CN107964012B - 作为parp抑制剂的化合物及其用途 - Google Patents

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    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
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    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Abstract

本发明提出了作为PARP抑制剂的化合物及其用途。该化合物为式I所示化合物或式I所示化合物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、代谢产物、或前药，其中，R1、R2、R3如说明书所定义。该化合物能够用作PARP抑制剂，用于制备成抗肿瘤治疗药物。

Description

作为PARP抑制剂的化合物及其用途
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体的，本发明涉及一系列作为PARP抑制剂的化合物及其用途。
背景技术
PARP是一个酶家族，其催化加成ADP-核糖残基到各种靶蛋白上。到目前为止，已鉴定和表征了多达18个亚型。尽管该家族中酶的数量众多，PARP-1负责了细胞内90％以上的ADP-核糖基化。
PARP-1一直与DNA修复和基因组功能维护相关联。DNA损伤后，PARP-1通过结合到DNA断裂处被瞬间激活。结构发生变化后，它开始利用NAD+合成聚(ADP)核糖作为其他修复酶(如DNA连接酶III、DNA聚合酶β)的信号。PARP-1的结合和激活(称为碱基切除修复)这一过程有助于扩增修复过程，其目标是单链DNA断裂(SSB)。SSB是通常由氧化损伤所启动，该氧化性损伤由细胞本身的代谢过程，以及外源化学治疗剂和辐射所引起。众所周知地，许多类型的抗癌疗法例如DNA烷化剂、铂类药物、拓扑异构酶抑制剂和放射治疗都会伴随着DNA损伤。耐药性的出现给这些疗法带来了阴影，特别是在PARP-1主导的DNA修复路径中。最近的研究证实，选择性PARP-1抑制剂大大提高了TMZ和顺铂的抗肿瘤功效。
BRCA1和BRCA2在同源重组中发挥重要作用(HR)。DNA复制过程中所产生的DNA断裂只能通过HR来修复。在2005年，Bryant和Farmer独立地发现缺乏BACA1和BACA2的细胞株对PARP-1抑制剂非常敏感，这导致了细胞死亡。乳腺癌基因BRCA1/2早已被定性为抑癌基因，其在DNA双链断裂的修复中起到了不可或缺的作用。卵巢癌和前列腺癌中BRCA1/2的突变载体也处于高风险。因此，对于已缺乏某些类型的DNA修复机制的肿瘤类型而言，PARP-1抑制剂也可作为一个独立的疗法。
作为抗肿瘤的靶点，PARP-1已被积极探索了多年。一系列的化合物正处于临床研究中，无论是作为单剂还是增效剂，比如veliparib(ABT-888)，niraparib(MK-4827)，Talazoparib(BMN-673)等。此外，PARP-1抑制一直是被积极探索的药物靶标，治疗领域围绕中风、心肌缺血、炎症和糖尿病。
因而，开发出更安全、高效的治疗癌症的新型PARP抑制剂药物具有巨大的社会价值和经济效益，也是目前各大医药企的研究热点。通过对化合物结构的修饰设计新的化合物结构，改善其耐药性和成药性，从而提高生物活性和生物利用度，来寻找一类新的PARP抑制剂，对于临床相关疾病治疗具有重要意义。因此需要继续开发新的PARP抑制剂。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决上述技术问题之一或至少提供一种有用的商业选择。为此，本发明的一个目的在于提出一种能够用于制备治疗癌症的药物的化合物。
根据本发明的一个方面，本发明提出了一种化合物。根据本发明的实施例，所述化合物为式I所示化合物或式I所示化合物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、代谢产物、或前药，
Figure BDA0001133682800000021
其中，所述X为-NH-或-N(CH3)-。
所述R1为H、卤素、CN、OH、SH、NH2、C1-6烷基或C1-6烷氧基。根据本发明的具体示例，优选R1为H。
所述R2为
Figure BDA0001133682800000031
中的任意一种。
所述R3为H、卤素、CN、OH、SH、NH2、C1-6烷基或C1-6烷氧基。根据本发明的具体示例，优选R3为H、CH3、F或Cl。
本领域技术人员可以理解，根据本领域中使用的惯例，在本申请的结构式中，
Figure BDA0001133682800000032
用于描绘化学键，所述化学键为部分或取代基与核心结构或骨架结构相连的点。
由此，在本说明书通篇中，本领域技术人员可对式I所示化合物中所述R1～R3的基团及其取代基进行选择，以提供本发明的实施例中所述的、稳定的式I所示化合物或其可药用盐、水合物、溶剂化物、代谢产物或前药。
根据本发明的实施例，本发明所述式I所示化合物可以为下列化合物之一，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、代谢产物、或前药：
Figure BDA0001133682800000041
