JPH06500117A - 抗腫瘍活性を増強させる2,4−ジアミノキナゾリン誘導体 - Google Patents
抗腫瘍活性を増強させる2,4−ジアミノキナゾリン誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
抗腫瘍活性を増強させる2、4−
ジアミノキナゾリン誘導体
発明の背景
本発明は、2.4−ジアミノキナゾリンおよび抗癌剤に対する腫瘍細胞の増感剤
としてのその使用に関するものである。
癌の化学療法においては、しばしば抗癌剤の効果が腫瘍細胞の耐性によって制限
される。たとえば結腸、膵臓、腎臓および肝臓などの腫瘍は一般に本来耐性であ
り、他の反応性腫瘍はしばしば化学療法の過程で耐性を発現する。マルチドラグ
耐性(MDR)の現象は、構造上無関連の薬剤に対する腫瘍細胞の交差耐性を特
徴とする。耐性の標的である薬剤はアドリアマイシン、ダウノマイシン、ビンブ
ラスチン、ビンクリスチン、アドリアマイシンDおよびエトポシドを包含する。
耐性細胞はしばしばmdrl遺伝子の過剰発現に関連する。この遺伝子生産物は
140〜220kd経膜ホスホ糖蛋白(P−糖蛋白)の種類であって、ATP−
依存性の流出ポンプとして機能する。したがって、この流出メカニズムは抗癌剤
の細胞内レベルを低く保って腫瘍細胞を生存させると推定されている。
近年、たとえばベラパミル、ニフェジピンおよびジルチアゼムのような各種の物
質がインビトロ実験システムで用いられて、MDR現象を逆転させている。極く
最近、これら薬剤の規程かがMDR逆転剤として臨床試験されている。ベラパミ
ルまたはトリフルオロペラジンについては僅かな効能しか観察されなかった。し
たがって、有効なMDR逆転剤が望まれている。
2.4−ジアミノキナゾリンは、2.4−ジクロルキナゾリンを用いる公知方法
により製造される[1’611◎マ5kii 5adGoaehzrav@、’
lh、 Ob+hch、 H+is、、H,3323(19621コ。クルド等
[+、 Cbes、 SaC,、1947,775]は、対応する2、4− (
IH。
3H)キナゾリンジオンからの2.4−ジクロルキナゾリンの合成を報告した。
ウェルカム・ファンデーションは一般的構造りの2.4−ジアミノキナゾリンを
抗菌剤として開示している[英国特許第806772号(1958)]。ヘス[
米国特許第3,511.836号(1970)]は構造E、FおよびGの化合物
を抗高血圧剤として特許を得た。ウィーベ[英国特許第1,390.014号(
1975)]は構造Hの化合物の製遣方法につき特許を得、これら化合物は抗菌
剤であるとされている。レースフィールド[米国特許第3,956.495号(
1978)]は一般式1の化合物を抗血栓剤として記載している。クレンショウ
[米国特許第4.098,788号(1978)]は式Jの化合物の製造方法に
つき特許を得た。
ヘス[ヨーロッパ特許第0.028.473号(1981)]は式にのクロル−
およびアルコキシ−置換2.4−ジアミノキナゾリンを記載している。イフ二等
は一般的構造りの化合物を胃酸分泌の抑制剤として記載している[WO3910
527号(1989)]。構造MおよびNの化合物がホスホジェステラーゼ阻止
剤として公開された[Mille+、 1. Med、 Cb!m、、 l!8
゜12 f19H1]。リヒター等は構造Oの化合物をジヒドロホレ−943f
19741]。除草活性を有する化合物の探索において、ミキ等は2.4−ジア
ルキルアミノキナゾリン(P)の合成を報告ドブラゾシン(Q)はP−糖蛋白に
結合することが示された1) E F
G H工
J K L
)4 N
□ P
発明の要点
本発明の化合物は式
を有する化合物或いはその医薬上許容しうる酸付加塩であり、式中Xは水素、1
〜3個の炭素原子を有するアルキル、1〜3個の炭素原子を有するアルコキシ、
クロル、フルオロ、アミノ、1〜3個の炭素原子を有するアルキルアミノ、2〜
6個の炭素原子を有するジアルキルアミノまたはトリフルオロメチルであり;X
lは水素、1〜3個の炭素原子を宵するアルキル、1〜3個の炭素原子を有する
アルコキシ、フルオロ、クロルまたは2〜6個の炭素原子を有するジアルキルア
ミノであり;X2は水素、1〜3個の炭素原子を、育するアルキルまたは1〜3
傷の炭素原子を有するアルコキシであり;XおよびXlは一緒になってエチレン
ジオキシもしくはメチレンジオキシであり;R1は水素または1〜3個の炭素原
子を有するアルキルであり;R2は1〜10個の炭素原子を有するアルキルまた
