамід, месна, рекомбінантний інтерлейкін- 12, рекомбінантний інтерлейкін-11, інгібітор АВТ-263 білку сімейства Всі-2, денілейкін дифтітокс, танеспіміцин, еверолімус, пегфілграстим, вориностат, альвоцидиб, рекомбінантний ПЗ ліганд, рекомбінантний людський тромбопоетин, лімфокін-активовані клітини кілери, аміфостин тригідрат, амінокамптотецин, іринотекан гідрохлорид, каспофунгін ацетат, клофарабін, епоетин альфа, неларабін, пентостатин, сарграмостим, вінорельбін бітартрат, МУТ-1 аналог пептидної вакцини, УУТ1 126-134 пептидну вакцину, фенретинід, іксабепілон, оксаліплатин, моноклональні антитіла СО19, моноклональні антитіла СО20, омега-3 жирні кислоти, мітоксантрон гідрохлорид, октреотид ацетат, тоситумомаб та йод І-131 тоситумомаб, мотексафін гадолінію, триоксид миш'яку, типіфарніб, аутологічний людський НЗРРОС-96 пухлинного походження, велтузумаб, бріостатин 1 та пегільований ліпосомальний доксорубіцину гідрохлорид та будь-яка їх комбінація.
Приклади терапевтичних процедур, використовуваних для лікування УУМ, включають трансплантацію периферичних стовбурових клітин крові, трансплантацію аутологічних гемопоетичних стовбурових клітин, трансплантацію аутологічного кісткового мозку, терапію антитілами, біологічну терапію, терапію інгібіторами ферментів, загальне опромінення тіла, інфузію стовбурових клітин, абляцію кісткового мозку при підтримці стовбурових клітин, трансплантацію периферичних стовбурових клітин крові, оброблених іп міго, трансплантацію пуповинної крові, імуноферментну методику, фармакологічні дослідження, гама-променеву терапію при розпаді кобальта-б60 з низьким рівнем ЛПЕ, блеоміцин, традиційну хірургію, променеву терапію та трансплантацію немієлоаблативних аллогенних гемопоетичних стовбурових клітин. бо Приклади інших терапевтичних агентів, використовуваних для лікування дифузної великоклітинної В-клітинної лімфоми (ОСІ ВСІ) лікарською терапією (Віооса 2005 Абгатзоп, 5.) включають циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин, преднізон, анти-СО20 моноклональні антитіла, етопозид, блеоміцин, багато з агентів, перерахованих для макроглобулінемії
Вальденстрема та будь-які їх комбінації, такі як ІСЕ та К-ІСЕ.
Приклади інших терапевтичних агентів, використовуваних для лікування хронічної лімфоцитарної лейкемії (СІ) (Зресігит, 2006, Ретападе5, 0.), включають Хлорамбуцил (ГеиКегап), Циклофосфамід (Суїохап, Епдохап, Епдохапа, Сусіовііп), Флударабін (Рішдага),
Пентстатин (Мірепі), Кладрибін (І еизіагіп), Доксорубіцин (Адріаміцин"У, Адрібластин), Вінкристин (Опсоміп), Преднізон, Преднізолон, Алемтузумаб (Сатраїй, МарсСатраїй), багато з агентів, перерахованих для макроглобулінемії Вальденстрема та комбінацію хіміотерапії та хіміоїмунотерапії включаючи розповсюджені комбіновані схеми: СМР (циклофосфамід, вінкристин, преднізон); К-СМР (ритуксимаб-СМР); ІСЕ (іфосфамід, карбоплатин, етопозид); К-
ІСЕ (ритуксимаб-ІСЕ); ЕСЕ (флударабін, циклофосфамід, ритуксимаб); та ЕК (флударабін, ритуксимаб).
У іншому аспекті запропонований спосіб сенсибілізації суб'єкта (наприклад, людини), який є () несприйнятливим щонайменше до одного хіміотерапевтичного лікування, або (ії) має рецидив після лікування хіміотерапією, або та (ї) та (ії), при цьому спосіб включає введення фармацевтичних композицій (включаючи, наприклад, таблетки та стандартні лікарські форми), описані у даному винаході, суб'єкту. Суб'єкт, який сенсибілізований, являє собою суб'єкт, який є чутливим до лікування, включаючи введення фармацевтичних композицій (включаючи, наприклад, таблетки та стандартні лікарські форми), описаних у даному винаході, або який не має стійкості до такого лікування.
У іншому аспекті у даному винаході запропоновані способи лікування суб'єкта (наприклад, людини) від раку з супутнім захворюванням, при цьому лікування також є ефективним для лікування супутнього захворювання. "Супутнє захворювання" з раком являє собою захворювання, яке виникає у той же час, що і рак.
У деяких варіантах реалізації у даному винаході запропоновані способи лікування суб'єкта (наприклад, людини) від хронічної лімфоцитарної лейкемії (СІ І) із супутнім захворюванням, при цьому лікування також є ефективним для лікування супутнього захворювання. Багато суб'єктів, що мають СІЇ, мають одне або більше інших захворювань, наприклад, захворювання, що уражують систему артеріального тиску, судинну та серцеву системи, ендокринну та метаболічну системи, сечостатеву систему, опорно-руховий апарат, дихальну систему, нервову систему, верхній та нижній відділи травної системи, психічну систему, систему уха, горла та носа, систему нирок або систему печінки. Конкретна захворюваність Сі! включає, але не обмежуються ними, одне або більше ракових захворювань (наприклад, грудей, голови та шиї, легенів, меланому, неходжкінську Т-клітинну лімфому, простати, товстої кишки, тонкої кишки, гінекологічних або сечовивідних шляхів), гіпертензію, гіперліпідемію, коронарну недостатність, хворобу периферичних судин, кардіоміопатію, порок серця, фібриляцію передсердь, цереброваскулярне захворювання (наприклад, транзиторну ішемічну атаку, інсульт), хронічну обструктивну хворобу легенів, захворювання суглобів, виразкову хворобу, запальне захворювання кишечника, психічне захворювання, захворювання щитовидної залози, доброякісну гіперплазію передміхурової залози, цукровий діабет та остеоартрит (Заїйгат-Ноапа еї а!., доштаї ої Сапсег Тегару, 2013; 41321-1329; Тпптез еї аї., ГеиКетіа 8 Гутрпота, 2008; 49(1):49-56).
У деяких варіантах реалізації запропонований спосіб лікування супутнього СІ. захворювання у суб'єкта (наприклад, людини), при цьому спосіб включає введення фармацевтичних композицій (включаючи, наприклад, таблетки та стандартні лікарські форми), описані у даному винаході, суб'єкту. У деяких варіантах реалізації супутнє захворювання вибране з групи, яка складається з одного або більше інших ракових захворювань (наприклад, грудей, голови та шиї, легенів, меланоми, неходжкінської Т-клітинної лімфоми, простати, товстої кишки, тонкої кишки, гінекологічних або сечовивідних шляхів), гіпертензії, гіперліпідемії, коронарної недостатності, хвороби периферичних судин, кардіоміопатії, пороку серця, фібриляції передсердь, цереброваскулярного захворювання (наприклад, транзиторної ішемічної атаки, інсульту), хронічної обструктивної хвороби легенів, захворювання суглобів, виразкової хвороби, запального захворювання кишечнику, психічного захворювання, захворювання щитовидної залози, доброякісної гіперплазії передміхурової залози, цукрового діабету та остеоартриту.
Монотерапія та комбіновані терапії
Запропоновані способи лікування, у яких фармацевтичні композиції (включаючи, наприклад, бо таблетки та стандартні лікарські форми), описані у даному винаході, вводять суб'єкту
(наприклад, людині), таким чином, що мезилатна сіль (включаючи, наприклад, біс-мезилатну сіль) сполуки формули І або її гідрат є єдиним терапевтичним агентом, що вводиться суб'єкту.
Також запропоновані способи лікування, у яких фармацевтичні композиції (включаючи, наприклад, таблетки та стандартні лікарські форми), описані у даному винаході, що вводяться суб'єкту (наприклад, людині), дають суб'єкту (наприклад, людині) у комбінації з одним або більше додатковими терапевтичними агентами або іншою терапією. Як монотерапію, так і комбіновану терапію мають на увазі та описують для застосування у способах, детально описаних у даному винаході, як у способі лікування будь-якого із захворювань або станів, детально описаних у даному винаході, та для застосування з будь-яким суб'єктом, детально описаним у даному винаході.
Монотерапія
У деяких варіантах реалізації спосіб лікування раку, алергійного розладу та/або аутоїмунного та/або запального захворювання та/або гострої запальної реакції включає введення суб'єкту, якому це необхідно, фармацевтичних композицій (включаючи, наприклад, таблетки та стандартні лікарські форми), описаних у даному винаході, при цьому суб'єкт не проходив терапію проти того ж захворювання або стану іншим агентом або процедурою.
У деяких варіантах реалізації, де фармацевтичні композиції (включаючи, наприклад, таблетки та стандартні лікарські форми), описані у даному винаході, вводять як монотерапію суб'єкту, у якого був діагностований або підозрюють рак, суб'єкт може являти собою людини, який є (і) несприйнятливим щонайменше до однієї протиракової терапії, або (ії) має рецидив після лікування щонайменше однією протираковою терапією, або і (ії) і (ії). У деяких з варіантів реалізації суб'єкт є несприйнятливим щонайменше до двох, щонайменше до трьох, щонайменше до чотирьох видів протиракової терапії (включаючи, наприклад, стандартну або експериментальну хіміотерапії). Наприклад, у деяких варіантах реалізації суб'єкт може являти собою людину, яка є () несприйнятливою до терапії із застосуванням анти-СО20 антитіл, алкілуючого агенту (наприклад, бендамустину), аналогу пурину (наприклад, флударабіну), антрацикліну або будь-який їх комбінації; (її) має рецидив після лікування анти-СО20 антитілом, алкілуючим агентом (наприклад, бендамустином), аналогом пурину (наприклад, флударабіном), антрацикліном або будь-якою їх комбінацією, або і (1), і (ії).
Зо Суб'єкт людина, які є несприйнятливою щонайменше до однієї протиракової терапії та/або має рецидив після лікування щонайменше однією протираковою терапією, як описано вище, може проходити одну або більше попередню терапію. У деяких варіантах реалізації такі суб'єкти проходили одну, дві, три або чотири, або щонайменше одну, щонайменше дві, щонайменше три, щонайменше чотири, або щонайменше п'ять, або від однієї до десяти, від однієї до дев'яти, від однієї до восьми, від однієї до семи, від однієї до шести, від однієї до п'яти або від однієї до чотирьох протиракові терапії до лікування із застосуванням способів, описаних у даному винаході (наприклад, до введення фармацевтичних композицій (включаючи, наприклад, таблетки та стандартні лікарські форми), описані у даному винаході, як монотерапію.
Слід розуміти, що коли суб'єкт (наприклад, людина) піддається лікуванню сполукою формули І або її фармацевтично прийнятною сіллю як монотерапією, суб'єкт також може проходити одну або більше інших терапій, які не є протираковими терапіями.
У деяких варіантах реалізації запропонований спосіб лікування супутнього захворювання раку, включаючи, але не обмежуючись, СіїЇ, у суб'єкта (наприклад, людини), у якого діагностували рак, наприклад, СІ, при цьому спосіб включає введення терапії для лікування супутнього захворювання у комбінації з фармацевтичними композиціями (включаючи, наприклад, таблетки та стандартні лікарські форми), описані у даному винаході, суб'єкту. У деяких варіантах реалізації супутнє захворювання вибране з групи, яка складається з одного або більше інших ракових захворювань (наприклад, грудей, голови та шиї, легенів, меланоми, неходжкінської Т-клітинної лімфоми, простати, товстої кишки, тонкої кишки, гінекологічних або сечовивідних шляхів), гіпертензії, гіперліпідемії, коронарної недостатності, хвороби периферичних судин, кардіоміопатії, пороку серця, фібриляції передсердь, цереброваскулярного захворювання (наприклад, транзиторної ішемічної атаки, інсульту), хронічної обструктивної хвороби легенів, захворювання суглобів, виразкової хвороби, запального захворювання кишечника, психічного захворювання, захворювання щитовидної залози, доброякісної гіперплазії передміхурової залози, цукрового діабету та остеоартриту.
Комбіновані терапії
У деяких варіантах реалізації спосіб лікування раку, алергійного розладу та/або аутоїмунного та/або запального захворювання та/або гострої запальної реакції включає введення суб'єкту (наприклад, людині), якому це необхідно, фармацевтичних композицій бо (включаючи, наприклад, таблетки та стандартні лікарські форми), описані у даному винаході,
разом з однією або більше додатковою терапією (наприклад, одним або більше додатковими терапевтичними агентами), яка може бути корисною для лікування раку, алергійного розладу та/або аутоїмунного та/або запального захворювання, та/або гострої запальної реакції.
У деяких варіантах реалізації спосіб лікування рака, алергійного розладу та/або аутоїмунного та/або запального захворювання, та/або гострої запальної реакції включає введення суб'єкту, якому це необхідно, фармацевтичних композицій (включаючи, наприклад, таблетки та стандартні лікарські форми), описаних у даному винаході, разом з другим активним агентом, який може бути корисним для лікування раку, алергійного розладу та/або аутоімунного та/або запального захворювання та/або гострої запальної реакції. Наприклад, другий агент може являти собою протизапальний агент. Лікування другим агентом може відбуватися до, одночасно або після лікування фармацевтичними композиціями (включаючи, наприклад, таблетки та стандартні лікарські форми), описані у даному винаході. У деяких варіантах реалізації фармацевтичні композиції (включаючи, наприклад, таблетки та стандартні лікарські форми), описані у даному винаході, об'єднані з іншим активним агентом у стандартній лікарській формі.
У даному винаході також запропоновані способи лікування, у яких фармацевтичні композиції (включаючи, наприклад, таблетки та стандартні лікарські форми), описані у даному винаході, що вводять суб'єкту (наприклад, людині), у якого був діагностований або підозрюють рак, дають суб'єкту у комбінації з однією або більше додатковою терапією, включаючи одну або більше протиракову терапію, описану вище. Таким чином, у деяких варіантах реалізації спосіб лікування раку у суб'єкта (наприклад, людини), якому це необхідно, включає введення суб'єкту фармацевтичних композицій (включаючи, наприклад, таблетки та стандартні лікарські форми), описаних у даному винаході, разом з однією або більше додатковою терапією, яка може бути корисною для лікування раку. Одна або більше додаткова терапія може включати введення одного або більше терапевтичних агентів.
У одному аспекті запропонований спосіб лікування раку у людини, якій це необхідно, який включає введення людині фармацевтичних композицій (включаючи, наприклад, таблетки та стандартні лікарські форми), описаних у даному винаході, та додаткового терапевтичного агенту. У будь-якому із зазначених вище варіантів реалізації лікування раку може включати, наприклад, лейкемію, лімфому та солідноклітинні пухлини.
Додатковий терапевтичний агент може являти собою один або більше агентів. У деяких варіантах реалізації один або більше додаткових терапевтичних агентів може являти собою інгібітор фосфатидилінозитол-З3-кінази (РІЗК), включаючи, наприклад, сполуки А, В, С та 0, структури яких приведені нижче.
Сполука А Сполука В Сполука С 8 З АД () са так -
НМ. М НМ. М НМ. М
АМ АМ АМ
М М М
Х.-мн У.-МН Х.Мн
Сполука О ; Ї /ф
М жа
Ж А
МО
Е НМ. М.О00МНо
Ме й с
МН»
У інших варіантах реалізації один або більше додатковий терапевтичний агент може являти собою інгібітори лізилоксидазоподібного білку 2 (І ОХІ 2) або речовину, яка зв'язується з І ОХІ 2, включаючи, наприклад, гуманізовані моноклональні антитіла (тАб) з імуноглобуліном Ідс4 ізотипу, націлені проти людського ГОХІ2. У ще одному варіанті реалізації один або більше додатковий терапевтичний агент може являти собою інгібітор апоптоз-сигналрегулюючої кінази- 1 (АБ5К-1) або речовину, яка зв'язується з АБК-1. У ще одному варіанті реалізації один або більше додатковий терапевтичний агент може являти собою інгібітор кінази Януса, такий як
УАКІТ або ЗАК2, або речовину, яка зв'язується з кіназою Януса, такою як УХАКТ або ЗАК2. У одному варіанті реалізації один або більше додатковий терапевтичний агент являє собою момелотиніб. У інших варіантах реалізації один або більше додатковий терапевтичний агент може являти собою інгібітор тирозинкінази Брутона (ВТК). У ще одному варіанті реалізації один або більше додатковий терапевтичний агент може являти собою інгібітор В-клітинної лімфоми (ВСІ). У деяких варіаціях інгібітор ВСІ являє собою інгібітор ВСІ -2. У одній варіації інгібітор
ВСІ. являє собою АВТ-199.
У ще одному варіанті реалізації один або більше додатковий терапевтичний агент може являти собою флударабін, ритуксимаб, обінутузумаб, алкілуючі агенти, алемтузумаб та інше хіміотерапевтичне лікування, таке як СНОР (циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин, преднізон); К-СНОР (ритуксимаб-СНОР); гіперсМАр (гіперфракціонований циклофосфамід, вінкристин, доксорубіцин, дексаметазон, метотрексат, цитарабін); К-гіперсСМАЮ (ритуксимаб- гіперсМАФБ); СМ (флударабін, циклофосфамід, мітоксантрон); К-ЕСМ (ритуксимаб, флударабін, циклофосфамід, мітоксантрон); бортезоміб та ритуксимаб; темсиролімус та ритуксимаб; темсиролімус та МеїЇсаде?: йод-131 тоситумомаб (Веххаг) та СНОР; СУР (циклофосфамід, вінкристин, преднізон); К-СМР (ритуксимаб-СМР); ІСЕ (іфосфамід, карбоплатин, етопозид); К-ІСЕ (ритуксимаб-ІСЕ); БСК (флударабін, циклофосфамід,
Зо ритуксимаб); ЕЕ (флударабін, ритуксимаб); та О.Т. РАСЕ (дексаметазон, талідомід, цисплатин, адріаміцин?У, циклофосфамід, етопозид).
У інших варіантах реалізації один або більше додатковий терапевтичний агент може являти собою алкалоїд барвінку. У одній варіації алкалоїд барвінку вибраний з групи, яка складається з вінкристину, вінбластину, віндезину, вінорелбіну, дезоксивінкамінолу, вінкамінолу, вінбурніну, вінкамайїну та вінеридину та їх фармацевтично прийнятних солей. У конкретних варіаціях щонайменше один алкалоїд барвінку вибраний з групи, яка складається з вінкристину, вінбластину, віндезину, вінорелбіну, дезоксивінкамінолу, вінкамінолу, вінбурніну, вінкамайїтну та вінеридину та їх фармацевтично прийнятних солей. У деяких варіаціях алкалоїд барвінку вибраний з групи, яка складається з вінкристину, вінбластину, віндезину та вінорелбіну та їх фармацевтично прийнятних солей. У інших варіаціях алкалоїд барвінку вибраний з групи, яка складається з вінкристину та вінбластину та їх фармацевтично прийнятних солей. У одній варіації алкалоїд барвінку являє собою вінкристин та його фармацевтично прийнятні солі. У іншій варіації алкалоїд барвінку являє собою вінбластин та його фармацевтично прийнятні солі.
Таким чином, у одному аспекті запропонований спосіб лікування раку у людини, якій це необхідно, який включає введення людині фармацевтичних композицій (включаючи, наприклад, таблетки та стандартні лікарські форми), описаних у даному винаході; та алкалоїду барвінку або його фармацевтично прийнятної солі.
У інших варіантах реалізації одна або більше додаткова терапія може являти собою будь- яку монотерапію або комбіновану терапію, підходящу для лікування лейкемії, включаючи, наприклад, хронічну лімфоцитарну лейкемію (СІ), гостру лімфоцитарну лейкемію (АГ І) та/або гостру мієлоїдну лейкемію (АМІ).
