KR20050009706A - 안트라닐산 유도체 수화물의 제조 방법 - Google Patents

안트라닐산 유도체 수화물의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은,
(a) 안트라날산 유도체, 약제학적으로 허용되는 유기 용매, 과량의 물 및 약제학적으로 허용되는 강산을 임의의 순서로 배합하여 혼합물을 형성하는 단계,
(b) 청명한 용액이 형성될 때까지 혼합물을 가온시키는 단계,
(c) 가온되는 동안에 용액을 여과하여 여과물을 수득하는 단계 및
(d) 상기 정의된 바와 같은 수화물을 여과물로부터 회수하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된 안트라닐산 유도체의 산 부가 이염의 수화물에 관한 것이다. 당해 수화물은 결정중 물 분자수로 정의되며 통상적으로 제조된 이러한 산 부가 이염보다 저장 안정성 및 용해 특성이 우수하다.

Description

안트라닐산 유도체 수화물의 제조 방법{Process for the preparation of a hydrate of an anthranilic acid derivative}
본 발명은 P-당단백질(P-gp)의 억제제로서 활성을 갖는 안트라닐산 유도체의 산 부가염의 수화된 형태, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제학적 및 수의학적 조성물에 관한 것이다.
WO-A-98/07648은 안트라닐산 및 이의 산 부가염을 기반으로한 구조를 갖는 일련의 염기성 화합물을 기재하고 있다. 이들 화합물은 P-당단백질(P-gp)의 억제제로서의 활성을 갖고 다중 약물 내성의 조절제로서, 예를 들어, 종양 및 병원체의 다중 약물 내성을 극복하는데 사용될 수 있다. 당해 화합물은 또한 특정 약물의 흡수, 분배, 대사 및 제거 특성을 개선시키는데 잠재적인 유용성을 갖는다.
WO-A-98/07648의 많은 당해 화합물들은 2개의 기본 중심체를 갖고 결과적으로 염 형성 산과 함께 산 부가 이염을 형성한다. 당해 이염은 수화되지만 특정 수화물로서 존재하지 않는다. 차라리, 이들은 흡습성이라는 단점을 갖는, 물 함량이 다양한 불특정 수화물로서 수득된다.
본 발명에 이르러, 놀랍게도, 이염기성 출발 화합물 및 염 형성 산을 포함하는 시스템으로의 과량의 물 첨가는 이염기성 화합물의 용해를 촉진시키고 한정된 수화물로서 목적하는 산 부가 이염의 형성을 유도하는 것으로 밝혀졌다. 당해 수화물은 제어되는 건조 조건하에 안정하다.
따라서, 본 발명은,
(a) 하기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 약제학적으로 허용되는 유기 용매, 과량의 물 및 약제학적으로 허용되는 강산을 임의의 순서로 배합하여 혼합물을 형성하는 단계,
(b) 청명한 용액이 형성될때까지 혼합물을 가온시키는 단계,
(c) 가온되는 동안에 용액을 여과하여 여과물을 수득하는 단계 및
(d) 상기 정의된 바와 같은 수화물을 여과물로부터 회수하는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 산 부가 이염의 수화물을 제조하기 위한 방법을 제공한다.
상기식에서,
R11및 R21은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소 또는 C1-C6알콕시이고,
R31및 R41은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, CF3, 할로겐, NH2, NO2, NHOH, C1-C6알콕시, 하이드록시 및 페닐로부터 선택되거나, R31및 R41은 인접한 탄소 원자상에 위치하는 경우, 이들이 결합된 탄소원자와 함께 벤젠 환 또는 메틸렌디옥시 치환체를 형성하고,
R51은 피리딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 및 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린으로부터 선택된 그룹이고, 당해 그룹은 치환되지 않거나 C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시에 의해 치환되고,
r은 0 또는 1이고,
s는 1, 2 또는 3이다.
따라서, 정의된 본 발명의 방법에 의해 제조되는 수화물은 또한 신규하다. 따라서, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 강산과 함께 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 산 부가 염의 수화물을 추가로 제공하고, 여기서, 수화물은 화합물 몰당 결정수 x 몰(여기서, x는 1 내지 6이다)을 포함한다.
정수 x는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6일 수 있다.
C1-C6알킬 그룹은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. C1-C6알킬 그룹은 전형적으로 C1-C4알킬 그룹, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, i-부틸, 2급 부틸 또는 3급 부틸 그룹이다. 할로겐은 F, Cl, Br 또는 I이다. 바람직하게는 F, Cl또는 Br이다.
C1-C6알콕시 그룹은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 전형적으로, C1-C6알콕시 그룹, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, n-프로폭시, n-부톡시, 2급 부톡시 또는 3급 부톡시 그룹이다.
당해 정수 s는 1 내지 3이고 바람직하게는 1 또는 2이다. 바람직한 계열의 화학식 I의 화합물에서, r은 1이고 s는 2이고 R11및 R21둘다는 메톡시이고 R51은 퀴놀린 또는 테트라하이드로퀴놀린 환 시스템이다. R51은 유용한 임의의 환 위치, 예를 들어, 1-, 2-, 3- 또는 4-위치를 통해 연결된다. 전형적으로 2- 또는 3-위치를 통해 연결된다. 바람직하게 R51은 2-퀴놀린 또는 3-퀴놀린 그룹이다. 그룹 R11및 R21은 바람직하게 테트라하이드로이소퀴놀린 환 시스템의 위치 6 및 7에 존재한다.
