CN112724124A - 4-羟基喹啉类衍生物及其制备方法和在抗肿瘤药物中的应用 - Google Patents

4-羟基喹啉类衍生物及其制备方法和在抗肿瘤药物中的应用 Download PDF

Info

Publication number
CN112724124A
CN112724124A CN202110063333.9A CN202110063333A CN112724124A CN 112724124 A CN112724124 A CN 112724124A CN 202110063333 A CN202110063333 A CN 202110063333A CN 112724124 A CN112724124 A CN 112724124A
Authority
CN
China
Prior art keywords
hydroxyquinoline
derivatives
hydrogen
acid
derivative
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202110063333.9A
Other languages
English (en)
Inventor
林剑雄
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Individual
Original Assignee
Individual
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Individual filed Critical Individual
Priority to CN202110063333.9A priority Critical patent/CN112724124A/zh
Publication of CN112724124A publication Critical patent/CN112724124A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/056—Ortho-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明属于药物技术领域，尤其涉及涉及4‑羟基喹啉类衍生物和制备方法和应用，本发明所述的4‑羟基喹啉类可以作为P‑gp抑制剂逆转P‑gp高表达的K562/AO、A549/ADM、HepG2/ADM、MCF‑7/ADM耐阿霉素的耐药性，达到抗肿瘤治疗效果，具有开发抑制或逆转抗肿瘤药物的前景。

