CN112876474A - 二甲氧基四氢异喹啉取代嘌呤类衍生物及其制备方法和在抗肿瘤药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物技术领域,尤其涉及涉及二甲氧基四氢异喹啉取代嘌呤类衍生物和制备方法,本发明所述的二甲氧基四氢异喹啉取代嘌呤类衍生物可以作为P‑gp抑制剂逆转P‑gp高表达的A549/ADM、HepG2/ADM、MCF‑7/ADM耐阿霉素的耐药性,达到抗肿瘤治疗效果,具有开发抑制或逆转抗肿瘤药物的前景。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域,尤其涉及二甲氧基四氢异喹啉取代嘌呤类衍生物和制备方法,及其作为P-gp抑制剂在抗肿瘤药物中的应用。
背景技术:
肿瘤的多药耐药(MDR)是指肿瘤细胞对某种抗癌药物产生耐药作用以后,对作用靶点、作用机理和化学结构完全不同的抗癌药物也会产生耐药的现象。肿瘤的多药耐药性分为两类,即内在性耐药和获得性耐药,前者是指在化疗前就存在于肿瘤细胞中,即对首次化疗就产生耐药现象;后者是指肿瘤细胞对首次抗癌药物高度敏感,在化疗的过程中,不仅对已经使用过的抗癌药物产生耐药,而且对其他作用机制不同及结构各异的药物也产生耐药的现象。肿瘤多药耐药发生的机制有很多,且很复杂。在众多关于肿瘤多药耐药产生机制的研究中,肿瘤细胞膜P-糖蛋白的高度表达与其介导的药物外排引起的多药耐药机制被最早发现,是目前的研究热点,获得最为广泛和深入的研究。
P-糖蛋白抑制剂作为逆转MDR的重要方法,已经进行三十多年的研究,依据其选择性大小、药理活性和作用机制等特征,大致分为三代,其中,(1)第一代P-gp抑制剂:Verapamil(维拉帕米)、Cyclosporine A(环孢霉素A)等,其缺点为通常缺乏P-gp的特异性,许多第一代P-gp抑制剂同时也是其他转运蛋白和酶系统的底物,在化疗药物存在时出现一些不可预测的药物代谢动力学反应;与P-gp结合能力较弱,临床用量大,会产生严重的副作用,如维拉帕米的心脏毒性、环孢素A的肾毒性及免疫抑制作用;(2)第二代P-gp抑制剂:Valspodar/PSC 833(伐司扑达)、Biricodar/VX-710(比立考达)等在体内耐受剂量下,P-gp抑制剂的亲和力太低不足以产生明显的抑制作用;其是CYP3A4的底物,抗肿瘤因子和影响CYP3A4活性的MDR调节剂之间的竞争将会对药物代谢动力学造成干扰;剂量增加,会产生较强的副作用;(3)第三代P-gp抑制剂:Zosuquidar/LY335979、Tariquidar/XR9576等,临床用药出现未知的毒副作用,对降低肿瘤患者死亡率无明显效果。由于肿瘤多药耐药是当前癌症病人化疗失败的主要原因,其成因复杂,影响因素也较多,而糖蛋白(P-gp)介导的药物外排被普遍认为是肿瘤细胞产生耐药的关键因素自发现维拉帕米能够逆转肿瘤之后的近年里,药学研究者一直在致力于寻找能更有效逆转肿瘤的抑制剂化合物,以攻克P-gp介导的肿瘤MDR这一世界性难题。
综上所述,研究新型的P-gp抑制剂,克服肿瘤患者出现的临床耐药现象及肿瘤治疗至关重要。
发明内容
本发明针对现有技术的不足,提供一种二甲氧基四氢异喹啉取代嘌呤类衍生物,以及所述化合物的药学可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药;以及该衍生物的制备方法和其作为P-gp抑制剂在逆转抗肿瘤药物耐药性中的应用。
为实现上述目的,本发明采取的技术方案是:本发明的提供一种通式(I)所示的二甲氧基四氢异喹啉取代嘌呤类,及其几何异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药;
所述的R1为M取代的苯基、苄基或吡啶甲基;其中M为甲基、甲氧基或卤素等。
所述的R2为氢、C1-C6烷基、烯烃基、炔烃基或烷氧基。
本发明通式(I)所示的9-取代嘌呤类衍生物,选自:
按照本发明所属领域的一些通常方法,本发明中通式(I)的部分化合物具有碱性基团,可以与酸生成药学上可接受的盐。可药用加成盐包括无机酸和有机酸加成盐,与下列酸加成的盐是特别优选的:盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、草酸、酒石酸、苯甲酸等,优选为盐酸。
本发明的“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。