화학식 I의 화합물에 대한 예는 다음과 같다:
화합물 명칭 화합물 번호
2-클로로-퀴놀린-3-카복실산 (2-{4-[2-(6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-에틸]-페닐카바모일}-페닐)-아미드 1
4-하이드록시-7-트리플루오로메틸-퀴놀린-3-카복실산 (2-{4-[2-(6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-에틸]-페닐카바모일}-페닐)-아미드 2
퀴놀린-3-카복실산 (2-{4-[2-(6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-에틸]-페닐카바모일}-티오펜-3-일)-아미드 3
퀴놀린-3-카복실산 (2-{4-[2-(6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-에틸]-페닐카바모일}-4-디메틸아미노-페닐)아미드 4
4-하이드록시-퀴놀린-3-카복실산 (2-{4-[2-(6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-에틸]-페닐카바모일}-페닐)-아미드 5
퀴놀린-3-카복실산 (3-{4-[2-(6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-에틸]-페닐카바모일}-4-메틸-티오펜-2-일)-아미드 6
퀴놀린-3-카복실산 [2-(4-{2-[(3,4-디메톡시-벤질)-메틸-아미노]-에틸}-페닐카바모일)-페닐]-아미드 7
퀴놀린-3-카복실산 (2-{4-[2-(6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-에틸]-페닐카바모일}-4-메틸설파닐-페닐)-아미드 8
퀴놀린-3-카복실산 (4-{4-[2-(6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-에틸]-페닐카바모일}-티오펜-3-일)-아미드 9
N-(4-{4-[2-(6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-에틸]-페닐카바모일}-티오펜-3-일)-6-메틸-니코틴아미드 10
퀴놀린-3-카복실산 (2-{4-[2-(6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-에틸설파닐]-페닐카바모일}-페닐)-아미드 11
퀴놀린-3-카복실산 (3-{4-[2-(6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-에틸]-페닐카바모일}-피라진-2-일)-아미드 12
퀴놀린-3-카복실산 (2-{4-[2-(6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-에톡시]-페닐카바모일}-페닐)-아미드 13
퀴놀린-3-카복실산 (2-{4-[2-(6,7-디메톡시-1-메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-에틸]-페닐카바모일}-페닐)-아미드 14
퀴놀린-3-카복실산 (2-{4-[2-(6,7-디클로로-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-에틸]-페닐카바모일}-페닐)-아미드 15
퀴놀린-3-카복실산 (2-{4-[2-(7,8-디클로로-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-에틸]-페닐카바모일}-페닐)-아미드 16
퀴놀린-3-카복실산 (2-{3-[2-(6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-에틸]-페닐카바모일}-페닐)-아미드 17
퀴놀린-3-카복실산 (2-{4-[2-(7-니트로-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-에틸]-페닐카바모일}-페닐)-아미드 18
퀴놀린-3-카복실산 (2-{4-[2-(6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-에틸]-2-하이드록시-프로폭시-페닐카바모일}-페닐)-아미드 19
퀴놀린-3-카복실산 (2-{4-[2-(6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-에틸]-2-메틸-페닐카바모일}-페닐)-아미드 20
퀴놀린-3-카복실산 (2-{4-[2-(6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-에틸]-2-메톡시-페닐카바모일}-페닐)-아미드 21
퀴놀린-3-카복실산 (2-{4-[2-(6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-1-메틸-에틸]-페닐카바모일}-페닐)-아미드 22
퀴놀린-3-카복실산 (2-{3-[3-(6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-프로필]-페닐카바모일}-페닐)-아미드 23
퀴놀린-3-카복실산 (2-{4-[2-(7,8-디하이드로-5H-[1,3]디옥솔로[4,5-g]이소퀴놀린-6-일)-에틸]-페닐카바모일}-페닐)-아미드 24
퀴놀린-3-카복실산 (2-{4-[2-(6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-에틸]-페닐카바모일}-페닐)-아미드 25
퀴놀린-3-카복실산 (6-{4-[2-(6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-에틸]-페닐카바모일}-티에노[2,3-b]피라진-7-일)-아미드 26
이소퀴놀린-1-카복실산 {2-[2-(6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-에틸카바모일]-페닐}-아미드 27
퀴놀린-2-카복실산 {2-[2-(6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-에틸카바모일]-페닐}-아미드 28
이소퀴놀린-3-카복실산 {2-[2-(6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-에틸카바모일]-페닐}-아미드 29
퀴놀린-3-카복실산 {2-[2-(6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-에틸카바모일]-페닐}-아미드 30
퀴놀린-3-카복실산 (2-{4-[2-(6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-에틸]-페닐카바모일}-페닐}-아미드 31
퀴놀린-3-카복실산 (2-{4-[2-(6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-에틸]-페닐카바모일}-5-플루오로-페닐}-아미드 32
퀴놀린-3-카복실산 (2-{4-[2-(6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-에틸]-페닐카바모일}-4-플루오로-페닐}-아미드 33
퀴놀린-3-카복실산 (2-{4-[2-(6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-에틸]-페닐카바모일}-4,5-디메톡시-페닐}-아미드 34
퀴놀린-3-카복실산 (6-{4-[2-(6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-에틸]-페닐카바모일}-벤조[1,3]디옥솔-5-일}-아미드 35
퀴놀린-3-카복실산 (2-{4-[2-(6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-에틸]-페닐카바모일}-5-니트로-페닐}-아미드 36
퀴놀린-3-카복실산 (2-{4-[2-(6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-에틸]-페닐카바모일}-4-메틸-페닐}-아미드 37
퀴놀린-3-카복실산 (2-{4-[2-(6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-에틸]-페닐카바모일}-5-메틸-페닐}-아미드 38
퀴놀린-3-카복실산 (2-{4-[2-(6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-에틸]-페닐카바모일}-4-클로로-페닐}-아미드 39
퀴놀린-3-카복실산 (2-{4-[2-(6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-에틸]-페닐카바모일}-5-클로로-페닐}-아미드 40
퀴놀린-3-카복실산 (2-{4-[2-(6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-에틸]-페닐카바모일}-5-아미노-페닐}-아미드 41
퀴놀린-3-카복실산 (2-{4-[2-(6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-에틸]-페닐카바모일}-페닐}-아미드 42
5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-3-카복실산 (2-{4-[2-(6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-에틸]-페닐카바모일}-페닐}-아미드 43
퀴놀린-3-카복실산 (2-{4-[2-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-에틸]-페닐카바모일}-페닐}-아미드 44
퀴놀린-3-카복실산 {2-[4-(6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일메틸)-페닐카바모일]-페닐}-아미드 45
화학식 I의 화합물의 제법은 WO-A-98/17648에 기재되어 있다.