У інших варіантах реалізації один або більше додатковий терапевтичний агент може являти собою протизапальний агент. Лікування одним або більше додатковим терапевтичним агентом може відбуватися до, одночасно або після лікування фармацевтичними композиціями, описаними у даному винаході. У деяких варіантах реалізації фармацевтична композиція, описана у даному винаході, об'єднана з іншим терапевтичним агентом у стандартній лікарській формі. Підходяща протипухлинна терапія, яку можна застосовувати у комбінації щонайменше з однією хімічною структурною одиницею, описаною у даному винаході, включає, але не обмежується ними, хіміотерапевтичні агенти, наприклад мітоміцин С, карбоплатин, таксол, цисплатин, паклітаксел, етопозид, доксорубіцин, або комбінацію, яка містить щонайменше один з приведених вище хіміотерапевтичних агентів. Також можна застосовувати радіотерапевтичні протипухлинні агенти у одиночку або у комбінації з хіміотерапевтичними агентами.
Фармацевтична композиція, описана у даному винаході, може бути корисна як агенти, що підвищують чутливість до хіміотерапії, й, таким чином, може бути корисна у комбінації з іншими хіміотерапевтичними лікарськими засобами, зокрема, лікарськими засобами, які індукують апоптоз.
Запропонований спосіб збільшення чутливості пухлинних клітин до хіміотерапії, який включає введення суб'єкту (наприклад, людині), що проходить хіміотерапію, хіміотерапевтичного агенту разом з фармацевтичною композицією, описаною у даному винаході, у кількості, достатній для збільшення чутливості пухлинних клітин до хіміотерапевтичного агенту. Приклади інших хіміотерапевтичних лікарських засобів, які можна
Зо застосовувати у комбінації з хімічними структурними одиницями, описаними у даному винаході, включають інгібітори топоїзомерази І (камптотецин або топотекан), інгібітори топоізомерази ІЇ (наприклад, дауноміцин та етопозид), алкілуючі агенти (наприклад, циклофосфамід, мелфалан та ВСМУ), агенти, направлені на тубулін (наприклад, таксол та вінбластин) та біологічні агенти (наприклад, антитіла, такі як анти-СО20 антитіло, ІЕС 8, імунотоксини та цитокіни).
У деяких варіантах реалізації фармацевтичну композицію, описану у даному винаході, застосовують у комбінації з ЕйихапфФ (Ритуксимаб) або іншими агентами, які працюють шляхом селективного вичерпування СО2О--В-клітин.
У даному винаході включені способи, у яких фармацевтичну композицію, описану у даному винаході, вводять у комбінації з протизапальним агентом. Протизапальні агенти включають, але не обмежуються ними, НСПЗП, неспецифічні та специфічні інгібітори ферменту циклооксигенази СОХ-2, сполуки золота, кортикостероїди, метотрексат, антагоністи рецепторів фактору некрозу пухлини (ТЕ), імуносупресанти та метотрексат. Приклади НСПЗП включають, але не обмежуються ними, ібупрофен, флурбіпрофен, напроксен та напроксен натрію, диклофенак, комбінації диклофенаку натрію та мізопростолу, суліндак, оксапрозин, дифлунізал, піроксикам, індометацин, етодолак, фенопрофен кальцію, кетопрофен, набуметон натрію, сульфасалазин, толметин натрію та гідроксихлорохін. Приклади НСПЗП також включають специфічні інгібітори СОХ-2 (тобто, сполуку, яка інгібує СОХ-2 з ІС50О, яка є щонайменше у 50 разів нижче, ніж ІС50 для СОХ-1), такі як целекоксиб, вальдекоксиб, луміракоксиб, еторикоксиб та/або рофекоксиб.
У іншому варіанті реалізації протизапальний агент являє собою саліцилат. Саліцилати включають, але не обмежуються ними, ацетилсаліцилову кислоту або аспірин, саліцилат натрію та холін та саліцилати магнію. Протизапальний агент також може являти собою кортикостероїд.
Наприклад, кортикостероїд може бути вибраний з кортизону, дексаметазону, метилпреднізолону, преднізолону, преднізолон натрій фосфату та преднізону. У деяких варіантах реалізації протизапальний терапевтичний агент являє собою сполуку золота, таку як ауротіомалат натрію або ауранофін. У деяких варіантах реалізації протизапальний агент являє собою інгібітор метаболізму, такий як інгібітор дигідрофолатредуктази, такий як метотрексат або інгібітор дигідрооротат дегідрогенази, такий як лефлуномід.
У деяких варіантах реалізації застосовують комбінації у яких щонайменше одна бо протизапальна сполука являє собою анти-С5 моноклональне антитіло (таке як екулізумаб або 5О0 пекселізумаб), антагоніст ТМЕ, такий як етанерцепт, або інфліксимаб, який являє собою анти-
ТМЕ альфа моноклональне антитіло.
У деяких варіантах реалізації застосовують комбінації у яких щонайменше один терапевтичний агент являє собою сполуку імуносупресант, таку як метотрексат, лефлуномід, циклоспорин, такролімус, азатіоприн або мікофенолат мофетил.
Слід розуміти, що будь-які комбінації додаткових терапевтичних агентів, описаних вище, можна застосовувати, як якщо б кожна комбінація була перерахована індивідуально.
Наприклад, у конкретних варіантах реалізації додаткові терапевтичні агенти включають інгібітор
РІЗК та інгібітор ГОХІ2.
Набори
Також запропоновані набори, які містять фармацевтичні композиції (включаючи, наприклад, таблетки та стандартні лікарські форми), описані у даному винаході.
У одному аспекті запропонований набір, що містить фармацевтичну композицію, яка містить: біс-мезилатну сіль сполуки формули | або її гідрат; та фармацевтичний носій. У конкретних аспектах запропонований набір, що містить фармацевтичну композицію, яка містить: гідрат біс-мезилатної солі сполуки формули І та фармацевтичний носій. У одному аспекті запропонований набір, що містить фармацевтичну композицію, яка містить: моногідрат біс- мезилатної солі сполуки формули !/ та фармацевтичний носій. У конкретних аспектах запропонований набір, що містить фармацевтичну композицію, яка містить: мезилатну сіль формули ІА або ІВ або її гідрат; та фармацевтичний носій. У інших аспектах запропонований набір, що містить фармацевтичну композицію, яка містить: гідрат мезилатної солі формули ІА або ІВ; та фармацевтичний носій. У одному аспекті запропонований набір, що містить фармацевтичну композицію, яка містить: поліморфну форму 3; та фармацевтичний носій. У іншому аспекті запропонований набір, що містить фармацевтичну композицію, яка містить: поліморфну форму 7; та фармацевтичний носій.
У одній варіації мезилатна сіль являє собою біс-мезилатну сіль формули ІА. У конкретній варіації мезилатна сіль являє собою форму З біс-мезилатної солі формули ІА, форму 7 біс- мезилатної солі формули ІА або їх суміш. Як описано у даному винаході, форма З та форма 7 являють собою поліморфні форми біс-мезилатної солі сполуки формули І. Наприклад, форма З
Зо являє собою поліморф моногідрату біс-мезилатної солі сполуки формули І.
У одному аспекті набір містить інструкції щодо застосування у лікуванні раку або запальних станів. У конкретній варіації інструкції направлені на застосування фармацевтичної композиції для лікування раку, включаючи, наприклад, лейкемію або лімфому. У конкретних варіантах реалізації рак являє собою гостру лімфоцитарну лейкемію (АГ), гостру мієлоїдну лейкемію (АМІ), хронічну лімфоцитарну лейкемію (СІ), дрібноклітинну лімфоцитарну лімфому (ЗІ), мієлодиспластичний синдром (МО5), мієлопроліферативне захворювання (МРО), хронічну мієлоїдну лейкемію (СМ), множинну мієлому (ММ), індолентну неходжкінську лімфому (ІМНІ), рефрактерну іМНІ, неходжкінську лімфому (МНІ), мантійноклітинну лімфому (МС), фолікулярну лімфому (ЕР), макроглобулінемію Вальденстрема (МУМ), Т-клітинну лімфому, В- клітинну лімфому, дифузну великоклітинну В-клітинну лімфому (ОЇ ВСІ), лімфоплазматичну лімфому (І РІ) та лімфому маргінальної зони (МАО). У конкретних варіантах реалізації рак являє собою гостру лімфоцитарну лейкемію (АГ/), гостру мієлоїдну лейкемію (АМІ), хронічну лімфоцитарну лейкемію (СУ, дрібноклітинну лімфоцитарну лімфому (5 У, мієлодиспластичний синдром (МО5), мієлопроліферативне захворювання (МРО), хронічну мієлоїдну лейкемію (СМ), множинну мієлому (ММ), індолентну неходжкінську лімфому (ІМНІ, рефрактерну іМНІ, неходжкінську лімфому (МНІ), мантійноклітинну лімфому (МС), фолікулярну лімфому (ЕР), макроглобулінемію Вальденстрема (МУМ), Т-клітинну лімфому, В- клітинну лімфому та дифузну великоклітинну В-клітинну лімфому (0 ВСІ). У одному варіанті реалізації рак являє собою Т-клітинну гостру лімфобластну лейкемію (Т-АГІ) або В-клітинну гостру лімфобластну лейкемію (В-АГІ). У деяких варіантах реалізації рак являє собою МС, рІвВсСг, іМНг, Р, МА, ГРІ, Б або МУМ. У інших варіантах реалізації рак являє собою СІ,
МС, СІ ВСІ, ІМНІ. (включаючи, наприклад, нефолікулярну ІМНІ) або РІ.
Неходжкінська лімфома охоплює індолентні В-клітинні захворювання, які включають, наприклад, фолікулярну лімфому, лімфоплазматичну лімфому, макроглобулінемію
Вальденстрема та лімфому маргінальної зони, а також агресивні лімфоми, які включають, наприклад, лімфому Буркіта, дифузну великоклітинну В-клітинну лімфому (0ГВСІ) та мантійноклітинну лімфому (МСІ). У одному варіанті реалізації рак являє собою індолентну неходжкінську лімфому (ІМНІ). У іншому варіанті реалізації рак являє собою нефолікулярну
ІМН.. бо У конкретній варіації інструкції направлені на застосування фармацевтичної композиції для лікування аутоїмунного захворювання. Конкретні варіанти реалізації аутоїмунного захворювання включають астму, ревматоїдний артрит, розсіяний склероз та вовчак.
Будь-яка фармацевтична композиція, запропонована у даному описі, може бути використана у наборах, також як якщо б будь-яка та кожна композиція була конкретно та індивідуально перерахована для застосування у наборі. Наприклад, у одному варіанті реалізації набір може містити: а) приблизно 34 95 мас./мас. мезилатної солі (включаючи, наприклад, моно- мезилатну або біс-мезилатну сіль) сполуки формули І; Б) приблизно 15 95 мас./масє. ГПМЦ; с) приблизно 22 95 мабс./мас. манітолу; 4) приблизно 10 95 мас./мас. кросповідону; та е) від приблизно 1 95 мас./мас. до приблизно 3 95 мас./мас. полоксамеру. У іншому варіанті реалізації набір може містити: а) приблизно 34 95 мас./мас. біс-мезилатної солі сполуки формули І або її гідрату; б) приблизно 15 95 мас./мас. ГПМЦ; с) приблизно 22 95 мас./мас. манітолу; 4) приблизно 10 95 мас./мас. кросповідону; та е) від приблизно 1 95 мас./мас. до приблизно З 95 мабс./мас. полоксамеру. У ще одному варіанті реалізації набір може містити: а) приблизно 34 95 мас./мас. моногідрату біс-мезилатної солі сполуки формули І; Б) приблизно 15 95 мас./мас. ГПМЦ; с) приблизно 22 95 мабс./мас. манітолу; 4) приблизно 10 95 мас./мас. кросповідону; та е) від приблизно 1 95 мас./мас. до приблизно З 95 мас./мас. полоксамеру. У ще одному варіанті реалізації набір може містити: а) приблизно 34 95 мас./мас. поліморфної форми 3, поліморфної форми 7 або їх комбінації; Б) приблизно 15 95 мас./масє. ГОМЦ; с) приблизно 22 95 мас./мас. манітолу; 4) приблизно 10 95 мас./мас. кросповідону; та е) від приблизно 1 95 мабс./мас. до приблизно З 95 мас./мас. полоксамеру.
Вироби
Запропоновані вироби, які містять ємкість, у якій знаходиться фармацевтична композиція, яка містить мезилатну сіль (включаючи, наприклад, моно-мезилатну сіль, біс-мезилатну сіль або їх комбінацію) сполуки формули І та щонайменше один фармацевтично прийнятний полімер. Виріб може являти собою пляшку, флакон, ампулу, аплікатор для одноразового застосування або тому подібне, що містить фармацевтичну композицію, представлену у даному описі. Ємкість може бути виготовлена з різних матеріалів, таких як скло або пластик, та у одному аспекті також містить етикетку на ній або з'єднану з ємкістю, яка вказує напрямок для застосування у лікуванні раку або запальних станів.
Зо У одному аспекті запропонований виріб, що містить біс-мезилатну сіль сполуки формули або її гідрат. У конкретних аспектах запропонований виріб, що містить гідрат біс-мезилатної солі сполуки формули І. У одному аспекті запропонований виріб, що містить моногідрат біс- мезилатної солі сполуки формули І. У конкретних аспектах запропонований виріб, що містить мезилатну сіль формули ІА або ІВ або її гідрат. У інших аспектах запропонований виріб, що містить гідрат мезилатної солі формули ІА або ІВ. У одному аспекті запропонований виріб, що містить поліморфну форму 3. У одному аспекті запропонований виріб, що містить поліморфну форму 7. У будь-якому з перерахованих вище варіантів реалізації виріб може додатково містити етикетку, яка містить інструкції щодо застосування мезилатної солі.
Також запропоновані стандартні лікарські форми фармацевтичної композиції, які містять мезилатну сіль (включаючи, наприклад, моно-мезилатну або біс-мезилатну сіль) сполуки формули І та щонайменше один фармацевтично прийнятний полімер. У одному аспекті запропоноване стандартне дозування, яке містить біс-мезилатну сіль сполуки формули І або її гідрат. У конкретних аспектах запропоноване стандартне дозування, яке містить гідрат біс- мезилатної солі сполуки формули І. У одному аспекті запропоноване стандартне дозування, яке містить моногідрат біс-мезилатної солі сполуки формули !/. У конкретних аспектах запропоноване стандартне дозування, яке містить мезилатну сіль формули ІА або ІВ або її гідрат. У інших аспектах запропоноване стандартне дозування, яке містить гідрат мезилатної солі формули ІА або ІВ. У одному аспекті запропоноване стандартне дозування, яке містить поліморфну форму 3. У одному аспекті запропоноване стандартне дозування, яке містить поліморфну форму 7. У будь-якому з перерахованих вище варіантів реалізації стандартне дозування являє собою таблетку.
Будь-яка фармацевтична композиція, запропонована у даному описі, може бути використана у виробах, також як якщо б будь-яка та кожна композиція була конкретно та індивідуально перерахована для застосування у виробі. Наприклад, у одному варіанті реалізації виріб може містити: а) приблизно 34 95 мас./мас. мезилатної солі (включаючи, наприклад, моно- мезилатну або біс-мезилатну сіль) сполуки формули І; Б) приблизно 15 95 мас./масє. ГПМЦ; с) приблизно 22 95 мабс./мас. манітолу; 4) приблизно 10 95 мас./мас. кросповідону; та е) від приблизно 1 95 мас./мас. до приблизно 3 95 мас./мас. полоксамеру. У іншому варіанті реалізації виріб може містити: а) приблизно 34 95 мас./мас. біс-мезилатної солі сполуки формули І або її 60 гідрату; 5) приблизно 15 95 мас./мас. ГПМЦ; с) приблизно 22 95 мас./мас. манітолу; а) приблизно
10 95 мас./мас. кросповідону; та е) від приблизно 1 95 мас./мас. до приблизно З 95 мабс./мас. полоксамеру. У ще одному варіанті реалізації виріб може містити: а) приблизно 34 95 мас./мас. моногідрату біс-мезилатної солі сполуки формули І; Б) приблизно 15 95 мас./мас. ГПМЦ; с) приблизно 22 95 мабс./мас. манітолу; 4) приблизно 10 95 мас./мас. кросповідону; та е) від приблизно 1 95 мас./мас. до приблизно З 95 мас./мас. полоксамеру. У ще одному варіанті реалізації, виріб може містити: а) приблизно 34 95 мас./мас. поліморфної форми 3, поліморфної форми 7 або їх комбінації; Б) приблизно 15 95 мас./масє. ГОМЦ; с) приблизно 22 95 мас./мас. манітолу; 4) приблизно 10 95 мас./мас. кросповідону; та е) від приблизно 1 95 мас./мас. до приблизно 3 95 мас./мас. полоксамеру.
ПЕРЕРАХОВАНІ ВАРІАНТИ РЕАЛІЗАЦІЇ
Наступні перераховані варіанти реалізації характеризують деякі аспекти даного винаходу. 1. Фармацевтична композиція, яка містить біс-мезилатну сіль формули ІА о ві 2 оо
МН х ме" сон о
Бо
М
? (А), та щонайменше один фармацевтично прийнятний полімер. 2. Фармацевтична композиція у відповідності з варіантом реалізації 1, у якій біс-мезилатна сіль формули ІА приготовлена у формі таблетки. 3. Фармацевтична композиція у відповідності з варіантом реалізації 2, у якій біс-мезилатна сіль формули ІА приготовлена у формі таблетки з твердої дисперсії. 4. Фармацевтична композиція у відповідності з варіантом реалізації 3, у якій таблетка з твердої дисперсії являє собою таблетку з твердої дисперсії, висушеної розпиленням. 5. Фармацевтична композиція у відповідності з варіантом реалізації З або 4, у якій щонайменше один фармацевтично прийнятний полімер утворює полімерну матрицю. 6. Фармацевтична композиція у відповідності з варіантом реалізації 5, у якій біс-мезилатна сіль формули ІА диспергована у полімерній матриці. 7. Фармацевтична композиція у відповідності з варіантом реалізації 2, у якій таблетка являє собою таблетку, отриману сухим гранулюванням. 8. Фармацевтична композиція у відповідності з варіантом реалізації 7, у якій біс-мезилатна сіль формули ІА являє собою форму З поліморфу, що має рентгенівську дифрактограму, яка містить 29-відбиття (0,27) при 13,8, 16,9, 22,9 та 26,1.
Зо 9. Фармацевтична композиція у відповідності з будь-яким з варіантів реалізації 1-8, у якій щонайменше один з фармацевтично прийнятних полімерів являє собою інгібітор осадження. 10. Фармацевтична композиція у відповідності з будь-яким з варіантів реалізації 1-8, у якій щонайменше один З фармацевтично прийнятних полімерів являє собою гідроксипропілметилцелюлозу. 11. Фармацевтична композиція у відповідності з будь-яким з варіантів реалізації 1-10, додатково яка містить щонайменше один розріджувач. 12. Фармацевтична композиція у відповідності з варіантом реалізації 11, у якій щонайменше один з розріджувачів являє собою манітол. 13. Фармацевтична композиція у відповідності з будь-яким з варіантів реалізації 1-12, додатково яка містить один або більше з кросповідону, полоксамеру, колоїдного діоксиду кремнію, стеарату магнію та мікрокристалічної целюлози. 14. Стандартна лікарська форма, яка містить фармацевтичну композицію у відповідності з будь-яким з варіантів реалізації 1-13. 15. Стандартна лікарська форма у відповідності з варіантом реалізації 14, у якій стандартна лікарська форма являє собою таблетку. 16. Виріб, що містить фармацевтичну композицію у відповідності з будь-яким з варіантів реалізації 1-13 або стандартну лікарську форму варіанту реалізації 14 або 15. 17. Спосіб лікування стану у суб'єкта, якому це необхідно, який включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції у відповідності з будь-яким з варіантів реалізації 1-13 або терапевтично ефективної кількості стандартної лікарської форми у відповідності з варіантами реалізації 14 або 15, де стан вибраний з групи, яка складається з раку та аутоїмунного захворювання.