本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括,但并不限于,水,异丙醇,乙醇,甲醇,二甲亚砜,乙酸乙酯,乙酸和氨基乙醇。
本发明还包括本发明衍生物的前药。本发明衍生物的前药是通式I的衍生物,它们自身可能具有较弱的活性甚至没有活性,但是在给药后,在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。
通式I所示的化合物可以以非溶剂化形式和含有药学上可接受的溶剂(如水、乙醇等)的溶剂化形式。通式I所示的化合物可以含有不对称或手性中心,因此可以以不同立体异构形式存在。本发明的所有立体异构形式,包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体以及它们的混合物(如外消旋混合物),均包括在本发明的范围内。
通式I所示的化合物可以以不同的互变异构体形式存在,所有这些形式均包括在本发明的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指经由低能垒互相转化的不同能量的结构异构体。
本发明中“烷基”是指直链或支链的烷基,其中C1-C6基团是指该部分中具有1-6个碳原子,即基团包含1、2、3、4、5或6个碳原子。
本发明的“烷氧基”是指烷基醚基烷基,例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基等。
本发明中所述的“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
本发明按照本发明的式I化合物,均可按照路线1和路线2的方法进行合成,首先按照路线1的合成方法,以6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐为起始原料与4-硝基苯乙基溴在碱性条件下发生取代反应得到中间体2,接着利用钯碳、氢气进行还原反应得到关键中间体3。按照路线2的合成方法,以2,6-二氯-7-甲基/异丙基嘌呤(4)为原料与关键中间体3在碱性条件下发生取代反应得到中间体5,接着再与取代的苯胺或苄胺发生偶联反应得到目标化合物。
路线1试剂和条件:(a)1-(2-bromoethyl)-4-nitrobenzene,K2CO3,CH3CN,reflux,12h;(b)H2,Pd/C,EtOH/CH2Cl2,rt,24h.
路线2试剂和条件:(a)DIPEA,n-BuOH,100℃;(b)Pd(AcO)2,X-phos,Cs2CO3,dioxane,90℃;(c)(CH2OH)2,160℃,8h.
本发明所述的9-取代嘌呤类衍生物可以作为P-gp抑制剂逆转P-gp高表达的K562/A02、A549/ADM、HepG2/ADM或MCF-7/ADM的耐药性,达到抗肿瘤治疗效果。
本发明显著技术效果。
本发明CCK-8结果显示,本课题组合成的二甲氧基四氢异喹啉取代嘌呤类衍生物可逆转P-gp高表达的耐药细胞对抗肿瘤药物的耐药性,具有开发抑制或逆转抗肿瘤药物的前景。
具体实施方式
下述实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。化合物的核磁共振氢谱用BrukerARX-400测定,质谱用Agilent 1100 LC/MS测定;所用试剂均为分析纯或化学纯。
实施例1。
步骤1中间体2的合成。
将6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐(2.00g,8.71mmol)、4-硝基苯乙基溴(2.10g,9.14mmol)和碳酸钾(3.61g,26.12mmol)溶于80mL乙腈中,然后升温至回流反应。12h后TLC检测反应完成,降至室温,过滤,得黄色固体产物2.66g,收率89.23%,未经纯化直接进行下步反应。
步骤2中间体3的合成。
将中间体2(2.66g,7.77mmol)溶于40mL乙醇/二氯甲烷(1:1)混合溶剂中,缓慢加入钯-碳(10%,0.2g),氢气体系下于室温反应8h。滤除催化剂,浓缩滤液。残余物经硅胶柱层析纯化,得白色固体1.95g,收率80.34%。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.29(d,J=8.4Hz,2H),7.01(d,J=8.4Hz,2H),6.64(s,1H),6.62(s,1H),3.69(s,6H),3.51(s,2H),2.84-2.77(m,2H),2.66-2.52(m,6H).