본 발명의 방법에 사용되는 약제학적으로 허용되는 강산은 화학식 I의 화합물에서 2개의 기본 중심체와 염을 형성할 수 있는 산이다. 이들은 테트라하이드로이소퀴놀린 질소 원자 및 헤테로사이클릭 그룹 R51에서 질소 원자이다. 이들 2개의 중심체의 pKa 값은 상당히 상이할 수 있고 당해 산은 둘다를 양성자화하기에 충분한 강산이어야만 한다. 본 발명의 방법에 사용하기에 적합한 강산의 예는 아릴설폰산(예를 들어, 툴루엔 파라-설폰산), 알킬설폰산(예를 들어, 메탄 설폰산), 염산 및 유기 디카복실산(예를 들어, 말론산 및 숙신산)을 포함한다.
본 발명의 방법에서 사용되는 약제학적으로 허용되는 유기 용매는 전형적으로 알콜, 예를 들어, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 벤질 알콜 또는 프로필렌 글리콜이다.
본 발명의 방법에 사용되는 과량의 물은 약제학적으로 허용되는 유기 용매와별도로 또는 이와 함께 단계 (a)에서 반응 혼합물에 도입될 수 있다. 예를 들어, 알콜 수용액은 유기 용매 및 물 둘다를 동시에 제공한다. 적합한 알콜 수용액은 알콜 대 물을 3:1(v/v) 비율로 함유한다. 75% 에탄올 용액이 특히 바람직하다. 본 발명의 방법에 사용되는 물은 전형적으로 탈염수이다. 약물 조절 목적을 위해, 당해 물은 보다 바람직하게 정제수이다.
본 발명의 방법에서, 용어 "과량의 물"은 화학식 I의 화합물의 산 부가 이염을 안정화시키고 이염의 최적 수준의 수화를 성취하기 위한 충분한 물을 의미한다. 따라서, 과량의 물은 최종 수화물에서 결정수의 몰수와 비교하여 보다 과량의 몰 이상을 언급한다.
수화 수준은 이염에서 결정수의 몰수이고 1 내지 6의 정수이다. 1, 2, 3, 4, 5 또는 6일 수 있다. 따라서, 본 발명의 수화물은 실질적으로 정수인 결정수의 몰수를 포함한다. 고체 상태에서 수화 수준은 화학식 I의 화합물의 구조 및 특히, 예를 들어, 수소 결합을 통해 물 분자와 접착물을 형성하기 위한 이의 능력을 포함하는 인자에 의존한다.
본 발명의 방법의 단계 (b)에서, 혼합물은 청명한 용액이 형성될 때까지 가열된다. 이것은 전형적으로 혼합물을 35℃의 온도에서 유기 용매의 환류 온도까지, 예를 들어, 35℃의 온도에서 70℃까지의 온도, 보다 바람직하게는 45℃의 온도에서 60℃까지의 온도로 가열시킴을 필요로 한다.
당해 방법 단계 (c)에서, 용액을 가온시키면서 여과한다. 이것은 당해 용액이 목적하는 생성물의 미성숙한 침전을 방지하기에 충분한 온도로 유지되면서 여과됨을 의미한다. 이것은 전형적으로 가온된 유리제품, 예를 들어, 단계(b)에서 형성된 용액의 온도 또는 그 이상으로 유지되는 유리제품을 사용하여 성취된다.
목적하는 수화물은 임의의 간편한 수단으로 본 발명의 방법 단계(d)에서 회수된다. 예를 들어, 여과물은 아세톤 또는 테트라하이드로푸란과 같은 항-용매로 희석될 수 있다. 약물 조절 목적을 위해, 항-용매는 바람직하게 약제학적으로 허용 가능하다. 약제학적으로 허용되는 항-용매의 바람직한 예는 아세톤이다. 따라서, 본 발명의 방법의 한 양태에서, 단계(d)는 단계(c)에서 제조된 가온된 여과물을 환류 아세톤, 바람직하게는 예비 여과된 환류 아세톤에 첨가함에 의해 수행된다.
본 발명의 방법은 바람직하게 40% 내지 80%의 상대습도, 보다 바람직하게는 50% 내지 80%의 상대습도를 갖는 대기에서 수행된다.
본 발명의 방법에 의해 제조되는 수화물은 흡습성 연구에서 진공 가열시 물을 상실하는 것으로 나타났지만 습한 대기에서 이의 본래의 수화 수준으로 회복될 수 있다. 수화물은 선행 방법에 의해 수득된 통상적인 불특정 수화물 보다 약제학적 제형 매질에서 보다 큰 저장 안정성(예를 들어, 저장 수명) 및 보다 우수한 용해 특성(즉, 보다 높은 용해율)을 갖는다.
본 발명의 수화물은 바람직하게 퀴놀린-3-카복실산(2-{4-[2-(6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-에틸]-페닐카바모일}-4,5-디메톡시페닐)-아미드의 비스메실레이트의 6수화물이다.
당해 화합물은 상기 표에서 화합물 34이고 하기의 구조를 갖는다:
상기 6수화물은 바람직하게,
(a') 퀴놀린-3-카복실산(2-{4-[2-(6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-에틸]-페닐카바모일}-4,5-디메톡시-페닐)-아미드, 에탄올 및 과량의 물을 가온시키면서 배합하고 메탄설폰산을 당해 혼합물에 첨가하는 단계,
(b') 청명한 용액이 형성될 때까지 혼합물을 가온시키는 단계,
(c') 가온시키면서 용액을 여과하여 여과물을 형성하는 단계 및
(d') 여과물로부터 목적하는 6수화물을 회수하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된다.
단계 (a')에서, 에탄올 수용액이 사용될 수 있다. 또한, 무수 에탄올 및 물이 별도로 반응 시스템에 도입될 수 있다. 어느 경우에도 에탄올 대 물의 용적 비율은 바람직하게 약 3:1이다. 물은 전형적으로 탈염수이다.