は式のアラルキルであり、ここでZおよびZlはそれぞれ水素、1〜3個の炭素
原子を有するアルキル、1〜3個の炭素原子を有するアルコキシ、フルオロ、ク
ロル、ブロモ、トリフルオロメチルまたは2〜6個の炭素原子を有するジアルキ
ルアミノであり、Aは化学結合または1〜4個の炭素原子を有するアルキレンで
あり、さらにZおよびzLは一緒になってエチレンジオキシもしくはメチレンジ
オキシであり;R3は水素または1〜3個の炭素原子を有するアルキルであり;
R4は式のアラルキルであり、ここでWは1〜4個の炭素原子を有するアルキレ
ンであり、YおよびYlはそれぞれ水素、1〜3個の炭素原子を冑するアルキル
、1〜3個の炭素原子を有するアルコキシ、フルオロ、クロル、ブロモ、トリフ
ルオロメチルまたは2〜6個の炭素原子を有するジアルキルアミノであり、Yl
は水素、1〜3個の炭素原子を有するアルキルまたは1〜3個の炭素原子を有す
るアルコキシであり、さらにYlおよびYlは一緒になってエチレンジオキシも
しくはメチレンジオキシであり;RおよびRはこれらが結合する窒素と一緒にな
って4−フェニルピペラジノ、4−アルコキシエトキシピペリジノ(ここでアル
コキシは1〜3個の炭素原子を有する)または4−アルコキシカルボニルピペラ
ジノ(ここでアルコキシは1〜3個の炭素原子を有する)であり、ただしXlお
よびXlがそれぞれ水素であれば、Xはアミノ、1〜3個の炭素原子を有するア
ルキルアミノ、2〜6儒の炭素原子を有するジアルキルアミノまたはトリフルオ
ロメチルである。
好適群の化合物は、XおよびXlがそれぞれメトキシであり、Rがメチルであり
、R1が式
[ここで2は水素である]
のアラルキルであり、R3が水素であり、R4が式のアラルキルであるものであ
り、式中Wは−(CH2)2−であり、YおよびYlはそれぞれメトキシであり
、Ylは水素である。この群における特に好適なものは、Xが6−メトキシであ
り、Xlが7−メトキシであり、Xlが水素であり、Zlが2−メトキシであり
、Aが−CH2−であり、Yが3−メトキシであり、Ylが4−メトキシである
化合物;Xが6−メトキシであり、xlが7−メトキシであり、x2が水素であ
り、zlが水素であり、Aが−CH2−であり、Yが3−メトキシであり、Yl
が4−メトキシである化合物;Xが6−メトキシであり、xlが7−メトキシで
あり、Xlが8−メトキシであり、zlが水素であり、Aが=CH2−であり、
Yが3−メトキシであり、Xlが7−メトキシであり、Xlが水素であり、zl
が4−フルオロであり、Aが−CH2−4’あ’)、Yが3−メトキシであり、
Ylが4−メトキシである化合物である。
篇2群の好適化合物は、X が水素であり、R1がメチルであり、R2が式
のアラルキルであり、Rが水素であり、R4が式のアラルキルであるものであり
、式中Wは−(CH2)2−であり、YおよびYlはそれぞれメトキシであり、
Ylは水素である。この群における特に好適なものは、Xが6=メトキシであり
、XIが7−メトキシであり、2が3−メトキシであり、zlが4−メトキシで
あり、Aが化学結合であり、Yが2−メトキシであり、Ylが3−メトキシであ
る化合物;Xおよびxlがメチレンジオキシであり、2およびzlがそれぞれ水
素であり、Aが−CH2−であり、Yが3−メトキシであり、Ylが4−メトキ
シである化合物;およびXが6−メトキシであり、xlが7−メトキシであり、
2が2−メトキシであり、zlが3−メトキシであり、Aが=CH2−であり、
Yが3−メトキシであり、Ylが4−メトキシである化合物であさらに本発明は
処置を必要とする哺乳動物におけるP−糖蛋白の抑制方法をも包含し、この方法
は前記哺乳動物にP−糖蛋白抑制量の式lの化合物を投与することを特徴とする
。哺乳動物が癌に罹患したヒトであり、前記化合物を抗癌上有効量の化学治療剤
と共に投与する方法が好適である。
さらにP−糖蛋白抑制量の式■の化合物と、医薬上許容しうるキャリヤと、必要
に応じ抗癌上有効量の化学治療剤とからなる、哺乳動物に投与するための医薬組
成物も包含される。
上記したように、式lの化合物は医薬上許容しつる酸付加塩を形成する。これら
医薬上許容しうる酸付加塩は限定はしないがHCl1HBr1HN03、H2S
O4、H3PO4、CHSo H,p−CH3C6H4803H。
CH3C02H,グルコン酸、酒石酸、マレイン酸およびコハク酸との塩を包含
する。さらに塩基性窒素をも有する式(I)の化合物の場合は、勿論、二酸付加
塩(たとえばジヒドロクロライド)並びに通常のモノ酸付加塩を形成することも
