CN114031563A - 一种环丁喹噁啉类化合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，涉及一种环丁喹噁啉类化合物、它们的制备方法、包含它们的组合物以及它们在癌症治疗药物中的应用，该化合物的结构式如式(Ⅰ)所示。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种环丁喹噁啉类化合物及其应用，具体涉及一类化合物、其盐，包含它们的组合物，制备它们的方法和它们的用途。
背景技术
微管是细胞骨架的主要组成部分，在维持细胞形态、细胞分裂、信号转导等过程中起着重要作用。作用于微管系统的微管蛋白抑制剂已成为一类有效的抗肿瘤药物，其作用机制是通过抑制微管蛋白的聚合或者促进微管蛋白的聚合而干扰细胞的有丝分裂过程，从而发挥抗肿瘤作用。
微管蛋白抑制剂是目前最常用的化疗药物。长春碱和紫杉醇位点微管蛋白抑制剂类药物已在肿瘤临床治疗方面占据了重要地位，紫杉醇更是已成为肺癌、乳腺癌、卵巢癌的重要一线治疗药物。磺胺类化合物可与微管蛋白的秋水仙碱位点结合，干扰细胞的有丝分裂过程，从而起到抗肿瘤作用。
尽管这些药物已成为多种癌症治疗的首选方案，但是这些药物的临床应用仍然受到限制，主要原因在于：毒性大，剂量使用受限；易产生多药耐药性，不论是紫杉醇类还是长春碱类药物，都易受外排泵P-gp蛋白(P-glycoprotein)的影响而造成肿瘤细胞耐药性；水溶性差，溶媒易造成过敏反应，如使用紫杉醇的患者必须事先用类固醇和抗组胺药治疗，增加了患者的治疗和经济负担。此外，紫杉醇和长春碱类化合物结构复杂合成和修饰难度均很大，使得基于此类化合物的药物开发难度大、成本高。因此，研发新型微管蛋白抑制类癌症治疗药物意义重大。
发明内容
本发明的目的在于提供一种能有效发挥抗肿瘤作用的化合物。
基于上述目的，本发明通过提供一种环丁喹噁啉类化合物及其应用来实现本领域内的这种需要。
A.定义
如本文所用，“烷基”是指具有指定碳原子数的一价饱和烃链。
如本文所用，“烷氧基”是指烷基-O-的基团。例如，C1-C6的烷氧基是指具有1～3个碳原子的烷基。示例性烷基包括，但不限于，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。
如本文所用，“卤素”是指氟、氯、溴和碘。示例性卤素包括，但不限于，氟、氯和溴。
如本文所用，“药学上可接受的盐”是指保留目标化合物的所需生物活性并表现出最小的不希望的毒理学效应的盐。由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机氨或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。优选地，以常规方式使盐与碱或酸接触，再分离母体化合物，由此再生化合物的中性形式。化合物的母体形式与其各种盐的形式的不同之处在于某些物理性质，例如在极性溶剂中的溶解度不同。根据本发明的实施例，优选本发明式I所示化合物在药学上可接受的盐是盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、或硫酸盐，最优选盐酸盐。
B.化合物
一方面，本发明提供了式(Ⅰ)化合物，或其盐(例如药学上可接受的盐)，或其立体异构体，或其互变异构体
其中，
R1选自H、卤素、氰基、C1～C6烷氧基、C1～C6卤代烷氧基；
R2选自H、卤素、氰基、甲基、C1～C6烷氧基、C1～C6卤代烷氧；
R3选自H、羟基、C1～C6烷氧基、C1～C6卤代烷氧基。
优选地，在本发明提供的式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐中，R1为H，R2为H且R3为羟基。
优选地，在本发明提供的式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐中，R1为H，R2为H，R3为C1烷氧基。
优选地，在本发明提供的式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐中，R1为C1烷氧基，R2为C1烷氧基，R3为C1烷氧基。
优选地，在本发明提供的式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐中，其选自：
4,4'-(环丁基甲酸[b]喹噁啉-1,2-二)联苯酚；
1,2-(4-甲氧基苯基)环丁基甲酸[b]喹噁啉；
1,2-bis(3,4-二甲氧基苯基)-5-环丁基甲酸[b]。