단계 (b')에서, 혼합물은 전형적으로 35℃의 온도에서 환류 온도, 바람직하게는 약 55℃의 온도로 가온시킨다.
단계 (c')에서, 용액은 바람직하게 가온된 유리제품을 통해 여과하고 전형적으로 여과물의 온도로 유지된 적가 깔때기로 통과시키면서 에탄올 및 물의 혼합물로 세척한다.
단계 (d')는 전형적으로 여과물을 교반된 환류 항-용매, 바람직하게는 여과된 아세톤에 첨가함에 의해 수행된다. 수득한 현탁액을 이어서 수시간동안 환류시키고 냉각시키고 이어서 6수화물을 고체로서 수거한다.
본 발명의 수화물에 대한 또 다른 특정 예는 화합물 31의 비스메실레이트의 1수화물, 즉, 퀴놀린-3-카복실산(2-{4-{2-(6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-에틸}-페닐카바모일}-페닐)아미드의 비스메실레이트의 1수화물이다.
본 발명의 수화물은 화학식 I의 화합물의 이염을 약제학적 조성물로 제형화하기 위한 간편한 수단을 제공한다. 바람직한 조성물은 경구 또는 비경구 전달용 액체 조성물이다. 따라서, 수화물은 WO-A-98/07648에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 이의 염에 대해 고려되는 모든 약제학적 응용에 사용될 수 있다. 이들 응용은 하기에서 논의된다.
MDR 세포로서 언급되는 다중 약물 내성을 나타내는 암세포는 상응하는 약물 감수성 세포와 비교하여 세포내 약물의 축적이 감소하였음을 보여준다. 시험관내 유도된 MDR 세포주를 사용한 연구는 MDR이 흔히, 약물 결합 성질을 갖는 혈장 막 당단백질(P-gp)의 발현이 증가된 것과 연관이 있음을 밝혔다. P-gp는 많은 소수성화합물에 대해 방출 펌프로 작용하는 것으로 사료되고 클로닝된 P-gp를 사용한 형질감염 연구는 이의 과발현이 세포상에 MDR 표현형을 부여할 수 있음을 보여주었다[문헌참조: Ann. Rev. Biochem 58 137-171(1989)].
정상적인 조직에서 P-gp의 주요 기능은 세포내 독소를 세포로부터 방출시키는 것이다. P-gp의 과발현이 다중 약물 내성에 중요한 역할을 한다고 제안하는 증거가 있다. 증가된 수준의 P-gp mRNA 또는 단백질은 많은 형태의 사람 암(예를 들어, 백혈병, 림프종, 육종 및 암종)에서 검출되었다. 실질적으로, 몇몇 경우에, P-gp 수준은 화학치료요법에서 일정 기간 경과 후 수득된 종양 생검 분석에서 증가된 것으로 밝혀졌다.
P-gp 매개 MDR에서 P-gp 기능의 억제는 세포내 총 항-암 제제의 축적을 유도하는 것으로 밝혀졌다. 예를 들어, 공지된 칼슘 채널 차단제인 베라파밀은 시험관내 및 생채내에서 빈카 알칼로이드에 대해 MDR 세포를 민감하게 하는 것으로 밝혀졌다[문헌참조: Cancer Res., 41, 1967-1972(1981)]. 제안된 작용 기작은 P-gp에 결합하기 위해 항암제와 경쟁함을 포함한다. 당해 기작에 의해 작용하는 특정 범위의 구조적으로 관련없는 내성 개질제는 타목시펜(놀바덱스(Nolvadex:ICI)) 및 관련 화합물 및 사이클로스포린 A 및 유도체로서 기재되어 있다.
상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염은 생물학적 시험에서 P-gp의 억제제로서의 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 이들은 MDR, 특히, P-gp 매개 MDR을 조절하는데 사용될 수 있다. 당해 결과는 하기의 실시예 1에 나타냈다. P-gp 억제제로서, 당해 화합물은 내성 개질제 또는 RMA로서불리우는 다중 약물 내성 개질제로서 사용될 수 있다. 당해 화합물은 예를 들어, P-gp에 의해 매개되는 것을 조절할 수 있는데, 예를 들어, 다중 약물 내성을 감소시키거나 제거할 수 있다.
당해 화합물은 종양 세포에 세포독성인 제제의 세포독성을 강화시키는 방법에 사용될 수 있다. 당해 방법은 예를 들어, 종양 세포를 미지의 세포독성 제제에 노출시키면서 당해 화합물중 하나를 종양 세포에 투여함을 포함한다. 따라서 화학치료제 또는 항신생물 제제의 치료학적 효과는 증진될 수 있다. 화학치료요법동안에 세포 독성 제제에 대한 종양 세포의 다중 약물 내성은 감소되거나 제거될 수 있다.
당해 화합물은 또한 관련된 병원체가 다중 약물 내성, 특히, P-gp 매개된 다중 약물 내성을 나타내는 예를 들어, 말라리아(플라스모듐 팔시파룸(Plasmodium falciparum)), 결핵, 레이슈마니아증 및 아메바성 이질의 다중 약물 내성형인 질병을 치료하는 방법에 사용될 수 있다. 당해 방법은 예를 들어, 당해 화합물중 하나를 관련된 병원체가 다중 약물 내성을 나타내는 약물과 함께(별도로, 동시에 또는 연속적으로) 투여함을 포함한다. 따라서 다중 약물 내성 병원체에 대해 유도된 약물의 치료학적 효과는 강화될 수 있다.
종양 함유 사람 또는 동물 환자는 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물중 하나를 투여함을 포함하는 방법에 의해 화학치료제에 대한 내성에 대해 치료될 수 있다. 당해 화합물은 당해 화학치료제의 세포독성을 강화시키는데 효과적인 양으로 투여된다. 본 발명에서 바람직한 화학치료제 또는 항신생물제의 예는 빈크리스틴 및 빈블라스틴과 같은 빈카 알칼로이드, 다우노루비신 및 독소루비신과 같은 안트라사이클린 항생제, 미톡산트론, 액티노마이신 D, 탁산, 예를 들어, 탁솔, 에피포도필로톡신, 예를 들어, 에토포사이드 및 플리카마이신을 포함한다.