可能である。
当業者には認識されるように、式Iの化合物は下松炭素原子を含む可能性を有す
る。これらの可能な異性体も全て本発明の範囲内にあると考えられる。
発明の詳細な説明
本発明の化合物は、2.4−ジクロルキナゾリンを当量の適するアミンR,R2
NHと反応させ、次いで生成物である2−クロル−4−アミノキナゾリン誘導体
をさらに当量の適するアミンR3R4NHと反応させて製造される。
より詳細な手順を説明すれば、1モル当量の適宜置換された2、4−ジクロルキ
ナゾリンと1モル当量のたとえばトリエチルアミン、N−メチルモルホリンもし
くはジエチルイソプロピルアミンのような第三アミン−酸掃去剤と1モル当量の
アミンR,R2NHとを、たとえばジメチルアセタミド、ジオキサン、クロロホ
ルムもしくはN−メチル−2−ピロリドンのような無水溶剤中で合し、次いで0
℃〜約25℃に1〜48時間にわたり維持する。
この反応混合物を濾過すると共に濾液を減圧下で濃縮乾固させ、或いは反応混合
物を水中で反応停止させて中間生成物を濾過するか或いは水不混和性の溶剤、た
とえば塩化メチレンもしくは酢酸エチルで抽出することができる。抽出溶剤の除
去は所望の生成物を与える。しばしば残留物を有機溶剤での粉層により結晶化さ
せ、さらに再結晶化もしくはカラムクロマトグラフィーにより精製することがで
きる。
本発明の生成物をもた4す手順の第2工程は、1モル当量の適する2−クロル−
4−アミノキナゾリンを2モル当量のアミンRRNHまたは1当量の前記アミン
および1当量の上記したような第三アミン−酸掃去剤のいずれかと、たとえばエ
トキシエトキシエタノール、ブタノール、アミルアルコールもしくはシクロヘキ
サノールのような反応不活性溶剤中で100〜200℃の反応温度にて5分間〜
数時間にわたり合することからなっている=
この反応混合物を室温まで冷却し、たとえば塩酸のよりな適する酸のIN溶液で
処理し2厚望生成物の沈殿嶌を塩酸塩として得ることができる。他の酸は対応の
酸付加塩を与える。酸付加塩が沈澱しない場合は遊−塩基生成物をたとえばクロ
ロホルム、酢酸エチル、ジエチルエーテル、メタノール、塩化メチレン、エタノ
ールまたはその混合物のような溶出剤を用いるシリカゲル上での粗製物質のクロ
マトグラフィーにより単離し、次いで酸付加塩生成物まで変換させることができ
る。これら生成物は溶出用の溶剤を減圧除去して単離される。生成物の精製は再
結晶化によっt行うことができる。
酸付加塩からの遭難塩基の生成は、塩の水溶液もしくは懸濁液を少なくとも1当
量の有機もしくは無機塩基で処理し、次いで遊離塩基生成物をたとえば酢酸エチ
ルもしくは塩化メチレンのような水不混和性溶剤で抽出して容易に行うことがで
きる。
溶剤の除去により所望の塩基が得られる。
式■の化合物はP−糖蛋白、特にヒトmdrl蛋白もしくはP−糖蛋白関連のお
よび生体異物の輸送に関与する膜結合蛋白またはたとえば真核性および原核性の
細胞膜、たとえばpmfdrのよ゛うな軽層蛋白の機能の抑制剤であるが、これ
らの例のみに限定されない。
一般式Iに包含される化合物は癌、マラリャ、たとえばエイズのようなウィルス
感染の組合せ化学療法に、或いは敗血症シ窪ツク症候群もしくは炎症の治療に有
用であり、さらにこれら生体異物の浸入がP−糖蛋白またはP−糖蛋白関連の機
能性蛋白の存在により制限される薬物の組織浸入を向上させるのに有用である。
式lの化合物はアドリアマイシン、ダウノマイシン、エトポシド、エピポドフィ
ロトキシンコンゴナ(ceBonc++ )、アクチノマイシンD1エメチン、
ビンクリスチン、ビンブラスチン、クロロキン、アントラサイクリン、抗生物質
、並びに上記例示のものに構造的および機能的に関連する薬剤の活性/効能を、
特にこれら薬物の活性がP−糖蛋白、たとえばヒトmdrl蛋白もしくはP−糖
蛋白関連の蛋白の存在および作用により制限されることが示された際に、これを
増大させる。
本発明の化合物は、細胞薬物保持分析を用い化学療法剤の相乗剤として評価され
る。この分析は、放射能標識した薬物の細胞保持に関する化合物の効果を試験す
べく設計された。この場合、マルチドラグ耐性のヒト癌細胞KBVIによる14
C−アドリアマイシン保持を測定する。
KBVI細胞を、1μg / m lのビンブラスチンと10%の熱失活させた
胎児牛血清とを含冑しかつグルタミンとペンーストレップとガラマイシンとが補
充されたDMEM高グルコース培地にて、単層に並べて組織培養する常法で増殖
させる。