18. Спосіб у відповідності з варіантом реалізації 17, у якому суб'єктом є людина. 19. Спосіб у відповідності з варіантами реалізації 17 або 18, де стан вибраний з групи, яка складається з гострої лімфоцитарної лейкемії (АГ), гострої мієлоїдної лейкемії (АМУ), хронічної лімфоцитарної лейкемії (СГ, дрібноклітинної лімфоцитарної лімфоми (5 У, мієлодиспластичного синдрому (МО5), мієлопроліферативного захворювання (МРО), хронічної мієлоїдної лейкемії (СМІ), множинної мієломи (ММ), індолентної неходжкінської лімфоми (МН), рефрактерної іМчНІ,, неходжкінської лімфоми (МН), мантійноклітинної лімфоми (МС), фолікулярної лімфоми, макроглобулінемії Вальденстрема (М/М), Т-клітинної лімфоми, В- клітинної лімфоми та дифузної великоклітинної В-клітинної лімфоми (СІ ВСІ). 20. Спосіб у відповідності з варіантом реалізації 17 або 18, де стан вибраний з групи, яка складається з астми, ревматоїдного артриту, розсіяного склерозу та вовчаку. 21. Композиція, яка містить: (ї) біс-мезилатну сіль сполуки формули І: о о
МН чит бро
М х (І), або її гідрат та (ї) щонайменше один фармацевтично прийнятний носій. 22. Композиція у відповідності з варіантом реалізації 21, у якій біс-мезилатна сіль являє собою моногідрат біс-мезилатної солі сполуки формули І. 23. Композиція у відповідності з варіантами реалізації 21 або 22, у якій біс-мезилатна сіль являє собою поліморф, що має рентгенівську дифрактограму, яка містить 29-відбиття, плюс або мінус 0,2 градуса 29 при 7,7, 12,9, 17,7 та 181. 24. Композиція у відповідності з варіантом реалізації 23, у якій біс-мезилатна сіль являє собою поліморф, що має рентгенівську дифрактограму, що додатково містить 29-відбиття, плюс або мінус 0,2 градуса 28 при 13,8, 16,9, 22,9 та 26,1. 25. Композиція у відповідності з варіантом реалізації 21, у якій біс-мезилатна сіль являє собою поліморф, що характеризується елементарною коміркою, як визначено шляхом рентгенівської кристалографії кристалу, з наступними розмірами: а-8,7831(6) А; 6-11,8484(8) А; с-14,2485(10) А; а - 98,108(6)7; В - 100,955(6)2; та у - 98,861(6)7. 26. Композиція у відповідності з будь-яким з варіантів реалізації 21-25, додатково яка містить метансульфонову кислоту. 27. Композиція, яка містить: () сполуку формули І: о о
МН шк бро
М х (І), або її катіон; (ії) метансульфонову кислоту або її аніон; та (ії) щонайменше один фармацевтично прийнятний носій. 28. Композиція у відповідності з варіантом реалізації 27, у якій метансульфонова кислота або її аніон та сполука формули І або її катіон присутні у композиції у молярному співвідношенні метансульфонової кислоти або її аніону та сполуки формули І або її катіону, що становить від 2: 1 до 3: 1, від 2: 1 до 2,7: 1, або від 2,1: 1 до 2,5: 1, або від 2,2: 1 до 2,4: 1, або приблизно 2,3: 1, або приблизно 2,4: 1. 29. Композиція у відповідності з будь-яким з варіантів реалізації 21-28, у якій щонайменше один фармацевтично прийнятний носій являє собою щонайменше один фармацевтично прийнятний полімер. 30. Композиція у відповідності з варіантом реалізації 29, у якій щонайменше один фармацевтично прийнятний полімер являє собою інгібітор осадження. 31. Композиція у відповідності з варіантом реалізації 29, у якій щонайменше один фармацевтично прийнятний полімер є неіонним. 32. Композиція у відповідності з варіантом реалізації 29, у якій щонайменше один фармацевтично прийнятний полімер вибраний з групи, яка складається з гідроксипропілметилцелюлози, коповідону, повідону, метилцелюлози, гідроксиетилцелюлози, гідроксипропілцелюлози, етилцелюлози, піроксиліну, поліетилен оксиду, полівінілового спирту, поліетиленгліколю та полівініл-капролактам-полівінілацетат-поліетиленгліколю. 33. Композиція у відповідності з варіантом реалізації 32, у якій щонайменше один фармацевтично прийнятний полімер являє собою гідроксипропілметилцелюлозу. 34. Композиція у відповідності з будь-яким з варіантів реалізації 29-33, у якій композиція містить полімерну матрицю, яку одержують щонайменше з одного фармацевтично прийнятного полімеру. 35. Композиція у відповідності з варіантом реалізації 34, у якій сполука формули І або її катіон та метансульфонова кислота або її аніон дисперговані у межах полімерної матриці. 36. Композиція у відповідності з будь-яким з варіантів реалізації 21-35, яка додатково містить воду. 37. Композиція у відповідності з будь-яким з варіантів реалізації 21, 22 та 26-36, у якій композиція являє собою вихідний розчин для розпилювального сушіння. 38. Композиція у відповідності з будь-яким з варіантів реалізації 21, 22 та 26-35, у якій композиція являє собою порошок, висушений розпиленням. 39. Композиція у відповідності з варіантом реалізації 38, у якій порошок є некристалічним. 40. Композиція у відповідності з варіантом реалізації 38 або 39, у якій частинка характеризується рентгенівською дифрактограмою, яка містить 29-відбиття, плюс або мінус 0,2 градуса 29, при 6,3 та від 26,1 до 26,6. 41. Композиція у відповідності з будь-яким з варіантів реалізації 21-25 та 38-40, у якій
Зо композиція являє собою таблетку. 42. Композиція у відповідності з варіантом реалізації 41, яка додатково містить щонайменше один розріджувач, зв'язуючий агент, розпушувач, поверхнево-активну речовину, речовину, що сприяє ковзанню, або змащуючий агент або будь-які їх комбінації. 43. Композиція у відповідності з варіантом реалізації 42, у якій щонайменше один з розріджувачів являє собою манітол. 44. Композиція у відповідності з будь-яким з варіантів реалізації 41-43, додатково яка містить будь-який один або більше з кросповідону, полоксамеру, колоїдного діоксиду кремнію, стеарату магнію та мікрокристалічної целюлози. 45. Спосіб одержання таблетки, що включає: а) одержання порошку, висушеного розпиленням, з вихідного розчину, де вихідний розчин містить: () сполуку формули І: о о
МН чит що
М
(), або її катіон; (ї) метансульфонову кислоту або її аніон; (ії) щонайменше один фармацевтично прийнятний носій; та (ім) воду; та
Б) сухе гранулювання висушеного розпиленням порошку та щонайменше одного додаткового фармацевтично прийнятного носія з одержанням грануляту; та с) пресування грануляту з одержанням таблетки. 46. Спосіб у відповідності з варіантом реалізації 45, який відрізняється тим, що метансульфонова кислота або її аніон та сполука формули | або її катіон присутні у вихідному розчині у молярному співвідношенні метансульфонової кислоти або її аніону та сполуки формули І або її катіону, що становить від 2: 1 до 3: 1, від 2: 1 до 2,7: 1, або від 2,1:1 до 2,5: 1, або від 2,2: 1 до 2,4: 1, або приблизно 2,3: 1, або приблизно 2.4: 1. 47. Спосіб одержання таблетки, який включає: а) сухе гранулювання: (ї) біс-мезилатної солі сполуки формули І: о о
МН о що
М х (), або її гідрату та (ї) щонайменше одного фармацевтично прийнятного носія з одержанням грануляту; та р) пресування грануляту з одержанням таблетки. 48. Таблетка, отримана за способом у відповідності з будь-яким з варіантів реалізації 44-47. 49. Стандартна лікарська форма, яка містить композицію у відповідності з будь-яким з варіантів реалізації 21-35 та 38-44 або таблетку у відповідності з варіантом реалізації 48. 50. Виріб, що містить композицію у відповідності з будь-яким з варіантів реалізації 21-35 та 38-44, або таблетку у відповідності з варіантом реалізації 48, або стандартну лікарську форму у відповідності з варіантом реалізації 49. 51. Спосіб лікування стану у людини, якій це необхідно, який включає введення людині терапевтично ефективної кількості композиції у відповідності з варіантами реалізації 21-35 та 38-44, або терапевтично ефективної кількості таблетки у відповідності з варіантом реалізації 48, або терапевтично ефективної кількості стандартної лікарської форми у відповідності з варіантом реалізації 49, який відрізняється тим, що стан вибраний з групи, яка складається з раку та аутоїмунного захворювання. 52. Спосіб у відповідності з варіантом реалізації 51, який відрізняється тим, що стан вибраний з групи, яка складається з гострої лімфоцитарної лейкемії (АГ), гострої мієлоїдної лейкемії (АМІ), хронічної лімфоцитарної лейкемії (СІ//3, дрібноклітинної лімфоцитарної лімфоми (5, мієлодиспластичного синдрому (МО5), мієлопроліферативного захворювання (МРО), хронічної мієлоїдної лейкемії (СМ), множинної мієломи (ММ), неходжкінської лімфоми (МН), мантійноклітинної лімфоми (МСІ), фолікулярної лімфоми, макроглобулінемії
Зо Вальденстрема (МУ/М), Т-клітинної лімфоми, В-клітинної лімфоми та дифузної великоклітинної В- клітинної лімфоми (0 ВСІ). 53. Спосіб у відповідності з варіантом реалізації 52, який відрізняється тим, що стан являє собою неходжкінську лімфому (МН). 54. Спосіб у відповідності з варіантом реалізації 53, який відрізняється тим, що МНІ. являє собою індолентну неходжкінську лімфому (МН). 55. Спосіб у відповідності з варіантом реалізації 54, який відрізняється тим, що іІМНІ. являє собою рефрактерну іІМНІ. або нефолікулярну іМНІ. 56. Спосіб у відповідності з варіантом реалізації 51, який відрізняється тим, що стан вибраний з групи, яка складається з астми, ревматоїдного артриту, розсіяного склерозу та вовчаку. 57. Спосіб одержання вихідного розчину для розпилювального сушіння, який включає об'єднання: (ї) пунктів: (А) сполуки формули І:
о о
МН
«Кп зоаи щі
М х (І) та метансульфонової кислоти; або (В) мезилатної солі сполуки формули І: о о
Мн «Ка
М с м
М
(І), або її гідрату; (ї) щонайменше одного фармацевтично прийнятного носія; та (ії) води для одержання вихідного розчину. 58. Спосіб у відповідності з варіантом реалізації 57, який відрізняється тим, що мезилатна сіль або її гідрат об'єднана щонайменше з одним фармацевтично прийнятним носієм та водою для одержання вихідного розчину, та який відрізняється тим, що спосіб додатково включає об'єднання метансульфонової кислоти з вихідним розчином. 59. Спосіб у відповідності з варіантами реалізації 57 або 58, який відрізняється тим, що мезилатна сіль сполуки формули І або її гідрат являє собою біс-мезилатну сіль сполуки формули І або її гідрат. 60. Спосіб у відповідності з варіантом реалізації 59, який відрізняється тим, що біс- мезилатна сіль сполуки формули І або її гідрат являє собою гідрат біс-мезилатної солі сполуки формули І. 61. Спосіб у відповідності з варіантом реалізації 60, який відрізняється тим, що гідрат біс- мезилатної солі сполуки формули | являє собою моногідрат біс-мезилатної солі сполуки формули І. 62. Вихідний розчин для розпилювального сушіння, отриманий способом у відповідності з будь-яким з варіантів реалізації 58-61. 63. Вихідний розчин, що містить: (ії) біс-мезилатну сіль сполуки формули І: о о
Мн зоаи щі
М х (І) та (ії) носій. 64. Вихідний розчин у відповідності з варіантом реалізації 63, що додатково містить метансульфонову кислоту. 65. Вихідний розчин, що містить: () сполуку формули І:
о о
МН ко що
М
(), або її катіон; (ії) метансульфонову кислоту або її аніон; та (ії) носій. 66. Вихідний розчин у відповідності з варіантом реалізації 65, який відрізняється тим, що метансульфонова кислота або її аніон та сполука формули І або її катіон присутні у композиції у молярному співвідношенні метансульфонової кислоти або її аніону та сполуки формули І або її катіону, що становить від 2: 1 до 3: 1, від 2: 1 до 2,7: 1, або від 2,1: 1 до 2,5: 1, або від 2,2:1 до 2,4: 1, або приблизно 2,3: 1, або приблизно 2,4: 1. 67. Вихідний розчин у відповідності з будь-яким з варіантів реалізації 63-66, який відрізняється тим, що носій являє собою фармацевтично прийнятний носій. 68. Вихідний розчин у відповідності з варіантом реалізації 67, який відрізняється тим, що фармацевтично прийнятний носій являє собою фармацевтично прийнятний полімер. 69. Вихідний розчин у відповідності з варіантом реалізації 68, який відрізняється тим, що фармацевтично прийнятний полімер являє собою інгібітор осадження. 70. Вихідний розчин у відповідності з варіантом реалізації 68, який відрізняється тим, що фармацевтично прийнятний полімер є неіонним. 71. Вихідний розчин у відповідності з варіантом реалізації 68, який відрізняється тим, що фармацевтично прийнятний полімер вибраний 3 групи, яка складається з гідроксипропілметилцелюлози, коповідону, повідону, метилцелюлози, гідроксиетилцелюлози, гідроксипропілцелюлози, етилцелюлози, піроксиліну, поліетилен оксиду, полівінілового спирту, поліетиленгліколю та полівініл-капролактам-полівінілацетат-поліетиленгліколю. 72. Вихідний розчин у відповідності з варіантом реалізації 71, який відрізняється тим, що щонайменше один фармацевтично прийнятний полімер являє собою гідроксипропілметилцелюлозу. 73. Вихідний розчин у відповідності з будь-яким з варіантів реалізації 68-72, який відрізняється тим, що композиція містить полімерну матрицю, отримувану з фармацевтично прийнятного полімеру. 74. Вихідний розчин у відповідності з варіантом реалізації 73, який відрізняється тим, що
Зо сполука формули І або її катіон та метансульфонова кислота або її аніон дисперговані у межах полімерної матриці. 75. Вихідний розчин у відповідності з будь-яким з варіантів реалізації 63-74, що додатково містить воду. 76. Порошок, висушений розпиленням, що містить: (ії) біс-мезилатну сіль сполуки формули І: о о
МН чит що
М
(І) та (ії) носій. 77. Порошок, висушений розпиленням, у відповідності з варіантом реалізації 76, що додатково містить метансульфонову кислоту. 18. Порошок, висушений розпиленням, що містить: () сполуку формули І:
о о
МН ко що
М
(), або її катіон; (ії) метансульфонову кислоту або її аніон; та (ії) носій. 79. Порошок, висушений розпиленням, у відповідності з варіантом реалізації 78, який відрізняється тим, що метансульфонова кислота або її аніон та сполука формули І або її катіон присутні у композиції у молярному співвідношенні метансульфонової кислоти або її аніону та сполуки формули І або її катіону, що становить від 2: 1 до 3: 1, від 2: 1 до 2,7: 1, або від 2,1: 1 до 2,5: 1, або від 2,2: 1 до 2,4: 1, або приблизно 2,3: 1, або приблизно 2,4: 1. 80. Порошок, висушений розпиленням, у відповідності з будь-яким з варіантів реалізації 76- 79, який відрізняється тим, що носій являє собою фармацевтично прийнятний носій. 81. Порошок, висушений розпиленням, у відповідності з варіантом реалізації 80, який відрізняється тим, що фармацевтично прийнятний носій являє собою фармацевтично прийнятний полімер. 82. Порошок, висушений розпиленням, у відповідності з варіантом реалізації 80, який відрізняється тим, що фармацевтично прийнятний полімер являє собою інгібітор осадження. 83. Порошок, висушений розпиленням, у відповідності з варіантом реалізації 80, який відрізняється тим, що фармацевтично прийнятний полімер є неіонним. 84. Порошок, висушений розпиленням, у відповідності з варіантом реалізації 80, який відрізняється тим, що фармацевтично прийнятний полімер вибраний з групи, яка складається з гідроксипропілметилцелюлози, коповідону, повідону, метилцелюлози, гідроксиетилцелюлози, гідроксипропілцелюлози, етилцелюлози, піроксиліну, поліетилен оксиду, полівінілового спирту, поліетиленгліколю та полівініл-капролактам-полівінілацетат-поліетиленгліколю. 85. Порошок, висушений розпиленням, у відповідності з варіантом реалізації 84, який відрізняється тим, що щонайменше один фармацевтично прийнятний полімер являє собою гідроксипропілметилцелюлозу. 86. Порошок, висушений розпиленням, у відповідності з будь-яким з варіантів реалізації 81- 85, який відрізняється тим, що композиція містить полімерну матрицю, отримувану з фармацевтично прийнятного полімеру.
Зо 87. Порошок, висушений розпиленням, у відповідності з варіантом реалізації 86, який відрізняється тим, що сполука формули І або її катіон та метансульфонова кислота або її аніон дисперговані у межах полімерної матриці. 88. Порошок, висушений розпиленням, у відповідності з будь-яким з варіантів реалізації 76- 87, який відрізняється тим, що висушений розпиленням порошок є некристалічним. 89. Порошок, висушений розпиленням, у відповідності з будь-яким з варіантів реалізації 76- 88, який відрізняється тим, що частинка характеризується рентгенівською дифрактограмою, яка містить 29-відбиття, плюс або мінус 0,2 градуса 28, при 6,3 та від 26,1 до 26,6. 90. Таблетка, яка містить порошок, висушений розпиленням, у відповідності з будь-яким з варіантів реалізації 76-89. 91. Набір, що містить композицію у відповідності з будь-яким з варіантів реалізації 1-13, 21- 35 та 38-44; таблетку у відповідності з варіантами реалізації 48 або 90; стандартну дозировку у відповідності з будь-яким з варіантів реалізації 14, 15 та 49; або порошок, висушений розпиленням, у відповідності з будь-яким з варіантів реалізації 76-89. 92. Набір у відповідності з варіантом реалізації 91, який додатково містить інструкції щодо застосування для лікування стану, при цьому стан являє собою рак або аутоіїмунне захворювання. 93. Набір у відповідності з варіантом реалізації 92, який відрізняється тим, що стан вибраний з групи, яка складається з гострої лімфоцитарної лейкемії (АГ), гострої мієлоїдної лейкемії (АМУ), хронічної лімфоцитарної лейкемії (СІ), дрібноклітинної лімфоцитарної лімфоми (5 І), мієлодиспластичного синдрому (МО5), мієлопроліферативного захворювання (МРО), хронічної мієлоїдної лейкемії (СМІ), множинної мієломи (ММ), неходжкінської лімфоми (МН), мантійноклітинної лімфоми (МСГ), фолікулярної лімфоми, макроглобулінемії Вальденстрема
(МУМ), Т-клітинної лімфоми, В-клітинної лімфоми та дифузної великоклітинної В-клітинної лімфоми (І ВСІ). 94. Набір у відповідності з варіантом реалізації 92, який відрізняється тим, що стан являє собою неходжкінську лімфому (МН). 95. Набір у відповідності з варіантом реалізації 94, який відрізняється тим, що МНІ. являє собою індолентну неходжкінську лімфому (МН). 96. Набір у відповідності з варіантом реалізації 95, який відрізняється тим, що ЇМНІ. являє собою рефрактерну іІМНІ. або нефолікулярну іМНІ. 97. Набір у відповідності з варіантом реалізації 92, який відрізняється тим, що стан вибраний з групи, яка складається з астми, ревматоїдного артриту, розсіяного склерозу та вовчаку. 98. Виріб, що містить ємкість, де ємкість містить композицію у відповідності з будь-яким з варіантів реалізації 1-13, 21-35 та 38-44; таблетку у відповідності з варіантом реалізації 48 або 90; стандартне дозування у відповідності з будь-яким з варіантів реалізації 14, 15 та 49; або порошок, висушений розпиленням, у відповідності з будь-яким з варіантів реалізації 76-89. 99. Виріб у відповідності з варіантом реалізації 98, який відрізняється тим, що ємкість являє собою пляшку, флакон, ампулу або аплікатор.
ПРИКЛАДИ
Наступні приклади включені для ілюстрації варіантів реалізації даного опису та не призначені для обмеження обсягу даного опису. Спеціалістам у даній галузі слід мати на увазі, що методики, розкриті у даному винаході, представляють методики, які застосовують у практиці даного опису. Спеціалістам у даній галузі слід мати на увазі, що у світлі даного опису у приклади даного опису можуть бути внесені зміни без відхилення від суті та обсягу опису.