상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 또한, 치료제의 흡수, 분배, 대사 및/또는 제거 특성을 증진시키는 방법에 사용될 수 있고 당해 방법은 환자에게 당해 화합물중 하나 및 당해 치료제를 별도로, 동시에 또는 연속적으로 투여함을 포함한다. 특히, 당해 방법은 중추 신경계로의 치료제의 침투를 증진시키거나 치료제의 경구 흡수를 증진시키는데 사용될 수 있다.
예를 들어, 당해 화합물은 혈액 뇌 장벽(blood brain barrier)을 거친 약물의 전달을 촉진시키는 방법 및 AIDS 또는 AIDS 관련 합병증의 치료에 사용될 수 있다. 당해 치료를 필요로 하는 사람 또는 동물 환자는 본 발명의 화합물중 하나를 투여함을 포함하는 방법에 의해 치료될 수 있다.
본 발명의 수화물은 다양한 투여 형태, 예를 들어, 액체 또는 현탁액 형태와 같이 경구적으로 또는 예를 들어, 근육내, 정맥내 또는 피하내와 같은 비경구적으로 투여용으로 제형화될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 주사 또는 주입에 의해 투여될 수 있다.
투여량은 환자의 연령, 체중 및 증상 및 투여 경로를 포함하는 다양한 인자에 의존한다. 그러나, 전형적으로, 각각의 투여 경로에 적합한 투여량은 화학식 I의 화합물이 체중 kg당 0.001 내지 50mg, 가장 일반적으로는 0.01 내지 5mg으로 전달되도록 하기 위한 것이다. 당해 투여량은 예를 들어, 매일 1 내지 5회 구강 주입, 수시간에 걸친 주입 및/또는 반복적인 투여로 제공될 수 있다.
본 발명의 수화물은 또한 약제학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 또는 수의학적 조성물로서 사용하기 위해 제형화된다. 당해 조성물은 전형적으로 하기의 통상적인 방법으로 제조되고 약제학적으로 또는 수의학적으로 적합한 형태로 투여된다. 따라서 본 발명의 수화물을 포함하는 다중 약물 내성의 조절제로서 사용하기 위한 제제가 제공된다.
본 발명의 수화물은 예를 들어, 다음과 같이 임의의 통상적인 형태로 투여될 수 있다:
A) 예를 들어, 수성 또는 유성 현탁액, 액체, 에멀젼, 시럽 또는 엘릭시르제로서 경구적으로. 경구용 조성물은 약제학적 조성물의 제조를 위해 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고 당해 조성물은 감미제, 풍미제, 착색제 및 방부제로부터 선택되는 하나 이상의 제제를 함유하여 약제학적으로 보기 좋고 맛좋은 제제를 제공할 수 있다.
수성 현탁제는 수성 현탁액의 제조를 위해 적합한 부형제와 혼합된 활성 물질을 함유한다. 당해 부형제는 현탁제, 예를 들어, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로스, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈 검 트라가칸트 및 아카시아 검이고, 분산제 또는 습윤제는 천연적으로 존재하는 포스파티드, 예를 들어, 렉시틴, 또는 알킬렌 옥사이드와 지방산의 축합 생성물, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알콜과의 축합 생성물, 예를 들어, 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 또는 지방산 및헥시톨 유래의 부분적인 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 지방산 및 헥시톨 무수물 유래의 부분적인 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다.
당해 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 방부제, 예를 들어, 에틸 또는 n-프로필 p-하이드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 예를 들어, 슈크로스 또는 사카린을 함유할 수 있다.
유성 현탁제는 활성 성분을 식물성 오일, 예를 들어, 아라키스 오일, 올리브 오일 또는 참깨 오일 또는 코코넛 오일 또는 미네랄 오일(예를 들어, 액체 파라핀)중에 현탁시킴에 의해 제형화될 수 있다. 유성 현탁제는 증점제, 예를 들어, 밀납, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다.
상기 제시된 바와 같은 감미제 및 풍미제가 첨가되어 맛좋은 경구용 제제를 제공할 수 있다. 이들 조성물은 아스코르브산과 같은 산화 방지제를 첨가하여 보존될 수 있다. 물을 첨가함에 의한 수성 현탁제의 제조를 위해 적합한 분산성 분말 및 과립은 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 방부제와 혼합된 활성 성분을 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제는 이미 상기 언급된 바와 같이 예시된다. 추가의 부형제, 예를 들어, 감미제, 풍미제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 또한 수중유 에멀젼 형태일 수 있다. 유성상은 식물성 오일, 예를 들어, 올리브 오일 또는 아라키스 오일 또는 미네랄 오일,예를 들어, 액체 파라핀 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 천연적으로 존재하는 검, 예를 들어, 아카시아 검, 검 트라가칸트, 천연적으로 존재하는 포스파티드, 예를 들어, 대두 렉시틴 및 지방산 또는 헥시톨 무수물로부터 유래된 에스테르 또는 부분적인 에스테르, 예를 들어, 소르비탄 모노올레에이트 및 당해 부분적인 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 당해 에멀젼은 또한 감미제 및 풍미제를 함유할 수 있다. 시럽 및 엘릭시르제는 감미제, 예를 들어, 글리세롤, 소르비톨 또는 슈크로스와 제형화할 수 있다. 특히, 당뇨병 환자에 대한 시럽은 담체로서, 글루코스로 대사되지 않거나 단지 매우 소량이 글루코스로 대사되는 생성물, 예를 들어, 소르비톨을 함유할 수 있다.
당해 제제는 또한 진통제, 방부제 및 풍미제 및 착색제를 함유할 수 있다.
B) 멸균 주사용 수성 현탁제 또는 유성 현탁제 형태로, 피하내, 또는 정맥내 또는 근육내 또는 후부내로 또는 주입 기술과 같이 비경구적으로. 당해 현탁제는 상기 언급된 감미제 및 현탁화제를 적합하게 분산시키는 제제를 사용하는 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 비독성의 비경구용으로 허용되는 희석제 또는 용매중의 멸균 주사용제 또는 현탁제, 예를 들어, 1,3-부탄 디올중의 용제일 수 있다.