この分析手順(下記する)は、僅かな改変を加えて組織培養で増殖する広範な種
類の細胞系に適用することができる。
分析手順:
(1)6大の組織培養プレートにビンブラスチンの不存在下で穴1個当り2ml
につき1.2X10’ll胞を接種する:(2)加湿培養器(5%c O2)に
て37℃で24時間培養する;
(3)使用ずみ培地を吸引除去し、単層細胞に2m1/穴1個の新鮮培地、すな
わちアドリアマイシン2μM(2μMの非標識アドリアマイシン+20000c
pmの”C−Adr)とθ〜100μMの範囲で変化する濃度の試験薬剤とを載
せる;(4)加湿培養器にて37℃で3時間にわたり培養した後に培地を除去し
、単層細胞を2mlの水冷緩衝塩水で2回洗浄する;(5)0.5mlのトリプ
シン/EDTAを用いて単層細胞を剥離させ、剥離した細胞を集めてシンチレー
シ1ン小瓶に移す。
穴を0.5mlの緩衝塩水で1回洗浄し、細胞を入れた同じ小瓶に加える;
(6)5mlのベックマン・レディー〇セーフ・シンチレーシ冒ン液を小瓶に加
え、回動させ、次いでシンチレーシ―ンカウンタを用いて各試料ごとに放射能を
測定する(1試料につき10分間);
(7)バックグランド対照:単層細胞を4℃にて15分間にわたり予備培養し、
次いで培地を除去してAdrを含有する新たな水冷培地を添加する(工程3参照
)4℃にて3時間培養した後、培地を除去して単層細胞を2mlの水冷緩衝塩水
で2回洗浄し、次いで工程5と同様に進行させる;(8)結果を下記するように
T/CおよびED3X値として現す:
T/C=試験薬剤で処理された106細胞当りのAdrのピコモル数7106未
処理細胞当りのAdrのピコモルト数Eoaxx放射能標識されたAdrの細胞
蓄積を3倍増大させる試験薬剤の濃度、すなわちT/C−3゜計算:
比cpmw[試料cpm−バックグラウンドcpm]比活性=[cpm/Adr
の全温度]
Adrのピコモル数=[比cpm/比活性]106細胞当りのAdrのピコモル
数=[(穴1個当りのAdrのピコモル数/穴1個当りの細胞数)XIO’細胞
]。
上記したように、本発明の化合物およびその塩は、化学療法剤の抗癌作用を増強
するのに有用である。この種の薬剤はアドリアマイシン、ダウノマイシン、アク
ラシノマイシンA1アクチノマイシンC1アクチノマイシンD1ミトラマイシン
、トヨマイシン、ビンブラスチン、メイタンシン、プルセアンチン、ホモハリン
トエン、アンゲインジン、ネオカルジノスタチン、ミドマイシンCおよびアンス
ラマイシンを包含する。
本発明の化合物は、化学療法剤の投与と共に或いはその24時間前に或いは投与
してから72時間後までに投与することができる。前記薬剤と共に投与する場合
、これらは別途に或いは同じ調剤で同時投与することができる。
本発明の化合物は、抗癌剤とは別途に或いはそれと組合せて投与する場合のいず
れにおいても、一般に少なくとも1種の式!の化合物と必要に応じ化学療法剤と
を医薬上許容しうるベヒクルもしくは希釈剤と共に含む医薬組成物の形態で投与
される。
この種の組成物は一般に、所望の投与方式に適する固体もしくは液体ベヒクルも
しくは希釈剤を用いて慣用方法で調剤される。
すなわち、経口投与には錠剤、硬質もしくは軟質ゼラチンカプセル、懸濁液、顆
粒、粉末など。また非経口投与には注射溶液もしくは懸濁液などとすることがで
きる。
人間を含め哺乳動物における抗癌剤の増強に使用するには、式Iの化合物を1回
の投与または分割投与で約0.5〜100m g / k g 7日の量にて投
与する。より好適な投与量範囲は2〜50mg/kg/日であるが、特定の場合
には担当医の判断にて上記範囲から外れた投与量を必要とすることもある。好適
な投与ルートは一般に経口的であるが、たとえば病気により経口吸収ができず或
いは患者が飲込めないような特殊な場合客こi!非経口投与(たとえば筋肉内、
静脈内、皮下)が好適である。
以下、限定はしないが実施例により本発明をさらに説明する。
実施例1
2−(3,4−ジメトキシフェネチルアミノ)−4−(N−メチルベンジルアミ
ノ)−6,7−シメトキシキナゾリン塩酸塩(X−6−C1(O;X’ −7−
CHO;X” =1(、R−CH3;J−c6Hs CH2−;RxJおよびR
4−3゜4− (CH,O)、C,Hl (C)I、) 2−)7−シメチルキ
ナプリン
350m1の乾燥ジメチルアセタミドにおける26gの2゜4−ジクロル−6,
7−シメトキシキナゾリンと10gのトリエチルアミンとの溶液に、12gのN
−メチルベンジルアミンを添加した。この反応混合物を室温にて5時間撹拌し、