Figure BDA0001133682800000051
Figure BDA0001133682800000061
Figure BDA0001133682800000071
Figure BDA0001133682800000081
在本发明的另一方面，本发明提供了前面所述的化合物在制备抗肿瘤治疗药物药物中的用途，其中，所述化合物作为PARP抑制剂发挥作用。
在本发明中所使用的术语，C1-6选自C1、C2、C3、C4、C5和C6。这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机氨或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、碳酸氢根、磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐(参见Berge et al.,"PharmaceuticalSalts",Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19(1977))。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
优选地，以常规方式使盐与碱或酸接触，再分离母体化合物，由此再生化合物的中性形式。化合物的母体形式与其各种盐的形式的不同之处在于某些物理性质，例如在极性溶剂中的溶解度不同。
本文所用的“药学上可接受的盐”属于本发明化合物的衍生物，其中，通过与酸成盐或与碱成盐的方式修饰所述母体化合物。药学上可接受的盐的实例包括但不限于：碱基比如胺的无机酸或有机酸盐、酸根比如羧酸的碱金属或有机盐等等。药学上可接受的盐包括常规的无毒性的盐或母体化合物的季铵盐，例如无毒的无机酸或有机酸所形成的盐。常规的无毒性的盐包括但不限于那些衍生自无机酸和有机酸的盐，所述的无机酸或有机酸选自2-乙酰氧基苯甲酸、2-羟基乙磺酸、乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、碳酸氢根、碳酸、柠檬酸、依地酸、乙烷二磺酸、乙烷磺酸、富马酸、葡庚糖、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸盐、羟基、羟萘、羟乙磺酸、乳酸、乳糖、十二烷基磺酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、硝酸、草酸、双羟萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、多聚半乳糖醛、丙酸、水杨酸、硬脂酸、亚乙酸、琥珀酸、氨基磺酸、对氨基苯磺酸、硫酸、单宁、酒石酸和对甲苯磺酸。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。一般地，优选醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等非水介质。
除了盐的形式，本发明所提供的化合物还存在前药形式。本文所描述的化合物的前药容易地在生理条件下发生化学变化从而转化成本发明的化合物。可在体内转化以提供生物活性物质(即式I所示化合物)的任何化合物是在本发明的范围和主旨内的前药。例如，含有羧基的化合物可形成生理上可水解的酯，其通过在体内水解以得到式I所示化合物本身而充当前药。所述前药优选口服给药，这是因为水解在许多情况下主要在消化酶的影响下发生。当酯本身具有活性或水解发生在血液中时，可使用肠胃外给药。此外，前体药物可以在体内环境中通过化学或生化方法被转换到本发明的化合物。
本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式或者溶剂化形式存在，包括水合物形式。一般而言，溶剂化形式与非溶剂化的形式相当，都包含在本发明的范围之内。本发明的某些化合物可以以多晶或无定形形式存在。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
术语“赋形剂”通常是指配制有效的药物组合物所需要载体、稀释剂和/或介质。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。对于本发明中的口服剂型，组合物中一种活性物质的“有效量”是指与该组合物中另一种活性物质联用时为了达到预期效果所需要的用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
术语“活性成分”、“治疗剂”，“活性物质”或“活性剂”是指一种化学实体，它可以有效地治疗目标紊乱、疾病或病症。
在本发明的上下文中，所有涉及到的术语“烷基”或“烷”或“烷基基团”在此处可交换使用，其中，所述烷基可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。一些实施方案中，烷基基团含有1-6个碳原子。烷基基团的实例包含，但并不限于：甲基(Me、-CH3)、乙基(Et、-CH2CH3)、正丙基(n-Pr、-CH2CH2CH3)、异丙基(i-Pr、-CH(CH3)2)、正丁基(n-Bu、-CH2CH2CH2CH3)、异丁基(i-Bu、-CH2CH(CH3)2)、仲丁基(s-Bu、-CH(CH3)CH2CH3)、叔丁基(t-Bu、-C(CH3)3)、正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)等。