Description

4-羟基喹啉类衍生物及其制备方法和在抗肿瘤药物中的应用
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，尤其涉及4-羟基喹啉类衍生物和制备方法，及其作为P-gp抑制剂在制备逆转抗肿瘤药物耐药性中的应用。
背景技术
肿瘤的多药耐药(MDR)是指肿瘤细胞对某种抗癌药物产生耐药作用以后,对作用靶点、作用机理和化学结构完全不同的抗癌药物也会产生耐药的现象。肿瘤的多药耐药性分为两类,即内在性耐药和获得性耐药,前者是指在化疗前就存在于肿瘤细胞中，即对首次化疗就产生耐药现象；后者是指肿瘤细胞对首次抗癌药物高度敏感，在化疗的过程中，不仅对已经使用过的抗癌药物产生耐药,而且对其他作用机制不同及结构各异的药物也产生耐药的现象。肿瘤多药耐药发生的机制有很多,且很复杂。在众多关于肿瘤多药耐药产生机制的研究中,肿瘤细胞膜P-糖蛋白的高度表达与其介导的药物外排引起的多药耐药机制被最早发现,是目前的研究热点,获得最为广泛和深入的研究。
P-糖蛋白抑制剂作为逆转MDR的重要方法，已经进行三十多年的研究，依据其选择性大小、药理活性和作用机制等特征，大致分为三代，其中，(1)第一代P-gp抑制剂：Verapamil(维拉帕米)、Cyclosporine A(环孢霉素A)等，其缺点为通常缺乏P-gp的特异性,许多第一代P-gp抑制剂同时也是其他转运蛋白和酶系统的底物，在化疗药物存在时出现一些不可预测的药物代谢动力学反应；与P-gp结合能力较弱，临床用量大，会产生严重的副作用,如维拉帕米的心脏毒性、环孢素A的肾毒性及免疫抑制作用；(2)第二代P-gp抑制剂：Valspodar/PSC 833(伐司扑达)、Biricodar/VX-710(比立考达)等在体内耐受剂量下，P-gp抑制剂的亲和力太低不足以产生明显的抑制作用；其是CYP3A4的底物，抗肿瘤因子和影响CYP3A4活性的MDR调节剂之间的竞争将会对药物代谢动力学造成干扰；剂量增加，会产生较强的副作用；(3)第三代P-gp抑制剂：Zosuquidar/LY335979、Tariquidar/XR9576等，临床用药出现未知的毒副作用，对降低肿瘤患者死亡率无明显效果。由于肿瘤多药耐药是当前癌症病人化疗失败的主要原因，其成因复杂，影响因素也较多，而糖蛋白(P-gp)介导的药物外排被普遍认为是肿瘤细胞产生耐药的关键因素自发现维拉帕米能够逆转肿瘤之后的近年里，药学研究者一直在致力于寻找能更有效逆转肿瘤的抑制剂化合物，以攻克P-gp介导的肿瘤MDR这一世界性难题。
综上所述，研究新型的P-gp抑制剂，克服肿瘤患者出现的临床耐药现象及肿瘤治疗至关重要。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供一种4-羟基喹啉类衍生物，以及所述化合物的药学可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药；以及该衍生物的制备方法和其作为P-gp抑制剂在抗肿瘤药物中的应用。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：本发明的提供一种通式(I)所示的4-羟基喹啉类衍生物，及其几何异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药；
Figure BDA0002903522240000021
所述的R1氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基。
所述的R2为氢、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、烯烃基、炔烃基、卤素或5-6元杂环。
本发明通式(I)所示的4-羟基喹啉类衍生物，选自：
Figure BDA0002903522240000031
按照本发明所属领域的一些通常方法，本发明中通式(I)的部分化合物具有碱性基团，可以与酸生成药学上可接受的盐。可药用加成盐包括无机酸和有机酸加成盐，与下列酸加成的盐是特别优选的：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、草酸、酒石酸、苯甲酸等，优选为盐酸。
本发明的“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。
本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸和氨基乙醇。
本发明还包括本发明衍生物的前药。本发明衍生物的前药是通式I的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。
通式I所示的化合物可以以非溶剂化形式和含有药学上可接受的溶剂(如水、乙醇等)的溶剂化形式。通式I所示的化合物可以含有不对称或手性中心，因此可以以不同立体异构形式存在。本发明的所有立体异构形式，包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体以及它们的混合物(如外消旋混合物)，均包括在本发明的范围内。
通式I所示的化合物可以以不同的互变异构体形式存在，所有这些形式均包括在本发明的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指经由低能垒互相转化的不同能量的结构异构体。
本发明中“烷基”是指直链或支链的烷基，其中C1-C6基团是指该部分中具有1-6个碳原子，即基团包含1、2、3、4、5或6个碳原子。
本发明的“烷氧基”是指烷基醚基烷基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基等。
本发明中所述的“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
本发明按照本发明的式I化合物，均可按照路线1的方法进行合成，以6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐和4-硝基苯乙基溴为起始原料，首先二者在碱性条件下发生取代反应得到中间体2，在钯碳、氢气条件下进行还原反应得到中间体3；再与各种取代的4-羟基喹啉-3-甲酸经缩合反应得到目标化合物；路线1如下：
Figure BDA0002903522240000051
路线1试剂和条件：(a)1-(2-bromoethyl)-4-nitrobenzene,K2CO3,CH3CN,reflux,12h；(b)H2,Pd/C,EtOH/CH2Cl2,rt,24h；(c)EDCI,HOBt,DIEA,DMF,rt.
本发明所述的4-羟基喹啉类衍生物可以作为P-gp抑制剂逆转P-gp高表达的K562/A02、A549/ADM、HepG2/ADM、MCF-7/ADM耐阿霉素的耐药性，达到抗肿瘤治疗效果。
本发明显著技术效果。
本发明CCK-8结果显示，本课题组合成的4-羟基喹啉类衍生物可逆转P-gp高表达的耐药细胞对抗肿瘤药物的耐药性，具有开发抑制或逆转抗肿瘤药物的前景。
具体实施方式
下述实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。化合物的核磁共振氢谱用BrukerARX-400测定，质谱用Agilent 1100LC/MS测定；所用试剂均为分析纯或化学纯。
实施例1。
Figure BDA0002903522240000052
步骤1中间体2的合成
将6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐(5.00g,21.77mmol)、4-硝基苯乙基溴(5.51g,23.94mmol)和碳酸钾(7.52g,54.42mmol)溶于100mL乙腈中，然后加热升温至回流反应。18h后TLC检测反应完成，停止加热，降至室温，析出固体，过滤得黄色固体产物6.75g，收率90.57％，未经纯化直接进行下步反应。
步骤2中间体3的合成
将中间体2(6.0g,17.52mmol)溶于80mL乙醇中，缓慢加入钯-碳(10％,0.6g)，氢气体系下于室温反应16h。TLC检测反应完成，滤除钯-碳，浓缩过滤液。残余物经硅胶柱层析纯化，得白色固体4.92g，收率89.87％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.28(d,J＝8.4Hz,2H),7.02(d,J＝8.4Hz,2H),6.64(s,1H),6.62(s,1H),3.69(s,6H),3.51(s,2H),2.84-2.76(m,2H),2.66-2.51(m,6H).
步骤3实施例1的合成