次(箋で10100Oの水で希釈した。沈澱した生成物を濾過し、水(200m
l)で洗浄し、200m1の熱エタノールに懸濁させた。試料をメタノールから
再結晶化させた。m、p、1B?(N−メチルベンジルアミノ)−6,7−シメ
トキシキナゾリン塩酸塩
実施例IAからの1.03gの生成物と543mgの3.4−ジメトキシフェネ
チルアミンと387mgのジイソプロピルエチルアミンとの2gのエトキシエト
キシエタノールにおける混合物を、撹拌しながら窒素雰囲気下で2時間加熱した
。この反応混合物を冷却し、少量のクロロホルムで希釈し、次いでシリカゲル(
30g)のカラムに施した。カラムをクロロホルム、次いでクロロホルム中の2
%メタノール(V/V)で溶出させた。生成物を含有するフラクシ書ンを合し、
黄色残留物まで減圧濃縮した。残留物をメタノール中のIN塩酸に溶解させ、得
られた沈殿物を濾過し、次いで乾燥させた。550mg1m、 p、201〜2
02℃、M−489,2゜実施例2〜37
実施例IAおよびBの手順を用いると共に適する試薬から出発して、次の化合物
を製造した。
実施例2 :X=6−CJ O;X’−7−CH3oix2=H;R,−CH,
;R2=2−CH3oc、H4CH2−;R,=H;およびR=3.4− (C
H30) 2−C,H3−÷
(CH,)2− ; 1.p、 204.5−206℃、M −519,2゜実
施例3 :X=6−CH30;X’−7−CH3o;x2−H;R1−1−1;
R=3.4− (CH30) 2C,H3−;R3−H;およびR−3,4−(
CH30) 2−C,H,(CH2) 2−;厘、、、 231−233℃、M
−521,0゜jljHF14 :X=8−CH30iX’−7−CH,oi
x2xH;R−HER=3.4− (CH30)、C6H,−;R、−Hiおよ
びR4=2.3− (CH、O) 2−C、H3(CH2) 2−; a、p、
236−238℃、M −521,0゜実111mN3:X−6−CHO;X
’−7−CHO,X2−H;R,−CH3;R2=3.4− (CH30) 2
C,H3−;R3wH;およびR4−3,4%(CH30) 2C6H3−+
CCJ )2− ;■、>、00℃2M 寓4N、2゜実施例(1:X、X お
よびX 禦H,R−〜H;R1Hl
C,H,−;R3−H;およびR4寓2.3− (CH,O)。
CH(CJ ) ! −; 1.L DI−513目 ℃。
M” −401,116
実施例77X−6−CH,o;x’ −7−CH3o;x2−H:R−CH;R
−3,4−(CI(30)、C,H3−;R諺H;およびR” 2.3− (C
H30) 2Ci H3+
(CH,) 、 −:m、e、 02−H3’C,M −475,2゜1 !
実施例8:Xm6−CHo;x −’y−cH,o;x sg)iHR−HlR
=CH−HJ−H;およびR4−3,4−(CI(O) CH(CH,)、−;
■、−91・t−■’c3 2 ! 3
(遊離塩基) 、 M” −460,5。
jll施4F19 :X−6−C)I、o;x’−7−CH3o;x” m)i
HR−CH;R−3−Cs!−4−FC,H,CH,−;l 3 2
R、−H;およびR4−3,4−(CH,O) !−C,)i。
÷
(CJ ) ! ; s、L Hl 1N ”C8M −5412゜実開FII
O: X−6−CH,O; X’−7−CH30; X’ −H;R−CH;R
冨2,6− (C)H30) 2C,H3C1(。
−;R,−H;およびR4”3.4 (CH30) 2 CgH,(CH,)、
、 −;tp、 17?−179℃、M −5491゜JII施4FIIl:
X=6−CHO,X’−7−CHO,X2−H。
R1−HER2−C6)I、CI(、;R3冨H:およびR4−3゜4− (C
H,O) 2C6H,(CH2) 2−;1.p、249−251’C,M =
474.5 。
1[4N12:X−6−CH□ o;x’ −7−CHO,X2−H。
Rt ” H; R2−C6Hs CH2−; R3= 1(;およびR4!2
.3−(CI(,0)2C,H,(CH2)2−:■、L 245−241 ℃
、M −475,1。
実施N13:X=6−CJ O;X’ =7−CH,OiX’ x)l;R,−
CH,;%R2=C,H,CH2−;R3=1(;およびR4寥2.3− (C
H30)、C,H3(CH2) 2−;s、p。
He−211℃、M −4N、3 。
実施4F114:X−6−CHO;X’−7−CHO;X”=H;R1−CH3
; R2−C,H5CH2−; R3=H;およびR4禦2−C%IC! H4