术语“烷氧基”表示烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。除非另外详细说明，所述的烷氧基基团含有1-6个碳原子。烷氧基基团的实例包括，但并不限于：甲氧基(MeO、-OCH3)、乙氧基(EtO、-OCH2CH3)、丙氧基(n-PrO、n-丙氧基、-OCH2CH2CH3)、异丙基氧基(i-PrO、i-丙氧基、-OCH(CH3)2)、正丁氧基(n-BuO、n-丁氧基、-OCH2CH2CH2CH3)、1-甲基丙基氧基(s-BuO、s-丁氧基、-OCH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-l-丙氧基(i-BuO、i-丁氧基、-OCH2CH(CH3)2)、叔丁基氧基(t-BuO、t-丁氧基、-OC(CH3)3)、正戊氧基(n-戊氧基、-OCH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊氧基(-OCH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊氧基(-OCH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁氧基(-OC(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁氧基(-OCH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-l-丁氧基(-OCH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-l-丁氧基(-OCH2CH(CH3)CH2CH3)、正己氧基(n-己氧基、-OCH2CH2CH2CH2CH2CH3)等等。
术语“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
本发明所述的各反应步骤所使用的反应溶剂没有特别限制，任何在一定程度上能溶解起始原料并且不抑制反应的溶剂均包含在本发明中。另外，本领域的许多类似改动，等同替换，或等同于本发明所描述的溶剂，溶剂组合，及溶剂组合的不同比例，均视为本发明的包含范围。
本发明所述式I所示化合物具有良好的PARP抑制活性，本发明所述化合物能够有效用作PARP抑制剂，用于治疗一种或一种以上与PARP活性有关的肿瘤疾病，用于制备成肿瘤药物，具有良好的临床应用和医药用途。
本发明所述式I所示化合物的动力学溶解度的测试实验显示，本发明所述化合物具有良好的水溶性质，且优于对照样BMN-673。
本发明所述式I所示化合物的体外代谢稳定性的测试实验显示，本发明所述化合物显示出了良好的代谢稳定性，为进一步的临床前研究提供了重要依据。
本发明所提供的PARP抑制剂可以用于治疗广泛的疾病，包括癌症、中风、心肌缺血、炎症和糖尿病。PARP抑制剂可以用作单剂，或与其他化学治疗剂联用，以增强这些标准化学治疗剂的效果。PARP抑制剂可以治疗的癌症包括但不限于乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、克隆癌以及白血病等。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的方案进行解释。本领域技术人员将会理解，下面的实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
本发明的实施例提供了式I所示化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、代谢物或前药，制备式Ι所示化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药的方法和中间体、药物组合物、以及本发明的化合物和药物组合物在制备药物中的用途。
Figure BDA0001133682800000121
实施例1式I-10所示化合物的制备
Figure BDA0001133682800000122
将式2所示化合物(413毫克，1.0毫摩尔)的二氯甲烷(25mL)和三氟乙酸(5mL)混合溶液在20℃搅拌2小时，真空除去溶液，残余物通过制备型HPLC纯化得到式3所示化合物(203mg，65％)。LCMS(ESI)m/z:314(M+1).
将式3所示化合物(157毫克，0.5毫摩尔)和乙醛(440毫克，5毫摩尔)的甲醇(20mL)混合物在60℃搅拌1小时后，加入氰基硼氢化钠(628毫克，10毫摩尔)。将所得混合物在50℃搅拌12小时。真空除去溶液后，残余物通过柱色谱纯化得到式I-10所示化合物，为白色固体(188毫克，55％)。LCMS(ESI)m/z:342(M+1).
实施例2式I-1所示化合物的制备
Figure BDA0001133682800000131
实施例2如实施例1中描述的方法制备。LCMS(ESI)m/z:328(M+1).
实施例3式I-2所示化合物的制备
Figure BDA0001133682800000132
实施例3如实施例1中描述的方法制备。LCMS(ESI)m/z:356(M+1).
实施例4式I-3所示化合物的制备
Figure BDA0001133682800000133
实施例4如实施例1中描述的方法制备。LCMS(ESI)m/z:354(M+1).