А. Загальний синтез
Поліморфи, описані у даному винаході (наприклад, форма З та форма 7) можуть характеризуватися різними способами, відомими у даній галузі, такими як дифрактограми рентгенівської порошкової дифракції (ХКРО)). У відношенні поліморфної форми З для прикладу дифрактограми ХКРО приведені на ФІГ. ТА та 18. У відношенні поліморфної форми 7 характерні дифрактограми ХКРО приведені на ФІГ. 1С та 10.
У наступних прикладах термін "Х" відноситься до масових еквівалентів та "МУ" відноситься до об'ємних еквівалентів. "ВН" відноситься до відносної вологості.
Приклад АТ: Синтез поліморфної форми З
Способи загального одержання різних форм сполуки формули І можуть бути виявлені у патентах США Мо 8450321йи 8455493. Далі приведений спосіб одержання поліморфної форми 3, яка являє собою поліморф моногідрату біс-мезилатної солі сполуки формули І (та може бути також описана як поліморф моногідрату сполуки формули ІА, як показано на схемі реакції нижче). і й і ї. : і ил 3. Заекв Мен ой Св, | па и ДИ ЗУ вадн Ї -щ Що ш меле по дп бацетну виш и й
МУ ей вх У вода вра тенеМ
М. отим КО 19,5 У вцетову М ще ще й М ой й и ще Я унх в і іо й)
Сполуку формули І (1,0 Х) додавали у реактор А. У реактор В додавали метансульфонову кислоту (0,56 Х, 2,40 екв.), воду (4 Х, 4 М) та ацетон (3,2 Х, 4 М). Вміст реактору В додавали у реактор А при підтриманні температури у реакторі А нижче 35 "С. Після розчинення твердих речовин вміст реактору А переносили у реактор В. Реактор А промивали водою (1 Х, 1 М) та ацетоном (0,8 Х, 1 М), та переносили у реактор В. Температуру реактору В доводили до 19- 25"С. При інтенсивному перемішуванні у реактор В додавали ацетон (11,9 Х, 15 М).
Температуру реактора В доводили до 0-6 "С, та вміст реактору В перемішували впродовж 5 год., потім фільтрували та промивали ацетоном (4,0 Х, 5 М) з одержанням поліморфної форми 7. Форму 7 сушили під вакуумом при 60"С до досягнення сталої маси. Характерні дифрактограми ХКРО поліморфної форми 7 показані на ФІГ. 1С та 10.
Виділену поліморфну форму 7 додавали до зародку поліморфної форми З сполуки формули
ІА (0,01 Х, 1 мол. 95) у реактор В. У реактор В додавали ацетон (15,4 Х, 19,5 М) та воду (0,5 Х, бо
0,5 М) та перемішували при 19-257С до перетворення поліморфної форми 7 у форму 3.
Перетворення контролювали за допомогою ХКРО або Ю5С. Вміст реактору В фільтрували, промивали ацетоном (2,4 Х, З М) та сушили під вакуумом при 60 "С до досягнення сталої маси.
Характерні дифрактограми ХКРО поліморфної форми З показані на ФІГ. 1А та 18.
Приклад А2: Альтернативний синтез поліморфної форми З
Далі приведений спосіб одержання поліморфної форми 3, моногідрату біс-мезилатної солі сполуки формули І (яка також може бути описана як поліморф моногідрату сполуки формули ІА, як показано на реакційній схемі нижче). пе оле з з . й ша ї дак МЕН М шк ав
ШЕ 5 У вадв ж рн ЧИ пл о ен І В Бе
Он КУ ввтех Ной ян шк я
Щ Мета М, х. В Н У кон | Щ к б ще Що Му щу (в ПА
Поліморфну форму 7 отримували як описано у прикладі А1.
Виділену поліморфну форму 7 додавали до зародку поліморфної форми З сполуки формули
ІА (0,01 Х, 1 мол. 95) у реактор В. У реактор В додавали ацетон (15,0 Х, 19,0 М) та воду (1,0 Х, 1,0 М). Вміст реактору В нагрівали до кипіння (приблизно 55 "С) до перетворення поліморфної форми 7 в форму 3. Перетворення контролювали за допомогою ХЕРО або ОС. Вміст реактору
В являв собою суспензію, та її охолоджували до 19-25"С, потім фільтрували, промивали ацетоном (2,4 Х, 3 М) та сушили під вакуумом при 60 "С до досягнення сталої маси з одержанням поліморфної форми 3. Характерні дифрактограми ХКРО поліморфної форми З показані на ФІГ. 1А та 18.
Приклад АЗ: Синтез поліморфної форми З у одній ємкості
Далі приведений спосіб одержання поліморфної форми 3, моногідрату біс-мезилатної солі сполуки формули І (яка також може бути описана як поліморф моногідрату сполуки формули ІА, як показано на реакційній схемі нижче) зі сполуки формули І (у формі вільної основи). У описаному способі застосовували один реактор для перетворення сполуки формули ІЇ у поліморфну форму 3, та виділення проміжної сполуки не було потрібно. ал а й Кк зе Ех шк М че ж в, ще ї свй се
Е ; ії ецетов НК ме - КОМ Ко ж ві чено зве НІ чН УК щем,
К. шо вн че : ще Мои ВВ "М ше : ВВС ПЕК ко реТОї ХВ ДИ ши М ек Пфеоржудн й я п Ще
Сполуку формули І (1,0Х) додавали до ацетону (14,2Х, 18У) у реакторі А та перемішували. У реактор А додавали воду (0,8Х, 0,8М), після чого додавали метансульфонову кислоту (0,48 Х, 2,05 екв.). Ацетон (0,9 Х, 1,2 М) прокачували через реактор А, щоб промити трубки ацетоном.
Вміст реактору А нагрівали до кипіння (приблизно 55 С) впродовж приблизно 2 годин. У
Зо реактор А додавали зародки поліморфної форми З (0,015 Х, 1 мол. 95), та вміст перемішували при кип'ятінні із зворотним холодильником для перетворення сполуки формули ІА у поліморфну форму 3. Перетворення контролювали за допомогою ХКРО. Вміст реактору охолоджували до 19-25 С, фільтрували, промивали ацетоном (4,0 Х, 5 М) та сушили під вакуумом при 60 "с.
Характерні дифрактограми ХКРО поліморфної форми З показані на ФІГ. 1А та 18.
Приклад А4: Альтернативний шлях синтезу поліморфної форми З через моно-М5А проміжну сполуку
У даному прикладі запропонований опис синтезу поліморфної форми З (яка являє собою поліморф моногідрату біс-М5А солі сполуки формули І) з моно-М5А солі сполуки формули І.
У М. ех і Я с: 1рій екв. Мед шк ! Оошо мен ЕЮюде, НОСІ вно ях месон) . не чем, поки | мерй, ле ші: Я ми на Й. сих, Ме зай тя ве
Ії
Мурашину кислоту (3,7 Х) завантажували у реакційну посудину та об'єднували з етилацетатом (9,7 Х). Вміст перемішували та доводили приблизно до температури від 19 до 25"Сб. Моно-М5БА сполука формули І (1,0 Х) завантажували частинами при підтриманні температури вмісту приблизно від 19 до 25 "С. Вміст перемішували при температурі приблизно від 19 до 25 "С до розчинення твердих речовин.
До зазначеного вище вмісту додавали розчин етилацетату (0,6 Х) та метансульфонової кислоти (0,169 Х, з корекцією по вмісту М5БА та води, що присутня у моно-М5А сполуці), отриманий у окремій реакційній посудині. Отриману суміш перемішували при температурі приблизно від 19 до 25 "С впродовж приблизно 24 год. Відбирали зразок реакційної суміші та тестували на вміст М5А за допомогою іонної хроматографії. Перемішування продовжували до досягнення необхідного вмісту МБЗА. Після закінчення реакції вміст реакційної посудини фільтрували, промивали етилацетатом (3,6 Х) та мокрий залишок на фільтрі сушили під вакуумом приблизно при 60 "С. Сухі тверді речовини переносили назад у реакційну посудину.
До сухих твердих речовин додавали ацетон (15,0 Х), та отриману суміш піддавали максимальному перемішуванню. Додавали воду (0,50 Х), після чого додавали ацетон (0,70 Х).
Суміш перемішували при температурі приблизно від 19 до 25 С до повного перетворення форми у поліморфну форму 3, що підтверджували за допомогою аналізу ХКРО. Тверді речовини відфільтровували, промивали ацетоном (2,4 Х), та мокрий залишок на фільтрі сушили під вакуумом приблизно при 60 "С.
У даному описі приведені посилання на різні патенти, патентні заявки та інші види публікацій (наприклад, журнальні статті). Опис всіх патентів, патентних заявок та публікацій, що цитуються у даному винаході, повністю включені у дану заявку шляхом посилання для всіх цілей.
Приклад А5: Вимірювання ХКРО поліморфної форми З та поліморфної форми 7
Даний приклад описує експериментальні умови та дані для вимірювань ХКРО поліморфної форми З та поліморфної форми 7.
Поліморфна форма З
Рентгенівські дифрактограми ХКРО знімали за допомогою дифрактометру РАМаїуїсаї! Х'Регі
Зо РО МРО із застосуванням падаючого променю випромінювання Си, одержуваного із застосуванням Оріїх з довгою гострофокусною трубкою. Багатошарове дзеркало з еліптичним профілем застосовували для фокусування Си Ка рентгенівських променів через зразок та на детектор. Перед проведенням аналізу аналізували зразок кремнію (МІБТ 5КМ 6404), щоб переконатися, що спостережуване положення піку 5і 111 узгоджується з положенням, сертифікованим МІ5Т. Зразок від відібраного зразку затискали між плівками товщиною З мкм та аналізували у геометрії пропускання. Поглинач пучку (з5погі апіїзсацег ехіепзіоп) та антирозсіюючий ножовий коліматор застосовували для мінімізації фону, що генерується повітрям. Щілини Соллера для падаючого та відбитого променів застосовували для мінімізації розширення від аксіальної розбіжності. Дифрактограми знімали із застосуванням скануючого позиційно-чутливого детектору (Х'СеїПегайог), розташованого у 240 мм від зразка, та програмного забезпечення збору даних Оаїа СоїІесіог зопймаге м. 2.25. Параметри збору даних для кожної дифрактограми відображені над малюнком у розділі даних цього звіту, включаючи щілину розбіжності (05) перед дзеркалом. Значимі піки вибирали зі спостережуваних піків за допомогою ідентифікації піків, що переважно не перекриваються, з малим кутом з високою інтенсивністю.
Показова рентгенівська дифрактограма ХКРО поліморфної форми З представлена на фіг.
ТА. З посиланням на фіг. ТА, характеристичні ХАРО ХКРО 28-відбиття (40,2 градуса) для форми З являють собою 13,75, 16,90, 22,88 та 26,06.
Поліморфна форма 7
Рентгенівські дифрактограми ХКРО знімали за допомогою порошкового дифрактометру
РАМаїуїса! Х'Регі МРО Рго, оснащеного столиком відбиття з обертанням, діапазон збору даних: 2-40 градусів 28, Соррег (Си) анод; Ка1/Ка2 випромінювання; струм трубки 40 мА; напруга трубки 45 кВ; автоматична щілина розбіжності та антирозсіююча щілина. Зразки готували для аналізу шляхом розподілу твердого матеріалу тонким шаром на кремнієвому тримачі. Кожен тримач закріплювали на столику відбиття/пропускання та обертали протягом збору даних.
Показова рентгенівська дифрактограма ХКРО поліморфної форми 7 показана на ФІГ. 1С. З посиланням на ФІГ. 1С, характеристичні ХАРО 28-відбиття (140,2 градуса) для форми 7 являють собою 4,94, 9,82 та 26,68.
Приклад АбЄ: Вимірювання ХКРО поліморфної форми З та поліморфної форми 7
Даний приклад описує експериментальні умови та дані для вимірювань ХКРО поліморфної форми З та поліморфної форми 7.
Дифрактограми рентгенівської порошкової дифракції (ХКРО) реєстрували із застосуванням дифрактометру ВгиКег АХ5 С2 САБОЗ із застосуванням Си К са випромінювання (40 кВ, 40 мА), автоматичного ХУ столику, лазерного відеомікроскопу для автоматичного позиціонування зразку та двомірного детектору Нізіаг. Рентгенівська оптика складалася з одинарного багатошарового дзеркала СбреІ! у поєднанні з точковим коліматором 0,3 мм. Щотижневу перевірку працездатності проводили із застосуванням сертифікованого стандарту МІЗТ 1976 корунд (плоска пластинка).
Розбіжність пучку, тобто ефективний розмір пучку рентгенівського променю на зразку, становив приблизно 4 мм. Застосовували безперервний скануючий режим 8-9 з відстанню зразок-детектор, що становлять 20 см, що дає ефективний 29 діапазон, що становить 3,27 - 29,77. Звичайно зразок піддавали дії рентгенівських променів протягом 120 секунд. Для збору даних застосовували програмне забезпечення САРО5 для ХР/2000 4.1.43, та дані аналізували та представляли із застосуванням Оійтгас Ріни5 ЕМА м15.0.0.0.
Умови навколишнього середовища: Зразки, зчитувані при умовах навколишнього середовища, одержували у формі зразків плоских пластин із застосуванням порошку у отриманому вигляді без подрібнювання. Приблизно 1 - 2 мг зразку злегка спресовували на предметному склі з одержанням плоскої поверхні.
Умови, відмінні від навколишнього середовища: Зразки, зчитувані при умовах, відмінних від
Зо навколишнього середовища, встановлювали на кремнієвій пластині з теплопровідною речовиною. Зразок потім нагрівали до підходящої температури при 20 "С/хвил., а потім витримували у ізотермічних умовах протягом 1 хвилини перед початком збору даних.
Приклад А7: Вимірювання ХКРО поліморфної форми З та поліморфної форми 7
Даний приклад описує експериментальні умови та дані для вимірювань ХКРО поліморфної форми З та поліморфної форми 7.
Дифрактограми рентгенівської порошкової дифракції (ХКРО) реєстрували із застосуванням дифрактометру ВгиКег Ю8 із застосуванням Си К « випромінювання (40 кВ, 40 мА), 9 - 29 гоніометру та розбіжності М4 та приймальних щілин, Се монохроматору та детектору І упхеує.
Проводили перевірку працездатності приладу із застосуванням сертифікованого стандарту корунда (МІЗТ 1976). Для збору даних застосовували програмне забезпечення бійтгас Ріиз ХКО
Соттапаег м2.6.1, та дані аналізували та представляли із застосуванням Оійгтас Різ ЕМА м15.0.0.0.
Зразки зчитували при умовах навколишнього середовища у формі зразків плоских пластин із застосуванням порошку у отриманому вигляді. Зразок акуратно поміщали у порожнину у полірованій кремнієвій пластині з нульовим фоном (510). Зразок обертали у власній площині протягом аналізу. Подробиці збору даних:
Кутовий діапазон: від 2 до 42728
Розмір кроку: 0,05726
Час збору: 0,5 с/крок
Зразки зчитували при умовах, відмінних від навколишнього середовища: Приблизно 40 мг зразку поміщали на тримач зразків, покритий Мі, в умовах навколишнього середовища. Зразок завантажували при 25 "С. Потім зразок нагрівали до відповідної температури. Подробиці збору даних:
Кутовий діапазон: від З до 307268
Розмір кроку: 0,05726
Час збору: 0,5 с/крок
Приклад А8: Рентгенівська структура монокристалу поліморфної форми З
У даному прикладі описана рентгенівська структура монокристалу поліморфної форми З моногідрату біс-мезилатної солі сполуки формули І. бо Рентгенівську структуру монокристалу поліморфної форми З визначали при кімнатній температурі у триклинній системі, група симетрії Р-1. Був присутній один катіон сполуки формули І, два мезилатних аніону та одна молекула води у асиметричній одиниці, та кінцева К1
П»20()) - 4,53 96. Дифрактограму ХАЕРО розраховували на основі кристалічної структури, щоб використовувати як еталон для цієї форми (фіг. 9).
Властивості структури
Кристал достатнього розміру та якості для аналізу методом монокристалічної рентгенографії був отриманий за допомогою вистоювання при температурі від 50 С до кімнатної температури протягом восьмигодинного циклу у ізопропілацетаті. Кристал мав морфологію блоку із приблизними розмірами 0,50 х 0,22 х 0,15 мм.
Структуру поліморфної форми З визначили як показано на фіг. 14А-140. У таблиці АТ нижче наведені дані зразку та кристалу для поліморфної форми 3.
Табання А.
Со єрнеталенокі Внстоованих при температурі від кімнатну де ЯК
Емпірнчте Формула СеНиМмике
Міка виру ти парез
Темиернк ура МІК
Довжина ЕВ БТ А
Размів кове Зх ож 15 мая зерна кристату вВезиднна колона
Кристадічна снетема Тевкланна.
ГурУкк кими Ка
Розміри слюваевтарної комір Фе ВВНЗ А вок ВЕ ОО
Ме | БЛЯВНВА Ве НЮХ щЕеК сема НА ткана (г ем маніт Аз
Х З
Зрупиність поюзраху вна РЯХЕ Міра!
Кухчаноев погонвавня За ма! раю ща поні ооо аа нет натнапнонанатотнотнпнапн нн наип папа пивні невевоотосвовсн
В. Склад, отриманий сухим гранулюванням біс-мезилатної солі формули ІА ("склад 1")
Наступні приклади призначені для таблетки, отриманої сухим гранулюванням форми 3, моногідрату біс-мезилатної солі формули ІА, отриманої згідно з прикладом А вище. Слід розуміти, що таблетка, отримана сухим гранулюванням моногідрату біс-мезилатної солі формули ІА, також у цілому може бути названа у даному винаході як "склад 1".
Приклад ВІ: Спосіб виробництва
Даний приклад демонструє приготування моногідрату біс-мезилатної солі формули ІА у формі таблетки із застосуванням способу сухого гранулювання.
Способи
Отримували інтрагранулярну порошкову суміш, виконану з моногідрату біс-мезилатної солі формули ІА, манітолу, ГПМЦ, кросповідону, полоксамеру188 та колоїдного діоксиду кремнію, та потім розділяли на чотири підпартії для роликового пресування із застосуванням різних сил ущільнення або розмірів мельничних сит на мініпресі Сегіїзе. Застосовували наступні параметри: гладкий ролик зліва та рифлений ролик справа; отвір 2 мм; швидкість ролика З об/хвил.; та гранулятору 60 об/хвил... Кожну підпартію змішували з екстрагранулярними допоміжними речовинами (включаючи стеарат магнію, мікрокристалічну целюлозу та кросповідон), та кінцеву суміш оцінювали на розмір частинок, сипучість за допомогою РіІодех,
Зо насипну щільність, насипну щільність після ущільнення струшуванням та профіль стиснення.
Результати представлені у таблиці 1 нижче та ФІГ. 2А.
Таблиця 1.
Параметри приготування та характеристики кінцевих сумішей складу 1
Сила ще . Насипна Насипна щільність після
Сито |Середній розмір! Ріодех 2, й (кН/см) (г/мл) (г/мл) 1,0
При однаковому розмірі мельничного сита, 1 мм, спостерігали залежність розміру часток від сили ущільнення. Спостерігали, що більше зусилля ущільнення приводило до більшого середнього розміру часток, а також до більш високої насипної щільності та насипної щільності після ущільнення струшуванням. Проте, Ріодех залишалися колишніми при 12 мм при всіх трьох випробуваних силах ущільнення. Коли розмір мірошницького сита було змінено на 1,25 мм, а силу ущільнення підтримували при З кН, БіІодех зріс до 14 мм, та середній розмір часток, насипна щільність та насипна щільність після ущільнення струшуванням усі ненабагато зросли.
Як показано на фіг. 28, спостерігали, що всі суміші мали гарну стискальність, хоча підпартії з більш високою силою ущільнення показали трохи меншу стискальність. Таким чином, спосіб одержання для Ет виявив себе надійним у межах діапазонів тестуємих параметрів обробки.
Композиція даної кінцевої сполуки зазначено у таблиці 2 нижче.
Таблиця 2.