사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 추가로, 멸균 비휘발성 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다. 당해 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함하는 임의의 부드러운 비휘발성 오일이 사용될 수 있다. 추가로, 올레산과 같은 지방산이 주사용 제제에 사용된다.
C) 에어로졸 형태 또는 분무용 용액 형태의 흡입용으로;
D) 실온에서는 고형이지만 직장 온도에서는 액체여서 직장에서 용해되어 약물을 방출시키는 적합한 비자극성 부형제와 약물을 혼합함에 의해 제조되는 좌제 형태로서 직장으로. 당해 물질은 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이다;
E) 크림, 연고, 젤리, 점안액, 용제 또는 현탁제 형태로서 국소적으로.
하루 투여량은 광범위한 한계내에서 다양할 수 있고 각각의 특정 경우에 개체 요구에 따라 조정될 수 있다. 일반적으로, 성인에게 투여하기 위해 적당한 하루 투여량은 화학식 I의 화합물 약 5mg 내지 약 500mg의 범위이지만 편리를 위해 상한치는 초과될 수 있다. 하루 투여량은 1회 투여 또는 분할 투여로 투여될 수 있다.
본 발명은 하기의 실시예에서 추가로 기재된다.
실시예 1: 화합물 34의 비스메실레이트 6수화물의 제조
퀴놀린-3-카복실산(2-{4-[2-(6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-에틸]-페닐카바모일}-4,5-디메톡시-페닐)-아미드(10.33g, 16mmol)을 에탄올(62ml, 6용적) 및 탈염수(20.6ml, 2용적)의 혼합물중에서 교반시키고 메탄설폰산(3.38g, 35.2mmol)을 첨가하였다. 당해 혼합물을 55℃로 가열하여 청명한 오렌지색의 용액을 수득하였고 진공하에 예비 가열된 깔때기를 통해 약 55℃로 유지되는 적가 깔때기에 여과시켰다. 이후에, 약 55℃에서 에탄올과 탈염수(2 x 20ml, 4 용적) 1:1로 세척하였다.
배합된 여과물 및 세척물을 약 20분에 걸쳐 교반된 환류 아세톤(310ml, 30용적)중에 첨가하여 점성 황색 고체를 수득하였다. 추가로 1시간동안 혼합물을 환류시킨 후에 황색 현탁액을 빙욕조에서 2시간동안 약 -5℃로 냉각시켰다. 생성물을 여과하여 수거하고 여과된 아세톤(3 x 50ml)으로 세척하고 약 30분동안 건조시켰다. 담황색 고체를 개방된 접시로 옮기고 실온 및 실내 습도에서 약한 공기류에서 밤새 방치하여 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
무게: 13.86g; 수율: 6수화물에 대한 이론치 91.5%.
칼 피셔(Karl Fisher)에 따른 물 함량은 12.54%(6수화물에 대한 이론치: 11.41%)이었다.
1H NMR에 따른 메탄설폰산 대 염기의 비는 1.93:1(이론치는 2:1를 요구한다)이었다.
HPLC에 따른 순도는 99.7% a/a였다.
원소 분석은 C38H38N4O6.2CH3SO3H, 12.54%의 물과 일치하였다.
실측치: C=50.35%; H=6.15%; N= 5.85%; S=6.71%[C40H46N4O12S2, 12.54% H2O는 C=50.09%; H=6.24%; N=5.84%; S=6.68%를 요구한다]
실시예 2: 화합물 31의 비스메실레이트 1수화물의 제조
에탄올(18ml, 6용적) 및 물(6ml, 2용적)의 혼합물중에 퀴놀린-3-카복실산(2-{4-{2-(6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-에틸]-페닐카바모일}-페닐)-아미드(3.0g, 5.11mmol)의 현탁액을 약 50℃로 가온시키고 메탄 설폰산(1.08g, 11.2mmol)을 첨가하여 연한 오렌지색 용액을 수득하였다. 이것을 여과하고 교반된 환류하는 아세톤(60ml, 20용적)에 신속하게 첨가하였다. 플라스크 및 여과기를 약 50℃에서 에탄올 및 탈염수(6ml, 2용적) 1:1의 혼합물로 세척하였고 이것을 환류하는 아세톤중에 첨가하였다. 2시간동안 혼합물을 환류시킨 후에, 현탁액을 실온으로 냉각시키고 담황색 생성물을 여과하여 수거하였고 아세톤(9ml)으로 세척하고 실온에서 진공 건조시켰다.
당해 수율은 3.8g(1수화물에 대해 93.3%)이었다.
칼 피셔에 따른 물 함량은 2.42%(1수화물에 대한 이론치: 2.26%)였다.
HPLC에 따른 순도는 100% a/a이었다.
실시예 3: 흡습성 및 탈수/재수화 연구
실시예 1에서 제조된 6수화물을 다음과 같이 분석하였다. 4개의 건조기 캐비넷을 하기의 포화된 염 용액의 개방된 접시를 포함하도록 준비하여 하기의 대략적인 상대 습도(RH)를 조성하였다.
실온에서 %RH 포화된 염 용액
33% MgCl2.6H2O
60% NaBr
75% NaCl
95% KNO3
샘플의 탈수는 이들을 감압(65mmHg)하에 실리카 겔상에 또는 P2O5상에 저장하여 수행하였다. 모든 연구는 실험실 실온(15 내지 22℃)에서 수행하였다.
흡습성 연구
예비 평형화된 무게의 병 및 뚜껑(최소 24시간동안 33% RH에서 저장됨)을 평형추 달린 5자리 분석 천칭상에서 무게를 칭량하고 무게를 기록하였다. 이들에게 수화물을 첨가(약 2g)하였고 무게를 기록하고 차이(약물의 정확한 무게)를 계산하였다. 이어서 무게가 칭량된 병, 뚜껑 및 내용물을 33% RH 캐비넷으로 옮기고 두껑을 제거하고 측면에 놓았다.