(CH2) ! −;■、p、 21g−219℃。
M”−401゜
1[施l’lls: X−6−CH30; X ’−7−CH、O; X ”
−CH(CH,) 2− ;*、p、83−86℃、 M =563.4゜実施
例18:X−6−CHo;x =7−CHO,X2−)1゜R=CH31R2=
C6H5CH,−;R3=H;およびR=3−CHQC’ H(CM ) −;
a、>、+94−195”C,M −4513。
実施例17:X−6−CHO;X’−7−CH30;X” −H;R=CH;R
−CHCH−;R3=H;およびR=2−’Br−3,4−(CHO) −CH
(CH2) 、 −;s、t、 09−00℃、M−5611,00実施例H:
X+X −6,7−0ICH2;X −)1;R1−CH、R寓CHCH−1R
1x)IiおよびR4−3゜4−(CHO) CH(c H、)、−; 讃、t
、’ !05−!O?℃(遊離塩基) 、 M”−411L・。
実施例11:X=6−CHO,X’−7−CHO,X’−H。
R−CHiR−CHCH2R3−HHおよび1 2s2 65 2
1[ml’lH1:X−6−CHO;X’m7−CHo;x2−1(;R−CH
、R−CHCH二;’R,xHiおよびR冨4 CHQCH−(CH2) 2−
;11.p、 192−4、 2564
H4,5℃、 M”−473:5゜
実施例21:X=6−、C)130;X’=7−CHO:X2 =8−CH30
;R,=CH,;R2=C,H5CH2−;R−H,およびR−3,4−(CH
30) 2−C6H5(CH,) 2− ;m、p、■−201℃、M−51目
。
jHkN22: x、X’ IIcFX2−H; R1−CH3;R−CHCH
−;R−H;およびR,−3,4−2!523
(CHO) CH(CH2)2−;cp、95−9N1℃(遊離塩基)、M −
4N、1゜
実施例!3:X−6−CHO,X’−7−CHO,X”=H。
R冒CHii −CHCM −iR,−H;および1 25 2 !5 2
R冨4−C誓c H−(CH) −;1.1. No−212℃。
実施例247X−6−CHO,X’−7−CHO,X”−H。
R暉CM ;R−4−FCHC)I −;R,−)(;お13! 642
よびR−3,4−(CHO) CH−(CH2)2−;a、p、185−187
℃、M −507,0。
実施P125:X−6−CHO,X’=7−CHO,X2−H。
R=H;R=3.4− (C,H30) 2C6H3CH2−ii2
R=H,およびR4=C6H5CH2−;m、p、144−145℃実施例26
:X=6−CHo;x −7−CH30;X −H;R冨H; R2” C6H
5CH2−;およびR3R4N−@、p、27g−’281 ”C,M” =4
SLO。
実施例27:X−6−CHO,X’−7−CHO,X2−1、p、 03−21
5℃、 M” =467.0゜実施例28:Xg+g6−CHoix −7−C
H30;X −HiR−H1R2=C,H5CH2−;R3=H;およびR4”
C,H5CH2−;s、p、+96−■’C,M =5410゜実施例29:X
=6−CHO;X’=7−CH30;X2=H;RツHER=3.4−(CH3
0)2C6H,−;およびR−CH,;R,=C,H5CH2−;R,富H;お
よびR−3,4−(CH,O) !−C,H3(CH2)、−;m、e、1g7
−10 ℃、M −517,5゜実施例!1:X冨6−CH,OiX −7−C
H30iX 寥H;R1−CH3;R,−C6)1.CH,−;R3−CH,;
およびR−3,4−(CH,O)、C,H,−(CHり、−;m、t、 +13
−115℃、 M”−5t13.!。
実開1!:XおよびX 廟H;X −8−CH,OiR,−CH,;R,−C,
HSCH2−iR,−H;およびR411!3゜4−(CHO) CH(CH,
)2−;s、LIN−114326!
℃(遊離塩基)、M−459,0゜
実施例33:XJ5ヨびX −Hlx −8−CH30;R1−CHiR−CH
CH−;R3−H;およびR4冨23 2 !5 2
−C−1’CH(CH2) 1−;1.L US−186’c(遊離塩実施fR
34:XtdよUX −H;X’−8−CHO,R−! ■
CH3;R2=C6H5CH,−;R,−H;およびR4−2,3−(CHO)
CH(cH2)2−;s、p、N2−114.5℃(遊離塩基)、M −45
1,0・。
実施例35:X−6−CHO;X 冒7−CH30; X 、冨H;R,−HE
R2−C6H5−;およびR,R4N−交ヨ丑。
実jHFN!:X=6−CHo;x −7−CHO,X”−H;3 !