Показова композиція моногідрату біс-мезилатної солі формули ІА (форма 3), 200 мг (склад 1)
Посилання на сне Б ен тин
Фармакопею осадження
Поверхнево-
Полоксамер 188 3,00 24,0 МЕ/РИ. Єик. активна речовина
Речовина, що
Колоїдний діоксид кремнію 1,00 НЗЕ сприяє ковзанню агент
Масаядратаблетки. | 70000 | 8000 | / нин покриття
Очищенаводаг, 77777171 - 0 ОБР/РНОвММ |Розчинник./7 (Загальнамасатаблетки.ї//-/-:/ | (| 8240 а Еквівалентно 200 мг/таблетка сполуки формули І у формі вільної основи
Б Очищену воду застосовують для покриття та видаляють впродовж обробки с Представляє теоретичне збільшення маси на 3,0 95 від маси ядра таблетки
Приклад В2: Дослідження розпадності
Даний приклад демонструє дію різних розпушувачів та розріджувачів, використовуваних у таблетці, отриманої сухим гранулюванням, отриманої згідно з прикладом Ві вище.
Розпушувачі, що тестуються у даному прикладі, включають: кросповідон (Роїуріазаопе ХІІ),
кроскармелозу натрію (Ас-0і-501І), натрію крохмаль гліколют (Ехріоїаб), Рпаптабригтві, Е-тейї та
Атрегійе. Склади, використані для тестування розпадності (а саме склади Ра, ЕБ, Ес, Га, Ее та
ЕТ), приведені у таблиці З нижче.
Таблиця З
Композиція складів, використаних для тестування розпушувача, та результати дослідження розпадності
Композиція (90) ни Компонент
Моногідрат біс- мезилатної солі | зве" | 36,68 | 36,68 | 36,68" | 36,68 | 36,68" формули ІА (форма 3)
Лактози моногідрат сиретТав 11 50 24,32 | 24,32 | 24,32 | 24,32 | 24,32 | 2432
Мікрокристалічна целюлоза (Амесе| 15,00 15,00 15,00 15,00 15,00 15,00
РН 102 - Кросповідон
Кроскармелоза
Натрію крохмаль
Рпагтаригві 1-1 - 1 - | л000| - | - теє 17-11 7-1 7-1 - 1000 -
Атрепіїе 1-1 - 1-1 - 1 - 11000 пеня тт || 5 |в тво
Соде 5712 1,25 1,25 1,25 1,25 1,25 1,25
Мікрокристалічна
Екстрагранулярний целюлоза (Амісеї 10,00 10,00 10,00 10,00 10,00 10,00
РН 102
Ма стеарат (Нудпиаї!
Соде 5712 0,75 0,75 0,75 0,75 0,75 0,75 до Залишок після 10 хвил. тесту 1: Еквівалентно 2595 сполуки формули І у формі вільної основи. Фактичну кількість моногідрату біс-мезилатної солі формули ІА (форма 3) доводили на основі фактору вмісту лікарського засобу (ОСЕ) відповідним корегуванням кількості лактози моногідрату. 2: Тест розпадності проводили у 0,01 н НСІ при 37 "С із застосуванням апарату розпадності згідно з ОБР.
Розпушувачі тестували із застосуванням стандартного апарата для розпадності згідно ЗР у 0,01 н. НСІ при 37 "С. Відсоток від таблетки, що залишився після 10 хвилин, оцінювали візуально. Змішували тільки інтрагранулярні допоміжні речовини складу, та 350 мг суміші спресовували у таблетку із твердістю 8-10 Кр для даного дослідження розпадності.
Результати досліджень розпушувача представлено у таблиці З вище. Спостерігали, що сполуки із кросповідоном та Рпаптбригеї (тобто Ба та Ба відповідно) мали найбільш швидку ерозію.
У наступних дослідженнях при збереженні кросповідону як розпушувач розріджувачі, наступні розріджувачі порівнювали з розріджувачами, використаними у Ра: манітол, прежелатинізований крохмаль, кальцію фосфат та бурштинова кислота. Композиція сполуки та результати тесту розпадності наведено у таблиці 4 нижче. Як видно з таблиці нижче, сполука з манітолом (ГРд) показала більш швидку ерозію.
Таблиця 4.
Композиція складів, використаних для тестування розріджувача, та результати дослідження розпадності
Композиція (90)
Тен Битви
Моногідрат біс-мезилатної солі й й й й й формули ІА (форма 3) 36,68 | 36,68 | 36,68 | 36,68 | 36,68 іній ЕІ ШЕ НЕ ПЕН НЕ
Кросповідон (РоІуріаздопеХ!) | 10,00 | 10,00 | 10,00 | 10,00 | 10,00
Манол./////77777777777771 7-1 39321 - | - | -
Прежелатинізованийкрохмаль| - | - )/3932| - | -
Кальцію фосфат - 1-1 - |39932| -
Бурштиновакислота.д | - | - | - | - | 3932
Ма стеарат (Нудна! Соде 5712) - | Мікрокристалічна целюлоза
Екстрагранулярний Амісе! РН 102 10,00 | 10,00 | 10,00 | 10,00 | 10,00
Ма стеарат (Нудна! Соде 5712) 95 Залишок після 10 хвил. тесту розпадності? 40 | 20 | 40 | 901 40 1: Еквівалентно 2595 сполуки формули І у формі вільної основи. Фактичну кількість моногідрату біс-мезилатної солі формули ІА (форма 3) доводили на основі фактору вмісту лікарського засобу (ОСЕ) відповідним корегуванням кількості лактози моногідрату для Га, манітолу для Ед, прежелатинізованого крохмалю для Ей, фосфату кальцію для ЕП та бурштинової кислоти для Б). 2: Тест розпадності проводили у 0,01 н НСІ при 37 "С із застосуванням апарату розпадності згідно з ОР.
Приклад ВЗ: Дослідження розчинення
Даний приклад демонструє дію різних інгібіторів осадження та поверхнево-активних речовин, використовуваних у складі, отриманому сухим гранулюванням, одержаному згідно з прикладом ВІ визе. Тестували склади ЕК, РІ та Ет, та їх композиції представлені у таблиці 5 нижче.
Таблиця 5
Композиція складів ЕК, РІ та Ет
Композиція (90) п С С по ан соня вся
Моногідрат біс-мезилатної солі й й й формули (форма 3) 36,71 36,71 36,71
Манітол
Реапійю! 50 100 279 213 21З
Гіпромелоза
Мейпосе! ІМ ЕЗ ши 15,00 15,00
Кросповідон 5,00 5,00 5,00
Інтрагранупярний роїуріазаопе Хі. рагрануляр Полоксамер 407 з 00 з 00
І шко! тісто 127 ' '
Полоксамер 188
Колоїдний діоксид кремнію (Аегобії 200 1,00 1,00 1,00
Стеарат магнію
Кросповідон
Екстрагранулярний Мікрокристалічна целюлоза мові во вою | 500
Стеарат магнію (Нудча! Соде 5712)
ПЕТ т ВВ ПО НИ КОТ Ж То) 100,00 | 100,00 1: Еквівалентно 2595 сполуки формули І у формі вільної основи. Фактичну кількість моногідрату біс-мезилатної солі формули ІА (форма 3) доводили на основі ОСЕ відповідним корегуванням кількості манітолу.
Тестували три склади із застосуванням апарату з лопатями згідно з ОР при 75 об/хвил. з 900 мл рН 4,5, 50 мМ буферу з ацетатом натрію з 1 95 цетилтриметиламонію броміду (СТАВ) як середовищем, підтримуючи при 37 "С. Вміст сполуки формули !, вивільненої з часом, контролювали за допомогою способу ВЕРХ.
Розчинення 200 мг таблетки складу Ех (композиція якого представлена у таблиці 6 нижче) також тестували із застосуванням того ж способу.
Таблиця 6
Показова композиція моно-мезилатної солі формули ІА у формі таблеток (200 мг) ("склад Ех")
Компоненти Функція
Фармакопею
Моно-мезилатна сіль 21,99 146,67 МЕ/РИ. Єик. Розріджувач
Мікрокристалічна . 25,00 166,75 МЕ/РИ. Єшиг. Розріджувач
Кросповідон. | 77771717 3335 МЕ/РА. шк. 13,34 ОВР/РА. шк. . Поверхнево-активна
Лаурилсульфат натрію 20,01 МЕ/РИ. Єик.
Колоїдний діоксид Протиадгезивний кремнію 5,00 33,35 НЗЕ агент
МЕ/РИ. шк.
Очищенаводаєд/ | - | 77777 - 0 ФО5Р/РП-Еш. |Гранулююча рідина
Масаядратаблетки.ї | 100 | 667 | / н"?"ЬНУОУЬИВІИХТОВОИТИТЬЬЬНТЬ.ЬТЬТЬЬЬЬОООООВВНИ
Очищенавода? | -(- 2 2ЮБньюкц | - |О5Р/РП. Ем. (Загальнамасатаблети| | 7 /7687 ЇЇ. 77777771 11111111 а Еквівалентно 200 мг/габлетка вільної основи сполуки формули І
Б Очищену воду застосовували у способах гранулювання та покриття та видаляли при обробці с Представляє теоретичне збільшення маси на 3,0 95 від маси ядра таблетки
Профілі розчинення всіх чотирьох складів представлені на ФІГ. 3. У складі Ех 20 95 сполуки формули І розчинилось впродовж години. На відміну від цього, розчинення сполуки формули І у всіх складах ЕК, РІ та Ет складало 80 95 впродовж однієї години. Серед складів ЕК, РІ та Ет, ЕК розчинявся швидше, та пік розчинення був досягнутий при 30 хвил. від 30-60 хвил. кількість сполуки формули І у складі ЕК швидко знижувалась. У порівнянні зі складом ЕК, склади РІ та Ет розчинялись повільніше, та пік розчинення був досягнутий при 45 хвил., але кількість сполуки формули І у розчині не знижувалась до 60 хвил. Дані результати показали, що ГПМЦ має вирішальне значення у підтриманні перенасичення.
Приклад ВА: Дія манітолу
Даний приклад демонструє дію манітолу у таблетці, отриманій сухим гранулюванням, отриманій згідно з прикладом В1 вище. Компоненти складів, використаних у даному прикладі, та кількості даних компонентів приведені у таблиці 7 нижче.
Таблиця 7.
Композиція використаних складів 11100111 Компоненто/////////// | 0 Композиціябб)д/ З 11111111 ЇМОС | Манітол/о (Мікрокристалічна целюлоза 705 | 1327 | -
Мантол5ЮО 100-711 1327 інтрагранулярний моста 77711111 Ї111200 | -
Екстрагранулярний 1! Еквівалентно 25 95 вільної основи
Склади тестували із застосуванням стандартного апарату розпадності згідно з ОБР у 0,01 н.
НСЇІ при 37 "С. Відсоток таблетки, що залишилася у різних часових точках, оцінювали візуально, та результати приведені у таблиці 8 нижче. Як показано у таблиці 8, більш низький відсоток таблетки залишався впродовж курсу 30 хвилин (тобто більш високий відсоток таблетки розчинився після 10 хвилин), коли застосовували манітол у порівнянні з мікрокристалічною целюлозою. Таким чином, даний приклад демонструє, що манітол збільшує швидкість ерозії таблетки.
Таблиця 8.
Результати дослідження розпадності 0111Г111лоо111111111111111111111лов нини жиининннши: шин шишшш шишишш нг т Я ПО ст по 80111510
Приклад ВО: Фармакокінетичне дослідження на моделі собаки
Даний приклад демонструє фармакокінетичну дію введення складу Ех (узагальненого у прикладі ВЗ вище) та складів Ет та РІ собакам, попередньо обробленим пентагастрином або фамотидином.
Попередню обробку пентагастрином (б мкг/кг внутрішньом'язова ін'єкція за 30 хвилин до тестування дозування складу) голодних собак застосовували для моделювання рН у шлунку у людини натще. Попередню обробку фамотидином (20 мг перорально за 1 годину до тестування дозування складу) голодних собак застосовували для моделювання рН шлунку людини, коли пригнічувач кислоти вводили разом з тестуємим складом. Результати цього дослідження представлені у таблиці 9 нижче.
Таблиця 9
Дані РК складів таблетки сполуки формули І у собак (мг) | обробка собаки Склад до (мкМ.-год.) (мкм) (год.) 02 | 006 |001| 002 Щ|0002| 17 /|06 товсте Ів 01 -8--- 5 Рада (ло |фамотидин.// |Р | 22 | 066 |025| оз |006| 20 |20
Як показано у даній таблиці, для складу Ех, концентрація у собак, попередньо оброблених фамотидином, була знижена більше ніж у 100 разів у порівнянні з собаками, попередньо обробленими пентагастрином. На відміну від цього, як показано на ФІГ. 11, спостерігали, що для складу Ет збільшувалась концентрація у собак, попередньо оброблених фамотидином, приблизно у 75 разів. Більше того, спостерігали, що концентрація у собак, попередньо оброблених фамотидином, була аналогічною з концентрацією у собак, попередньо оброблених пентагастрином, що дозволяє припустити, що склад Ет може мінімізувати міжлікарську взаємодію з пригнічувачами кислоти у людини.
Приклад Вб: Дослідження стабільності
Даний приклад демонструє стабільність складу Ей, описаного у прикладі В2 вище.
Фізичну стабільність біс-мезилатної солі формули ІА у процесі обробки вивчали за допомогою порошкової рентгенівської дифракції (ХКРО), та була виявлена відсутність зміни форми, як показано на фіг. 4.
Також вивчали хімічну та фізичну стабільність таблеток протягом зберігання. Десять таблеток упаковували у кожну 100 мл пляшку з поліетилену високої щільності (НОРЕ), що містить від 0 до З г осушувача - силікагелю. Пляшки закупорювали поліпропіленовими гвинтовими кришками, оснащеними термозапечатуваними вкладишами з алюмінієвою внутрішньою поверхнею. Пляшки витримували при наступних умовах: 25 "С/60 9о відносній вологості, 40 "С/75 95 відносній вологості та 60 "С. Таблетки аналізували за допомогою ВЕРХ на хімічну стабільність та за допомогою ХЕРО на фізичну стабільність.
Як показано у таблиці 10 нижче, таблетки є хімічно стабільними.
Таблиця 10.
Дані стабільності таблетки, отриманої сухим гранулюванням
Умови Точка | сида 9; Формули Загальні ВВтТ | вВт | вит | ВАТ ВАТ часу АМС домішки У5| 0,55 | 0,70 | 0,74 | 0,93 | 1,29 фев | а) ов оз) али) 80 у пр осушувача | Змісяці| 1000 | 997 | 03 | - | - | - | - | 033 о гтижні | 1000 1 995 | 04 | - | - | - | - | 037 40/75, Зг - - - - осушувача (Місяць) 99,1 | 9955 | 04 сліди |сліди | - |сліди | 096 о Змісяці| 994 | 995 | 04 |спіди| - |0,05 (сліди | 0,37 4075 без | отижні | 992 | 994 05 сліди 006 - 0061 037 осушувача 1 Мсяць 990 994 | 05 сліди | 006 - | 0081 035 Змісяці| 9854 | 995 | 05 |008| - |0,05 0,06 | 0,32 бос без | тижні | 99,5 | 994 / 05 |слди 006 - |008 | 0,55 осушувача Місяць! 988. 994 | 05 сліди | 0071 - | 0091033
І Змісяці| 992 | 9955 | 05 |009| - |0,06| 0,07 | 028
Сліди: « 0,05 95
Десять (10) таблеток, упакованих у 100 мл білі пляшки з поліетилену високої щільності, які містять три або нуль грамів осушувача Ттгі-зогюо. Кожну пляшку закупорювали білою, з повною різьбою, із захистом від доступу дітей, поліпропіленовою гвинтовою кришкою (із термозапечатуваними вкладишами з алюмінієвою внутрішньою поверхнею.
При 25 "С/60 95 відносній вологості, нових продуктів розкладу не спостерігали, у той час як тільки домішки ККТ 1,29 незначно зросли. При 40 "С/75 905 відносній вологості через З місяці спостерігали збільшення загальних домішок тільки на 0,1 95 у присутності осушувача, у той час як спостерігали збільшення на 0,295 за відсутності осушувача. При 60 "С за відсутності осушувача стабільність була аналогічною стабільності при 40 "С/7595. ХАРО проводили у момент часу через З місяці, та спостерігали відсутність зміни форми (дані не представлені).
С. Твердодисперсний склад біс-мезилатної солі формули ІА ("Склад 2")
Наступні приклади направлені на твердодисперсний склад форми 3, моногідрату біс- мезилатної солі формули ІА (такий як його моногідрат), який був отриманий згідно з прикладом
А вище. Слід розуміти, що таблетка з твердої дисперсії біс-мезилатної солі формули ІА також може в цілому бути названа у даному винаході як "Склад 2".
Приклад С1: Розпилювальне сушіння та спосіб таблетування
Даний приклад демонструє одержання таблетки, яка містить дисперсію біс-мезилатної солі формули ІА, висушену розпиленням.
Біс-мезилатну сіль формули ІА об'єднували з гіпромелозою 2910 та очищеною водою та сушили розпиленням, після чого проводили другу сушку, якщо необхідно. Кількісна композиція вихідного розчину та отриманого порошку, висушеного розпиленням, представлені у таблиці 11 нижче.
Таблиця 11.
Показова композиція біс-мезилатної солі формули ІА, вихідного розчину та порошку, висушеного розпиленням . - Порошок, висушений (95 мас./мас.) о (95 мас./мас.)
Моногідрат біс-мезилатної солі формули ІА
Вода 10511111 а Еквівалентно 5,0 95 сполуки формули І у формі вільної основи у вихідному розчині.
Ь Еквівалентно 33,7 95 сполуки формули І у формі вільної основи у сипучому порошку. с Співвідношення сполуки формули І у формі вільної основи до ГПМЦ ЕЗ становить 1:1,5 (мас./мас.). 15 95 твердих речовин вихідного розчину показали прийнятну в'язкість (-- 10 сП3з), та хімічну стабільність при умовах навколишнього у обох скляній ємкості та ємкості з нержавіючої сталі, як
Зо показано у таблиці 12 нижче.
Таблиця 12.
Хімічна стабільність висушеного розпиленням водного вихідного розчину біс-мезилатної солі формули ІА (15 95 твердих речовин) формули | домішки/Продукти формули | домішки/Продукти оАМ розкладу (ФоАМ) о АМ розкладу (доАМ) 77752. 0604...41 .9966 | щ 034 | 9966 | 034 77777178... 9979 | щ-( бі | 9982 | -( 08
Впродовж експерименту стабільності вихідного розчину, рН залишався сталим при -- 1,3, та спостерігали відсутність осадження або гелеутворення. Спосіб розпилювального сушіння оцінювали із застосуванням розпилювальної сушарки Аппудго М535. Властивості твердого стану висушеного розпиленням порошку зазначені у таблиці 13 нижче. Всі вироблені партії мали аналогічний розмір частинок, вміст води та високі значення Ту у діапазону від 135 С до 140 26.
Таблиця 13
Характеристики твердого стану вироблених партій, висушених розпиленням
Порошок, висушений розпиленням
Насипна щільність (г/мл) 027
Насипна щільність після ущільнення 0 31 струшуванням (г/мл) "
Отриману тверду дисперсію (33,7 90 мас./мас. сполуки формули І) перемішували та перемелювали з манітолом, полоксамером 188, кросповідоном та колоїдним діоксидом кремнію, що потім перемішували із стеаратом магнію, кросповідоном та мікрокристалічною целюлозою, та спресовували з одержанням таблетки.
Оптимізація способу сконцентрована на впливі двох ключових параметрів, сили ущільнення та розміру мельничного сита, у способі роликового пресування. Готували приблизно 1,8 кг інтрагранулярної порошкової суміші, а потім ділили на три підпартії для роликового ущільнення із застосуванням різних сил ущільнення (З або 5 кН/см) та розмірів мельничного сита (1 або 1,25 мм). Застосовували наступні параметри: гладкий ролик ліворуч та рифлений ролик праворуч; отвір 2 мм; швидкість ролику З об/хвил. Кінцеві суміші кожної підпартії оцінювали на розмір часток, сипкість за допомогою Ріодех, насипну щільність та насипну щільність після ущільнення струшуванням та профіль стискання. Результати представлено у таблиці 14 та фіг. 8А.
Таблиця 14.