C.使用方法
所述式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐是微管蛋白抑制剂并因此被认为在治疗癌症疾病或清除癌细胞中具有潜在用途。
本发明的一个方面提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于癌细胞生长的抑制。
D.组合物
可在给药受试者前将本发明化合物配制成药物组合物。根据一个方面，本发明提供了药物组合物，其包含本发明化合物和药学上可接受的赋形剂。根据另一方面，本发明提供了制备药物组合物的方法，其包括将本文所述化合物与药学上可接受的赋形剂混合。
本发明的药物组合物可含有一种或多种本发明化合物。在一些实施方案中，所述药物组合物可含有一种以上的本发明化合物。例如，在一些实施方案中，所述药物组合物可含有两种或更多种本发明化合物。此外，所述药物组合物可任选地还包含一种或多种额外的药物活性化合物。
E.制备化合物的方法
在制备本文所述化合物中所用的方法取决于所需化合物。作为选择特定取代基以及特定取代基的各种可能的位点的因素在制备本发明特定化合物所遵循的路径中均发挥作用。本领域技术人员很容易鉴定出那些因素。
一般而言，本发明化合物可通过本领域已知的标准技术和已知的类似方法进行制备。用于制备本发明化合物的一般方法如下所述。下文中总的实验方案中所述的起始原料和试剂是市售可得的或可通过本领域技术人员已知的方法进行制备。
本领域技术人员将理解，如果本文所述取代基与本文所述的合成方法不相容，则可将该取代基用对该反应条件稳定的合适的保护基进行保护。所述保护基可在该反应顺序的合适的点脱除，得到所需的中间体或目标化合物。使用这种合适的保护基来保护和脱保护不同的取代基的合适的保护基和方法是本领域技术人员熟知的。在一些情况下，可特异性地选择在所用反应条件下反应性的取代基。在这些情况下，该反应条件将所选取代基转化成另一取代基，其可用作中间体化合物或为目标化合物的所需取代基。
通用方案1提供了制备本发明化合物的示例性合成方法。
通用方案1
通用方案1提供了制备式(I)化合物的示例性合成。在方案1中，R1、R2、R3如式(I)中所定义。
具体地，在本发明提供的式(Ⅰ)化合物中，式(I)化合物的示例性合成包括：无水无氧条件下，加入邻二苯胺，方酸二乙酯类化合物，氢氧化钾，铜和DMSO溶液，于120℃下反应，柱层析分离再采用三溴化硼脱甲基得到反应产物。
本发明与现有技术相比具有以下有益效果或者优点：
本发明提供的式(1)化合物，属于微管蛋白抑制剂，具备优异的癌细胞细胞的抑制活性。
具体实施方式
下面，结合实施例对本发明的技术方案进行说明，但是，本发明并不限于下述的实施例。
实施例1
本实施例提供了4,4'-(环丁基甲酸[b]喹噁啉-1,2-二)联苯酚的制备方法，具体如下：
无水无氧条件下，加入0.1mmol邻碘苯胺，0.12mmol的3,4-二对甲氧基苯基-3-环丁烯-1,2-二酮，0.005mmol铜，3mmol氢氧化钾和10ml的DMSO溶液，于一单口圆底烧瓶中，120℃下反应，TLC监测反应，柱层析分离得到纯净的含有甲氧基的环丁喹噁啉类化合物，再采用三溴化硼(3eq.)脱甲基得到反应产物。产物为红橙色固体，产率为38％。
经测量，本实施例所得4,4'-(环丁基甲酸[b]喹噁啉-1,2-二)联苯酚的结构表征核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ7.70–7.64(m,2H),7.56(d,J＝8.6Hz,2H),7.30(d,J＝8.6Hz,2H),6.93(td,J＝8.0,1.5Hz,2H),6.86(d,J＝8.6Hz,2H),6.76(d,J＝8.6Hz,2H)。
实施例2
本实施例提供了1,2-(4-甲氧基苯基)环丁基甲酸[b]喹噁啉的制备方法，具体如下：
无水无氧条件下，加入0.1mmol邻二苯胺，0.12mmol的3,4-二对甲氧基苯基-3-环丁烯-1,2-二酮，0.005mmol铜，3mmol氢氧化钾和10ml的DMSO溶液，于一单口圆底烧瓶中，120℃下反应，TLC监测反应，柱层析分离得到纯净的含有甲氧基的环丁喹噁啉类化合物，产率为34％。
经测量，本实施例所得1,2-(4-甲氧基苯基)环丁基甲酸[b]喹噁啉的结构表征核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ8.10(d,J＝8.9Hz,4H),7.62(t,J＝3.1Hz,2H),7.61–7.56(m,2H),7.03(d,J＝8.9Hz,4H),3.90(s,6H)。