적절한 시간에, 뚜껑을 대체하고 무게를 측정하였다. 무게를 칭량한 후에 샘플을 약하게 교반시키고 33% RH 캐비넷에 다시 넣고 두껑을 다시 제거하고 한 측면에 놓았다. 모든 샘플에 대한 모든 중량% 변화가 안정한 종점에 도달한 것으로 보일때까지 당해 과정을 계속 반복하였다. 안정한 종점이 관찰된 경우, 약물을 예비 평형화된 무게를 칭량한 병으로 옮김에 의해 샘플을 다음 %RH 캐비넷으로 한 단계 옮겨 이전과 같이 이들의 무게를 기록하였다. 샘플을 점진적으로 33% RH, 60% RH, 75% RH 및 95%에 저장하였다.
탈수/재수화 연구
당해 연구동안에, 샘플을 흡습성 연구에서와 같이 예비 평형화된 무게를 칭량한 병으로 분배하였고 이어서 감압없이 실리카 겔상에 이어서 감압(65mmHg)하에 실리카 겔상에 저장하여 수화물을 탈수시켰다. P2O5상에서 일단 안정한 무게가 성취된 후 샘플을 상기된 바와 같은 흡습성 연구와 병행하여 33% RH 내지 95% RH에 저장하여 재수화시켰다.
물함량의 측정
물 함량은 전극 KF(칼 피셔) 적정으로 측정하였다.
IR 분석
수화물의 샘플을 탈수 연구 말기에 및 재수화 및 흡습성 연구의 말기에 IR 분석(ATR)에 적용하였다.
결과
무게 변화
흡습성 연구 및 탈수/재수화 연구에 대한 결과는 표 1에 나타내었다.
*흡습성 샘플에 대한 실질적인 누적 저장 시간은 표에 나타낸 값에서 1144시간을 공제한 값이다.
IR 결과
재수화 및 흡습성 연구 말기에 채취한 샘플에 대한 IR 스펙트럼은 주요 밴드의 파동 및 상대적인 강도에서 상당한 차이를 나타내지 않았다.
탈수 연구의 말기에 채취한 샘플의 IR 스펙트럼은 약 3500cm-1에서 예상된 주요 광범위 물 밴드의 상실을 나타내었다. 이를 제외한 당해 스펙트럼은 재수화 및 흡습성 연구 후에 기록된 것들과 유사하고 상대적인 강도 및 해상도에서 약간의 작은 차이가 있었다. 상대적 강도에서 주요 차이는 약 1650, 1200 및 850cm-1에서 나타났다.
결론
증가하는 건조 조건에 대한 실시예 1의 수화물에 대한 탈수는 상대적으로 신속하게 물을 제거한다. 최종 무게 변화(-11.5%)는 샘플의 초기 물 함량(12.5%)과유사하다. 33% RH에서 재수화는 손실된 무게를 신속하게 복구한다. 점진적으로 보다 높은 RH 값에서 재수화되고 미처리된 물질의 저장은 샘플 무게를 단지 적게 증가시킨다. 2개의 샘플은 33% RH에서의 저장과 75% RH에서의 저장 말기 사이에 2% 미만(무수)의 무게를 증가시킴을 보여준다.
따라서, 실시예 1의 수화물은 안정한 수화물로서 존재하는 것과 일관성 있는 탈수/재수화 성질을 나타낸다. 이것은 탈수에서 상실된 물과 대략 동일한 양의 물을 재수화시 신속하게 획득함을 특징으로 한다. 점진적으로 보다 높은 RH 값에서 저장시 흡습성에 대한 증거를 나타내지 않고 이것은 안정한 수화물로서 존재한다는 것과 일관성 있다.
생성된 데이타로부터 물질의 작용은 6수화물로서 존재한다는 것과 일치한다. 실시예 1의 수화물에 대한 이론적인 물 함량은 11.4% w/w이다. 따라서, 탈수전 초기 값인 약 12.5%w/w의 물 함량은 습화된 6수화물에 상응할 수 있다(12.5% w/w의 물 함량은 비스메실레이트 몰당 물 6.7몰에 상응한다.
물질이 탈수되고 이어서 33% RH에서 재수화되는 경우, 총 무게 변화는 약 -1%이고 이것은 추상적인 약 11.5%의 물 함량에 상응한다. 이것은 물 6몰을 회수하지만 여분의, 비특이적인 느슨하게 결합된 수분을 갖지 않는 탈수된 물질과 일치한다. 재수화하는 즉시, 당해 물질은 실질적으로 무게 변화 및 최종 IR 스펙트럼의 관점에서 탈수되지 않은 물질의 성질과 실질적으로 동일하고 이것은 탈수가 붕괴 또는 재배열을 겪지 않는 "개방" 탈수된 결정 구조를 유도함을 지적한다.
따라서, 당해 결과는 실시예 1의 수화물이 소량의 추가의 느슨하게 결합된물을 함유하는 안정한 6수화물임을 지적한다. 당해 수화된 형태에서, 당해 물질은 예를 들어, WO98/07648에 기재된 바와 같은 통상적인 기술에 의해 제조되는 화합물 34의 비스메실레에트에 의해 나타나는 흡습성을 나타내지 않는다.
실시예 4: MDR의 조절제로서 화학식 I의 화합물 및 이의 염에 대한 시험
재료 및 방법
EMT6 마우스 포유동물 암 세포주 및 MDR 내성 서브라인 AR 1.0을 5% CO2에서 37℃에서 10% 태아 소 혈청 및 2mM 글루타민을 함유하는 RPMI 1640 배지에서 배양하였다. 트립신 처리 후(0.25% 트립신, 0.2gl-1, EDTA), 세포를 모세포주의 경우에 1 대 200 내지 1 대 2000의 비율로 계대하였고 MDR 내성 서브라인의 경우에 1 대 20 내지 1 대 200의 비율로 계대하였다.