Параметри обробки та характеристики кінцевих сумішей складу 2 . . Насипна після ущільнення ущільнення Сито (мм) розмір ЕРіІодех (мм) не щільність (г/мл) струшуванням (кН/см) частинок (мкм) (г/мл)
Коли розмір сита утримували 1 мм, більш висока сила ущільнення, що становить 5 кН/см, приводила до більш високого середнього розміру частинок, більш високої насипної щільності та насипної щільності після ущільнення та кращої текучості. Як показано на ФІГ. 88, усі суміші були такими, що добре стискаються.
Композиція кінцевих складів приведена у таблиці 15 нижче.
Таблиця 15.
Показова композиція таблетки з твердої дисперсії біс-мезилатної солі формули ІА, 200 мг (склад 2)
Компоненти Функція
Фармакопею
Тверда дисперсія сполуки формули Ї, Активна 33,7 У мас./мас., 59,35 593,50 НЗЕ речовина
Сипучий порошок однтол (Реапної 100 22,40 224,0 П9Р/РИ. Єнг. Розріджувач
Кросповідон росповідон 10,00 000 |МЕ/РИ. мк.
Поверхнево-
Полоксамер 188 (І-го! 3,00 30,0 МЕ/РИ. Єиг. активна
Місто 68) речовина
Колоїдний діоксид Речовина, що кремнію (Аегозвії 200) 1,00 10,0 НЗЕ сприяє ковзанню
Мікрокристалічна .
Стеарат магнію (Нудиаї Змащуючий
Соде 5712 1,25 12,5 МЕ/РИ. Єиг. агент
Маса ядра таблетки 100,00 їбобо СГ ннІВЮПИИ Е(ВИТниннннншнш
Опадрай ІЇ Вісе Плівкове
Очищенаводаєд//-/-:/ | ////- 27 | 7777717- 0 ПО5Р/РИ. Еш. (Загальнамасатаблети| 0000000 1010300 | 11110177 а Еквівалентно 200 мг/габлетка вільної основи сполуки формули р Очищену воду застосовували для покриття та видаляли при обробці с Представляє теоретичне збільшення маси на 3,0 95 від маси ядра таблетки
Приклад С2: Скринінг полімеру
Даний приклад демонструє дію різних полімерів, використовуваних у складі, висушеному розпиленням, отриманих згідно протоколу, приведеному у прикладі С1 вище.
Порошки, висушені розпиленням, були отримані з моногідрату біс-мезилатної солі сполуки формули І (форма 3) із застосуванням співвідношення 1: 2 сполуки формули І у формі вільної основи: співвідношення полімеру та полімерів, приведених у таблиці 16 нижче, складало 1:2 (мас./мас.).
Таблиця 16 . Фізична стабільність сумішей полімерів з моногідратом біс-мезилатної солі формули ІА (форма 3), висушених розпиленням
Сполука формули І! (вільна основа): ХКРО після відкритого зберігання при
Полімер співвідношення полімерів 40 9С/ 7595 відносній вологості (мас./мас.) впродовж 4 тижнів
РУР К29-32
РУР УА-64
ГОМЦ ЕЗ
НРВ-СО
ГПМЦ ЕЗ та 4. дощ а Зразки кристалізувались через 2 тижні.
Фізичну стабільність висушеного розпиленням порошку визначали після зберігання при 40 "С/75 95 відносній вологості при відкритих умовах із застосуванням рентгенівської порошкової дифракції (ХЕРО). Як показано у таблиці вище, виявлено, що гідроксипропілметилцелюлоза (ГПМУ) неочікувано виявилася єдиним досліджуваним полімером, що запобігає кристалізації.
Приклад С3: Дослідження розпадності
Даний приклад демонструє дію різних допоміжних речовин для застосування у твердодисперсному складі біс-мезилатної солі формули ІА, висушеної розпиленням. Тип та діапазон вибираних допоміжних речовин, приведені у таблиці 17 нижче.
Таблиця 17.
Перелік допоміжних речовин, використаних у скринінгу складів у формі таблетки з твердої дисперсії о Кроскармелоза натрію (Ас-0і-5ої
Полоксамер 407
Манітол 160С
Манітол 50100
МОСС 101
Мос 102
Лактоза РазіРІо316
Розріджувачі 19-28 Фо Декстроза
Сахароза
Лудифлеш
Е-Меїї
Адвантоза
Са!єпій
Склади вибирали із застосуванням стандартного апарату розпадності згідно з О5Р у воді та 0,01 н. НСІ при 37 "С. Відсоток таблетки, що залишилася через деякий час, оцінювали візуально, та результати представлені у таблиці 18 нижче.
Таблиця 18.
Композиція та склади, використані для скринінгу розріджувача, та результати дослідження розпадності
Чо Чо Чо Чо Чо Чо Чо Чо
Інтрагранулярнийї | ЇЇ 9 ЇЇ Її Її ЇЇ
Тверда дисперсія сполуки формули 1 62,52 62,52 62,52 62,52 62,52 62,52 62,52 62,52 33,7 9 мас./мас.
Мантол.////// | 1925| Б Її. ї111111711111171Г1111
Лудивлеш.ї | 7 | 719251... |... ЇЇ еЕМЕЄ 17711171 11925. 11117111 Є!
Адвантозаї /-/-:/ | | (7/7 |171925| | / її баєтО ОЇ Ї177717171717171111111711111111119525|. | (1
Декстрозаї///-/-: | | / ! | |1925
Сахароза.ї | Ї7777771717717111111Ї111117111111171111111117719251
Лактозагазтіто ЗЯ16Ї...//// Ї1777771771717717111111Ї11111171Г1111117111111171111111111 19,5
Таблиця 18.
Композиція та склади, використані для скринінгу розріджувача, та результати дослідження розпадності
Екстрагранулярний | :/./ ЇЇ 771711 Ї1117111111г1
Кросповідон ХІ-
Мос 102 до залишку через 10 хвил. у дослідженні 100 100 100 розпадності до залишку через 30 хвил. у дослідженні 30 30 30 40 розпадності а Еквівалентно 20 956 сполуки формули І у формі вільної основи. Фактичу кількість твердої дисперсії сполуки формули І доводили на основі фактору вмісту лікарського засобу (ОСЕ) відповідним корегуванням кількості розріджувача.
Таблетки, виготовлені з кросповідону, піддавались ерозії швидше, та показали більш високу швидкість розчинення у 0,01н. НОСІ, ніж таблетки, виготовлені з Ас-аїі-501. Крім того, як показано у таблиці вище, спостерігали, що прості цукри, такі як декстроза та сахароза, збільшують швидкість ерозії. Розчинення складу з манітолом (Е1) та складу з декстрозою (Еб) порівнювали із застосуванням тесту розчинення. На ФІГ. 9 показані результати порівняння включення різних цукрів на швидкість розчинення.
Приклад С4: Фармакокінетичне дослідження на моделі собаки
У даному прикладі порівнювали фармакокінетичні ефекти введення різних твердодисперсних складів собакам, попередньо обробленим фамотидином. Досліджувані склади у собак, попередньо оброблених фамотидином, приведені у таблиці 19 нижче.
Таблиця 19.
Композиція складів у формі таблетки з твердої дисперсії, що вводилася собакам, попередньо обробленим фамотидином, у дозуванні 100 мг
Компонент Композиція (95 мас./мабс.)
Тверда дисперсія біс-мезилатної солі 62,5" 62,5" 62,5" формули ІА:!ГПІПМ
Тверда дисперсія сполуки формули І: 6б2,5'
ГПМЦ: ТРОЗ
Манітол (Реагійої мані тав 192 | гав
Інтрагранулярний Кросповідон то 30 30 ще
Роїуріаздопе ХІІ. ' ' ' '
Полоксамер 407 30
І шо! тісто 127 '
Полоксамер 188
Колоїдний діоксид
Стеарат магнію
Таблиця 19.
Композиція складів у формі таблетки з твердої дисперсії, що вводилася собакам, попередньо обробленим фамотидином, у дозуванні 100 мг 0000001 Компонент 0 сдддд-у СЕ Масмас)в-
Кросповідон
Мікрокристалічна
Екстрагранулярний целюлоза (АмісеІ! РН 3,0 102
Стеарат магнію (Всього 77777 Ї77771717171717171717171717111111111100 | ло | лоб | ло 1: Еквівалентно 20 95 сполуки формули І у формі вільної основи. Фактичну кількість твердої дисперсії біс-мезилатної солі сполуки формули ІА доводили на основі ОСЕ відповідним корегуванням кількості манітолу.
Дані РК для даного дослідження приведені у таблиці 20 нижче.
Таблиця 20. Зведені дані РК для таблеток з твердої дисперсії (наприклад, таблеток, що містять тверду дисперсію) у дозуванні 100 мг у собак, попередньо оброблених фамотидином п-б (мг) обробка Склад Фо (мкМ.год.) (мкм) (год.) собак (100 |фамотидин |СкладО| 20 | 64 |78| 08 |05| 7,7 |05
Як показано у таблиці вище, впродовж початкового скринінгу розпадності спостерігали, що склади, які містять Полоксамер 407, піддавались ерозії швидше, ніж склади, які містять
Полоксамер 188. Аналогічним чином, збільшення кількості кросповідону у екстрагранулярній частині збільшувало швидкість ерозії. Склад С дозували, щоб перевірити дію включення поверхнево-активної речовини (ТРОБ) у вихідному розчині, висушеному розпиленням. Склад Ю був отриманий із застосуванням Манітолу ЗЮО100 як наповнювача та МСС102 у екстрагранулярній частині, щоб покращити технологічні властивості. Дані РК, представлені у таблиці вище, показують, що склад Ю показав найвищу біодоступність у собак, попередньо оброблених фамотидином, з досліджуваних складів. Крім того, спостерігали, що у складі Ю відсутній вплив рН.
Результати, приведені у таблиці 21 нижче, показують, що у собак, попередньо оброблених пентагастрином, спостерігалась біодоступність складу О аналогічна з біодоступністю у собак, попередньо оброблених фамотидином. Крім того, як показано на ФІГ. 11, було виявлено, що склад О збільшує концентрацію у собак, попередньо оброблених фамотидином, приблизно у 100 разів.
Таблиця 21.
Дані РК складу 0 у порівнянні з складом Ех у попередньо оброблених собак (п--б) (мг) обробка Склад Фо (мкМ.год.) (мкм) (год.) собак
Склад Ех (Моно- мезилатна сіль сполуки 100) фамотидин доомули й 02 бої| 002 |0002| 17 заванатження лікарського засобу)
Склад (Бі) 18 | 61 |18| 11 (01 23 |08 мезилатна сіль формули
ІА, 20 Фо 100 завантаження фамотидин лікарського 20 6,4 7,68 0,5 1,7 0,5 засобу, вільна основа)
Приклад С5: Дослідження стабільності
Даний приклад демонструє стабільність таблетки з твердої дисперсії, отриманої згідно з прикладом С1 вище.
Хімічну та фізичну стабільність твердої дисперсії сполуки формули І: ГПМЦ, отриманої згідно із прикладом С1, визначали після зберігання протягом не більше трьох місяців при 40 20/75 96 відносній вологості у відкритих умовах. фізичну стабільність контролювали із застосуванням ХЕРО та З3С 55ММРЕ. Як показано на фіг. 6, дифрактограма ХЕРО не змінилася із часом. Аналогічним чином, спектр С 55ММЕ, показаний на фіг. 7, не показав ніяких ознак кристалізації через три місяці зберігання при 40 20/75 95 відносній вологості у відкритих умовах.
Результати хімічної стабільності, наведені у таблиці 22, показують, що тверда дисперсія сполуки формули І:ГПМЦ є хімічно стабільною через 1 місяць зберігання у різних умовах.
Таблиця 22.
Хімічна стабільність твердої дисперсії сполуки формули І:ГПМЦ через 1 місяць зберігання у різних умовах 1 2БебувозьвН17777717171717171717110109991111111111лсліди/////////СССС
Ясен |77777777177171711019991111111111сліди///////СССС
Для всіх зразків, 5 грамів порошку зберігали у термозапечатуваному алюмінієвому пакеті з 0,25 г осушувача.
М/О - не виявлено сліди - «0,05 95
Фізичну стабільність твердої дисперсії біс-мезилатної солі формули ІА впродовж обробки контролювали із застосуванням аналізу ХКРО. Як показано на ФІГ. 5, дифрактограма ХКРО твердої дисперсії не змінилась у процесі одержання таблетки.
Хімічну та фізичну стабільність дослідної партії таблеток визначали із застосуванням ВЕРХ та ХАРО. Двадцять (20) таблеток упаковували у 120-мл НОРЕ пляшки з осушувачем та без нього. Результати, представлені у таблиці 23 нижче, показали, що склад у формі таблетки з твердої дисперсії є стабільним після З місяців зберігання при різних умовах.
Таблиця 23.
Дослідні дані стабільності таблетки з твердої дисперсії біс-мезилатної солі формули ІА, 200 мг (склад 2)
Загальні
Умови Момент | Сила Формати продукти ввт вВвтіввВт вВВ8т Вт ВВ ВВт часу (Ус) Го; АМ : 0,55 10,6410,7110,731| 0,93 | 1,30 | 1,32 о домішки
Чо
Початкові (-0 (100,5 999 | 01 | - | - |005/ - | - | - | - ма и ВЕТО осушувача | Змісяці (100,3 1000 | - | -1|-1-1-1-1-1- 2529/6095 | місяць/100,5| 999 | 01 |сліди! - |007| - | - |0М6| - відносної вологості, З г | З місяці 100,0 0,1 сліди осушувача 40 о МІмісяць 100,5, 99,7 / 003 /0007| - 0л2| - |0,0610,0810,08 о(5/75 Зовідносної! вологості, З г. | З місяці | 96,3 99,7 0,3 0,051 0,04 | 0,14 осушувача 40 2"С/75 до відносної | місяць (100,5). 995 0,5 0,07 0,20 0,05 | 0,08 | 0,13 вологості, без осушувача сліди: « 0,05 90
Двадцять (20) таблеток упаковували у 120-мл білі пляшки з поліетилену високої щільності (НОРЕ), які містять нуль або три грами осушувача та кільце з поліестеру. Кожну пляшку закупорювали білою, з повною різьбою, із захистом від доступу дітей, поліпропіленовою гвинтовою кришкою з термозапечатуваними вкладишами з алюмінієвою внутрішньою поверхнею.
При 25 7С/60 95 відносній вологості не спостерігали нових продуктів розпаду або росту загальних домішок. При 40 "С/75 95 відносній вологості через 1 місяць спостерігали збільшення тільки на 0,195 загальних домішок у присутності осушувача, у той час як спостерігали збільшення на 0,295 за відсутності осушувача. Через три місяці зберігання при 40 "С/75 95 відносній вологості з осушувачем рівень загальних домішок не змінився. Основні продукти розпаду, спостережувані у даних умовах, становили ККТ 0,71 та ККТ 0,73. Також виявлене, що таблетки із твердої дисперсії, (наприклад, таблетки, що містять тверду дисперсію), були фізично стабільними протягом зберігання, як показано на фіг. 10.
Приклад Сб: Спосіб розпилювального сушіння
Даний приклад демонструє одержання дисперсії, отриманої розпилювальним сушінням, із застосуванням способу розпилювального сушіння.
Тверду дисперсію біс-мезилатної солі сполуки формули І одержували за допомогою об'єднання поліморфної форми 3, моногідрату біс-мезилатної солі сполуки формули І з гіпромеллозою 2910 та очищеною водою. Додаткову метансульфонову кислоту (у кількостях, наведених у таблиці 24 нижче) додавали до вихідного розчину, щоб одержати тверді дисперсії із вмістом метансульфонової кислоти, що становить більше ніж два молярні еквіваленти.
Отримані вихідні розчини сушили розпилювальним сушінням. Кількісна композиція вихідного розчину та отримані порошки, висушені розпиленням, представлено у таблицях 24-25 нижче.
Коо)
Таблиця 24.
Показова композиція вихідного розчину для розпилювального сушіння та порошку, висушеного розпиленням . - Порошок, висушений (95 мас./мас.) у о мас./мас.
Формула І (вільна основа, додана у формі
Вода 10511111 а Розчин для розпилювального сушіння, отриманий з моногідрату біс-мезилатної солі сполуки формули І (форма 3). Еквівалентну кількість присутньої вільної основи представлено у таблиці вище. ьЬ Загальна кількість присутньої метансульфонової кислоти включає метансульфонову кислоту та моногідрат біс-мезилатної солі сполуки формули І (форма 3) плюс будь-яка кількість додаткової метансульфонової кислоти, доданої протягом приготування вихідного розчину. с Співвідношення сполуки формули І у формі вільної основи до ГПМЦ ЕЗ становить 1:1,5 (мас./мас.).
Таблиця 25.
Показова композиція вихідних розчинів для розпилювального сушіння екв. МЗА екв. МЗА екв. МЗА екв. МЗА
Формула І (вільна основа, додана у формі моногідрату біс-мезилату) 5,0 5,0 5,0 5,0 а а Розчин для розпилювального сушіння, отриманий з моногідрату біс-мезилатної солі сполуки формули І (форма 3). Еквівалентна кількість присутньої вільної основи представлена у таблиці вище. ьЬ Загальна кількість присутньої метансульфонової кислоти включає метансульфонову кислоту та моногідрат біс-мезилатної солі сполуки формули І (форма 3) плюс будь-яка кількість додаткової метансульфонової кислоти, доданої протягом приготування вихідного розчину. с Співвідношення сполуки формули І у формі вільної основи до ГПМЦ ЕЗ становить 1:1,5 (мас./мас.).
Таблиця 26.
Показова композиція порошку, висушеного розпиленням я Баян ення (95 мас./мас.)
Компонент - ся - - 1,9 молярний | 2,1 молярний /) 2,3 молярний | 2,5 молярний
Формула І (вільна основа, додана у формі моногідрату біс-мезилату) 33,9 33,4 32,9 32,4 а а Розчин для розпилювального сушіння, отриманий з моногідрату біс-мезилатної солі сполуки формули І (форма 3). Еквівалентна кількість присутньої вільної основи представлена у таблиці вище. ьЬ Загальна кількість присутньої метансульфонової кислоти включає метансульфонову кислоту та моногідрат біс-мезилатної солі сполуки формули І (форма 3) плюс будь-яка кількість додаткової метансульфонової кислоти, доданої протягом приготування вихідного розчину. с Співвідношення сполуки формули І у формі вільної основи до ГПМЦ ЕЗ становить 1:1,5 (мас./маб.).
Фізичну стабільність висушеного розпиленням порошку визначали після зберігання при кімнатній температурі/75 95 відносній вологості у відкритих умовах за допомогою рентгенівської порошкової дифракції (ХКРО). Як показано у таблиці 27 нижче та на ФІГ. 13, спостерігали, що збільшення кількості присутньої метансульфонової кислоти неочікувано попереджало зміну форми.
Таблиця 27.
Фізична стабільність зразків з твердої дисперсії біс-мезилатної солі сполуки формули І як функція вмісту метансульфонової кислоти
Молярні еквіваленти Дифрактограма ХеРО зразків, що зберігаються впродовж 2 місяців метансульфонової кислоти при кімнатній температурі/ 75 95 відносній вологості у відкритих умовах
Ор. Порівняльні дослідження
Приклад 01: Дія антацидів
Даний приклад порівнює міжлікарську взаємодію з антацидами, омепразолом та фамотидином у сполуках Ех, 1 та 2, описаних вище.
Кожну сполука вводили у дозуваннях, зазначених у таблиці 28 нижче, собакам, попередньо обробленим омепразолом або фамотидином. Вимірювали фармакокінетичні параметри. Як видно за результатами, наведеним у таблиці 28 нижче, меншу дію відновлення кислоти на концентрацію спостерігали у складів 1 та 2 у порівнянні зі складом Ех.
Таблиця 28.
Фо І 5 середнє співвідношення концентрацій, з:без відновлення кислоти (90 95 СІ)
Склад 1 Склад 2
Склад Ех 800 мг ВІО 800 мг ВІО
Параметр 900 мг ВІО ях те я Омепоразо
Омепразол (М-8) мепразол мепразол
М-11 М-11
Склад Ех Склад 1 Склад 2
Параметр 100 мг ВІО 800 мг ВІО 800 мг ВІО ж Фамотидин в Фамотидин ж фамотидин
М-11 М-11 М-13
Крім того, була визначена варіабельність концентрації трьох складів, та результати узагальнені на ФІГ. 12. Як показано на даній фігурі, спостерігали меншу варіабельність концентрації зі складом 2 у порівнянні з іншими досліджуваними складами.