实施例5式I-4所示化合物的制备
Figure BDA0001133682800000141
实施例5如实施例1中描述的方法制备。LCMS(ESI)m/z:356(M+1).
实施例6式I-5所示化合物的制备
Figure BDA0001133682800000142
实施例6如实施例1中描述的方法制备。LCMS(ESI)m/z:345(M+1).
实施例7式I-6所示化合物的制备
Figure BDA0001133682800000143
实施例7如实施例1中描述的方法制备。LCMS(ESI)m/z:338(M+1).
实施例8式I-7所示化合物的制备
Figure BDA0001133682800000151
实施例8如实施例1中描述的方法制备。LCMS(ESI)m/z:368(M+1).
实施例9式I-8所示化合物的制备
Figure BDA0001133682800000152
实施例9如实施例1中描述的方法制备。LCMS(ESI)m/z:388(M+1).
实施例10式I-9所示化合物的制备
Figure BDA0001133682800000161
氮气保护下，式4所示化合物(441毫克，1.0毫摩尔)，Pd(dppf)Cl2(1464毫克，2毫摩尔)，碳酸钠(265毫克，2.5毫摩尔)和(4-氟苯基)硼酸(210毫克，1.5毫摩尔)的DMF(30mL)和水(5mL)的混合物在90℃搅拌15小时。真空除去溶液后，将残余物用水(100mL)稀释，水层用乙酸乙酯(100毫升×3)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发，残余物通过制备型TLC纯化得到式5所示化合物(302mg，收率：66％)。
式5所示化合物(150毫克，0.5毫摩尔)的三氟乙酸(3毫升)和二氯甲烷(3mL)混合物在10～15℃搅拌6小时。真空除去溶液后，残余物中加入甲醇(15毫升)和碳酸钾(159毫克，1.5毫摩尔)在10℃搅拌2小时，混合物过滤，真空蒸除溶剂，残余物通过制备型HPLC纯化得到式I-9所示化合物(62毫克，收率：38％)。LCMS(ESI)m/z:327(M+1).
实施例11式I-11所示化合物的制备
Figure BDA0001133682800000171
实施例11如实施例1中描述的方法制备。LCMS(ESI)m/z:361(M+1).
实施例12式I-12所示化合物的制备
Figure BDA0001133682800000172
实施例12如实施例1中描述的方法制备。LCMS(ESI)m/z:344(M+1).
实施例13式I-13所示化合物的制备
Figure BDA0001133682800000173
实施例13如实施例1中描述的方法制备。LCMS(ESI)m/z:354(M+1).
实施例14式I-14所示化合物的制备
Figure BDA0001133682800000181
实施例14如实施例1中描述的方法制备。LCMS(ESI)m/z:389(M+1).
实施例15～实施例22式I-15～I-22所示化合物的制备
实施例15～实施例22中所述式I-15～I-22所示化合物的制备方法如实施例1中描述的方法制备。
实施例23体外研究
细胞PARylation分析
HCC1937细胞接种到96孔板，4×104个细胞/孔，37℃培养箱中培养过夜。细胞用被测试化合物处理30分钟后，用1mM过氧化氢处理10分钟。细胞用200UL预冷PBS洗两次，并用100μl预先冷却的甲醇/丙酮(7:3)在冰浴下固定30分钟。风干后，用溶有5％脱脂奶粉的PBS-Tween-20封闭液(0.05％)在室温下封闭30分钟。细胞和anti-PAR 10H抗体按1：100比例在封闭液中室温下温育1小时，然后用PBS-Tween-20冲洗三次，然后加入含有羊抗小鼠的荧光素-5(6)-异硫氰酸酯(FITC)-联用的二抗和1μg/mL DAPI的封闭液中室温下避光温育1小时。PBS-Tween-20冲洗三次后，用荧光微型版计数器(Flexstation III，MolecularDevice)分析数据。
PARP酶试验(依照HT通用PARP1比色法分析试剂盒说明书)。
组蛋白被包在96孔板中并4℃孵育过夜。用200UL PBST溶液洗涤该板3次后，将其用封闭液封闭，室温孵育30分钟后，用PBST溶液洗涤3次。将被测试化合物处理加入孔板中，之后将20μl稀释的PARP1(1nM)或20μl PARP2(3nM)溶液中加入到反应体系中孵育1或2小时。50μl链霉亲和素-HRP(1:50)的混合液加入到孔板中并室温孵育30分钟后，PBST缓冲液洗涤三次。100μl(HRP)(化学发光底物A和底物B(1:1))加入孔板。立即到酶标仪(Envision，PerkinElmer)上读数。
抗增殖试验
