JP4464814B2 - アントラニル酸誘導体の水和物の製造方法 - Google Patents
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Description
R31およびR41は、同一または異なっていてもよく、各々独立して、H、Cl-C6アルキル、CF3、ハロゲン、NH2、NO2、NHOH、Cl-C6アルコキシ、ヒドロキシおよびフェニルから選択されるか、または
R31およびR41は、隣接炭素原子上に位置する場合、それらが結合している炭素原子と一体となって、ベンゼン環またはメチレンジオキシ置換基を形成し、
R51は、ピリジン、キノリン、イソキノリン、5,6,7,8−テトラヒドロキノリンおよび5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリンから選択される基であり、該基はCl-C6アルキルまたはCl-C6アルコキシによって置換されていてもよい、
rは0または1であり、
sは1、2または3である。]の化合物の酸付加ビス塩水和物の製造方法であって、
(a)任意の順で、上記に定義した式(I)の化合物、医薬的に許容し得る有機溶媒、過剰な水および医薬的に許容し得る強酸を組み合わせて、混合物を形成すること、
(b)透明な溶液を形成するまで混合物を温めること、
(c)温いうちに該溶液を濾過し、濾液を得ること、そして
(d)上記に定義した該水和物を濾液から回収すること、を含む製造方法を提供する。
本発明の方法に用いられる医薬的に許容し得る強酸は、式(I)の化合物中に2つの塩基中心を有する塩を形成し得る酸である。これらは、テトラヒドロイソキノリンの窒素原子およびヘテロ環基R51 中の窒素原子である。これらの2つの中心のpKa値は顕著に異なっており、該酸は両方に陽子を供与するに十分強くなければならない。本発明の方法に使用するのに適当な強酸の例には、アリールスルホン酸(例えば、トルエン-パラ-スルホン酸)、アルキルスルホン酸(例えば、メタンスルホン酸)、塩酸および有機ジカルボン酸、例えばマロン酸およびコハク酸が包含される。
(a’)温めながら、キノリン-3-カルボン酸(2-{4-[2-(6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-エチル]-フェニルカルバモイル}-4,5-ジメトキシ-フェニル)-アミド、エタノールおよび過剰な水を混合し、メタンスルホン酸を該混合物に添加すること、
(b’)透明な溶液を形成するまで該混合物を温めること、
(c’)温かいうちに該溶液を濾過し、濾液を得ること、そして
(d’)所望の六水和物を濾液から回収すること、を含む方法によって製造されるのが好ましい。
実際に、いくつかの場合において、P-gpレベルは、化学療法からの再発後に行われる腫瘍生検において増加が見られている。
A)経口的な形態、例えば、水性または油性の懸濁液、液体溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシル。経口使用を意図する組成物は、医薬組成物の製造のために当業者に既知のすべての方法に従って製造され、かかる組成物は、医薬的に美的で味のよい製剤を提供するために甘味剤、風味剤、着色剤および保存剤から選択される1以上の剤を含有し得る。
B)非経腸用形態、皮下、静脈内または筋肉内または胸骨内(intrasternally)のいずれか、あるいは滅菌注入し得る水性または油性の懸濁液の形態における点滴技術による。この懸濁液は、上に記載された湿潤剤および懸濁剤の適当な分散を用いて、当業者には既知の技術に従って製剤される。該滅菌注射製剤は、非毒性の非経腸的に許容し得る希釈剤または溶媒、例えば1,3-ブタンジオール中の溶液のような、滅菌注入し得る溶液または懸濁液であってよい。
C)ネブライザー用のエアローゾルまたは溶液の形態における吸入。
D)直腸用、薬物と、通常温度で固体であるが直腸温度で液体であり、そのため薬剤を放出する直腸内で溶融する適当な刺激のない賦形剤との混合によって製造される座薬の形態における使用。かかる物質はココアバターおよびポリ-エチレングリコールである;
E)局所用、クリーム、軟膏、ゼリー、洗眼剤、溶液または懸濁液の形態における使用。
本発明は、次の実施例でさらに説明される。
キノリン-3-カルボン酸(2-{4-[2-(6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-エチル]-フェニルカルバモイル}-4,5-ジメトキシ-フェニル)-アミド (10.33g, 16mmol)を、エタノール(62 ml, 6 volumes)および脱ミネラル水(20.6 ml, 2 volumes)の混合物中で攪拌し、メタンスルホン酸(3.38g, 35.2 mmol)を添加した。該混合物を、55℃に加熱し、透明なオレンジ色の溶液を得、予め加熱した漏斗から約55℃で維持した滴加漏斗に真空下で濾過した。これを、約55℃で1:1のエタノールおよび純水(2x20 ml, 4 volumes)の洗浄に供した。
重量:13.86g;収率:91.5%、六水和物に対する理論値。
Karl Fischer法による水分含量は、12.54%(六水和物に対する理論値:11.41%)であった。
1H NMRによるメタンスルホン酸と塩基の比率は、1.93:1(理論的には2:1が必要である。)であった。
HPLCによる純度は99.7%a/aであった。
元素分析は、C38H38N4O6・2CH3SO3H,12.54%の水に一致した。
実測値:C=50.35%;H=6.15%;N=5.85%;S=6.71%[C40H46N4012S2,12.54%H2Oとして理論値:C=50.09%;H=6.24%;N=5.84%;S=6.68%]。