Приклад 02: Дослідження на людині
Склад 1 (як описано у прикладі ВІ) та склад 2 (як описано у прикладі С1) дозували здоровим людям волонтерам впродовж 6 днів по 800 мг два рази на добу. У дні з 7 по 11, крім введеного складу біс-мезилатної солі формули ІА, кожному суб'єкту також дозували 20 мг омепразолу щоденно з ранковим дозування сполуки формули І або 40 мг фамотидину щоденно з ранковим дозування сполуки формули І. Всі дозування проводили у стані натще.
У даному описі приведені посилання на різні патенти, патентні заявки та інші типи публікацій (наприклад, журнальні статті). Опис всіх патентів, патентних заявок та публікацій, процитованих у даному винаході, повністю включені у дану заявку шляхом посилання для всіх цілей.
Е. Інші дослідження
Приклад Е1: Порівняння істинних швидкостей розчинення
Даний приклад порівнює істинні швидкості розчинення (ї) сполуки формули І (наприклад, у формі вільної основи) (у даному прикладі названо як сполука 1), (її) моно-мезилатної солі сполуки формули І (у даному прикладі названо як сполука 2) та (ії) поліморфної форми 3, яка являє собою поліморф моногідрату біс-мезилатної солі сполуки формули І (у даному прикладі названо як сполука 3).
Вимір істинного розчинення проводили із застосуванням апарату обертових дисків. Диски сполуки 1, сполуки 2 та сполуки З окремо одержували за допомогою прямого пресування 100 мг порошку відповідних сполук у матриці таблет-пресу при тиску 2500 рвхі протягом 2 хвилин із застосуванням гідравлічного пресу (Сагмег Рге55, Егей Сагмег, МУ, ОСОБА). Загальна поверхня отриманих дисків склала 0,5 см-. Апарат розчинення згідно з О5Р, підтримуваний при 370,5 С, застосовували для дослідження розчинності. Кожна посудина для розчинення містила 500 мл водного середовища для розчинення 0,05 н. НСІ або рН 6,8 20 мМ фосфатного буферу з 1 95 цетилтриметиламонію бромідом (СТАВ). Тримач диску (матрицю) наполовину занурювали у
Зо середовище розчинення та обертали при 100 об/хвил. Зразки виймали через певні інтервали часу, та кількість розчиненої сполуки визначали за допомогою ВЕРХ.
Кількість розчиненої сполуки у кожній точці часу наносили на графік у залежності від часу, та спостережувану швидкість розчинення (мг/хвил.) отримували з нахилу графіку. Спостережувану швидкість розчинення ділили на площу поверхні диску сполуки (0,5 см7) з одержанням істинної швидкості розчинення.
Результати даного порівняльного дослідження узагальнені у таблиці 29 нижче.
Таблиця 29
Істинна швидкість розчинення у рН 1,3 0,05 н. НСЇІ з 0,9 95 Масі 0,00046 2,5 (мг/хвил./см2
Істинна швидкість розчинення у рН 6,8 20 мМ фосфаті з 1 95 СТАВ 0,003 12 (мг/хвил./см2 н.в. - не визначено
Claims (36)
1. Композиція, яка містить: (ї) біс-мезилатну сіль сполуки формули І: 8775 та МН й М ж ЩО М х (І) або її гідрат, та (ї) щонайменше один фармацевтично прийнятний носій, де зазначений носій являє собою гідроксипропілметилцелюлозу.
2. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що зазначена біс-мезилатна сіль являє собою моногідрат біс-мезилатної солі сполуки формули І.
3. Композиція за п. 1 або п. 2, яка відрізняється тим, що зазначена біс-мезилатна сіль являє собою поліморф, рентгенівська дифрактограма якого містить 20-відбиття, плюс або мінус 0,2 градуса 26, при 7,7, 12,9, 17,7 та 18,1.
4. Композиція за п. 3, яка відрізняється тим, що зазначена біс-мезилатна сіль являє собою поліморф, що має рентгенівську дифрактограму, що додатково містить 20-відбиття, плюс або мінус 0,2 градуса 26, при 13,8, 16,9, 22,9 та 26,1.
5. Композиція за будь-яким з пп. 1-4, яка додатково містить метансульфонову кислоту.
6. Композиція за будь-яким з пп. 1-5, яка додатково містить воду.
7. Композиція за будь-яким з пп. 1, 2 та 5, яка відрізняється тим, що зазначена композиція являє собою вихідний розчин для розпилювального сушіння.
8. Композиція за будь-яким з пп. 1, 2 та 5, яка відрізняється тим, що зазначена композиція являє собою порошок, висушений розпиленням.
9. Композиція за п. 8, яка відрізняється тим, що зазначений порошок є некристалічним.
10. Композиція за п. 8 або п. 9, яка відрізняється тим, що зазначений порошок характеризується рентгенівською дифрактограмою, яка містить 20-відбиття, плюс або мінус 0,2 градуса 26, при 6,3 та у проміжку від 26,1 до 26,6. Зо
11. Композиція за будь-яким з пп. 1-5 та 8-10, яка відрізняється тим, що зазначена композиція являє собою таблетку.
12. Композиція за п. 11, яка додатково містить щонайменше один розріджувач, зв'язувальний агент, розпушувач, поверхнево-активну речовину, ковзну речовину або змащувальний агент або будь-які їх комбінації.
13. Композиція за п. 12, яка відрізняється тим, що один із зазначених, щонайменше одного, розріджувачів являє собою манітол.
14. Композиція за будь-яким з пп. 11-13, яка додатково містить один або більше з кросповідону, полоксамеру, колоїдного діоксиду кремнію, стеарату магнію та мікрокристалічної целюлози.
15. Спосіб одержання таблетки, який включає: а) одержання порошку, висушеного розпиленням, з вихідного розчину, де вихідний розчин містить: () сполуку формули І: 8773) с МН Н М ХХ и М х () або її катіон; (ії) метансульфонову кислоту або її аніон; (ії) гідроксипропілметилцелюлозу; та (ім) воду; та Б) сухе гранулювання зазначеного висушеного розпиленням порошку та щонайменше одного додаткового фармацевтично прийнятного носія з одержанням грануляту; та с) пресування зазначеного грануляту з одержанням таблетки.
16. Спосіб за п. 15, який відрізняється тим, що метансульфонова кислота або її аніон та сполука формули І або її катіон присутні у зазначеному вихідному розчині у молярному співвідношенні метансульфонової кислоти або її аніону до сполуки формули І або її катіону, що знаходиться у проміжку від 2:1 до 3:1.
17. Спосіб за п. 15 або 16, який відрізняється тим, що мезилатна сіль сполуки формули І являє собою біс-мезилатну сіль сполуки формули І або її гідрат.
18. Спосіб за п. 17, який відрізняється тим, що мезилатна сіль являє собою моногідрат біс- мезилатної солі сполуки формули І.
19. Спосіб одержання таблетки, який включає: а) сухе гранулювання: (ї) біс-мезилатної солі сполуки формули І: 8775 су, МН М хх и М х () або її гідрату, та (ії) гідроксипропілметилцелюлози з одержанням грануляту; та р) пресування зазначеного грануляту з одержанням таблетки.
20. Таблетка, отримана відповідно до способу за будь-яким з пп. 15-19. Зо
21. Стандартна лікарська форма, яка містить композицію за будь-яким з пп. 1-4 та 8-14 або таблетку за п. 20.
22. Виріб, що містить композицію за будь-яким з пп. 1-4 та 8-14 або таблетку за п. 20, або стандартну лікарську форму за п. 21.
23. Спосіб лікування стану у людини, яка цього потребує, який включає введення зазначеній людині терапевтично ефективної кількості композиції за будь-яким з пп. 1-4 та 8-14 або терапевтично ефективної кількості таблетки за п. 20, або терапевтично ефективної кількості стандартної лікарської форми за п. 21, де зазначений стан вибраний з групи, яка складається з раку та аутоїмунного захворювання.
24. Спосіб за п. 23, який відрізняється тим, що зазначений стан вибраний з групи, яка складається з гострої лімфоцитарної лейкемії (АГ), гострої мієлоїдної лейкемії (АМІ), хронічної лімфоцитарної лейкемії (СГ, дрібноклітинної лімфоцитарної лімфоми (5 У, мієлодиспластичного синдрому (МО5), мієлопроліферативного захворювання (МРО), хронічної мієлоїдної лейкемії (СМІ), множинної мієломи (ММ), неходжкінської лімфоми (МН), мантійноклітинної лімфоми (МСІ), фолікулярної лімфоми (РІ), макроглобулінемії Вальденстрема (М/М), Т-клітинної лімфоми, В-клітинної лімфоми, дифузної великоклітинної В- клітинної лімфоми (0 ВСІ), лімфоплазматичної лімфоми (І РІ) та лімфоми маргінальної зони (МА).
25. Спосіб за п. 24, який відрізняється тим, що зазначений стан являє собою неходжкінську лімфому (МН).
26. Спосіб за п. 24, який відрізняється тим, що МНІ являє собою індолентну неходжкінську лімфому (ІМНІ).
27. Спосіб за п. 26, який відрізняється тим, що іМНІ. являє собою рефрактерну іМНІ..
28. Спосіб за п. 26, який відрізняється тим, що іМчНІ. являє собою нефолікулярну іМНІ..
29. Спосіб за п. 23, який відрізняється тим, що зазначений стан вибраний з групи, яка складається з астми, ревматоїдного артриту, розсіяного склерозу та вовчаку.
30. Застосування композиції за будь-яким з пп. 1-4 та 8-14 або таблетки за п. 20, або стандартної лікарської форми за п. 21 для лікування стану вибраного з групи, що складається з раку та аутоїмунного захворювання.
31. Застосування за п. 30, яке відрізняється тим, що зазначений стан вибраний з групи, яка складається з гострої лімфоцитарної лейкемії (АГ), гострої мієлоїдної лейкемії (АМ/), хронічної лімфоцитарної лейкемії (СГ, дрібноклітинної лімфоцитарної лімфоми (5 У, мієлодиспластичного синдрому (МО5), мієлопроліферативного захворювання (МРО), хронічної мієлоїдної лейкемії (СМІ), множинної мієломи (ММ), неходжкінської лімфоми (МН), мантійноклітинної лімфоми (МСІ), фолікулярної лімфоми (РІ), макроглобулінемії Зо Вальденстрема (М/М), Т-клітинної лімфоми, В-клітинної лімфоми, дифузної великоклітинної В- клітинної лімфоми (0 ВСІ), лімфоплазматичної лімфоми (І РІ) та лімфоми маргінальної зони (МА).
32. Застосування за п. 31, яке відрізняється тим, що зазначений стан являє собою неходжкінську лімфому (МН).
33. Застосування за п. 32, яке відрізняється тим, що МНІі являє собою індолентну неходжкінську лімфому (іІМНІ).
34. Застосування за п. 33, яке відрізняється тим, що іІМНІ. являє собою рефрактерну іМНІ.
35. Застосування за п. 33, яке відрізняється тим, що іІМНІ. являє собою нефолікулярну іІМНГ.
36. Застосування за п. 30, яке відрізняється тим, що зазначений стан вибраний з групи, яка складається з астми, ревматоїдного артриту, розсіяного склерозу та вовчака.
ФІГ 1А 810000 т ї 20,95 Е й й 5000 цію І вах ин т й їй » Ї; | Я ' ЩИ / 9-26 (градуси) Малюнок з РабегпМаїсі м3.0.4
ФІГ. 18 Імпульси 4000 2000 0 10 20 30 40 Положення (22Тета) (Мідь (Си))
ФІГ. 1С Е -7 Б хо 9.82 «7 26.68 -7 5 10 15 20 25 зо Ко 2тьоТета ( о
ФІГ. 10 Імпульси Знято при 2590/5396 відносної вологості 2000 І ШО 0 Положення (|22Тета) (Мідь (Си))
ФІГ. 2А зоте Ф ткН,іммсито гу 2596 ШО ЗКН,1 мм сито п 2095 0 ЗкН,1 мм сито х 1556 2 З кН, 1,25 мм сито Е чо в. ще ПИ шт о БО бо 425 250 180 63 Відсіви Отвір сита, мКЕМ
ФІГ. 28 4
3.5 т 3 Е 225 8 2 я 215 -- ЗкКН,1 мм сито Це Е і -- З КН, 41,25 мм сито 2 -к- 5 КН, 1 мм сито
0.5 -е- 7 КН, Її мм сито 0 0 50 100 150 200 250 300 Тиск стискання верхнього пуансона для 3/8" ЕЕВЕ (МПа)
ФІГ. З 100 80 г --- бо --4 ЖЕ Е о 40 в т о 5 в 20 2 х са о 0 10 20 30 40 50 60 70 Час (хв.) -- г (гОМЦ, полоксамер 188) -- ЕЕ (ГПМЦ, полоксамер 407) ЕК (полоксамер 407) --х
ФІГ. 4 Кінцева суміш но І т и і, шо 7 | | | І А ! ї і Мелені гранули І ЩІ ТІ КЕ Тулі я / ПНЯ пня Н А їли | а А тим, М ібсуміщ. ху | І Біс-М5А формули ІД т й 5 10 15 К. 75 Кк ЗБ 2Тета(г) й
ФІГ. 5 ї і, . ІК ху Я ні см МК увакачикн. І: и ЗА КЛ лота Коли ек г і Ї | Молота таблетка й Й Кінцева суміш і Матеріал висушений розпиленням ; ! , 5 7 15 20 25 30 365 2Тета(с)
ФІГ. 6 - з В ' і 4о2с/7596 відносної вологості, І відкриті умови З місяці Бо В 402С/7595 ве, відкриті ГУ | умови 1 місяць ь су і і і Я ' с онко стит 100 Й 0 75 2 25 Ки 35 2Тета(г)
ФІГ. 7 Сполука Формули І: гамМЦ Біс-М5А сіль Формули ІА 2с/7596 відносної вологості відкриті умови З місяці То 12-3-12 Висушено при 409С , впродовж 16 год. - 5 « ЙЖ 6 ( («Й 6 ( - ( 2 2 - - Хл4- 2 - - - 2 6 - - - Ж - -- А -.- 150 100 50 Ім.д.
ФІГ. ВА я. З кН/см сила, 1,25 мм сито Шд З кН/см сила, 1 мм сито ОО 5 кН/см сила, 1 мм сито зо Ф І Е 25 2 В 20 г 48 5 о 850 600 425 зо 180 63 0 Розмір сита, мкм 6 -
2. сс Я ЕЙ -- З кКН/см сила,
5. 1,25 мм сито 8 б 8 з Е -й- З кКН/см сила, Б 1,25 мм сито що
-. 2 Фо г: І 79 5 кН/см сила, 2 1мм сито о о 50 100 150 200 250 300 Тиск верхнього пуансона (МПа)
ФІГ. 9 96 Сполуки формули І, розчиненої в 50 мМ ацетаті натрію, рН 4,5, що містить 195 СТАВ в Дрвзка нини | : пе с. Бе 7 - и й - | Й - . т Й й й І : БЕ і с м ТУ с г. У т х 4 НН КУ шо СИ р ма шо рипр. ви неная ка ни сля Я З Бон М! й ПЕТ Пп ш ит ло гені пи о ен тону, ШЕУ кі » 2 ШЕ ши о. ЕВ в в ково ов ви ВАННЯ о 10 20 зо 40 50 бо Час (хв.)