将4-羟基-6-甲氧基喹啉-3-羧酸(0.40g,1.82mmol)溶于10mL无水DMF中，再加入EDCI(0.86g,2.01mmol)和HOBt(0.27g,2.01mmol)。在室温下反应1h后加入中间体3(0.57g,1.82mmol)和DIEA(1.27g,5.47mmol)，升温至70℃反应8h。TLC检测反应完成，将温度降至室温，反应液倒入100mL水中，析出固体，过滤、干燥，粗品经硅胶柱层析纯化得0.51g白色固体，收率54.42％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.31(s,1H),11.03(s,1H),8.73(s,1H),7.81(d,J＝8.4Hz,1H),7.70–7.66(m,3H),7.55(dt,J＝8.4,1.5Hz,1H),7.11(d,J＝8.4Hz,2H),6.64(s,1H),6.62(s,1H),3.91(s,3H),3.69(s,6H),3.54(s,2H),2.84-2.77(m,2H),2.66-2.52(m,6H).ESI-MS m/z:514.5[M+H]+.
实施例2。
Figure BDA0002903522240000071
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.30(s,1H),11.02(s,1H),8.74(s,1H),7.70(d,J＝8.4Hz,2H),7.34–7.28(m,2H),7.11(d,J＝8.4Hz,2H),7.01(d,J＝8.1Hz,1H),6.66(s,1H),6.61(s,1H),3.69(s,6H),3.54(s,2H),2.84-2.77(m,2H),2.66-2.52(m,6H).ESI-MS m/z:502.4[M+H]+.
实施例3。
Figure BDA0002903522240000072
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.28(s,1H),11.04(s,1H),8.72(s,1H),7.71(d,J＝8.4Hz,2H),7.52(d,J＝1.4Hz,1H),7.30(dt,J＝8.4,1.5Hz,1H),7.11(d,J＝8.4Hz,2H),6.66(s,1H),6.62(s,1H),6.48(d,J＝8.0Hz,1H)3.70(s,6H),3.55(s,2H),2.84-2.76(m,2H),2.66-2.54(m,6H),2.42(s,3H).ESI-MS m/z:498.6[M+H]+.
实施例4
Figure BDA0002903522240000073
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.31(s,1H),11.03(s,1H),8.73(s,1H),7.72–7.66(m,3H),7.58(d,J＝8.2Hz,1H),7.55(dt,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.11(d,J＝8.0Hz,2H),6.65(s,1H),6.60(s,1H),3.70(s,6H),3.54(s,2H),2.84-2.78(m,2H),2.64-2.51(m,6H).ESI-MSm/z:519.1[M+H]+.
实施例5
Figure BDA0002903522240000081
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),8.83(s,1H),7.81-7.69(m,4H),7.14(d,J＝8.4Hz,2H),6.95–6.91(m,2H),6.66(s,1H),6.61(s,1H),3.72(s,6H),3.55(s,2H),3.38(s,3H),2.84-2.78(m,2H),2.66-2.53(m,6H).ESI-MS m/z:498.6[M+H]+.
实施例6
Figure BDA0002903522240000082
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.07(s,1H),8.84(s,1H),7.72(d,J＝8.4Hz,2H),7.60(d,J＝2.4Hz,1H),7.40(dt,J＝8.4,1.5Hz,1H),7.14(d,J＝8.4Hz,2H),6.84(d,J＝8.0Hz,2H),6.68(s,1H),6.62(s,1H),3.71(s,6H),3.53(s,2H),3.38(s,3H),2.85-2.78(m,2H),2.65-2.56(m,6H),2.44(s,3H).ESI-MS m/z:512.2[M+H]+.
实施例7
Figure BDA0002903522240000083
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.03(s,1H),8.86(s,1H),7.73–7.68(m,3H),7.14(d,J＝8.4Hz,2H),6.96–6.89(m,2H),6.68(s,1H),6.62(s,1H),4.16–
4.13(m,1H),3.69(s,6H),3.55(s,2H),2.84-2.77(m,2H),2.66-2.54(m,6H),1.24-0.84(m,4H).ESI-MS m/z:542.6[M+H]+.
实施例8
Figure BDA0002903522240000091
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),8.72(s,1H),7.71(d,J＝8.3Hz,1H),7.28(s,1H),7.14(d,J＝8.4Hz,2H),6.68(s,1H),6.62(s,1H),6.50(s,1H),6.02(s,2H),3.70(s,6H),3.52(s,2H),3.33(s,3H),2.84-2.78(m,2H),2.66-2.54(m,6H).ESI-MS m/z:542.4[M+H]+.
1.实施例1-8逆转肿瘤细胞多药耐药活性测试。
实施例1-8化合物分别通过和抗癌药阿霉素的联合使用进行筛选，采用CCK8法在敏感珠和耐阿霉素的耐药珠上进行筛选(细胞株为：K562和K562/A02)。CCK-8能被细胞线粒体中的琥珀酸脱氢酶还原为水溶性的甲臜，甲臜的产生量与或细胞数目正相关，甲臜在450nm波长处有吸收。可通过测定该吸收值来反映癌细胞数目，进而得到化合物对癌细胞的抑制率，通过不同浓度对应的抑制率计算出IC50值。
首先为了确认实施例1-9的化合物的细胞毒性增强是由于药效作用而不是由于化合物本身的细胞毒性，我们测定了K562细胞和K562/A02细胞的IC50值。
将处于对数生长期的K562和K562/A02细胞以1×104个/孔接种于96孔板中在37℃和5％CO2条件下培养24h；然后，对照组加入0.5μM阿霉素，实验组加入1μM的化合物，设定5个复孔，孵育48h后，每孔加入10μL CCK-8试剂，继续培养1h，测定各孔在450nm波长下的吸光值，IC50指细胞生长被抑制一半时抑制剂的浓度。实验结果显示当受试化合物浓度为1μM时，对受试细胞无明显毒性。
表1实施例1-8的化合物对肿瘤细胞的抑制活性。
化合物 K562 K562/A02 化合物 K562 K562/A02
实施例1 >99.0 97.5 实施例6 98.5 >99.0
实施例2 94.2 >99.0 实施例7 >99.0 96.2
实施例3 89.6 98.4 实施例8 >99.0 91.2
实施例4 >99.0 >99.0 实施例9 90.2 94.5
实施例5 >99.0 94.2 DOX 9.2 95.4
根据表1的实验数据选出受试化合物浓度为1.0μM，进行受试化合物逆转耐药细胞耐药性的探究实验(细胞为K562/A02)，具体为：癌症细胞接种至96孔板，应用100U/mL青霉素和100μg/mL链霉素的RPMI 1640或DMEM完全培养基，在37℃和5％CO2条件下培养24h；1.0μM待测化合物和对照组(5μM维拉帕米)和不同浓度的阿霉素(DOX)共同孵育，孵育48h后，每孔加入10μL CCK-8试剂，继续培养1h，测定各孔在450nm波长下的吸光值，IC50指细胞生长被抑制一半时抑制剂的浓度，实验结果见表2。
表2实施例1-8的化合物逆转耐药细胞的实验结果。
化合物 IC<sub>50</sub>/DOX RF 化合物 IC<sub>50</sub>/DOX RF
实施例1 40.2 2.3 实施例7 16.4 5.5
实施例2 34.8 2.6 实施例8 29.4 3.1
实施例3 24.5 3.7 实施例9 20.6 4.4
实施例4 29.7 3.0 VRP(5μM) 20.8 4.4
实施例5 38.6 2.3 Control 90.5 1
实施例6 19.5 4.6
实验结果表明实施例1-8的化合物与抗肿瘤药物合用，可以逆转肿瘤细胞的耐药性。