步骤3中间体5的合成。
将2,6-二氯-7-甲基嘌呤(1.50g,7.39mmol)溶于10mL正丁醇中,然后加入中间体3(1.50g,7.39mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.43g,11.08mmol),加毕升温至100℃,反应5h后TLC检测反应完成。停止加热,将反应液降至室温,然后加入100mL水,100mL乙酸乙酯萃取,饱和食盐水洗涤有机层,Na2SO4干燥过夜。滤除干燥剂,减压蒸除溶剂,残余物经硅胶柱层析纯化,得2.47g白色固体,收率69.8%。
步骤4实施例1的合成。
将中间体5(600mg,1.25mmol),对甲基苯胺(161mg,1.50mmol)、X-Phos(59mg,0.13mmol)和碳酸铯(1.22g,3.76mmol)溶于20mL的1,4-二氧六环中,然后加入醋酸钯(28mg,0.13mmol),在氮气保护下升温至90℃,反应8h后TLC检测反应完成。将反应温度降至室温,浓缩反应液,然后加入100mL乙酸乙酯萃取,分别用水和饱和食盐水洗涤有机层,Na2SO4干燥过夜。滤除干燥剂,减压蒸除溶剂,残余物经硅胶柱层析纯化,得白色固体381mg,收率55.33%。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.04(s,1H),9.85(s,1H),8.01(s,1H),7.39-7.34(m,4H),7.06-7.01(m,4H),6.64(s,1H),6.62(s,1H),3.74(s,3H),3.68(s,6H),3.50(s,2H),2.82-2.62(m,8H),2.32(s,3H).ESI-MS m/z:550.2[M+H]+.
实施例2。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.02(s,1H),9.84(s,1H),8.02(s,1H),7.69(d,J=8.1Hz,2H),7.29(d,J=8.0Hz,2H),7.01-6.96(m,4H),6.65(s,1H),6.60(s,1H),3.84(s,3H),3.72(s,3H),3.68(s,6H),3.50(s,2H),2.85-2.64(m,8H).ESI-MS m/z:566.4[M+H]+
实施例3。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.02(s,1H),9.81(s,1H),8.04(s,1H),7.44-7.39(m,4H),7.32(d,J=8.1Hz,2H),7.01(d,J=8.4Hz,2H),6.67(s,1H),6.64(s,1H),3.74(s,3H),3.68(s,6H),3.52(s,2H),2.82-2.63(m,8H).ESI-MS m/z:554.6[M+H]+
实施例4。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.02(s,1H),9.85(s,1H),8.04(s,1H),7.52(d,J=8.0Hz,2H),7.30(d,J=7.8Hz,2H),7.19(d,J=8.1Hz,2H),7.03(d,J=7.8Hz,2H),6.64(s,1H),6.62(s,1H),3.73(s,3H),3.69(s,6H),3.52(s,2H),2.80-2.61(m,8H).ESI-MS m/z:571.1[M+H]+
实施例5。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.01(s,1H),9.82(s,1H),8.05(s,1H),7.29-7.24(m,3H),7.01(d,J=8.4Hz,2H),6.84(d,J=1.5Hz,1H),6.74(d,J=8.0Hz,1H),6.62(s,1H),6.62(s,1H),3.84(s,3H),3.74(s,6H),3.67(s,6H),3.53(s,2H),2.80-2.60(m,8H).ESI-MSm/z:596.2[M+H]+
实施例6。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.84(s,1H),8.02(s,1H),7.31-7.27(m,7H),7.01(d,J=8.4Hz,2H),6.65(s,1H),6.60(s,1H),4.34(s,2H),3.72(s,3H),3.69(s,6H),3.51(s,2H),2.80-2.61(m,8H).ESI-MS m/z:550.6[M+H]+
实施例7。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.84(s,1H),8.01(s,1H),8.54(d,J=8.6Hz,2H),7.38(d,J=8.6Hz,2H),7.30(d,J=8.0Hz,2H),7.01(d,J=8.0Hz,2H),6.64(s,1H),6.61(s,1H),5.13(s,2H),3.71(s,3H),3.69(s,6H),3.50(s,2H),2.80-2.60(m,8H).ESI-MS m/z:551.6[M+H]+