ФІГ. 10 - о ее Я с Я 1600 Кей і в молота таблетка, 2 місяці ГУ 402с/7595 відносної вологості е - зо - ! молота таблетка, ї-0 100 о 5 10 15 20 25 зо 35 2Тета(є)
ФІГ.11 юю : Пентагастрин; моно-М5А соль формули ІА Фамотидін; моногідрат біс-М5А солі формули ІА форма 3, висушена розпиленням : 1800 7 Ше Що | Фамотидін; моногідрат біс-М5А солі р , І формули ІА, форма 3, таблетка, отримана 2 х / сухим гранулюванням джолою Й ох - у а | с Фамотидін; моно-МБ5А сіль в 7.4. сполуки формули І й 5 ,. , й . - Й т і Ше гл 553 -- й а - о 2 а І-ї В 10 12 Час (год.) ФІГ, 12 - вовво Е 2 товоо о 9 в - 6орово Е З 5ва8о о ч о Е 8 о Е 40660 і.) 9 о. 30000 о в 8 20000 ши Га о б о е Фе е ку т КИ Я Ки ще СЯ є с с чу Кху ХУ КУ КУ Ки о с Є г КУ -Е 87 -7 й КУ Є М о в х х . у медіана (01, 03)
ФІГ. 13 в 5о0о ве, З 2 Б лоб Е М клндтннтянтня шо ИНА і- о 2 місяці, 75 96 ВВ Е ри нива п Початкова (2,5 екв.) Ж зоб М тат птнатя и ТТ оретножиний 2 місяці, 75 95 ВВ КА дню пня Початкова (2,5 екв.) й Ин ами ше : (и ' ня В ЧИ с місяці, 75 96 ВВ Е зо КД А р лнннннтих свинини Н і «Початкова (2,5 екв.) ..: КЛ налити не Бишів Мн, : : : : Н «Початкова (2,5екв.). : " 4 6 а м 12 1416008 20 22242628 272Тета(г)
ФІГ. 14А (4 а що л си у не уні бю шк дв с23 Ф с 5 ФО) у сів Еге т я ст о й іду 5 а сб ді О «--й Я си 4) - ш (У а й че си дій з с со9 с. я (й 4. Да си - (5 (к е а отв Хо оБА Я хх Її ря | м о фовцте оме тні со М сни і т Я АНА К- ре У св и «. Кк Мо те "в й, о с 1 Зх к-Д, ОвА с3з ж у, 0 (Ж) з Щ чл Ми о7А ; З щи 0 07 де до а ях
ФІ. 148 о ПН в Кн о о он о Зм в в в с ке со с в в ни с я. оно ооо о КК сно. вовною. зюоцвюво в ооо семою оо о о М ВН, у ОО В в о З: Ок ,уМОМООХ п ВН я ОК в в в в св с в в ку в о о КО Со ие в кни
0. УМО: МОХ Не вв Кк в КК оон вх ЗОВ хе «умо во в нн о В М нн УК о ов о о в СК Кн о о о вою я ох 3 ДО о о ЗХ Ку в вв З в в кв КОХ осв ох ОН в в НВ з. а В п оно ооо ооо ооо око ово око ор око ово ооо ооо оо ооо ооо ооо ооо ооо юю З о мк с с о кн с со кн ск в в вве ОО в ІОВ З КВ З Б ОН В НО ння п І НН ББєЄМЄХЛОЛМХСОСО НН БО М ОН НН СН НН нн ння ОК о В З ОО ОВ В о в ОК ОК Ко в КВ СВО ОО оо о в м оо ово ООН и В В о ОН В В в адЕг ФІГ 14С ОО М ОО п МО А І В В ОВО ОО ОО ОО ди М М а М ДИВ о о Кн Ки но нн о Кк м Кн о КВ КО КК В КО ВК КО В СК Кв и КО в с о с сн оо кон КН ТК М ВВЕ по о о в ко В во В Вих ЗБИВ оК кв; зивов ов ов ВВ Сворсє вико ЗОБА в ВАВ Во КВ в вовк оон вивих ПК но о В о Кк в ЗККни он о св в с св Во КК он рн но кн в ВВ КК в КК в в св в до вно пон У о КН НК А НН и в в и Ко її ІРА І М М М М ММ М М М М М М М М М А М М М п ПО В НК НН В В М о яв и М М ВОЮ п 55555555 ІОН М ОО М МОМ ОВО Еф в 3 000сссСсСсСсСскносИКкНсСсСоСИНСССММММоОо ВЕН дон В М я Й ПИВ ко со в в в с кв в ов ЗУ кв о в в с с в в кю кв св ко с в о в в в с о в с о ко в в в в вих В в В в ЗК ИН нн ВОК в В В Ко вве соноон ооооооово вво Вво овнинх
ФГ. 146 г ня п ОМ ОО ОО І МО ОО ПА В В в В в В В В и оо оо оо о ОО во о о о ІІ М Ма А А М М М М
5. 0 оС і С в о В М о в ВВ ії с в Шу сг С о НН М Б М понос кислі Кс ОК о ооо во во о ооо сов З Сов о Зо Зо ово сов ЗІ во ооо осо ох Б п з А тгтгтгтп її о п
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361860198P | 2013-07-30 | 2013-07-30 | |
PCT/US2014/048741 WO2015017466A1 (en) | 2013-07-30 | 2014-07-29 | Formulation of syk inhibitors |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA115815C2 true UA115815C2 (uk) | 2017-12-26 |
Family
ID=51359427
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UAA201600654A UA115815C2 (uk) | 2013-07-30 | 2014-07-29 | Склад на основі інгібіторів syk |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US9382256B2 (uk) |
EP (1) | EP3027171B1 (uk) |
JP (2) | JP6153667B2 (uk) |
KR (2) | KR20160036590A (uk) |
CN (1) | CN105431137A (uk) |
AP (1) | AP2016009007A0 (uk) |
AR (1) | AR097159A1 (uk) |
AU (1) | AU2014296314B2 (uk) |
BR (1) | BR112016001678A2 (uk) |
CA (1) | CA2919522C (uk) |
CL (1) | CL2016000241A1 (uk) |
CR (1) | CR20160099A (uk) |
EA (1) | EA201690127A1 (uk) |
ES (1) | ES2795973T3 (uk) |
HK (1) | HK1222329A1 (uk) |
IL (1) | IL243577A0 (uk) |
MD (1) | MD4684B1 (uk) |
MX (1) | MX2016001480A (uk) |
NZ (1) | NZ715745A (uk) |
PE (1) | PE20160605A1 (uk) |
PH (1) | PH12016500170A1 (uk) |
PL (1) | PL3027171T3 (uk) |
PT (1) | PT3027171T (uk) |
SG (1) | SG11201600378SA (uk) |
SI (1) | SI3027171T1 (uk) |
TW (1) | TW201601728A (uk) |
UA (1) | UA115815C2 (uk) |
UY (1) | UY35684A (uk) |
WO (1) | WO2015017466A1 (uk) |
Families Citing this family (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP5696052B2 (ja) | 2008-12-08 | 2015-04-08 | ギリアード コネチカット, インコーポレイテッド | イミダゾピラジンsyk阻害剤 |
NZ602362A (en) | 2010-03-11 | 2014-11-28 | Gilead Connecticut Inc | Imidazopyridines syk inhibitors |
TW201602108A (zh) | 2013-07-30 | 2016-01-16 | 吉李德康乃狄克公司 | 脾酪胺酸激酶(Syk)抑制劑之多晶型 |
AP2016009007A0 (en) * | 2013-07-30 | 2016-01-31 | Gilead Connecticut Inc | Formulation of syk inhibitors |
PT3076976T (pt) | 2013-12-04 | 2020-12-07 | Kronos Bio Inc | Métodos para tratar cancros |
US9290505B2 (en) | 2013-12-23 | 2016-03-22 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted imidazo[1,2-a]pyrazines as Syk inhibitors |
UY35898A (es) | 2013-12-23 | 2015-07-31 | Gilead Sciences Inc | ?compuestos inhibidores de syk y composiciones que los comprenden?. |
KR20170029580A (ko) | 2014-07-14 | 2017-03-15 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 암을 치료하기 위한 조합물 |
TW201639573A (zh) | 2015-02-03 | 2016-11-16 | 吉李德科學股份有限公司 | 有關治療癌症之合併治療 |
JP2018513173A (ja) | 2015-04-21 | 2018-05-24 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | Syk阻害剤を用いた慢性移植片対宿主病の処置 |
IL256299B2 (en) * | 2015-06-30 | 2023-11-01 | Genentech Inc | Immediate-release tablets containing a drug and processes for creating the tablets |
US10472369B2 (en) * | 2016-02-26 | 2019-11-12 | Crystal Pharmatech Co., Ltd. | Crystalline forms of (6-(1H-indazol-6-yl)-N-[4-(4-(4-morpholinyl)phenyl]imidazo[1,2-A]pyrazin-8-amine) methanesulfonate |
TW201822764A (zh) | 2016-09-14 | 2018-07-01 | 美商基利科學股份有限公司 | Syk抑制劑 |
EP3512519A1 (en) | 2016-09-14 | 2019-07-24 | Gilead Sciences, Inc. | Syk inhibitors |
WO2018195471A1 (en) | 2017-04-21 | 2018-10-25 | Gilead Sciences, Inc. | Syk inhibitors in combination with hypomethylating agents |
KR20190138871A (ko) * | 2017-04-24 | 2019-12-16 | 사무스 테라퓨틱스, 인코포레이티드 | Hsp90 저해제 경구 제형 및 관련 방법 |
KR102399996B1 (ko) * | 2017-08-25 | 2022-05-20 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | Syk 억제제의 다형체 |
US11040975B2 (en) | 2017-12-08 | 2021-06-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Carbocyclic nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
JP2022521413A (ja) | 2019-02-22 | 2022-04-07 | クロノス バイオ インコーポレイテッド | Syk阻害剤としての縮合ピラジンの固体形態 |
CN113402506B (zh) * | 2021-06-17 | 2023-06-16 | 四川大学 | 中间体和制备方法及其在合成长春布宁上的应用 |
WO2024037910A1 (en) * | 2022-08-17 | 2024-02-22 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Syk inhibitors for use in the treatment of cancer |
Family Cites Families (65)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2607813B1 (fr) | 1986-12-05 | 1989-03-31 | Montpellier I Universite | Alkylamino-8 imidazo (1,2-a) pyrazines et derives, leur preparation et leur application en therapeutique |
US5137876A (en) | 1990-10-12 | 1992-08-11 | Merck & Co., Inc. | Nucleoside antiviral and anti-inflammatory compounds and compositions and methods for using same |
DE4327027A1 (de) | 1993-02-15 | 1994-08-18 | Bayer Ag | Imidazoazine |
DE4337611A1 (de) | 1993-11-04 | 1995-05-11 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue Benzoylguanidine, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln |
DE4337609A1 (de) | 1993-11-04 | 1995-05-11 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue Pyrazincarboxamidderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln |
FR2711993B1 (fr) | 1993-11-05 | 1995-12-01 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Médicaments contenant des dérivés de 7H-imidazol[1,2-a]pyrazine-8-one, les nouveaux composés et leur préparation. |
US6334997B1 (en) | 1994-03-25 | 2002-01-01 | Isotechnika, Inc. | Method of using deuterated calcium channel blockers |
ATE372966T1 (de) | 1994-03-25 | 2007-09-15 | Isotechnika Inc | Verbesserung der effektivität von arzneimitteln duren deuterierung |
FR2723373B1 (fr) | 1994-08-02 | 1996-09-13 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Forme purifiee de streptogramines, sa preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
JPH11505524A (ja) | 1995-05-01 | 1999-05-21 | 藤沢薬品工業株式会社 | イミダゾ1,2−aピリジンおよびイミダゾ1,2−aピリデジン誘導体、および骨吸収阻害剤としてのその用途 |
US5593997A (en) | 1995-05-23 | 1997-01-14 | Pfizer Inc. | 4-aminopyrazolo(3-,4-D)pyrimidine and 4-aminopyrazolo-(3,4-D)pyridine tyrosine kinase inhibitors |
SE9704404D0 (sv) | 1997-11-28 | 1997-11-28 | Astra Ab | New compounds |
DE19948434A1 (de) | 1999-10-08 | 2001-06-07 | Gruenenthal Gmbh | Substanzbibliothek enthaltend bicyclische Imidazo-5-amine und/oder bicyclische Imidazo-3-amine |
EP1175205B1 (en) * | 1999-11-12 | 2006-06-14 | Abbott Laboratories | Solid dispersion comprising ritonavir, fenofibrate or griseofulvin |
DZ3227A1 (fr) * | 1999-12-23 | 2001-07-05 | Pfizer Prod Inc | Compositions pharmaceutiques fournissant des concentrations de medicaments ameliorees |
JP2001302667A (ja) | 2000-04-28 | 2001-10-31 | Bayer Ag | イミダゾピリミジン誘導体およびトリアゾロピリミジン誘導体 |
GB0018473D0 (en) | 2000-07-27 | 2000-09-13 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
DE10050663A1 (de) | 2000-10-13 | 2002-04-18 | Gruenenthal Gmbh | Verwendung von substituierten Imidazo[1,2-a]pyridin-, -pyrimidin- und pyrazin-3-yl-amin-Derivaten zur Herstellung von Medikamenten zur NOS-Inhibierung |
JP2004528295A (ja) | 2001-01-30 | 2004-09-16 | サイトピア ピーティワイ リミテッド | キナーゼ阻害方法 |
GB0103926D0 (en) | 2001-02-17 | 2001-04-04 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
WO2002076985A1 (en) | 2001-03-23 | 2002-10-03 | Smithkline Beecham Corporation | Compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases |
BR0307735A (pt) | 2002-02-19 | 2005-01-25 | Upjohn Co | Carboxamidas heteroaromáticas com ligação-n em ponte biciclìcas fundidas para o tratamento de doença |
KR20050008691A (ko) | 2002-04-19 | 2005-01-21 | 셀룰러 지노믹스 아이엔씨 | 이미다조[1,2-a]피라진-8-일 아민, 그의 제조방법 및사용방법 |
JP4464814B2 (ja) | 2002-05-14 | 2010-05-19 | アバーント・ファーマシューティカルズ・(インディア)・リミテッド | アントラニル酸誘導体の水和物の製造方法 |
AU2003270489A1 (en) | 2002-09-09 | 2004-03-29 | Cellular Genomics, Inc. | 6-ARYL-IMIDAZO(1,2-a)PYRAZIN-8-YLAMINES, METHOD OF MAKING, AND METHOD OF USE THEREOF |
KR20050052500A (ko) | 2002-09-19 | 2005-06-02 | 쉐링 코포레이션 | 사이클린 의존성 키나제 억제제로서의 이미다조피리딘 |
KR20050057520A (ko) | 2002-09-23 | 2005-06-16 | 쉐링 코포레이션 | 사이클린 의존성 키나제 억제제로서의 이미다조피라진 |
TW200412967A (en) | 2002-09-23 | 2004-08-01 | Schering Corp | Novel imidazopyrazines as cyclin dependent kinase inhibitors |
WO2004072081A1 (en) | 2003-02-10 | 2004-08-26 | Cellular Genomics, Inc. | Certain 8-heteroaryl-6-phenyl-imidazo[1,2-a]pyrazines as modulators of kinase activity |
US7157460B2 (en) | 2003-02-20 | 2007-01-02 | Sugen Inc. | Use of 8-amino-aryl-substituted imidazopyrazines as kinase inhibitors |
US7186832B2 (en) | 2003-02-20 | 2007-03-06 | Sugen Inc. | Use of 8-amino-aryl-substituted imidazopyrazines as kinase inhibitors |
US20060183746A1 (en) | 2003-06-04 | 2006-08-17 | Currie Kevin S | Certain imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of Bruton's tyrosine kinase by such compounds |
US7405295B2 (en) | 2003-06-04 | 2008-07-29 | Cgi Pharmaceuticals, Inc. | Certain imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of Bruton's tyrosine kinase by such compounds |
WO2005005429A1 (en) | 2003-06-30 | 2005-01-20 | Cellular Genomics, Inc. | Certain heterocyclic substituted imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and methods of inhibition of bruton’s tyrosine kinase by such compounds |
WO2005019220A2 (en) | 2003-08-11 | 2005-03-03 | Cellular Genomics Inc. | Substituted imidazo[1,2-a]pyrazines as modulators of kinase activity |
WO2005047290A2 (en) | 2003-11-11 | 2005-05-26 | Cellular Genomics Inc. | Imidazo[1,2-a] pyrazin-8-ylamines as kinase inhibitors |
WO2005085252A1 (en) | 2004-03-04 | 2005-09-15 | Biofocus Discovery Limited | Imidazo ‘1,2-a’ pyrazine compounds which interact with protein kinases |
WO2006009769A1 (en) * | 2004-06-17 | 2006-01-26 | Forest Laboratories, Inc. | Modified release formulation of memantine |
US7713973B2 (en) | 2004-10-15 | 2010-05-11 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Kinase inhibitors |
BRPI0517619A (pt) | 2004-11-10 | 2008-10-14 | Cgi Pharmaceuticals Inc | entidades quìmicas de imidazo[1,2-a] pirazin-8-ilaminas, suas composições farmacêuticas, uso dos referidos compostos na preparação de medicamento, processo de preparação de medicamento e métodos de utilização dos referidos compostos |
AR056785A1 (es) | 2005-11-10 | 2007-10-24 | Schering Corp | COMPUESTOS DE IMIDAZO[1,2-A]PIRAZINAS, uTILES COMO INHIBIDORES, REGULADORES O MODULADORES DE PROTEINQUINASAS |
AU2007291190A1 (en) | 2006-08-30 | 2008-03-06 | Cellzome Limited | Triazole derivatives as kinase inhibitors |
PE20080839A1 (es) | 2006-09-11 | 2008-08-23 | Cgi Pharmaceuticals Inc | Determinadas amidas sustituidas, metodo de elaboracion y metodo de uso de las mismas |
CL2008002793A1 (es) | 2007-09-20 | 2009-09-04 | Cgi Pharmaceuticals Inc | Compuestos derivados de amidas sustituidas, inhibidores de la actividad de btk; composicion farmaceutica que los comprende; utiles en el tratamiento del cancer, trastornos oseos, enfermedades autoinmunes, entre otras |
WO2009077334A1 (en) | 2007-12-14 | 2009-06-25 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel imidazo[1,2-a]pyridine and imidazo[1,2-b]pyridazine derivatives |
JP5496915B2 (ja) | 2008-02-13 | 2014-05-21 | シージーアイ ファーマシューティカルズ,インコーポレーテッド | 6−アリール−イミダゾ[1,2−a]ピラジン誘導体、その製造方法、及びその使用方法 |
BRPI0909818A2 (pt) | 2008-03-07 | 2015-10-06 | Pfizer | métodos, formas de dosagem e conjunto para administrar ziprasidona sem alimentos |
EP2297142B1 (en) | 2008-06-24 | 2015-10-14 | F. Hoffmann-La Roche AG | Novel substituted pyridin-2-ones and pyridazin-3-ones |
KR101523451B1 (ko) | 2008-07-02 | 2015-05-27 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 키나아제 억제제로서의 신규 페닐피라지논 |
CN102066370B (zh) | 2008-07-15 | 2014-05-14 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 苯基-咪唑并吡啶类和哒嗪类 |
TWI453207B (zh) | 2008-09-08 | 2014-09-21 | Signal Pharm Llc | 胺基三唑并吡啶,其組合物及使用其之治療方法 |
HUE030427T2 (en) | 2008-12-08 | 2017-05-29 | Gilead Connecticut Inc | Imidazopyrazine Syk inhibitors |
JP5696052B2 (ja) | 2008-12-08 | 2015-04-08 | ギリアード コネチカット, インコーポレイテッド | イミダゾピラジンsyk阻害剤 |
US8450321B2 (en) * | 2008-12-08 | 2013-05-28 | Gilead Connecticut, Inc. | 6-(1H-indazol-6-yl)-N-[4-(morpholin-4-yl)phenyl]imidazo-[1,2-A]pyrazin-8-amine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as a SYK inhibitor |
JP5714600B2 (ja) * | 2009-12-18 | 2015-05-07 | フリースランドカンピナ・ネーデルランド・ホールディング・ビー.ブイ.FrieslandCampina Nederland Holding B.V. | 共加工された錠用賦形剤混合物、その調製及び使用 |
NZ602362A (en) | 2010-03-11 | 2014-11-28 | Gilead Connecticut Inc | Imidazopyridines syk inhibitors |
US20130338142A1 (en) | 2012-06-14 | 2013-12-19 | Gilead Connecticut, Inc. | Imidazopyrazine syk inhibitors |
US20140051696A1 (en) * | 2012-08-14 | 2014-02-20 | Gilead Calistoga Llc | Therapies for treating cancer |
US20140148430A1 (en) | 2012-11-26 | 2014-05-29 | Gilead Connecticut, Inc. | Imidazopyridines syk inhibitors |
TW201602108A (zh) | 2013-07-30 | 2016-01-16 | 吉李德康乃狄克公司 | 脾酪胺酸激酶(Syk)抑制劑之多晶型 |
AP2016009007A0 (en) * | 2013-07-30 | 2016-01-31 | Gilead Connecticut Inc | Formulation of syk inhibitors |
US9376441B2 (en) | 2013-07-31 | 2016-06-28 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted pyrrolidines as SYK inhibitors |
PT3076976T (pt) | 2013-12-04 | 2020-12-07 | Kronos Bio Inc | Métodos para tratar cancros |
SG11201604482QA (en) * | 2013-12-23 | 2016-07-28 | Gilead Sciences Inc | Synthesis of a macrocyclic hcv ns3 inhibiting tripeptide |
US9290505B2 (en) | 2013-12-23 | 2016-03-22 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted imidazo[1,2-a]pyrazines as Syk inhibitors |
-
2014
- 2014-07-29 AP AP2016009007A patent/AP2016009007A0/xx unknown
- 2014-07-29 PE PE2016000198A patent/PE20160605A1/es unknown
- 2014-07-29 PL PL14752967T patent/PL3027171T3/pl unknown
- 2014-07-29 KR KR1020167004789A patent/KR20160036590A/ko active IP Right Grant
- 2014-07-29 UA UAA201600654A patent/UA115815C2/uk unknown
- 2014-07-29 CN CN201480043494.XA patent/CN105431137A/zh active Pending
- 2014-07-29 JP JP2016531839A patent/JP6153667B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2014-07-29 US US14/445,970 patent/US9382256B2/en active Active
- 2014-07-29 SI SI201431583T patent/SI3027171T1/sl unknown
- 2014-07-29 AU AU2014296314A patent/AU2014296314B2/en not_active Ceased
- 2014-07-29 US US14/906,248 patent/US9918939B2/en active Active
- 2014-07-29 SG SG11201600378SA patent/SG11201600378SA/en unknown
- 2014-07-29 PT PT147529671T patent/PT3027171T/pt unknown
- 2014-07-29 EA EA201690127A patent/EA201690127A1/ru unknown
- 2014-07-29 MX MX2016001480A patent/MX2016001480A/es unknown
- 2014-07-29 KR KR1020177027419A patent/KR20170116203A/ko not_active Application Discontinuation
- 2014-07-29 CA CA2919522A patent/CA2919522C/en not_active Expired - Fee Related
- 2014-07-29 MD MDA20160012A patent/MD4684B1/ro not_active IP Right Cessation
- 2014-07-29 BR BR112016001678A patent/BR112016001678A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2014-07-29 WO PCT/US2014/048741 patent/WO2015017466A1/en active Application Filing
- 2014-07-29 EP EP14752967.1A patent/EP3027171B1/en active Active
- 2014-07-29 TW TW103125871A patent/TW201601728A/zh unknown
- 2014-07-29 ES ES14752967T patent/ES2795973T3/es active Active
- 2014-07-29 NZ NZ715745A patent/NZ715745A/en not_active IP Right Cessation
- 2014-07-30 AR ARP140102858A patent/AR097159A1/es unknown
- 2014-07-30 UY UY35684A patent/UY35684A/es not_active Application Discontinuation
-
2016
- 2016-01-12 IL IL243577A patent/IL243577A0/en unknown
- 2016-01-25 PH PH12016500170A patent/PH12016500170A1/en unknown
- 2016-01-29 CL CL2016000241A patent/CL2016000241A1/es unknown
- 2016-02-29 CR CR20160099A patent/CR20160099A/es unknown
- 2016-06-09 US US15/178,164 patent/US9949932B2/en active Active
- 2016-09-05 HK HK16110531.7A patent/HK1222329A1/zh unknown
-
2017
- 2017-05-30 JP JP2017106578A patent/JP6530444B2/ja active Active
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6530444B2 (ja) | Sky阻害剤の製剤 | |
US10266539B2 (en) | Polymorph of Syk inhibitors | |
JP6986624B2 (ja) | Syk阻害剤の多形体 | |
OA17672A (en) | Formulation of syk inhibitors. | |
OA17670A (en) | Polymorph of syk inhibitors |