Claims (4)

1.4-羟基喹啉类衍生物，及其几何异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其特征在于，所述的衍生物结构式如下：
Figure FDA0002903522230000011
其中，所述的R1氢、C1-C6烷基或C1-C6环烷基；所述的R2为氢、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、烯烃基、炔烃基、卤素或5-6元杂环。
2.如权利要求1所述的4-羟基喹啉类衍生物，及其几何异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其特征在于，所述的衍生物选自：
Figure FDA0002903522230000012
3.如权利要求1-2任一所述的4-羟基喹啉类衍生物的制备方法，具体为：以6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐和4-硝基苯乙基溴为起始原料，首先二者在碱性条件下发生取代反应得到中间体2，在钯碳、氢气条件下进行还原反应得到中间体3；再与各种取代的4-羟基喹啉-3-甲酸经缩合反应得到目标化合物，路线1如下：
Figure FDA0002903522230000021
路线1试剂和条件：(a)1-(2-bromoethyl)-4-nitrobenzene,K2CO3,CH3CN,reflux,12h；(b)H2,Pd/C,EtOH/CH2Cl2,rt,24h；(c)EDCI,HOBt,DIEA,DMF,rt。
4.如权利要求1-2任一所述的4-羟基喹啉类衍生物可以作为P-gp抑制剂逆转P-gp高表达的K562/A02耐阿霉素的耐药性。
CN202110063333.9A 2021-01-18 2021-01-18 4-羟基喹啉类衍生物及其制备方法和在抗肿瘤药物中的应用 Pending CN112724124A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110063333.9A CN112724124A (zh) 2021-01-18 2021-01-18 4-羟基喹啉类衍生物及其制备方法和在抗肿瘤药物中的应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110063333.9A CN112724124A (zh) 2021-01-18 2021-01-18 4-羟基喹啉类衍生物及其制备方法和在抗肿瘤药物中的应用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN112724124A true CN112724124A (zh) 2021-04-30