实施例8。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.02(s,1H),9.81(s,1H),8.05(s,1H),7.30-7.24(m,3H),7.01(d,J=8.1Hz,2H),6.84(d,J=1.4Hz,1H),6.73(d,J=8.0Hz,1H),6.66(s,1H),6.61(s,1H),5.20(m,1H),3.82(s,3H),3.72(s,3H),3.67(s,6H),3.54(s,2H),2.82-2.59(m,8H),1.61(d,J=6.2Hz,6H).ESI-MS m/z:624.5[M+H]+
实施例9。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.85(s,1H),8.01(s,1H),8.56(d,J=8.3Hz,2H),7.38(d,J=8.4Hz,2H),7.32(d,J=8.1Hz,2H),7.00(d,J=8.1Hz,2H),6.66(s,1H),6.62(s,1H),5.21(m,1H),5.12(s,2H),3.70(s,6H),3.52(s,2H),2.81-2.62(m,8H),1.62(d,J=6.2Hz,6H).ESI-MS m/z:579.5[M+H]+
1.实施例1-9逆转肿瘤细胞多药耐药活性测试。
实施例1-9化合物分别通过和抗癌药阿霉素的联合使用进行筛选,采用CCK8法在敏感珠和耐阿霉素的耐药珠上进行筛选。CCK-8能被细胞线粒体中的琥珀酸脱氢酶还原为水溶性的甲臜,甲臜的产生量与或细胞数目正相关,甲臜在450nm波长处有吸收。可通过测定该吸收值来反映癌细胞数目,进而得到化合物对癌细胞的抑制率,通过不同浓度对应的抑制率计算出IC50值。
首先为了确认实施例1-9的化合物的细胞毒性增强是由于药效作用而不是由于化合物本身的细胞毒性,我们测定了化合物对K562细胞和K562/A02细胞抑制活性。
将处于对数生长期的K562和K562/A02细胞以1×104个/孔接种于96孔板中在37℃和5%CO2条件下培养24h;然后,对照组加入0.5μM阿霉素,实验组加入1μM的化合物,设定5个复孔,孵育48h后,每孔加入10μL CCK-8试剂,继续培养1h,测定各孔在450nm波长下的吸光值,IC50指细胞生长被抑制一半时抑制剂的浓度。实验结果显示当受试化合物浓度为1μM时,对受试细胞无明显毒性。
表1实施例1-9的化合物在1.0μM对肿瘤细胞的存活率。
化合物 | K562 | K562/A02 | 化合物 | K562 | K562/A02 |
实施例1 | >99.0 | 91.2 | 实施例6 | 94.7 | >99.0 |
实施例2 | 85.2 | >99.0 | 实施例7 | >99.0 | 92.1 |
实施例3 | 74.3 | >99.0 | 实施例8 | >99.0 | >99.0 |
实施例4 | >99.0 | 91.2 | 实施例9 | 86.3 | 75.2 |
实施例5 | >99.0 | 72.6 | DOX | 9.2 | 95.4 |
根据表1的实验数据选出受试化合物浓度为1.0μM,进行受试化合物逆转耐药细胞耐药性的探究实验(细胞为K562/A02),具体为:癌症细胞接种至96孔板,应用100U/mL青霉素和100μg/mL链霉素的RPMI 1640或DMEM完全培养基,在37℃和5%CO2条件下培养24h;1.0μM待测化合物和对照组(5μM维拉帕米)和不同浓度的阿霉素(DOX)共同孵育,孵育48h后,每孔加入10μL CCK-8试剂,继续培养1h,测定各孔在450nm波长下的吸光值,IC50指细胞生长被抑制一半时抑制剂的浓度,实验结果见表2。
表2实施例1-9的化合物逆转耐药细胞的实验结果。
化合物 | IC<sub>50</sub>/DOX | RF | 化合物 | IC<sub>50</sub>/DOX | RF |
实施例1 | 27.3 | 3.3 | 实施例7 | 18.1 | 5.0 |
实施例2 | 47.2 | 1.9 | 实施例8 | 34.5 | 2.6 |
实施例3 | 18.8 | 4.8 | 实施例9 | 27.2 | 3.3 |
实施例4 | 15.6 | 5.8 | VRP | 23.3 | 3.9 |
实施例5 | 25.8 | 3.5 | Control | 90.1 | 1 |
实施例6 | 34.8 | 2.6 |
实验结果表明实施例1-9的化合物与抗肿瘤药物合用,可以逆转肿瘤细胞的耐药性。
Claims (4)
3.如权利要求1-2任一所述的二甲氧基四氢异喹啉取代嘌呤类衍生物的制备方法,包括路线1和路线2,具体为:以6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐为起始原料与4-硝基苯乙基溴在碱性条件下发生取代反应得到中间体2,接着利用钯碳、氢气进行还原反应得到关键中间体3。按照路线2的合成方法,以2,6-二氯-7-甲基/异丙基嘌呤(4)为原料与关键中间体3在碱性条件下发生取代反应得到中间体5,接着再与取代的苯胺或苄胺发生偶联反应得到目标化合物,其中:
路线1为:
路线1 试剂和条件:(a)1-(2-bromoethyl)-4-nitrobenzene,K2CO3,CH3CN,reflux,12h;(b)H2,Pd/C,EtOH/CH2Cl2,rt,24h;
路线2为:
路线2 试剂和条件:(a)DIPEA,n-BuOH,100℃;(b)Pd(AcO)2,X-phos,Cs2CO3,dioxane,90℃;(c)(CH2OH)2,160℃,8h。
4.如权利要求1-2任一所述的二甲氧基四氢异喹啉取代嘌呤类衍生物可以作为P-gp抑制剂逆转P-gp高表达的K562/A02耐阿霉素的耐药性。
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