1. 약물 축적 분석
AR 1.0 세포를 분석하기 48시간 전에 96웰 불투명 배양 플레이트(Canberra Packard)에 분주하였다. 분석 매질은 3중수소화된 다우노루비신(DNR)(0.3mCi/Ml), 세포독성 제제 및 비표지된 DNR(2mM)을 함유하였다. 화학식 I의 화합물은 0.508nM 내지 10mM의 농도 범위에서 분석 매질로 연속 희석하였다. 세척 및 세포 연관된 방사능활성을 결정하기 전에 세포를 37℃에서 1시간동안 배양하였다. 결과는 축적에 대해 IC50으로서 표현하였고 이 경우, 100% 축적은 공지된 RMA 베라파밀이 100mM 농도로 존재한다는 것이다.
당해 결과는 하기의 표 A에 제시된다.
2. 독소루비신 독성의 강화
(a) 선택된 화학식 I의 화합물에 대해 AR 1.0 세포에서 독소루비신의 독성을 강화시키는 이의 능력을 조사하였다. 초기 증식 분석에서, 당해 화합물은, 단독으로는 AR 1.0 세포에 대해 비독성인 고정된 농도의 독소루비신(0.34mm)에 대해 적정하였다. 독소루비신과 함께 4일간 배양한 후, 비색 설포로다민 B 분석을 사용하여 증식을 측정하였다[문헌참조: Skehan et al; J Natl. Cancer Inst. 82 pp 1107-1112(1990)). 당해 결과는 표 B에 제시된다.
(b) 고정된 농도의 각각의 화합물의 존재하에 독소루비신(0.263nM 내지 17.24mM)으로 적정하면서 세포를 4일동안 배양하였다. 문헌[참조: Skehan et al. loc cit]에 기재된 바와 같이 증식을 정량하였다. 단독으로 및 각각의 화합물과 함께 독소루비신에 대한 IC50(미처리된 대조군의 50%까지 증식을 감소시키는데 요구되는 농도)을 유도하고 이를 사용하여 유효 지수(PI)를 계산하였다:
PI = 단독의 독소루비신에 대한 IC50/ 독소루비신 + RMA에 대한 IC50
당해 결과는 표 C1 및 C2에 제시한다.
3. 다양한 세포독성 제제에 대한 독성의 강화
다양한 세포주 및 독소루비신 이외의 다양한 세포독성을 사용한 선택된 화합물의 유효 지수는 독소루비신에 대해 상기된 프로토콜에 따라 측정하였고 당해 결과는 표 D에 제시한다.

Claims (19)

  1. (a) 하기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 약제학적으로 허용되는 유기 용매, 과량의 물 및 약제학적으로 허용되는 강산을 임의의 순서로 배합하여 혼합물을 형성하는 단계,
    (b) 청명한 용액이 형성될때까지 혼합물을 가온시키는 단계,
    (c) 가온되는 동안에 용액을 여과하여 여과물을 수득하는 단계 및
    (d) 상기 정의된 바와 같은 수화물을 여과물로부터 회수하는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 산 부가염의 수화물을 제조하기 위한 방법.
    화학식 I
    상기식에서,
    R11및 R21은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소 또는 C1-C6알콕시이고,
    R31및 R41은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, CF3, 할로겐, NH2, NO2, NHOH, C1-C6알콕시, 하이드록시 및 페닐로부터 선택되거나,R31및 R41은 인접한 탄소 원자상에 위치하는 경우, 이들이 결합된 탄소원자와 함께 벤젠 환 또는 메틸렌디옥시 치환체를 형성하고,
    R51은 피리딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 및 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린으로부터 선택된 그룹이고, 당해 그룹은 치환되지 않거나 C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시에 의해 치환되고,
    r은 0 또는 1이고,
    s는 1, 2 또는 3이다.
  2. 제1항에 있어서, 수화물이 여과물을 항-용매로 희석시킴에 의해 회수되는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 항-용매가 예비 여과된 아세톤인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 용매가 알콜인 방법.
  5. 제4항에 있어서, 알콜이 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 벤질 알콜 및 프로필렌 글리콜로부터 선택되는 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 강산이 메탄설폰산인 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 퀴놀린-3-카복실산(2-{4-[2-(6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-에틸]-페닐카바모일}-4,5-디메톡시페닐)아미드인 방법.
  8. 화합물 몰당 결정수 x몰을 함유하고 x가 1 내지 6의 정수임을 특징으로 하는, 약제학적으로 허용되는 강산과 함께 형성되는, 제1항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 산 부가염의 수화물.
  9. 제8항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 강산이 메탄설폰산인 수화물.
  10. 제8항에 있어서, 퀴놀린-3-카복실산(2-{4-[2-(6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-에틸]-페닐카바모일}-4,5-디메톡시페닐)아미드의 비스메실레이트의 6수화물인 수화물.
  11. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 수득가능한 수화물.
  12. 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 수화물 및 약제학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 또는 수의학적 조성물.
  13. 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 치료에 의한 사람 또는 동물체의 약물 치료 방법에 사용하기 위한 수화물.
  14. P-당단백질의 억제제로서 사용하기 위한 약물의 제조에 있어서, 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 수화물의 용도.
  15. 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 수화물을 포함하는, P-당단백질의 억제제로서 사용하기 위한 제제.
  16. P-gp 매개 MDR을 발현하는 종양을 지닌 환자에게 치료학적 유효량의 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 수화물을 투여함을 포함하는, 종양의 치료에서 P-gp 매개 MDR을 조절하는 방법.
  17. 치료학적 유효량의 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 수화물을 이를 필요로하는 환자에게 투여함을 포함하는, 종양 세포에 독성인 제제의 세포독성을 강화시키는 방법.
  18. 치료학적 유효량의 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 수화물을 이를필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 관여하는 병원체가 다중 약물 내성을 갖는 질병을 치료하기 위한 방법.
  19. 치료학적 유효량의 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 수화물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 침투, 흡수, 분배, 대사 및 제거로 이루어진 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 치료제의 특성을 증진시키는 방법.
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