Family

ID=75592052

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202110063333.9A Pending CN112724124A (zh) 2021-01-18 2021-01-18 4-羟基喹啉类衍生物及其制备方法和在抗肿瘤药物中的应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN112724124A (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114031563A (zh) * 2021-12-01 2022-02-11 武汉科技大学 一种环丁喹噁啉类化合物及其应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1241181A (zh) * 1996-10-18 2000-01-12 埃克森诺瓦有限公司 药用化合物
CN1665806A (zh) * 2002-05-14 2005-09-07 埃克森诺瓦有限公司 药物化合物

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1241181A (zh) * 1996-10-18 2000-01-12 埃克森诺瓦有限公司 药用化合物
CN1665806A (zh) * 2002-05-14 2005-09-07 埃克森诺瓦有限公司 药物化合物

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BO ZHANG等: "Design, synthesis and biological evaluation of novel triazole-core reversal agents against P-glycoprotein-mediated multidrug resistance", 《RSC ADVANCES》 *
VARUN GARG等: "Pharmacokinetic and Drug– Drug Interaction Profiles of the Combination of Tezacaftor/Ivacaftor", 《CLINICAL AND TRANSLATIONAL SCIENCE》 *
惠璐璐等: "雷公藤甲素对K562/02细胞阿霉素敏感性的影响", 《中国实验血液学杂志》 *
熊鸣等: "地西他滨对K562/A02细胞阿霉素耐药性的影响", 《中国病例生理杂志》 *
辛玥等: "木香烃内酯对K562/A02细胞阿霉素耐药的逆转作用研究", 《现代药物与临床》 *
陈进伟等: "普乐林对K562、K562/A02的增殖抑制和耐药逆转作用", 《中国现代医学杂志》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114031563A (zh) * 2021-12-01 2022-02-11 武汉科技大学 一种环丁喹噁啉类化合物及其应用

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Vicini et al. Synthesis and antiproliferative activity of benzo [d] isothiazole hydrazones
CA2736097C (en) Carbazole compounds for inhibition of nf-kb activity
EP2562172B1 (en) Sphaelactone derivatives, their pharmaceutical compositions, preparation methods and uses
WO2018086547A1 (zh) 2-取代芳环-嘧啶类衍生物及制备和应用
CN115515947B (zh) Shp2抑制剂及其组合物和应用
CN105348219B (zh) 姜黄素类似物及其制备和应用
CN107698603B (zh) 噻吩并嘧啶类化合物、其制备方法、药用组合物及其应用
CN110770234B (zh) 取代芳基醚类化合物、其制备方法、药用组合物及其应用
CN112110936B (zh) 四氢喹啉类衍生物及其制备方法和应用
WO2010083732A1 (zh) N-乙酰神经氨酸类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途
CN113717156A (zh) Egfr抑制剂、其制备方法及用途
EP3689875A1 (en) Use of triazolopyrimidine, triazolopyridine compounds and composition thereof for treating prc2-mediated diseases
WO2022063297A1 (zh) 喹唑啉衍生物及其制备方法和用途
CN112724124A (zh) 4-羟基喹啉类衍生物及其制备方法和在抗肿瘤药物中的应用
JP2014511882A (ja) 安定な７員環ラクトンを含むカンプトテシン化合物、それらの製造方法及び使用
Ji et al. Design, synthesis and antiproliferative activity of a novel class of indole-2-carboxylate derivatives
CN112010819A (zh) 一种含有苯甲酰胺的苯并六元杂环衍生物及其在抗肿瘤药物中的应用
WO2022095909A1 (zh) 用作ntrk激酶抑制剂的化合物及其应用
CN102603630B (zh) 邻氨基苯甲酸磺酰化衍生物及其制备方法和应用
CN112876474A (zh) 二甲氧基四氢异喹啉取代嘌呤类衍生物及其制备方法和在抗肿瘤药物中的应用
CN104211712B (zh) 含杂芳基哌啶的青蒿素衍生物、其制备方法及应用
Mustafa et al. Synthesis, antioxidant and antitumor activities of new coumarins grafted to 5-fluorouracil
CN114736203A (zh) 作为bcl-2抑制剂的杂环化合物
WO2020224208A1 (zh) 吡啶酮衍生物的晶型及制备方法和应用
EP3558964B1 (en) 4-amino-2-pyrido-bicyclic pyrimidines and use thereof as topoisomerase ii inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20210430