MDA-MB-436和MDA-MB-231细胞分别以每孔500和2000细胞的密度接种于96孔板中，过夜培养。培养基为RPMI 1640，内含有10％(V/V)FBS和1％(V/V)青霉素-链霉素。加入待测化合物后，处理8天。细胞生存力通过CCK8试剂盒测量。具体方法为10UL CCK8试剂加入到每个孔中，37℃在5％CO2培养箱并孵育3小时。振摇10分钟后，用Flexstation III(Molecular Device)450nm测定光吸收值(OD值)。
针对化合物组合试验(与DNA损伤药物联用)，PF50值被用来计算药物的协同作用。PF50＝[被测化合物的IC 50]/[该化合物在固定DNA损伤药物浓度时的IC50]。在本研究中替莫唑胺(TMZ)被用作DNA损伤的药物。
本发明的化合物的PARP-1抑制酶的IC 50和细胞PARylation IC50数据在下面表1中提供。化合物的IC 50在1至100nM之间被标示为+++；化合物的IC50在101到1000nm之间被标示为++，化合物的IC50大于1000nm被标示为+。化合物的EC 50在1至100nM之间被标示为+++；化合物的EC50在101到1000nm之间被标示为++，化合物的EC50大于1000nm被标示为+。
表1
Figure BDA0001133682800000191
Figure BDA0001133682800000201
试验结果表明，本发明所述式I所示化合物均具有良好的PARP激酶抑制活性，本发明所述化合物可用作PARP抑制剂，用于治疗一种或一种以上与PARP活性有关的肿瘤疾病，用于制备成肿瘤药物。
实施例24动力学溶解度测试：
动力学溶解度的测试在药物发现阶段通常用于药物的高通量筛选。在动力学分析中，一个良好的溶解度应该有助于产生可靠的在体外和体内的数据。由于动力学溶解度是pH依赖性，水相的pH值总是指定的，通常是测量在pH值为7.4(体液的生理pH值)。
测试方法：称量定量化合物样品溶解在纯DMSO中，终浓度为10mM，将受试化合物与对照化合物(10mM DMSO母液，每孔10μL)加入含有每孔490μL缓冲液的96孔板中。涡旋2分钟后，样品板在振荡器上室温下(22±2℃)孵育24小时。然后转移200μL样品到MultiScreen过滤板(聚碳酸酯膜)，以微孔真空歧管(millipore vacuum manifold)过滤并收集滤液。以HPLC-UV测定滤液中化合物的浓度。3个不同浓度的UV标准品溶液与溶解度测试样品先后进样。每个样品进针2次，带入标准曲线计算浓度，求平均值。
实验结果显示，本发明所述化合物具有良好的水溶性质，且优于对照样BMN-673。
实施例25体外代谢稳定性测试：
体外代谢稳定性实验评定化合物在一相代谢中的清除率，并能预测其在肝细胞和体内的固有清除率。我们通过体外代谢稳定实验评价了本发明所述部分化合物在人和大鼠肝微粒体的代谢稳定性。其中对照样为BMN-673。
实验结果显示，本发明所述化合物显示出了良好的代谢稳定性，为进一步的临床前研究提供了重要依据。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (4)

1.一种化合物，其特征在于，为式I所示化合物或式I所示化合物的药学上可接受的盐，
Figure FDA0002234449190000011
其中，所述X为-NH-或-N(CH3)-；
所述R1为H、卤素、CN、OH、SH、NH2、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
所述R2为
Figure FDA0002234449190000012
Figure FDA0002234449190000013
中的任意一种；
所述R3为H、卤素、CN、OH、SH、NH2、C1-6烷基或C1-6烷氧基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1为H；R3为H、CH3、F或Cl。
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物为下列化合物之一，或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002234449190000021
Figure FDA0002234449190000031
Figure FDA0002234449190000041
Figure FDA0002234449190000051
Figure FDA0002234449190000061
4.权利要求1～3中任一项所述化合物在制备抗肿瘤治疗药物中的用途，其中，所述化合物作为PARP抑制剂。
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