エタノール(18 ml, 6 volumes)および水(6 ml, 2 volumes)の混合物中のキノリン-3-カルボン酸(2-{4-2-(6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-エチル]-フェニルカルバモイル}-フェニル)-アミド(3.0g, 5.11 mmol)の懸濁液を、約50℃に温め、メタンスルホン酸(1.08g, 11.2 mmol)を添加し、淡いオレンジ色の溶液を得た。これを濾過し、急速攪拌した還流アセトン(60 ml, 20 volumes)に添加した。この容器とフィルターを、約50℃で、エタノールと脱ミネラル水の1:1の混合物(6 ml, 2 回)で洗浄し、これを還流アセトンに添加した。混合物を2時間還流した後、該懸濁液を周囲温度に冷却し、淡黄色の生成物を濾過により回収し、アセトン(9ml)で洗浄し、周囲温度で真空下に乾燥した。
収量は3.8g(一水和物として93.3%)であった。
Karl Fischerによる水分含量は、2.42%(一水和物に対する理論値:2.26%)であった。
HPLCによる純度は100%a/aであった。
実施例1で製造した六水和物を次のように分析した。4つのデシケーターキャビネットを、下記飽和塩溶液の開放皿を含むように用意し、次のような相対湿度(RH)を実現した。
周囲温度での%RH 飽和塩溶液
33% MgCl2・6H2O
60% NaBr
75% NaCl
95% KNO3
予め平衡化した秤量ビンとフタ(最低24時間33%RHに保持したもの)を、風袋込み5ケタ分析用化学天秤上で秤量し、重量を記録した。これらに水和物を添加し(約2g)、重量を記録し、重量差(薬物の正確な重量)を計算した。秤量ボトル、フタおよび内容物を、次いで33%RHキャビネットに移し、フタを取って横に置いた。
この試験中に、試料を、予め平衡化した秤量ビンに吸湿性試験と同様に分配し、次いで、減圧しないでシリカゲル上で保持し、その後、減圧下(65mm Hg)にシリカゲル上に保持し、水和物を脱水した。P205上で一旦安定な重量に達成してから、上記の吸湿性試験と同様にして、試料を33%RH〜95%RHに保持することによって再水和させた。
水分含量を電量KF法(Karl Fischer)により測定した。
IR分析
水和物の試料を、脱水試験の終了時および再水和および吸湿性試験の終了時にIR分析(ATR)に供した。
重量変化
吸湿性試験および脱水/再水和試験についての試験結果を表1に示した。
表1:60%RHまでの脱水/再水和および吸湿結果
(カッコ内はKF湿度試験結果、%w/w)
*吸湿性試験試料の実際の累積保持時間は、表示した数値より1144時間少ない。
再水和および吸湿性試験の終了時で採取した試料についてのIRスペクトルは、主なバンドの波数および相対強度において有意な差を示さなかった。
脱水試験の終了時に採取した試料のIRスペクトルは、約3500cm−1で、大きく、幅の広い水のバンドの予測された損失を示した。これ以外のスペクトルは、相対強度および分離でいくつかの小さな差を示したが、再水和および吸湿試験後に記録した値と類似していた。相対強度における主な差違は、約1650、1200および850cm−1で生じた。
乾燥条件を増強していくと実施例1の水和物の脱水は、相対的に急速な水分消失を生じた。最終の重量変化(-11.5%)は、試料の初期水分含量(12.5%)と近似する。33%RHでの再水和は、重量損失の急速な回復を生じる。再水和した物質と非処置物質を、段階的に上昇するRH値で保持した場合、非常にわずかな試料重量の増加を生じるだけである。両試料は、33%RH保持および75%RH保存のエンドポイントの間で、2%(絶対値)より低い重量増加を示す。
物質および方法
EMT6マウスの乳ガン細胞系およびMDR耐性亜系AR1.0を、5%CO2中37℃で10%胎児ウシ血清および2mMグルタミンを含有するRPMI1640培地中で培養した。細胞を、トリプシン処理後 (0.25%トリプシン、0.2gl−1 EDTA)に、親細胞系の場合は、1/200〜1/2000、そしてMDR耐性亜細胞系の場合は1/20〜1/200で継代した。
AR1.0細胞を、96ウェルの乳白色の培養プレート(Canberra Packard)中でアッセイの48時間前に播種した。このアッセイ培地は、トリチウム化したダウノルビシン(DNR)(0.3 mCi/Ml)、細胞毒性剤および非標識DNR(2mM)の混合物を含有した。
式Iの化合物を、0.508nM〜10mMの濃度範囲でアッセイ媒質中で連続希釈した。該細胞を、37℃で1時間、インキュベートして、洗浄し、放射活性のある細胞を測定した。結果を蓄積についてのIC50として表現し、これは100%の蓄積が既知のRMAベラパミルが100mMの濃度で存在するときに観察されるものとした数値である。
(a)式(I)の選択された化合物を、AR1.0細胞におけるドキソルビシンの毒性を増強するその能力について試験した。初期増殖アッセイにおいて、化合物を、単独ではAR1.0細胞について毒性ではない固定濃度のドキソルビシン(0.34mm)に対してタイトレートした。ドキソルビシンによるインキュベーション4日後、増殖を、比色計を用いるスルホローダミンBアッセイ(Skehan et al ; J Natl. Cancer Inst. 82 pp 1107-1112 (1990)で測定した。この結果を表Bに示した。
(b)細胞を、各化合物の固定濃度の存在下でドキソルビシン (0.263nM−17.24mM)をタイトレーションしながら4日間培養した。増殖を、Skehenet al, loc citに記載のように定量した。ドキソルビシン単独および各化合物の処置についてのIC50(非処置コントロールの50%まで増殖を低下するために必要な濃度)を決定し、増強指標(PI)を計算するために使用した:
Claims (1)
- キノリン-3-カルボン酸(2-{4−[2-(6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-エチル]-フェニルカルバモイル}-4,5-ジメトキシフェニル)アミドのビスメシル酸塩の六水和物。
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