R−CH,;R2−CH,(CH,)、−;R3纂H;およびR−3,4−(C
H30)、C,H!−(CH2)2−;m、e、 In−10℃、M −455
,2゜実施例!7:X−6−CH,xOHX −7−CH,O;X”LH;÷
(CJ)! ; 霞、p、 +03−1115 ℃、 M 寓 5412 。
製造A
所要の試薬から出発すると共に実施例IAの手順を用いて、次の中間体を製造し
た。
6−alO7−010143,4−(OfO)C8H17−250−25133
3,263
HHHCHNH−1119−191
6−(2107−cHOH3,4−(010)CM No+ 216−2186
−0! 0 7−CM OM C,Il、Q−220−2226−010y−O
Io IIz、6−<cs o> c ti cs !1 155−151!】
3コ2632
6−にH07−(H/ HCHOf FrFI−209−2106−CII 0
7−010 B 3.4−(010) CM 01 N1(−3,3、326
32
補正音の写しく翻訳力提出書(特許法第184条の8)平成5年8月lq派2′
Claims (12)
- 1.式 ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、Xは水素1〜3個の炭素原子を有するアルキル、1〜3個の炭素原子を 有するアルコキシ、クロル、フルオロ、アミノ、1〜3個の炭素原子を有するア ルキルアミノ、2〜6個の炭素原子を有するジアルキルアミノまたはトリフルオ ロメチルであり;X1は水素、1〜3個の炭素原子を有するアルキル、1〜3個 の炭素原子を有するアルコキシ、フルオロ、クロルまたは2〜6個の炭素原子を 有するジアルキルアミノであり;X2は水素、1〜3個の炭素原子を有するアル キルまたは1〜3個の炭素原子を有するアルコキシであり;XおよびX1は一緒 になってエチレンジオキシもしくはメチレンジオキシであり;R1は水素または 1〜3個の炭素原子を有するアルキルであり;R2は1〜10個の炭素原子を有 するアルキルまたは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ のアラルキルであり、ここでZおよびZ1はそれぞれ水素、1〜3個の炭素原子 を有するアルキル、1〜3個の炭素原子を有するアルコキシ、フルオロ、クロル 、ブロモ、トリフルオロメチルまたは2〜6個の炭素原子を有するジアルキルア ミノであり、Aは化学結合または1〜4個の炭素原子を有するアルキレンであり 、さらにZおよびZ1は一緒になってエチレンジオキシもしくはメチレンジオキ シであり;R3は水素または1〜3個の炭素原子を有するアルキルであり;R4 は式 ▲数式、化学式、表等があります▼ のアラルキルであり、ここでWは1〜4個の炭素原子を有するアルキレンであり 、YおよびY1はそれぞれ水素、1〜3個の炭素原子を有するアルキル、1〜3 個の炭素原子を有するアルコキシ、フルオロ、クロル、ブロモ、トリフルオロメ チルまたは2〜6個の炭素原子を有するジアルキルアミノであり、Y2は水素、 1〜3個の炭素原子を有するアルキルまたは1〜3個の炭素原子を有するアルコ キシであり、さらにY1およびY2は一緒になってエチレンジオキシもしくはメ チレンジオキシであり;R3およびR4はこれらが結合する窒素と一緒になって 4−フェニルピペラジノ、4−アルコキシエトキシピペリジノ(ここでアルコキ シは1〜3個の炭素原子を有する)または4−アルコキシカルボニルピペリジノ (ここでアルコキシは1〜3個の炭素原子を有する)であり、ただしX1および X2がそれぞれ水素であれば、Xはアミノ、1〜3個の炭素原子を有するアルキ ルアミノ、2〜6個の炭素原子を有するジアルキルアミノまたはトリフルオロメ チルである] を有する化合物またはその医薬上許容しうる酸付加塩。
- 2.XおよびX1がそれぞれメトキシであり、R1がメチルであり、R2が式 ▲数式、化学式、表等があります▼ のアラルキルであり、ここでZは水素であり、R3が水素であり、R4が式 ▲数式、化学式、表等があります▼ のアラルキルであり、ここでWは−(CH2)2−であり、YおよびY1はそれ ぞれメトキシであり、Y2は水素である請求の範囲第1項に記載の化合物。
- 3.Xが6−メトキシであり、X1が7−メトキシであり、X2が水素であり、 Z1が2−メトキシであり、Aが−CH2−であり、Yが3−メトキシであり、 Y1が4−メトキシである請求の範囲第2項に記載の化合物。
- 4.Xが6−メトキシであり、X1が7−メトキシであり、X2が水素であり、 Z1が水素であり、Aが−CH2−であり、Yが3−メトキシであり、Y1が4 −メトキシである請求の範囲第2項に記載の化合物。
- 5.Xが6−メトキシであり、X1が7−メトキシであり、X2が8−メトキシ であり、Z1が水素であり、Aが−CH2−であり、Yが3−メトキシであり、 Y1が4−メトキシである請求の範囲第2項に記載の化合物。