实施例3
本实施例提供了1,2-bis(3,4-二甲氧基苯基)-5-环丁基甲酸[b]喹噁啉的制备方法，具体如下：
无水无氧条件下，加入0.1mmol的4-甲氧基苯-1,2-二胺，0.12mmol的3,4-bis(3,4-二甲氧基苯基)环丁-3-烯-1,2-二酮，0.005mmol铜，3mmol氢氧化钾和10ml的DMSO溶液，于一单口圆底烧瓶中，120℃下反应，TLC监测反应，柱层析分离得到纯净的含有甲氧基的环丁喹噁啉类化合物产物为棕黄色固体，产率为25％。
经测量，本实施例所得1,2-bis(3,4-二甲氧基苯基)-5-环丁基甲酸[b]喹噁啉的结构表征核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.27(s,1H),7.25(d,J＝2.0Hz,1H),7.14(d,J＝2.0Hz,2H),7.04(d,J＝8.7Hz,1H),6.88(d,J＝8.4Hz,2H),6.46(dd,J＝8.7,2.7Hz,1H),6.41(d,J＝2.7Hz,1H),3.92(s,6H),3.79(s,3H),3.73(s,6H)。
实施例4
本实施例提供了环丁喹噁啉类化合物对肝癌细胞Huh-7活性测定。
具体操作步骤如下：Huh-7细胞在含10％胎牛血清的有酚红DMEM液体培养基中培养。细胞密度至80％～90％时，消化细胞，并用含10％胎牛血清的无酚红DMEM培养基将细胞悬浮液铺至96孔细胞培养板中。待细胞完全贴壁后，弃去原培养液，每孔加入100μl新鲜的用含10％胎牛血清的DMEM培养基配制的实施例1、实施例2、实施例3的化合物溶液，化合物浓度梯度为：
1×10-9M,1×10-8M,1×10-7M,1×10-6M,1×10-5M,5×10-5M,1×10-4M。
分别用实施例1、实施例2、实施例3的化合物配置的药物处理培养3至5天后，取出培养板，每孔加入20μL 5mg/mL MTT工作液，置于37℃、5％CO2培养箱中孵育4小时。之后吸去每孔液体，然后每孔加入100μL二甲亚砜(DMSO)，放在微量搅拌器上震荡10～15分钟使结晶物充分溶解。在酶标仪上读板，选取490nm处波长为主波长，630nm处波长为参照波长，分析实验结果，并计算出IC50。其抑制活性见表1。
表1，环丁喹噁啉类化合物对肝癌细胞Huh-7活性抑制
注：本发明式I所示化合物抑制细胞增殖的IC50值小于100nM的标记为H；IC50值在100nM至1000nM之间的标记为Y；IC50值大于1000nM的标记为Z。
从表1可以看出，本发明式I所示的化合物对肝癌细胞Huh-7具有非常好的抑制作用，且1,2-(4-甲氧基苯基)环丁基甲酸[b]喹噁啉对Huh-7细胞的抑制活性强于同类型的其它化合物。本发明所述的化合物，作为制备成微管蛋白抑制剂的药物，适用于癌症治疗。
如上所述，即可较好地实现本发明，上述的实施例仅仅是对本发明的优选实施方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案做出的各种改变和改进，均应落入本发明确定的保护范围内。
Claims (7)
1.式(Ⅰ)化合物，或其盐，或其立体异构体，或其互变异构体
其中，
R1选自H、卤素、氰基、C1～C6烷氧基、C1～C6卤代烷氧基；
R2选自H、卤素、氰基、甲基、C1～C6烷氧基、C1～C6卤代烷氧；
R3选自H、羟基、C1～C6烷氧基、C1～C6卤代烷氧基。
2.根据权利要求1的化合物，其特征在于，所述R1为H，所述R2为H且所述R3为羟基。
3.根据权利要求1的化合物，其特征在于，所述R1为H，所述R2为H，所述R3为C1烷氧基。
4.根据权利要求1的化合物，其特征在于，所述R1为C1烷氧基，所述R2为C1烷氧基，所述R3为C1烷氧基。
5.根据权利要求1的具有式(Ⅰ)结构的化合物，其特征在于，选自：
4,4'-(环丁基甲酸[b]喹噁啉-1,2-二)联苯酚；
1,2-(4-甲氧基苯基)环丁基甲酸[b]喹噁啉；
1,2-bis(3,4-二甲氧基苯基)-5-环丁基甲酸[b]。
6.药物组合物，其特征在于，其包含权利要求1～5中任一项的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或赋形剂。
7.一种癌症治疗药物，其特征在于，其包含权利要求6所述药物组合物。
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