- 6.Xが6−メトキシであり、X1が7−メトキシであり、X2が水素であり、 Z1が4−フルオロであり、Aが−CH2−であり、Yが3−メトキシであり、 Y1が4−メトキシである請求の範囲第2項に記載の化合物。
- 7.X2が水素であり、R1がメチルであり、R2が式▲数式、化学式、表等が あります▼ のアラルキルであり、R3が水素であり、R4が式▲数式、化学式、表等があり ます▼ のアラルキルであり、ここでWは−(CH2)2−であり、YおよびY1はそれ ぞれメトキシであり、Y2は水素である請求の範囲第1項に記載の化合物。
- 8.Xが6−メトキシであり、X1が7−メトキシであり、Zが3−メトキシで あり、Z1が4−メトキシであり、Aが化学結合であり、Yが2−メトキシであ り、Y1が3−メトキシである請求の範囲第7項に記載の化合物。
- 9.XおよびX1が6,7−メチレンジオキシであり、ZおよびZ1がそれぞれ 水素であり、Aが−CH2−であり、Yが3−メトキシであり、Y1が4−メト キシである請求の範囲第7項に記載の化合物。
- 10.Xが6−メトキシであり、X1が7−メトキシであり、Zが2−メトキシ であり、Z1が3−メトキシであり、Aが−CH2−であり、Yが3−メトキシ であり、Y1が4−メトキシである請求の範囲第7項に記載の化合物。
- 11.P−糖蛋白抑制量の請求の範囲第1項に記載の化合物と、医薬上許容しう るキャリヤと、必要に応じ抗癌上有効量の化学治療剤とからなる哺乳動物に投与 するための医薬組成物。
- 12.式 ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、Xは水素1〜3個の炭素原子を有するアルキル、1〜3個の炭素原子を 有するアルコキシ、クロル、フルオロ、アミノ、1〜3個の炭素原子を有するア ルキルアミノ、2〜6個の炭素原子を有するジアルキルアミノまたはトリフルオ ロメチルであり;X1は水素、1〜3個の炭素原子を有するアルキル、1〜3個 の炭素原子を有するアルコキシ、フルオロ、クロルまたは2〜6個の炭素原子を 有するジアルキルアミノであり;X2は水素、1〜3個の炭素原子を有するアル キルまたは1〜3個の炭素原子を有するアルコキシであり;XおよびX1は一緒 になってエチレンジオキシもしくはメチレンジオキシであり;R1は水素または 1〜3個の炭素原子を有するアルキルであり;R2は1〜10個の炭素原子を有 するアルキルまたは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ のアラルキルであり、ここでZおよびZ1はそれぞれ水素、1〜3個の炭素原子 を有するアルキル、1〜3個の炭素原子を有するアルコキシ、フルオロ、クロル 、ブロモ、トリフルオロメチルまたは2〜6個の炭素原子を有するジアルキルア ミノであり、Aは化学結合または1〜4個の炭素原子を有するアルキレンであり 、さらにZおよびZ1は一緒になってエチレンジオキシもしくはメチレンジオキ シであり;R3は水素または1〜3個の炭素原子を有するアルキルであり;R4 は 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ のアラルキルであり、ここでWは1〜4個の炭素原子を有するアルキレンであり 、YおよびY1はそれぞれ水素、1〜3個の炭素原子を有するアルキル、1〜3 個の炭素原子を有するアルコキシ、フルオロ、クロル、ブロモ、トリフルオロメ チルまたは2〜6個の炭素原子を有するジアルキルアミノであり、Y2は水素、 1〜3個の炭素原子を有するアルキルまたは1〜3個の炭素原子を有するアルコ キシであり、さらにY1およびY2は一緒になってエチレンジオキシもしくはメ チレンジオキシであり;R3およびR4はこれらが結合する窒素と一緒になって 4−フェニルピペラジノ、4−アルコキシエトキシピペリジノ(ここでアルコキ シは1〜3個の炭素原子を有する)または4−アルコキシカルボニルピペリジノ (ここでアルコキシは1〜3個の炭素原子を有する)であり、ただしX1および X2がそれぞれ水素であれば、Xはアミノ、1〜3個の炭素原子を有するアルキ ルアミノ、2〜6個の炭素原子を有するジアルキルアミノまたはトリフルオロメ チルである] の化合物またはその医薬上許容しうる酸付加塩を製造するに際し、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、R1、R2、X、X1およびX2は上記の意味を有する] の化合物を式 R3R4NH [式中、R3およびR4は上記の意味を有する]の化合物と、1当量のアミン− 酸掃去剤を含有する反応不活性の溶剤中で100〜200℃の反応温度にて反応 が実質的に完結するまで反応させることを特徴とする、最初に記載した式を有す る化合物またはその医薬上許容しうる酸付加塩の製造方法。
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